JP2008540644A - New granulation method and granulated material produced therefrom - Google Patents
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Abstract
本発明の１つの目的は、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖により密接に会合される、不良な水溶解性を有する活性医薬成分（API）、及び任意には又は好ましくは、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る粒質物の形での医薬組成物に関し、ここで前記活性医薬成分は約20mg/ml以下の水溶解性を有する。前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤は、砕解剤、湿潤剤、希釈剤、結合剤、滑剤、潤滑剤、着色剤及び風味剤から成る群から選択される。少なくとも１つの医薬的に許容できる糖は好ましくは、ピラノシルピラノース、例えばラクトースから選択される。本発明のもう１つの目的は、（ａ）不良な水溶解性をゆうするAPI、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖、例えばピラノシルピラノース、例えばラクトース及び溶媒を含んで成る溶液、及び任意には、前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合し、組合された混合物を得；（ｂ）段階（ａ）の組合された混合物を乾燥し；そして（ｃ）段階（ｂ）の生成物を微粉砕し粒質物を得ることを含んで成る、医薬粒質物の製造方法に関する。 One object of the present invention is an active pharmaceutical ingredient (API) with poor water solubility, closely associated with at least one pharmaceutically acceptable sugar, and optionally or preferably at least one pharmaceutical. Relates to a pharmaceutical composition in the form of a granule comprising at least one pharmaceutically acceptable excipient other than a pharmaceutically acceptable sugar, wherein the active pharmaceutical ingredient has a water solubility of about 20 mg / ml or less. Have. The at least one pharmaceutically acceptable excipient other than the at least one pharmaceutically acceptable sugar comprises a disintegrant, a wetting agent, a diluent, a binder, a lubricant, a lubricant, a colorant and a flavoring agent. Selected from the group. The at least one pharmaceutically acceptable sugar is preferably selected from pyranosyl pyranose, such as lactose. Another object of the present invention is: (a) an API that has poor water solubility, a solution comprising at least one pharmaceutically acceptable sugar, such as pyranosylpyranose, such as lactose and a solvent, and optional Comprising combining at least one pharmaceutically acceptable excipient other than the at least one pharmaceutically acceptable sugar to obtain a combined mixture; (b) combining the combined mixture of step (a) And (c) pulverizing the product of step (b) to obtain a granulate.
Description
発明の分野：
本発明は、錠剤製造のために適切なビカルタミド（bicalutamide）又はフェノフィブレート（fenofibrate）の配合により例示されるように、医薬配合のために有用な、許容できる糖と密接に会合する、不良な水溶解性を有する活性医薬成分を含む粒質物に関する。
Field of Invention:
The present invention is poorly associated closely with acceptable sugars useful for pharmaceutical formulation, as exemplified by the formulation of bicalutamide or fenofibrate suitable for tablet manufacture. The present invention relates to a granule containing an active pharmaceutical ingredient having water solubility.
発明の背景：
医薬成分（API）の溶解性は、薬剤の生物利用能に影響を及ぼし、そして薬剤の溶解はしばしば、薬剤の吸収速度の上限を設定することができる。多くの活性薬剤は、水において不良な溶液性を有し、そして典型的には、従って、生物利用能を低める。粒度の低下、及び活性医薬成分の表面積の付随する上昇が、活性医薬成分の溶解性を改良するために、いくつかの成功を伴って使用されて来た。しかしながら、このアプローチは、達成され得る粒度により、及び細かく粉末化された活性医薬成分の不良な総体流及び取扱い特徴により制限される。
Background of the invention:
The solubility of the pharmaceutical ingredient (API) affects the bioavailability of the drug, and drug dissolution can often set an upper limit for the rate of drug absorption. Many active agents have poor solution properties in water and typically therefore reduce bioavailability. Particle size reduction and the concomitant increase in the surface area of the active pharmaceutical ingredient have been used with some success to improve the solubility of the active pharmaceutical ingredient. However, this approach is limited by the particle size that can be achieved and by the poor overall flow and handling characteristics of the finely powdered active pharmaceutical ingredient.
従来の粒質物の強い微粉砕は、そこに組み込まれる活性成分の表面積を高めることができる。これは微粉末を取り扱うのに困難な非常に微細な粉末をもたらすことができる。取扱を改良するためのこの粉末の再粒質化は、表面積の低下を引起すことができる。より高い含有率の強い結合剤の使用は、たぶん高められた表面積により、溶解性の上昇を可能にするが、しかし改良の程度は制限される。2002年、7月11日に公開された"Formulations Comprising Lipid-Regulating Agents"の標題の、及びAugust 2002 issue ofIP.com Journal Volume 2 number 8, 公開識別番号'JJPCOM000008767D'に見られる匿名の文献に、微粉砕により表面積及び溶解速度を高めることができる結合剤溶液として“ラクトースのシロップ溶液”を用いて製造されるフェノフィブレートの“強い”顆粒が言及されており、必要とされる結果の達成を可能にする有意な詳細が入手できず、そしていずれか他のAPIのための有用性の表示も存在しない。この文献の内容は、引用により本明細書に組み込まれる。 Strong pulverization of conventional granulates can increase the surface area of the active ingredient incorporated therein. This can result in a very fine powder that is difficult to handle. This re-granulation of the powder to improve handling can cause a reduction in surface area. The use of a stronger binder with a higher content allows increased solubility, possibly due to the increased surface area, but the extent of improvement is limited. Anonymous documents found in the title of "Formulations Comprising Lipid-Regulating Agents" published on July 11, 2002, and in August 2002 issue ofIP.com Journal Volume 2 number 8, public identification number 'JJPCOM000008767D' “Strong” granules of fenofibrate made with “lactose syrup solution” as a binder solution that can increase surface area and dissolution rate by pulverization have been mentioned to achieve the required results. There are no significant details available to enable, and there is no indication of usefulness for any other API. The contents of this document are incorporated herein by reference.
活性医薬成分が溶解を促進するために最大の可能性ある表面積を示す、医薬組成物の粒質物を入手するための改良された方法の必要性が明らかに存在する。本発明者は、本明細書に記載されるように、医薬粒質配合物の成分と糖、例えばラクトースの溶液とを組合すことが、活性医薬成分の高められた溶解性を示す経口固体投与形を製造するために使用され得る粒状物を得るために微粉砕され得る粒質物をもたらすことを、驚くべきことには見出した。 There is clearly a need for an improved method for obtaining granulates of pharmaceutical compositions in which the active pharmaceutical ingredient exhibits the greatest possible surface area to promote dissolution. The inventor has described that oral solid dosages where combining the ingredients of a pharmaceutical granule formulation with a solution of sugar, such as lactose, as described herein, exhibits enhanced solubility of the active pharmaceutical ingredient. It has been surprisingly found that it results in a granulate that can be pulverized to obtain a granulate that can be used to produce a shape.
発明の要約：
本発明の観点の１つは、経口固体投与形、例えばカプセル及び錠剤を製造するために有用な医薬組成物のための粒質物に関し、ここで前記粒質物は、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖、例えばピラノシルピラノース、例えばラクトースにより密接に会合される、不良な水溶解性を有する活性医薬成分（すなわち、“API”）、及び任意には、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的許容できる賦形剤を含んで成る。
Summary of invention:
One aspect of the present invention relates to granules for pharmaceutical compositions useful for making oral solid dosage forms such as capsules and tablets, wherein the granules are at least one pharmaceutically acceptable. An active pharmaceutical ingredient with poor water solubility (ie, an “API”) that is intimately associated with a sugar, eg, pyranosylpyranose, eg, lactose, and optionally other than at least one pharmaceutically acceptable sugar At least one pharmaceutically acceptable excipient.
