JP2008511058A - コンピュータシステムを用いるデータ品質および/または部分異数染色体の決定 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2004年8月18日出願で、参照によって本明細書に組み込まれる暫定特許出願60/603218号からの優先権を主張するものである。
37C.F.R.1.71(e)に従い、本願人らは、本開示の一部がソースコードリスト、スクリーン・ショット、ユーザー・インターフェースもしくは使用説明書またはいずれかの管轄区域で著作権保護が有効であるか有効となり得る本提出物の他の側面など(それらに限定されるものではない)の主張される著作権保護を受け、それに関係する材料を含むことに言及するものである。特許商標局の特許ファイルもしくは記録にあることから、前記特許文書または特許開示の何者かによるファクシミリ複製に対して、著作権所有者は異議を持たない。他の全ての権利は保持されており、他の全ての複製、配布、その内容に基づいた派生著作物の作製、公開陳列、ならびに出願もしくはそれのいずれかの部分の公開での実施は、該当する著作権法によって禁止される。
A. D. Carothers, A likelihood-based approach to the estimation of relative DNA copy number by comparative genomic hybridization, Biometrics 53, 848-856, 1997;
J. Clark et al, Genome-wide screening for complete genetic loss in prostate cancer by comparative hybridization onto cDNA microarrays, Oncogene 22, 1247-1252, 2003;
J. Fridlyand et al, Statistical issues in the analysis of the array CGH data, Proc. Computational Systems Bioinformatics CSB ′03, 2003. J. Fridlyand et al, Hidden Markov models approach to the analysis of array CGH data. J. Multivariate Analysis 90, 132-153, 2004;
I. Miller and M. Miller, John E. Freund′s Mathematical Statistics 6th edition. Prentice Hall, 1999. J. Piper et al, An objective method for detecting copy-number change in CGH microarray experiments, Proc. 3rd Euroconference on Quantitative Molecular Cytogenetics, Rosenon;
Stockholm, Sweden, 4-6 July 2002, pp.109-114, 2002;
J.R. Pollack et al, Genome-wide analysis of DNA copy-number changes using cDNA microarrays. Nature Genet. 23, 41-46, 1999。
本発明の方法は、当業界においてある程度熟知されている診断アッセイの文脈で最も容易に理解できる。特定のマイクロアレイシステムの本発明の具体例の使用は本発明を限定するものと解釈すべきではなく、本発明は同様のデータ収集および解析の状況に用途を有するものである。遺伝子、染色体もしくはDNAセグメント不均衡を検出する上でのある公知の技術では、例えば分析対象となる全ゲノムDNAの試験サンプルを一つのフルオロフォア(例:Cy3)で標識し、異なるフルオロフォア(例:Cy5)+過剰の例えば未標識競合DNA(例:ContlDNA)で標識したDNAの同様の量の基準サンプルとともにマイクロアレイにハイブリダイズすることで、反復配列DNAからのハイブリダイゼーションシグナルを抑制する。
