JP2008507545A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008507545A5 JP2008507545A5 JP2007522754A JP2007522754A JP2008507545A5 JP 2008507545 A5 JP2008507545 A5 JP 2008507545A5 JP 2007522754 A JP2007522754 A JP 2007522754A JP 2007522754 A JP2007522754 A JP 2007522754A JP 2008507545 A5 JP2008507545 A5 JP 2008507545A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- activity
- cell
- aminoacridine
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 233
- 102100019730 TP53 Human genes 0.000 description 232
- 101710026335 TP53 Proteins 0.000 description 232
- 102100002692 NFKB1 Human genes 0.000 description 138
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 131
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 126
- XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 9-Aminoacridine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 229960001441 aminoacridine Drugs 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 60
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 55
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 48
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N Mepacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 101710040537 TNF Proteins 0.000 description 40
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 40
- 229940079923 Quinacrine Drugs 0.000 description 39
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 39
- 102100009534 TNF Human genes 0.000 description 38
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 32
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 30
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 28
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 28
- -1 amidino, imino Chemical group 0.000 description 27
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 25
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 25
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 25
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 22
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 21
- 239000002609 media Substances 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 17
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 17
- 102100011343 GLB1 Human genes 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 16
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 15
- 108060001084 Luciferase family Proteins 0.000 description 15
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 15
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 15
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 15
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 14
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 14
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 14
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 14
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 13
- 230000034994 death Effects 0.000 description 13
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 13
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 230000035916 transactivation Effects 0.000 description 13
- 108010008478 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Proteins 0.000 description 12
- 102100002198 TNFSF10 Human genes 0.000 description 12
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101710040446 CD40 Proteins 0.000 description 11
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 11
- 101700066207 LARP6 Proteins 0.000 description 11
- 102100000087 LARP6 Human genes 0.000 description 11
- 101700086102 NFKB1 Proteins 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 11
- 101700042788 ASCC1 Proteins 0.000 description 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 10
- 101700073136 SCRN1 Proteins 0.000 description 10
- 101700079512 SPH Proteins 0.000 description 10
- 108020004459 Small Interfering RNA Proteins 0.000 description 10
- 101710039294 TAP50 Proteins 0.000 description 10
- 101700046316 YBX1 Proteins 0.000 description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 10
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 10
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 10
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 10
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 9
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 9
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 9
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 9
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 9
- 101700079540 FAS Proteins 0.000 description 8
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 8
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 8
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 8
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 8
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 8
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N Trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 7
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 230000002103 transcriptional Effects 0.000 description 7
- 101700032565 MDM2 Proteins 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 6
- KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N Ortho-Nitrophenyl-β-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 210000001985 kidney epithelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 6
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 6
- 102100016439 FAS Human genes 0.000 description 5
- 102000003964 Histone deacetylases Human genes 0.000 description 5
- 108090000353 Histone deacetylases Proteins 0.000 description 5
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 5
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M Methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940042115 Methylene blue Drugs 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000037266 fold induction Effects 0.000 description 5
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 102100005830 CD70 Human genes 0.000 description 4
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 4
- 102100019155 MDM2 Human genes 0.000 description 4
- 102000018745 NF-KappaB Inhibitor alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010052419 NF-KappaB Inhibitor alpha Proteins 0.000 description 4
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 4
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 4
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 4
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 108009000611 Proteasome Degradation Proteins 0.000 description 4
- 102000001309 Proto-Oncogene Proteins c-mdm2 Human genes 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 4
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001640 apoptogenic Effects 0.000 description 4
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000754 repressing Effects 0.000 description 4
- 230000001177 retroviral Effects 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 0 *c1ccc2c(N*)c(cc(*)c(*)c3)c3nc2c1 Chemical compound *c1ccc2c(N*)c(cc(*)c(*)c3)c3nc2c1 0.000 description 3
- BLEMLGBVQSNDOD-AEOCFKNESA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl-β-D-galactopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CN=C2[C]1C(Cl)=C(Br)C=C2 BLEMLGBVQSNDOD-AEOCFKNESA-N 0.000 description 3
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N Amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 101710022308 CDKN1A Proteins 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N Colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 3
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- 108091022031 Microtubules Proteins 0.000 description 3
- 210000004688 Microtubules Anatomy 0.000 description 3
- 102000028664 Microtubules Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010028549 Myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N PUROMYCIN Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 3
- 229950010131 PUROMYCIN Drugs 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 102100012980 TNFRSF10B Human genes 0.000 description 3
- 101710030970 TNFRSF10B Proteins 0.000 description 3
- 102100003095 TNFRSF1A Human genes 0.000 description 3
- 102100003105 TNFRSF1B Human genes 0.000 description 3
- 101710040448 TNFRSF4 Proteins 0.000 description 3
- 102100013135 TNFRSF4 Human genes 0.000 description 3
- 102000003298 Tumor Necrosis Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 3
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 101710019504 XAB2 Proteins 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000000254 damaging Effects 0.000 description 3
- 108091005938 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 101700068417 fol1 Proteins 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000006439 lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[(E)-1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 229960001220 Amsacrine Drugs 0.000 description 2
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 2
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 2
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N Bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102100003729 CD40LG Human genes 0.000 description 2
- 101700017377 CD70 Proteins 0.000 description 2
- 102100002974 CDKN1A Human genes 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003483 Chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 2
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 2
- 102100003082 FASLG Human genes 0.000 description 2
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 2
- 101700016449 GLA Proteins 0.000 description 2
- 101700014779 GLB1 Proteins 0.000 description 2
- 101700033061 GRA5 Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 2
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 101710002882 IKBKB Proteins 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060004201 KHSRP Proteins 0.000 description 2
- 102100011831 LTA Human genes 0.000 description 2
- 101710040538 LTA Proteins 0.000 description 2
- 102100011847 LTB Human genes 0.000 description 2
- 101710040539 LTB Proteins 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 108050005300 MDM4 Proteins 0.000 description 2
- 101700045188 NSG1 Proteins 0.000 description 2
- 240000004718 Panda Species 0.000 description 2
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 2
- 208000003473 Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infection Diseases 0.000 description 2
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 102000030951 Phosphotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 2
- 101700020165 RHOA Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101710009384 SRC Proteins 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M Sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710029715 TCEAL1 Proteins 0.000 description 2
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100012977 TNFRSF10C Human genes 0.000 description 2
- 101710030969 TNFRSF10C Proteins 0.000 description 2
- 101710038526 TNFRSF1A Proteins 0.000 description 2
- 101710040535 TNFRSF9 Proteins 0.000 description 2
- 102100009537 TNFRSF9 Human genes 0.000 description 2
- 102100003083 TNFSF8 Human genes 0.000 description 2
- 101710025687 TNFSF8 Proteins 0.000 description 2
- 102100003084 TNFSF9 Human genes 0.000 description 2
- 101700073473 TPT1 Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000035510 distribution Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229930013356 epothilones Natural products 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 201000008808 fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating Effects 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 101700045377 mvp1 Proteins 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000004942 nuclear accumulation Effects 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 101700009395 orf8 Proteins 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atoms Chemical group 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 2
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 101700012276 wos2 Proteins 0.000 description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-phosphane Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N (2R)-2-amino-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N (2S)-2-acetamido-N-[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- HONKEGXLWUDTCF-YFKPBYRVSA-N (2S)-2-amino-2-methyl-4-phosphonobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CCP(O)(O)=O HONKEGXLWUDTCF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N (2S,3S)-2-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-3-[(1S,3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-6-[(2S,4R,5S,6R)-4-[(2S,4R,5S,6R)-4,5-dih Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5Z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 2-Pyrrolidone Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical group C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- VCMLCMCXCRBSQO-UHFFFAOYSA-N 3H-benzo[f]chromene Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=CCO3)C3=CC=C21 VCMLCMCXCRBSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700033661 ACTB Proteins 0.000 description 1
- 102100011550 ACTB Human genes 0.000 description 1
- 101710032514 ACTI Proteins 0.000 description 1
- 108060005293 AGA Proteins 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 102100007495 AR Human genes 0.000 description 1
- 102100004644 ARNTL Human genes 0.000 description 1
- 101710016789 ARNTL Proteins 0.000 description 1
- 102100004323 ASPG Human genes 0.000 description 1
- 210000000683 Abdominal Cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940045714 Alkyl sulfonate alkylating agents Drugs 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940063655 Aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- XDROKJSWHURZGO-UHFFFAOYSA-N Angelicin Chemical compound C1=C2OC=CC2=C2OC(=O)C=CC2=C1 XDROKJSWHURZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 229920002395 Aptamer Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101710042656 BQ2027_MB1231C Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N Benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N Benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N Benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N Benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N Benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000009899 Burkitt Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- GRMZPHHPMGJMGY-UHFFFAOYSA-N C(#N)P([N+](=O)[O-])N Chemical compound C(#N)P([N+](=O)[O-])N GRMZPHHPMGJMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700056583 CD27 Proteins 0.000 description 1
- 102100019459 CD27 Human genes 0.000 description 1
- 102100013137 CD40 Human genes 0.000 description 1
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940097647 Casodex Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N Chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N Chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002559 Chlorotrianisene Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 Citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 Cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101710008039 DR3R Proteins 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010170 Death domain Human genes 0.000 description 1
- 108050001718 Death domain Proteins 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-N Deoxycytidine triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[P@](O)(=O)O[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N Dibenzofuran Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N Dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N Diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N Dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 101700057458 Drice Proteins 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N Drostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000008422 EC 2.7.1.78 Human genes 0.000 description 1
- 108010021757 EC 2.7.1.78 Proteins 0.000 description 1
- 102100010813 EGF Human genes 0.000 description 1
- 101700033006 EGF Proteins 0.000 description 1
- 229940121647 EGFR inhibitors Drugs 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 Epidermal Growth Factor Drugs 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-TYFQHMATSA-N Epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@]2(C)CCC[C@@H]([C@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-TYFQHMATSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 Estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N Estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N Ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Etivex Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 101710008102 FASN Proteins 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N Fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 Fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014144 Folate Drugs 0.000 description 1
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091006011 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030007 GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 1
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNFULJVOQMBCW-JWNPXFETSA-N Halichondrin B Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-JWNPXFETSA-N 0.000 description 1
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N Hypophosphorous acid Chemical compound OP=O GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004950 I-kappaB phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 101700046422 IFNA Proteins 0.000 description 1
- 102100008724 IKBKB Human genes 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N Iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N Iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N Irinotecan hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700047455 KTI1 Proteins 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 1
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 1
- 229940008250 Leuprolide Drugs 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 Lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 Lymphatic System Anatomy 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 208000009285 Lymphoma, Large B-Cell, Diffuse Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101710027479 MAP2K1 Proteins 0.000 description 1
- 102100006473 MAP2K1 Human genes 0.000 description 1
- 102100013127 MAP4 Human genes 0.000 description 1
- 101700050767 MAP4 Proteins 0.000 description 1
- 102100015262 MYC Human genes 0.000 description 1
- 102100018882 MYCN Human genes 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N Maitansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 Megestrol Acetate Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 1
- 108010010748 N-Myc Proto-Oncogene Protein Proteins 0.000 description 1
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N N-[(7S)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 210000001178 Neural Stem Cells Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 Neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 Nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- 229940116542 OTHER NUTRIENTS in ATC Drugs 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003463 Organelles Anatomy 0.000 description 1
- 108010035042 Osteoprotegerin Proteins 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N PMSF Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 210000001428 Peripheral Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003531 Phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 229960003171 Plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M Propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N Pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 101700004687 SMP14 Proteins 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 206010039667 Schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940054269 Sodium Pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N Sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N Sulfanilic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008051 TBE buffer Substances 0.000 description 1
- 101700066570 TBK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100005604 TBK1 Human genes 0.000 description 1
- RBSRZNXPRRVYBU-UHFFFAOYSA-O TBK1 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)CO[P+](O)=O)C(OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 RBSRZNXPRRVYBU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102100012981 TNFRSF10A Human genes 0.000 description 1
- 101710030971 TNFRSF10A Proteins 0.000 description 1
- 102100000153 TNFRSF11B Human genes 0.000 description 1
- 101710038603 TNFRSF18 Proteins 0.000 description 1
- 102100003096 TNFRSF18 Human genes 0.000 description 1
- 101710038524 TNFRSF1B Proteins 0.000 description 1
- 102100003107 TNFRSF25 Human genes 0.000 description 1
- 101710038569 TNFRSF25 Proteins 0.000 description 1
- 101710040533 TNFRSF8 Proteins 0.000 description 1
- 102100009538 TNFRSF8 Human genes 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temodal Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- 208000001608 Teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003604 Testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N Thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229950001353 Tretamine Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N Triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N Tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N Trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKOPBFLPLFWAD-UHFFFAOYSA-N Trinitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O FPKOPBFLPLFWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N Uramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 229960004982 Vinblastine Sulfate Drugs 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 1
- 229960002110 Vincristine Sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N Vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 Vindesine Drugs 0.000 description 1
- 102000016350 Viral Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 1
- 101700070733 XRN2 Proteins 0.000 description 1
- 101710010287 YWHAZ Proteins 0.000 description 1
- 229940033942 Zoladex Drugs 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (E)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=O Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=S Chemical compound [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000035507 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005022 aminoacridines Chemical class 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N aminothiourea Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-eoplastic Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormone Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045695 antineooplastic Colchicine derivatives Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agents Nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N astatine(.) Chemical compound [At] RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 101700081248 byr1 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003624 condensation of chromatin Effects 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture media Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-J dATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-J 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000464 effect on transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000000534 elicitor Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930013349 epothilone B Natural products 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- ANUSOIHIIPAHJV-UHFFFAOYSA-N fenticlor Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CC(Cl)=CC=C1O ANUSOIHIIPAHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 201000005160 follicular thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N hydroxymethanesulfonic acid Chemical compound OCS(O)(=O)=O DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002318 immunoblotting Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 125000002463 lignoceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical group C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Inorganic materials [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic Effects 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001711 protein immunostaining Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101710004466 rgy Proteins 0.000 description 1
- 101710030364 rgy1 Proteins 0.000 description 1
- 101710030359 rgy2 Proteins 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 201000010208 seminoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing Effects 0.000 description 1
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000035917 taste Effects 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 102000003995 transcription factors Human genes 0.000 description 1
- 108090000464 transcription factors Proteins 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000016596 traversing start control point of mitotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N vincaleukoblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 1
- 201000006083 xeroderma pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Description
(関連出願の引用)
本出願では、その内容が本明細書中に参考として援用される、2004年7月20日に提出された米国仮特許出願番号60/589,637の利益を主張する。
(Citation of related application)
This application claims the benefit of US Provisional Patent Application No. 60 / 589,637, filed July 20, 2004, the contents of which are incorporated herein by reference.
(発明の背景)
(1.発明の分野)
本発明は、細胞増殖またはアポトーシスの調節に広く関係する。さらに具体的には、本発明は、細胞増殖またはアポトーシスの調節のための組成物、その使用方法、およびその同定方法に関係する。
(Background of the Invention)
(1. Field of the Invention)
The present invention relates broadly to the regulation of cell proliferation or apoptosis. More specifically, the present invention relates to compositions, methods of use, and methods of identification thereof for modulating cell proliferation or apoptosis.
(2.関連技術の説明)
ヒトにおけるガンの頻度は、先進国世界においては集団の年齢が上がるとともに増大する。いくつかのタイプのガンと診断時の病期については、広く研究されているにもかかわらず、罹患率および死亡率は、近年、有意には改善されていない。プログラムされた細胞死、すなわち、アポトーシスの誘導は、最も興味深いガンの治療方法の1つである。
(2. Explanation of related technology)
Cancer frequency in humans increases as the population ages in the developed world. Despite extensive research on several types of cancer and stage at diagnosis, morbidity and mortality have not improved significantly in recent years. Programmed cell death, ie, induction of apoptosis, is one of the most interesting cancer treatment methods.
p53は遺伝子の安定性を制御し、そして、DNAの損傷またはプロトオンコジーンの脱調節に応答して、増殖の停止またはアポトーシスの誘導を通じてガンのリスクを低下させる。腫瘍予防因子としてのp53の効力は、不活化変異が原因で生じる、ヒト腫瘍の少なくとも50%におけるp53の消失の頻度によって反映される。野生型p53の機能の不活化についてのいくつかの機構がヒトの腫瘍について記載されており、これには通常は、プロテアソームを介し、そしてMdm2によって媒介されるp53の過剰な分解が含まれる。Mdm2は、低分子による抑制のため、あるいは、p53機能の回復により腫瘍細胞を選択的に死滅させるための他のアプローチについての興味深い標的と考えられる。 p53 controls gene stability and reduces cancer risk through growth arrest or induction of apoptosis in response to DNA damage or proto-oncogene deregulation. The efficacy of p53 as a tumor prevention factor is reflected by the frequency of p53 loss in at least 50% of human tumors due to inactivating mutations. Several mechanisms for inactivation of wild-type p53 function have been described for human tumors, including excessive degradation of p53, usually through the proteasome and mediated by Mdm2. Mdm2 is considered an interesting target for small molecule suppression or other approaches to selectively kill tumor cells by restoring p53 function.
腎細胞ガン(RCC)は野生型ではあるが機能的には不活性であるp53を維持している。RCCにおけるp53の抑制の機構は優勢であり、これは、ガンにおけるp53機能の回復についての、これまでのところはまだ知られていない分子標的の存在を示している。腫瘍細胞において野生型p53活性を回復させることができる物質を同定することが大いに必要とされている。 Renal cell carcinoma (RCC) maintains p53, which is wild type but functionally inactive. The mechanism of repression of p53 in RCC is prevalent, indicating the presence of a molecular target so far unknown for restoration of p53 function in cancer. There is a great need to identify substances that can restore wild-type p53 activity in tumor cells.
(発明の要旨)
NF−κB活性に関連する状態は、NF−κBのインヒビターを含む組成物をその必要がある患者に投与することによって処置することができる。NF−κB活性は構成的である場合も、誘導されたものである場合も、または基底レベルである場合もある。NF−κBの阻害によってp53が活性化される場合もある。NF−κBの阻害によって機能的にサイレントであるp53が活性化させられる場合もある。処置される状態は、ガン、炎症、自己免疫疾患、対宿主性移植片病、HIV感染に関連する状態、または構成的に活性なNF−κBに依存して獲得された前ガン細胞であり得る。処置することができるガンの形態としては、腎細胞ガン、肉腫、前立腺ガン、乳ガン、膵臓ガン、骨髄腫、骨髄性白血病およびリンパ芽球性白血病、神経芽細胞腫、膠芽細胞腫、HTLV感染によって引き起こされるガンが挙げられるがこれらに限定はされない。
(Summary of the Invention)
Conditions associated with NF-κB activity can be treated by administering to a patient in need thereof a composition comprising an inhibitor of NF-κB. NF-κB activity can be constitutive, induced or basal. Inhibition of NF-κB may activate p53. In some cases, inhibition of NF-κB activates functionally silent p53. The condition to be treated can be cancer, inflammation, autoimmune disease, graft versus host disease, conditions associated with HIV infection, or precancerous cells acquired in dependence on constitutively active NF-κB. . The forms of cancer that can be treated include renal cell carcinoma, sarcoma, prostate cancer, breast cancer, pancreatic cancer, myeloma, myeloid leukemia and lymphoblastic leukemia, neuroblastoma, glioblastoma, HTLV infection Include but are not limited to cancer caused by
NF−κBのインヒビターは以下の式のアミノアクリジンであり得る: The inhibitor of NF-κB can be an aminoacridine of the following formula:
R1は、Hまたはハロゲンであり;
R2は、Hまたは必要に応じて置換されたアルコキシであり;
R3は、Hまたは必要に応じて置換されたアルコキシであり;そして
R4は、Hまたは必要に応じて置換された脂肪族、アリール、もしくは複素環である。
R 1 is H or halogen;
R 2 is H or optionally substituted alkoxy;
R 3 is H or optionally substituted alkoxy; and R 4 is H or optionally substituted aliphatic, aryl, or heterocycle.
