JP2008512465A - 脂肪酸酸化阻害剤としての置換ピペラジン化合物およびその使用 - Google Patents

Abstract

効果的な心臓病治療剤として機能する新規な置換ピペラジン誘導体およびピペリジン誘導体を提供することが本発明の目的である。本明細書において、様々な疾患状態（特に、心臓血管疾患、例えば、心房性不整脈、心室性不整脈、糖尿病、間欠性跛行、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患および心筋梗塞など）を処置するために有用である式（Ｉ）の新規なピペラジンおよびピペラジン誘導体が開示される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２００４年９月８日出願の米国仮特許出願第６０／６０８，３８４号に対する優先権を請求する。この米国仮特許出願第６０／６０８，３８４号の開示内容は、本明細書中に参考として援用される。

（発明の分野）
本発明は、新規な複素環化合物（具体的には、ピペリジン誘導体およびピペラジン誘導体）、ならびに、心臓血管疾患（例えば、心房性不整脈、心室性不整脈、間欠性跛行、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再灌流傷害および心筋梗塞など）、そして、糖尿病および糖尿病に関連づけられる疾患状態を含む様々な疾患状態の処置におけるそれらの使用に関連する。本発明はまた、それらの調製方法、および、そのような化合物を含有する薬学的組成物に関連する。

（発明の要旨）
ピペラジン化合物のいくつかの種類は、不整脈、狭心症、心筋梗塞および関連疾患（例えば、間欠性跛行など）をはじめとする様々な心臓血管疾患を処置するために有用であることが知られている。例えば、特許文献１は、ラノラジン（（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド）として知られている化合物およびその薬学的に受容可能な塩を含む１群の置換ピペラジン化合物を開示する。他の米国特許および米国特許出願もまた、心臓血管疾患を処置するために同様に有用なピペラジン誘導体を開示する（例えば、特許文献２および特許文献３、ならびに、米国特許出願第０９／７９１，１３４号、同第０９／７９１，１３３号、同第０９／７９１，２６２号、同第０９／７９１，１３４号、同第１０／１９８，２３７号、同第１０／７２９，４９９号、同第１０／７４５，２２４号、同第１０／７５９，５５５号および同第１０／８６２，７９８号、これらの全開示は参考として本明細書により組み込まれる）。

非常に効果的な心臓病治療剤であり、少なくとも部分的には脂肪酸酸化阻害剤として機能すると考えられるラノラジンおよび類似する化合物によって明らかにされた望ましい性質にもかかわらず、ラノラジンと類似する治療特性を有し、しかし、より強力であり、かつ、より長い半減期を有する化合物が引き続き求められている。上記種類の治療剤のすべてに共通する１つの特徴は、脂肪族鎖上のヒドロキシ基、すなわち、２位におけるヒドロキシ基である。今回、驚くべきことに、そのヒドロキシ基をある種の基によって置換することができ、かつ、効果的な心臓病治療剤としての所望される活性が保持され得ることが発見されている。
米国特許第４，５６７，２６４号明細書 米国特許第６，４５１，７９８号明細書 米国特許第６，５７３，２６４号明細書

（発明の要旨）
効果的な心臓病治療剤として機能する新規な置換ピペラジン誘導体およびピペリジン誘導体を提供することが本発明の目的である。従って、第１の態様において、本発明は、下記の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、多形体およびプロドラッグに関連する：

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、水素、低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは−ＯＲ^９または−ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、Ｒ^１２およびＲ^１３は水素または低級アルキルである）である；あるいは
Ｒ^１およびＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素と一緒になっているとき、カルボニルを表す；あるいは
Ｒ^１およびＲ^５、または、Ｒ^１およびＲ^７、または、Ｒ^３およびＲ^５、または、Ｒ^３およびＲ^７は、一緒になっているとき、架橋基−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎ−（式中、ｎは１、２または３であり、かつ、Ｒ^１４およびＲ^１５は独立して水素または低級アルキルである）を形成する；
ただし、
（ｉ）カルボニル基の最大数は２であり、かつ、
（ｉｉ）架橋基の最大数は１である；
Ｒ^９は、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１２または−ＯＲ^１２（式中、Ｒ^１２は、場合により置換された低級アルキルである）である；
Ｒ^１０は、場合により置換されたアリール、または、場合により置換されたヘテロアリールである；
Ｘは、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、または、場合により置換されたジヒドロヘテロアリールである；
Ｙは（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは０、１または２である）である；
Ｚは、−Ｎ＜、−ＮＨ−ＣＨ＜、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＜、または、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ＜である。

本発明の第２の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物と、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤とを含む医薬配合物に関連する。

本発明の第３の態様は、脂肪酸酸化阻害剤による処置を受け入れる哺乳動物における疾患または障害の処置において式Ｉの化合物を使用する方法に関連する。そのような疾患には、外傷から生じる損傷に対する骨格筋の保護、間欠性跛行、ショック、および、心臓血管疾患（これには、心房性不整脈、心室性不整脈、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、糖尿病および心筋梗塞が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物はまた、ＨｂＡ１ｃの血漿中レベルを低下させること、グルコースの血漿中レベルを低下させること、総コレステロールの血漿中レベルを低下させること、トリグリセリドの血漿中レベルを低下させること、ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させること、および／または、糖尿病性網膜症の発症を遅らせることのために有用である。式Ｉの化合物はまた、移植において使用されるドナー組織およびドナー器官を保存するために使用することができる。

本発明の第４の態様は、式Ｉの化合物を調製する方法に関連する。

好ましい化合物には、現在、
Ｎ−フルオレン−２−イル（４−｛３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝ピペラジニル）カルボキサミド；
２−（４−｛３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝ピペラジニル）−Ｎ−（３−フェニルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−｛２−［４−（Ｎ−フルオレン−２−イルカルバモイル）ピペラジニル］−１−［（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）メチル］エチル｝アセトアミド；
２−｛４−［２−（アセチルアミノ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３−フェニルフェニル）アセトアミド；および
５−｛（２Ｒ）−２−メトキシ−３−［４−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メチル）ピペラジニル］プロポキシ｝−２−メチルベンゾチアゾール
が含まれるが、これらに限定されない。

（定義および一般的パラメーター）
本明細書において使用される場合、下記の語句および表現は一般には、それらが使用される文脈がそうでないことを示す場合を除き、下記に示されるような意味を有することが意図される。

用語「アルキル」は、１個〜２０個の炭素原子を有する一価の分枝状または非分枝状の飽和炭化水素鎖を示す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシルおよびテトラデシルなどの基によって例示される。

用語「置換（された）アルキル」は下記のアルキル基を示す：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基（好ましくは、１個〜３個の置換基）を有する上記で定義されるようなアルキル基。定義によって別途制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選ばれる１個、２個または３個の置換基によって場合によりさらに置換され得る；あるいは
２）酸素、イオウおよびＮＲ_ａ−（式中、Ｒ_ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選ばれる）から独立的に選ばれる１個〜１０個の原子によって中断される上記で定義されるようなアルキル基。すべての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）によって場合によりさらに置換され得る；あるいは
３）上記で定義されるような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、かつ、さらには、上記で定義されるような１個〜１０個の原子によって中断される上記で定義されるようなアルキル基。

用語「低級アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する一価の分枝状または非分枝状の飽和炭化水素鎖を示す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。

用語「置換された低級アルキル」は、置換アルキルについて定義されるような１個〜５個の置換基（好ましくは、１個、２個または３個の置換基）を有する上記で定義されるような低級アルキル、あるいは、置換アルキルについて上記で定義されるような１個、２個、３個、４個または５個の原子によって中断される上記で定義されるような低級アルキル、あるいは、上記で定義されるような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、かつ、さらには、上記で定義されるような１個、２個、３個、４個または５個の原子によって中断される上記で定義されるような低級アルキルを示す。

用語「アルキレン」は、好ましくは１個〜２０個の炭素原子（好ましくは１個〜１０個の炭素原子、より好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子）を有する分枝状または非分枝状の飽和炭化水素鎖の二価基を示す。この用語は、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）およびプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）などの基によって例示される。

用語「低級アルキレン」は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を好ましくは有する分枝状または非分枝状の飽和炭化水素鎖の二価基を示す。

用語「置換（された）アルキレン」は下記のアルキレン基を示す：
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有する上記で定義されるようなアルキレン基。定義によって別途制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選ばれる１個、２個または３個の置換基によって場合によりさらに置換され得る；あるいは
２）酸素、イオウおよびＮＲ_ａ−（式中、Ｒ_ａは、水素、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、または、カルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基から選ばれる）から独立的に選ばれる１個〜２０個の原子によって中断される上記で定義されるようなアルキレン基；あるいは
３）上記で定義されるような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、かつ、さらには、上記で定義されるような１個〜２０個の原子によって中断される上記で定義されるようなアルキレン基。置換アルキレンの例には、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ_２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−）、エトキシエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−）および１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）などがある。

用語「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合により連結したアリール基を示し、この場合、アリールおよびアルキレンは本明細書中で定義される。「場合により置換されたアラルキル」は、場合により置換されたアルキレン基に共有結合により連結した場合により置換されたアリール基を示す。そのようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチルおよび３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。

用語「アルコキシ」は基Ｒ−Ｏ−を示し、式において、Ｒは、場合により置換されたアルキル、または、場合により置換されたシクロアルキルであるか、あるいは、Ｒは基−Ｙ−Ｚであり、式において、Ｙは、場合により置換されたアルキレンであり、Ｚは、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、または、場合により置換されたシクロアルケニルであり、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書中で定義される通りである。好ましいアルコキシ基はアルキル−Ｏ−であり、これには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシなどが含まれる。