不良な水溶解性を有する活性医薬成分は、フェノフィブレート（fenofibrate）、ビカルタミド（bicalutamide）、アトルバスタチン（atorvastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、シムバスタチン（simvastatin）、カンテサルタン（candesartan）、エゼチミベ（ezetimibe）、オキシカルバゼピン（oxcarbazepine）、メロキシカム（meloxicam）、セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシベ（rofecoxib）、バルデコキシベ（valdecoxib）、ラロキシフェン（raloxifene）、アリピプラゾール（aripiprazole）及びグリブリド（glyburide）を包含する。前記少なくとも１つの医薬的許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤は好ましくは、粒質物に含まれる。 Active pharmaceutical ingredients with poor water solubility are fenofibrate, bicalutamide, atorvastatin, fluvastatin, simvastatin, candesartan, ezetimibe Oxcarbazepine, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, raloxifene, aripiprazole and glyburide. At least one pharmaceutically acceptable excipient other than the at least one pharmaceutically acceptable sugar is preferably included in the granulate.
本発明はまた、（ａ）不良な水溶解性の活性医薬成分（すなわち、“API”）、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖を含んで成る溶液、例えばラクトースのようなピラノシルピラノース、及び任意には、前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合し、混合物を得、ここで前記溶液が少なくとも１つの医薬的に許容できる糖及び少なくとも１つの溶媒を含んで成り；（ｂ）前記混合物を乾燥し；そして（ｃ）段階（ｂ）の生成物を微粉砕し、医薬粒質物を得ることをを含んで成る、経口固体投与形を製造するために有用な医薬組成物の粒質物の製造方法にも関する。前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤は好ましくは、組合せ段階（ａ）に包含される。少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の溶液における少なくとも１つの溶媒は好ましくは、水である。 The present invention also provides (a) a poor water-soluble active pharmaceutical ingredient (ie, “API”), a solution comprising at least one pharmaceutically acceptable sugar, eg, a pyranosylpyranose such as lactose, And optionally combining at least one pharmaceutically acceptable excipient other than the at least one pharmaceutically acceptable sugar to obtain a mixture, wherein the solution is at least one pharmaceutically acceptable sugar. And at least one solvent; (b) drying said mixture; and (c) pulverizing the product of step (b) to obtain a pharmaceutical granulate It also relates to a method for producing a granulate of a pharmaceutical composition useful for producing a form. At least one pharmaceutically acceptable excipient other than the at least one pharmaceutically acceptable sugar is preferably included in the combination step (a). The at least one solvent in the at least one pharmaceutically acceptable sugar solution is preferably water.
適切な医薬的に許容できる賦形剤は、ビニルピロリドンのポリマー又はコポリマー、及び湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含む。他の医薬的に許容できる賦形剤、特に微晶性セルロースは好ましくは、この方法において組合され得る。微粉砕の生成物は、粒質物と呼ばれ、そして医薬製剤として直接的に使用され得るか、又はそれは好ましくは、１又は複数の医薬的に許容できる糖、及び1又は複数の医薬的に許容できる糖以外の医薬的に許容できる賦形剤であり得る、１又は複数の追加の医薬的に許容できる賦形剤と共に、使用の前ブレンドされる。発明の利点は、粒質物が上記に定義されるような、微粉砕の生成物である場合、実現される。 Suitable pharmaceutically acceptable excipients include polymers or copolymers of vinyl pyrrolidone and wetting agents such as sodium lauryl sulfate. Other pharmaceutically acceptable excipients, particularly microcrystalline cellulose, can preferably be combined in this way. The product of micronization is called granulate and can be used directly as a pharmaceutical formulation or it is preferably one or more pharmaceutically acceptable sugars and one or more pharmaceutically acceptable Can be pre-blended with one or more additional pharmaceutically acceptable excipients, which can be pharmaceutically acceptable excipients other than sugars. The advantages of the invention are realized when the granulate is a finely divided product as defined above.
もう１つの観点においては、本発明はビカルタミド、すなわち既知の非ステロイド性抗アンドロゲン剤が少なくとも１つの医薬的に許容できる糖、例えばラクトースの溶液、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤と共に組合される、経口固体投与形の製造のために有用な医薬組成物の粒質物の製造方法に関する。適切な医薬的に許容できる賦形剤は、ビニルピロリドンのポリマー又はコポリマー、及び湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 In another aspect, the present invention provides bicalutamide, a known non-steroidal antiandrogenic agent, at least one other than a pharmaceutically acceptable sugar, such as a solution of lactose, and at least one pharmaceutically acceptable sugar. It relates to a process for the production of granules of a pharmaceutical composition useful for the production of an oral solid dosage form, combined with one pharmaceutically acceptable excipient. Suitable pharmaceutically acceptable excipients include vinylpyrrolidone polymers or copolymers and wetting agents such as sodium lauryl sulfate.
他の医薬的に許容できる賦形剤、特に微晶性セルロースが、この方法において組合され得、そして好ましくは組合される。組み合わされた生成物は乾燥され、そして微粉砕され、粒質物が形成される。粒状物は、本発明の粒質物であり、そして医薬製剤として直接的に使用され得るか、又はそれは、１又は複数の医薬的に許容できる二糖及び糖以外の医薬的に許容できる賦形剤であり得る、１又は複数の追加の医薬的に許容できる賦形剤と共に、使用の前ブレンドされ得、そして好ましくはブレンドされる。 Other pharmaceutically acceptable excipients, particularly microcrystalline cellulose, can be combined in this process and are preferably combined. The combined product is dried and pulverized to form a granulate. Granules are granulates of the present invention and can be used directly as a pharmaceutical formulation or it can be one or more pharmaceutically acceptable disaccharides and pharmaceutically acceptable excipients other than sugars Can be pre-blended and preferably blended with one or more additional pharmaceutically acceptable excipients.
さらにもう１つの観点においては、本発明は、不良な水溶解性を有する活性医薬成分、特にビカルタミドが微晶性セルロース、ビニルピロリドンの少なくとも１つの架橋されていないポリマー、少なくとも１つの砕解剤、及び湿潤剤、及びラクトースの水溶液（例えば、約１：１、wt:wt）と共にブレンドされる、経口投与形を製造するために有用な医薬組成物の粒質の製造方法に関する。次に、組合された生成物は乾燥され、そして高エネルギーミルにより微粉砕され、本発明の粒質物である粒状物が形成され、そして直接的に使用され得るか、又はそれは、１又は複数の医薬的に許容できる二糖及び糖以外の医薬的に許容できる賦形剤であり得る、１又は複数の追加の医薬的に許容できる賦形剤と共に、使用の前ブレンドされ得、そして好ましくはブレンドされる。 In yet another aspect, the present invention relates to an active pharmaceutical ingredient having poor water solubility, in particular bicalutamide is microcrystalline cellulose, at least one uncrosslinked polymer of vinylpyrrolidone, at least one disintegrant, And a humectant, and a method for producing a granulation of a pharmaceutical composition useful for producing an oral dosage form blended with an aqueous solution of lactose (eg, about 1: 1, wt: wt). The combined product is then dried and pulverized by a high energy mill to form a granulate that is a granulate of the invention and can be used directly or it can be one or more Can be pre-blended and preferably blended with one or more additional pharmaceutically acceptable excipients, which can be pharmaceutically acceptable disaccharides and pharmaceutically acceptable excipients other than sugars Is done.