アミノアクリジンは9−アミノアクリジンまたはキナクリンであり得る。組成物にはさらに、TNFファミリーのポリペプチドの死受容体の活性化因子が含まれる場合がある。活性化因子は、TNFポリペプチド(例えば、NGF、CD40L、CD137L/4−1BBL、TNF−α、CD134L/OX40L、CD27L/CD70、FasL/CD95、CD30L、TNF−β/LT−α、LT−β、またはTRAIL)であり得る。 The aminoacridine can be 9-aminoacridine or quinacrine. The composition may further comprise a death receptor activator of a TNF family polypeptide. Activators include TNF polypeptides (eg, NGF, CD40L, CD137L / 4-1BBL, TNF-α, CD134L / OX40L, CD27L / CD70, FasL / CD95, CD30L, TNF-β / LT-α, LT-β Or TRAIL).
機能的にサイレントなp53を調節する物質は、候補の物質を、p53応答性レポーターを含む細胞に対して加え、そしてp53応答性レポーターのシグナルのレベルを測定することによって同定することができる。この物質は、対照と比較したシグナルの差によって同定することができる。この物質はp53の活性を増大させる場合も、また低下させる場合もある。細胞には、機能的にサイレントなp53が含まれる場合がある。 Agents that modulate functionally silent p53 can be identified by adding candidate agents to cells containing the p53-responsive reporter and measuring the level of the signal of the p53-responsive reporter. This substance can be identified by the difference in signal compared to the control. This substance may increase or decrease the activity of p53. The cell may contain functionally silent p53.
NF−κBを調節する物質は、候補の物質を、p53応答性レポーターを含む細胞に対して加え、そしてp53応答性レポーターのシグナルのレベルを測定することによって同定することができる。この物質は、対照と比較したシグナルの差によって同定することができる。この物質はNF−κBの活性を増大させる場合も、また低下させる場合もある。細胞には、機能的にサイレントなp53が含まれる場合がある。細胞には、NF−κBトランス活性化複合体も含まれる場合がある。 Agents that modulate NF-κB can be identified by adding candidate agents to cells containing a p53-responsive reporter and measuring the level of the signal of the p53-responsive reporter. This substance can be identified by the difference in signal compared to the control. This substance may increase or decrease the activity of NF-κB. The cell may contain functionally silent p53. The cell may also contain an NF-κB transactivation complex.
(詳細な説明)
本発明の化合物、生成物、および組成物、ならびに方法を開示し、そして記載する前に、本明細書中で使用される専門用語は特定の実施形態を記載する目的のためだけのものであり、限定するようには意図されないことが理解される。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「a」、「an」、および「the」には、その状況が他の場所で明確に示されない限りは複数形についての言及も含まれることに留意されなければならない。
(Detailed explanation)
Prior to disclosing and describing the compounds, products and compositions and methods of the present invention, the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only. It is understood that it is not intended to be limiting. As used herein and in the appended claims, the singular forms “a”, “an”, and “the” refer to the plural unless the context clearly dictates otherwise. It should be noted that references to are also included.
(1.定義)
用語「分岐している」は、本明細書中で使用される場合は、1個から24個までの骨格原子を含む基であって、ここで、この基の骨格鎖が主鎖からの1つ以上の付随する分岐を含む基を意味する。本明細書中の好ましい分岐している基には1個から12個までの骨格原子が含まれる。分岐している基の例としては、イソブチル、t−ブチル、イソプロピル、−CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、−CH2CH(CH2CH3)CH2CH3、−CH2CH2C(CH3)2CH3、−CH2CH2C(CH3)3などが挙げられるがこれらに限定はされない。
(1. Definition)
The term "branches" as used herein is a group comprising a backbone atoms from 1 to 24, wherein one of the backbone of this group the main chain Means a group containing one or more associated branches. Preferred branched groups herein include 1 to 12 skeletal atoms. Examples of branched groups include isobutyl, t-butyl, isopropyl, —CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , —CH 2 CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 CH 3 , —CH 2. Examples include, but are not limited to, CH 2 C (CH 3 ) 2 CH 3 , —CH 2 CH 2 C (CH 3 ) 3, and the like.
用語「分岐していない」は、本明細書中で使用される場合は、1個から24個までの骨格原子を含む基であって、ここで、この基の骨格鎖が一直線に伸びている基を意味する。本明細書中の好ましい分岐していない基には1個から12個までの骨格原子が含まれる。 The term "unbranched" as used herein is a group comprising a backbone atoms from 1 to 24, wherein the backbone chain of the group extends in a straight line Means group . Preferred unbranched groups herein include 1 to 12 skeletal atoms.
用語「環式」または「シクロ」は、本明細書中で使用される場合は、単独で、または組み合わせて、3個から12個までの骨格原子、好ましくは、3個から7個の骨格原子の環を保有している1つ以上の閉じた環(不飽和であるか飽和であるかは問わない)を有している基を意味する。 The term “cyclic” or “cyclo” as used herein, alone or in combination, has 3 to 12 skeletal atoms, preferably 3 to 7 skeletal atoms. Means a group having one or more closed rings (whether unsaturated or saturated) carrying the ring
用語「低級」は、本明細書中で使用される場合は、1個から6個の骨格原子を有している基を意味する。 The term “lower” as used herein means a group having from 1 to 6 skeletal atoms.
用語「飽和」は、本明細書中で使用される場合は、骨格原子の全ての利用可能な原子価結合が他の分子に結合している基を意味する。飽和基の代表的な例としては、ブチル、シクロヘキシル、ピペリジンなどが挙げられるがこれらに限定はされない。 The term “saturated”, as used herein, means a group in which all available valence bonds of the backbone atoms are bonded to other molecules. Representative examples of saturated groups include, but are not limited to, butyl, cyclohexyl, piperidine and the like.
用語「不飽和」は、本明細書中で使用される場合は、2つの隣接している骨格原子の少なくとも1つの利用可能な原子価結合が他の原子には結合していない基を意味する。不飽和基の代表的な例としては、−CH2CH2CH=CH2、フェニル、ピロールなどが挙げられるがこれらに限定はされない。 The term “unsaturated”, as used herein, means a group in which at least one available valence bond of two adjacent skeletal atoms is not bound to another atom. . Representative examples of unsaturated groups include, but are not limited to, —CH 2 CH 2 CH═CH 2 , phenyl, pyrrole, and the like.
用語「脂肪族」は、本明細書中で使用される場合は、分岐していない基、分岐している基、または環状の炭化水素基を意味し、これは置換されている場合も、また置換されていない場合もあり、飽和である場合も、また、不飽和である場合もあるが、芳香族ではない。用語「脂肪族」にはさらに、炭化水素骨格の1つ以上の炭素を置き換えている酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含む脂肪族基が含まれる。 The term “aliphatic” as used herein means an unbranched group, a branched group, or a cyclic hydrocarbon group, which may be substituted or It may be unsubstituted and may be saturated or unsaturated, but is not aromatic. The term “aliphatic” further includes aliphatic groups containing oxygen, nitrogen, sulfur or phosphorous atoms replacing one or more carbons of the hydrocarbon backbone.
用語「芳香族」は、本明細書中で使用される場合は、4n+2個の非局在π(パイ)電子を有している不飽和の環式炭化水基を意味し、これは置換されている場合も、また置換されていない場合もある。用語「芳香族」にはさらに、炭化水素骨格の1つ以上の炭素を置き換えている窒素原子を含む芳香族基が含まれる。芳香族基の例としては、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、ピリジニル、(イソ)オキサゾリルなどが挙げられるがこれらに限定はされない。 The term “aromatic” as used herein means an unsaturated cyclic hydrocarbon group having 4n + 2 delocalized π (pi) electrons, which is substituted May or may not be substituted. The term “aromatic” further includes aromatic groups that contain a nitrogen atom replacing one or more carbons of the hydrocarbon backbone. Examples of aromatic groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, thienyl, furanyl, pyridinyl, (iso) oxazolyl, and the like.
用語「置換された」は、本明細書中で使用される場合は、1つ以上の水素または他の原子が炭素または適切なヘテロ原子から除去され、そして、別の基で置き換えられている基を意味する。本明細書中の好ましい置換された基は、1個から5個、最も好ましくは1個から3個の置換基で置換されている。2つの置換基を有している原子は「ジ」と記載され、一方、2つ以上の置換基を有している原子は「ポリ」によって記載される。このような置換基の代表的な例としては、脂肪族基、芳香族基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、カルボニル、アクリル、シアノ、アミノ、ニトロ、リン含有基、硫黄含有基、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、トリフルオロメチル、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、ヘテロアリール、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、オキシイミノ、イミデート、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、ジアルキルアミノ、アリールシクロアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールシクロアルキルカルボニル、アリールホスフィニル、アリールアルキルホスフィニル、アリールシクロアルキルホスフィニル、アリールホスホニル、アリールアルキルホスホニル、アリールシクロアルキルホスホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールシクロアルキルスルホニル、これらの組み合わせ、およびこれらの置換基が挙げられるがこれらに限定はされない。 The term “substituted” as used herein is a group in which one or more hydrogens or other atoms have been removed from carbon or a suitable heteroatom and replaced with another group. Means. Preferred substituted groups herein are substituted with 1 to 5, most preferably 1 to 3 substituents. An atom having two substituents is described as “di”, while an atom having two or more substituents is described by “poly”. Representative examples of such substituents include aliphatic groups, aromatic groups, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkoxy, halo, aryloxy, carbonyl, acrylic, cyano, amino, nitro, phosphorus-containing groups, Sulfur-containing groups, hydroxyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, acylamino, amidino, imino, alkylthio, arylthio, Chiokarubo Kishireto, alkylsulfinyl, trifluoromethyl, azido, heterocyclyl, alkylaryl, heteroaryl Le, Semikaru Bas disilazide, thiosemicarbazide, maleimide, oximino, imidate, cycloalkyl, cycloalkylcarbonyl, dialkylamino, aryl cycloalkyl, aryl carbonyl, arylalkyl carbonyl, aryl cycloalkylcarbonyl, aryl phosphinyl, arylalkyl phosphinyl And arylcycloalkylphosphinyl, arylphosphonyl, arylalkylphosphonyl, arylcycloalkylphosphonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, arylcycloalkylsulfonyl, combinations thereof, and substituents thereof. It is not limited to.
用語「置換されていない」は、本明細書中で使用される場合は、それに対していずれの基もさらに結合させられていないか、またはそれについて置換されていない基を意味する。 The term “unsubstituted”, as used herein, means a group to which no group is further attached or substituted.
用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合は、単独で、または組み合わせて、分岐しているかまたは分岐していない、飽和脂肪族基を意味する。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどが挙げられるがこれらに限定はされない。 The term “alkyl” as used herein, alone or in combination, means a saturated aliphatic group that is branched or unbranched. Typical examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, octyl, decyl, tetradecyl, hexadecyl, eicosyl, tetracosyl and the like. These are not limited.
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用される場合は、単独で、または組み合わせて、鎖に沿っていずれかの安定した部位で生じ得る少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む、分岐しているかまたは分岐していない、不飽和脂肪族基を意味する。アルケニル基の代表的な例としては、エテニル、E−およびZ−ペンテニル、デセニルなどが挙げられるがこれらに限定はされない。 The term “alkenyl” as used herein, alone or in combination, includes a branch containing at least one carbon-carbon double bond that can occur at any stable site along the chain. Means an unsaturated aliphatic group which is either branched or unbranched. Representative examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, E- and Z-pentenyl, decenyl, and the like.
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用される場合は、単独で、または組み合わせて、鎖に沿っていずれかの安定した部位で生じ得る少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む、分岐しているかまたは分岐していない、不飽和脂肪族基を意味する。アルキニル基の代表的な例としては、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニルなどが挙げられるがこれらに限定はされない。 The term “alkynyl” as used herein, alone or in combination, includes a branched, containing at least one carbon-carbon triple bond that can occur at any stable site along the chain. Means an unsaturated aliphatic group which is branched or unbranched. Representative examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, propargyl, butynyl, hexynyl, decynyl, and the like.
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合は、単独で、または組み合わせて、必要に応じて他の芳香族環式基または非芳香族環式基に縮合させることができる、置換されているかまたは置換されていない芳香族基を意味する。アリール基の代表的な例としては、フェニル、ベンジル、ナフチル、ベンジリジン、キシリル、スチレン、スチリル、フェネチル、フェニレン、ベンゼントリイルなどが挙げられるがこれらに限定はされない。 The term “aryl”, as used herein, alone or in combination, is substituted, which may be optionally fused to other aromatic or non-aromatic cyclic groups. Means an aromatic group which is substituted or unsubstituted. Representative examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, benzyl, naphthyl, benzidine, xylyl, styrene, styryl, phenethyl, phenylene, benzenetriyl, and the like.
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合は、単独で、または組み合わせて、1つの末端エーテル結合によって結合させられたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、2−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、2−ペントキシ、3−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、n−ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシ、3−メチルペントキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシが挙げられるがこれらに限定されない。 The term “alkoxy” as used herein, alone or in combination, means an alkyl, alkenyl, or alkynyl group attached by one terminal ether linkage. Examples of alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, 2-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, 2-pentoxy, 3-pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, n-hexoxy , 2-hexoxy, 3-hexoxy, 3-methylpentoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, and trichloromethoxy.
用語「アリールオキシ」は、本明細書中で使用される場合は、単独で、または組み合わせて、1つの末端エーテル結合によって結合させられたアリール基を意味する。 The term “aryloxy” as used herein, alone or in combination, refers to an aryl group attached by one terminal ether linkage.
用語「ハロゲン」、「ハライド」、または「ハロ」は、本明細書中で使用される場合は、単独で、または組み合わせて、フッ素「F」、塩素「Cl」、臭素「Br」、ヨウ素「I」、およびアスタチン「At」を意味する。ハロ基の代表的な例としては、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミド、ヨードアセトアミドなどが挙げられるがこれらの限定はされない。 The terms “halogen”, “halide”, or “halo”, as used herein, alone or in combination, include fluorine “F”, chlorine “Cl”, bromine “Br”, iodine “ I "and astatine" At ". Representative examples of halo groups include, but are not limited to, chloroacetamide, bromoacetamide, iodoacetamide, and the like.
用語「ヘテロ」は、本明細書中で使用される場合は、組み合わせて、炭素または水素以外の任意の元素の1つ以上の原子を含む基を意味する。ヘテロ基の代表的な例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンを含むがこれに限定されないヘテロ原子を含む基が挙げられるがこれらに限定はされない。 The term “hetero”, as used herein, means a group that, in combination, contains one or more atoms of any element other than carbon or hydrogen. Representative examples of hetero groups include, but are not limited to, groups containing heteroatoms including but not limited to nitrogen, oxygen, sulfur, and phosphorus.
用語「複素環」は、本明細書中で使用される場合は、ヘテロ原子を含む環式基を意味する。複素環の代表的な例としては、ピリジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジノン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、インドール、イソインドール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、チオフェン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、アザピン、ナフトピラン、フラノベンゾピラノンなどが挙げられるがこれらに限定はされない。 The term “heterocycle” as used herein means a cyclic group containing a heteroatom. Representative examples of heterocycles include pyridine, piperazine, pyrimidine, pyridazine, piperazine, pyrrole, pyrrolidinone, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, indole, isoindole, imidazole, triazole, tetrazole, furan, benzofuran, dibenzofuran, thiophene, Examples include, but are not limited to, thiazole, benzothiazole, benzoxazole, benzothiophene, quinoline, isoquinoline, azapine, naphthopyran, and furanobenzopyranone.
用語「カルボニル」または「カルボキシ」は、本明細書中で使用される場合は、単独で、または組み合わせて、炭素−酸素二重結合を含む基を意味する。カルボニルを含む基の代表的な例としては、アルデヒド(すなわち、ホルミル)、ケトン(すなわち、アシル)、カルボン酸(すなわち、カルボキシル)、アミド(すなわち、アミド)、イミド(すなわち、イミド)、エステル、無水物などが挙げられるがこれらに限定はされない。 The term “carbonyl” or “carboxy”, as used herein, alone or in combination, means a group containing a carbon-oxygen double bond. Representative examples of groups containing carbonyl include aldehydes (ie, formyl), ketones (ie, acyl), carboxylic acids (ie, carboxyl), amides (ie, amide), imides (ie, imide), esters, Examples of the anhydride include, but are not limited to, anhydride.
用語「アクリル」は、本明細書中で使用される場合は、単独で、または組み合わせて、CH2=C(Q)C(O)O−によって表される基を意味する。ここでは、Qは脂肪族または芳香族基である。 The term “acryl” as used herein, alone or in combination, means a group represented by CH 2 ═C (Q) C (O) O—. Here, Q is an aliphatic or aromatic group.
用語「シアノ」、「シアネート」、または「シアン化物」は、本明細書中で使用される場合は、単独で、または組み合わせて、炭素−窒素二重結合を意味する。シアノ基の代表的な例としては、イソシアネート、イソチオシアネートなどが挙げられるがこれらに限定はされない。 The term "cyano", "cyanate", or "cyanide" as used herein, alone or in combination, carbon - means nitrogen double bond. Representative examples of the cyano group include, but are not limited to, isocyanate and isothiocyanate.
用語「アミノ」は、本明細書中で使用される場合は、単独で、または組み合わせて、骨格窒素原子を含む基を意味する。アミノ基の代表的な例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイドなどが挙げられるがこれらに限定はされない。 The term “amino”, as used herein, alone or in combination, means a group that contains a skeletal nitrogen atom. Representative examples of amino groups include, but are not limited to, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, alkylarylamino, alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl, ureido and the like.
用語「リン含有基」は、本明細書中で使用される場合は、酸化された状態で少なくとも1つのリン原子を含む基を意味する。代表的な例としては、リン酸、ホスフィン酸、リン酸エステル、ホスフィニデン、ホスフィノ、ホスフィニル、ホスフィニリデン、ホスホ、ホスホン、ホスホラニル、ホスホラニリデン、ホスホロソなどが挙げられるがこれらに限定はされない。 The term “phosphorus-containing group” as used herein means a group containing at least one phosphorus atom in an oxidized state. Representative examples include, but are not limited to, phosphoric acid, phosphinic acid, phosphate esters, phosphinidene, phosphino, phosphinyl, phosphinylidene, phospho, phosphone, phosphoranyl, phosphoranilidene, phosphoroso and the like.
用語「硫黄含有基」は、本明細書中で使用される場合は、硫黄原子を含む基を意味する。代表的な例としては、スルフヒドリル、スルフェノ、スルフィノ、スルフィニル、スルホ、スルホニル、チオ、チオキソなどが挙げられるがこれらに限定はされない。 The term “sulfur-containing group” as used herein means a group containing a sulfur atom. Representative examples include, but are not limited to, sulfhydryl, sulfeno, sulfino, sulfinyl, sulfo, sulfonyl, thio, thioxo, and the like.
用語「必要に応じた」または「必要に応じて」は、本明細書中で使用される場合は、続いて記載される事象または状況が生じる場合も、または生じない場合もあり、そして、この記載には、上記の事象または状況が起こる例と、それが起こらない例が含まれることを意味する。例えば、表現「必要に応じて置換されたアルキル」は、アルキル基が置換されている場合も、または置換されていない場合もあり、そしてこの記載には、置換されていないアルキルと置換されているアルキルの両方が含まれることを意味する。 The terms “as needed” or “as needed”, as used herein, may or may not occur in subsequent events or situations, and this The description is meant to include examples where the above event or situation occurs and examples where it does not occur. For example, the expression “optionally substituted alkyl” may be substituted or unsubstituted in the alkyl group, and the description is substituted with unsubstituted alkyl. It means that both alkyls are included.