第1の態様において本発明には、1以上の標的DNA配列からの標的スポットからのマイクロアレイデータを用いてゲノムの不均衡領域を検出するシステムおよび/または方法が関与する。特に、先天性異常に関連するものなどの生来の遺伝子不均衡の場合、しかし多くの癌サンプルの場合も、DNA配列コピー数不均衡がゲノム配列の隣接する領域に影響することは一般的であり、例えばダウン症候群での全染色体21の獲得、または微小欠失症候群でのDNAの数メガ塩基対の欠失がある。本発明は、具体的な実施形態において、1以上の標的での不均衡の同時発生を用いて、不均衡検出の検出および特異性を高める。
具体的な実施形態によれば本発明は、全染色体が関与するか染色体の一部が関与するかを問わず、試験サンプルコピー数変化が通常は、複数の順次標的スポットで比を変化させるということを利用するものである。この議論に関して、試験サンプルにおいて全てが同じコピー数変化を示すDNA標的の連続集合を、セグメント変化または短縮してセグメントと称する。
=a−Σi(yi 2−2yici+ci 2)/νi
=a−Σi(yi 2−2yi(1+sqi)+(1+sqi)2)/νi (式1)
検索におけるある特定の点でのq、LbおよびLeの特定の値を考慮すると、それらの点でL(c)を最大とするsの値は、上記の最終表現を微分し、導関数がゼロである所を見つけることで見出すことができる。
s=Σiqi(yi−1)/νi)/(Σiqi 2/νi)である場合にゼロである。] (式2)
sの至適値が許容される範囲0.25<s<1.0外にある場合、トリプル{q、Lb、Le}が、さらなる考慮から除外される。
Bj=−2Σi∈jqi(yi−1)/νi
Cj=Σi∈jqi 2/νi。
一連の実験的検討において、それぞれ3つの複製スポットを有する287個の標的または333個の標的を含むマイクロアレイを用いる実験から、515個のマイクロアレイ画像を収集した。これらのサンプルで用いた試験DNAはほとんどが既知の全染色体獲得または既知の微小欠失を有する各種細胞系からのものであり、少量のサンプルで正常な試験DNAを用いた。一貫して(すなわち、ランダムではない)、そして一般的に擬陽性または擬陰性検出事象の原因となることが以前に確認されている8個の標的クローンを、287個の標的を含むマイクロアレイを用いる全てのサンプルの解析から除外した。333個の標的を有するマイクロアレイを用いたサンプルでは、全ての標的クローンを解析に含めた。
図2は、他の方法と比較して本発明の具体的な実施形態による方法を用いて不均衡検出の感度と特異性を比較するグラフの例である。図2は、全標的についての標準SAおよびシャッフルSA、ならびに常染色体標的のみについての単離標的SAおよびPVという4つの方法からの感度と特異性(ROCとも称する)曲線を比較する図である。これらの結果は、SAの方がPVより良好な成績を与えることを明瞭に示している。コピー数変化に長さ2以上の標的クローンのセグメントが関与している場合には、その改善が劇的である。しかしながら、その改善はSAが人為的に長さ1標的クローンのセグメントに限定される場合もかなり大きい。
出生前および出生後遺伝子試験への応用例
別の実施形態では、本発明を臨床および/または研究の場面でアレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション(aCGH)とともに用いて、コピー数における部分および全染色体変化を検出することができる。特定の具体的な例では、ゲノ・センサー(Geno Sensor;商標名)読み取り装置と組み合わせてテカン(Tecan)HS4800ハイブリダイゼーションステーションを用いる。一つの実施形態例では、三連でスポットされた333個のクローンを含むアレイ上でハイブリダイゼーションを行う。好ましいアレイでは、対象となる既知の微小欠失/微小重複に関連する全てのテロメアおよび領域が、アレイ上の2以上の近接した標的配列によって表され、正常末梢血試料(PBS)に対してPCRまたはFISHなどの解析によって標的特異性を測定することで多形標的を回避する。
好ましい実施形態では、本発明の解析方法を、ハイブリダイゼーションおよび洗浄を自動化し、画像取り込みおよびデータ解析を自動化し、アッセイの品質を評価し、定性的結果(取得、喪失、変化なし)を報告するCGHプラットフォームに組み込むことができる。a)改良されたマイクロアレイ標識/ハイブリダイゼーションキット、b)スライドグラス上の内容を拡大したマイクロアレイ、c)専用ハイブリダイゼーションプロトコールを行うテカンHS4800ハイブリダイゼーションステーションおよびd)本明細書に記載の方法を含むソフトウェアアルゴリズムを有するゲノ・センサースライドグラス読み取り装置という変更を用いて、現在のシステムのいくつかの例を本発明に従って実行できるようにすることが可能である。