さらにもう１つの観点においては、本発明は、上記方法のいずれかにより調製される粒質物に関する。 In yet another aspect, the present invention relates to a granulate prepared by any of the above methods.
さらにもう１つの観点においては、本発明は、ビカルタミド、微晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン（ポリビニルピロリドン、“PVP”）、ラウリル硫酸ナトリウム及びラクトース・一水和物の水溶液を組合し、その組合された生成物を乾燥し、その乾燥され、組み合わされた生成物とコロイド状二酸化珪素とをブレンドし、そして得られるブレンドを微粉砕し、粒質物を得ることに調製される粒質物に関する。 In yet another aspect, the present invention combines an aqueous solution of bicalutamide, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, povidone (polyvinylpyrrolidone, “PVP”), sodium lauryl sulfate and lactose monohydrate, Relates to a granulate prepared by drying the combined product, blending the dried, combined product and colloidal silicon dioxide, and milling the resulting blend to obtain a granulate .
発明の特定の記載：
本発明は、不良な水溶解性を有する活性医薬成分、すなわち薬剤を有する医薬組成物の粒質物、及びその粒質物の製造方法を提供する。粒質物は、経口固体投与形、例えばカプセルの製造のために有用であり、そして種々の形状の錠剤に圧縮される。本発明の組成物及び方法の利点は、水において不良な溶解性を有する活性医薬成分により注目できる。API又は薬剤は、それが約25℃で水1ml当たり約20mg以下の溶解性を有する場合、不良な水溶解性と見なされる。
Specific description of the invention :
The present invention provides a granulate of an active pharmaceutical ingredient having poor water solubility, that is, a pharmaceutical composition having a drug, and a method for producing the granulate. Granules are useful for the production of oral solid dosage forms such as capsules and are compressed into tablets of various shapes. The advantages of the compositions and methods of the present invention are noted by the active pharmaceutical ingredients that have poor solubility in water. An API or drug is considered poorly water soluble if it has a solubility of about 20 mg or less per ml of water at about 25 ° C.
本出願においては、用語“不良な水溶解性を有する活性医薬成分”とは、約25℃で水1ml当たり約20mg以下の溶解性を有するAPI又は薬剤を意味する。“不良な水溶解性を有する活性医薬成分”の例は、フェノフィブレート、ビカルタミド、アトルバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチン、カンテサルタン、エゼチミベ、オキシカルバゼピン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシベ、バルデコキシベ、ラロキシフェン、アリピプラゾール及びグリブリドを包含する。ビカルタミドは、特に本発明への使用のために適切な、不良な水溶性活性医薬剤である。 In this application, the term “active pharmaceutical ingredient having poor water solubility” means an API or drug having a solubility of about 20 mg or less per ml of water at about 25 ° C. Examples of “active pharmaceutical ingredients with poor water solubility” are fenofibrate, bicalutamide, atorvastatin, fluvastatin, simvastatin, cantesartan, ezetimibe, oxcarbazepine, meloxicam, celecoxib, rofecoxibe, valdecoxibe, raloxifene, aripiprazole And glyburide. Bicalutamide is a poor water-soluble active pharmaceutical agent, particularly suitable for use in the present invention.
本発明の医薬組成物のための粒質物においては、不良な水溶解性を有する活性医薬成分（API）及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖が密接に会合されるか又は密接な会合下にある。用語“密接に会合される”又は“密接な会合”とは、API、及び少なくとも１つの許容できる糖の溶液を混合し、混合物を形成し、そしてその混合物を乾燥することを含んで成る方法により生成される状態を言及する。乾燥された混合物におけるAPI及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖は、密接に会合されるか、又は密接な会合下にある。密接会合下での乾燥された混合物は、後に微粉砕され、適切なサイズの粒質物が得られる。 In the granulate for the pharmaceutical composition of the present invention, the active pharmaceutical ingredient (API) having poor water solubility and at least one pharmaceutically acceptable sugar are closely associated or under close association. is there. The term “closely associated” or “closely associated” refers to a process comprising mixing an API and a solution of at least one acceptable sugar, forming a mixture, and drying the mixture. Refers to the state that is generated. The API and at least one pharmaceutically acceptable sugar in the dried mixture are in close association or under close association. The dried mixture under intimate association is later comminuted to obtain an appropriately sized granule.
“密接に会合されている”又は“密接な会合”下での状態は、APIの粉末及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の粉末の混合、続くその粉末混合物の圧縮に起因する通常の状態とは異なる。密接−会合状態は、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖が通常の状態よりも密接−会合状態でAPIにより強く付着されることにおいて、API粉末及び糖粉末を混合することにより生成される通常の状態とは異なる。本発明の医薬組成物の密接−会合状態においては、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖は、APIの粉末又は顆粒の周囲に明白に又は実質的に連続した固体相を形成する。 The condition under “close association” or “close association” is the normal condition resulting from the mixing of API powder and at least one pharmaceutically acceptable sugar powder followed by compression of the powder mixture. Is different. The close-association state is a normal produced by mixing API powder and sugar powder in which at least one pharmaceutically acceptable sugar is more strongly attached to the API in a close-association state than the normal state. It is different from the state. In the close-association state of the pharmaceutical composition of the present invention, the at least one pharmaceutically acceptable sugar forms an apparently or substantially continuous solid phase around the API powder or granule.
薬剤と密接に会合しない糖を含んで成る医薬製剤は医薬業界において知られていることが理解されている。対照的に、本発明の医薬組成物においては、不良な水溶解性を有するAPI及び少なくとも１つの医薬的に許容でできる糖が、API及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の溶液の混合物を乾燥することにより達成される明白に又は実質的に連続した相を有するマトリックスにおいて組合される、API及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖と共に、密接な会合下で存在する。API及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の密接な会合のマトリックスは、対応するAPIの粉末及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の粉末を混合する従来技術の方法により達成できない、APIと糖とのコンシステンシー及び安定した付着性を達成する。密接な会合（及び乾燥された顆粒の微粉砕）の結果として、本発明の医薬組成物は、その対応するAPI及び少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の従来の技術の粉末混合物よりも卓越した溶解性を有する。 It is understood that pharmaceutical formulations comprising sugars that are not closely associated with the drug are known in the pharmaceutical industry. In contrast, in a pharmaceutical composition of the present invention, an API having poor water solubility and at least one pharmaceutically acceptable sugar comprises a mixture of a solution of API and at least one pharmaceutically acceptable sugar. Present in close association with the API and at least one pharmaceutically acceptable sugar combined in a matrix having an apparent or substantially continuous phase achieved by drying. A matrix of intimate association of API and at least one pharmaceutically acceptable sugar is not achievable by prior art methods of mixing the corresponding API powder and at least one pharmaceutically acceptable sugar powder. To achieve consistency and stable adhesion. As a result of the close association (and milling of the dried granules), the pharmaceutical composition of the invention is superior to its corresponding API and at least one pharmaceutically acceptable sugar prior art powder mixture. It has solubility.
