JP2008543729A - Solid preparation - Google Patents
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Abstract
本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤を含有する固形製剤であって、それぞれの有効成分が製剤中に分離して配合されていることを特徴とする固形製剤に関する。この固形製剤は、改善された溶出性を示す。 The present invention relates to a solid preparation containing an angiotensin II receptor antagonist and a calcium antagonist, wherein each active ingredient is separately incorporated in the preparation. This solid formulation exhibits improved dissolution.
Description
本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤を含有する固形製剤に関する。 The present invention relates to a solid preparation containing an angiotensin II receptor antagonist and a calcium antagonist.
現在、カルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンII受容体拮抗剤は、臨床に於いて高血圧症の治療や予防のための医薬として広く用いられている。カルシウム拮抗剤は、血管拡張作用に加え、ナトリウム利尿作用も有することから、体液貯留性（レニン非依存性）の高血圧にも有効である。一方、アンジオテンシンII受容体拮抗剤は、レニン依存性の高血圧に特に有効であり、また、優れた臓器保護効果を有している。従って、カルシウム拮抗剤とアンジオテンシンII受容体拮抗剤の併用により、高血圧の病因によらず安定かつ十分な降圧治療が期待できる。 Currently, calcium antagonists and angiotensin II receptor antagonists are widely used in the clinic as pharmaceuticals for the treatment and prevention of hypertension. A calcium antagonist has a natriuretic action in addition to a vasodilatory action, and is therefore effective for fluid retention (renin-independent) hypertension. On the other hand, an angiotensin II receptor antagonist is particularly effective for renin-dependent hypertension and has an excellent organ-protecting effect. Therefore, the combined use of a calcium antagonist and an angiotensin II receptor antagonist can be expected to provide a stable and sufficient antihypertensive treatment regardless of the etiology of hypertension.
以下の特許文献１〜４のような従来技術では、アンジオテンシンII受容体拮抗剤とカルシウム拮抗剤を組み合わせた医薬が種々提案されているが、本発明のアンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤を含有する固形製剤であって、それぞれの有効成分が製剤中に分離して配合されていることを特徴とする固形製剤については知られていない。
本発明の課題は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤を含有する、溶出性の改善された固形製剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a solid preparation with improved dissolution, which contains an angiotensin II receptor antagonist and a calcium antagonist.
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、それぞれの有効成分を製剤中に分離して配合することにより、溶出性が改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of diligent research to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that dissolution is improved by separating and blending each active ingredient in the preparation, and the present invention has been completed. It came to do.
本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤を含有する固形製剤であって、それぞれの有効成分が製剤中に分離して配合されていることを特徴とする固形製剤（特に、高血圧症の予防又は治療のための製剤）、前記固形製剤（特に、高血圧症の予防又は治療のための製剤）を製造するためのアンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤の使用、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤の薬理学的な有効量を含有する前記固形製剤を温血動物（特に、ヒト）に投与する疾病（特に、高血圧症）の予防又は治療方法を提供する。 The present invention relates to a solid preparation containing an angiotensin II receptor antagonist and a calcium antagonist, wherein each active ingredient is separately incorporated in the preparation (particularly hypertension) For the prevention or treatment of), use of an angiotensin II receptor antagonist and calcium antagonist for producing the solid preparation (particularly, a preparation for prevention or treatment of hypertension), angiotensin II receptor antagonism Provided is a method for preventing or treating a disease (particularly hypertension) in which the solid preparation containing a pharmacologically effective amount of an agent and a calcium antagonist is administered to a warm-blooded animal (particularly human).
すなわち、本発明は、
（１）アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤を含有する固形製剤であって、それぞれの有効成分が製剤中に分離して配合されていることを特徴とする固形製剤、
（２）アンジオテンシンII受容体拮抗剤が、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、プラトサルタン、オルメサルタンもしくはイルベサルタン又は薬理学的に許容しうるそれらの塩もしくはエステルである（１）の固形製剤、
（３）アンジオテンシンII受容体拮抗剤が、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、プラトサルタン、オルメサルタンメドキソミル又はイルベサルタンである（１）の固形製剤、
（４）アンジオテンシンII受容体拮抗剤が、オルメサルタンメドキソミルである（１）の固形製剤、
（５）カルシウム拮抗剤が、ニフェジピン、ニモジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、ニカルジピン、レルカニジピン、アムロジピン、ニソルジピン、エホニジピン、シルニジピン、アゼルニジピン、フェロジピン、アラニジピンもしくはプラニジピン又は薬理学的に許容しうるそれらの塩である（１）−（４）の固形製剤、
（６）カルシウム拮抗剤が、マニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ニカルジピン、レルカニジピン、アムロジピン、エホニジピンもしくはアゼルニジピン又は薬理学的に許容しうるそれらの塩である（１）−（４）の固形製剤、
（７）カルシウム拮抗剤が、アムロジピン又は薬理学的に許容しうるその塩である（１）−（４）の固形製剤、
（８）カルシウム拮抗剤が、ベシル酸アムロジピンである（１）−（４）の固形製剤、
（９）製剤が、錠剤である（１）−（８）の固形製剤、
（１０）錠剤中にアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む粒子とカルシウム拮抗剤を含む粒子を含有する（９）の固形製剤、
（１１）アンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む粒子とカルシウム拮抗剤を含む粒子との間に中間層を有する（１０）の固形製剤、
（１２）錠剤が多層錠であって、アンジオテンシンII受容体拮抗剤とカルシウム拮抗剤が別々の層に配合された（９）の固形製剤、
（１３）錠剤が二層錠であって、第１層にアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含有し、第２層にカルシウム拮抗剤を含有する（９）の固形製剤、
（１４）第１層と第２層の間に中間層を有する（１３）の固形製剤、
（１５）錠剤が有核錠であって、内核部にアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含有し、外層部にカルシウム拮抗剤を含有する（９）の固形製剤、
（１６）錠剤が有核錠であって、内核部にカルシウム拮抗剤を含有し、外層部にアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含有する（９）の固形製剤、
（１７）内核部と外層部との間に中間層を有する（１５）−（１６）の固形製剤、
（１８）製剤中に、さらに水溶性高分子を含有する（１）−（１７）の固形製剤、
（１９）アンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む粒子に、さらに水溶性高分子を含有する（１０）乃至（１１）の固形製剤、
（２０）カルシウム拮抗剤を含む粒子に、さらに水溶性高分子を含有する（１０）乃至（１１）の固形製剤、
（２１）中間層に、さらに水溶性高分子を含有する（１１）の固形製剤、
（２２）アンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む層に、さらに水溶性高分子を含有する（１２）−（１４）の固形製剤、
（２３）カルシウム拮抗剤を含む層に、さらに水溶性高分子を含有する（１２）−（１４）の固形製剤、
（２４）内核部に、さらに水溶性高分子を含有する（１５）−（１７）の固形製剤、
（２５）外層部に、さらに水溶性高分子を含有する（１５）−（１７）の固形製剤、
（２６）水溶性高分子が、セルロース誘導体及び／又は合成高分子から選択される化合物の１種又は２種以上である（１８）−（２５）の固形製剤、
（２７）水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マクロゴール、HA「三共」、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選択される化合物の１種又は２種以上である（１８）−（２５）の固形製剤、
（２８）水溶性高分子が、セルロース誘導体から選択される化合物の１種又は２種以上である（１８）−（２５）の固形製剤、
（２９）
水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される化合物の１種又は２種以上である（１８）−（２５）の固形製剤、
（３０）
水溶性高分子が、メチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースである（１８）−（２５）の固形製剤、
（３１）
水溶性高分子がマクロゴールである（１８）−（２５）の固形製剤
を提供する。
That is, the present invention
(1) A solid preparation containing an angiotensin II receptor antagonist and a calcium antagonist, wherein each active ingredient is separately incorporated in the preparation,
(2) The solid preparation of (1), wherein the angiotensin II receptor antagonist is losartan, candesartan, valsartan, telmisartan, pratosartan, olmesartan or irbesartan, or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
(3) The solid preparation of (1), wherein the angiotensin II receptor antagonist is losartan, candesartan cilexetil, valsartan, telmisartan, pratosartan, olmesartan medoxomil, or irbesartan,
(4) The solid preparation of (1), wherein the angiotensin II receptor antagonist is olmesartan medoxomil;
(5) The calcium antagonist may be nifedipine, nimodipine, nilvadipine, manidipine, varnidipine, nitrendipine, benidipine, nicardipine, lercanidipine, amlodipine, nisoldipine, efonidipine, cilnidipine, azelnidipine, felodipine, aranidipine or pranidipine or pharmacologically acceptable A solid preparation of (1)-(4), which is a salt of