用語「低級アルコキシ」は、Ｒが上記で定義されるような場合により置換された低級アルキルである基Ｒ−Ｏ−を示す。この用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびｎ−ヘキシルオキシなどによって例示される。

用語「アルキルチオ」は、Ｒがアルコキシについて定義される通りである基Ｒ−Ｓ−を示す。

用語「アルケニル」は、好ましくは２個〜２０個の炭素原子（より好ましくは２個〜１０個の炭素原子、さらに一層より好ましくは２個〜６個の炭素原子）を有し、かつ、１個〜６個（好ましくは１個）の二重結合（ビニル）を有する分枝状または非分枝状の不飽和炭化水素基の二価基を示す。好ましいアルケニル基には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）およびビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが含まれる。アルケニルが窒素に結合している場合、二重結合はその窒素のα位に存在することができない。

用語「低級アルケニル」は、２個〜６個の炭素原子を有する上記で定義されるようなアルケニルを示す。

用語「置換（された）アルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基（好ましくは、１個、２個または３個の置換基）を有する上記で定義されるようなアルケニル基を示す。定義によって別途制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選ばれる１個、２個または３個の置換基によって場合によりさらに置換され得る。

用語「アルキニル」は、好ましくは２個〜２０個の炭素原子（より好ましくは２個〜１０個の炭素原子、さらに一層より好ましくは２個〜６個の炭素原子）を有し、かつ、少なくとも１個（好ましくは１個〜６個）のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する不飽和炭化水素の一価基を示す。好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（またはプロピニル、−Ｃ≡ＣＣＨ_３）などが含まれる。アルキニルが窒素に結合している場合、三重結合はその窒素のα位に存在することができない。

用語「置換（された）アルキニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基（好ましくは、１個、２個または３個の置換基）を有する上記で定義されるようなアルキニル基を示す。定義によって別途制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選ばれる１個、２個または３個の置換基によって場合によりさらに置換され得る。

用語「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを示し、式において、それぞれのＲは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または、両方のＲ基が一緒になって、複素環基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義によって別途制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選ばれる１個、２個または３個の置換基によって場合によりさらに置換され得る。

用語「エステル」または用語「カルボキシエステル」は基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを示し、式に置いて、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_ａ（式中、Ｒ_ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）によって場合によりさらに置換され得る。

用語「アシルアミノ」は基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを示し、式において、それぞれのＲは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。すべての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）によって場合によりさらに置換され得る。

用語「アシルオキシ」は、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリールおよび基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルを示す。定義によって別途制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選ばれる１個、２個または３個の置換基によって場合によりさらに置換され得る。

用語「アリール」は、６個〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環基で、１個だけの環を有する芳香族炭素環基（例えば、フェニル）、または、多数の環を有する芳香族炭素環基（例えば、ビフェニル）、または、多数の縮合（融合）した環を有する芳香族炭素環基（例えば、ナフチル、フルオレニルおよびアントリル）を示す。好ましいアリールには、フェニル、フルオレニルおよびナフチルなどが含まれる。

アリール置換基についての定義によって別途制約されない限り、そのようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基（好ましくは、１個、２個または３個の置換基）で場合により置換され得る。定義によって別途制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選ばれる１個、２個または３個の置換基によって場合によりさらに置換され得る。

用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を示し、式において、アリール基は上記で定義される通りであり、また、同様に上記で定義されるような場合により置換されたアリール基を含む。用語「アリールチオ」は基Ｒ−Ｓ−を示し、式において、Ｒはアリールについて定義される通りである。

用語「アミノ」は基−ＮＨ_２を示す。

用語「置換（された）アミノ」は、基−ＮＲＲを示し、式において、それぞれのＲは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され（ただし、両方のＲ基は水素ではない）、または、基−Ｙ−Ｚであり、式において、Ｙは、場合により置換されたアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである。定義によって別途制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選ばれる１個、２個または３個の置換基によって場合によりさらに置換され得る。

用語「カルボキシアルキル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを示し、式において、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書中で定義される通りであり、また、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）によって場合によりさらに置換され得る。

用語「シクロアルキル」は、単環環状環または多数の縮合した環を有する、３個〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を示す。そのようなシクロアルキル基には、例として、単環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルなど、または、多環構造、例えば、アダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタンなど、または、アリール基が縮合する環状アルキル基、例えば、インダンなどが含まれる。

用語「置換（された）シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基（好ましくは、１個、２個または３個の置換基）を有するシクロアルキル基を示す。定義によって別途制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選ばれる１個、２個または３個の置換基によって場合によりさらに置換され得る。

用語「ハロゲン」または用語「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを示す。

用語「アシル」は基−Ｃ（Ｏ）Ｒを示し、式において、Ｒは、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、および、場合により置換されたヘテロアリールである。

用語「ヘテロアリール」は、１個〜１５個の炭素原子と、酸素、窒素およびイオウから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを少なくとも１つ環に含む芳香族基（すなわち、不飽和基）を示す。

ヘテロアリール置換基についての定義によって別途制約されない限り、そのようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル（アルキルエステル）、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個〜５個の置換基（好ましくは、１個、２個または３個の置換基）で場合により置換され得る。定義によって別途制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選ばれる１個、２個または３個の置換基によって場合によりさらに置換され得る。そのようなヘテロアリール基は環を１つだけ有することができ（例えば、ピリジルまたはフリル）、または、多数の縮合した環を有することができる（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールまたはベンゾチエニル）。窒素複素環および窒素ヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナトロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジンおよびイミダゾリンなど、ならびに、Ｎ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が含まれるが、これらに限定されない。

用語「ジヒドロヘテロアリール」は、１つの二重結合が飽和し、かつ、１つの二重結合が不飽和のままである上記で定義されるようなヘテロアリール基を示す。すなわち、部分的に飽和したヘテロアリール基。そのような基の例が、

（式中、Ａは結合点を表す）
であり、これらは、３，５−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール）、２，５−（１，３−オキサゾリン）、３，５−（２，３−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール）、３，５−（４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール）、１，４−ピラゾリンおよび４，５−ジヒドロピリジンなどの誘導体である。

ジヒドロヘテロアリール置換基についての定義によって別途制約されない限り、そのようなジヒドロヘテロアリール基はヘテロアリールと同じ様式で場合により置換され得る。

用語「ヘテロアリールオキシ」は基ヘテロアリール−Ｏ−を示す。

用語「ヘテロシクリル」は、１つだけの環または多数の縮合した環を有し、かつ、１個〜４０個の炭素原子と、窒素、イオウ、リンおよび／または酸素から選択される１個〜１０個のヘテロ原子（好ましくは、１個〜４個のヘテロ原子）とを環に有する一価の飽和基または部分的不飽和基を示す。

複素環状置換基についての定義によって別途制約されない限り、そのような複素環状基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個〜５個の置換基（好ましくは、１個、２個または３個の置換基）で場合により置換され得る。定義によって別途制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選ばれる１個、２個または３個の置換基によって場合によりさらに置換され得る。複素環状基は１つだけの環を有することができ、または、多数の縮合した環を有することができる。好ましい複素環状基には、テトラヒドロフラニル、モルホリノおよびピペリジニルなどが含まれる。

用語「チオール」は基−ＳＨを示す。

用語「置換されたアルキルチオ」は基−Ｓ−置換アルキルを示す。

用語「ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−ヘテロアリールを示し、式において、ヘテロアリール基は、同様に上記で定義されるような場合により置換されたヘテロアリール基を含めて、上記で定義される通りである。

用語「スルホキシド」は、Ｒがアルキル、アリールまたはヘテロアリールである基−Ｓ（Ｏ）Ｒを示す。「置換されたスルホキシド」は、Ｒが、本明細書中で定義されるような置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである基−Ｓ（Ｏ）Ｒを示す。

用語「スルホン」は、Ｒがアルキル、アリールまたはヘテロアリールである基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒを示す。「置換されたスルホキシド」は、Ｒが、本明細書中で定義されるような置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒを示す。

用語「ケト」は基−Ｃ（Ｏ）−を示す。用語「チオカルボニル」は基−Ｃ（Ｓ）−を示す。用語「カルボキシ」は基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを示す。

「必要に応じて使用される」または「場合により」は、その次に記載された事象または状況が存在してもよく、または存在しなくてもよいこと、また、その記載は、前記事象または状況が存在する場合、および、前記事象または状況が存在しない場合を包含することを意味する。

用語「式Ｉの化合物」は、開示されるような本発明の化合物、ならびに、そのような化合物の薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能なエステル、水和物、多形体およびプロドラッグを包含することが意図される。加えて、本発明の化合物は１つまたは複数の不斉中心を有する場合があり、ラセミ混合物として、あるいは、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして製造することができる。式Ｉの任意の所与の化合物において存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（２^ｎ個の可能な立体異性体（ｎは不斉中心の数である）が存在する）。個々の立体異性体は、中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を合成のある適切な段階で分割することによって、あるいは、式Ｉの化合物を従来の手段により分割することによって得ることができる。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物が本発明の範囲に包含され、それらのすべてが、別途具体的に示されない限り、本明細書の構造によって示されることが意図される。

「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。

「立体異性体」は、原子が空間に配置される様式においてだけ異なる異性体である。

「エナンチオマー」は、互いの鏡像が重ならない１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物が「ラセミ混合物」である。用語「（±）」は、適する場合にはラセミ混合物を明示するために使用される。

「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有し、しかし、互いに鏡像でない立体異性体である。

絶対的な立体化学がＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、それぞれのキラル炭素における立体化学がＲまたはＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、偏光面をナトリウムＤ線の波長において回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）として示される。