本発明の医薬組成物は、従来の凍結乾燥の従来技術の生成物とは異なり、ここで本発明の組成物と比較して、従来技術の得られる生成物は一般的に、凍結乾燥技術に起因するマトリックスの“軽い”又は多孔性性質により改良された溶解性を、伝えることでは達成できるふわふわした脆いマトリックスの“ケーク”をもたらす。しかしながら、本発明の医薬組成物の粒質物の製造方法においては、組合された混合物を乾燥する段階は、この乾燥が昇華により少なくとも部分的に達成される方法を包含する。 The pharmaceutical composition of the present invention differs from the prior art product of conventional lyophilization, where compared to the composition of the present invention, the resulting product of the prior art is generally subject to lyophilization technology. The resulting "light" or improved solubility due to the porous nature of the matrix results in a fluffy brittle matrix "cake" that can be achieved by transmission. However, in the method for producing a granulate of the pharmaceutical composition of the present invention, the step of drying the combined mixture includes a method wherein this drying is achieved at least in part by sublimation.
少なくとも１つの医薬的に許容できる糖により密接に会合されることにより、本発明の医薬組成物の粒質物中に組み込まれる、不良な水溶解性活性医薬剤は、従来の方法及び/又は直接的な圧縮方法により製造される粒質物又は錠剤中に組み込まれる同じ不良な水溶解性活性医薬剤よりも、水性媒体において早く且つかなりの程度、溶解する。従来の方法により製造される粒質物中に組み込まれる活性医薬成分と比較して、本発明の粒質物における不良な水溶解性を有する活性医薬成分の改良された溶解性が、50rpmで回転するUSP櫂方法及び15, 30, 45又は60分のサンプリング時間により、37℃でラウリル硫酸ナトリウムの１％水溶液1000mlを用いての少なくとも緊縮条件下で行われる試験により決定され得、ここで活性医薬成分がビカルタミドである場合、開放されるビカルタミドの量が272nmでUV検出器により決定される。 Poor water-soluble active pharmaceutical agents incorporated into the granulate of the pharmaceutical composition of the present invention by being intimately associated with at least one pharmaceutically acceptable sugar can be obtained using conventional methods and / or direct It dissolves faster and to a greater extent in aqueous media than the same poor water-soluble active pharmaceutical agents incorporated into granulates or tablets made by a simple compression method. The improved solubility of the active pharmaceutical ingredient with poor water solubility in the granulate of the present invention compared to the active pharmaceutical ingredient incorporated in the granulate produced by conventional methods is a USP rotating at 50 rpm. Depending on the drought method and the sampling time of 15, 30, 45 or 60 minutes, it can be determined by a test carried out at least under stringent conditions with 1000 ml of a 1% aqueous solution of sodium lauryl sulfate at 37 ° C., where the active pharmaceutical ingredient is In the case of bicalutamide, the amount of bicalutamide released is determined by a UV detector at 272 nm.
例えば、本発明の方法により調製される粒質物は圧縮された錠剤に加工され、そして活性医薬成分の溶解性が、適切な技法、例えばアメリカ合衆国薬局方の溶解試験<711>により決定され、そして従来通りに生成された粒質物を用いて圧縮された錠剤について測定された溶解性に比較される。活性医薬成分がビカルタミドである場合、本発明の粒質物を含んで成る医薬投与形は、50rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウム１％水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、ビカルタミドの少なくとも50％が約15分で溶解し、好ましくはビカルタミドの少なくとも約65％が約30分で溶解し、そしてより好ましくは、ビカルタミドの少なくとも75％が約45分で溶解する、溶解性質を有する。 For example, granulates prepared by the method of the present invention are processed into compressed tablets, and the solubility of the active pharmaceutical ingredient is determined by appropriate techniques such as dissolution testing <711> of the United States Pharmacopeia and Comparison is made to the solubility measured for tablets compressed with granulate produced in-situ. When the active pharmaceutical ingredient is bicalutamide, the pharmaceutical dosage form comprising the granulate of the invention is at least the same stringent conditions as 1000 ml of a 1% aqueous sodium lauryl sulfate solution at 37 ° C. using the USP® method rotating at 50 rpm. When tested below, at least 50% of bicalutamide will dissolve in about 15 minutes, preferably at least about 65% of bicalutamide will dissolve in about 30 minutes, and more preferably at least 75% of bicalutamide will dissolve in about 45 minutes. It has a dissolution property.
例えば、活性医薬成分がビカルタミドである場合、本発明の医薬投与形は、272nmでUV検出器により測定される場合、50rpmで回転するUSP櫂方法を用いて、37℃で、ラウリル硫酸ナトリウム１％水溶液1000mlと少なくとも同じ緊縮条件下で試験される場合、ビカルタミドの約80％を約15分で、又はビカルタミドの約95％を約30分で開放することができる。 For example, when the active pharmaceutical ingredient is bicalutamide, the pharmaceutical dosage form of the invention is 1% sodium lauryl sulfate at 37 ° C. using the USP® method rotating at 50 rpm as measured by a UV detector at 272 nm. When tested under at least the same stringent conditions as 1000 ml of aqueous solution, about 80% of bicalutamide can be released in about 15 minutes or about 95% of bicalutamide in about 30 minutes.
本出願においては、用語“少なくとも１つの医薬的に許容できる糖”とは、医薬的に許容できる単糖、二糖又はそれらの混合物を言及し、そして“少なくとも１つの医薬的に許容できる糖”は、好ましくは少なくとも医薬的に許容できる二糖を含んで成る。“少なくとも１つの医薬的に許容できる糖”の例は、マンニトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、ガラクトース及び好ましくは二糖、例えばスクロース、及びより好ましくはピラノシルピラノース（例えば、マントース、イソマルトース、セロビオース、メリビオース、ゲンチオビオース及び最も好ましくは、ラクトース）である。 In this application, the term “at least one pharmaceutically acceptable sugar” refers to a pharmaceutically acceptable monosaccharide, disaccharide or mixture thereof, and “at least one pharmaceutically acceptable sugar”. Preferably comprises at least a pharmaceutically acceptable disaccharide. Examples of “at least one pharmaceutically acceptable sugar” include mannitol, sorbitol, glucose, fructose, galactose and preferably disaccharides such as sucrose, and more preferably pyranosylpyranose (eg mannose, isomaltose, cellobiose) , Melibiose, gentiobiose and most preferably lactose).
APIと組合される“少なくとも１つの医薬的に許容できる糖”は、溶液、好ましくは水溶液又は水/有機溶液の形で、一般的に約0.05：１〜約１：0.05、好ましくは約0.1：１〜約１：0.1、より好ましくは約0.5：１〜約１：0.5及び最も好ましくは１：１の比での糖：溶媒（wt/wt；少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の合計重量：糖溶液における溶媒の重量に基づかれる）の形で存在する。API、及び本発明の粒質物を含んで成る医薬投与形の強度に依存して、糖（粒質化溶液に起因する）及び粒質物における不良な水溶解性を有するAPIの重量比は、約0.1：１〜約1000：１、及び好ましくは約0.1：１〜約100：１、又は約0.1：１〜約10：１、例えば約0.5：１、約１：１、約２：１、約３：１、約５：１、約10：１又は約50：１であり得る。 The “at least one pharmaceutically acceptable sugar” in combination with the API is generally from about 0.05: 1 to about 1: 0.05, preferably about 0.1: in the form of a solution, preferably an aqueous solution or water / organic solution. Sugar: solvent (wt / wt; total weight of at least one pharmaceutically acceptable sugar in a ratio of 1 to about 1: 0.1, more preferably about 0.5: 1 to about 1: 0.5 and most preferably 1: 1. : Based on the weight of the solvent in the sugar solution). Depending on the strength of the API and the pharmaceutical dosage form comprising the granulate of the present invention, the weight ratio of sugar (due to the granulation solution) and API with poor water solubility in the granulate is about 0.1: 1 to about 1000: 1, and preferably about 0.1: 1 to about 100: 1, or about 0.1: 1 to about 10: 1, such as about 0.5: 1, about 1: 1, about 2: 1, about It can be 3: 1, about 5: 1, about 10: 1 or about 50: 1.