(6) The solid preparation of (1)-(4), wherein the calcium antagonist is manidipine, varnidipine, benidipine, nicardipine, lercanidipine, amlodipine, efonidipine or azelnidipine or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(7) The solid preparation of (1)-(4), wherein the calcium antagonist is amlodipine or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(8) The solid preparation of (1)-(4), wherein the calcium antagonist is amlodipine besylate,
(9) The solid preparation of (1)-(8), wherein the preparation is a tablet,
(10) The solid preparation of (9), comprising particles containing an angiotensin II receptor antagonist and particles containing a calcium antagonist in a tablet,
(11) The solid preparation of (10) having an intermediate layer between particles containing an angiotensin II receptor antagonist and particles containing a calcium antagonist,
(12) The solid preparation of (9), wherein the tablet is a multilayer tablet, and the angiotensin II receptor antagonist and the calcium antagonist are blended in separate layers,
(13) The solid preparation according to (9), wherein the tablet is a bilayer tablet, the first layer contains an angiotensin II receptor antagonist, and the second layer contains a calcium antagonist,
(14) The solid preparation of (13) having an intermediate layer between the first layer and the second layer,
(15) The solid preparation of (9), wherein the tablet is a dry-coated tablet and contains an angiotensin II receptor antagonist in the inner core portion and a calcium antagonist in the outer layer portion,
(16) The solid preparation according to (9), wherein the tablet is a dry-coated tablet and contains a calcium antagonist in the inner core portion and an angiotensin II receptor antagonist in the outer layer portion,
(17) The solid preparation of (15)-(16) having an intermediate layer between the inner core part and the outer layer part,
(18) The solid preparation of (1)-(17), which further contains a water-soluble polymer in the preparation,
(19) The solid preparation of (10) to (11), which further contains a water-soluble polymer in particles containing an angiotensin II receptor antagonist,
(20) The solid preparation of (10) to (11), further containing a water-soluble polymer in the particle containing a calcium antagonist.
(21) The solid preparation of (11) further containing a water-soluble polymer in the intermediate layer,
(22) The solid preparation of (12)-(14), which further contains a water-soluble polymer in a layer containing an angiotensin II receptor antagonist,
(23) The solid preparation of (12)-(14), which further contains a water-soluble polymer in the layer containing a calcium antagonist,
(24) The solid preparation of (15)-(17), which further contains a water-soluble polymer in the inner core part,
(25) The solid preparation of (15)-(17), which further contains a water-soluble polymer in the outer layer portion,
(26) The solid preparation of (18)-(25), wherein the water-soluble polymer is one or more compounds selected from cellulose derivatives and / or synthetic polymers,
(27) The water-soluble polymer is one or more compounds selected from hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, macrogol, HA “Sankyo”, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol. (18)-(25) solid preparation,
(28) The solid preparation of (18)-(25), wherein the water-soluble polymer is one or more compounds selected from cellulose derivatives,
(29)
(18)-(25) solid formulation, wherein the water-soluble polymer is one or more compounds selected from hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose;
(30)
The solid preparation of (18)-(25), wherein the water-soluble polymer is methyl cellulose and / or hydroxypropyl cellulose,
(31)
Provided is a solid preparation of (18)-(25) in which the water-soluble polymer is macrogol.
又、上記（１）−（３１）を任意に組み合わせて得られる医薬組成物も好適であり、例えば、以下のものを挙げることができる。
（３２）アンジオテンシンII受容体拮抗剤が、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、プラトサルタン、オルメサルタンメドキソミル又はイルベサルタンであり、カルシウム拮抗剤がアムロジピン又は薬理学的に許容しうるその塩である（１）の固形製剤。
（３３）アンジオテンシンII受容体拮抗剤が、オルメサルタンメドキソミルであり、カルシウム拮抗剤が、ニフェジピン、ニモジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、ニカルジピン、レルカニジピン、アムロジピン、ニソルジピン、エホニジピン、シルニジピン、アゼルニジピン、フェロジピン、アラニジピンもしくはプラニジピン又は薬理学的に許容しうるそれらの塩である（１）の固形製剤、
（３４）アンジオテンシンII受容体拮抗剤がオルメサルタンメドキソミルであり、カルシウム拮抗剤が、マニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ニカルジピン、レルカニジピン、アムロジピン、エホニジピンもしくはアゼルニジピン又は薬理学的に許容しうるそれらの塩である（１）の固形製剤、
（３５）アンジオテンシンII受容体拮抗剤が、オルメサルタンメドキソミルであり、カルシウム拮抗剤がアムロジピン又は薬理学的に許容しうるその塩である（１）の固形製剤、
（３６）アンジオテンシンII受容体拮抗剤が、オルメサルタンメドキソミルであり、カルシウム拮抗剤がアムロジピン又は薬理学的に許容しうるその塩であり、固形製剤が、アンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む粒子とカルシウム拮抗剤を含む粒子を有する錠剤である（１）の固形製剤、
（３７）アンジオテンシンII受容体拮抗剤がオルメサルタンメドキソミルであり、カルシウム拮抗剤がアムロジピン又は薬理学的に許容しうるその塩であり、錠剤が二層錠であって、第１層にアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含有し、第２層にカルシウム拮抗剤を含有する（１）の固形製剤、
（３８）アンジオテンシンII受容体拮抗剤がオルメサルタンメドキソミルであり、カルシウム拮抗剤がアムロジピン又は薬理学的に許容しうるその塩であり、錠剤が有核錠であって、内核部にカルシウム拮抗剤を含有し、外層部にアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含有する（１）の固形製剤、
（３９）アンジオテンシンII受容体拮抗剤がオルメサルタンメドキソミルであり、カルシウム拮抗剤がアムロジピン又は薬理学的に許容しうるその塩であり、固形製剤が、アンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む粒子とカルシウム拮抗剤を含む粒子を有する錠剤であり、カルシウム拮抗剤を含む粒子に、さらに含有される水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マクロゴール、HA「三共」、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選択される化合物の１種又は２種以上である（１）の固形製剤、
（４０）アンジオテンシンII受容体拮抗剤がオルメサルタンメドキソミルであり、カルシウム拮抗剤がアムロジピン又は薬理学的に許容しうるその塩であり、錠剤が二層錠であって、第１層にアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含有し、第２層にカルシウム拮抗剤を含有し、カルシウム拮抗剤を含有する層に、さらに含有される水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マクロゴール、HA「三共」、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選択される化合物の１種又は２種以上である（１）の固形製剤、
（４１）アンジオテンシンII受容体拮抗剤がオルメサルタンメドキソミルであり、カルシウム拮抗剤がアムロジピン又は薬理学的に許容しうるその塩であり、錠剤が有核錠であって、内核部にカルシウム拮抗剤を含有し、外層部にアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含有し、内核部に、さらに含有される水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マクロゴール、HA「三共」、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選択される化合物の１種又は２種以上である（１）の固形製剤、
（４２）アンジオテンシンII受容体拮抗剤がオルメサルタンメドキソミルであり、カルシウム拮抗剤がアムロジピン又は薬理学的に許容しうるその塩であり、固形製剤が、アンジオテンシンII受容体拮抗剤を含む粒子とカルシウム拮抗剤を含む粒子を有する錠剤であり、カルシウム拮抗剤を含む粒子に、さらに含有される水溶性高分子が、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される化合物である（１）の固形製剤、
（４３）アンジオテンシンII受容体拮抗剤がオルメサルタンメドキソミルであり、カルシウム拮抗剤がアムロジピン又は薬理学的に許容しうるその塩であり、固形製剤が二層錠剤であり、アンジオテンシンII受容体拮抗剤が第一の層に含まれ、カルシウム拮抗剤が第二の層に含まれ、カルシウム拮抗剤を含有する第二の層が、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される水溶性高分子をさらに含有する、（１）の固形製剤、
（４４）アンジオテンシンII受容体拮抗剤がオルメサルタンメドキソミルであり、カルシウム拮抗剤がアムロジピン又は薬理学的に許容しうるその塩であり、錠剤が有核錠であって、内核部にカルシウム拮抗剤を含有し、外層部にアンジオテンシンII受容体拮抗剤を含有し、内核部に、さらに含有される水溶性高分子が、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される化合物である（１）の固形製剤、ならびに
（４５）カルシウム拮抗剤が、ベシル酸アムロジピンである（３２）−（４４）の固形製剤である。
In addition, pharmaceutical compositions obtained by arbitrarily combining the above (1)-(31) are also suitable, and examples thereof include the following.
