JP2008538584A - リポソーム中に捕捉されたドキソルビシンによる進行卵巣癌を処置する方法 - Google Patents

Abstract

初回の白金／パクリタキセル基剤の化学療法後に臨床的に規定された完全な反応を達した進行上皮卵巣癌患者を処置する方法が記載される。該方法はリポソーム中に捕捉されたドキソルビシンのような化学療法剤を投与する方法を伴なう。

Description

本明細書に記載される主題は白金／パクリタキセル−基剤の化学療法で以前に処置された被験者における進行卵巣癌を処置する方法に関する。より特定すると、主題はリポソームに捕捉されたドキソルビシンによる処置経験患者における進行卵巣癌を処置する方法に関する。

卵巣癌は婦人科の悪性腫瘍を有する患者における死亡の主因である。２００５年の算定発症率及び死亡率はそれぞれ、２２，２２０及び１６，２１０である（非特許文献１参照）。進行上皮卵巣癌と診断された大部分の婦人は、白金／パクリタキセル化学療法に対し臨床的に規定される反応を示すであろう（非特許文献２参照）。総合的反応率は最適以下に（ｓｕｂｏｐｔｉｍａｌｌｙ）切除された疾患を有する患者に対して、約３０〜５０％の完全な臨床的反応率を伴なって７０％を超えることができる（非特許文献３及び４参照）。不幸なことには、これらの反応は疾患の再発を示す大部分の患者には持続性ではない（非特許文献３、４及び５参照）。

進行上皮卵巣癌を有する患者の結果及び予後を改善するための幾つかの戦略が探求されてきた。しかし、ランダム試験によりこれらの患者における長期の化学療法による総合的生存性の利点は示されず、そして更なるサイクルの化学療法は著しい毒性を伴なった（非特許文献６、７及び８参照）。初回の反応を強化し、疾患不在期間を延長するために、標準的化学療法に対する完全な臨床的反応を有する患者に対する処置計画を提供することが望ましい。

乳房、卵巣、膀胱及び甲状腺のような多発性充実性腫瘍に使用されてきたアンスラサイクリン抗生物質のドキソルビシンは広域の抗癌作用を有する。ドキソルビシンの従来の調合物は血流から急速に消失し、大きい分配容量を有する。リポソームに捕捉されたドキソルビシン、Ｄｏｘｉｌ^（Ｒ）は薬剤の増加した血液循環時間を提供し、正常組織への非特異的送達を減少し、そして毒性の原因となる高い血漿レベルを回避する。これらの薬理学的作用は、多数の腫瘍の異常に透過性の血管の特徴により、より高い薬剤レベルを結果的に溢血により腫瘍に対する特異性を改善する。リポソーム捕捉ドキソルビシンＤｏｘｉｌ^（Ｒ）は第１又は第２ラインの薬剤として上皮卵巣癌に活性を示した（非特許文献９、１０及び１１参照）。

進行卵巣癌を有する患者における初回の白金／パクリタキセル−基剤の化学療法に対して臨床的に規定された完全な反応の達成後の強化法がまだ必要である。

関連分野の以上の例及びそれに関連した限定は具体的に示すことが意図され、除外することは意図されない。関連分野のその他の限定は明細の読破及び図面の検討により当業者には明白になるであろう。

Ｊｅｍａｌ Ａ．，ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．，５５（１）：１０−３０（２００５） Ｃａｎｎｉｓｔｒａ，Ｓ．Ａ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５１（２４）：２５１９−２９（２００４） ＭｃＧｕｉｒｅ，Ｗ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３４（１）：１−６（１９９６） Ｍｕｇｇｉａ，Ｆ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１８（１）：１０６−１５（２００１） Ｏｚｏｌｓ，Ｒ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２１（１７）３１９４−２００（２００３） Ｈａｋｅｓ，Ｔ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，４５（３）：２８４−９（１９９２） Ｂｅｒｔｅｌｓｅｎ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，４９（１）：３０−３６ ９１９９３ Ｌａｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ，５（１）：４１（１９９５） Ｇｏｒｄｏｎ，Ａ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，９５（１）：１−８（２００４） Ｒｏｓｅ，Ｐ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．１５３１，ＡＳＣＯ ２０００ Ｇｉｂｂｓ ｅｔ ａｌ．Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．１５３９，ＡＳＣＯ ２０００

簡単な要約
以下に記載され、説明される以下のアスペクト及びそれらの態様は例示であり、具体的な説明であることを意味し、範囲を限定することを意味しない。

１つのアスペクトにおいて、白金／パクリタキセル−基剤の化学療法で以前に処置され、そしてこのような処置に規定の完全な反応を有する患者における進行卵巣癌の処置法が提供される。該方法は、場合により親水性ポリマー鎖の外面コーティングを有する、リポソーム中に捕捉されたアンスラサイクリンを投与する方法を含んでなる。