本発明の方法を用いて対象の特異的アッセイを行うよう開発されたaCGHアレイは、333個のゲノム標的DNA配列(またはクローン)からなる。クローン選択を行うため、対象の領域を、刊行物、共同研究者および国内の遺伝学会議によって確認した。全染色体または染色体セグメントの獲得/喪失を検出する際の信頼性を高めるために、染色体腕当たり最低3個のクローンを選択した(染色体当たり6個)。そのアレイは、既知の微小欠失/微小重複領域に82個のテロメア周辺クローンおよび29個のクローンを含む。各テロメアは、末端動原体型染色体p腕以外は2個のクローンによって表される。各微小欠失/微小重複領域は、2〜5個のクローンによってカバーされる。各クローンが何であるかは、クローン特異的プライマーを用いるPCRアッセイによって確認し、各クローンの特異性および細胞遺伝学的位置はFISHによって検証した。
システムの1例において、スライドグラス読み取り用に改造された読み取り装置を用いてアレイ画像を取り込む。読み取り装置に関連するソフトウェアが画像取得、解析およびデータ報告を制御する。そのソフトウェアは、DAPIシグナルに基づいてスポットを確認し、緑および赤画像平面から平均強度を測定し、バックグラウンドを引き、緑/赤シグナルの比を求め、サンプルDNAのモードDNAコピー数を最も代表する比率を計算する。各標的に関して、モードDNAコピー数に対する正規化された比率を計算し、個々の変化の有意差を報告する。図3は、例えば各種蛍光標識を有するスライドグラスを読み取るよう設計または改造された読み取り装置でアレイ画像として取り込まれた観察データの1例を示す図である。
別の具体的な実施形態によれば、本発明には、ゲノムマイクロアレイ解析品質の客観的定義、「品質尺度」の具体的定義、ならびに測定可能な「品質特徴」から品質尺度を自動的に推算する方法の全般的枠組みを提供する1以上の方法および/またはシステムが関与する。具体的な実施形態において、標的配列の真のコピー数がわかっているチップ画像例(例:既知サンプル)によって推算のパラメータをトレーニングすることができる。
マイクロアレイ実験がゲノムコピー数変化を正確に検出する能力は、少なくとも2つの要素に関係している。最初に、コピー数変化があるハイブリダイズ標識について測定される比は、通常またはモードコピー数を有するハイブリダイズ標識の比と十分に異なるものでなければならない。第2に、測定された比の値における不規則変動が、十分に低いものでなければならない。別の表現を行うと、陰性事象に固有のノイズから陽性事象を識別する上で十分なシグナルがなければならない。シグナルの各種尺度がが可能であり、例えば陽性対照標的クローンについての比の変化、または上記で説明した部分異数染色体手順によって戻るような観察/期待比に関係する勾配の値などがある。ノイズの各種測定も当業界では公知であり、例えば陰性対照標的クローンについての比変化の標準偏差、標的の複製スポット間の変動係数、スポット内の個々の画素値の試験および基準強度の相関、または平均シグナル/平均バックグラウンドの比がある。マイクロアレイの熟練したユーザーは、特別な形態でこれらの尺度を利用して、マイクロアレイ実験の品質を等級分けする場合がある。
品質定義には、当業界で熟知された少なくとも2つの代替アプローチがある。
DNAコピー数変化を探すCGHマイクロアレイ実験の場合、擬陰性標的、擬陽性標的および無情報標的(例:許容される複製スポットが少なすぎるもの)という概して3種類の欠陥がある。管理された実験では、各標的についてのグランドトルースを知ることができることから、これらの実験では、擬陰性率(FNR)、擬陽性率(FPR)、ならびに無情報標的(NIR)の割合もしくは率を測定することができる。
マイクロアレイ画像の解析中、マイクロアレイの品質に関係する多くの特徴が利用できるようになる。例として、(1)標的比の分散、(2)いずれも上記の部分異数染色体アルゴリズムによって発生される観察/期待比の勾配または減弱がある。実際には、最初のものはマイクロアレイノイズの尺度であり、第2のものは比シグナルの尺度である。当然のことながら、対照実験で測定される誤差率は、これらの特徴とかなりの相関を示す。図5A〜Bは、(A)勾配および(B)モード標的比の標準偏差(「モードSD」)という特徴のα=0.01(青)での擬陽性率(FPR)およびα=0.0001(ピンク)でのFNRとの相関を示す散布図の例である。