(32) The angiotensin II receptor antagonist is losartan, candesartan cilexetil, valsartan, telmisartan, pratosartan, olmesartan medoxomil or irbesartan, and the calcium antagonist is amlodipine or a pharmacologically acceptable salt thereof ( The solid preparation of 1).
(33) The angiotensin II receptor antagonist is olmesartan medoxomil, and the calcium antagonist is nifedipine, nimodipine, nilvadipine, manidipine, varnidipine, nitrendipine, benidipine, nicardipine, lercanidipine, amlodipine, nisoldipine, efnidipine, cilnidipine, cilnidipine, A solid formulation of (1) which is alanidipine or pranidipine or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(34) The angiotensin II receptor antagonist is olmesartan medoxomil, and the calcium antagonist is manidipine, varnidipine, benidipine, nicardipine, lercanidipine, amlodipine, efonidipine or azelnidipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (1 ) Solid formulation,
(35) The solid preparation of (1), wherein the angiotensin II receptor antagonist is olmesartan medoxomil, and the calcium antagonist is amlodipine or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(36) The angiotensin II receptor antagonist is olmesartan medoxomil, the calcium antagonist is amlodipine or a pharmacologically acceptable salt thereof, and the solid preparation contains particles containing an angiotensin II receptor antagonist and calcium antagonist A solid preparation of (1) which is a tablet having particles containing an agent,
(37) The angiotensin II receptor antagonist is olmesartan medoxomil, the calcium antagonist is amlodipine or a pharmacologically acceptable salt thereof, the tablet is a bilayer tablet, and the angiotensin II receptor is in the first layer. A solid preparation comprising (1) an antagonist and a calcium antagonist in the second layer;
(38) Angiotensin II receptor antagonist is olmesartan medoxomil, calcium antagonist is amlodipine or a pharmacologically acceptable salt thereof, the tablet is a nucleated tablet, and contains a calcium antagonist in the inner core part And (1) a solid preparation containing an angiotensin II receptor antagonist in the outer layer portion,
(39) An angiotensin II receptor antagonist is olmesartan medoxomil, a calcium antagonist is amlodipine or a pharmacologically acceptable salt thereof, and the solid preparation contains particles containing an angiotensin II receptor antagonist and a calcium antagonist The water-soluble polymer further contained in the particles containing calcium antagonists is hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, macrogol, HA "Sankyo", polyvinyl (1) a solid preparation which is one or more compounds selected from pyrrolidone and polyvinyl alcohol;
(40) The angiotensin II receptor antagonist is olmesartan medoxomil, the calcium antagonist is amlodipine or a pharmacologically acceptable salt thereof, the tablet is a bilayer tablet, and the angiotensin II receptor is in the first layer. An antagonist is contained, the second layer contains a calcium antagonist, and the water-soluble polymer further contained in the layer containing the calcium antagonist is hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, (1) a solid preparation which is one or more compounds selected from Macrogol, HA “Sankyo”, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol;
(41) The angiotensin II receptor antagonist is olmesartan medoxomil, the calcium antagonist is amlodipine or a pharmacologically acceptable salt thereof, the tablet is a nucleated tablet, and contains a calcium antagonist in the inner core part In addition, an angiotensin II receptor antagonist is contained in the outer layer part, and the water-soluble polymer further contained in the inner core part is hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, macrogol, HA "Sankyo" (1) a solid preparation which is one or more compounds selected from polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol,
(42) Particles and calcium antagonists in which the angiotensin II receptor antagonist is olmesartan medoxomil, the calcium antagonist is amlodipine or a pharmacologically acceptable salt thereof, and the solid preparation comprises an angiotensin II receptor antagonist (1) a solid preparation, wherein the water-soluble polymer further containing the calcium antagonist is a compound selected from methylcellulose and hydroxypropylcellulose.
(43) The angiotensin II receptor antagonist is olmesartan medoxomil, the calcium antagonist is amlodipine or a pharmacologically acceptable salt thereof, the solid preparation is a bilayer tablet, and the angiotensin II receptor antagonist is A second layer containing a calcium antagonist is further contained in the first layer, wherein the second layer containing the calcium antagonist further comprises a water-soluble polymer selected from methylcellulose and hydroxypropylcellulose; 1) solid preparation,
(44) The angiotensin II receptor antagonist is olmesartan medoxomil, the calcium antagonist is amlodipine or a pharmacologically acceptable salt thereof, the tablet is a nucleated tablet, and contains a calcium antagonist in the inner core part And (1) a solid preparation comprising an angiotensin II receptor antagonist in the outer layer portion and a water-soluble polymer further contained in the inner core portion selected from methylcellulose and hydroxypropylcellulose; 45) The solid preparation of (32)-(44), wherein the calcium antagonist is amlodipine besylate.
本発明によれば、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤を含有する、溶出性の改善された固形製剤を提供することが可能となる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, it becomes possible to provide the solid formulation with improved dissolution property containing an angiotensin II receptor antagonist and a calcium antagonist.
本発明の固形製剤の有効成分は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と、カルシウム拮抗剤である。 The active ingredients of the solid preparation of the present invention are an angiotensin II receptor antagonist and a calcium antagonist.
本発明の固形製剤における有効成分の一つである「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤」としては、種々の薬剤が提案されており、実際に臨床で使用されているので、当業者は本発明の効果を奏する適宜の薬剤を選択することが可能である。そのようなアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、例えば、ロサルタン（好適にはロサルタンカリウム）、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、プラトサルタン、オルメサルタンメドキソミル又はイルベサルタンであり、好適には、オルメサルタンメドキソミルである。なお、特にオルメサルタンメドキソミルは特許第２０８２５１９号公報（米国特許第５，６１６，５９９号公報）等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。 As an “angiotensin II receptor antagonist” which is one of the active ingredients in the solid preparation of the present invention, various drugs have been proposed and actually used in clinical practice. It is possible to select an appropriate drug that exhibits Examples of such angiotensin II receptor antagonists include losartan (preferably losartan potassium), candesartan cilexetil, valsartan, telmisartan, platosartan, olmesartan medoxomil, or irbesartan, and preferably olmesartan medoxomil. . In particular, olmesartan medoxomil can be easily produced according to the method described in Japanese Patent No. 2082519 (US Pat. No. 5,616,599).