用語「式Ｉの化合物」は、開示されるような本発明の化合物、ならびに、そのような化合物の薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能なエステル、多形体およびプロドラッグを包含することが意図される。

用語「治療有効量」は、下記において定義されるように、そのような処置を必要としている哺乳動物に投与されたとき、処置を達成するために十分である、式Ｉの化合物のそのような量である。治療有効量は、処置されている対象および疾患状態、対象の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与様式など依存して変化し、これは当業者によって容易に決定することができる。

用語「処置」または用語「処置する」は、
（ｉ）疾患を防止すること、すなわち、疾患の臨床的症状を発症させないこと；
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床的症状の発症を停止させること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を回復させること、すなわち、臨床的症状の退行を生じさせること
を含む、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味する。

多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似する基の存在によって酸および／または塩基の塩を形成することができる。用語「薬学的に受容可能な塩」は、式Ｉの化合物の生物学的な有効性および性質を保持する塩で、生物学的またはそれ以外でも望ましくないものでない塩を示す。薬学的に受容可能な塩基付加塩を無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、例としてのみではあるが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、混合型のジ−アミンおよびトリ−アミン（この場合、アミン上の置換基の少なくとも２つが異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環などからなる群から選択される）の塩が含まれるが、これらに限定されない。また、２つまたは３つの置換基がアミノ窒素と一緒になって、複素環基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。

好適なアミンの具体的な例には、例としてのみではあるが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉｓｏ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−エチルピペリジンなどが含まれる。

薬学的に受容可能な酸付加塩を無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などが含まれる。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル産、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン産、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸などが含まれる。

本明細書中で使用される「薬学的に受容可能なキャリア」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用がこの分野では広く知られている。任意の従来の媒体または薬剤が有効成分と不適合性である場合を除き、治療用組成物におけるその使用が意図される。補助的な有効成分もまた組成物に配合することができる。

「脂肪酸酸化阻害剤」は、脂肪酸の酸化からのＡＴＰ産生を抑制し、その結果として、グルコースおよび乳酸の酸化からのＡＴＰ産生を刺激する化合物を示す。心臓では、ＡＴＰ産生のほとんどが脂肪酸の代謝によって獲得される。グルコースおよび乳酸の代謝はそれよりも少ない割合のＡＴＰをもたらす。しかしながら、脂肪酸からのＡＴＰの生成は、酸素消費に関して、グルコースおよび乳酸の酸化からのＡＴＰの生成よりも効率が低い。従って、脂肪酸酸化阻害剤の使用は、消費される酸素１分子あたりのより大きなエネルギー生成をもたらし、これにより、心臓にエネルギーをより効率的に与えることが可能になる。従って、脂肪酸酸化阻害剤は、酸素レベルが低下している虚血性環境を処置するために特に有用である。

（命名法）
本発明の化合物の命名および番号付けは、Ｘが３−フェニルフェニルであり、Ｒ^９が−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｚが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、かつ、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである式Ｉの代表的な化合物：

すなわち、２−（４−｛３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝ピペラジニル）−Ｎ−（３−フェニルフェニル）アセトアミドを用いて例示される。

（式Ｉの化合物の合成）
Ｒ^９が窒素置換された成分であり、Ｚが−Ｎ＜である式Ｉの化合物を、式（８）の中間体（その調製が反応スキームＩに示される）から調製することができる。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^１０は発明の要約において定義される通りである。

（出発物質）
式（１）、式（２）および式（４）の化合物は市販されているか、または、当業者に広く知られている従来の方法によって作製することができる。例えば、Ｒ^１およびＲ^５が、一緒になっているときには架橋メチレン基を表す、式（４）の化合物の前駆体、すなわち、

は市販されており［（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン］、または、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、５５、１６８４〜７に開示される手順によって作製することができる。同様に、Ｒ^１およびＲ^５が、一緒になっているときには架橋メチレン基を表す、式（４）の化合物の前駆体、および、Ｒ^１およびＲ^７が、一緒になっているときには架橋メチレン基を表す、式（４）の化合物の前駆体を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７４、１７、４８１〜７に見出される発表された手順によって作製することができる。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素であり、かつ、Ｒ^８が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、式（４）の化合物の前駆体がピペラジン−２−カルボキサミド（市販の化合物）から調製される。

（工程１−式（３）の調製）
式（３）の化合物が、式（１）の化合物（例えば、５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾチアゾール）を式（２）のエポキシド（これはラセミまたはキラルであってもよい）を反応することによって従来的に調製される。一般には、これら２つの化合物は、不活性溶媒（好ましくはケトン、例えば、アセトン）および第三級有機塩基または無機塩基（好ましくは炭酸カリウム）において、ほぼ還流温度で約８時間〜４８時間（好ましくは一晩）にわたって混合される。反応が実質的に完了したとき、式（３）の生成物が、従来の手段によって、例えば、ろ過、減圧下での溶媒の除去、続いて、シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離される。あるいは、ろ過後、生成物をろ液から結晶化させることができる。

（工程２−式（５）の調製）
その後、式（３）のエポキシドを式（４）の保護されたピペラジン（これは市販されているか、または、この分野で広く知られている手段によって調製される）と反応させる。一般には、これら２つの化合物は、場合により触媒（例えば、トリフロロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ））の存在下、不活性溶媒（好ましくはハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレン）において混合される。反応が触媒の存在下で行われるならば、反応は約０℃〜３０℃（好ましくはほぼ室温）で約８時間〜４８時間（好ましくは一晩）にわたって行われる。触媒が存在しない場合、混合物がエタノール中で約１時間〜２４時間にわたって還流される。反応が実質的に完了したとき、式（５）の生成物が、従来の手段によって、例えば、減圧下での溶媒の除去、続いて、シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離される。

（工程３−式（６）の調製）
その後、式（５）の化合物が、広く知られているＳｗｅｒｎ酸化を利用してケトンに酸化される。一般には、ジメチルスルホキシドが不活性溶媒（好ましくはハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレン）に加えられ、約−８０℃に冷却される。この混合物に、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）におけるオキサリルクロリドの溶液が加えられ、続いて、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）における式（５）の化合物の溶液が加えられる。反応混合物に第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）が加えられ、混合物が数分間撹拌される。その後、混合物がほぼ室温に加温される。反応が実質的に完了したとき、式（６）の生成物が、従来の手段によって、例えば、溶媒（例えば、酢酸エチル）による抽出、および、乾燥した溶媒層の減圧下での除去によって単離される。残渣は、例えば、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製することができ、または、さらに精製することなく次の反応で使用することができる。

（工程４−式（７）の調製）
その後、式（６）の化合物が式（７）のヒドロキシルアミン誘導体に変換される。一般には、式（６）のケトンがほぼ室温で不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に加えられる。この溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩および過剰の第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）が加えられ、混合物が６時間〜２４時間（好ましくは一晩）にわたって撹拌される。その後、混合物がほぼ室温に加温される。反応が実質的に完了したとき、式（７）の生成物が、従来の手段によって、例えば、溶媒（例えば、塩化メチレン）による抽出、および、乾燥した溶媒層の減圧下での除去によって単離される。残渣は、例えば、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製することができ、または、さらに精製することなく次の反応で使用することができる。

（工程５−式（８）の調製）
その後、式（７）の化合物が式（８）のアミンに還元される。一般には、式（７）のヒドロキシルアミンが、プロトン性溶媒（例えば、メタノール）、水素化触媒（例えば、Ｒａｎｅｙニッケル）および触媒量の強酸（例えば、臭化水素酸水溶液）の混合物に懸濁される。混合物がほぼ室温において６時間〜２４時間（好ましくは一晩）にわたって加圧下で水素化される。反応が実質的に完了したとき、式（８）の生成物が、従来の手段によって、例えば、ろ過、ろ液のｐＨを強塩基により調節すること、溶媒（例えば、塩化メチレン）による抽出、および、乾燥した溶媒層の減圧下での除去によって単離される。残渣は、例えば、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製することができ、または、さらに精製することなく次の反応で使用することができる。

その後、式（８）の化合物を、反応スキームＩＩに示されるように、適切な官能基化剤（例えば、無水物、アシルハリドまたはスルホニルハリド）と反応させて、式（９）の化合物を得て、これを脱保護し、その後、式Ｘ−Ｙ−Ｈａｌの化合物と反応して、Ｒ^９が−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１２である式Ｉの化合物を得る。

式中、Ｒは−ＳＯ_２Ｒ^１２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２である。

（工程１−式（９）の調製（Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２である場合））
式（９）の化合物が、式（８）の化合物を式（Ｒ^１２ＣＯ）_２Ｏのアシル無水物または式Ｒ^１２Ｃ（Ｏ）Ｈａｌのアシルハリドと反応することによって従来的に調製される（式中、Ｈａｌは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ^１２は発明の要約において定義される通りである）。一般には、これら２つの化合物は、第三級有機塩基（例えば、トリチルアミン）の存在下、約０℃で不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）において混合される。温度がほぼ室温に加温され、約８時間〜４８時間（好ましくは一晩）にわたって放置される。反応が実質的に完了したとき、式（９）の生成物が、従来の手段によって、例えば、残渣を溶媒と水との間で分配すること、減圧下での有機溶媒の除去、続いて、シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離される。

（工程１−式（９）の調製（Ｒが−ＳＯ_２Ｒ^１２である場合））
Ｒが−ＳＯ_２Ｒ^１２である式（９）の化合物を調製するために、式（８）の化合物を式Ｒ^１２ＳＯ_２Ｈａｌの化合物と反応させる（式中、Ｈａｌは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ^１２は発明の要約において定義される通りである）。