用語「有効量」は、本明細書中で提供される化合物、生成物、または組成物に関して使用される場合は、所望される結果を提供するために十分な量の化合物、生成物、または組成物を意味する。必要な抽出物の量は、使用される特定の化合物、生成物、または組成物、その投与形式などに応じて様々であろう。したがって、正確な「有効量」を特定することは必ずしも可能ではない。しかし、適切な有効量は、日常的に行われている実験だけを使用することによって本発明の開示によって与えられる情報により当業者であれば決定できる。 The term “effective amount” when used with respect to a compound, product, or composition provided herein, is an amount of the compound, product, or composition sufficient to provide the desired result. Means a thing. The amount of extract required will vary depending on the particular compound, product or composition used, its mode of administration and the like. Thus, it is not always possible to specify an exact “effective amount”. However, an appropriate effective amount can be determined by one of ordinary skill in the art based on the information provided by the present disclosure by using only routine experimentation.
用語「適切な」は、本明細書中で使用される場合には、記載される目的についての本明細書中で提供される化合物、生成物、または組成物と適合する基を意味する。記載される目的についての適合は、日常的に行われている実験だけを使用して当業者であれば容易に決定できる。 The term “suitable”, as used herein, means a group that is compatible with the compound, product, or composition provided herein for the purpose described. Suitability for the purpose described can be readily determined by one skilled in the art using only routine experimentation.
本明細書中で使用される場合は、用語「投与する」は、化合物の投与量を記載するために使用される場合には、化合物の単回投与または複数回投与を意味する。 As used herein, the term “administering”, when used to describe the dosage of a compound, means a single dose or multiple doses of the compound.
本明細書中で使用される場合は、「アポトーシス」は、細胞小器官の完全性を保ったままの細胞体積の段階的な収縮;光学顕微鏡または電子顕微鏡で見ることができるクロマチンの凝縮(すなわち、核の凝縮);ならびに/あるいは、遠心分離堆積アッセイ(centrifuged sedimentation assay)によって決定されるヌクレオソームのサイズの断片へのDNAの切断を含む、細胞死の1つの形態を意味する。細胞死は、食作用性細胞による完全な細胞断片(「アポトーシスボディー」)の飲み込みを伴って、細胞膜の完全性が失われる(例えば、膜のブレブ形成)と生じる。 As used herein, “apoptosis” is a gradual contraction of cell volume that preserves the integrity of organelles; the condensation of chromatin that can be viewed with light or electron microscopy (ie, , Nuclear condensation); and / or one form of cell death that involves the cleavage of DNA into nucleosome-sized fragments as determined by a centrifuged sedimentation assay. Cell death occurs when cell membrane integrity is lost (eg, membrane blebbing), with engulfment of complete cell fragments (“apoptotic bodies”) by phagocytic cells.
本明細書中で使用される場合は、用語「ガン」は、アポトーシス性の刺激に対する耐性を特徴とする任意の状態を意味する。 As used herein, the term “cancer” means any condition characterized by resistance to apoptotic stimuli.
本明細書中で使用される場合は、用語「ガンの処置」は、化学療法および放射線治療を含むがこれらに限定されない当該分野で公知のガンについての任意の処置を意味する。 As used herein, the term “cancer treatment” means any treatment for cancer known in the art, including but not limited to chemotherapy and radiation therapy.
本明細書中で使用される場合は、用語「〜との組み合わせ」は、アミノアクリジンの投与および別の処置手段を記載するために使用される場合には、アミノアクリジンを、別の処置の前に、別の処置と一緒に、または別の処置の後で、あるいはそれらと組み合わせて投与することができることを意味する。 As used herein, the term “in combination with” when used to describe administration of aminoacridine and another means of treatment, refers to aminoacridine prior to another treatment. Means that it can be administered together with, after, or in combination with another treatment.
本明細書中で使用される場合は、用語「処置」または「処置する」は、ある状態からの哺乳動物の防御について言う場合には、この状態を予防する、抑制する、抑える、または排除することを意味する。状態の予防には、この状態の発症の前に哺乳動物を処置することが含まれる。状態の抑制には、状態の誘導後ではあるが、その臨床的所見の前に哺乳動物を処置することが含まれる。状態を抑えることには、状態の臨床的所見の後に哺乳動物を処置することが含まれ、その結果、状態は軽減されるか、または維持される。状態の排除には、状態の臨床的所見の後に哺乳動物を処置することが含まれ、その結果、哺乳動物はそれ以上の状態に見舞われることはない。 As used herein, the term “treatment” or “treating”, when referring to the protection of a mammal from a condition, prevents, suppresses, suppresses or eliminates this condition. Means that. Prevention of the condition includes treating the mammal prior to the onset of this condition. Suppression of the condition includes treating the mammal after induction of the condition but before its clinical findings. Suppressing the condition includes treating the mammal after a clinical finding of the condition so that the condition is alleviated or maintained. Elimination of the condition includes treating the mammal after the clinical observation of the condition so that the mammal is not subjected to any further conditions.
本明細書中で使用される場合は、用語「腫瘍細胞」は、アポトーシス性の刺激に対する耐性を特徴とする任意の細胞を意味する。 As used herein, the term “tumor cell” means any cell characterized by resistance to apoptotic stimuli.
(2.腫瘍中でのp53の抑制についてのNF−κBによって媒介される機構)
本発明は、NF−κB活性を阻害することにより、機能的にブロックされたp53を有しているガン細胞においてp53が活性化される場合があるという発見に関係する。腫瘍中のp53経路の不活化は、p53変異よりもはるかに広い範囲の現象である。腫瘍が野生型p53を維持していてもなお、その機能は通常は完全であるか、または一部が失われているかのいずれかである。これらの場合には、そのようなガンの中のp53は薬理学的再活性化のための標的と見ることができるので、治療の観点から特に興味深い。p53活性が組織特異的機構によってブロックされているいくつかのタイプの腫瘍が存在している。したがって、Hdm2の過剰発現は肉腫において特に頻度が高く、一方、ヒトパピローマウイルスのE6は大部分の子宮頸ガンにおいてp53を不活化する。RCCは、この種類の腫瘍の別の例を提供し、これは、本発明者らによって最近報告されたように、RCCの中の野生型p53が、おそらくは組織特異的である未知の優勢な機構によって抑えられているので、とりわけ興味深い分析対象である。したがって、p53の再活性化は、この、これまでのところは治療不可能な形態のガンの処置のため、ならびに、p53を不活化させるための同様の機構を有している他のガンの処置についての興味深い方針であると考えられている。
2. Mechanism mediated by NF-κB for suppression of p53 in tumors
The present invention, by inhibiting NF-[kappa] B activity, functionally p53 in cancer cells having a blocked p53 is related to the discovery that it may be activated. Inactivation of the p53 pathway in tumors is a much broader phenomenon than p53 mutations. Even though the tumor maintains wild-type p53, its function is usually either complete or partially lost. In these cases, p53 in such cancers is particularly interesting from a therapeutic point of view because it can be viewed as a target for pharmacological reactivation. There are several types of tumors in which p53 activity is blocked by tissue-specific mechanisms. Thus, overexpression of Hdm2 is particularly frequent in sarcomas, while human papillomavirus E6 inactivates p53 in most cervical cancers. RCC provides another example of this type of tumor, which, as recently reported by the inventors, is an unknown dominant mechanism by which wild-type p53 in RCC is probably tissue specific. It is a particularly interesting analysis subject. Thus, reactivation of p53 is responsible for the treatment of this so far untreatable form of cancer as well as the treatment of other cancers that have a similar mechanism for inactivating p53. It is considered an interesting policy about.
NF−κB活性は、インビトロおよびインビボでのアポトーシスの抑制に関係している。常に、多くのアポトーシス耐性腫瘍はNF−κBの構成的な活性化を獲得する。腫瘍細胞中でのNF−κBの活性化は、おそらく、自然界での死の刺激(例えば、TNF,Fas、またはTRAIL)および薬理学的な死の刺激(化学療法剤)のいずれに対しても耐性を提供することによって、おそらくその悪性の表現型を導いている。構成的に活性なNF−κBは多くの腫瘍のタイプにおいて記載されているが、NF−κBの活性化とp53の阻害との間の関係は、完全には理解されてはいない。 NF-κB activity has been implicated in the inhibition of apoptosis in vitro and in vivo. At any time, many apoptotic resistant tumors acquire constitutive activation of NF-κB. Activation of NF-κB in tumor cells is probably both against natural death stimuli (eg, TNF, Fas, or TRAIL) and pharmacological death stimuli (chemotherapeutic agents ). Providing resistance probably leads to its malignant phenotype. Constitutively active NF-[kappa] B is described in the type of a number of tumors, the relationship between the inhibition of activation of p53 NF-[kappa] B is completely not understood.
ガン(例えば、機能性p53または野生型p53を有しているガン)は、NF−κB活性を阻害することによって処置される場合がある。これは、野生型p53活性の回復とその活性化を導くことができる。NF−κB活性のインヒビターはまた、化学療法、放射線治療、自然界に存在している死リガンド(例えば、TNFポリペプチド)のような処置によるp53依存性のアポトーシスまたはp53非依存性のアポトーシスに対してガンを感作させるためにも使用される場合がある。それらのp53の状態にはかかわらず、大部分のヒトのガンは、構成的にNF−κBを過剰に活性化させる。結果として、NF−κBのインヒビターは、トランス活性化NF−κB複合体の転写抑制複合体への再プログラミングの理由から、それらのp53状態にはかかわらずいずれの腫瘍の処置にも使用することができる。 Cancer (eg, cancer that has functional p53 or wild-type p53) may be treated by inhibiting NF-κB activity. This can lead to the recovery and activation of wild type p53 activity. Inhibitors of NF-κB activity are also against p53-dependent or p53-independent apoptosis by treatments such as chemotherapy, radiation therapy, naturally occurring death ligands (eg, TNF polypeptides). It may also be used to sensitize cancer. Regardless of their p53 status, most human cancers constitutively overactivate NF-κB. As a result, inhibitors of NF-κB can be used to treat any tumor, regardless of their p53 status, because of the reprogramming of the transactivated NF-κB complex into a transcriptional repression complex. it can.
(3.アミノアクリジン)
アミノアクリジンは、NF−κB活性を阻害するために使用することができる物質の代表的な例である。アミノアクリジンは以下の式のものであり得る:
(3. Aminoacridine)
Aminoacridine is a representative example of a substance that can be used to inhibit NF-κB activity. Amino acridine may be of the following formula:
R1は、Hまたはハロゲンであり;
R2は、Hまたは必要に応じて置換されたアルコキシであり;
R3は、Hまたは必要に応じて置換されたアルコキシであり;そして
R4は、Hまたは必要に応じて置換された脂肪族、アリール、もしくは複素環である。
R 1 is H or halogen;
R 2 is H or optionally substituted alkoxy;
R 3 is H or optionally substituted alkoxy; and R 4 is H or optionally substituted aliphatic, aryl, or heterocycle.
アミノアクリジンの代表的な例としては、9−アミノアクリジンまたはメパクリン(Mepacrine)(これは、キナクリンとしても知られている)、さらには、実施例2に記載されるアミノアクリジンが挙げられるがこれらに限定はされない。腫瘍細胞を感作させるためにアミノアクリジンを使用することは、多くのアミノアクリジンが限られた副作用しか有さないので、魅力的である。 Representative examples of aminoacridine include 9-aminoacridine or mepacrine (also known as quinacrine), as well as aminoacridine described in Example 2. There is no limitation. The use of aminoacridine to sensitize tumor cells is attractive because many aminoacridine have only limited side effects.
9AAは、1942年から治療薬として使用されている。特定の9AA誘導体は、DNA損傷活性を介在できると考えられている。しかし、本発明者らにより、9AAとキナクリンはDNA損傷活性を示さないことが見出された。9aaとキナクリンはいずれも、インビトロおよびインビボで正常な細胞に比べて腫瘍に対してより毒性があることが明らかにされている。さらに、いずれの化合物も、RCCを除く様々な腫瘍細胞のタイプについてp53を活性化させることができ、そしてp53依存性の死滅をさせることができることが示されている。p53依存性のそれらの抗腫瘍活性は、それらの野生型p53または機能性p53を有している腫瘍の標的化に基づいて、従来の化学療法剤からアミノアクリジンを明確に区別させる。 9AA has been used as a therapeutic since 1942. Certain 9AA derivatives are believed to be capable of mediating DNA damaging activity. However, the present inventors have found that 9AA and quinacrine do not show DNA damaging activity. Both 9aa and quinacrine have been shown to be more toxic to tumors than normal cells in vitro and in vivo. Furthermore, it has been shown that any compound can activate p53 for a variety of tumor cell types except RCC and can cause p53-dependent killing. Their p53-dependent anti-tumor activity clearly distinguishes aminoacridine from conventional chemotherapeutic agents based on targeting of tumors with their wild-type p53 or functional p53.
アミノアクリジンはp53活性化物質のいずれの既知のカテゴリーにも適合しない。これらはp53の蓄積を引き起こし得るが、これらは、DNA損傷薬とは異なり、p53のリン酸化を誘導することはできない。さらに、アミノアクリジンはDNAの損傷を引き起こすことはない。その代わりに、アミノアクリジンの最初の効果は、p53の活性化に対しては現れず、NF−κBの抑制に対して現れる。これは、後にp53の誘導を導く。重要なことは、NF−κBの阻害によって、細胞内で、p53の活性化に対する直接的なアプローチのいずれによっても「目を覚まさせる」ことができないp53機能が活性化されることであり、これには、Arfの導入、Hdm2のノックダウン、またはp53の異所性の過剰発現が含まれる。 Aminoacridine does not fit into any known category of p53 activator. Although they can cause accumulation of p53, they cannot induce phosphorylation of p53, unlike DNA damaging agents. Furthermore, aminoacridine does not cause DNA damage. Instead, the first effect of aminoacridine does not appear on p53 activation but on NF-κB suppression. This later leads to the induction of p53. Importantly, inhibition of NF-κB activates p53 function in cells that cannot be “wakened” by any of the direct approaches to p53 activation. These include Arf introduction, Hdm2 knockdown, or ectopic overexpression of p53.
NF−κBの阻害は、通常は、NF−κBの主要なネガティブ調節因子であるIκBの安定化を通じて行われる。遺伝的には、これは、このタンパク質の調節性のリン酸化部位を変異させることによって、そして、IκBリン酸化のブロックを導く上流のキナーゼの阻害を通じて薬理学的に行うことができる。多くの既知のNF−κBの化学的インヒビターは、この機構を通じて作用する。IκBの安定化によって、細胞質隔離と、転写因子としてのNF−κB複合体の機能的不活化が生じる。 Inhibition of NF-κB is usually done through stabilization of IκB, the main negative regulator of NF-κB. Genetically, this can be done pharmacologically by mutating the regulatory phosphorylation sites of this protein and through inhibition of upstream kinases that lead to a block of IκB phosphorylation. Many known chemical inhibitors of NF-κB act through this mechanism. Stabilization of IκB results in cytoplasmic sequestration and functional inactivation of the NF-κB complex as a transcription factor.
アミノアクリジンの活性は、それらが、トランス活性化の完全な抑制を伴う活性化の刺激に応答して、核内でのNF−κB複合体の蓄積を強力に促進するので、これまでの薬物よりも優れている場合がある。したがって、アミノアクリジンは、IκBの下流で作用し、そしてNF−κBの不活性な複合体への変換を含む機構によってNF−κBを阻害することができる。NF−κB依存性転写の欠損によって、IκB(これは、NF−κBの直接的な転写標的である)のプールの枯渇と、通常は、IκBによって発揮される、核からの排出の欠損が原因である核内でのNF−κBの保持が導かれる場合がある。興味深いことに、NF−κB活性化が関係している細胞性因子(IKKα、IKKβ、TBK1、PKC−ζ)のいずれのノックアウトによっても、アミノアクリジンの効果は模倣されず、このことは、これらの全てがアミノアクリジンの標的ではないことを示唆している。p65を含む不活性なNF−κB複合体の核での蓄積がUV、ドキソルビシン、およびダウノルビシンでの細胞の処理の後に生じることが最近報告されたが、これらの処置はいずれも、おそらくはNF−κB阻害活性が弱いことが原因で、p53を活性化することにおいてはアミノアクリジンと匹敵するものではない。 The activities of aminoacridine are more potent than previous drugs because they strongly promote the accumulation of NF-κB complexes in the nucleus in response to stimulation of activation with complete suppression of transactivation. May also be better. Thus, aminoacridine can act downstream of IκB and inhibit NF-κB by a mechanism that involves conversion of NF-κB to an inactive complex. NF-κB-dependent transcription deficiency is due to depletion of the pool of IκB (which is a direct transcriptional target of NF-κB) and the loss of nuclear excretion normally exerted by IκB NF-κB may be guided in the nucleus. Interestingly, the knockout of any of the cellular factors (IKKα, IKKβ, TBK1, PKC-ζ) involved in NF-κB activation does not mimic the effects of aminoacridine, This suggests that not all are targets of aminoacridine. Although it has recently been reported that nuclear accumulation of inactive NF-κB complexes containing p65 occurs after treatment of cells with UV, doxorubicin, and daunorubicin, both of these treatments are probably NF-κB. Due to the weak inhibitory activity, activating p53 is not comparable to aminoacridine.
アミノアクリジンは、NF−κBによるシグナル伝達(「標準的な」NF−κB活性化経路)のIκBリン酸化アームに対してだけではなく、NF−κB活性化の別の機構を介しても有効であり得る。これは、刺激されたNF−κB活性をブロックするアミノアクリジン(例えば、9AA)の能力によってサポートされ、そして腫瘍細胞の中での構成的NF−κB活性の基底レベルをもまた効率よく低下させる。対照的に、IKK2インヒビターは、刺激されたNF−κB活性をブロックすることができるのみである。 Aminoacridine is effective not only against the IκB phosphorylated arm of NF-κB signaling (the “standard” NF-κB activation pathway) but also through another mechanism of NF-κB activation. possible. This is supported by the ability of aminoacridine (eg, 9AA) to block stimulated NF-κB activity and also effectively reduces the basal level of constitutive NF-κB activity in tumor cells. In contrast, IKK2 inhibitors can only block stimulated NF-κB activity.
(4.組成物)
本発明は、アミノアクリジンと必要に応じて化学療法剤を含む組成物に関係する。本発明はまた、アミノアクリジンと必要に応じてTNFポリペプチドを含む組成物にも関係する。
(4. Composition)
The present invention relates to compositions comprising aminoacridine and optionally a chemotherapeutic agent. The invention also relates to compositions comprising aminoacridine and optionally a TNF polypeptide.
(a.化学療法剤)
化学療法剤は、アポトーシスを誘導する任意の薬理学的物質または化合物であり得る。薬理学的物質または化合物は、例えば、有機低分子、ペプチド、ポリペプチド、核酸、または抗体である場合もある。
(A. Chemotherapeutic agent)
A chemotherapeutic agent can be any pharmacological agent or compound that induces apoptosis. The pharmacological substance or compound may be, for example, a small organic molecule, peptide, polypeptide, nucleic acid, or antibody.
化学療法剤は、細胞傷害性物質または細胞増殖抑制剤、あるいはそれらの組み合わせである場合もある。細胞傷害性物質は、(1)DNAを複製する細胞の能力を妨害すること、ならびに(2)ガン細胞中で細胞死および/またはアポトーシスを誘導することによって、ガン細胞が増殖することを妨げる。細胞増殖抑制剤は、細胞増殖を調節する細胞性のシグナル伝達プロセスの調節、妨害、または阻害を通じて作用し、そして時には低い連続的レベルで存在する。 The chemotherapeutic agent can be a cytotoxic agent or a cytostatic agent, or a combination thereof. Cytotoxic agents prevent cancer cells from growing by (1) interfering with the ability of the cell to replicate DNA and (2) inducing cell death and / or apoptosis in the cancer cell. Cytostatics act through the modulation, interference or inhibition of cellular signaling processes that regulate cell proliferation and are sometimes present at low continuous levels.