本発明の固形製剤における有効成分の一つである「カルシウム拮抗剤」としては、種々の薬剤が提案されており、実際に臨床で使用されているので、当業者は本発明の効果を奏する適宜の薬剤を選択することが可能である。そのようなカルシウム拮抗剤として、例えば、ニフェジピン、ニモジピン、ニルバジピン、マニジピン（好適には塩酸マニジピン）、バルニジピン（好適には塩酸バルニジピン）、ニトレンジピン、ベニジピン（好適には塩酸ベニジピン）、ニカルジピン（好適には塩酸ニカルジピン）、レルカニジピン（好適には塩酸レルカニジピン）、アムロジピン（好適にはベシル酸アムロジピン）、ニソルジピン、エホニジピン（好適には塩酸エホニジピン）、シルニジピン、アゼルニジピン、フェロジピン、アラニジピン又はプラニジピンであり、好適にはアムロジピン（特に好適にはベシル酸アムロジピン）である。なお、特にアムロジピンは特許第１４０１０８８号公報（米国特許第４，５７２，９０９号公報）等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。 As the “calcium antagonist” which is one of the active ingredients in the solid preparation of the present invention, various drugs have been proposed and actually used in clinical practice, and those skilled in the art will appropriately use the effects of the present invention. It is possible to select drugs. Examples of such calcium antagonists include, for example, nifedipine, nimodipine, nilvadipine, manidipine (preferably manidipine hydrochloride), varnidipine (preferably varnidipine hydrochloride), nitrendipine, benidipine (preferably benidipine hydrochloride), nicardipine (preferably Nicardipine hydrochloride), lercanidipine (preferably lercanidipine hydrochloride), amlodipine (preferably amlodipine besylate), nisoldipine, efonidipine (preferably efonidipine hydrochloride), cilnidipine, azelnidipine, felodipine, alanidipine or pranidipine, preferably amlodipine (Particularly preferred is amlodipine besylate). In particular, amlodipine can be easily produced according to the method described in Japanese Patent No. 1401088 (US Pat. No. 4,572,909).
上記のアンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤の薬理学的に許容しうる塩は特に限定されず、そのような塩は当業者が選択することができる。適当な薬理学的に許容しうる塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩もしくはリチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩もしくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩もしくはコバルト塩のような金属塩；アンモニウム塩、t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩もしくはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のようなアミン塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩もしくはヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；リン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩もしくはエタンスルホン酸塩のような場合によってはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような場合によってはＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10アリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩もしくはマレイン酸塩のようなＣ1〜Ｃ6脂肪族酸塩；またはグリシン塩、リシン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩もしくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩がある。 The pharmacologically acceptable salts of the above angiotensin II receptor antagonist and calcium antagonist are not particularly limited, and such salts can be selected by those skilled in the art. Suitable pharmacologically acceptable salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt or magnesium salt; aluminum salt, iron salt, Metal salt such as zinc salt, copper salt, nickel salt or cobalt salt; ammonium salt, t-octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methyl group Camin salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzyl-phenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium Or amine salts such as tris (hydroxymethyl) aminomethane salt; hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide or hydroiodide; nitrates; perchlorine Sulfates; phosphates; C 1 -C 4 alkane sulfonates optionally substituted with halogen atoms, such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate or ethane sulfonate; C 6 -C 10 aryl sulfonates optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl groups such as benzene sulfonate or p-toluene sulfonate; acetates, malates, fumaric acids salt, succinate, citrate, C 1 -C 6 aliphatic acid salts such as tartrate, oxalate or maleate; or glycine salts, lysine salts, arginine Salts, amino acid salts such as ornithine salt, glutamate or aspartate.
上記のアンジオテンシンII受容体拮抗剤の薬理学的に許容しうるエステルは特に限定されず、当業者が選択することができる。前記エステルの場合、そのようなエステルは、インビボでの加水分解のような生物学的プロセスによって開裂させることができることが好ましい。エステルを構成する基（そのエステルが−ＣＯＯＲと表される場合にＲとして示される基）は、たとえば、メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチルもしくはt−ブトキシメチルのようなＣ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基；２−メトキシエトキシメチルのようなＣ1〜Ｃ4アルコキシル化Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基；フェノキシメチルのようなＣ6〜Ｃ10アリールオキシＣ1〜Ｃ4アルキル基；２，２，２−トリクロロエトキシメチルもしくはビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル基；メトキシカルボニルメチルのようなＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1〜Ｃ4アルキル基；シアノメチルもしくは２−シアノエチルのようなシアノＣ1〜Ｃ4アルキル基；メチルチオメチルもしくはエチルチオメチルのようなＣ1〜Ｃ4アルキルチオメチル基；フェニルチオメチルもしくはナフチルチオメチルのようなＣ6〜Ｃ10アリールチオメチル基；２−メタンスルホニルエチルもしくは２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのような、場合によってはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルＣ1〜Ｃ4低級アルキル基；２−ベンゼンスルホニルエチルもしくは２−トルエンスルホニルエチルのようなＣ6〜Ｃ10アリールスルホニルＣ1〜Ｃ4アルキル基；ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチルもしくは１−ピバロイルオキシヘキシルのようなＣ1〜Ｃ7脂肪族アシルオキシＣ1〜Ｃ4アルキル基；シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチルもしくは１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのようなＣ5〜Ｃ6シクロアルキルカルボニルオキシＣ1〜Ｃ4アルキル基；ベンゾイルオキシメチルのようなＣ6〜Ｃ10アリールカルボニルオキシＣ1〜Ｃ4アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、t−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（t−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルもしくは１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピルのようなＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルオキシＣ1〜Ｃ4アルキル基；シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピルもしくは１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチルのようなＣ5〜Ｃ6シクロアルキルオキシカルボニルオキシＣ1〜Ｃ4アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルもしくは（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのような［５−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチルもしくは［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチルのような［５−（場合によってはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基；又はフタリジル、ジメチルフタリジルもしくはジメトキシフタリジルのような、場合によってはＣ1〜Ｃ4アルキルもしくはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいフタリジル基でもよい。 The pharmacologically acceptable ester of the angiotensin II receptor antagonist is not particularly limited and can be selected by those skilled in the art. In the case of said esters, it is preferred that such esters can be cleaved by biological processes such as hydrolysis in vivo. The group constituting the ester (the group shown as R when the ester is represented as -COOR) is, for example, methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 1- (isopropoxy) ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, iso-propoxymethyl, C 1 -C 4 alkoxy C such as butoxymethyl or t- butoxymethyl 1 -C 4 alkyl group; C 1, such as 2-methoxyethoxymethyl -C 4 alkoxylated C 1 -C 4 alkoxy C 1 -C 4 alkyl group; phenoxy C 6 -C 10 aryloxy C 1, such as methyl -C 4 alkyl group; trichloroethoxymethyl or bis (2-chloroethoxy) such as methyl Halogenated C 1 -C 4 alkoxy C 1 -C 4 alkyl radical; a cyano C 1 -C such as cyanomethyl or 2-cyanoethyl; C 1 -C 4 alkoxycarbonyl C 1 -C 4 alkyl groups such as methoxycarbonylmethyl 4 alkyl group; C 1 -C 4 alkylthiomethyl group such as methylthiomethyl or ethylthiomethyl; C 6 -C 10 arylthiomethyl group such as phenylthiomethyl or naphthylthiomethyl; 2-methanesulfonylethyl or 2- such as 2-benzenesulfonyl-ethyl or 2-toluenesulfonyl ethyl; such as trifluoromethanesulfonyl ethyl, optionally substituted C 1 optionally -C 4 alkylsulfonyl C 1 -C 4 lower alkyl group by a halogen atom C 6 -C 10 arylsulfonyl C 1 -C 4 alkyl Groups: formyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyethyl, 1-acetoxyethyl 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, 1-valeryloxyethyl, 1-isovaleryloxyethyl, 1-hexanoyloxyethyl, 2-formyloxyethyl, 2-acetoxyethyl, 2-propionyloxyethyl, 2-butyryloxyethyl, 2-pivaloyloxyethyl, 2-valeryloxyethyl, 2-isovaleryloxyethyl, 2-hexanoyloxyethyl, 1- Formyloxypropyl, 1-acetate Cypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl, 1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, 1-isovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1-acetoxybutyl, 1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-pivaloyloxypentyl or 1-pi cyclopentylcarbonyloxy methyl, cyclohexyl carbonyloxy, 1- cyclopentylcarbonyloxy ethyl, 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl,; C 1 -C 7 aliphatic