もう１つのアスペクトにおいて、進行卵巣癌と診断された患者の強化処置法が提供される。該戦略は、白金／パクリタキセル−基剤の化学療法で患者を処置して完全な反応を達成し、次に、場合により親水性ポリマー鎖の外面コーティングを有する、リポソーム中に捕捉されたアンスラサイクリンで患者を処置する方法を含んでなる。

前記の典型的アスペクト及び態様に加えて、図面を参照し、以下の説明の研究により更なるアスペクト及び態様が明白になるであろう。

詳細な説明
前記のように、細胞縮小手術及び／又は白金／パクリタキセル−基剤化学療法に対する初期の完全な反応にも拘わらず、進行上皮卵巣癌を有する大部分の患者は疾患の再発を経験する。本発明の処置法は、最適以下の切除疾患及び初期の化学療法に対する完全な臨床的反応を有する患者が総合的生存時間を延長するためにリポソーム中に捕捉されたアンスラサイクリンで処置することができるという発見に基づく。

卵巣癌は、原発腫瘍（Ｔ）の程度、近隣のリンパ節（Ｎ）への転移の不在又は存在、及び遠位の転移（Ｍ）の不在又は存在を説明するＡＪＣＣ／ＴＮＭシステムに従って段階を分類することができる。これはＦＩＧＯシステムと呼ばれる大部分の婦人科腫瘍学者により実施使用されるシステムに極めて類似する。本明細書で使用される「進行上皮卵巣癌」は段階III又は段階ＩＶの卵巣癌を有する患者を意図する。より特定すると、そして１つの態様において、該用語はＡＪＣＣ／ＴＮＭ又はＦＩＧＯシステムのような承認された分類法に従って決定される段階IIIｃ又は段階ＩＶの卵巣癌を有する患者を意図する。段階IIIの卵巣癌と診断された患者における癌は片方又は両方の卵巣に関与し、以下の１項又は
両項が存在する：（１）癌が骨盤を越えて腹部の内層に拡散した；（２）癌がリンパ節に拡散した。段階IIICの患者における癌は片方又は両方卵巣にあり、そして以下の１項又は両項が存在する：（１）癌がリンパ節に拡散した、及び（２）２ｃｍ直径を超える癌の沈着物（ｄｅｐｏｓｉｔｓ）が腹部内に存在する。段階ＩＶと診断された患者は片方又は両方の卵巣に癌を有する。遠位の転移（肝臓、肺又は、腹腔の外側に位置する他の器官の内部に癌の拡散）が起った。胸膜液（肺を囲む胸腔からの）中の卵巣癌細胞の発見も段階ＩＶ疾患の証拠である。

進行卵巣癌と診断された患者は最初に手術及び化学療法で処置される。化学療法により破壊する必要がある癌細胞の数を減少するためにデバルク（ｄｅｂｕｌｋｉｎｇ）手術を実施し、従って癌が化学療法に対する耐性を発達させる可能性を減少させる。本明細書で使用される「最適にデバルクされた（ｄｅｂｕｌｋｅｄ）」患者は２ｃｍ以下、より好ましくは１ｃｍ以下の直径をもつ残留腫瘍を有する患者と定義される。「最適以下にデバルクされた」は約２ｃｍを超える、より好ましくは約１ｃｍを超える直径をもつ残留腫瘍、すなわち外科的デバルク後の腫瘍を意図する。

最適でも最適以下も、外科的デバルク後の、段階III及び段階ＩＶの卵巣癌患者の現代の処置プロトコールは、シスプラチン又はカルボプラチンのような白金化学療法剤を包含する化学療法を包含する。白金剤はタキサン（例えば、パクリタキセル）のような１種又は複数の化学療法剤と組み合わせて使用することができる。１つの態様において、白金基剤の化学療法の６コースを受けた患者が処置に選択される。

外科的デバルク及び、白金基剤の薬剤からなる化学療法で処置された進行卵巣癌患者は完全な反応を達成することができる。臨床的に規定された完全な反応は、（ｉ）最初の化学療法の完了後１４日以内の、癌又は身体検査上で癌の証拠がないこと、（ii）最初の化学療法の完了後６０日以内に腹部／骨盤のＣＴスキャン上で残留腫瘍の証拠がないこと、及び（iii）血液あるいは腹腔又は胸腔からの液体中で測定された３５単位／ｍＬ以下の癌抗原−１２５（ＣＡ−１２５）レベル、を意図する。