一般には、式（８）のアミンが約０℃で不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解される。この溶液に式Ｒ^１２ＳＯ_２Ｈａｌの化合物および過剰の第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）が加えられる。反応が約６時間〜２４時間（好ましくは一晩）にわたって続けられ、これにより、温度が室温に上昇する。反応が実質的に完了したとき、式Ｉの生成物が、従来の手段によって、例えば、溶媒（例えば、塩化メチレン）による抽出、および、乾燥した溶媒層の減圧下での除去によって単離される。残渣を、例えば、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｒが−ＳＯ_２Ｒ^１２である式（９）の化合物を得る。

（工程２−式（１０）の調製（Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２または−ＳＯ_２Ｒ^１２である場合））
Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２または−ＳＯ_２Ｒ^１２である式（１０）の化合物を調製するために、Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２または−ＳＯ_２Ｒ^１２である式（９）の化合物がｔ−ブチルエステルの加水分解によって脱保護される。一般には、式（９）の化合物が、不活性溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジオキサン）および強酸（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）の混合物に溶解される。反応が約０℃〜３０℃（好ましくはほぼ室温）で約８時間〜４８時間（好ましくは一晩）にわたって行われる。反応が実質的に完了したとき、式（１０）の生成物が、従来の手段によって、例えば、過剰な酸を除くために塩基を加えること、および、減圧下での溶媒の除去によって単離される。

（工程４−式Ｉの化合物の調製）
その後、式（１０）の化合物を式Ｘ−Ｙ−Ｈａｌの化合物と反応させる（式中、ＸおよびＹは発明の要約において定義される通りであり、Ｈａｌは、クロロ、ブロモまたはヨードである）。そのような化合物は市販されているか、または、この分野で広く知られている手段によって調製される。一般には、これら２つの化合物は、第三級有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、不活性溶媒（好ましくは極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）において混合される。反応が約３０℃〜１００℃（好ましくは約５０℃〜６０℃）で約１時間〜１２時間（好ましくは約４時間）にわたって行われる。反応が実質的に完了したとき、式Ｉの生成物が、従来の手段によって、例えば、減圧下での溶媒の除去、続いて、クロマトグラフィーによって単離される。

（式（１０）の化合物の調製（Ｒ^９が−ＯＲ^１２である場合））
Ｒ^９が−ＯＲ^１２である式Ｉの化合物を調製するために、式（１１）の化合物をアルキルハリドと反応させる。

Ｒ^９がＯＲ^１２であり、かつ、Ｚが窒素である式Ｉの化合物を調製するために、式（１１）の化合物を式Ｒ^１２Ｈａｌの化合物と反応させる（式中、Ｈａｌは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ^１２は発明の要約において定義される通りである）。

一般には、不活性溶媒（例えば、トルエン）における式（１１）の化合物が、不活性溶媒（例えば、トルエン）における強塩基（例えば、水素化ナトリウム）の懸濁物に約０℃の温度で加えられる。その後、混合物が約１００℃に約１時間〜５時間にわたって加温され、その後、約０℃に冷却される。その後、式Ｒ^１２Ｈａｌの化合物が加えられ、混合物が約６時間〜２４時間（好ましくは一晩）にわたって撹拌され、これにより、温度が室温に上昇する。反応が実質的に完了したとき、式Ｉの生成物が、従来の手段によって、例えば、反応を水により停止させること、溶媒（例えば、酢酸エチル）による抽出、および、乾燥した溶媒層の減圧下での除去によって単離される。残渣を、例えば、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｒ^９がＯＲ^１２である式Ｉの化合物を得る。

式（１１）の化合物の調製は式（５）の化合物（その調製が反応スキームＩに示される）から開始される。（１１）の調製が、Ｚが−Ｎ＜である式Ｉの化合物の前駆体である式（９）の化合物を例として使用して、反応スキームＩＶに示される。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０、ＸおよびＹは発明の要約において定義される通りであり、Ｈａｌはハロゲンであり、ｔ−ブチルは第三級ブチルである。

（出発物質）
式（５）の化合物は、当業者に広く知られている従来の方法によって、例えば、米国特許出願第１０／１９８，２３７号（その全開示は参考として本明細書により組み込まれる）に記載されるように作製することができる。

（工程１−式（５Ａ）の調製）
式（５Ａ）の化合物がｔ−ブチルエステルの加水分解による式（５）の化合物の脱保護によって調製される。一般には、式（５）の化合物が不活性溶媒（好ましくはハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレン）および強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の混合物に溶解される。反応が約０℃〜３０℃（好ましくはほぼ室温）で約８時間〜４８時間（好ましくは一晩）にわたって行われる。反応が実質的に完了したとき、式（５Ａ）の生成物が、従来の手段によって、例えば、過剰な酸を除くために塩基を加えること、および、乾燥した溶媒層の減圧下での除去によって単離される。

（工程２−式（１１）の化合物の調製）
その後、式（５Ａ）の化合物を式Ｘ−Ｙ−Ｈａｌの化合物と反応させる（式中、ＸおよびＹは発明の要約において定義される通りであり、Ｈａｌは、クロロ、ブロモまたはヨードである）。そのような化合物は市販されているか、または、この分野で広く知られている手段によって調製される。一般には、これら２つの化合物は、無機塩基または第三級有機塩基（好ましくはトリエチルアミン）の存在下、不活性溶媒（好ましくはプロトン性溶媒、例えば、エタノール）において混合される。反応が約３０℃〜１００℃（好ましくは、ほぼ還流状態）において約８時間〜４８時間（好ましくは一晩）にわたって行われる。反応が実質的に完了したとき、式（１１）の生成物が、従来の手段によって、例えば、減圧下での溶媒の除去、続いて、クロマトグラフィーによって単離される。

（一般的有用性）
式Ｉの化合物は、外傷から生じる損傷に対する骨格筋の保護、間欠性跛行、ショック、および、心臓血管疾患（これには、心房性不整脈、心室性不整脈、間欠性跛行、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、ならびに、心臓、腎臓、肝臓および脳における虚血および再灌流傷害、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、心筋梗塞が含まれる）、ならびに、糖尿病および糖尿病に関係した疾患状態をはじめとする、脂肪酸酸化阻害剤の投与に応答することが知られている状態の処置において効果的である。式Ｉの化合物はまた、移植において使用されるドナー組織およびドナー器官を保存するために使用することができ、また、血栓溶解剤、抗凝固剤および他の薬剤と同時投与することができる。

（試験）
活性試験が、上記で参照されたそのような特許および特許出願、ならびに、下記の実施例に記載されるように行われ、また、当業者には明らかな方法によって行われる。

（薬学的組成物）
式Ｉの化合物は通常、薬学的組成物の形態で投与される。従って、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの１つまたは複数を有効成分として含有し、かつ、１つまたは複数の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア（これには、不活性な固体の希釈剤および増量剤が含まれる）、希釈剤（これには、無菌の水溶液および様々な有機溶媒が含まれる）、浸透増強剤、可溶化剤および補助剤を含有する薬学的組成物を提供する。式Ｉの化合物は単独で投与することができ、または、他の治療剤との組合せで投与することができる。そのような組成物は、製薬分野では広く知られている様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版（１９８５）、および、“Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ”、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照のこと）。

（投与）
式Ｉの化合物は、例えば、参考として組み込まれたそのような特許および特許出願に記載されるように、類似する有用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって単回服用または多回服用のいずれかで投与することができ、そのような投与様式には、直腸経路、口腔経路、鼻腔内経路および経皮経路による投与、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的による投与、吸入剤としての投与、あるいは、含浸デバイスまたは被覆デバイス（例えば、ステントなど）、または、動脈に挿入される円筒状ポリマーによる投与が含まれる。

１つの投与様式は非経口投与であり、具体的には、注射による投与である。本発明の新規な組成物が注射による投与のために配合され得る形態物は、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油またはピーナッツ油との水性または油性の懸濁物あるいはエマルション、ならびに、エリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは無菌の水溶液、および、類似する医薬用ビヒクルを含む。生理食塩水における水溶液は、注射のために同様に都合良く使用されるが、しかし、本発明の関連ではそれほど好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど（およびその好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油もまた用いることができる。適正な流動性を、例えば、被覆剤（例えば、レシチンなど）の使用によって、分散物の場合には要求される粒子サイズを維持することによって、また、界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止が、様々な抗菌剤および抗真菌剤によって、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサールなどによってもたらされ得る。

無菌の注射溶液が、必要に応じて、上記で列挙されるような様々な他の成分とともに、式Ｉの化合物を要求される量で適切な溶媒に配合し、その後、ろ過滅菌することによって調製される。一般には、分散物が、様々な滅菌された有効成分を、基礎となる分散媒体と、上記で列挙された成分からの要求される他の成分とを含有する無菌のビヒクルに配合することによって調製される。無菌の注射溶液を調製するための無菌の粉末物の場合、好ましい調製方法は、有効成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を以前に滅菌ろ過されたその溶液からもたらす真空乾燥技術および凍結乾燥技術である。

式Ｉの化合物は、例えば、本開示に照らして当業者に知られている手順を使用して、例えば、拡散によってステントに含浸させることができ、または、ゲル形態などでステントに被覆することができる。

経口投与は、式Ｉの化合物を投与するための別の経路である。投与はカプセルまたは腸溶性被覆錠剤などを介して行うことができる。少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を作製することにおいて、有効成分は通常、賦形剤によって希釈され、かつ／または、カプセル、小袋、紙または他の入れ物の形態で可能であるようなキャリアに包み込まれる。賦形剤が希釈剤として役立つとき、賦形剤は、有効成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する（上記のような）固体物質、半固体物質または液体物質の形態が可能である。従って、組成物は、錠剤、ピル、粉末剤、トローチ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または、液体媒体で）、軟膏（例えば、１０重量％までの活性な化合物を含有する軟膏）、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、無菌の注射溶液、ならびに、無菌の包装された粉末剤の形態であり得る。