比較的高い用量の生成物（例えば、ビカルミドを含む医薬粒質物）に関しては、粒質物における糖及び不良な水溶解性を有するAPIの重量比は好ましくは、約0.5：１〜約５：１、例えば約0.5：１、約１：１、約２：１又は約３：１、及びより好ましくは、約0.7：１である。１つの態様においては、本発明は、本発明の粒質物を含んで成る錠剤を提供し、ここで粒質物において不良な水溶解性を有する活性医薬成分はビカルタミドであり、ここで糖及びビカルタミドの重量比は、約0.7：１であり得る。 For relatively high dose products (eg, pharmaceutical granules containing bicalamide), the weight ratio of sugars and API with poor water solubility in the granules is preferably about 0.5: 1 to about 5: 1. For example, about 0.5: 1, about 1: 1, about 2: 1, or about 3: 1, and more preferably about 0.7: 1. In one aspect, the present invention provides a tablet comprising the granulate of the present invention, wherein the active pharmaceutical ingredient having poor water solubility in the granulate is bicalutamide, wherein sugar and bicalutamide The weight ratio can be about 0.7: 1.
多くの活性医薬成分は、経口固体投与形の形で、活性医薬成分による処理の必要な対象、特にヒトに投与され得る。種々の形状での圧縮された錠剤及び充填されたカプセルは、経口固体投与形の例である。経口固体投与形は、めったに純粋な活性医薬成分から加工されない。むしろ、それらはしばしば、活性医薬成分と、１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことにより製造される粒質物から加工される。医薬的に許容できる賦形剤が、粒質物又は経口固体投与形でのそれらの意図された機能に従って広く分類され得ることはよく知られている。医薬製剤における当業者は、与えられる賦形剤が１つよりも多くの機能を実施することができ、そして賦形剤の機能が使用される他の賦形剤の種類及び量、及び使用される特定の活性医薬成分に依存することを知っている。 Many active pharmaceutical ingredients can be administered to a subject in need of treatment with an active pharmaceutical ingredient, particularly a human, in the form of an oral solid dosage form. Compressed tablets and filled capsules in various shapes are examples of oral solid dosage forms. Oral solid dosage forms are rarely processed from pure active pharmaceutical ingredients. Rather, they are often processed from granulates made by combining the active pharmaceutical ingredient with one or more pharmaceutically acceptable excipients. It is well known that pharmaceutically acceptable excipients can be broadly classified according to their intended function in granulates or oral solid dosage forms. One skilled in the pharmaceutical formulation artisan will be able to perform more than one function for a given excipient, and the types and amounts of other excipients for which the excipient function is used and used. Knows that it depends on the specific active pharmaceutical ingredient.
少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の医薬的に許容できる賦形剤の種類は、希釈剤、結合剤、砕解剤、湿潤剤、滑剤、潤滑剤、着色剤及び風味剤を包含する。通常の希釈剤は、当業界において良く知られている多くの他のものの中で、微晶性セルロース（例えば、Avicel（商標））、ラクトース及び澱粉である。結合剤はまた、圧縮の後、錠剤を一緒に保持することを助けるために錠剤配合物に含まれ得る。いくつかの典型的な結合剤は、当業界において良く知られている多くの他の結合剤の中で、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel（商標））、ポビドン（例えば、Kollidon（商標）、Plasdone（商標））、アルギン酸ナトリウム及び澱粉である。 Types of pharmaceutically acceptable excipients other than at least one pharmaceutically acceptable sugar include diluents, binders, disintegrants, wetting agents, lubricants, lubricants, colorants and flavoring agents. Common diluents are microcrystalline cellulose (eg, Avicel ™), lactose and starch, among many others well known in the art. A binder may also be included in the tablet formulation to help hold the tablet together after compression. Some typical binders are sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, gelatin, hydroxypropylcellulose (eg, Klucel ™), hydroxypropyl, among many other binders well known in the art. Methylcellulose (eg Methocel ™), povidone (eg Kollidon ™, Plasdone ™), sodium alginate and starch.
錠剤はさらに、患者の胃において錠剤の砕解を促進するための砕解剤を含むことができる。砕解剤は典型的には、当業界において良く知られている多くの他のものの中で、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、Kollidon（商標）、Polyplasdone（商標））、微晶性セルロース、プレゲル化された澱粉、ナトリウム澱粉グルコレート（例えば、Explotab（商標））を包含する。圧縮された錠剤を製造するための医薬組成物はさらに、希釈剤、滑剤、風味剤、着色剤及び他の通常使用される医薬的に許容できる賦形剤を包含する。 The tablets can further comprise a disintegrant to facilitate tablet disintegration in the patient's stomach. Disintegrants are typically croscarmellose sodium, crospovidone (eg, Kollidon ™, Polyplasdone ™), microcrystalline cellulose, among many others well known in the art. , Pregelled starch, sodium starch glucolate (eg, Explotab ™). The pharmaceutical composition for making compressed tablets further includes diluents, lubricants, flavors, colorants and other commonly used pharmaceutically acceptable excipients.
不良な水溶解性を有する活性医薬成分と、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖及び任意には、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの又は好ましくは１以上の医薬的に許容できる賦形剤の溶液、好ましくは水溶液とを組合し；前記組合し段階の生成物を乾燥し；そしてその乾燥された生成物を微粉砕する段階を包含する、医薬粒質物を調製するための新規方法は、本発明の範囲内である。適切な医薬的に許容できる賦形剤は、ビニルポロリドンのポリマー又はコポリマー及び湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含む。組合せは、当業界において知られているような、いずれかの混合又は分散手段によってであり得る。例えば、少なくとも１つの糖の水溶液を含む、計量された成分はPatterson-Kelly型のV型ミキサー、Glen型の遊星形ミキサー、又はHenschel,Lodige/Littleford、又はBaker-Perkins型の高剪断/高強度又は高速ミキサーを用いて組合され得る。高剪断/高強度ミキサー使用は、組合せの好ましい手段階である。 An active pharmaceutical ingredient having poor water solubility and at least one or preferably one or more pharmaceutically acceptable other than at least one pharmaceutically acceptable sugar and optionally at least one pharmaceutically acceptable sugar For preparing a pharmaceutical granulate comprising: combining a solution of excipients, preferably an aqueous solution; drying the product of said combining step; and comminuting the dried product The new method is within the scope of the present invention. Suitable pharmaceutically acceptable excipients include vinyl pororidone polymers or copolymers and wetting agents such as sodium lauryl sulfate. The combination can be by any mixing or dispersing means as is known in the art. For example, the weighed components, including an aqueous solution of at least one sugar, can be Patterson-Kelly type V mixers, Glen type planetary mixers, or Henschel, Lodige / Littleford, or Baker-Perkins type high shear / high strength Or it can be combined using a high speed mixer. The use of a high shear / high strength mixer is the preferred hand stage of the combination.