細胞傷害性物質として使用することができる化合物のクラスとしては、以下が挙げられる:アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、およびトリアジンを含むがこれらに限定はされない);ウラシルマスタード、クロロメチン、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド;代謝拮抗物質(葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、およびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含むがこれらに限定はされない):メトトレキセート、5−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン;自然界に存在している生成物およびそれらの誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンホカイン、およびエピポドフィロトキシン):ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara−c、パクリタキセル(パクリタキセルはタキソール(Taxol(登録商標))として市販されている)、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン、マイトマイシン−c、l−アスパラギナーゼ、インターフェロン(好ましくは、IFN−α)、エトポシド、およびテニポシド。他の増殖性細胞傷害性物質は、ナベルベン(navelbene)、CPT−11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミド、およびドロロキサフィンである。 Classes of compounds that can be used as cytotoxic agents include: alkylating agents (including but not limited to nitrogen mustards, ethyleneimine derivatives, alkyl sulfonates, nitrosoureas, and triazines). ); Uracil mustard, chloromethine, cyclophosphamide (Cytoxan (registered trademark)), ifosfamide, melphalan, chlorambucil, piperbroman, triethylene-melamine, triethylenethiophosphoramine, busulfan, carmustine, lomustine, streptozocin, dacarbazine, And temozolomide; antimetabolites (including but not limited to folate antagonists, pyrimidine analogs, purine analogs, and adenosine deaminase inhibitors): Totrexate, 5-fluorouracil, furoxiuridine, cytarabine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine phosphate, pentostatin, and gemcitabine; naturally occurring products and their derivatives (eg, vinca alkaloids, antitumor properties Antibiotics, enzymes, lymphokines, and epipodophyllotoxins: vinblastine, vincristine, vindesine, bleomycin, dactinomycin, daunomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, ara-c, paclitaxel (paclitaxel is taxol (Taxol) ), Mitramycin, deoxyco-formycin, mitomycin-c, l-asparaginase, interfer Down (preferably, IFN-alpha), etoposide, and teniposide. Other proliferative cytotoxic agents are navelben, CPT-11, anastrazol, letrazole, capecitabine, reloxafine, cyclophosphamide, ifosamide, and droloxafine.
微小管に影響を及ぼす物質は、細胞の有糸分裂を妨害し、そしてそれらは細胞傷害活性について当該分野でよく知られている。本発明に有用な微小管に影響を及ぼす物質としては、アロコルヒチン(NSC406042)、ハリコンドリンB(NSC609395)、コルヒチン(NSC757)、コルヒチン誘導体(例えば、NEC33410)、ドラスタチン10(NSC376128)、マイタンシン(NSC153858)、リゾキシン(NSC332598)、パクリタキセル(タキソール(登録商標)、NSC125973)、タキソール(登録商標)誘導体(例えば、誘導体(例えば、NSC608832)、チオコルヒチン(NSC361792)、トリチルシステイン(NSC83265)、硫酸ビンブラスチン(NSC49842)、硫酸ビンクリスチン(NSC67574)、自然界に存在しているエポチロンおよび合成のエポチロン(エポチロンA、エポチロンB、およびジスコデルモライドを含むがこれらに限定はされない)(Service,(1996)Science,274:2009を参照)、エストラムチン、ノコダゾール、MAP4などが挙げられるがこれらに限定はされない。このような物質の例はまた、Bulinski(1997)J.Cell Sci.110:3055−3064;Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:10560−10564;Muhlradt(1997)Cancer Res.57:3344−3346;Nicolaou(1997)Nature 387:268−272;Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8:973−985;およびPanda(1996)J.Biol.Chem.271:29807−29812にも記載されている。 Substances that affect microtubules interfere with cell mitosis, and they are well known in the art for cytotoxic activity. Substances that affect microtubules useful in the present invention include arocolchicine (NSC406604), halichondrin B (NSC609395), colchicine (NSC757), colchicine derivatives (eg NEC33410), dolastatin 10 (NSC376128), maytansine (NSC153858) ), Lysoxin (NSC332598), paclitaxel (Taxol®, NSC125973), Taxol® derivative (eg, derivative (eg, NSC6088832), thiocolchicine (NSC361792), tritylcysteine (NSC83265), vinblastine sulfate (NSC49842) ), Vincristine sulfate (NSC 67574), naturally occurring epothilone and synthetic epothilone (epothi Including, but not limited to, A, epothilone B, and discodermolide (see Service, (1996) Science, 274: 2009), estramtin, nocodazole, MAP4, and the like. Examples of such materials are also described in Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110: 3055-3064; Panda (1997) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol.Biol.Cell.8: 973-985; and Panda (19 96) J. Biol. Chem. 271: 29807-29812.
エピドフィロトキシンのような細胞傷害性物質;抗新生物性の酵素;トポイソメラーゼインヒビター;プロカルバジン;ミトキサントロン;シスプラチンおよびカルボプラチンのような白金配位錯体;生物学的応答修飾因子;増殖インヒビター;抗ホルモン治療薬;ロイコボリン;テガフール;および造血性成長因子もまた適している。 Cytotoxic substances such as epidophyllotoxins; antineoplastic enzyme; a topoisomerase inhibitor; procarbazine; Mi Tokisantoron; platinum coordination complexes such as cisplatin and carboplatin; biological response modifiers; growth inhibitors; anti-hormonal Therapeutic agents; leucovorin; tegafur; and hematopoietic growth factors are also suitable.
使用することができる細胞増殖抑制剤としては、ホルモンおよびステロイド(合成のアナログを含む)が挙げられるがこれらに限定はされない:17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニソン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニソロン、メチル−テストステロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン(hlorotrianisene)、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックスが挙げられるがこれらに限定はされない。 Cytostatics that can be used include, but are not limited to, hormones and steroids (including synthetic analogs): 17α-ethynylestradiol, diethylstilbestrol, testosterone, prednisone, fluoxymesterone , Drostanolone propionate, test lactone, megestrol acetate, methylprednisolone, methyl-testosterone, prednisolone, triamcinolone, chlorotrianisene, hydroxyprogesterone, aminoglutethimide, estramustine, medroxyprogesterone acetate, leuprolide, Examples include, but are not limited to, flutamide, toremifene, and zoladex.
他の細胞増殖抑制剤は、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターのような抗血管形成剤、および抗VEGF抗体のような他のVEGFインヒビターであり、そして、ZD6474およびSU6668のような低分子もまた含まれる。Genetechによる抗Her2抗体もまた利用することができる。適切なEGFRインヒビターはEKB−569(不可逆的インヒビター)である。EGFRに免疫特異的なImclone抗体C225、およびsrcインヒビターもまた含まれる。 Other cytostatics are anti-angiogenic agents such as matrix metalloproteinase inhibitors, and other VEGF inhibitors such as anti-VEGF antibodies, and small molecules such as ZD6474 and SU6668 are also included. An anti-Her2 antibody from Genetech can also be utilized. A suitable EGFR inhibitor is EKB-569 (an irreversible inhibitor). Also included are Imclone antibody C225 immunospecific for EGFR, and a src inhibitor.
カソデックス(Casodex(登録商標))(ビカルタミド、Astra Zeneca)もまた細胞増殖抑制剤としての使用に適している。これは、アンドロゲン依存性のガン腫を非増殖性にする。細胞増殖抑制剤のさらに別の例は抗エストロゲンであるタモキシフェン(Tamoxifen(登録商標))であり、これは、エストロゲン依存性の乳ガンの増殖または成長を阻害する。細胞増殖シグナルの伝達のインヒビターは、細胞増殖抑制剤である。代表的な例としては、上皮成長因子インヒビター、Her−2インヒビター、MEK−1キナーゼインヒビター、MAPKキナーゼインヒビター、PI3インヒビター、Srcキナーゼインヒビター、およびPDGFインヒビターが挙げられる。 Casodex (R) (bicalutamide, Astra Zeneca) is also suitable for use as a cytostatic agent. This renders androgen-dependent carcinomas non-proliferative. Yet another example of a cytostatic agent is tamoxifen (Tamoxifen®), an anti-estrogen, which inhibits the growth or growth of estrogen-dependent breast cancer. Inhibitors of cell proliferation signal transduction are cytostatic agents. Representative examples include epidermal growth factor inhibitors, Her-2 inhibitors, MEK-1 kinase inhibitors, MAPK kinase inhibitors, PI3 inhibitors, Src kinase inhibitors, and PDGF inhibitors.
(b.TNFポリペプチド)
TNFポリペプチドは、リガンドのTNFスーパーファミリーのメンバーであり得る。TNFポリペプチドの代表的な例としては、NGF、CD40L、CD137L/4−1BBL、TNF−α、CD134L/OX40L、CD27L/CD70、FasL/CD95、CD30L、TNF−β/LT−α、LT−β、およびTRAILが挙げられるがこれらに限定はされない。TNFスーパーファミリーのメンバーは、免疫系の維持および機能に関係しており、そしてアポトーシスを誘発することができる、自然界に存在しているタンパク質である。TNFポリペプチドはTRAILである場合もあり、これは、主に腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導するが、正常な細胞では誘導しない。
(B. TNF polypeptide)
The TNF polypeptide can be a member of the TNF superfamily of ligands. Representative examples of TNF polypeptides include NGF, CD40L, CD137L / 4-1BBL, TNF-α, CD134L / OX40L, CD27L / CD70, FasL / CD95, CD30L, TNF-β / LT-α, LT-β , And TRAIL, but are not limited thereto. Members of the TNF superfamily are naturally occurring proteins that are involved in the maintenance and function of the immune system and can induce apoptosis. The TNF polypeptide may be TRAIL, which induces apoptosis primarily in tumor cells but not in normal cells.
これらのいわゆる「死リガンド」の活性は、TNF受容体ファミリーのメンバーとの結合によって媒介されると考えられている。TNF受容体ファミリーには、それらの細胞内部分に構造が類似している死ドメインが含まれる。個々の死リガンドに特異的なこれらの受容体の連結によって、カスパーゼの活性化を生じる事象のカスケードの活性化が誘発される。TNFポリペプチドによって結合されるTNF−R受容体の代表的な例としては、LNGFR/p75、CD40、CD137/4−1BB/ILA、TNFRI/p55/CD120a、TNFRII/p75/CD120b、CD134/OX40/ACT35、CD27、Fas/CD95/APO−1、CD30/Ki−1、LT−βR、DR3、DR4、DR5、DcR1/TRID、TR2、GITR、およびオステオプロテゲリンが挙げられるがこれらに限定はされない。 The activity of these so-called “death ligands” is believed to be mediated by binding to members of the TNF receptor family. The TNF receptor family includes death domains that are similar in structure to their intracellular parts. Linkage of these receptors specific for individual death ligands triggers the activation of a cascade of events that result in caspase activation. Representative examples of TNF-R receptors bound by TNF polypeptides include LNGFR / p75, CD40, CD137 / 4- 1BB / ILA, TNFRI / p55 / CD120a, TNFRII / p75 / CD120b, CD134 / OX40 / Examples include, but are not limited to, ACT35, CD27, Fas / CD95 / APO-1, CD30 / Ki-1, LT-βR, DR3, DR4, DR5, DcR1 / TRID, TR2, GITR, and osteoprotegerin.
腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導するそれらの特有の能力の理由から、TNFファミリーのメンバーは抗ガン剤である可能性があると考えられる。しかし、多くの腫瘍細胞は死リガンドのプロアポトーシス作用を回避し、それによって死リガンド感受性であるガンに対するこれらの物質の使用を減少させ、腫瘍が宿主免疫応答を回避できる。NF−κBのインヒビターの使用は、死リガンド(例えば、TNFポリペプチド)の死滅に対して腫瘍細胞を感作させるために使用することができる。 Because of their unique ability to induce apoptosis in tumor cells, it is believed that members of the TNF family may be anticancer agents. However, many tumor cells avoid the pro-apoptotic effects of death ligands, thereby reducing the use of these substances against cancers that are sensitive to death ligands, allowing tumors to avoid host immune responses. The use of inhibitors of NF-κB can be used to sensitize tumor cells to death of death ligands (eg, TNF polypeptides).
他の物質をTNFポリペプチドの代わりに使用できることもまた想定される。例えば、TNFポリペプチドの活性を模倣する抗体を使用することができる。このような抗体の代表的な例としては、FAS、TRAIL受容体、またはTNFRに対するアゴニスト抗体が挙げられるがこれらに限定はされない。加えて、アプタマーおよび対応するレセプターを活性化することができる他の合成のリガンドが使用される場合もある。 It is also envisioned that other materials can be used in place of the TNF polypeptide. For example, antibodies that mimic the activity of TNF polypeptides can be used. Representative examples of such antibodies include, but are not limited to, agonist antibodies to FAS, TRAIL receptor, or TNFR. In addition, aptamers and other synthetic ligands that can activate the corresponding receptors may be used.
(c.塩)
組成物の有効成分は、種々の薬学的に許容される塩の形態で有用であり得る。用語「薬学的に許容される塩」は、薬剤師に明らかである塩の形態、すなわち、実質的に非毒性であり、所望される薬物動態特性、おいしさ、吸収、分布、代謝、または排せつの特性を提供するものを意味する。より実際的には、選択においてもまた重要である他の要因は、原材料費、結晶化の容易さ、収量、安定性、吸湿性、および得られるバルクの薬物の流動性である。好都合なことに、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて有効成分から、またはそれらの薬学的に許容される塩から調製され得る。
(C. Salt)
The active ingredients of the composition can be useful in the form of various pharmaceutically acceptable salts. The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to the salt form that is apparent to the pharmacist, ie, substantially non-toxic, desired pharmacokinetic properties, taste, absorption, distribution, metabolism, or excretion. Means what provides the property. More practically, other factors that are also important in the selection are raw material costs, ease of crystallization, yield, stability, hygroscopicity, and bulk fluidity of the resulting bulk drug. Conveniently, the pharmaceutical composition may be prepared from the active ingredient in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or from a pharmaceutically acceptable salt thereof.
有効成分の薬学的に許容される塩としては、塩酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、パモン酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセトン酸(isethonic acid)のような様々な有機酸および無機酸を用いて形成された塩が挙げられるがこれらに限定はされず、そして、種々の他の薬学的に許容される塩(例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など)が含まれる。四級アンモニウムイオンのような陽イオンは、陰イオン性部分についての薬学的に許容される対イオンとして想定される。加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、およびリチウムのようなアルカリ金属;カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属;ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、およびピリジンのような有機塩基;ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸を用いて形成され得る。 Pharmaceutically acceptable salts of the active ingredient include hydrochloric acid, hydroxymethanesulfonic acid, hydrogen bromide, methanesulfonic acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfamic acid, Such as glycolic acid, stearic acid, lactic acid, malic acid, pamonic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid, isethonic acid including but salts formed with a variety of organic and inorganic acids limitation is not the sole, and a variety of other pharmaceutically acceptable salts (e.g., nitrates, phosphates, borates , Tartrate, citrate, succinate, benzoate, ascorbate, salicylate, etc.) The A cation such as a quaternary ammonium ion is envisioned as a pharmaceutically acceptable counterion for the anionic moiety. In addition, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include alkali metals such as sodium, potassium, and lithium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium; dicyclohexylamine, tributylamine, and pyridine. organic bases; and arginine, can be formed using an amino acid such as lysine.
薬学的に許容される塩は、通常の化学的な方法によって合成することができる。一般的には、塩は、遊離の塩基または酸を、化学量論的な量または過剰な、所望される塩を形成する、無機もしくは有機の酸または塩基と、適切な溶媒または溶媒混合物中で反応させることによって調製される。 Pharmaceutically acceptable salts can be synthesized by conventional chemical methods. In general, salts with bases or acids Yu away, stoichiometric amounts or in excess, to form the desired salt, an inorganic or an acid or base in an organic suitable solvent or solvent mixture It is prepared by reacting with
一般的には、塩の対イオンは、化合物を合成するのに使用される反応物質によって決定することができる。反応物質に応じた、塩の対イオンの混合物が存在する場合がある。例えば、NaIが反応を促進させるために添加される場合は、対イオンは、ClとIとの対アニオンの混合物であり得る。さらに、プレパラティブHPLCによって、酢酸が溶媒の中に存在する場合には、元々の対イオンが、酢酸陰イオンによって交換されることになる場合もある。塩の対イオンは、様々な対イオンに交換することができる。対イオンは好ましくは、上記に記載される塩を形成するように、薬学的に許容される対イオンに交換される。対イオンを交換するための手順は、WO2002/042265、WO2002/042276、およびS.D.Clas,「Quaternized Colestipol,an improved bile salt absorbent:In Vitro studies.」Journal of Pharmaceutical Sciences,80(2):128−131(1991)(その内容は引用により本明細書中に組み入れられる)に記載されている。明確にするという理由のために、対イオンは、本明細書中の化学構造に示すことはできない。 In general, the counter ion of the salt can be determined by the reactants used to synthesize the compound. Depending on the reactants, there may be a mixture of salt counterions. For example, if NaI is added to facilitate the reaction, the counterion can be a mixture of Cl and I counteranions. Furthermore, by preparative HPLC, if acetic acid is present in the solvent, the original counterion, in some cases particular ing exchanged by acetate anion. The counter ion of the salt can be exchanged for various counter ions. The counter ion is preferably exchanged for a pharmaceutically acceptable counter ion so as to form the salt described above. Procedures for exchanging counterions are described in WO2002 / 042265, WO2002 / 042276, and S.I. D. Clas, "Quaternized Collestipol, an improved bill salt absorbent: In Vitro studies." Journal of Pharmaceutical Sciences, 80 (2): 128-131 (1991), the contents of which are incorporated herein by reference. ing. For reasons of clarity, counterions cannot be shown in the chemical structures herein.
(d.処方物)
組成物にはさらに、1つ以上の薬学的に許容される別の成分(単数または複数)(例えば、ミョウバン、安定剤、抗微生物剤、緩衝液、着色剤、香味剤、アジュバントなど)が含まれる場合がある。
(D. Formulation)
The composition further includes one or more other pharmaceutically acceptable ingredient (s) (eg, alum, stabilizer, antimicrobial agent, buffer, colorant, flavor, adjuvant, etc.) May be.
組成物は、通常の様式で処方された錠剤またはトローチ剤の形態である場合もある。例えば、経口投与用の錠剤およびカプセル剤には、一般的な賦形剤が含まれる場合がある。賦形剤としては、結合剤、増量剤、滑沢剤、崩壊剤、および湿潤剤が挙げられるがこれらに限定はされない。結合剤としては、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液、およびポリビニルピロリドンが挙げられるがこれらに限定はされない。増量剤としては、乳糖、糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、およびソルビトールが挙げられるがこれらに限定はされない。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、およびシリカが挙げられるがこれらに限定はされない。崩壊剤としては、ジャガイモデンプン、およびグリコール酸ナトリウムデンプンが挙げられるがこれらに限定はされない。湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるがこれらに限定はされない。錠剤は、当該分野で周知の方法にしたがってコーティングすることができる。 The composition may be in the form of a tablet or lozenge formulated in a conventional manner. For example, tablets and capsules for oral administration may contain common excipients. Excipients, binding agents, fillers, lubricants, disintegrants, and wetting agents are not limited to. Binders include, but are not limited to, syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth, starch mucus, and polyvinylpyrrolidone. Bulking agents include, but are not limited to, lactose, sugar, microcrystalline cellulose, corn starch, calcium phosphate, and sorbitol. Lubricants include, but are not limited to, magnesium stearate, stearic acid, talc, polyethylene glycol, and silica. Disintegrants include, but are not limited to, potato starch and sodium starch glycolate. Wetting agents include, but are not limited to, sodium lauryl sulfate. The tablets can be coated according to methods well known in the art.