FNRおよびFPRの初期検討を、勾配およびモードSD品質特徴との相関を示す上記の散布図で用いたものなどの特異的(および異なる)αレベルで定義した。しかしながら、それぞれが限られた数の有意差値の閾値に基づいていることから、FNRもFPRもいずれもαレベルの連続関数ではない。本発明の具体的な実施形態によれば、代替の定式化によってこの問題は回避される。
何らかの実験的開発に関するデータを、グランドトルース(または対照データ)が入手可能な数百の取り込みマイクロアレイチップ画像から抽出した。その集合は、各種トリソミー細胞系−性不一致正常ハイブリダイゼーションのサンプル;性不一致正常−正常ハイブリダイゼーションのサンプル;微小欠失細胞系−性不一致正常ハイブリダイゼーションのサンプル;ならびにトリソミー細胞系−性不一致微小欠失細胞系のサンプルを含んでいた。これらのマイクロアレイは、非常に多様なバッチ由来のものであり、多くの「欠陥」を含んでいたことから、収集サンプルは、非常に良好から非常に低いにわたる品質範囲を網羅していた。
Enegといずれの特徴との間にも非常に小さい関係しかないことがわかる。これは次のように説明することができる。上記で説明したように、勾配品質特徴の値の低下が擬陰性数増加の原因となる可能性があるが、勾配の値は、擬陽性発生と関連がないと予想される。モードSDまたはメジアン隣接クローン比差などのノイズ品質特徴の場合、比ノイズの全体レベルが比較的高いために観察比が1.0に対してかなり異なる標的は擬陽性として検出されることから、ノイズが多いサンプルでは擬陽性の数が増加するようになると予想される。ノイズレベル上昇によって生じる比変化の尤度値における低下がほぼ完全に、比変化における上昇を補償することから、これは実際には起こらない。従って、ノイズ特徴の値上昇は、擬陰性増加を生じるが、擬陽性数には影響しないはずである。
総合的品質等級OQRのグランドトルース値とともに得られる一連のチップ画像からの品質特徴データを、未知グランドトルースを有する新規サンプルの場合のOQRの値を予測するためのアルゴリズムを開発する上でのトレーニング集合として用いることができる。理想的には、そのアルゴリズムは、サンプルを単に「良」および「低」の2つのカテゴリーに分けるべきではなく、OQRの連続値を推算すべきである。2分類解が必要である場合、OQRの推算値に閾値を適用することで、それを得ることができる。
提供データは、予想通り、FNRがチップ間でほぼゼロからほぼ100%まで大きく変動することを示している。FPRは予想通り、αレベルによってかなり決定される。従って、チップ製造物品質における差の最も明らかな客観的結果は、FNRまたはそれの連続類縁値Eposにおける差である。しかしながら、FPRは、わずかにFNRとの逆相関を示している(およびEposとEneg)。これは、ROC曲線に沿った動作基点の移動の効果を有するSAアルゴリズムの内部パラメータ推算における小さい誤差の結果として説明することができる。この小さい相関は、全体的チップ解析品質評点OQRの客観的定義にEnegも含める理由を提供する。
上記のように、上記のような観察可能なデータ集合を生じさせ、統計解析パラメータをトレーニングし、品質特徴を選択する特定のアッセイの確認およびバリデーション後、本発明の具体的な実施形態によるアッセイ解析方法を、臨床または研究の状況下で用いて、被験者を疾患関連の分類に予報的に分類したり、発達調節不全に関して被験者をモニタリングする等を行うことができる。本発明のシステムおよび/または方法を、研究者、医師、医療従事者、病院、臨床検査室、患者、会社および他の機関によって各種目的に利用することができる。例えば、本発明は、疾患を診断し;疾患の重度を評価し;疾患の将来的な発生を予測し;疾患の将来的な合併症を予測し;疾患の予後を確認し;患者のリスクを評価し;現在の薬物療法に対する応答を評価し;現在の非薬物療法に対する応答を評価し;患者に最も適した医薬または処理を確認し;他の臨床的および疫学的に関連する利用分野の中で患者にとって最も適切な別の診断試験を確認するのに用いることができる。統計的に解析可能なデータを生じるアッセイが存在するか、開発可能な実質的にあらゆる疾患、状態または状況を、本発明の診断方法を用いてより高信頼性で検出することができる(例えば表2参照)。