好適な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップおよびメチルセルロースが含まれる。配合物はさらに、滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油など）；湿潤化剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤（例えば、安息香酸メチルおよび安息香酸プロピルヒドロキシなど）；甘味剤および矯味矯臭剤を含むことができる。

本発明の組成物は、この分野で知られている手順を用いることによって患者への投与の後での有効成分の迅速な放出、持続した放出または遅延放出をもたらすように配合することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムは、ポリマー被覆リザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス配合物を含有する浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムを含む。制御放出システムの例が米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号および同第５，６１６，３４５号に示される。本発明の方法において使用される別の配合物では、経皮送達デバイス（「パッチ」）が用いられる。そのような経皮パッチを、本発明の化合物の連続した注入または断続的な注入を制御された量で提供するために使用することができる。医薬剤を送達するための経皮パッチの構築および使用がこの分野では広く知られている。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。そのようなパッチを、医薬剤の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築することができる。

組成物は好ましくは単位用量形態で配合される。用語「単位用量形態」は、所望される治療効果をもたらすために計算された所定量の有効成分を好適な医薬用賦形剤と一緒にそれぞれの単位物が含有する、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位用量物として好適な物理的に別個の単位物（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）を示す。式Ｉの化合物は広範囲の投薬量範囲にわたって効果的であり、薬学的に効果的な量で一般には投与される。好ましくは、経口投与については、それぞれの投薬単位物は１ｍｇ〜２ｇの式Ｉの化合物を含有し、また、非経口投与については、好ましくは０．１ｍｇ〜７００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。しかしながら、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、処置される状態、選ばれた投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連した状況に照らして医師によって決定されることが理解される。

固体組成物（例えば、錠剤など）を調製するために、主有効成分が、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体の予備配合物組成物を形成するために医薬用賦形剤と混合される。このような予備配合物組成物が均質として示されるとき、有効成分が組成物全体に一様に分散され、その結果、組成物が等しい効果的な単位用量形態（例えば、錠剤、ピルおよびカプセル）に容易に分割され得ることが意味される。

本発明の錠剤またはピルは、持続した作用という利点をもたらす投薬形態物を提供するために、または、胃の酸条件から保護するために被覆することができ、または、そうでない場合には複合化することができる。例えば、錠剤またはピルは内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことができ、この場合、後者は、前者を包み込む形態である。これら２つの成分は、胃における分解を阻止するために役立ち、かつ、内側成分が十二指腸内に無事に通過するか、または、放出において遅れることを可能にする腸溶性の層によって隔てることができる。様々な材料をそのような腸溶性の層または被覆のために使用することができ、そのような材料には、数多くのポリマー酸、および、ポリマー酸と、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。

吸入または吹送のための組成物には、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒またはその混合物における溶液および懸濁物、ならびに粉末が含まれる。液体または固体の組成物は、上記で記載されるような好適な薬学的に受容可能な賦形剤を含有することができる。好ましくは、組成物は、局所的または全身的な効果のために、経口経路または鼻腔気道経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒における組成物を不活性ガスの使用によって霧状化することができる。霧状化された溶液を霧状化デバイスから直接に吸入することができ、あるいは、霧状化デバイスをフェイスマスクテントまたは間欠性の陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁物または粉末の組成物を、配合物を適切な様式で送達するデバイスから、好ましくは経口または鼻腔によって投与することができる。

下記の実施例は、本発明の好ましい実施形態を明らかにするために含められる。下記の実施例において開示される技術は、本発明を実施において十分に機能することが本発明者によって発見された技術であり、従って、その実施のための好ましい態様を構成すると見なされ得ることが当業者によって理解されなければならない。しかしながら、当業者は、多くの変化が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、開示されている具体的な実施形態においてなされ、かつ、同様な結果または類似する結果を依然としてもたらし得ることを、本開示に照らして理解しなければならない。

（実施例１）
（式（５）の化合物の調製）
（Ａ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、かつ、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである式（５）の化合物の調製）

２−メチル−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾール（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）（式（３）の化合物）に１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）（式（４）の化合物）およびエタノール（３０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８５℃に加熱し、８時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレーションし、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーに供し、５％メタノール／塩化メチレンにより溶出して、４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明なオイルとして得た（２．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）。

（Ｂ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^４が（Ｓ）−メチルであり、かつ、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである式（５）の化合物の調製）

同様に、上記の実施例１Ａの手順に従い、しかし、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（３Ｓ）−３−メチルピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えて、式（５）の下記化合物を調製する。
（３Ｓ）−４−［（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｃ．様々なＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^１０を有する式（５）の化合物の調製）
同様に、上記の実施例１Ａまたは実施例ＩＢの手順に従い、しかし、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを式（４）の他の化合物で必要に応じて置き換え、また、２−メチル−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾールを式（３）の他の化合物で必要に応じて置き換えて、式（５）の他の化合物を調製する。

（実施例２）
（式（６）の化合物の調製）
（Ａ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、かつ、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである式（６）の化合物の調製）

ジメチルスルホキシド（６２μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２ｍＬ）の混合物を−７８℃に冷却し、オキサリルクロリド（６２μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）における溶液を滴下して加えた。混合物を１分間わずかに加温し、その後、−７８℃に冷却した。この混合物に、４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１滴のジメチルスルホキシドを含む最少量の塩化メチレンにおける溶液を滴下して加えた。反応混合物を１分間わずかに加温し、その後、−７８℃に再び冷却した。この混合物をトリエチルアミン（０．２８μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、室温にゆっくり加温した。水（５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水溶液を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を一緒にして、ブラインにより洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレーションして、液体を得た。この粗物質、すなわち、４−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−オキソプロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（式（６）の化合物）を、さらに精製することなく次の反応で使用した。

（Ｂ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^４が（Ｓ）−メチルであり、かつ、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである式（６）の化合物の調製）

同様に、上記の実施例２Ａの手順に従い、しかし、４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（３Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］−３−メチルピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えて、式（６）の下記化合物を調製する。
（３Ｓ）−３−メチル−４−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−オキソプロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｃ．様々なＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^１０を有する式（６）の化合物の調製）
同様に、上記の実施例２Ａまたは実施例２Ｃの手順に従い、しかし、２−メチル−５−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾールを式（５）の他の化合物で置き換えて、式（６）の他の化合物を調製する。

（実施例３）
（Ａ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、かつ、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである式（７）の化合物の調製）

実施例２Ａからの粗生成物、すなわち、４−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−オキソプロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２３６ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（４４６ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を塩化メチレンと水との間で分配した。生成物、すなわち、４−［２−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、さらに精製することなく次の反応で使用した。

（Ｂ．式（７）の他の化合物の調製）
同様に、上記の実施例３Ａの手順に従い、しかし、４−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−オキソプロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを式（６）の他の化合物で置き換えて、式（７）の他の化合物を調製する。

（実施例４）
（Ａ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、かつ、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルである式（８）の化合物の調製）

実施例３Ａからの粗生成物、すなわち、４−［２−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９４９ｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）および１滴の４０％臭化水素酸水溶液の混合物に懸濁した。懸濁物をラネーニッケル（スパチュラ１杯分）と混合し、約５０ｐｓｉの水素下でＰａｒｒ装置において一晩振とうした。その後、混合物をろ過し、溶媒を減圧下でろ液から除き、残渣を塩化メチレンと水との間で分配した。溶媒を減圧下で有機層から除き、残渣、すなわち、４−［２−アミノ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、さらに精製することなく次の反応で使用した。

（Ｂ．式（８）の他の化合物の調製）
同様に、上記の実施例４Ａの手順に従い、しかし、４−［２−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを式（７）の他の化合物で置き換えて、式（８）の他の化合物を調製する。

（実施例５）
（Ａ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、かつ、Ｒがアセチルである式（９）の化合物の調製）

４−［２−アミノ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を含む塩化メチレン（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（１７８μＬ）における溶液に、０℃で、無水酢酸（１６０ｍｇ）を加え、混合物を室温に加温した。一晩撹拌した後、混合物を塩化メチレンと水との間で分配し、溶媒を減圧下で有機層から除いた。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに供し、２５％酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）、次いで、１０％メタノール／塩化メチレンにより溶出して、粗４−［２−（アセチルアミノ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これを調製用ＴＬＣによって精製した。

（Ｂ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、かつ、Ｒが−ＳＯ_２ＣＨ_３である式（９）の化合物の調製）
同様に、上記の実施例５Ａの手順に従い、しかし、無水酢酸をメタンスルホニルクロリドで置き換えて、４−｛３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−［（メタンスルホニル）アミノ］プロピル｝ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製した。

（Ｃ．式（９）の他の化合物の調製）
同様に、上記の実施例５Ａの手順に従い、しかし、４−［２−アミノ−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを式（８）の他の化合物で置き換えて、式（９）の他の化合物を調製する。

（実施例６）
（Ａ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、かつ、Ｒがアセチルである式（１０）の化合物の調製）

４−［２−（アセチルアミノ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．３ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）における溶液にジオキサンにおける４Ｎ塩酸（１ｍＬ）を室温で加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で混合物から除き、残渣を減圧下で乾燥して、Ｎ−［２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（ピペラジニルメチル）エチル］アセトアミドを二塩酸塩として得た（３４ｍｇ）。