組成物はまた、液体処方物である場合もある。これには、水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれるがこれらに限定はされない。組成物はまた、使用前に水または他の適切な媒体で構成するための乾燥生成物として処方される場合もある。このような液体調製物には、添加剤が含まれる場合がある。添加剤としては、懸濁剤、乳化剤、非水性媒体、および保存剤が挙げられるがこれらに限定はされない。懸濁剤としては、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用脂が挙げられるがこれらに限定はされない。乳化剤としては、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、およびアカシアが挙げられるがこれらに限定はされない。非水性媒体としては、食用油脂、アーモンド油、ヤシ油、油性のエステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコールが挙げられるがこれらに限定はされない。保存剤としては、p−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはp−ヒドロキシ安息香酸プロピル、およびソルビン酸が挙げられるがこれらに限定はされない。 The composition may also be a liquid formulation. This includes aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, and elixirs but are not limited to. The composition may also be formulated as a dry product for constitution with water or other suitable medium prior to use. Such liquid preparations may contain additives. Additives include, but are not limited to, suspending agents, emulsifiers, non-aqueous media, and preservatives. Suspending agents include, but are not limited to, sorbitol syrup, methyl cellulose, glucose / sugar syrup , gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel, and hydrogenated edible fat. Emulsifiers include, but are not limited to lecithin, sorbitan monooleate, and acacia. Non-aqueous media include, but are not limited to, edible fats and oils, almond oil, coconut oil, oily esters, propylene glycol, and ethyl alcohol. Preservatives, p- hydroxybenzoate methyl or p- hydroxybenzoic acid propyl Le, and sorbic acid include, but are not limited thereto.
組成物はまた、坐剤として処方することもできる。これには、ココアバターまたはグリセリドを含むがこれらに限定はされない坐剤基剤が含まれ得る。組成物はまた、吸入用に処方される場合もある。これは、液剤、懸濁液、または乳濁液を含むがこれらに限定されない形態であり得、乾燥粉末として、あるいは、高圧ガス(例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン)を使用してエアゾールの形態で投与される場合がある。組成物はまた、クリーム剤、軟膏、ローション、ペースト、薬の入った湿布薬、パッチ、または膜を含むがこれらに限定はされない、水性または非水性の媒体を含む、処方された経皮用処方物である場合もある。 The composition can also be formulated as a suppository. This can include suppository bases including but not limited to cocoa butter or glycerides. The composition may also be formulated for inhalation. This may be in a form including but not limited to solutions, suspensions, or emulsions, and may be aerosolized as a dry powder or using a high pressure gas (eg, dichlorodifluoromethane or trichlorofluoromethane). May be administered in form. The composition also includes a formulated transdermal formulation, including, but not limited to, creams, ointments, lotions, pastes, medicated poultices, patches, or films. It can be a thing.
組成物はまた、注射または点滴を含むがこれらに限定されない方法による、非経口投与用に処方される場合もある。注射用の処方物は、油性または水性の媒体中の懸濁液、液剤、または乳濁液の形態であり得、そして懸濁剤、安定剤、および分散剤を含むがこれらに限定はされない処方剤が含まれる場合がある。組成物はまた、滅菌の発熱物質を含まない水を含むがこれに限定はされない適切な媒体での再構成用の粉末形態で提供される場合もある。 The composition may also be formulated for parenteral administration by methods including but not limited to injection or infusion. Injectable formulations may be in the form of suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous media and include, but are not limited to, suspensions, stabilizers, and dispersants. Agents may be included. The composition may also be provided in powder form for reconstitution with a suitable medium, including but not limited to sterile pyrogen-free water.
組成物はまた、デポー製剤として処方される場合もある。これは、移植によって、または筋肉内注射によって投与することができる。組成物は、適切な高分子物質または疎水性物質(例えば、許容される油の中の乳濁液として)、イオン交換樹脂とともに、あるいは、難溶性誘導体として(例えば、難溶性の塩として)処方される場合もある。 The composition may also be formulated as a depot preparation. This can be administered by implantation or by intramuscular injection. The composition is formulated with a suitable polymeric or hydrophobic material (eg, as an emulsion in an acceptable oil), with an ion exchange resin, or as a poorly soluble derivative (eg, as a poorly soluble salt). Sometimes it is done.
組成物はまた、リポソーム調製物として処方される場合もある。リポソーム調製物には、目的の細胞または角質層に浸潤して細胞膜と融合し、それによってリポソーム内容物の細胞内への送達を生じるリポソームを含めることができる。例えば、米国特許第5,077,211号、米国特許第4,621,023号、または米国特許第4,508,703号(これらは引用により本明細書中に組み入れられる)に記載されているリポソームのようなリポソームを使用することができる。皮膚の状態を標的化するように意図された組成物は、酸化によるダメージを引き起こすUVまたは複数の物質に対する哺乳動物の皮膚の露出前、露出の間、または露出後に投与することができる。他の適切な処方物は、ニオゾーム(niosome)を使用することができる。ニオゾームは、大部分が非イオン性脂質から構成される膜を有している、リポソームと類似している脂質小胞であり、そのいくつかの形態は角質層を通過して化合物を輸送するために有効である。 The composition may also be formulated as a liposomal preparation. Liposome preparations can include liposomes that infiltrate the cells of interest or stratum corneum and fuse with the cell membrane, thereby resulting in delivery of the liposome contents into the cell. For example, as described in US Pat. No. 5,077,211, US Pat. No. 4,621,023, or US Pat. No. 4,508,703, which are incorporated herein by reference. Liposomes such as liposomes can be used. Compositions intended to target skin conditions can be administered before, during or after exposure of mammalian skin to UV or multiple substances that cause oxidative damage. Other suitable formulations can use iosomes. Niosomes are lipid vesicles similar to liposomes, with membranes composed mostly of non-ionic lipids, some of which transport compounds through the stratum corneum It is effective for.
(5.処置)
組成物は、アミノアクリジンをそれを必要としている患者に投与することにより、インビボでNF−κB活性に関連する状態を処置するために使用され得る。NF−κB活性は、任意のレベルであり得、その低下によって状態の処置が導かれる。NF−κB活性はまた基底レベルである場合もある。NF−κB活性はまた、構成的なレベルである場合もある。NF−κB活性はまた、誘導された構成的なレベルである場合もある。
(5. Treatment)
The composition can be used to treat conditions associated with NF-κB activity in vivo by administering aminoacridine to a patient in need thereof. NF-κB activity can be at any level, and its reduction leads to treatment of the condition. NF-κB activity can also be at the basal level. NF-κB activity may also be at a constitutive level. NF-κB activity may also be an induced constitutive level.
NF−κB活性に関連する状態はガンである場合もある。以下を含むがそれらに限定はされない種々のガンが処置され得る:膀胱ガン(加速された膀胱ガンおよび転移性膀胱ガン)、乳ガン、結腸ガン(結腸直腸ガンを含む)、腎臓ガン、肝臓ガン、肺ガン(小細胞性肺ガンおよび非小細胞性肺ガン、ならびに肺腺ガンを含む)、卵巣ガン、前立腺ガン、睾丸ガン、尿生殖路ガン、リンパ系のガン、直腸ガン、咽頭ガン、膵臓ガン(外分泌性膵臓ガンを含む)、食道ガン、胃ガン、胆嚢ガン、頸ガン、甲状腺ガン、腎ガン、および皮膚ガン(扁平上皮細胞ガンを含む);白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血系腫瘍;急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む骨髄系統の造血系腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む中枢神経系および抹消神経系の腫瘍;線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉種を含む間葉に由来する腫瘍;ならびに、黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、奇形癌、腎細胞ガン(RCC)、膵臓ガン、骨髄腫、骨髄性白血病およびリンパ芽球性白血病、神経芽細胞腫、および膠芽細胞腫を含む他の腫瘍。 The condition associated with NF-κB activity may be cancer. A variety of cancers can be treated including but not limited to: bladder cancer (accelerated and metastatic bladder cancer), breast cancer, colon cancer (including colorectal cancer), kidney cancer, liver cancer, Lung cancer (including small and non-small cell lung cancer, and lung adenocarcinoma), ovarian cancer, prostate cancer, testicular cancer, genitourinary tract cancer, lymphatic cancer, rectal cancer, pharyngeal cancer, pancreas Cancer (including exocrine pancreatic cancer), esophageal cancer, stomach cancer, gallbladder cancer, cervical cancer, thyroid cancer, renal cancer, and skin cancer (including squamous cell cancer); leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute lymph Construction of lymphatic system including blastic leukemia, B cell lymphoma, T cell lymphoma, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, hairy cell lymphoma, histiocytic lymphoma, and Burkitt lymphoma Hematopoietic tumors of the myeloid lineage including acute and chronic myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, myeloid leukemia, and promyelocytic leukemia; astrocytoma, neuroblastoma, glioma, and Tumors of the central and peripheral nervous systems, including schwannoma; tumors derived from mesenchyme, including fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, and osteosarcoma; and melanoma, xeroderma pigmentosum, keratinized spine cells Others including tumors, seminoma, follicular thyroid carcinoma, teratocarcinoma, renal cell carcinoma (RCC), pancreatic cancer, myeloma, myeloid leukemia and lymphoblastic leukemia, neuroblastoma, and glioblastoma tumor.
成人のTリンパ芽球性白血病(ATL)の原因因子であるHTLVのtaxによって誘導されるトランスフォーメーションは、RCCに関係しているものと同じ分子標的を共有し得る。例えば、NF−κBは、taxでトランスフォーメーションされた細胞において構成的に活性である。RCCと同様に、p53活性は、taxでトランスフォーメーションされた細胞においてはNF−κBの活性化を通じて阻害され、そしてp53の阻害には、p300の隔離は含まれない。P53の不活化についての共通の機構に基づくと、組成物はまた、HTLVによって誘導される白血病を処置するために使用することもできる。それらのp53状態にはかかわらず、ヒトのガンの大半は、構成的に過剰に活性化されたNF−κBを有している。組成物はまた、トランス活性化NF−κB複合体を転写抑制複合体に再プログラミングすることによってNF−κBを阻害することもできる。これはまた、それらのp53状態とは無関係に、任意の腫瘍の処置にも使用することができる。組成物はまた、HIV LTRがNF−κB活性に強く依存しているので、HIV感染を処置するために使用することもできる。 Transformation induced by tax of HTLV, a causative agent of adult T lymphoblastic leukemia (ATL), may share the same molecular target as that associated with RCC. For example, NF-κB is constitutively active in cells transformed with tax. Similar to RCC, p53 activity is inhibited through activation of NF-κB in cells transformed with tax, and inhibition of p53 does not include p300 sequestration. Based on a common mechanism for inactivation of P53, the composition can also be used to treat HTLV-induced leukemia. Regardless of their p53 status, the majority of human cancers have NF-κB that is constitutively overactivated. The composition can also inhibit NF-κB by reprogramming the trans-activated NF-κB complex into a transcriptional repression complex. It can also be used to treat any tumor regardless of their p53 status. The composition can also be used to treat HIV infection since the HIV LTR is strongly dependent on NF-κB activity.
組成物はまた、構成的なNF−κB活性化によって引き起こされ得る抗ガン剤耐性を克服するためのアジュバント療法に使用される場合もある。抗ガン剤は本明細書中に記載される化学療法剤であり得る。 The composition may also be used in adjuvant therapy to overcome anticancer drug resistance that can be caused by constitutive NF-κB activation. The anti-cancer agent can be a chemotherapeutic agent described herein.
(a.投与)
組成物は、化学療法および放射線治療のような他の抗ガン治療と同時に、またはそれと一緒に一定の間隔で(metronomically)投与することができる。用語「同時」または「同時に」は、本明細書中で使用される場合は、他の抗ガン治療および組成物が、互いに48時間、24時間、12時間、6時間、3時間またはそれ未満の間に投与されることを意味する。用語「一定の間隔で」は、本明細書中で使用される場合は、化学療法とは別のタイミングでの、そして反復投与および/または化学療法の投薬計画に対して一定の頻度での組成物の投与を意味する。
(A. Administration)
The composition can be administered at regular intervals simultaneously with or together with other anti-cancer treatments such as chemotherapy and radiation therapy. The term “simultaneously” or “simultaneously” as used herein means that other anti-cancer treatments and compositions are 48 hours, 24 hours, 12 hours, 6 hours, 3 hours or less of each other. It is meant to be administered in between. The term "at regular intervals", as used herein, in a different timing with chemotherapy and repeated doses and / or against the regimen chemotherapy at regular intervals It means administration of the composition.
組成物は、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、粘膜を介して、局所、吸入によって、口腔投与によって、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない任意の形式で投与することができる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、および関節内が挙げられるがこれらに限定はされない。組成物はまた、組成物を徐放することができ、さらに、ゆっくりに制御された静脈内注入が可能であるインプラントの形態で投与される場合もある。 The composition may be administered in any form including, but not limited to, oral, parenteral, sublingual, transdermal, rectal, mucosal, topical, by inhalation, buccal administration, or combinations thereof. it can. Parenteral administration includes, but is not limited to, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, intrathecal, and intraarticular. The composition may also be administered in the form of an implant that can provide sustained release of the composition and that allows slow controlled intravenous infusion.
(b.投与量)
治療での使用に必要な薬剤の治療有効量は、処置される状態の性質、活性が所望される時間、ならびに、患者の年齢および状態に応じて変化し、最終的にはかかりつけの医師によって決定される。所望される用量は、好都合には、単回投与で、または例えば、1日に1回、2回、3回、4回、またはそれ以上に分けられた用量として適切な間隔で投与される複数回投与として投与され得る。複数回投与が多くの場合に所望、または必要とされる。
(B. Dose)
The therapeutically effective amount of drug required for therapeutic use will vary depending on the nature of the condition being treated, the time for which activity is desired, and the age and condition of the patient, and will ultimately be determined by the attending physician Is done. Desired doses are conveniently administered in a single dose or, for example, multiple doses administered at appropriate intervals as divided doses once, twice, three times, four times or more per day It can be administered as a single dose. Multiple doses are often desired or required.
他の治療薬と組み合わせて投与される場合には、組成物は、比較的少ない投与量で投与され得る。加えて、標的化剤の使用によって必要な投与量を比較的少なくすることができる。特定の組成物は、低い毒性、高いクリアランス、第3アミンの遅い切断速度を含むがこれに限定されない要因が原因で、比較的多い投与量で投与される場合がある。結果として、組成物の投与量は、約1ng/kgから約200mg/kgまで、約1μg/kgから約100mg/kgまで、または約1mg/kgから約50mg/kgまでであり得る。組成物の投与量としては、約1μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg/kg、225μg/kg、250μg/kg、275μg/kg、300μg/kg、325μg/kg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg/kg、550μg/kg、575μg/kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、または100mg/kgが挙げられるがこれらに限定はされない任意の投与量であり得る。 When administered in combination with other therapeutic agents, the composition can be administered in relatively small doses. In addition, the required dosage can be relatively reduced by the use of targeting agents. Certain compositions may be administered at relatively high dosages due to factors including, but not limited to, low toxicity, high clearance, and slow cleavage rate of tertiary amines. As a result, the dosage of the composition can be from about 1 ng / kg to about 200 mg / kg, from about 1 μg / kg to about 100 mg / kg, or from about 1 mg / kg to about 50 mg / kg. The dosage of the composition is about 1 μg / kg, 25 μg / kg, 50 μg / kg, 75 μg / kg, 100 μg / kg, 125 μg / kg, 150 μg / kg, 175 μg / kg, 200 μg / kg, 225 μg / kg, 250 μg. / Kg, 275 μg / kg, 300 μg / kg, 325 μg / kg, 350 μg / kg, 375 μg / kg, 400 μg / kg, 425 μg / kg, 450 μg / kg, 475 μg / kg, 500 μg / kg, 525 μg / kg, 550 μg / kg 575 μg / kg, 600 μg / kg, 625 μg / kg, 650 μg / kg, 675 μg / kg, 700 μg / kg, 725 μg / kg, 750 μg / kg, 775 μg / kg, 800 μg / kg, 825 μg / kg, 850 μg / kg, 875 μg / Kg, 900 μg / kg, 925 μg / Kg, 950 μg / kg, 975 μg / kg, 1 mg / kg, 5 mg / kg, 10 mg / kg, 15 mg / kg, 20 mg / kg, 25 mg / kg, 30 mg / kg, 35 mg / kg, 40 mg / kg, 45 mg / kg , 50 mg / kg, 60 mg / kg, 70 mg / kg, 80 mg / kg, 90 mg / kg, or 100 mg / kg can be any dosage.
(6.診断方法)
組成物はまた、患者の腫瘍を組成物によって処置することができるかどうかを診断するために使用することもできる。腫瘍の試料は患者から得ることができる。腫瘍の細胞には、その後、p53レポーターシステム(例えば、p53応答性lacZレポーター)が形質導入され得る。形質導入された細胞は、その後、組成物とともにインキュベートされる。対照を上回る、p53によって媒介されるシグナルの生産は、腫瘍を組成物で処置できることを示す。
(6. Diagnosis method)
The composition can also be used to diagnose whether a patient's tumor can be treated with the composition. Tumor samples can be obtained from patients. Tumor cells can then be transduced with a p53 reporter system (eg, a p53-responsive lacZ reporter). The transduced cells are then incubated with the composition. Production of a signal mediated by p53 over the control indicates that the tumor can be treated with the composition.
(7.スクリーニング方法)
本発明はまた、NF−κB活性を調節する物質を同定する方法にも関する。NF−κB活性を調節する物質は、NF−κB活性の調節因子の候補を細胞をベースとするNF−κBによって活性化される発現システムに対して加えることを含む方法によって同定することができる。ここでは、NF−κB活性の調節因子は、NF−κBによって活性化された発現のレベルを変化させる能力によって同定される。NF−κB活性を調節する物質はまた、NF−κB活性の調節因子の候補を、細胞をベースとするp53によって活性化される発現システムに対して加えることを含む方法によっても同定することができる。ここでは、NF−κB活性の調節因子は、p53によって活性化させられる発現のレベルを変化させる能力によって同定される。NF−κB活性を調節する物質はまた、NF−κBまたはp53によって活性化される発現システムに対して、アミノアクリジンとNF−κB活性の調節因子の候補を添加すること、NF−κBまたはp53によって活性化された発現のレベルを対照と比較することを含む方法によって同定することもできる。ここでは、NF−κB活性の調節因子は、NF−κBまたはp53によって活性化される発現システムのレベルを対照と比較して変化させる能力によって同定される。
(7. Screening method)
The present invention also relates to a method for identifying a substance that modulates NF-κB activity. Agents that modulate NF-κB activity can be identified by methods that include adding candidate modulators of NF-κB activity to a cell-based expression system activated by NF-κB. Here, modulators of NF-κB activity are identified by their ability to change the level of expression activated by NF-κB. Agents that modulate NF-κB activity can also be identified by methods that include adding candidate modulators of NF-κB activity to a cell-based expression system activated by p53. . Here, modulators of NF-κB activity are identified by their ability to alter the level of expression activated by p53. Substances that modulate NF-κB activity can also be added to the expression system activated by NF-κB or p53 by adding candidate aminoacridine and modulators of NF-κB activity, by NF-κB or p53. It can also be identified by a method that includes comparing the level of activated expression to a control. Here, modulators of NF-κB activity are identified by their ability to change the level of the expression system activated by NF-κB or p53 compared to controls.
細胞には、機能的にサイレントなp53が含まれる場合がある。細胞には、また、NF−κBトランス活性化複合体も含まれる場合がある。p53によって活性化される発現システムは、腎ガン細胞株である場合がある。細胞株は、肉腫細胞株である場合もある。細胞株はまた、増幅されたmdm2を有している細胞株である場合もある。細胞株はまた、HPV−E6を発現する細胞株である場合も、また、HPV−E6を発現することが可能な細胞株である場合もある。 The cell may contain functionally silent p53. The cell may also include an NF-κB transactivation complex. The expression system activated by p53 may be a renal cancer cell line. The cell line may be a sarcoma cell line. The cell line may also be a cell line that has amplified mdm2. The cell line may also be a cell line that expresses HPV-E6 or may be a cell line that is capable of expressing HPV-E6.