本発明の方法の好ましい態様においては、ビニルピロリドンのポリマーである少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤が組合せ段階に含まれ、そして粒質物中に組み込まれる。ビニルピロリドンの適切なポリマーは、例えばBASF Corporation of Mt. Olive NJ 又は International Specialty Products of Wayne NJ, USAから入手できるポビドン及びクロスポビドンを包含する。ポビドンは、ビニルピロリドンの好ましいポリマーの例である。好ましくは、微晶性セルロース（例えば、FMC Corporationから入手できるAvicel（商標））は、組合せ段階に包含され、そして粒質物中に組み込まれる。 In a preferred embodiment of the method of the present invention, at least one pharmaceutically acceptable excipient that is a polymer of vinyl pyrrolidone is included in the combination stage and incorporated into the granulate. Suitable polymers of vinyl pyrrolidone include, for example, povidone and crospovidone available from BASF Corporation of Mt. Olive NJ or International Specialty Products of Wayne NJ, USA. Povidone is an example of a preferred polymer of vinyl pyrrolidone. Preferably, microcrystalline cellulose (eg, Avicel ™ available from FMC Corporation) is included in the combination stage and incorporated into the granulate.
組合せ段階に続いて、組合せ段階の生成物が、例えば棚型乾燥機又は流動層乾燥機において乾燥され、任意には篩にかけられ、次に微粉砕され、粒質物が得られる。微粉砕は、当業界において知られているいずれかの手段、例えば微粉砕によってあり得る。0.5mmのスクリーンを備えたFitzpatrickミルは、この微粉砕段階への使用のために適切である。このタイプの装置を通常使用する当業者は、追加の微粉砕が、粒質物の組み込まれるAPIの溶解速度又は程度のさらなる有意な上昇をもたらさないよう、微粉砕の時間及び強さを最適化することを知っている。溶解の速度及び程度は好ましくは、粒質物から圧縮に対して、当業界において良く知られており、そして例えばアメリカ合衆国医薬方に公開されている方法を用いて測定される。 Following the combination stage, the product of the combination stage is dried, for example in a shelf dryer or fluid bed dryer, optionally sieved and then pulverized to obtain a granulate. Milling can be by any means known in the art, such as milling. A Fitzpatrick mill with a 0.5 mm screen is suitable for use in this milling stage. Those skilled in the art who normally use this type of equipment will optimize the time and strength of the milling so that the additional milling does not result in a further significant increase in the dissolution rate or degree of API incorporating the granulate. I know that. The rate and extent of dissolution is preferably measured using methods well known in the art from granulate to compression and published, for example, to the United States Pharmacopoeia.
好ましい態様においては、コロイド状二酸化珪素が、微粉砕の前、乾燥され、組合された生成物と共にブレンドされる。このブレンドは、当業界において知られているいずれかの手段、例えば遊星形ミキサー又は高速ミキサーによってであり得る。
得られる粒質物は直接的に使用され得るか、又はそれは、使用の前、１又は複数の追加の医薬的に許容できる賦形剤と共にブレンドされ得る。好ましくは、粒質物は、使用の前、例えば錠剤に圧縮される前、滑剤と共にブレンドされる。
In a preferred embodiment, colloidal silicon dioxide is dried and blended with the combined product prior to milling. This blend may be by any means known in the art, such as a planetary mixer or a high speed mixer.
The resulting granulate can be used directly or it can be blended with one or more additional pharmaceutically acceptable excipients before use. Preferably, the granulate is blended with a lubricant before use, eg, before being compressed into tablets.
医薬配合の当業者は、不良な水溶解性を有する活性医薬成分（API）及び医薬的許容できる賦形剤の種類及び量を、製造されるべき投与形、及び利用できる組合せ及び錠剤化又はカプセル化充填装置に依存して、最適化することを知っているであろう。好ましい組合せ段階においては、次のものが、高剪断ミキサーにより組合される：
約0.3〜約75重量％の不良な水溶解性を有するAPI、
約５〜約45重量％の希釈剤、
約５〜約15重量％の砕解剤、
約0.5〜約８重量％の結合剤、
約１〜約10重量％の湿潤剤、及び
約１〜約50重量％の少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の溶液（糖＋溶媒）（約１：１の重量比の糖：溶媒）。
Those skilled in pharmaceutical formulation will know the type and amount of active pharmaceutical ingredient (API) and pharmaceutically acceptable excipients having poor water solubility, the dosage form to be produced, and the combinations and tablets or capsules available. You will know to optimize depending on the chemical filling equipment. In a preferred combination stage, the following are combined by a high shear mixer:
An API having poor water solubility of about 0.3 to about 75% by weight,
About 5 to about 45 weight percent diluent,
About 5 to about 15% by weight of a disintegrant;
About 0.5 to about 8 weight percent binder,
About 1 to about 10% by weight of a wetting agent and about 1 to about 50% by weight of a solution of at least one pharmaceutically acceptable sugar (sugar + solvent) (about 1: 1 weight ratio of sugar: solvent).
上記好ましい組合せ段階においては、不良な水溶解性を有する、約10〜約60重量％のAPIが時々、使用される。上記好ましい組合せ段階に使用される少なくとも１つの医薬的に許容できる糖は、好ましくはラクトースである。ラクトースの水溶液は、上記好ましい組合せ段階に使用される糖の溶液として特に好ましい。当業者は、所望するコンシステンシー及び微粉砕特徴を有する混合物を得るために使用されるラクトース水溶液の量を最適化することができる。上記成分を組合すことからの生成物は、乾燥され、潤滑剤（組合せからの生成物の重量に基づいて、約0.5〜1.5重量％）と共にブレンドされ、そして得られる混合物はFitzpatrick衝撃ミルにより例示される適切なミルを用いて微粉砕される。微粉砕された混合物は直接的に圧縮されるか(例えば、錠剤コアーに圧縮される)、又はそれは、加工の前、滑剤と共にブレンドされ得、そして好ましくはブレンドされる。 In the preferred combination stage, from about 10 to about 60% by weight API, which has poor water solubility, is sometimes used. The at least one pharmaceutically acceptable sugar used in the preferred combination step is preferably lactose. An aqueous solution of lactose is particularly preferred as the sugar solution used in the preferred combination step. One skilled in the art can optimize the amount of aqueous lactose solution used to obtain a mixture having the desired consistency and milling characteristics. The product from combining the above ingredients is dried, blended with a lubricant (about 0.5-1.5% by weight, based on the weight of the product from the combination), and the resulting mixture is exemplified by a Fitzpatrick impact mill Is milled using a suitable mill. The comminuted mixture can be compressed directly (eg, compressed into a tablet core) or it can be blended with a lubricant and preferably blended prior to processing.
本発明は、次の非制限的例により例示される（例えば、表１に参照のこと）。例１及び２は比較目的のためである。例３及び４は研究例である。 The invention is illustrated by the following non-limiting examples (see, eg, Table 1). Examples 1 and 2 are for comparison purposes. Examples 3 and 4 are research examples.