acyloxy C 1 -C 4 alkyl groups such as Varo yl oxy hexyl - cyclopentylcarbonyloxy propyl, 1-cyclohexyl-carbonyloxy-propyl, 1-cyclopentylcarbonyloxy-butyl or 1-cyclohexyl-carbonyloxy C 5 -C 6 cycloalkyl alkylcarbonyloxy C 1 -C 4 alkyl group such as butyl; benzoyloxy methyl Such C 6 -C 10 arylcarbonyloxy C 1 -C 4 alkyl group; methoxycarbonyloxymethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) propyl, 1- (methoxycarbonyloxy) butyl, 1- (methoxycarbonyloxy) pentyl, 1- (methoxycarbonyloxy) hexyl, ethoxycarbonyloxymethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) Ci) propyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) butyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) pentyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) hexyl, propoxycarbonyloxymethyl, 1- (propoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (propoxycarbonyl) Oxy) propyl, 1- (propoxycarbonyloxy) butyl, isopropoxycarbonyloxymethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) butyl, butoxycarbonyloxymethyl, 1- (butoxycarbonyloxy) ) Ethyl, 1- (butoxycarbonyloxy) propyl, 1- (butoxycarbonyloxy) butyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) ethyl, 1 (Isobutoxycarbonyloxy) propyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) butyl, t-butoxycarbonyloxymethyl, 1- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl, pentyloxycarbonyloxymethyl, 1- (pentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (pentyloxycarbonyl) propyl, hexyl oxycarbonyl oxymethyl, 1- C 1 -C 6 alkoxycarbonyloxy C 1 such as (hexyloxy carbonyloxy) ethyl or 1- (hexyloxycarbonyl) propyl -C 4 alkyl group; cyclopentyloxycarbonyl oxymethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyl) ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyl) propyl, 1- (cyclopentyl Oxy carbonyloxy) butyl, cyclohexyloxycarbonyloxy, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) propyl or 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) C 5 -C 6 cycloalkyl, such as butyl Alkyloxycarbonyloxy C 1 -C 4 alkyl group; (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- Yl) methyl, (5-propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl or (5-butyl) Such as 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl [ - (C 1 -C 4 alkyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl group, (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, [5 -(4-methylphenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl, [5- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl, [5- (4-Fluorophenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl or [5- (4-chlorophenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl [5- (phenyl optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or halogen atom) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] Methyl group; or phthalic Jill, such as dimethyl phthalidyl or dimethoxy phthalidyl, in some cases may be a C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 optionally phthalidyl group optionally substituted with an alkoxy group.
本発明の一つの好ましい態様では、本発明の方法によって得ることができる固形製剤は、さらに1種又は2種以上の「水溶性高分子」、すなわち水に対して親和性を有する高分子を含有していてもよい。本発明における使用に好ましい「水溶性高分子」は、水溶性である高分子である。水溶性高分子の配合により、溶出性がより改善された固形製剤が得られる。使用される水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール（すなわちポリエチレングリコール）等のような合成高分子；HA「三共」（ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート１６〜２６重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 ５０〜７５重量％、ステアリン酸１２〜１７重量％及びフマル酸１．５〜２．３重量％の混合物を含むプレミックスコーティング剤）、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム等を挙げることができ、好適にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マクロゴール、HA「三共」、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールであり、さらに好適にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、カルボキシメチルセルロースナトリウムであり、特に好適にはメチルセルロースである。本発明においては、これらを単独で用いることもできるし、又は２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明の処方中に1種又は2種以上の水溶性高分子が存在する場合、その水溶性高分子は、好ましくは処方重量の１〜９０重量％、さらに好ましくは５〜８５重量％の範囲内で含有してもよい。1種又は2種以上の水溶性高分子は、医薬組成物全体に均一に分散させてもよいし、その医薬組成物の一部分だけに適用してもよい。医薬組成物に1種又は2種以上のフィルムコーティング層があれば、1種又は2種以上の水溶性高分子をそのフィルムコーティング層に含んでもよい。 In one preferred embodiment of the present invention, the solid preparation obtainable by the method of the present invention further contains one or more “water-soluble polymers”, that is, polymers having affinity for water. You may do it. A preferred “water-soluble polymer” for use in the present invention is a water-soluble polymer. By incorporating a water-soluble polymer, a solid preparation with improved dissolution can be obtained. Examples of water-soluble polymers used include cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose and sodium carboxymethylcellulose; polyvinylpyrrolidone, aminoalkyl methacrylate copolymer, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, macrogol ( That is, synthetic polymers such as polyethylene glycol) HA “Sankyo” (polyvinyl acetal diethylaminoacetate 16-26% by weight, hydroxypropyl methylcellulose 2910 50-75% by weight, stearic acid 12-17% by weight and fumaric acid 1.5 Premix coating agent containing ~ 2.3 wt% mixture), gum arabic, agar, gelatin, sodium alginate, etc. Preferred are hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, macrogol, HA "Sankyo", polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, more preferably hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, macro Gall, sodium carboxymethylcellulose, particularly preferably methylcellulose. In the present invention, these can be used alone or in combination of two or more. When one or more water-soluble polymers are present in the formulation of the present invention, the water-soluble polymer is preferably in the range of 1 to 90% by weight, more preferably 5 to 85% by weight of the formulation weight. You may contain in. One or more water-soluble polymers may be uniformly dispersed throughout the pharmaceutical composition, or may be applied to only a part of the pharmaceutical composition. If the pharmaceutical composition has one or more film coating layers, one or more water-soluble polymers may be included in the film coating layer.
本発明の固形製剤は、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を含むことができる。 If necessary, the solid preparation of the present invention may further contain appropriate pharmacologically acceptable excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, diluents, and the like. An agent can be included.
使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。 “Excipients” used include, for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch or dextrin; Cellulose derivatives; gum arabic; dextran; or organic excipients such as pullulan; or silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or magnesium metasilicate aluminate; such as calcium hydrogen phosphate An inorganic excipient such as phosphate; carbonate such as calcium carbonate; or sulfate such as calcium sulfate can be mentioned.
使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。 Examples of “lubricants” used include stearic acid; metal stearates such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as bead wax or gay wax; boric acid; adipic acid Sulfates such as sodium sulfate; glycols; fumaric acid; sodium benzoate; D, L-leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid or silicic acid hydrates; Or the above starch derivatives.
使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。 Examples of the “binder” used include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, or the same compound as the excipient.
使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。 “Disintegrants” used include, for example, cellulose derivatives such as low substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or sodium carboxymethylcellulose; crosslinked polyvinylpyrrolidone; or carboxymethyl starch or carboxymethyl starch Mention may be made of starch and cellulose modified chemically such as sodium.
使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。 “Emulsifiers” used include, for example, colloidal clays such as bentonite or bee gum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate A cationic surfactant such as benzalkonium chloride; or a nonionic surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester.