候補の物質は、ライブラリー(すなわち、化合物のコレクション)の中に存在する場合がある。このような物質は、例えば、発現ライブラリーの中のDNA分子によってコードされる場合もある。候補の物質は、馴化培地中、または細胞抽出物中に存在する。他のこのような物質としては、105ダルトン未満、好ましくは、104ダルトン未満、そしてなおさらに好ましくは、103ダルトン未満の分子量を有している「低分子」として当該分野で公知である化合物が挙げられる。このような候補の物質は、複数の予め決定された化学反応にしたがって調製された複数の合成の物質(例えば、ペプチド)を含む組み合わせライブラリーのメンバーとして提供される場合もある。多様な種類のこのようなライブラリーは確立されている手順にしたがって調製することができ、そして候補の物質のライブラリーのメンバーを本明細書中に記載されているように同時にまたは連続してスクリーニングできることは、当業者に明らかであろう。 Candidate substances may be present in a library (ie, a collection of compounds). Such a substance may be encoded, for example, by a DNA molecule in an expression library. Candidate substances are present in conditioned media or in cell extracts. Other such substances are known in the art as “small molecules” having a molecular weight of less than 10 5 daltons, preferably less than 10 4 daltons, and even more preferably less than 10 3 daltons. Compounds. Such candidate substances may be provided as members of a combinatorial library comprising a plurality of synthetic substances (eg, peptides) prepared according to a plurality of predetermined chemical reactions. Various types of such libraries can be prepared according to established procedures, and members of a library of candidate substances can be screened simultaneously or sequentially as described herein. It will be apparent to those skilled in the art that it can.
スクリーニング方法は、インビトロアッセイ、細胞をベースとするアッセイ、およびインビボアッセイを含む種々の形式で行うことができる。任意の細胞を、細胞をベースとするアッセイとともに使用することができる。好ましくは、本発明と共に使用される細胞としては哺乳動物細胞が挙げられ、さらに好ましくは、ヒト細胞、およびヒト以外の霊長類の細胞が挙げられる。細胞をベースとするスクリーニングは、NF−κBおよび/またはp53の活性化についての代理マーカーを発現する遺伝子修飾された腫瘍細胞を使用して行うことができる。このようなマーカーとしては、細菌のβ−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、および機能強化された緑色蛍光タンパク質(EGFP)が挙げられるがこれらに限定はされない。代理マーカーの発現量は、比色分析、発光分析、および蛍光分析を含むがこれらに限定されない当該分野で標準的である技術を使用して測定することができる。細胞をベースとするアッセイにおいて使用することができる細胞の代表的な例としては、腎細胞ガン細胞が挙げられるがこれに限定はされない。 Screening methods can be performed in a variety of formats including in vitro assays, cell-based assays, and in vivo assays. Any cell can be used with the cell-based assay. Preferably, the cells used with the present invention include mammalian cells, more preferably human cells and non-human primate cells. Cell-based screening can be performed using genetically modified tumor cells that express surrogate markers for NF-κB and / or p53 activation. Such markers include, but are not limited to, bacterial β-galactosidase, luciferase, and enhanced green fluorescent protein (EGFP). The expression level of the surrogate marker can be measured using techniques standard in the art including, but not limited to, colorimetric analysis, luminescence analysis, and fluorescence analysis. Representative examples of cells that can be used in cell-based assays include, but are not limited to, renal cell carcinoma cells.
予想される調節因子が、例えば混合によって細胞に添加される条件は、アポトーシスまたはシグナル伝達を妨害する他の調節性の化合物が原則としては存在しない場合に細胞がアポトーシスまたはシグナル伝達を受けることができる条件である。効果的な条件には、細胞増殖を可能にする適切な培地、温度、pH、および酸素条件が含まれるがこれらに限定はされない。適切な培地は、通常、増殖因子および吸収できる炭素、窒素、およびリン酸塩の供給源、さらには適切な塩、無機化合物、金属、および他の栄養素(例えば、ビタミン)を含む固体または液体の培地である。これには、細胞を培養することができ、その結果、細胞がアポトーシスまたはシグナル伝達を示すことができる有効な培地が含まれる。例えば、哺乳動物細胞については、培地としては、10%のウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地を挙げることができる。 The conditions under which the expected modulator is added to the cell, for example by mixing, allows the cell to undergo apoptosis or signaling in principle when there are no other regulatory compounds that interfere with apoptosis or signaling. It is a condition. Effective conditions include, but are not limited to, appropriate media, temperature, pH, and oxygen conditions that allow cell growth. Suitable media are usually solid or liquid containing growth factors and sources of carbon, nitrogen, and phosphate that can be absorbed, as well as appropriate salts, inorganic compounds, metals, and other nutrients (eg, vitamins) . Medium. This includes an effective medium in which the cells can be cultured so that the cells can exhibit apoptosis or signal transduction. For example, for mammalian cells, the medium can include Dulbecco's modified Eagle medium containing 10% fetal bovine serum.
細胞は、組織培養フラスコ、試験管、マイクロタイター皿、およびペトリ皿を含むがこれらに限定はされない様々な容器の中で培養することができる。培養は、細胞に適切な温度、pH、および二酸化炭素含有量で行われる。このような培養条件はまた、当業者の範囲内である。 The cells can be cultured in a variety of containers including, but not limited to, tissue culture flasks, test tubes, microtiter dishes, and petri dishes. Culturing is performed at a temperature, pH, and carbon dioxide content appropriate for the cells. Such culture conditions are also within the skill of the art.
予想される調節因子を細胞に対して添加するための方法としては、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、細胞による発現(すなわち、裸の核酸分子、組み換え体ウイルス、レトロウイルス発現ベクター、およびアデノウイルスの発現を含む発現システムを使用する)、イオン対合剤(ion pairing agent)の使用、および細胞透過のための界面活性剤の使用が挙げられるがこれらに限定はされない。 Methods for adding the expected regulators to cells include electroporation, microinjection, cellular expression (ie, naked nucleic acid molecules, recombinant viruses, retroviral expression vectors, and adenovirus expression). Use of an expression system including), use of ion pairing agents, and use of detergents for cell permeation, but are not limited thereto.
本発明には、以下の限定ではない実施例によって説明される複数の態様がある。 The present invention has several aspects that are illustrated by the following non-limiting examples.
(材料および方法)
(細胞)
使用した腎細胞ガン細胞株、RCC45、RCC54、およびACHNは、Gurova et al.,(2004).Cancer Res 64,1951−1958に記載されている。H1299、HT1080、MCF7、LNCaP、PC3、DU145、HCT116、SK−N−SH、W138細胞は、ATCCから入手した。正常な腎臓上皮細胞(NKE)の初代培養物は、J.Didonato(Cleveland Clinic Foundation,OH)から提供された。リー−フラウメニ癌症候群の患者に由来する041線維芽細胞株は、G.Starkから提供された。Mel7およびMel29細胞は、Kichina et al.,(2003).Oncogene 22,4911−4917に記載されている黒色腫細胞株である。全ての細胞を、10%のFBS、1mMのピルビン酸ナトリウム、10mMのHepes緩衝液、55nMのβ−メルカプトエタノールと、抗生物質を補充したRPMI 1640培地の中で維持した。
(Materials and methods)
(cell)
The renal cell carcinoma cell lines used, RCC45, RCC54, and ACHN are described in Gurova et al. , (2004). Cancer Res 64, 1951-1958. H1299, HT1080, MCF7, LNCaP, PC3, DU145, HCT116, SK-N-SH, W138 cells were obtained from ATCC. Primary cultures of normal kidney epithelial cells (NKE) are described in J. Org. Provided by Didonato (Cleveland Clinic Foundation, OH). The 041 fibroblast cell line derived from a patient with Lee-Fraumeni cancer syndrome is Provided by Stark. Mel7 and Mel29 cells are described in Kichina et al. , (2003). Oncogene 22, 4911-4917 is a melanoma cell line. All cells were maintained in RPMI 1640 medium supplemented with 10% FBS, 1 mM sodium pyruvate, 10 mM Hepes buffer, 55 nM β-mercaptoethanol, and antibiotics.
p53応答性β−ガラクトシダーゼを有しているレポーター細胞株は、Gurova,et al.,(2004).Cancer Res 64,1951−1958に記載されているものであった。p53応答性ルシフェラーゼを有しているレポーター細胞株は、p21−ConALucプラスミドのトランスフェクションと、その後のG418での選択によって作成した。NF−κB依存性ルシフェラーゼを有しているレポーター細胞株は、pNF−κBLucとpEGFP−mito(Clontech)プラスミドの同時トランスフェクションと、その後のG418(pEGFP−mitoプラスミドによって提供されるマーカー)についての選択によって得た。myc、またはClock/Bmal応答性レポーターを有しているレポーター細胞株は、C.Burkhart and M.Antoch(Cleveland Clinic Foundation,OH)から好意によって提供された。 Reporter cell lines carrying p53-responsive β-galactosidase are described in Gurova, et al. , (2004). Cancer Res 64, 1951-1958. A reporter cell line carrying p53-responsive luciferase was generated by transfection of p21-ConALuc plasmid followed by selection with G418. Reporter cell lines carrying NF-κB-dependent luciferase were selected for co-transfection of pNF-κBLuc and pEGFP-mito (Clontech) plasmid followed by G418 (marker provided by pEGFP-mito plasmid) Obtained by. Reporter cell lines carrying myc or Clock / Bmal responsive reporters are C.I. Burkhart and M.M. Courtesy of Antoch (Cleveland Clinic Foundation, OH).
p53の発現が阻害されている細胞は、siRNAの発現のためのpBabeH1−sip53またはpBabeH1−siGFPベクターのレトロウイルス形質導入と、その後のピューロマイシンについての選択によって作成した。 Cells in which p53 expression was inhibited were generated by retroviral transduction of pBabeH1-sip53 or pBabeH1-siGFP vector for siRNA expression followed by selection for puromycin.
(プラスミド)
p53、Arf発現ベクター、pBabeH1−siHdm2、p21−ConALucレポータープラスミドは、Gurova,et al.,(2004).Cancer Res 64,1951−1958に記載されている。pNF−κBLucプラスミドは、N.Neznanov(Cleveland Clinic Foundation,ref.59)によって提供された。pss−IκBを発現するpCDNA3ベクターは、I.Budunova(Northwestern University)によって提供された。siRNAの発現のためのpBabeH1−sip53およびpBabeH1−siGFPベクターは、Gurova,et al.,(2004)Cancer Res 64,1951−1958に記載されているpBabeH1−siHDM2ベクターと同様に、siRNAの発現のためのH1プロモーターと64オリゴヌクレオチドループ鋳型を、pBabeH1−puroベクターの左のLTRに挿入することによって作成した。p53およびGFPに対するsiRNAの配列は、Brummelkamp,et al.,(2002).Science 296,550−553に記載されている。p53またはGFPの発現のためのレンチウイルスプラスミドは、Gurova,et al.,(2004).Cancer Res 64,1951−1958に記載されている。
(Plasmid)
p53, Arf expression vector, pBabeH1-siHdm2, p21-ConALuc reporter plasmid are described in Gurova, et al. , (2004). Cancer Res 64, 1951-1958. The pNF-κBLuc plasmid has Supplied by Neznanov (Cleveland Clinic Foundation, ref. 59). The pCDNA3 vector expressing pss-IκB Supplied by Budunava (Northwestern University). The pBabeH1-sip53 and pBabeH1-siGFP vectors for siRNA expression are described in Gurova, et al. Like the pBabeH1-siHDM2 vector described in Cancer Res 64, 1951-1958, the H1 promoter and 64 oligonucleotide loop template for siRNA expression are inserted into the left LTR of the pBabeH1-puro vector. Created by The sequence of siRNA for p53 and GFP is described in Brummelkamp, et al. , (2002). Science 296, 550-553. Lentiviral plasmids for expression of p53 or GFP are described in Gurova, et al. , (2004). Cancer Res 64, 1951-1958.
(化学物質)
34,000種類の化合物のDiverSetライブラリーは、Chembridge,Inc.から入手した。30d9および9AAの周辺の集中的ライブラリーは、Chembridge,Inc.から提供された。全ての他の化合物はSigmaより入手した。
(Chemical substance)
The DiverSet library of 34,000 compounds is available from Chembridge, Inc. Obtained from An intensive library around 30d9 and 9AA can be found in Chembridge, Inc. Offered by All other compounds were obtained from Sigma.
(レトロウイルスおよびレンチウイルスの形質導入)
60mmのプレートにプレートしたパッケージング細胞(ClontechによるA293)を、製造業者による推奨にしたがってLipofectamin Plus(Invitrogen)を使用して2μgのレトロウイルスベクターDNAでトランスフェクトした。培地を8時間後に交換した。8μg/mlのポリブレン(Polybrene(Sigma))を補充したウイルスを含む培地を、トランスフェクションの24時間後および48時間後に回収し、そして感染のために使用した。ウイルスが形質導入された細胞を、感染していない細胞を完全に死滅させることができる適切な選択物質(ベクターに応じて、G418、ハイグロマイシン、またはピューロマイシン)に対する耐性について選択した。
(Retroviral and lentiviral transduction)
Packaging cells plated on 60 mm plates (A293 by Clontech) were transfected with 2 μg of retroviral vector DNA using Lipofectamine Plus (Invitrogen) according to the manufacturer's recommendations. The medium was changed after 8 hours. Medium containing virus supplemented with 8 μg / ml polybrene (Polybrene (Sigma)) was harvested 24 and 48 hours after transfection and used for infection. Cells transduced with the virus were selected for resistance to an appropriate selection agent (G418, hygromycin, or puromycin, depending on the vector) that could completely kill uninfected cells.
p53またはEGFP(対照ベクター)を有している組み換え体レンチウイルスのストックを、リポフェクタミン試薬(Invitrogen)を使用して水疱性口内炎ウイルスのウイルス構造タンパク質とGタンパク質をコードするパッケージングプラスミドとともにpLV−CMV−p53およびpLV−CMV−EGFPプラスミドでトランスフェクトした293細胞株を使用して調製した。293T細胞によるウイルスを含む培地を48時間後に回収し、4μg/mlのポリブレンの存在下で標的細胞に移し、そしてウイルスを超遠心分離によって50〜100倍に濃縮した。ウイルス力価(通常は、108IU/ml)を、Rat 1a細胞(p53の異所性発現に対して耐性であることが知られている)の感染、その後のピューロマイシンに対する選択およびコロニーのカウントによって決定した。 Recombinant lentiviral stocks carrying p53 or EGFP (control vector) were transformed into pLV-CMV with a packaging plasmid encoding viral structural proteins and G protein of vesicular stomatitis virus using Lipofectamine reagent (Invitrogen). -Prepared using 293 cell lines transfected with p53 and pLV-CMV-EGFP plasmids. Media containing virus from 293T cells was harvested after 48 hours, transferred to target cells in the presence of 4 μg / ml polybrene, and virus was concentrated 50-100 fold by ultracentrifugation. Viral titer (usually 10 8 IU / ml) was used to infect Rat 1a cells (known to be resistant to ectopic expression of p53), followed by selection against puromycin and colony Determined by count.
(化合物のライブラリーのスクリーニング)
2×104個のRCC45ConALacZ細胞を、標準的な添加剤を含む200μLのフェノールレッドを含まないRPMI培地中の96ウェルプレートのウェルにプレートした。一晩のインキュベーションの後、対照とともに、DMSO溶液中の化合物のライブラリーを、プラスチック製の細菌増殖装置(bacterial replicator)(200+/−100nL)の助けを借りて添加した。化合物の最終濃度はおよそ5μg/mlであった。ネガティブ対照はDMSOとし、ポジティブ対照はドキソルビシン溶液(0.2、0.6、および2μM)とした。24時間後、ONPGを含む溶解緩衝液を、氷上の培地に直接添加した。37℃で3時間のインキュベーションの後、β−ガラクトシダーゼ活性を、λ=430mmでのWallack 1420プレートリーダー(Perkin Elmer)の吸光度の読取値から概算した。ドキソルビシンの最も有効な濃度よりも強いONPG反応を誘導した全ての化合物を、最初のヒットと考えた。
(Compound library screening)
2 × 10 4 RCC45ConALacZ cells were plated in wells of a 96 well plate in RPMI medium without 200 μL phenol red with standard additives. After overnight incubation, the control with a library of compounds of DMSO solution was added with the help of plastic bacterial growth device (bacterial replicator) (200 +/- 100 n L). The final concentration of the compound was approximately 5 μg / ml. The negative control was DMSO and the positive control was doxorubicin solution (0.2, 0.6, and 2 μM). After 24 hours, lysis buffer containing ONPG was added directly to the medium on ice. After 3 hours incubation at 37 ° C., β-galactosidase activity was estimated from the absorbance readings of a Wallack 1420 plate reader (Perkin Elmer) at λ = 430 mm. All compounds that elicited an ONPG response stronger than the most effective concentration of doxorubicin were considered first hits.
(レポーターアッセイ)
同時トランスフェクションの準備のために、2×105個の細胞を6ウェルプレートにプレートし、そして一晩のインキュベーションの後、種々の濃度のp53、Arf、Ss−IκB、またはsiHDM2を発現するプラスミドと組み合わせた0.5μgのレポータープラスミド(p21−ConALucまたはpNF−κBLuc)を、Lipofectamin Plus試薬(Gibco BRL)を用いてトランスフェクトした。対応する空のベクターを、2μgまでの量の全DNAで、全てのトランスフェクションに加えた。トランスフェクション効率の正規化を0.2μgのpCMV−LacZプラスミドを添加することによって行った。ルシフェラーゼ活性とβ−ガラクトシダーゼ活性を、ルシフェラーゼアッセイシステム(Promega)またはβ−ガラクトシダーゼ酵素システム(Promega)によって、細胞溶解緩衝液(Promega)でのトランスフェクションの48時間後に調製した溶解物中で測定した。発光反応と比色反応を、Wallack 1420プレートリーダー(Perkin Elmer)で読み取った。組み込まれたレポーターの準備。レポーターが組み込まれている2×104個の細胞を96ウェルプレートにプレートした。一晩のインキュベーションの後、化合物またはレンチウイルスを生産する細胞からの培地を添加した。様々なタイミングで細胞溶解物を、レポーター溶解緩衝液(Promega)を使用して調製した。ルシフェラーゼ活性またはβ−ガラクトシダーゼ活性、およびタンパク質濃度を、標準的なキット(Promega,Luciferase and β−galactosidase assay systems,Biorad Protein Assay Kit)を使用して細胞溶解物のアリコートの中で測定した。
(Reporter assay)
In preparation for co-transfection, plasmids expressing 2 × 10 5 cells in 6-well plates and expressing various concentrations of p53, Arf, Ss-IκB, or siHDM after overnight incubation. 0.5 μg reporter plasmid (p21-ConALuc or pNF-κBLuc) in combination with was transfected using Lipofectamine Plus reagent (Gibco BRL). Corresponding empty vectors were added to all transfections in amounts up to 2 μg total DNA. Normalization of transfection efficiency was performed by adding 0.2 μg of pCMV-LacZ plasmid. Luciferase activity and β-galactosidase activity were measured in lysates prepared 48 hours after transfection in cell lysis buffer (Promega) by luciferase assay system (Promega) or β-galactosidase enzyme system (Promega). Luminescent and colorimetric reactions were read with a Wallack 1420 plate reader (Perkin Elmer). Preparation of an embedded reporter. 2 × 10 4 cells incorporating the reporter were plated into 96 well plates. After overnight incubation, media from cells producing compound or lentivirus was added. Cell lysates were prepared at various times using reporter lysis buffer (Promega). Luciferase or β-galactosidase activity, and protein concentration were measured in aliquots of cell lysates using standard kits (Promega, Luciferase and β-galactosidase assay systems, Biorad Protein Assay Kit).