（Ｂ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、かつ、Ｒが−ＳＯ_２ＣＨ_３である式（１０）の化合物の調製）
同様に、上記の実施例６Ａの手順に従い、しかし、４−［２−（アセチルアミノ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−｛３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えて、［２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（ピペラジニルメチル）エチル］（メタンスルホニル）アミンを調製した。

（Ｃ．式（１０）の他の化合物の調製）
同様に、上記の実施例６Ａの手順に従い、しかし、４−［２−（アセチルアミノ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを式（９）の他の化合物で置き換えて、式（１０）の他の化合物を調製する。

（実施例７）
（Ａ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ^９が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｘが３−フェニルフェニルであり、ｎが０であり、その結果、Ｙが共有結合であり、かつ、Ｚが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ＜である式Ｉの化合物の調製）

Ｎ−［２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（ピペラジニルメチル）エチル］アセトアミド（１８．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）における溶液にエチルジイソプロピルアミン（５００μＬ）およびクロロ−Ｎ−（３−フェニルフェニル）アミド（１５．６ｍｇ）を加えた。混合物を７５℃で一晩加熱し、その後、溶媒を減圧下で除き、残渣をメタノール／塩化メチレンの混合物に溶解し、調製用ＴＬＣプレートに加えた。プレートを４％メタノール／塩化メチレンにより溶出し、適切な画分を集めて、２−｛４−［２−（アセチルアミノ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３−フェニルフェニル）アセトアミドを得た（１０ｍｇ）。

（Ｂ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ^９が−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｘが３−フェニルフェニルであり、Ｙが共有結合であり、かつ、Ｚが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ＜である式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記の実施例７Ａの手順に従い、しかし、Ｎ−［２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（ピペラジニルメチル）エチル］アセトアミドを［２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（ピペラジニルメチル）エチル］（メタンスルホニル）アミンで置き換えて、２−（４−｛３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝ピペラジニル）−Ｎ−（３−フェニルフェニル）アセトアミドを調製した。

（Ｃ．式Ｉの他の化合物の調製）
同様に、上記の実施例７Ａの手順に従い、しかし、Ｎ−［２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（ピペラジニルメチル）エチル］アセトアミドを式（１０）の他の化合物で置き換えて、式Ｉの他の化合物を調製する。

（実施例８）
（Ａ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ^９が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｘがフルオレン−２−イルであり、ｎが０であり、その結果、Ｙが共有結合であり、かつ、Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ＜である式Ｉの化合物の調製）

Ｎ−［２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（ピペラジニルメチル）エチル］アセトアミド（１８．４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）における溶液にトリエチルアミン（２５．６μＬ）および２−フルオレニルイソシアナート（９．５ｍｇ）を加えた。反応混合物を５５℃で４時間撹拌し、白色の沈殿物を得た。沈殿物をろ過して除き、溶媒を減圧下でろ液から除いた。残渣を薄層クロマトグラフィーによって精製し、４％メタノール／塩化メチレンで展開して、Ｎ−｛２−［４−（Ｎ−フルオレニル−２−イルカルバモイル）ピペラジニル］−１−［（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）メチル］エチル｝アセトアミド（１１．２ｍｇ）、すなわち、式Ｉの化合物を得た。

（Ｂ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ^９が−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｘがフルオレンル−２−イルであり、ｎが０であり、その結果、Ｙが共有結合であり、かつ、Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ＜である式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記の実施例８Ａの手順に従い、しかし、Ｎ−［２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（ピペラジニルメチル）エチル］アセトアミドを［２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（ピペラジニルメチル）エチル］（メタンスルホニル）アミンで置き換えて、Ｎ−フルオレン−２−イル（４−｛３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝ピペラジニル）−カルボキサミドを調製した。

（Ｃ．式Ｉの他の化合物の調製）
同様に、上記の実施例８Ａの手順に従い、しかし、Ｎ−［２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−（ピペラジニルメチル）エチル］アセトアミドを式（１０）の他の化合物で置き換えて、式Ｉの他の化合物を調製する。

（実施例９）
（Ａ．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０が２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｒ^９が−ＯＣＨ_３であり、Ｘが４−（トリフルオロメチル）フェニル−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであり、Ｙが−ＣＨ_２−であり、かつ、Ｚが−Ｎ＜である式Ｉの化合物の調製）

３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−［４−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メチル）ピペラジニル］プロパン−２−オール（０．１０ｇ）のトルエン（６ｍＬ）における溶液を水素化ナトリウム（０．０９ｇ）のトルエン（２ｍＬ）における懸濁物に０℃で加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、その後、０℃に冷却した。その後、ヨウ化メチル（０．１４ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水をゆっくり加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、５−｛２−メトキシ−３−［４−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メチル）ピペラジニル］プロポキシ｝−２−メチルベンゾチアゾールを得た（０．００７５ｇ）。

（Ｂ．式Ｉの他の化合物の調製）
同様に、上記の実施例９Ａの手順に従い、しかし、３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−１−［４−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メチル）ピペラジニル］プロパン−２−オールを式（１１）の他の化合物で置き換えて、Ｒ^９が−ＯＲ^１２である式Ｉの他の化合物を調製する。

（実施例１０）
（式（３）の化合物の調製）
（Ｒ^１０が２−メチルチアゾール−５−イルである式（３）の化合物の調製）

２−メチルベンゾチアゾール−５−オール（６．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（２０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）における混合物を加熱還流し、一晩撹拌する。溶液を冷却し、セライト５１２でろ過する。ろ液を減圧下でエバポレーションして、オイルを得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーに供し、２０％酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）により溶出して、２−メチル−５−（Ｒ）−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾチアゾールを白色の固体として得た。

（実施例１１）
下記の成分を含有する硬ゼラチンカプセルを調製する：

上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに充填する。

（実施例１２）
錠剤処方物を、下記の成分を使用して調製する：

成分を混合し、圧縮成型して、錠剤を形成する。

（実施例１３）
下記の成分を含有する吸入器用乾燥粉末配合物を調製する：

有効成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に加える。

（実施例１４）
錠剤（それぞれが３０ｍｇの有効成分を含有する）を下記のように調製する：

有効成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュの米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、その後、１６メッシュの米国ふるいに通す。そのようにして作製された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、１６メッシュの米国ふるいに通す。その後、事前にＮｏ．３０メッシュの米国ふるいに通されたナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合後、錠剤機で圧縮成型して、それぞれが１２０ｍｇの重量を有する錠剤を得る。

（実施例１５）
坐薬（それぞれが２５ｍｇの有効成分を含有する）を下記のように作製する：

有効成分をＮｏ．６０メッシュの米国ふるいに通し、必要な最少量の熱を使用して事前に融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。その後、混合物を、公称２．０ｇの容量の坐薬鋳型に注入し、冷却する。

（実施例１６）
坐薬（それぞれが５．０ｍＬ用量あたり５０ｍｇの有効成分を含有する）を下記のように作製する：

有効成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュの米国ふるいに通し、その後、水における微結晶セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの事前に作製された溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色剤を少量の水で希釈し、撹拌とともに加える。その後、十分な水を加えて、要求される体積にする。

（実施例１７）
皮下配合物を下記のように調製することができる：

（実施例１８）
下記の組成を有する注射用調製物を調製する：

（実施例１９）
下記の組成を有する局所用調製物を調製する：

水を除く上記成分のすべてを一緒にし、撹拌とともに６０℃に加熱する。その後、６０℃の十分な量の水を激しい撹拌とともに加えて、成分を乳化し、その後、適量の水を加えて１００ｇにする。

（実施例２０）
（持続放出組成物）

本発明の持続放出配合物は下記のように調製される。化合物およびｐＨ依存性結合剤および必要に応じて使用される任意の賦形剤を十分に混合する（乾式混合する）。その後、乾式混合された混合物を、混合された粉末に噴霧される強塩基の水溶液の存在下で造粒する。顆粒を乾燥し、ふるい分けし、必要に応じて使用される滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）と混合し、錠剤に圧縮成型する。強塩基の好ましい水溶液は、（２５％までの水混和性溶媒（例えば、低級アルコールなど）を場合により含有する）水におけるアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど、好ましくは水酸化ナトリウム）の溶液である。

得られた錠剤は、確認および味覚遮蔽のために、また、飲み込みの容易さを改善するために、必要に応じて使用される薄膜形成剤により被覆することができる。薄膜形成剤は典型的には、錠剤重量の２％〜４％の間の範囲の量で存在する。様々な好適な薄膜形成剤がこの分野では広く知られており、これらには、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカチオン性メタクリラート共重合体（ジメチルアミノエチルメタクリラート／メチル−ブチルメタクリラート共重合体、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、Ｒｏｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが含まれる。これらの薄膜形成剤は、着色剤、可塑剤および他の補助成分を場合により含有することができる。

圧縮成型された錠剤は好ましくは、８Ｋｐの圧縮に耐えるために十分な硬度を有する。錠剤のサイズは主に錠剤中の化合物の量に依存する。錠剤は３００ｍｇ〜１１００ｍｇの化合物（フリー塩基）を含む。好ましくは、錠剤は、４００ｍｇ〜６００ｍｇ、６５０ｍｇ〜８５０ｍｇ、および、９００ｍｇ〜１１００ｍｇの範囲の量の化合物（フリー塩基）を含む。

溶解速度を変化させるために、化合物含有粉末が湿式混合される時間が制御される。好ましくは、総粉末混合時間、すなわち、粉末が水酸化ナトリウム溶液にさらされる時間は１分〜１０分の範囲であり、好ましくは２分〜５分の範囲である。造粒後、粒子が造粒機から取り出され、約６０℃で乾燥するために流動床乾燥機に入れられる。