本明細書に記載される方法を支持して実施された研究において、以前に外科的デバルク及び白金基剤の化学療法で臨床的に規定された完全な反応に処置された進行卵巣癌を有する患者が処置に選択された。実施例１に詳述されるように、患者はｐｅｇ処理リポソームとも呼ばれるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）により代表されるような親水性ポリマー鎖の表面コーティングを有する、リポソーム中に捕捉されたドキソルビシンで処置された。大部分の患者が２８日毎に１回投与されるリポソーム捕捉ドキソルビシンによる処置の４サイクルを完了し、そこですべての患者が予定された４サイクルのうち３サイクルを受けた。以下の表２は何の重大な毒性（等級４）を認めなかったことを示す。

図１は強化剤としてのリポソーム捕捉ドキソルビシンにより処置後の総合的生存性を示す。患者は約１５カ月の進行不在期間（ＰＦＩ）を有した。結果は、リポソーム捕捉ドキソルビシンを使用する治療が許容できる毒性プロファイルを伴なう強化剤として十分に耐用性であり、そして進行卵巣癌患者における継続した反応をもたらしたことを示す。

ドキソルビシンは典型的アンスラサイクリン化合物であり、そしてダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシンのような他のアンスラサイクリンが予想されることは認められるであろう。同様に、限定はされないが、親水性ポリマー鎖の外面コーティングの存在又は不在、存在する時に親水性ポリマー鎖を形成するポリマー、リポソームの２層を形成する脂質、を包含するリポソームのプラットホームの組成物は、広範に異なることができる。リポソームを形成するための種々の成分及び調製法は当該技術分野で周知である。

更にリポソーム捕捉アンスラサイクリンの用量、投与計画及び投与経路は反応を最適化するために変えることができることは認められよう。用量は医学提供者にとって適すると見なされる、例示されたものを増加又は減少することができる。投与間の期間及び投与回数又は処置の「サイクル」も変えることができる。静脈注射は投与の好ましい経路であるが、送達のいずれの非経口法も予想される。

以下の実施例は更に、本明細書に記載されるアスペクト及び態様を具体的に表し、どんな方法でも限定することは意図されない。

実施例１
進行卵巣癌患者の処置
組織学的にＦＩＧＯ段階IIIＣ又はＩＶの最適以下にデバルクされた上皮卵巣癌と確認された、及び白金／パクリタキセル基剤の化学療法の６サイクルに対して臨床的に規定された完全な反応を達成した２９人の患者を選択した。臨床的に規定された完全な反応は、身体検査及びコンピュータによる断層写真の両方において疾患の証拠を示さず、そしてＣＡ−１２５≦３５単位／ｍＬと定義される。すべての患者がＺｕｂｒｏｄ基準により０〜２のパフォーマンス状態を有した。平均年齢は５７（範囲４６〜７９）歳であった。原発（ｐｒｉｍａｒｙ）細胞縮小手術時に、２６人の患者がＦＩＧＯ段階IIIC疾患を有し、３人の患者は段階ＩＶ疾患を有した。すべての患者は最適以下のデバルク疾患を有した。１８人の患者は乳頭漿膜組織学（ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ）、６人は子宮内膜様組織学、そして５人は混合組織学を有した。患者の統計は表１に要約される。

患者は４サイクルに対し２８日毎に４０ｍｇ／ｍ^２の１時間の注入用量でＰＥＧ処理リポソーム中に捕捉されたドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ^（Ｒ））を投与された。薬剤関連毒性に対しては２５％の用量減少及び１〜２週間の処置の遅延を許した。患者は最初の２年間は３カ月毎に追跡され、次に疾患の論文作成（ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）までは、６カ月毎に追跡された。患者は許容できない毒性に対しては処置から外された。進行不在期間（ＰＦＩ）は、再発の日までの初回の白金／パクリタキセル基剤の化学療法の完了時からとして、計算した。生存性分析をＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を使用して計算した。

２９人の評価可能な患者のうち２３人（７９％）がＤｏｘｉｌ^（Ｒ）による強化治療のすべての４サイクルを完了した。薬剤関連毒性のために１４人の患者が２５％の用量縮小を必要とした。用量縮小は等級２／３の手のひら−足裏赤色感覚異常症（ｅｒｙｔｈｒｏ
ｄｙｅｓｔｈｅｓｉａ（ＰＰＥ））の１１人の患者、等級３の骨髄抑圧の２人の患者そして等級２の粘膜炎の１人の患者に対して実施した。処置の遅延は８人の患者に必要であった（ＰＰＥのための５人、骨髄抑圧のための２人、ウイルス症状のための１人）。用量縮小又は処置の遅延を要した２２人の患者中１７人が強化治療の予定された４サイクルを完了したことは注目に値する。６人の患者は３サイクル後に処置を中止したが、すべての患者が少なくとも３サイクルの治療を受けた。５人の患者はＰＰＥのために最後のサイクルを中止し、そして１人の患者は再発疾患のために治療を中止された。