使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる。 “Stabilizers” used include, for example, parahydroxybenzoates such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol or cresol Such phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。 Examples of the “flavoring agent” used include sweeteners such as sodium saccharin or aspartame; acidifiers such as citric acid, malic acid or tartaric acid; or flavors such as menthol, lemon or orange. it can.
使用される「希釈剤」としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物を挙げることができる。 Examples of the “diluent” used include lactose, mannitol, glucose, sucrose, calcium sulfate, calcium phosphate, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, starch, and polyvinylpyrrolidone. And magnesium aluminate metasilicate or mixtures thereof.
本発明の「固形製剤」は、1種又は2種以上の薬理学的有効成分を固形剤として患者に送達するために当業者によって使用される任意の剤形を含むが、カルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンII受容体拮抗剤が密に混合されないような方法、すなわち、他方の有効成分を含有しない粒子のように各有効成分が別個の物理的形態に形成され、その粒子が、固形製剤を製造する際にのみ混合される、又は、固形製剤が、有効成分が何らかの方法で（たとえば個々の有効成分を層に配合することにより）分離した状態に維持されるような方法で調合されるように製造されなければならない。使用される固形製剤は当業者には周知であり、本発明における「固形製剤」としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤等を挙げることができ、好適には錠剤である。 A “solid formulation” of the present invention includes any dosage form used by those skilled in the art to deliver one or more pharmacologically active ingredients to a patient as a solid agent, but includes calcium antagonists and angiotensin. In such a way that the II receptor antagonist is not intimately mixed, i.e., each active ingredient is formed into a separate physical form, such as particles that do not contain the other active ingredient, and the particles are used to produce solid formulations Or a solid formulation is prepared so that the active ingredients are prepared in such a way that the active ingredients are maintained in some way (eg by blending the individual active ingredients into layers). There must be. Solid preparations used are well known to those skilled in the art, and examples of the “solid preparation” in the present invention include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules). , Granules, fine granules, powders, pills, lozenges and the like, preferably tablets.
本発明における「粒子」とは、粉状、塊状、溶液あるいは溶融液状などの原料を、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法により造粒することによって得られるほぼ均一な形状と大きさを持つ粒子を意味する。本発明の粒子としては、例えば散剤、細粒および顆粒が挙げられ、これらは、好ましくは日本薬局方第十四改正に規定された粒度を有する。
顆粒は、そのすべてが１０号（１７００μm）ふるいに通り、その５％以下が１２号（１４００μm）ふるいに残り、その１５％以下が４２号（３５５μm）ふるいに通るような粒度分布を有する。粉末及び細粒（第十四改正日本薬局方の粉末の定義に含まれる）は、そのすべてが１８号（８５０μm）ふるいに通り、その５％以下が３０号（５００μm）ふるいに残るような粒度分布を有する。
The “particle” in the present invention is a substantially uniform shape obtained by granulating a raw material such as powder, lump, solution or liquid melt by a wet granulation method, a dry granulation method or a heating granulation method. Means a particle with a size. Examples of the particles of the present invention include powders, fine granules, and granules, and these preferably have a particle size defined in the Japanese Pharmacopoeia 14th revision.
The granules have a particle size distribution such that all of them pass through a No. 10 (1700 μm) sieve, 5% or less of them remain in the No. 12 (1400 μm) sieve and 15% or less of them pass through a No. 42 (355 μm) sieve. Powders and fine particles (included in the definition of powder in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia) all pass through No. 18 (850 μm) sieve, and less than 5% of them remain in No. 30 (500 μm) sieve Have a distribution.
なお、本発明の粒子は、本発明の固形製剤を得るための製剤化の過程で、その形状や大きさが変化する場合があるが、このような形状や大きさが変化して原形を留めない粒子であっても、本発明の粒子に含まれる。 Note that the shape and size of the particles of the present invention may change during the preparation process for obtaining the solid preparation of the present invention. Even particles that are not included are included in the particles of the present invention.
本発明における「多層錠」とは、数種類の処方成分が段階的に層状に積み重ねて圧縮成形され、同一の剤形内に収められた錠剤をいう。 The “multi-layer tablet” in the present invention refers to a tablet in which several kinds of prescription ingredients are layered in layers and compression-molded and stored in the same dosage form.
本発明における「二層錠」とは、一方の成分を含有する錠剤と他方の成分を含有する錠剤を層状に積み重ねた錠剤をいい、二つの層は接していてもよく、さらに薬物間の直接接触を回避することを目的として、不活性な添加剤を用いて中間層を設けてもよい。 The “bilayer tablet” in the present invention refers to a tablet in which a tablet containing one component and a tablet containing the other component are stacked in layers, and the two layers may be in contact with each other, and further between the drugs directly For the purpose of avoiding contact, an intermediate layer may be provided using an inert additive.
本発明における「有核錠」とは、一方の薬物を含有する内核部を、他の薬物を含有する外層部で包み込むように被覆した錠剤をいい、該内核部と外層部は接していてもよく、さらに薬物間の直接接触を回避することを目的として、不活性な添加剤を用いて中間層を設けてもよい。 The “nucleated tablet” in the present invention refers to a tablet in which an inner core part containing one drug is covered with an outer layer part containing another drug, and the inner core part and the outer layer part may be in contact with each other. In addition, an intermediate layer may be provided using an inert additive for the purpose of avoiding direct contact between drugs.
本発明における製剤の製造方法としては、Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D. Chulia他, Elsevier Science Pub Co (December 1, 1993))のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよく、特別な制限は設けない。 As a method for producing the preparation in the present invention, a general method described in a publication such as Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D. Chulia et al., Elsevier Science Pub Co (December 1, 1993)) is used. There are no special restrictions.
本発明の粒子は、製剤技術分野において慣用の方法に従って造粒することにより、製造することができる。ここで、造粒は、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法のいずれの方法によっても行うことができ、具体的には、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどを用いて行われる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。 The particles of the present invention can be produced by granulation according to a method commonly used in the pharmaceutical technical field. Here, the granulation can be carried out by any of wet granulation, dry granulation, and heat granulation methods. Specifically, a high-speed agitation granulator, a fluidized granulator / dryer, an extrusion It is performed using a granulator, a roller compactor, etc. In addition, after granulation, operations such as drying and sizing may be performed as necessary.
本発明の多層錠は、例えば、それ自体公知の方法で、有効成分を含む各層を直接圧縮成形するか、あるいは、有効成分を各層をそれぞれ通常の湿式顆粒化又は乾式顆粒化（圧縮）技法によって製造し、次いで、各層を圧縮成形することにより、製造することができる。 The multilayer tablet of the present invention can be prepared by, for example, directly compressing each layer containing an active ingredient by a method known per se, or by subjecting each layer of an active ingredient to a usual wet granulation or dry granulation (compression) technique. It can be manufactured by manufacturing and then compression molding each layer.
本発明の二層錠は、例えば、それ自体公知の方法で第１層、第２層をそれぞれ通常の湿式顆粒化又は乾式顆粒化（圧縮）技法によって製造し、次いで、第１層と第２層を圧縮し、通常の二層錠成形装置を用いて両層を結合させることにより、製造することができる。また、本発明の二層錠には少なくとも１層のフィルムコーティングを設けてもよい。 In the bilayer tablet of the present invention, for example, the first layer and the second layer are each produced by a conventional wet granulation or dry granulation (compression) technique by a method known per se. It can be produced by compressing the layers and combining the two layers using a conventional two-layer tableting machine. The bilayer tablet of the present invention may be provided with at least one film coating.