例１：
実験用バッチ、すなわちバッチ番号K−31049及びK−31050を、直接的な圧縮方法を用いて製造した。乾燥成分をブレンダーにおいて乾燥混合し、そして錠剤に圧縮した。得られる錠剤の溶解速度は低過ぎ、すなわち0.05MのSLS水溶液1000mlにおいて75rpmでの櫂、37℃で試験される場合、45分後、活性医薬成分のわずか約50％が溶解した。
Example 1 :
Experimental batches, batch numbers K-31049 and K-31050, were made using a direct compression method. The dry ingredients were dry mixed in a blender and compressed into tablets. The dissolution rate of the resulting tablets was too low, ie when tested at 37 ° C. in 1000 ml of 0.05 M SLS aqueous solution at 37 ° C., only about 50% of the active pharmaceutical ingredient dissolved after 45 minutes.
例２：
実験用バッチ、すなわちバッチ番号R−00419及びK−31112を、湿式粒質化により製造した。バッチを、高剪断ミキサー及び流動層乾燥機を用いて製造した。特別な粒状賦形剤を、微粉砕された粒質物に添加し、そしてブレングーにおいて混合した。錠剤コアーを圧縮した。バッチR−00419を、粒質化液体として精製された水を用いて製造した。得られる錠剤の溶解速度は、低過ぎ、すなわち活性医薬成分のわずか約58％が、45分後、溶解した。バッチK−31112を、粒質化液体として95％アルコールを用いて製造した。得られる錠剤の溶解速度は、0.05MのSLM水溶液1000ml、75rpmでの櫂を用いて37℃で試験される場合、活性医薬成分のわずか約55％が45分後、溶解したことにおいて、遅過ぎた。
Example 2 :
Experimental batches, batch numbers R-00419 and K-31112, were prepared by wet granulation. The batch was produced using a high shear mixer and fluid bed dryer. Special granular excipients were added to the finely divided granulate and mixed in a blender. The tablet core was compressed. Batch R-00419 was made using purified water as the granulating liquid. The dissolution rate of the resulting tablets was too low, i.e. only about 58% of the active pharmaceutical ingredient dissolved after 45 minutes. Batch K-31112 was made using 95% alcohol as the granulating liquid. The dissolution rate of the resulting tablets is too slow when only about 55% of the active pharmaceutical ingredient is dissolved after 45 minutes when tested at 37 ° C. using 1000 ml of 0.05 M aqueous SLM solution and 75 rpm sputum. It was.
例３（研究例）：
実験バッチK−31557を、粒質化溶液として精製水中、ラクトース・一水和物の溶液を用いて、製造した。配合成分（ビカルタミド、微晶性セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウム）を、精製水中、ラクトース・一水和物の溶液（１：１のラクトース・一水和物：水、wt/wt）と共に、高速ミキサーにおいて組合した。組合せ段階からの生成物を乾燥し、コロイド状二酸化珪素と共にブレンドし、そしてFitzpatrick衝撃ミルにおいて微粉砕した。そのようにして得られた粒質物を、微晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムと共にブレンドし、そして通常の手段で、錠剤コアーに圧縮し、そして錠剤コアーを被覆した。
Example 3 (research example) :
Experimental batch K-31557 was prepared using a solution of lactose monohydrate in purified water as the granulation solution. The ingredients (bicalutamide, microcrystalline cellulose, povidone, croscarmellose sodium and sodium lauryl sulfate) were added to a solution of lactose monohydrate (1: 1 lactose monohydrate: water, wt / wt) in purified water. in a high speed mixer. The product from the combination stage was dried, blended with colloidal silicon dioxide and pulverized in a Fitzpatrick impact mill. The granulate so obtained was blended with microcrystalline cellulose and magnesium stearate and compressed into a tablet core and coated with a tablet core by conventional means.
溶解結果を、表２に示す。溶解速度を、0.05MのSLS水溶液1000ml、75rpmでの櫂を用いて、37℃で決定した。 The dissolution results are shown in Table 2. The dissolution rate was determined at 37 ° C. using a 1000 M 0.05 M SLS aqueous solution, spear at 75 rpm.
表２に表される溶解の結果は、いくつかの錠剤の平均であり、その結果、個々の錠剤の溶解速度は、平均値以上又は以下にある。 The dissolution results shown in Table 2 are the average of several tablets, so that the dissolution rate of the individual tablets is above or below the average value.
例４（研究例）：
配合１：
フェノフィブレート組成物（配合１）を、本発明の湿式粒質化方法により製造した。表３における成分を粒質化し、そして次に、それぞれ750mgの重量の錠剤に圧縮した。
Example 4 (research example) :
Formulation 1 :
A fenofibrate composition (Formulation 1) was produced by the wet granulation method of the present invention. The ingredients in Table 3 were granulated and then compressed into tablets each weighing 750 mg.
配合１を調製する方法は、粒質化工程において結合剤としてラクトースの溶液（ラクトース：水；１：１、v/v）を用いて、続いて混合物を乾燥し、そして得られる粒質物を微粉砕する本発明の基本的概念を適用する例である。粒質化混合物におけるすべての他の非−API成分は、最終結果に対して効果を有したが、しかし本発明の概念の適用のためには決定的ではなく、そして従って、置換され得るか（同じタイプの異なった成分により）、又は一部排除され得る。より好ましくは、その重量比は、配合１の溶解に比較して、溶解速度を少なくとも維持するが、又はさらに高めるために配合１における重量比よりも高い。 The method of preparing Formula 1 is to use a solution of lactose (lactose: water; 1: 1, v / v) as a binder in the granulation step, followed by drying the mixture and finely grinding the resulting granulate. It is an example to which the basic concept of the present invention to be crushed is applied. All other non-API components in the granulation mixture had an effect on the final result, but are not critical for the application of the inventive concept and can therefore be replaced ( May be excluded) or partially excluded by different components of the same type. More preferably, the weight ratio is higher than the weight ratio in Formula 1 to at least maintain or even increase the dissolution rate relative to Formula 1 dissolution.
使用されるラクトース溶液の量及び濃度は重要である。配合１の製造は、合計粒質化混合物（固形物及び水）の40重量％である424mgに等しいラクトースの溶液（ラクトース：水；212mg：212mg）を使用した。一般的に、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の溶液は、合計粒質化混合物の約15〜約60重量％、及びより好ましくは、約35〜約50重量％である。使用されるラクトース（溶液として添加される）の量の上昇はさらに、本発明の最終結果を改良することができる。例えば、他の成分の量を維持しながら、424mgから500mg（ラクトース：水；250mg：250mg）への粒質化溶液の合計量の上昇は、溶解性を改良することができる。 The amount and concentration of the lactose solution used is important. Formulation 1 production used a solution of lactose (lactose: water; 212 mg: 212 mg) equal to 424 mg, which is 40% by weight of the total granulation mixture (solids and water). Generally, the solution of at least one pharmaceutically acceptable sugar is about 15 to about 60% by weight of the total granulation mixture, and more preferably about 35 to about 50% by weight. Increasing the amount of lactose used (added as a solution) can further improve the final results of the present invention. For example, increasing the total amount of granulation solution from 424 mg to 500 mg (lactose: water; 250 mg: 250 mg) while maintaining the amount of other ingredients can improve solubility.