本発明の方法は、局在または分布データ環境で実行可能である。例えば局在計算環境を特徴とする1実施形態では、本発明の具体的な実施形態によるアッセイ読み取り装置を所望の診断領域の近位で構成し、その領域はユーザー入力および出力機能を搭載した計算装置に連結されている。分布環境では、その方法は、単一コンピュータ、複数のプロセッサを有するコンピュータ、あるいは複数コンピュータで実行することができる。
本発明の具体的な実施形態による診断アッセイは、キットとしてユーザーに提供しても良い。代表的には、本発明のキットは、本明細書に記載の方法に従って構築された1以上の遺伝子標的を含む。非常に多くの場合、そのキットは、好適な容器に包装または添付された1以上のDNA標的を含む。そのキットはさらに、対象アッセイを行うためのキット構成要素の好ましい使用方法について詳細に説明する説明セットまたは使用説明書を含むものであっても良い。
図13は、本発明の各種態様を具体化することができる代表的な論理デバイスおよび/または診断システムの例を示すブロック図である。本明細書の内容から明らかなように、本発明はハードウェアおよび/またはソフトウェアで実行することができる。一部の実施形態では、本発明の各種態様を、クライアト側論理またはサーバー側論理で実行することができる。さらに、本発明またはそれの構成要素は、適切に構成された計算デバイスに搭載された場合に、そのデバイスを本発明に従って動作させる論理命令および/またはデータを含む固定媒体プログラムコンポーネントで具体化することができる。論理命令を含む固定媒体を、ビューアーのコンピュータへの物理的搭載のための固定媒体上でビューアーに送ることができるか、または論理命令を含む固定媒体が、プログラムコンポーネントをダウンロードするための通信メディアを解してビューアーがアクセスするリモートサーバー上にあっても良い。
以上、具体的な実施形態を参照しながら本発明について説明した。当業者には、他の実施形態が明らかであろう。特に、ビューアーデジタル情報器具は、パーソナルコンピュータとして示してきた。しかしながら、デジタル計算装置は、本発明の論理方法を実行する上で好適なあらゆる情報器具を意味するものであり、デジタル使用可能な究室システムもしくは装置、デジタル使用可能テレビ、携帯電話、携帯情報端末などの機器を含むことができるものと考えられる。本発明の精神の範囲内での改変は、当業者には明らかであろう。さらに、各種の異なる作用を用いて、本発明の具体的な実施形態に従ってシステムとの層と作用を実行することができる。例えば、音声コマンドをオペレータが話すことができ、キーをオペレータが押すことができ、クライアント側科学機器上のボタンをオペレータが押すことができ、あるいは何らかのポインティング・デバイスを用いる選択をユーザーが行うことができる。
Claims (49)
- コンピュータシステムにおける診断アッセイの1以上の観察可能標的から取り込まれた観察データを受け取る段階;
前記観察データの一部を用いて、1以上のアッセイ結果を決定する段階;
前記観察データから、前記診断アッセイの2以上の品質特徴を決定する段階;
前記2以上の品質特徴を用いて、誤差関数を予測する段階;
前記誤差関数を用いて、前記診断アッセイに関する品質尺度を決定および報告する段階;
前記アッセイ結果の最終報告の作成に前記品質尺度を用いる段階
を含む、コンピュータシステムを用いて診断アッセイ結果を決定および報告する方法。 - 前記誤差関数が統計モデルを用いて予測され、前記統計モデルは1以上のトレーニングアッセイ由来の1以上のパラメータを有する請求項1に記載の方法。
- 前記誤差関数が統計モデルを用いて予測され、前記統計モデルが既知グランドトルースサンプルおよびそれらの相当する診断アッセイ結果を用いてトレーニングした1以上のパラメータを有する請求項1に記載の方法。
- 前記診断アッセイ結果が癌細胞または前癌細胞を示す1以上のDNA配列コピー数変化の有無を示す請求項1に記載の方法。
- 前記診断アッセイ結果が1以上の先天性異常を示す1以上のDNA配列コピー数変化の有無を示す請求項1に記載の方法。
- 前記2以上の品質特徴の決定が、2以上の前記標的群の観察データを用いるものであり;前記誤差関数が前記群の複数標的に関して予測される請求項1に記載の方法。
- 前記群が、ゲノム解析チップ上の複数の標的を含み;前記誤差関数が、前記チップ上の全てまたはほぼ全ての標的について予測される請求項6に記載の方法。