本発明の有核錠は、例えば、それ自体公知の方法で内核部となる内核錠を作成し、次いで、有核打錠機を用いて該内核錠を外層部で被覆することにより製造することができる。また、上記内核錠（内核部）は外層部で被覆するに先立ち、薄いフィルムコーティングを施してもよい。また、上記内核錠は、1製剤中に1個であってもよいし、複数個であってもよい。更に、本発明の有核錠には少なくとも１層のフィルムコーティングを設けてもよい。 The dry-coated tablet of the present invention is produced, for example, by preparing an internal core tablet that becomes an inner core part by a method known per se, and then coating the inner core tablet with an outer layer part using a dry-coated tableting machine. Can do. The inner core tablet (inner core part) may be coated with a thin film prior to coating with the outer layer part. Further, the inner core tablet may be one in one preparation or a plurality thereof. Furthermore, the dry coated tablet of the present invention may be provided with at least one film coating.
コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。 Coating is performed using, for example, a film coating apparatus, and examples of the film coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base, and the like. Can be mentioned.
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、プルラン、などから選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。 As the sugar coating base, sucrose is used, and one or more kinds selected from talc, precipitated calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, pullulan and the like may be used in combination. it can.
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。 Examples of the water-soluble film coating base include cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkylmethacrylate copolymer, polyvinylpyrrolidone, macrogol, etc. Synthetic polymers of: polysaccharides such as pullulan.
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体；メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーLD、メタアクリル酸コポリマーSなどのアクリル酸誘導体；セラックなどの天然物などが挙げられる。 Examples of enteric film coating bases include cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic Acrylic acid derivatives such as acid copolymer S; natural products such as shellac.
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース誘導体；アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液などのアクリル酸誘導体などが挙げられる。 Examples of the sustained-release film coating base include cellulose derivatives such as ethyl cellulose; acrylic acid derivatives such as aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl acrylate / methyl methacrylate / copolymer emulsion, and the like.
上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤、防腐剤等の添加剤を含むことができる。 Two or more kinds of the coating bases may be mixed and used at an appropriate ratio. Further, if necessary, additives such as appropriate pharmacologically acceptable plasticizers, excipients, lubricants, masking agents, coloring agents, preservatives and the like can be contained.
本発明の固形製剤の有効成分であるアンジオテンシンII受容体拮抗剤とカルシウム拮抗剤の投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、一日あたり0.001mg/kg（好適には 0.01mg/kg）、上限 10mg/kg（好適には 1mg/kg）であり、これを一日１乃至６回症状に応じて投与することができる。 The dose and administration ratio of the angiotensin II receptor antagonist and calcium antagonist, which are the active ingredients of the solid preparation of the present invention, can vary depending on various conditions such as the activity of individual drugs, patient symptoms, age, body weight, etc. . The dose varies depending on symptoms, age, etc. In the case of oral administration, each dose is 0.001 mg / kg (preferably 0.01 mg / kg) and the upper limit is 10 mg / kg (preferably 1 mg / kg). This can be administered 1 to 6 times daily depending on symptoms.
また、本発明の固形製剤の有効成分であるアンジオテンシンII受容体拮抗剤とカルシウム拮抗剤の投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、例えばアンジオテンシンII受容体拮抗剤とカルシウム拮抗剤の投与量比率は、重量比で、1 : 1000 乃至 1000 : 1 の範囲内であり得、好適には、1 : 100 乃至 100 : 1 であり、更に好適には、1 : 10 乃至 10 : 1 である。 Further, the ratio of the doses of angiotensin II receptor antagonist and calcium antagonist, which are active ingredients of the solid preparation of the present invention, can also vary greatly. For example, administration of an angiotensin II receptor antagonist and calcium antagonist The quantity ratio can be in the range of 1: 1000 to 1000: 1 by weight, preferably 1: 100 to 100: 1, more preferably 1:10 to 10: 1. .
本発明の固形製剤は、例えば、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患（より具体的には、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患［糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症］又は脳血管性疾患［脳梗塞若しくは脳出血］）等の予防又は治療に有効である。 The solid preparation of the present invention contains, for example, hypertension or a disease derived from hypertension (more specifically, hypertension, heart disease [angina, myocardial infarction, arrhythmia, heart failure or cardiac hypertrophy], kidney disease [diabetes mellitus]. Effective nephropathy, glomerulonephritis or nephrosclerosis] or cerebrovascular disease [cerebral infarction or cerebral hemorrhage]).
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１ 2種顆粒1層錠
（１）オルメサルタンメドキソミル、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを、それぞれ下記表1の処方で秤量し、高速撹拌造粒機（VG-10、パウレック）で混合後、精製水（混合末に対する水添加量 43%）を添加して造粒し、流動層乾燥機（パウレック）にて乾燥した。造粒物を整粒機（コーミル、パウレック）にて整粒し、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムとともに混合機（V型混合機、徳寿製作所）で混合し、A顆粒を得た。
（２）ベシル酸アムロジピン、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを、それぞれ下記表1の処方で秤量し、メノウ乳鉢で2分間混合した後、精製水（混合末に対する水添加量 34%）で練合した。得られた練合物を真空乾燥機により乾燥させた後、30メッシュ篩（500μｍ）で篩過し、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを添加してメノウ乳鉢で2分間混合し、B顆粒を得た。
（３）次に、A顆粒及びB顆粒をメノウ乳鉢により2分間混合し、混合顆粒を得た。得られた混合顆粒240mgをφ8.5mm臼に投入した後、油圧式単発打錠機にて、φ8.5mm平面の杵、錠剤重量240mg、打錠圧力10kNで打錠した。得られた錠剤（2種顆粒1層錠）について試験した結果を下記表2に示す。
実施例２ 2層錠
（１）ベシル酸アムロジピン、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをそれぞれ下記表3の処方で秤量し、メノウ乳鉢で2分間混合し、C顆粒を得た。
（２）次に、実施例１で得られたA顆粒120mgをφ8.5mm臼に投入し、続けてC顆粒100mgを投入した後、油圧式単発打錠機にて、φ8.5mm平面の杵、錠剤重量220mg、打錠圧力10kNで打錠した。得られた錠剤（2層錠）について試験した結果を下記表4に示す。
実施例３ 2層錠
（１）ベシル酸アムロジピン、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースをそれぞれ下記表3の処方で秤量し、メノウ乳鉢で2分間混合し、D顆粒を得た。
（２）次に、実施例１で得られたA顆粒120mgをφ8.5mm臼に投入し、続けてD顆粒100mgを投入した後、油圧式単発打錠機にて、φ8.5mm平面の杵、錠剤重量220mg、打錠圧力10kNで打錠した。得られた錠剤（2層錠）について試験した結果を下記表4に示す。
実施例４ アムロジピン有核錠
（１）ベシル酸アムロジピン、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを、それぞれ下記表5の処方で秤量し、メノウ乳鉢で2分間混合した後、油圧式単発打錠機を用いて、φ5.5mm平面の杵で、錠剤重量50mg、打錠圧力10kNで打錠し、E錠剤を得た。
（２）次に、φ7.5mm平面の臼に実施例1で得られたA顆粒を60mg投入した後、続けて臼内にE錠剤を投入する。そして再度臼内にA顆粒を60mg投入した後、油圧式単発打錠機にて、錠剤重量170mg、打錠圧力10kNで打錠した。得られた錠剤（有核錠）について試験した結果を下記表6に示す。
実施例５ アムロジピン有核錠
（１）ベシル酸アムロジピン、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースを、それぞれ下記表5の処方で秤量し、メノウ乳鉢で2分間混合した後、油圧式単発打錠機を用いて、φ5.5mm平面の杵で、錠剤重量50mg、打錠圧力10kNで打錠し、F錠剤を得た。
（２）次に、φ7.5mm平面の臼に実施例1で得られたA顆粒を60mg投入した後、続けて臼内にF錠剤を投入する。そして再度臼内にA顆粒を60mg投入した後、油圧式単発打錠機にて、錠剤重量170mg、打錠圧力10kNで打錠した。得られた錠剤（有核錠）について試験した結果を下記表6に示す。
（実施例６）オルメサルタン有核錠
（１）オルメサルタンメドキソミル、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを、それぞれ下記表5の処方で秤量し、メノウ乳鉢で2分間混合した後、油圧式単発打錠機を用いて、φ5.5mm平面の杵で、錠剤重量50mg、打錠圧力10kNで打錠し、G錠剤を得た。
（２）次に、φ7.5mm平面の臼に実施例1で得られたB顆粒を60mg投入した後、続けて臼内にG錠剤を投入する。そして再度臼内にB顆粒を60mg投入した後、油圧式単発打錠機にて、錠剤重量170mg、打錠圧力10kNで打錠した。得られた錠剤（有核錠）について試験した結果を下記表6に示す。
比較例１
オルメサルタンメドキソミル、ベシル酸アムロジピン、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを、それぞれ下記表1の処方で秤量し、メノウ乳鉢で2分間混合した後、油圧式単発打錠機を用いて、φ7mm平面の杵で、錠剤重量140mg、打錠圧力10kNで打錠した。
試験例
日本薬局方第14改正の項に記載されている溶出試験法第2法（パドル法）に従い、毎分50回転、試験液として日局第2液（JP-2）900mLを用い、試験を行った。試験開始から30分（60分）後の試験液を採取し、吸光度測定法によりオルメサルタンメドキソミルの溶出率及び溶解量を測定した。〔富山産業（株）：溶出試験器、（株）島津製作所：分光光度計〕。試験は2錠について行い、その平均値を示す。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example etc. demonstrate this invention further in detail, this invention is not limited to this.