(細胞生存率のアッセイ)
5×103個の細胞を6ウェルプレートにプレートし、様々な濃度の薬物で24時間処理した。その後、薬物を含まない新しい培地を添加した。コロニーの数を、5〜6日間のインキュベーション後に概算した。細胞の生存率は、未処理の対照と比較した、処理した細胞のメチレンブルー染色の強度の割合として概算した(染色したコロニーからメチレンブルーを0.1%のSDSによって抽出し、そして分光光度計で定量した)。
(Cell viability assay)
5 × 10 3 cells were plated in 6-well plates and treated with various concentrations of drugs for 24 hours. Thereafter, fresh medium without drug was added. The number of colonies was estimated after incubation of 5-6 days. Cell viability was estimated as a percentage of the intensity of methylene blue staining of treated cells compared to untreated controls (methylene blue was extracted from stained colonies with 0.1% SDS and quantified with a spectrophotometer. did).
(細胞周期の分析)
106個の細胞を100mmのプレートにプレートし、そして一晩のインキュベーションの後、種々の濃度の9AAまたはドキソルビシンを添加した。インキュベーション時間の終了後、細胞を回収し、固定し、ヨウ化プロピジウムで染色した。DNA含有量をFACScalibur(Becton Dickinson)を使用して測定し、CellQuestソフトウェアを使用して分析した。
(Cell cycle analysis)
10 6 cells were plated on 100 mm plates and after overnight incubation, various concentrations of 9AA or doxorubicin were added. At the end of the incubation period, the cells were harvested, fixed and stained with propidium iodide. DNA content was measured using a FACScalibur (Becton Dickinson) and analyzed using CellQuest software.
(ウェスタンブロット分析)
細胞を、1mMのPMSF(Sigma)、10μg/mlのアプロチニン(Sigma)、および10μg/mlのロイペプチン(Sigma)を含むRIPA緩衝液(25mMのTris HCl、pH7.2、125mMのNaCl、1%のNP40、1%のデオキシコール酸ナトリウム、1mMのEDTA)中で溶解させた。タンパク質濃度を、BioRad Dcタンパク質アッセイキットを用いて決定した。等量のタンパク質を4〜20%の勾配のプレキャストゲル(Novex)上で泳動させ、PVDF膜(Amersham)上にブロットした。以下の抗体を使用した:抗p53モノクローナルマウスDO1(Santa−Cruz)、抗p21モノクローナルマウスF−5(Santa−Cruz)、抗mdm2モノクローナルマウスSMP14(Santa−Cruz)。p53のリン酸化状態を、製造業者による推奨にしたがって、Cell signalingによるホスホ−p53サンプラーキット、抗p65(C20、Santa Cruz)、抗ホスホ−p65(ser536,Cell Signaling)、抗IκBa(C21,Santa Cruz)、抗p50(NLS,Santa Cruz)を使用して分析した。HRP結合二次抗体はSanta−Cruzから購入した。データの定量はQuantity One(BioRad)を使用して行った。
(Western blot analysis)
Cells were treated with RIPA buffer (25 mM Tris HCl, pH 7.2, 125 mM NaCl, 1% with 1 mM PMSF (Sigma), 10 μg / ml aprotinin (Sigma), and 10 μg / ml leupeptin (Sigma). NP40, 1% sodium deoxycholate, 1 mM EDTA). Protein concentration was determined using the BioRad Dc protein assay kit. Equal amounts of protein were run on a 4-20% gradient precast gel (Novex) and blotted onto a PVDF membrane (Amersham). The following antibodies were used: anti-p53 monoclonal mouse DO1 (Santa-Cruz), anti-p21 monoclonal mouse F-5 (Santa-Cruz), anti-mdm2 monoclonal mouse SMP14 (Santa-Cruz). The phosphorylation state of p53 was determined according to the manufacturer's recommendations according to Cell signaling phospho-p53 sampler kit, anti-p65 (C20, Santa Cruz), anti-phospho-p65 (ser536, Cell Signaling), anti-IκBa (C21, Santa Cruz). ), Anti-p50 (NLS, Santa Cruz). HRP-conjugated secondary antibody was purchased from Santa-Cruz. Data quantification was performed using Quantity One (BioRad).
(免疫蛍光の免疫染色)
チャンバースライドの中の細胞をPBSで洗浄し、そこで室温の10%のリン酸緩衝化ホルマリン、−20℃の100%のメタノール、および−20℃のアセトンで固定した。その後、スライドをPBS中の3%のBSA、0.1%のTriton X100の溶液中で1時間ブロックした。抗p65抗体(C−20、Santa−Cruz)を、ブロッキング溶液中で1μg/mlの濃度で添加した。二次抗ウサギCy2結合抗体(Sigma)を使用した。全ての洗浄は、ブロッキング溶液を用いて行った。
(Immunofluorescence immunostaining)
Cells in the chamber slide were washed with PBS where they were fixed with 10% phosphate buffered formalin at room temperature, 100% methanol at -20 ° C, and acetone at -20 ° C. The slides were then blocked for 1 hour in a solution of 3% BSA, 0.1% Triton X100 in PBS. Anti-p65 antibody (C-20, Santa-Cruz) was added at a concentration of 1 μg / ml in blocking solution. A secondary anti-rabbit Cy2 binding antibody (Sigma) was used. All washes were performed using a blocking solution.
(DNA−トポイソメラーゼII活性のアッセイ)
HT1080細胞を、0.02から0.04mCi/mLの[14C]チミジン、比活性53mCi/mmol(Amersham)で24時間標識した。標識したHT1080細胞を、種々の濃度のエトポシド(VP−16)、アムサクリン(m−AMSA)、または9−アミノアクリジンで1時間処理した。トポIIによって媒介されるDNAの切断の誘導を、SDS−KCl技術の改良を使用してタンパク質DNA複合体の沈殿を測定することによって決定した。
(Assay for DNA-topoisomerase II activity)
HT1080 cells were labeled with 0.02 to 0.04 mCi / mL [ 14 C] thymidine, specific activity 53 mCi / mmol (Amersham) for 24 hours. Labeled HT1080 cells were treated with various concentrations of etoposide (VP-16), amsacrine (m-AMSA), or 9-aminoacridine for 1 hour. Induction of DNA cleavage mediated by Topo II was determined by measuring the precipitation of the protein DNA complex using an improvement of the SDS-KCl technique.
(プロテアソーム阻害アッセイ)
プロテアソームアッセイキットは、Boston Biochem,Inc.から購入し、製造業者による推奨にしたがって使用した。
(Proteasome inhibition assay)
The proteasome assay kit is available from Boston Biochem, Inc. And used as recommended by the manufacturer.
(電気泳動の移動度のアッセイ(EMSA))
核抽出物は、Chernov,et al.,(1997).Oncogene 14,2503−2510に記載されているように調製した。NF−κB結合部位に相当するアニーリングしたオリゴヌクレオチド(Santa−Cruz)を、Klenowポリメラーゼによって[α−32P]dCTPで、その後、T4ポリヌクレオチドキナーゼによって[γ−32P]dATPで放射標識した。107cpmの標識したオリゴヌクレオチドを、Probe Quantカラム(Amersham)でアフィニティー精製した。放射標識したオリゴヌクレオチドを、非特異的結合を防ぐための1μgのポリ−dIdC(Amersham)とともに、10μgのタンパク質核抽出物に対して添加し、そして室温で30分間インキュベートした。スーパーシフトのために、200ngの抗p65抗体、抗p50抗体、または抗−抗体を反応に添加した(全ての抗体はSanta Cruzによる)。30分間のインキュベーションの後、反応混合物の全てを0.5×TBE緩衝液中の4%のポリアクリルアミドゲルにロードし、200Vで2時間泳動した。乾燥させたゲルをX線フィルムに対して30分から1時間露光させた。
(Electrophoretic mobility assay (EMSA))
Nuclear extracts are described in Chernov, et al. , (1997). Prepared as described in Oncogene 14, 2503-2510. Annealed oligonucleotide corresponding to the NF-κB binding site (Santa-Cruz) was radiolabeled with [α- 32 P] dCTP by Klenow polymerase and then with [γ- 32 P] dATP by T4 polynucleotide kinase. 10 7 cpm labeled oligonucleotides were affinity purified on a Probe Quant column (Amersham ) . Radiolabeled oligonucleotides were added to 10 μg protein nuclear extract with 1 μg poly-dIdC (Amersham) to prevent non-specific binding and incubated for 30 minutes at room temperature. For supershift, 200 ng of anti-p65 antibody , anti-p50 antibody , or anti-antibody was added to the reaction (all antibodies by Santa Cruz). After a 30 minute incubation, all of the reaction mixture was loaded onto a 4% polyacrylamide gel in 0.5 × TBE buffer and run at 200V for 2 hours. The dried gel was exposed to an X-ray film for 30 minutes to 1 hour.
(動物実験)
5〜6週齢の雄のNIH Swiss無胸腺ヌードマウスをHarlanから購入した。5×106個の腫瘍細胞を100μLのPBSの中でマウスの脇腹に接種した。腫瘍が5mmの直径に達した時点で、薬物の腹腔内注射を、PBS中の50%のDMSOの100μlの溶液の中で開始した(PBSに溶解させたキナクリンを除く)。媒体として、PBS中の50%のDMSOを使用した。腫瘍の大きさを一日おきに三次元で測定した。
(Animal experimentation)
5-6 week old male NIH Swiss athymic nude mice were purchased from Harlan. 5 × 10 6 tumor cells were inoculated into the flank of mice in 100 μL of PBS. When the tumor reached a diameter of 5 mm, intraperitoneal injection of the drug was started in a 100 μl solution of 50% DMSO in PBS (except quinacrine dissolved in PBS). As vehicle, 50% DMSO in PBS was used. Tumor size was measured in three dimensions every other day.
(実施例1)
(RCC細胞をベースとする、p53活性化物質の単離のための読み出し)
p53のトランス活性化機能は、まだ知られていないインヒビターによってRCC細胞の中で阻害され、このことは、このタイプの腫瘍細胞、さらにはp53と同様の阻害を有している他の腫瘍細胞を選択的に死滅させるためのアプローチとしての、薬物によって媒介されるp53機能の回復を示唆している。p53の再活性化がRCC細胞に対して毒性であるかどうかを試験するために、本発明者らは、インヒビターを枯渇させる試みにおいて5種類のRCCに由来する細胞株においてp53を異所で発現させた。細胞に、組み込まれたp53応答性レポーター(ConALacZ)を補ってp53の再活性化をモニタリングした。p53 cDNAを、CMVプロモーターを有しているレンチウイルスベクターを使用して形質導入した。p53欠損肺腺ガン細胞株H1299(これは野生型p53に対して反応性である)およびラットの繊維芽細胞様細胞株Rat1(これは、ヒトp53に対して耐性である)を対照として使用した。
Example 1
(Readout for isolation of p53 activators based on RCC cells)
The transactivation function of p53 is inhibited in RCC cells by yet unknown inhibitors, which means that this type of tumor cell, as well as other tumor cells that have similar inhibition to p53, It suggests drug-mediated restoration of p53 function as an approach to selectively kill. To test whether reactivation of p53 is toxic to RCC cells, we expressed p53 ectopically in five RCC-derived cell lines in an attempt to deplete inhibitors. I let you. Cells were supplemented with an integrated p53-responsive reporter (ConALacZ) to monitor p53 reactivation . p53 cDNA was transduced using a lentiviral vector with a CMV promoter. The p53-deficient lung adenocarcinoma cell line H1299 (which is reactive to wild-type p53) and the rat fibroblast-like cell line Rat1 (which is resistant to human p53) were used as controls. .
図1に示すように、RCC中の休眠状態のp53は再活性化させることができ、そしてこの再活性化によって腫瘍細胞の死が導かれた。特定の発現レベルから開始すると、p53は、同時に、細胞傷害性になり、そしてRCC45細胞中のレポーターを誘導することにおいて活性となった(図1aおよびb)。このことは、細胞(例えば、RCC細胞)を、p53を再活性化させることができる物質のスクリーニングのための細胞をベースとするレポーターシステムにおいて使用できることを示している。このことはまた、腫瘍細胞(例えば、RCC細胞)中でのp53の再活性化が細胞傷害性であり得ることも示している。 As shown in FIG. 1, dormant p53 in RCC could be reactivated, and this reactivation led to tumor cell death. Starting from specific expression levels, p53 became simultaneously cytotoxic and became active in inducing a reporter in RCC45 cells (FIGS. 1a and b). This indicates that cells (eg, RCC cells) can be used in a cell-based reporter system for screening for substances that can reactivate p53. This also indicates that reactivation of p53 in tumor cells (eg, RCC cells) can be cytotoxic.
(実施例2)
(化合物のライブラリーのスクリーニングによるRCCの中での強力なP53活性化因子としてのアミノアクリジンの同定)
本発明者らは、RCC特異的p53の抑制の機構を解明するためのツールとしてもまた使用することができる治療可能性を有している低分子を単離するために、RCC中のp53トランス活性化を回復することができる化合物の、細胞をベースとする直接のスクリーニングを行った。RCC45ConALacZ細胞を、34,000種類の化合物の様々な化学的ライブラリーをスクリーニングするために使用した(Chembridge Corporation)。β−ガラクトシダーゼ活性を、化合物とのインキュベーションの24時間後に細胞溶解物中で測定した。1μMのドキソルビシンよりも高いβ−ガラクトシダーゼ活性を誘導した28種類の化合物を、最初のヒットと考えた(図2a)。最も活性のあった化合物(化合物30d9)は、RCC45細胞中のレポーターの22倍の誘導を生じ、これは、ドキソルビシンよりも7倍強く作用した。化合物30d9の近くで構築した、40種類の化合物からなる構造アナログのライブラリーを、同じ細胞をベースとするレポーターアッセイを使用してスクリーニングした。化合物1の式の2つの物質が活性であることが明らかになった。
(Example 2)
Identification of aminoacridine as a potent P53 activator in RCC by screening a library of compounds
In order to isolate small molecules with therapeutic potential that can also be used as tools to elucidate the mechanism of repression of RCC-specific p53, we have identified p53 trans in RCC. compounds capable of recovering activated, the cells were directly screening based. RCC45ConALacZ cells were used to screen various chemical libraries of 34,000 compounds (Chembridge Corporation). β-galactosidase activity was measured in cell lysates after 24 hours of incubation with compounds. Twenty-eight compounds that induced higher β-galactosidase activity than 1 μM doxorubicin were considered first hits (FIG. 2a). The most active compound (compound 30d9) produced a 22-fold induction of the reporter in RCC45 cells, which acted 7-fold stronger than doxorubicin. A library of structural analogs consisting of 40 compounds constructed near compound 30d9 was screened using the same cell-based reporter assay. Two substances of formula 1 were found to be active.
その後、化合物30d9の59種類の誘導体のライブラリーをスクリーニングした。これには、抗ガン剤であるアムサクリン(amsa)と抗マラリア薬であるキナクリンを含めた。試験した化合物のうちの12種類が、RCC45細胞の中でp53を再活性化させ、それらの活性はドキソルビシンと同等(例えば、amsa)からドキソルビシンよりも7〜10倍高い活性までの範囲であった。化合物30d9および9AAが最も強かった(図2b)。キナクリンは中程度のレベルの活性を示した。SAR分析は、アミノアクリジンがp53を再活性化させることができることを示していた。 Thereafter, a library of 59 derivatives of compound 30d9 was screened. This included the anti-cancer drug amsacrine (amsa) and the antimalarial drug quinacrine. Twelve of the compounds tested reactivated p53 in RCC45 cells and their activity ranged from comparable (eg, amsa) to 7-10 fold higher activity than doxorubicin. . Compounds 30d9 and 9AA were the strongest (Figure 2b). Quinacrine showed a moderate level of activity. SAR analysis showed that aminoacridine can reactivate p53.
(実施例3)
(アミノアクリジンは種々の細胞型におけるp53の強力な活性化因子である)
9AAは、RCC45細胞中でのp53レポーター遺伝子の誘導だけではなく、p21/Waf1およびHdm2のタンパク質レベルの分析によって判断される内因性p53応答性遺伝子の誘導においても、ドキソルビシンよりもはるかに強かった(図3aおよびb)。興味深いことに、p53経路が極めて活性であるMCF7細胞においては、9AAの効果はドキソルビシンよりも弱かった(図3aおよびb)。
(Example 3)
(Aminoacridine is a potent activator of p53 in various cell types)
9AA was much stronger than doxorubicin not only in the induction of the p53 reporter gene in RCC45 cells but also in the induction of endogenous p53 responsive genes as determined by analysis of protein levels of p21 / Waf1 and Hdm2 ( Figures 3a and b). Interestingly, in MCF7 cells where the p53 pathway is highly active, the effect of 9AA was weaker than doxorubicin (FIGS. 3a and b).
本発明者らは、野生型p53を有しているいくつかの他のレポーター細胞株中でのp53のトランス活性化に対する9AAの効果を試験した。試験した細胞の大部分において、9AAは、ドキソルビシンまたは使用した他のDNAを損傷させる薬物よりもはるかに強いレポーター活性を刺激し(図3cおよびデータは示さない)、このことは、共通の機構が種々の腫瘍細胞型における活性なp53のネガティブな制御に関係していることを示唆している。9AAによるp53の最も強い誘導は、多くのアッセイにおいてRCC細胞株と並行して使用したヒト線維肉腫HT1080細胞において観察された。9AAの効果はp53依存性であった。なぜなら、レポーター活性の刺激は、p53ヌルH1299細胞またはsiRNAによってp53発現が阻害されている細胞においては検出されなかったからである(図3cおよびd)。 We tested the effect of 9AA on p53 transactivation in several other reporter cell lines with wild-type p53. In the majority of cells tested, 9AA stimulates reporter activity that is much stronger than drugs that damage doxorubicin or other DNA used (Figure 3c and data not shown), indicating that a common mechanism It is implicated in the negative control of active p53 in various tumor cell types. The strongest induction of p53 by 9AA was observed in human fibrosarcoma HT1080 cells used in RCC cell lines and concurrent in many assays. The effect of 9AA was p53 dependent. This is because stimulation of reporter activity was not detected in p53 null H1299 cells or cells in which p53 expression was inhibited by siRNA (FIGS. 3c and d).
9AAは、1μMのような低い濃度でp53を活性化させた(図3e)。活性化の速度はDNAを損傷させる刺激と比較すると異常に遅い。9AAによって誘導されるp53依存性トランス活性化は12時間でわずかに検出できるようになり、そして、処理のおよそ36時間後に最大に達した(図3f)。9AAとの1時間のインキュベーションが、数時間後に検出可能なp53の活性化を開始させるには十分であった(図3f)。 9AA activated p53 at concentrations as low as 1 μM (FIG. 3e). The rate of activation is abnormally slow compared to stimuli that damage DNA. P53-dependent transactivation induced by 9AA became slightly detectable at 12 hours and reached a maximum after approximately 36 hours of treatment (FIG. 3f). One hour incubation with 9AA was sufficient to initiate detectable p53 activation after several hours (FIG. 3f).
(実施例4)
(アミノアクリジンは野生型p53を有している腫瘍に対しては毒性がある)
p53の活性化がp53依存性細胞傷害性に形を変えるかどうかを試験するために、本発明者らは、p53の状態が異なる細胞の生存率に対する9AAの効果を比較した。この目的のために、本発明者らは、抗p53を発現する構築物または対照であるsiRNAを発現する構築物のいずれかを発現する同系の対である細胞株のシリーズを作成した。siRNAによるp53のダウンレギュレーションの程度を、ウェスタン免疫ブロッティングによって試験した。試験した全ての細胞変異体に対して9AAが毒性を有していることが明らかになった。しかし、これはp53の発現が低下している細胞に対しては毒性が低く、HT1080細胞においては極大差が観察された(図4aおよびb)。
Example 4
(Aminoacridine is toxic to tumors with wild-type p53)
To test whether p53 activation changes into p53-dependent cytotoxicity, we compared the effect of 9AA on the viability of cells with different p53 status. To this end, the inventors have created a series of cell lines that are syngeneic pairs that express either anti-p53 expressing constructs or control siRNA expressing constructs. The extent of p53 down-regulation by siRNA was examined by Western immunoblotting. It was found that 9AA was toxic to all cell variants tested. However, this was less toxic to cells with reduced expression of p53, and a maximal difference was observed in HT1080 cells (FIGS. 4a and b).