- 前記チップが、約50を超える分離可能標的を有し;前記各分離可能標的がアッセイであり;前記各アッセイが、変化したDNAコピー数に関して陽性または陰性である請求項7に記載の方法。
- 前記観察データが、
組織生検の一部;
離解させた細胞から得られた細胞単層;
流体もしくはゲルでの細胞懸濁液;
塗沫標本;または
細胞由来材料
のうちの1以上を含む試験サンプル標本についての前記アッセイ実施から取り込まれる請求項1に記載の方法。 - 利用可能な品質特徴から、何らかの形で誤差関数と関連しているものを選択する段階をさらに有する請求項1に記載の方法。
- 利用可能な品質特徴から、誤差関数に関連する特徴を選択する段階をさらに有し;前記特徴が、
メジアン隣接−標的シグナル比差;
測定/期待シグナルの減弱;
シグナル/バックグラウンド比;
平均標的シグナル強度;
喪失/除外標的;
外れ値/飽和標的シグナル検出;
平均標的間変動係数;
平均標的内試験および基準シグナル相関;
モード分布標準偏差
からなる群から選択される2以上である請求項1に記載の方法。 - 比ノイズの推算を品質特徴として用いて誤差関数を予測する段階をさらに有する請求項1に記載の方法。
- メジアン隣接−標的比差を用いて誤差関数を予測する段階をさらに有する請求項12に記載の方法。
- 陽性標的のシグナルレベルの推算を品質特徴として用いて誤差関数を予測する段階をさらに有する請求項1に記載の方法。
- 陽性対照標的からの平均減弱をシグナルレベル品質特徴として用いて誤差関数を予測する段階をさらに有する請求項14に記載の方法。
- 部分異数染色体アルゴリズムによって推算される平均減弱をシグナルレベル品質特徴として用いて誤差関数を予測する段階をさらに有する請求項14に記載の方法。
- 前記観察データがアッセイ標的のマイクロアレイの取り込み画像を含む請求項1に記載の方法。
- 前記擬陽性率および擬陰性率の真の値がアッセイにおいて未知である場合に、アッセイサンプルについての前記擬陽性率および擬陰性率の関数の推算値として前記誤差関数を表す段階をさらに有する請求項1に記載の方法。
- 既知対照サンプルデータからの測定可能な特徴を用いて前記誤差関数をトレーニングする段階をさらに有する請求項1に記載の方法。
- 重回帰モデルを構築することで既知対照サンプルデータからの測定可能特徴からの前記誤差関数をトレーニングする段階をさらに有する請求項19に記載の方法。
- 前記測定可能な特徴に対して非線形変換を適用することで既知対照サンプルデータからの重非線形回帰モデルを構築することによって、前記誤差関数をトレーニングする段階をさらに有する請求項19に記載の方法。
- 差関数Eneg−Eposを前記誤差関数として用いる段階をさらに有し;Eposはグランドトルース陽性クローンについてのp値の対数の平均であり、Enegはグランドトルース陰性クローンについてのp値の対数の平均である請求項1に記載の方法。
- 隣接標的のセグメントに広がる比変化をモデル化する段階;および
前記モデル化において最大尤度解析を用いる段階
を有する、DNAマイクロアレイおよびコンピュータシステムを用いてコピー数変化を検出する方法。 - χ二乗に基づく形式的有意差基準に従って変化を選択または除外する段階をさらに有する請求項23に記載の方法。
- 前記最大尤度モデル化が、適切な比のみのモデル化に制約される請求項23に記載の方法。
- コピー数1もしくは2および標的DNAコピー数0、1、2、3もしくは4を有する基準DNAを用いて適切な比を求める請求項25に記載の方法。
- 前記画像が二次元画像である請求項25に記載の方法。
- デジタルデータを扱う情報プロセッサ;
取り込み画像データなどのデジタルデータを記憶するためのデータ記憶装置;
前記取り込み画像データを解析して前記データの観察可能な特徴を推算することができ、選択された観察可能な特徴を用いて誤差率を予測することができる論理モジュール
を有する、生体サンプルを解析するシステム。 - 前記情報プロセッサに操作可能に接続された画像取り込みカメラ;
光源;
ビューアー;
アレイ取り扱いユニット
をさらに有する請求項28に記載のシステム。 - 前記データ記憶装置に記憶された誤差関数を予測するための1以上のルールセットをさらに有する請求項28に記載のシステム。
- 前記データ記憶装置に記憶された1以上の解析論理ルーチンをさらに有する請求項28に記載のシステム。
- 1以上の生体サンプルからデジタル画像データを取り込む手段;