Example 1 Two-granule monolayer tablet (1) Olmesartan medoxomil, lactose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylcellulose were weighed according to the formulations shown in Table 1 below, respectively, and a high-speed agitation granulator (VG-10, Paulek) ), Purified water (43% water added to the powder mixture) was added and granulated, and dried with a fluid bed dryer (Paurec). The granulated product was sized with a sizing machine (Comil, Paulek) and mixed with crystalline cellulose and magnesium stearate with a mixer (V-type mixer, Tokuju Seisakusho) to obtain A granules.
(2) Amlodipine besylate, lactose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylcellulose were weighed according to the formulations shown in Table 1 below, mixed for 2 minutes in an agate mortar, and then purified water (amount of water added to the mixed powder) %). The obtained kneaded material was dried with a vacuum dryer, and then sieved with a 30 mesh sieve (500 μm). Crystalline cellulose and magnesium stearate were added and mixed for 2 minutes in an agate mortar to obtain B granules. .
(3) Next, A granule and B granule were mixed for 2 minutes with an agate mortar to obtain mixed granule. After 240 mg of the obtained mixed granule was put into a φ8.5 mm die, it was tableted by a hydraulic single punching machine with a φ8.5 mm flat punch, a tablet weight of 240 mg, and a tableting pressure of 10 kN. Table 2 below shows the results of testing the obtained tablets (2-type granule monolayer tablets).
Example 2 Two-layer tablet (1) Amlodipine besylate, lactose, and low-substituted hydroxypropylcellulose were weighed according to the formulation shown in Table 3 below, and mixed for 2 minutes in an agate mortar to obtain C granules.
(2) Next, 120 mg of the A granule obtained in Example 1 was put into a φ8.5 mm die, and then 100 mg of C granule was added. Tableting was performed at a tablet weight of 220 mg and a tableting pressure of 10 kN. The results of testing the obtained tablets (bilayer tablets) are shown in Table 4 below.
Example 3 Two-layer tablet (1) Amlodipine besylate, lactose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and methylcellulose were weighed according to the formulations shown in Table 3 below, and mixed in an agate mortar for 2 minutes to obtain D granules.
(2) Next, 120 mg of the A granule obtained in Example 1 was put into a φ8.5 mm die, and then 100 mg of D granule was put in. After that, with a hydraulic single punching machine, Tableting was performed at a tablet weight of 220 mg and a tableting pressure of 10 kN. The results of testing the obtained tablets (bilayer tablets) are shown in Table 4 below.
Example 4 Amlodipine Nucleated Tablets (1) Amlodipine besylate, lactose, and low-substituted hydroxypropylcellulose were weighed according to the formulations shown in Table 5 below, mixed for 2 minutes in an agate mortar, and then a hydraulic single-punch tablet machine. The tablet was tableted with a tablet having a diameter of 5.5 mm and a tablet weight of 50 mg and a tableting pressure of 10 kN to obtain E tablets.
(2) Next, 60 mg of the A granule obtained in Example 1 was put into a φ7.5 mm flat die, and then E tablets were put into the die. Then, 60 mg of A granule was charged again into the die, and tableting was performed with a tablet weight of 170 mg and a tableting pressure of 10 kN using a hydraulic single punching machine. The results of testing the obtained tablets (nucleated tablets) are shown in Table 6 below.
Example 5 Amlodipine Nucleated Tablets (1) Amlodipine besylate, lactose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and methylcellulose were weighed according to the formulations shown in Table 5 below, mixed in an agate mortar for 2 minutes, and then hydraulic single punched tablet Using a machine, the tablet was tableted with a tablet of φ5.5 mm and a tablet weight of 50 mg and a tableting pressure of 10 kN to obtain F tablets.
(2) Next, 60 mg of the A granule obtained in Example 1 was put into a φ7.5 mm flat die, and then F tablets were put into the die. Then, 60 mg of A granule was charged again into the die, and tableting was performed with a tablet weight of 170 mg and a tableting pressure of 10 kN using a hydraulic single punching machine. The results of testing the obtained tablets (nucleated tablets) are shown in Table 6 below.
(Example 6) Olmesartan dry-coated tablets (1) Olmesartan medoxomil, lactose, and low-substituted hydroxypropylcellulose were weighed according to the formulations shown in Table 5 below, mixed in an agate mortar for 2 minutes, and then a hydraulic single-punch tablet machine. Was used to punch G tablets with a tablet having a diameter of 5.5 mm and a tablet weight of 50 mg and a tableting pressure of 10 kN.
(2) Next, 60 mg of the B granule obtained in Example 1 was put into a φ7.5 mm flat die, and then G tablets were put into the die. Then, 60 mg of B granule was charged again into the mortar, and tableting was carried out with a tablet weight of 170 mg and a tableting pressure of 10 kN using a hydraulic single punching machine. The results of testing the obtained tablets (nucleated tablets) are shown in Table 6 below.
Comparative Example 1
Olmesartan medoxomil, amlodipine besylate, lactose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, and magnesium stearate were weighed according to the formulations shown in Table 1 below, mixed in an agate mortar for 2 minutes, and then a hydraulic single-punch tablet machine was used. The tablet was tableted at a tablet weight of 140 mg and a tableting pressure of 10 kN with a 7 mm flat punch.
Test example In accordance with the dissolution test method method 2 (paddle method) described in the 14th amendment of the Japanese Pharmacopoeia, test using 50 ml per minute and 900 mL of JP2 solution (JP-2) as the test solution Went. A test solution 30 minutes (60 minutes) after the start of the test was collected, and the dissolution rate and dissolution amount of olmesartan medoxomil were measured by absorbance measurement. [Toyama Sangyo Co., Ltd .: Dissolution tester, Shimadzu Corporation: Spectrophotometer]. The test is conducted on 2 tablets, and the average value is shown.
表2、表4、表6に示したように、本発明の固形製剤は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤（オルメサルタンメドキソミル）の溶出性に優れている。 As shown in Table 2, Table 4, and Table 6, the solid preparation of the present invention is excellent in the dissolution property of an angiotensin II receptor antagonist (olmesartan medoxomil).
本発明によれば、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤を含有する、溶出性の改善された固形製剤が得られる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the solid formulation with improved dissolution property containing an angiotensin II receptor antagonist and a calcium antagonist is obtained.
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