研究中の大部分の患者（８３％）は合計５４件の事象が記録されて、強化治療による軽度の毒性を経験した。事象は表２に要約される。すべての毒性は等級１〜３であり、等級４は記録されなかった。処置関連の死亡はなかった。もっとも一般的な毒性はＰＰＥ（ｎ＝１６）であり、神経障害（ｎ＝９）、嘔気／嘔吐（ｎ＝９）、口内炎／粘膜炎（ｎ＝８）そして好中球減少症（ｎ＝４）であった。記録された５４件の毒性のうちで、８件のみ（１５％）が等級３であり、ＰＰＥ（ｎ＝４）、骨髄抑圧（ｎ＝３）そして嘔気／嘔吐（ｎ＝１）であった。

２９人の評価可能な患者のうち、５人の患者は初回の化学療法の完了時から３５カ月（範囲、１６〜４２カ月）の平均追跡を伴ない、臨床的に疾患の証拠を示さないままである。ほとんど８０％の患者（２９中２３）が平均１２カ月（範囲３〜３０カ月）の再発時までの期間を伴なって再発した。生存性の分析は、１５カ月の平均ＰＦＩ及び６２％（１８／２９）の２年の総合的生存年数（ＯＳ）を示した。総合的生存性は図１に示される。

多数の典型的アスペクト及び態様を前記に考察したが、当業者は特定のそれらの改変物、置き換え物、付加物及び準組み合わせ物を認めるであろう。従って、以下の付記の請求項及び今後導入される請求項はすべてのこのような改変物、置き換え物、付加物及び準組み合わせ物をそれらの真の精神及び範囲内にあるものとして包含すると解釈される。

実施例１に詳述されるリポソーム被捕捉ドキソルビシンで処置された患者に対する月による総合的生存性を示す。

Claims (22)

1. リポソーム中に捕捉されたアンスラサイクリン化合物を投与することを含んでなる、最適以下にデバルクされた卵巣癌を有し、且つ白金化学療法薬剤で以前に処置された患者の処置方法。
2. 該投与することがリポソーム中に捕捉されたドキソルビシンを投与することを含んでなる、請求項１の方法。
3. 該投与することが少なくとも約２８日毎に１回リポソーム被捕捉化合物を投与することを含んでなる、請求項１の方法。
4. 該投与することがリポソーム被捕捉化合物を投与の間に少なくとも約２８日の投与間隔で、４回投与することを含んでなる、請求項１の方法。
5. 該投与することが親水性ポリマー鎖の表面コーティングを有するリポソームを投与することを含んでなる、請求項１の方法。
6. 該投与することがポリエチレングリコールポリマー鎖の表面コーティングを有するリポソームを投与することを含んでなる、請求項１の方法。
7. 該投与することが静脈内に投与することを含んでなる、請求項１の方法。
8. 該投与することがシスプラチン及びパクリタキセルを含んでなる化学療法プログラムで以前に処置された患者に投与することを含んでなる、請求項１の方法。
9. 該投与することが前記の以前の化学療法プログラムに対して完全な臨床的反応を有する患者に投与することを含んでなる、請求項８の方法。
10. 該投与することが進行卵巣癌を有する患者に投与することを含んでなる、請求項１の方法。
11. 該投与することが段階IIIC又は段階ＩＶの卵巣癌を有する患者に投与することを含んでなる、請求項１０の方法。
12. リポソーム中に捕捉されたアンスラサイクリン化合物を投与することを含んでなる、進行卵巣癌と以前に診断され、最適以下にデバルクされ、且つ白金基剤の化学療法薬剤で以前に処置された患者の進行不在期間又は総合的生存性の改善方法。
13. 該投与することがリポソーム中に捕捉されたドキソルビシンを投与することを含んでなる、請求項１２の方法。
14. 該投与する方法が親水性ポリマー鎖の表面コーティングを有するリポソームを投与することを含んでなる、請求項１２の方法。
15. 該投与することが少なくとも約２８日毎に１回、リポソーム被捕捉化合物を投与することを含んでなる、請求項１２の方法。
16. 該投与することが投与の間に少なくとも約２８日の投与間隔で、リポソーム被捕捉化合物を４回投与することを含んでなる、請求項１２の方法。
17. 該投与することがポリエチレングリコールポリマー鎖の表面コーティングを有するリポソームを投与することを含んでなる、請求項１２の方法。
18. 該投与することが静脈内に投与することを含んでなる、請求項１２の方法。
19. 該投与することがシスプラチン及びパクリタキセルを含んでなる化学療法プログラムにより以前に処置された患者に投与することを含んでなる、請求項１２の方法。
20. 該投与することが前記の以前の化学療法プログラムに対して完全な臨床的反応を有する患者に投与することを含んでなる、請求項１９の方法。
21. 該投与することが進行卵巣癌を有する患者に投与することを含んでなる、請求項１２の方法。
22. 該投与することが段階IIIC又は段階ＩＶの卵巣癌を有する患者に投与することを含んでなる、請求項２１の方法。

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