（実施例２１）
（ミトコンドリアアッセイ）
ラットの心臓ミトコンドリアをＮｅｄｅｒｇａｒｄおよびＣａｎｎｏｎの方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、５５、３、１９７９）によって単離する。

パルミトイルＣｏＡ酸化−パルミトイルＣｏＡの酸化を、下記の薬剤を含有する１００マイクロリットルの総体積で行う：１１０ｍＭのＫＣｌ、３３ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８）、２ｍＭのＫＰｉ、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１４．７マイクロＭの脱脂ＢＳＡ、０．５ｍＭのリンゴ酸、１３ｍＭのカルニチン、１ｍＭのＡＤＰ、５２マイクログラムのミトコンドリアタンパク質および１６マイクロＭの１−Ｃ１４−パルミトイルＣｏＡ（比活性、６０ｍＣｉ／ｍｍｏｌｅ；２０マイクロＣｉ／ｍＬ、アッセイあたり５マイクロリットルを使用する）。本発明の化合物をＤＭＳＯ溶液において下記の濃度で加える：１００マイクロモル濃度、３０マイクロモル濃度および３マイクロモル濃度。各アッセイにおいて、ＤＭＳＯコントロールを使用する。３０℃で１５分後、酵素反応液を遠心分離し（２０，０００ｇで１分間）、上清の７０マイクロリットルを、活性化させた逆相ケイ酸カラム（約０．５ｍＬのケイ酸）に加える。カラムを２ｍＬの水により溶出し、溶出液の０．５ｍＬをシンチレーション計数のために使用して、Ｃ^１４重炭酸塩イオンとして捕捉されたＣ^１４の量を求める。

本発明の化合物はこのアッセイにおいて脂肪酸酸化阻害剤として活性を示す。

２−｛４−［２−（アセチルアミノ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３−フェニルフェニル）アセトアミド；Ｐａｌｍ ＣｏＡ阻害ＩＣ_５０ １２．７μＭ。

Ｎ−｛２−［４−（Ｎ−フルオレン−２−イルカルバモイル）ピペラジニル］−１−［（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）メチル］エチル｝アセトアミド；Ｐａｌｍ ＣｏＡ阻害ＩＣ_５０ ８．２μＭ。

２−（４−｛３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝ピペラジニル）−Ｎ−（３−フェニルフェニル）アセトアミド；Ｐａｌｍ ＣｏＡ阻害ＩＣ_５０ ２．９μＭ。

Ｎ−フルオレン−２−イル（４−｛３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝ピペラジニル）カルボキサミド；Ｐａｌｍ ＣｏＡ阻害ＩＣ_５０ ３．０μＭ。

（実施例２２）
（潅流液）
ランゲンドルフ灌流を、下記の成分（ｍＭ）を含有するクレブス−ヘンゼライト溶液を使用して行う：ＮａＣｌ（１１８．０）、ＫＣｌ（４．７）、ＫＨ_２ＰＯ_４（１．２）、ＭｇＳＯ_４（１．２）、ＣａＣｌ_２（２．５）、ＮａＨＣＯ_３（２５．０）およびグルコース（５．５または１１）（Ｆｉｎｅｇａｎ他、１９９６）。作業用の心臓灌流液は、３％ウシ血清アルブミン（本質的には脂肪酸非含有ＢＳＡ）に事前に結合させたパルミチン酸塩（０．４ｍＭまたは１．２ｍＭ）と、インスリン（１００μＵ／ｍＬ）との添加を伴うクレブス−ヘンゼライト溶液からなる。パルミチン酸塩を最初に、１ｇのパルミチン酸塩あたり０．５ｇ〜０．６ｇのＮａ_２ＣＯ_３を含有するエタノール：水の混合物（４０％：６０％）に溶解する。エタノールを蒸発させるために加熱した後、この混合物を３％ＢＳＡ−クレブス−ヘンゼライト混合物（グルコース非存在）に加え、１０体積のグルコース非含有クレブス−ヘンゼライト溶液において一晩透析する（８０００ＭＷのカットオフ）。翌日、グルコースを溶液に加え、混合物を使用前にガラス微細繊維フィルター（ＧＦ／Ｃ、Ｗｈａｔｍａｎ、Ｍａｉｄｓｔｏｎｅ、英国）でろ過し、氷上で保つか、または冷蔵する。灌流液は、有酸素条件を維持するために灌流装置にある間、９５％ＣＯ_２、５％Ｏ_２のガス混合物で連続的に酸素化される。

（心臓灌流プロトコル）
ラットをペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、心臓を素早く取り出し、氷冷したクレブス−ヘンゼライト溶液に入れる。その後、心臓にカニューレを大動脈断端から素早く挿入し、ランゲンドルフ灌流を一定の圧力（６０ｍｍＨｇ）で開始し、１０分間の平衡期間にわたって続ける。この平衡期間の期間中、肺動脈を切断し、過剰な脂肪組織および肺組織を除いて、肺静脈を明らかにする。左心房にカニューレを挿入し、左心房を酸素化チャンバーからの前負荷ラインにつなぐ。１０分間の平衡期間の後、心臓を（ランゲンドルフラインを閉じ、前負荷ラインおよび後負荷ラインを開けることによって）研究モードに切り換え、一定の左心房前負荷（１１．５ｍｍＨｇ）および大動脈後負荷（８０ｍｍＨｇ）での有酸素条件下において３７℃で灌流する。コンプライアンスチャンバーを、５０ｍｍＨｇ〜６０ｍｍＨｇでの発生圧力を維持するために十分な空気で満たす。灌流液を、大動脈および冠状動脈の流れならびに酸素化装置からのオーバーフロー液を集めたリザーバーチャンバーから蠕動ポンプを介して酸素化チャンバーに送る。

典型的には、心臓は有酸素条件下において６０分間にわたって灌流される。心臓が自発的に鼓動することが許されるときには最初の５分間の再灌流を除いて、心臓を灌流プロトコルの各段階の全期間を通して３００回／分の拍動で鼓動させる（電圧が必要に応じて調節される）。

灌流プロトコルが終了したとき、心臓を、液体窒素の温度に冷却されたＷｏｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒクランプを使用して急速凍結する。凍結組織を粉砕し、得られた粉末を−８０℃で貯蔵する。

（心筋の機械的機能）
大動脈の収縮期圧および拡張期圧を、大動脈流出ラインに取り付けられ、ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓデータ取得システムにつながれたＳｅｎｓｏｎｏｒ（Ｈｏｒｔｅｎ Ｎｏｒｗａｙ）圧力変換装置を使用して測定する。心拍出量、大動脈流量および冠状動脈流量（心拍出量−大動脈流量）を、Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ Ｔ２０６超音波流量計につながれたインライン超音波流量プローブを使用して測定する（ｍＬ／分）。左心室の毎分作業量（ＬＶ作業量）（これは、心拍出量ｘ左心室発生圧力（大動脈収縮期圧−前負荷圧）として計算される）を機械的機能の連続指標として使用する。心臓は、ＬＶ作業量が６０分間の有酸素灌流の期間中に２０％を超えて低下するならば除外される。

（心筋酸素消費および心臓効率）
灌流液の酸素含有量の心房−静脈差を測定し、心拍出量によって乗ずることにより、酸素消費の指標が提供される。心房の酸素含有量（ｍｍＨｇ）が前負荷ラインにおいて測定されるか、または、左心房に入る直前で測定される。静脈の酸素含有量が、肺動脈から出て、インラインＯ_２プローブおよび計器（Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ Ｉｎｃ．（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＮＨ））を通過する灌流液から測定される。心臓効率を心臓作業量／酸素消費として計算する。

（グルコース代謝および脂肪酸代謝の測定）
単離された研究用ラットモデルにおいて［^３Ｈ／^１４Ｃ］グルコースからの^３Ｈ_２Ｏおよび^１４ＣＯ_２の産生速度を明らかにすることにより、糖分解速度およびグルコース酸化速度の直接的かつ連続的な測定が可能になる。あるいは、［５−^３Ｈ］パルミチン酸からの^３Ｈ_２Ｏの産生の測定はパルミチン酸酸化速度の直接的かつ連続的な測定をもたらす。二重標識された基質は、糖分解およびグルコース酸化、または、脂肪酸酸化およびグルコース酸化のいずれかの同時測定を可能にする。灌流液の３ｍＬのサンプルが、^３Ｈ_２Ｏおよび^１４ＣＯ_２の分析のために、プロトコル期間中を通して様々な時点で再循環還流装置の注入ポートから採取され、代謝生成物の蓄積についてアッセイされるまで、直ちに鉱油下に置かれる。灌流液には、［^３Ｈ／^１４Ｃ］グルコースまたは［５−^３Ｈ］パルミチン酸が、２０ｄｐｍ／ｍｍｏｌの比活性に近づけるために補充される。糖分解およびグルコース酸化の平均速度を、有酸素灌流について１５分〜６０分の間での生成物蓄積の直線的な累積経時変化から計算する。糖分解速度およびグルコース酸化速度をμｍｏｌ代謝グルコース／分／ｇ乾燥重量として表す。