デジタル画像データを記憶する手段;
ユーザーと相互作用して、ユーザーの指示およびユーザーの画像データ閲覧を受ける手段;
前記取り込みデジタル画像データを論理的に解析して、検出可能な特徴から1以上の誤差関数を予測する手段;ならびに
ユーザーに予測された誤差関数を出力する手段
を有する、生体サンプルを解析するシステム。 - 一組の分離可能な標的から取り込まれたデータを受け取る段階[各標的は、特定の染色体位置での遺伝子配列コピー数を示す観察可能なデータを提供する。];
標的を隣接する染色体領域を示すセグメントに群分けする部分異数染色体統計解析方法を用いて前記取り込みデータを解析する段階[各セグメントは、同じコピー数不均衡を有する領域を代表する。];
それによって、一つのアッセイから、コピー数における部分的および全体の両方の染色体変化を検出する段階
を有する、コンピュータシステムを用いて被験者における先天性遺伝子異常のスクリーニングを行う方法。 - 隣接標的のセグメントにわたっての比変化をモデル化する段階;および
前記モデル化に最大尤度解析を用いる段階
をさらに有する請求項33に記載の方法。 - χ二乗に基づく形式的有意差基準に従って変化を選択または除外とする段階をさらに有する請求項34に記載の方法。
- 前記最大尤度モデル化が、適切な比のみをモデル化するものに制約される請求項34に記載の方法。
- コピー数1もしくは2および標的DNAコピー数0、1、2、3もしくは4を有する基準DNAを用いて適切な比を求める請求項36に記載の方法。
- ゲノムに関して複数標的の比較ゲノムハイブリダイゼーションアレイを提供する段階[対象の既知微小欠失/微小重複に関連するテロメアおよび染色体領域は、前記アレイ上で近接する2以上の標的配列によって代表される。];
被験者からの試験サンプルを前記アレイにハイブリダイズする段階;および
前記アレイの画像を取り込む段階
をさらに有する請求項33に記載の方法。 - 精神遅滞/発育遅延、身体的出生異常および形成異常の特徴などの発達障害の共通の原因である染色体不均衡を検出するよう、前記アレイおよび前記統計方法を至適化する請求項38に記載の方法。
- 一つのアッセイから、全染色体異数性、微小欠失、微小重複および不均衡テロメア周辺(subTel)再配列を検出する段階をさらに有する請求項33に記載の方法。
- 前記被験者が、
出生前哺乳動物胎児;
着床前哺乳動物胚;および
出生後哺乳動物
を含む群から選択される請求項33に記載の方法。 - 前記被験者に害を及ぼすことなく、全染色体サンプルを抽出する請求項41に記載の方法。
- 前記被験者がヒトである請求項41に記載の方法。
- 前記アッセイが相互ハイブリダイゼーションを必要とせず;
前記アッセイが、新鮮および固定の両方の末梢血もしくは細胞系検体からコピー数異常(CNA)を高信頼性で検出する請求項33に記載の方法。 - 前記方法が、
ハイブリダイゼーションおよび洗浄を自動化し;
画像取り込みおよびデータ解析を自動化し;
アッセイ品質を評価し;
定性的結果(獲得、喪失、無変化)を報告するシステムに組み込まれており;
前記システムに関連するソフトウェアが画像獲得、解析およびデータ報告を制御する請求項33に記載の方法。 - 前記ソフトウェアが、前記DAPIシグナルに基づいてスポットを識別し、前記緑色および赤色画像面から平均強度を測定し、バックグラウンドを引き、緑/赤シグナルの比を求め、前記サンプルDNAの前記モードDNAコピー数を最も代表する比率を計算する請求項45に記載の方法。
- 標的クローンのアレイを提供する段階をさらに有し;クローンを識別し、さらに染色体腕当たり最低3個のクローンを選択し、既知の微小欠失/微小重複領域に少なくとも82個のテロメア周辺クローンおよび29個のクローンがあり;
末端動原体型染色体p腕以外の各テロメアが2個のクローンによって代表され;
各微小欠失/微小重複領域が2〜5個のクローンによって代表される請求項33に記載の方法。 - 適切に構成された情報処理装置に搭載した場合に、該装置を請求項1に記載の方法に従って動作させる、コンピュータが解釈可能な命令を含むコンピュータ読み取り可能媒体。
- 適切に構成された情報処理装置に搭載した場合に、該装置を請求項23に記載の方法に従って動作させる、コンピュータが解釈可能な命令を含むコンピュータ読み取り可能媒体。
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