他方では、他の成分の量を一定に維持しながら、424mgから250mg（ラクトース：水；125mg：125mg）への粒質化溶液の合計量の低下は、溶解速度を遅める。例４においては、顆粒を、表４に示される粒度分布を有する粉末をもたらす0.5mmスクリーンを備えたFitzmillTM Communitorにより集中的に微粉砕し、ここで粒度を、ATM Sonicフィルター、又は60, 80, 100, 140, 170の篩及びPANを備えたGilsonAutosiever GAを用いて、音波フィルター方法により決定した。 On the other hand, a decrease in the total amount of granulation solution from 424 mg to 250 mg (lactose: water; 125 mg: 125 mg), while keeping the amount of other ingredients constant, slows the dissolution rate. In Example 4, the granules are intensively pulverized by a Fitzmill ™ Communitor equipped with a 0.5 mm screen resulting in a powder having the particle size distribution shown in Table 4, where the particle size is measured using an ATM Sonic filter, or 60, 80 , 100, 140, 170 sieve and Gilson Autosiever GA with PAN.
粒質物を、次の段階を含んで成る方法により調製した：
１．パートI成分を十分にブレンドした。
２．パートIIのラクトースを、約70℃に加熱された水212mgに溶解した。
３．パートIIのSLSを、約10mgの水に溶解した。
４．段階１のブレンドを、ラクトース、及び段階２及び３のSLS溶液の添加により粒質化し、顆粒を形成した。
５．段階４の顆粒を、Fluidized Bed Drier (FBD) (55℃の入口の空気、4O℃よりも高くない出口の空気 )において乾燥した。
６．パートIII のAerosilを、段階５の乾燥された粒質物と共にブレンドし、そして次に、0.5mmの開口スクリーンを備えたFitzmillTMにより微粉砕した。
７．次に、パートIV成分を、段階６の微粉砕された粒質物と共に約２分間ブレンドし、最終ブレンドを形成した。
８．最終ブレンドを、錠剤に圧縮した。
The granulate was prepared by a method comprising the following steps:
1. Part I ingredients were thoroughly blended.
2. Part II lactose was dissolved in 212 mg of water heated to about 70 ° C.
3. Part II SLS was dissolved in about 10 mg of water.
4). The Stage 1 blend was granulated by the addition of lactose and the SLS solutions of Stages 2 and 3 to form granules.
5. Stage 4 granules were dried in Fluidized Bed Drier (FBD) (55 ° C. inlet air, outlet air not higher than 4O 0 C).
6). Part III Aerosil was blended with the dried granulate of Stage 5 and then milled on a Fitzmill ™ equipped with a 0.5 mm aperture screen.
7). The Part IV ingredients were then blended with the Step 6 milled granulate for about 2 minutes to form the final blend.
8). The final blend was compressed into tablets.
表４は、微粉砕された粒質物の少なくとも約72％が80％メッシュスクリーンを通過し、そして少なくとも約66％が100メッシュスクリーンを通過したことを示す。
配合１のロット１（K‐29746）の錠剤の溶解プロフィールを、0.05MのSLS水溶液1000ml、75rpm及び37℃での櫂（Apparatus II）において試験した。比較のために、市販のフェノフィブレート錠剤、Tricor 160mgの溶解プロフィールをまた、同じ手段で試験した。得られる溶解プロフィールは、表５に表され、そして図１に図示される。
Table 4 shows that at least about 72% of the milled granulate passed through an 80% mesh screen and at least about 66% passed through a 100 mesh screen.
The dissolution profile of the tablet of Formulation 1 lot 1 (K-29746) was tested in 1000 ml of 0.05 M aqueous SLS solution, 75 rpm and 37 ° C. sputum (Apparatus II). For comparison, the dissolution profile of a commercial fenofibrate tablet,
少なくとも１つの医薬的に許容できる糖により密接に会合された、不良な水溶解性の活性医薬成分、例えばフェノフィブレートを含んで成る本発明の医薬粒質物は、少なくとも約70％が80メッシュスクリーンを通過し、少なくとも約60％が100メッシュスクリーンを通過し、そして少なくとも約50％が140メッシュスクリーンを通過する粒度分布を有することができる。 The pharmaceutical granulate of the present invention comprising a poorly water-soluble active pharmaceutical ingredient, such as fenofibrate, intimately associated with at least one pharmaceutically acceptable sugar is at least about 70% 80 mesh screen And at least about 60% can pass through a 100 mesh screen and at least about 50% can have a particle size distribution through a 140 mesh screen.
本発明の固体医薬製剤、例えば錠剤は、0.05MのSLS水溶液1000ml、75rpmでの櫂、37℃と少なくとも同じ緊縮条件下で決定される場合、次のような溶解性質を示すことができる：約10分後、少なくとも約50％、好ましくは少なくとも約60％が溶解され；約20分後、少なくとも約70％、より好ましくは少なくとも75％が溶解され；約30分後、少なくとも約80％、より好ましくは少なくとも約85％が溶解され；そして約40分後、少なくとも約90％、より好ましくは少なくとも約95％が溶解され；そしてより好ましくは、約98％〜約100％が溶解される。 A solid pharmaceutical formulation of the present invention, for example a tablet, can exhibit the following dissolution properties when determined under 1000 ml of a 0.05 M aqueous SLS solution, sputum at 75 rpm, at least as stringent conditions as 37 ° C .: After 10 minutes, at least about 50%, preferably at least about 60% is dissolved; after about 20 minutes, at least about 70%, more preferably at least 75% is dissolved; after about 30 minutes, at least about 80%, more Preferably at least about 85% is dissolved; and after about 40 minutes, at least about 90%, more preferably at least about 95% is dissolved; and more preferably, about 98% to about 100% is dissolved.
Claims (98)
（ａ）不良な水溶解性の活性医薬成分、少なくとも１つの医薬的に許容できる糖を含んで成る溶液、及び任意には、前記少なくとも１つの医薬的に許容できる糖以外の少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を組合し、混合物を得、ここで前記活性医薬成分が水1ml当たり約20mg以下の水溶解性を有し、そして前記溶液が少なくとも１つの医薬的に許容できる糖及び少なくとも１つの溶媒を含んで成り；
（ｂ）前記混合物を乾燥し；そして
（ｃ）段階（ｂ）の生成物を微粉砕し、医薬粒質物を得ることを含んで成る方法。 A method for producing a pharmaceutical granule,
(A) a poor water-soluble active pharmaceutical ingredient, a solution comprising at least one pharmaceutically acceptable sugar, and optionally at least one pharmaceutical other than said at least one pharmaceutically acceptable sugar In combination with an acceptable excipient to obtain a mixture wherein the active pharmaceutical ingredient has a water solubility of no more than about 20 mg / ml of water and the solution comprises at least one pharmaceutically acceptable sugar and at least Comprising one solvent;
(B) drying the mixture; and (c) pulverizing the product of step (b) to obtain a pharmaceutical granulate.
約0.3〜約75重量％の活性医薬成分、
約５〜約45重量％の希釈剤、
約５〜約15重量％の砕解剤、
約0.5〜約８重量％の結合剤、
約１〜約10重量％の湿潤剤、及び
約１〜約50重量％の少なくとも１つの医薬的に許容できる糖の溶液（糖＋溶媒）（約１：１の重量比の糖：溶媒）が段階（ａ）において組合される請求項30記載の方法。 The following substances:
About 0.3 to about 75% by weight of an active pharmaceutical ingredient,
About 5 to about 45 weight percent diluent,
About 5 to about 15% by weight of a disintegrant;
About 0.5 to about 8 weight percent binder,
About 1 to about 10% by weight of a wetting agent, and about 1 to about 50% by weight of a solution of at least one pharmaceutically acceptable sugar (sugar + solvent) (about 1: 1 weight ratio of sugar: solvent). 32. The method of claim 30, combined in step (a).
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