（心筋の糖分解の測定）
糖分解速度を、放射能標識された［５−^３Ｈ］グルコースから糖分解のエノラーゼ段階で放出される^３Ｈ_２Ｏの定量的測定から、以前に記載されたように直接的に測定する（Ｓａｄｄｉｋ＆Ｌｏｐａｓｃｈｕｋ、１９９１）。灌流液サンプルを灌流プロトコルの全期間中を通して様々な時点で集める。^３Ｈ_２Ｏを、Ｄｏｗｅｘ １−Ｘ４アニオン交換カラム（２００〜４００メッシュ）を含有するカラムに灌流液サンプルを通すことによって灌流液から分離する。０．４Ｍ四ホウ酸カリウム混合物における９０ｇ／ＬのＤｏｗｅｘを一晩撹拌し、その後、２ｍＬの懸濁物を分離カラムに負荷し、ｄＨ_２Ｏにより徹底的に洗浄して、四ホウ酸塩を除く。このカラムは、総［^３Ｈ］グルコースの９８％〜９９．６％を除くことが見出されている（Ｓａｄｄｉｋ＆Ｌｏｐａｓｃｈｕｋ、１９９６）。灌流液サンプル（１００μＬ）をカラムに負荷し、１．０ｍＬのｄＨ_２Ｏにより洗浄する。溶出液を５ｍＬのＥｃｏｌｉｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｆｌｕｉｄ（ＩＣＮ、Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）に集め、自動二重（^３Ｈ／^１４Ｃ）クエンチ補正プログラムを備えるＢｅｃｋｍａｎ ＬＳ６５００ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒで５分間計数する。灌流の各段階についての糖分解の平均速度を、上記で記載されるように、μｍｏｌ代謝グルコース／分／ｇ乾燥重量として表す。

（心筋のグルコース酸化の測定）
グルコース酸化はまた、ピルビン酸デヒドロゲナーゼのレベルで、また、クレブスサイクルにおいて放出される［^１４Ｃ］グルコース由来の^１４ＣＯ_２を測定することによって、以前に記載されたように直接的に測定される（Ｓａｄｄｉｋ＆Ｌｏｐａｓｃｈｕｋ、１９９１）。酸素化チャンバーから出る^１４ＣＯ_２ガス、および、溶液に保持される［^１４Ｃ］重炭酸塩の両方が測定される。灌流液サンプルを灌流プロトコルの全期間中を通して様々な時点で集める。^１４ＣＯ_２ガスを、酸素化装置から出るガスをヒアミン（ｈｙａｍｉｎｅ）水酸化物トラップ（灌流持続期間に依存して２０ｍＬ〜５０ｍＬ）に通すことによって集める。灌流液サンプル（２ｘ１ｍＬ）（これは、大気ＣＯ_２との平衡によってガスが逃げることを防止するためにオイル下で貯蔵された）を、１ｍＬの９Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４を含有する１６ｘ１５０ｍｍの試験管に注入する。このプロセスにより、Ｈ^１４ＣＯ_３ ⁻として存在する灌流液からの^１４ＣＯ_２が放出される。これらの二連のチューブは、２５０μＬのヒアミン水酸化物を飽和させた２ｘ５ｃｍのろ紙片を含有する７ｍＬのシンチレーションバイアルに取り付けられたゴム栓で密封される。その後、ろ紙を伴うシンチレーションバイアルを取り出し、Ｅｃｏｌｉｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｆｌｕｉｄ（７ｍＬ）を加える。サンプルを、上記で記載されたような標準的手順によって計数する。灌流の各段階についてのグルコース酸化の平均速度を、上記で記載されるように、μｍｏｌ代謝グルコース／分／ｇ乾燥重量として表す。

（心筋の脂肪酸酸化の測定）
パルミチン酸酸化速度を、放射能標識された［５−^３Ｈ］パルミチン酸から放出される^３Ｈ_２Ｏの定量的測定から、以前に記載されたように直接的に測定する（Ｓａｄｄｉｋ＆Ｌｏｐａｓｃｈｕｋ、１９９１）。^３Ｈ_２Ｏを、０．５ｍＬサンプルの緩衝液のクロロホルム：メタノール（１：２（ｖ／ｖ）の１．８８ｍＬ）抽出の後、［５−^３Ｈ］パルミチン酸から分離し、その後、０．６２５ｍＬのクロロホルムおよび０．６２５ｍＬの２Ｍ ＫＣＬ：ＨＣｌ溶液を加える。水相を除き、クロロホルム、メタノールおよびＫＣＬ：ＨＣｌの混合物（１：１：０．９ｖ／ｖ）で処理する。二連のサンプルを液体シンチレーション計数のために水相から採取し、酸化速度を、希釈係数を考慮に入れて求める。これは、［５−^３Ｈ］パルミチン酸からの^３Ｈ_２Ｏの９９％超の抽出および分離をもたらす。灌流の各段階についてのグルコース酸化の平均速度を、上記で記載されるように、μｍｏｌ代謝グルコース／分／ｇ乾燥重量として表す。

（乾燥対湿潤比）
凍結された心室を、乳鉢および乳棒を用いて液体窒素の温度で粉砕する。乾燥対湿潤の測定を、少量の凍結心臓組織を重量測定し、２４時間〜４８時間の風乾の後でその同じ組織を再び重量測定し、これら２つの重量の比を取ることによって行う。この比から、総乾燥組織を計算することができる。この比を使用して、１ｇの乾燥重量に基づいて、糖分解速度、グルコース酸化速度およびグリコーゲン回転速度、ならびに、代謝産物含有量を正規化する。

本発明の化合物は上記アッセイにおいて脂肪酸酸化阻害剤として活性を示した。

（参考文献）

上記で引用されたすべての特許および刊行物は参考として本明細書に援用される。

Claims (21)

1. 下記の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、多形体およびプロドラッグ：
   

   

   式中、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、水素、低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは−ＯＲ^９または−ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、Ｒ^１２およびＲ^１３は水素または低級アルキルである）である；あるいは
   Ｒ^１およびＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素と一緒になっているとき、カルボニルを表す；あるいは
   Ｒ^１およびＲ^５、または、Ｒ^１およびＲ^７、または、Ｒ^３およびＲ^５、または、Ｒ^３およびＲ^７は、一緒になっているとき、架橋基−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎ−（式中、ｎは１、２または３であり、かつ、Ｒ^１４およびＲ^１５は独立して水素または低級アルキルである）を形成する；
   ただし、
   （ｉ）カルボニル基の最大数は２であり、かつ、
   （ｉｉ）架橋基の最大数は１である；
   Ｒ^９は、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１２または−ＯＲ^１２（式中、Ｒ^１２は、場合により置換された低級アルキルである）である；
   Ｒ^１０は、場合により置換されたアリール、または、場合により置換されたヘテロアリールである；
   Ｘは、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、または、場合により置換されたジヒドロヘテロアリールである；
   Ｙは（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは０、１または２である）である；
   Ｚは、−Ｎ＜、−ＮＨ−ＣＨ＜、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＜、または、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ＜である。
2. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素または低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１０が、場合により置換された二環ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^１０が、２−メチルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イル、２−シクロヘキシルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イル、２−フェニルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イル、２−フェニルベンゾ−１，３−オキサゾール−５−イルまたは２−メトキシフェニルである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^９が−ＯＲ^１２である、請求項４に記載の化合物。
6. Ｚが−Ｎ＜である、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０が２−メチルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イルであり、Ｒ^１２が−ＣＨ_３であり、Ｘが４−（トリフルオロメチル）フェニルであり、かつ、ｎが１であり、その結果、Ｙが−ＣＨ_２−であり、すなわち、５−｛（２Ｒ）−２−メトキシ−３−［４−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メチル）ピペラジニル］プロポキシ｝−２−メチルベンゾチアゾールである、請求項３に記載の化合物。
8. Ｒ^９が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１２である、請求項４に記載の化合物。
9. Ｚが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＜である、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０が２−メチルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イルであり、Ｒ^１２が−ＣＨ_３であり、Ｘがフルオレン−２−イルであり、かつ、ｎが０であり、その結果、Ｙが存在せず、すなわち、Ｎ−｛２−［４−（Ｎ−フルオレン−２−イルカルバモイル）ピペラジニル］−１−［（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）メチル］エチル｝アセトアミドである、請求項９に記載の化合物。
11. Ｚが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ＜である、請求項８に記載の化合物。
12. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０が２−メチルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イルであり、Ｒ^１２が−ＣＨ_３であり、Ｘが３−フェニルフェニルであり、かつ、ｎが０であり、その結果、Ｙが存在せず、すなわち、２−｛４−［２−（アセチルアミノ）−３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）プロピル］ピペラジニル｝−Ｎ−（３−フェニルフェニル）アセトアミドである、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ^９が−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１２である、請求項４に記載の化合物。
14. Ｚが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＜である、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０が２−メチルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イルであり、Ｒ^１２が−ＣＨ_３であり、Ｘがフルオレン−２−イルであり、かつ、ｎが０であり、その結果、Ｙが存在せず、すなわち、Ｎ−フルオレン−２−イル（４−｛３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝ピペラジニル）カルボキサミドである、請求項１４に記載の化合物。
16. Ｚが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ＜である、請求項１３に記載の化合物。
17. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０が２−メチルベンゾ−１，３−チアゾール−５−イルであり、Ｒ^１２が−ＣＨ_３であり、Ｘが３−フェニルフェニルであり、かつ、ｎが０であり、その結果、Ｙが存在せず、すなわち、２−（４−｛３−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝ピペラジニル）−Ｎ−（３−フェニルフェニル）アセトアミドである、請求項１６に記載の化合物。
18. 請求項１に記載される化合物の治療効果的な用量を投与することによって、哺乳動物において、糖尿病、外傷またはショックから生じる骨格筋に対する損傷、および、心臓血管疾患から選ばれる疾患状態を処置する方法。
19. 前記心臓疾患が、心房性不整脈、間欠性跛行、心室性不整脈、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、うっ血性心疾患または心筋梗塞である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記疾患状態が糖尿病である、請求項１９に記載の方法。
21. 少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤と、治療有効量の請求項１に記載される化合物とを含む薬学的組成物。