用量に応じて、9AAは、p53依存性の増殖の停止(3μM)またはアポトーシス(20μM、図4c)を生じた。低用量の9AAは、さらに長い時間のインキュベーション(48時間まで)の後でもなおアポトーシスを生じることはなく、一方、高用量のこの化合物によって、先に増殖が停止されることなくアポトーシスが誘導された。おそらくはG1チェックポイントの制御の欠損が原因で対照細胞よりもp53が欠損している細胞の周期の中での細胞の分布の変化がより強く生じたドキソルビシンとは反対に、細胞周期の分布におけるごくわずかな変化が9AAで処理したp53欠損細胞において観察された(図4c)。 Depending on dose, 9AA caused p53-dependent growth arrest (3 μM) or apoptosis (20 μM, FIG. 4 c). Low doses of 9AA still did not cause apoptosis after longer time incubations (up to 48 hours), whereas high doses of this compound induced apoptosis without prior arrest of growth. . In contrast to doxorubicin, the change in the distribution of cells in the cycle of cells lacking p53 is more intense than in control cells, probably due to a lack of control of the G1 checkpoint, in contrast to doxorubicin, A slight change was observed in p53-deficient cells treated with 9AA (FIG. 4c).
興味深いことに、DNAの損傷を生じる機構を通じて作用する化学療法剤(例えば、カンプトテシン、ドキソルビシン)か、または微小管ネットワークに影響を与えることによって作用する化学療法剤(例えば、タキソール、ビンブラスチン)のいずれの毒性も、p53依存性ではないことが明らかになった(図4d)。このことは、アミノアクリジンが従来の化学療法剤とは異なる機構を通じて腫瘍細胞を死滅させることを示唆している。正常な細胞も活性なp53を有しているので、本発明者らは、正常な腎臓上皮細胞およびヒトの2倍体線維芽細胞WI38に対する9AAの毒性を試験した。これらの正常な細胞型はいずれも、RCCまたは他の腫瘍細胞と比較して、9AAに対してより耐性があった(図4eおよびf)。 Interestingly, either chemotherapeutic agents that act through mechanisms that cause DNA damage (eg, camptothecin, doxorubicin) or chemotherapeutic agents that act by affecting the microtubule network (eg, taxol, vinblastine) Toxicity was also revealed to be independent of p53 (FIG. 4d). This suggests that aminoacridine kills tumor cells through a different mechanism than conventional chemotherapeutic agents. Since normal cells also have active p53, we tested the toxicity of 9AA against normal kidney epithelial cells and human diploid fibroblast WI38. Both of these normal cell types were more resistant to 9AA compared to RCC or other tumor cells (FIGS. 4e and f).
(実施例5)
(アミノアクリジンをベースとする薬物はインビボで抗腫瘍効果を有している)
アミノアクリジンのインビボでの抗腫瘍効果を、それらのp53状態が異なり、そしてヌードマウスにおいて皮下で増殖させたp53ルシフェラーゼレポーターを有しているHT1080細胞を使用して、異種移植腫瘍モデルにおいて試験した。腫瘍細胞中でのp53依存性ルシフェラーゼレポーターの活性を、インビボでの9AAの生体利用性を試験するために使用した。9AAおよびキナクリンはいずれも、腫瘍中のp53を活性化させることができ(図5a)、そしていずれの化合物も、上記の実験と同様の特性を示した(データは示さない)。
(Example 5)
(Aminoacridine-based drugs have antitumor effects in vivo)
The in vivo antitumor effects of aminoacridine were tested in a xenograft tumor model using HT1080 cells that differ in their p53 status and have a p53 luciferase reporter grown subcutaneously in nude mice. The activity of the p53-dependent luciferase reporter in tumor cells was used to test the bioavailability of 9AA in vivo. Both 9AA and quinacrine were able to activate p53 in tumors (FIG. 5a), and both compounds showed similar properties as the above experiments (data not shown).
キナクリンの効果についてのp53依存性を十分に引き出すために、HT1080sip53細胞(左脇腹)およびHT1080siGFP細胞(右脇腹)をマウスに接種した。腫瘍が5mmの直径に達した後、マウスに、50mg/kgのキナクリンを毎日腹腔内注射し、5−フルオロウラシル(5FU、35mg/kg)を比較のために使用した。図5bに示すように、キナクリンは、5FUと同じ程度までp53を発現する腫瘍の増殖を阻害し、そしてp53欠損腫瘍の増殖に対しては効果がなかった。これは、アミノアクリジンがp53依存性の様式で異種移植腫瘍のインビボでの増殖を阻害することを示している(図5b)。 To fully elicit p53 dependence on the effect of quinacrine, mice were inoculated with HT1080 sip53 cells (left flank) and HT1080 siGFP cells (right flank). After the tumor reached a diameter of 5 mm, mice were injected intraperitoneally with 50 mg / kg quinacrine daily and 5-fluorouracil (5FU, 35 mg / kg) was used for comparison. As shown in FIG. 5b, quinacrine inhibited the growth of tumors expressing p53 to the same extent as 5FU and had no effect on the growth of p53-deficient tumors. This indicates that aminoacridine inhibits xenograft tumor growth in vivo in a p53-dependent manner (FIG. 5b).
マウスにはまた、2×106個のヒト前立腺ガン細胞をPC3 p53ネガティブを使用して、または変異体p53を含むDU145細胞を接種した。マウスを、経口強制飼養によって100mg/kgの用量のキナクリンで、または対照としての滅菌水で処置した。腫瘍の増殖は、キナクリンで処置したマウスにおいては約50%減少した。興味深いことに、このことは、アミノアクリジンもまた、p53依存性の様式で異種移植腫瘍のインビボでの増殖を阻害することを示している。 Mice were also inoculated with 2 × 10 6 human prostate cancer cells using PC3 p53 negative or DU145 cells containing mutant p53. Mice were treated with quinacrine at a dose of 100 mg / kg by oral gavage or with sterile water as a control. Tumor growth was reduced by approximately 50% in mice treated with quinacrine. Interestingly, this indicates that aminoacridine also inhibits xenograft tumor growth in vivo in a p53-dependent manner.
(実施例6)
(アミノアクリジンによって媒介されるp53の活性化の機構)
本発明者らは、最初に、アミノアクリジンが、p53を誘導する化合物についての周知の作用機構であるDNAの損傷を通じてp53を活性化させるかどうかを試験した。9AA誘導体の1つであるamsaはトポイソメラーゼIIの毒性を介してDNAの損傷を引き起こすので、本発明者らは、トポイソメラーゼIIの別のインヒビターであるamsaおよびエトポシドと比較して、9AAがインビトロではトポイソメラーゼII活性に対して効果がないことを試験し、明らかにした(図6a)。さらに、9AAは、DNAの切断に感受性であるキナーゼ(ATM、ATRなど)を介してp53を活性化するDNAを損傷させる薬物から予想することができるように、p53のリン酸化状態には影響は与えなかった。ポジティブ対照としてこれらの実験で使用したドキソルビシンは、p53のリン酸化を誘導し、このことによって、上流のp53によるシグナル伝達がRCCにおいて機能的であることが確認された(図6b)。この結果は、様々なタイプのDNAの損傷によってはRCC中のp53は活性化させられないことを示す以前の結果とともに、アミノアクリジンがDNAの損傷とは異なる機構によってp53を活性化させることを示している。
(Example 6)
(Mechanism of p53 activation mediated by aminoacridine)
The present inventors have initially aminoacridines was tested whether to activate p53 through DNA damage is a well known mechanism of action of compounds that induce p53. Since amsa, one of the 9AA derivatives, causes DNA damage through the toxicity of topoisomerase II, we have compared to another inhibitor of topoisomerase II, amsa and etoposide, that 9AA is topoisomerase in vitro. It was tested and found to have no effect on II activity (Figure 6a). Furthermore, 9AA has no effect on the phosphorylation status of p53, as can be expected from drugs that damage DNA that activates p53 via kinases that are sensitive to DNA cleavage (ATM, ATR, etc.). Did not give. Doxorubicin used in these experiments as a positive control induced phosphorylation of p53, confirming that signaling by upstream p53 is functional in RCC (FIG. 6b). This result shows that aminoacridine activates p53 by a mechanism distinct from DNA damage, along with previous results showing that various types of DNA damage do not activate p53 in RCC. ing.
プロテアソームインヒビターは未修飾のp53タンパク質の蓄積を引き起こすp53活性化物質の別のクラスを構成する。9AAでの処置に応答したリン酸化されていないp53の蓄積と、細胞質内での薬物の顕著な局在化(蛍光顕微鏡でモニターした)は、アミノアクリジンがプロテアソームの分解のインヒビターとして作用できることを示唆しした。この仮説は、直接的なインビトロでのアッセイを使用して(図6c)、そしてプロテアソームの分解についての別の標的であるIκBのレベルに対する9AAの効果をモニターすることによって[21](これは、プロテアソーム活性とは無関係な指標として使用した)排除された。MG132(ポジティブ対照として使用したプロテアソームの分解のインヒビター)は、IκBのリン酸化形態の蓄積を生じたが、9AAでの処置によっては、驚くべきことに、反対の効果があり、これによって、IκBの段階的な減少と、その後の完全な消滅が導かれた(図6dおよびe)。これらの結果は、アミノアクリジンはプロテアソームの阻害によってはp53を活性化をさせることはないことを示している。 Proteasome inhibitors constitute another class of p53 activators that cause the accumulation of unmodified p53 protein. Accumulation of unphosphorylated p53 in response to treatment with 9AA and significant localization of the drug in the cytoplasm (monitored by fluorescence microscopy) suggests that aminoacridine can act as an inhibitor of proteasome degradation. I did. This hypothesis is based on the use of a direct in vitro assay (FIG. 6c) and by monitoring the effect of 9AA on the level of IκB, another target for proteasome degradation [21] Used as an indicator unrelated to proteasome activity). MG132, an inhibitor of proteasome degradation used as a positive control, resulted in the accumulation of a phosphorylated form of IκB, but surprisingly had the opposite effect depending on the treatment with 9AA, which A gradual decrease and subsequent complete disappearance was led (FIGS. 6d and e). These results indicate that aminoacridine does not activate p53 by inhibition of the proteasome.
(実施例7)
(アミノアクリジンはNF−κBを阻害する)
実施例6に示したように、9AAによってIκBの分解は予想外に誘導された。これらの結果に基づいて、本発明者らはNF−κβ経路に対するアミノアクリジンの可能性のある効果に焦点をあてた。本発明者らは、NF−κBの転写活性に対する9AAの効果を試験するために、NF−κB応答性レポーターが組み込まれているp53ヌルH1299細胞を使用した。本発明者らは、9AAとキナクリンはいずれも、レポーターの基底の活性およびTNF−によって誘導される活性を阻害したことを明らかにした(図7a)。これらは、TNFでの刺激前(−24〜0時間)、TNFでの刺激と同時(0時間)、またはTNFでの刺激の後(0〜6時間)に添加された場合に有効であった(データは示さない)。これらはまた、NF−κBフィードバック調節ループの不可欠な部分であるIκBのTNFによって刺激される誘導も阻害した(図7b)。驚くべきことに、9AAおよびキナクリンによるNF−κB依存性トランス活性化のブロックは、NF−κBのDNA結合活性における同時用量依存性の増加と同時に生じた(図7c)。いくらかの増大は、TNFでの刺激を伴わない場合にもなお観察され、これには、p50/p50ホモ二量体が主に関係している(図7d)。この増大は、薬物をTNFと組み合わせて投与した場合に特に強く、これには、p65/p50およびp50/p50 NF−κB複合体の両方が関係していた(図7cおよびd)。
(Example 7)
(Aminoacridine inhibits NF-κB)
As shown in Example 6, the degradation of IκB was unexpectedly induced by 9AA. Based on these results, we focused on the possible effects of aminoacridine on the NF-κβ pathway. We used p53-null H1299 cells incorporating an NF-κB responsive reporter to test the effect of 9AA on the transcriptional activity of NF-κB. We found that both 9AA and quinacrine inhibited the basal activity of the reporter and the activity induced by TNF- (Fig. 7a). They were effective when added before stimulation with TNF (−24 to 0 hours), simultaneously with stimulation with TNF (0 hours), or after stimulation with TNF (0 to 6 hours) (Data not shown). They also inhibited TNF-stimulated induction of IκB, an integral part of the NF-κB feedback regulatory loop (FIG. 7b). Surprisingly, the block of NF-κB-dependent transactivation by 9AA and quinacrine occurred simultaneously with a simultaneous dose-dependent increase in the DNA binding activity of NF-κB (FIG. 7c). Some increase is still observed in the absence of stimulation with TNF, which is mainly related to the p50 / p50 homodimer (FIG. 7d). This increase was particularly strong when the drug was administered in combination with TNF, which involved both p65 / p50 and p50 / p50 NF-κB complexes (FIGS. 7c and d).
NF−κB複合体のDNA結合活性の増大は、免疫蛍光染色によって観察した場合には、9AAの存在下では、TNFで刺激した場合のp65を含むNF−κB複合体の核での蓄積と相関していた。本発明者らは、p65は9AAの存在とは無関係に核に侵入するが、薬物によって核の中でのその存在時間が有意に延長させられることを見出した(図7e)。これはおそらく、核からのNF−κBのシャトル輸送の役割を担うIκBの欠損が原因である。 Increased DNA binding activity of NF-κB complex correlates with nuclear accumulation of NF-κB complex containing p65 when stimulated with TNF in the presence of 9AA when observed by immunofluorescence staining Was. We have found that p65 enters the nucleus independently of the presence of 9AA, but the drug significantly extends its presence time in the nucleus (FIG. 7e). This is probably due to a lack of IκB, which plays a role in shuttle transport of NF-κB from the nucleus.
これらの結果は、アミノアクリジンが、異常な機構を通じて作用するNF−κBのトランス活性化の強力なインヒビターであることを示している。IκBを安定化させることによって作用する以前に記載されたインヒビターとは反対に、アミノアクリジンは、NF−κB複合体を転写不活性な状態に転換させることによって作用し得る。これは、そのシャトル因子(shuttling factor)IκBの誘導の欠損が原因で核に捕捉される。 These results indicate that aminoacridine is a potent inhibitor of NF-κB transactivation acting through an unusual mechanism. In contrast to previously described inhibitors that act by stabilizing IκB, aminoacridine can act by converting the NF-κB complex to a transcriptionally inactive state. This is trapped in the nucleus due to the lack of induction of its shuttle factor IκB.
NF−κB複合体の機能的な不活化に応答することができる機構のなかでも、p65のリン酸化(NF−κB活性に不可欠であると報告されている)を欠損させることにより、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を複合体に動員して、転写開始部位のクロマチンの不活性な形態への変換を生じる。この可能性を試験するために、本発明者らは、TNFで処理した細胞の核内でのp65のリン酸化に対する9AAの効果を分析した。TNFだけで処理した細胞の中では、リン酸化されたp65の割合は全p65と平行して増加した。TNFと9AAで処理した細胞においては、リン酸化されたp65の割合は増加しなかった(図7f)。これらの結果は、アミノアクリジンの存在下では、p65はリン酸化された状態、したがって、おそらくは不活性な形態で優先的に核に侵入することを示している。 Among the mechanisms that can respond to functional inactivation of the NF-κB complex, histone deacetylation is achieved by deficiency of p65 phosphorylation (reported to be essential for NF-κB activity). Enzyme (HDAC) is recruited to the complex, resulting in the conversion of the chromatin at the transcription start site to an inactive form of chromatin. To test this possibility, we analyzed the effect of 9AA on the phosphorylation of p65 in the nucleus of cells treated with TNF. In cells treated with TNF alone, the proportion of phosphorylated p65 increased in parallel with total p65. In cells treated with TNF and 9AA, the proportion of phosphorylated p65 did not increase (FIG. 7f). These results indicate that in the presence of aminoacridine, p65 preferentially enters the nucleus in a phosphorylated state and thus probably in an inactive form.
不活性なNF−κBは、刺激されていない核内では、HDACとの複合体として存在する。トリコスタチンA(TSA)によるHDAC活性の阻害によって、NF−κB依存性の転写の活性化が生じ、これにはさらなる刺激はともなわない。アミノアクリジンによるNF−κBの不活化もまたHDACに関係している場合には、NF−κBのTSAによって刺激された誘導に対して効果はないはずである。実際、NF−κBレポーター細胞のTSAでの処理によって、9AAによってブロックすることはできなかったNF−κB依存性転写の有意な活性化が生じた(図7h)。これらの結果は、アミノアクリジンは不活性なNF−κB複合体の蓄積を生じることができ、そして、それらの不活化がHDACに関係していることを示している。 Inactive NF-κB exists as a complex with HDAC in the unstimulated nucleus. Inhibition of HDAC activity by trichostatin A (TSA) results in NF-κB-dependent transcriptional activation, which is not accompanied by further stimulation. If inactivation of NF-κB by aminoacridine is also associated with HDAC, it should have no effect on the TSA-stimulated induction of NF-κB. Indeed, treatment of NF-κB reporter cells with TSA resulted in significant activation of NF-κB-dependent transcription that could not be blocked by 9AA (FIG. 7h). These results indicate that aminoacridine can result in the accumulation of inactive NF-κB complexes and that their inactivation is related to HDAC.
p65のリン酸化のブロックは、アミノアクリジンの抗NF−κB活性についての唯一の機構ではない可能性がある。本発明者らは、9AAでの処理によって、細胞質および核のプールにおいてp50の増加が生じることを明らかにした(図7g)。p50/p50ホモ二量体(その割合はこのNF−κBサブユニットの9AAによって媒介される蓄積にともなって増加した(図7d))はまた、不活性なNF−κB複合体の形成にも関係している可能性があった。 Blocking phosphorylation of p65 may not be the only mechanism for aminoacridine anti-NF-κB activity. We have shown that treatment with 9AA results in an increase in p50 in the cytoplasmic and nuclear pools (FIG. 7g). p50 / p50 homodimer (the proportion increased with 9AA-mediated accumulation of this NF-κB subunit (FIG. 7d)) was also implicated in the formation of an inactive NF-κB complex. There was a possibility.
(実施例8)
(アミノアクリジンはNF−κBの阻害を通じてRCCの中でp53を活性化させる)
アミノアクリジンはRCC細胞中で2つの強い効果を生じる。これらは、DNAの損傷、またはプロテアソームの分解の阻害には関係していない異常な方法でp53を活性化させる。これはまた、NF−κBも、異常な方法で、転写活性のあるNF−κB複合体を転写不活性な形態に変換させることによって阻害する。これはおそらく、p65/RelAのリン酸化の阻害が原因である。p53およびNF−κBに対するアミノアクリジンの効果は極めて特異的である。なぜなら、これらは、c−Myc、またはN−Myc、アンドロゲン受容体、またはCLOCK/BMAL1のような他の試験した因子によって調節された転写に対しては効果がないからである(データは示さない)。本発明者らは、アミノアクリジンによるp53の活性化およびNF−κBの抑制が薬物の活性と関係しているのか、または薬物の活性とは無関係であるのか、そして、相関している場合には、これは初期事象であるのかどうかを知ることについて興味を抱いた。本発明者らは、p53の活性化がNF−κBの抑制の要因である可能性を容易に排除することができた。なぜなら、NF−κB経路に対するアミノアクリジンの効果の全てがp53欠損細胞(H1299)と、さらにはp53野生型細胞(HT1080)細胞において見られたからである。さらに、アミノアクリジンによるNF−κBの阻害は、化合物の投与後1時間以内に検出できるが、p53に対するそれらの効果は、通常はゆっくりであり、効果が見え始めるには12から16時間の処置が必要である(図2d)。正反対のモデル(アミノアクリジンによるNF−κBの抑制がp53の活性化を駆動する)を研究するために、本発明者らは(i)NF−κBが別の機構によって阻害された場合にp53活性と共に何が生じるかを試験し、そして(ii)NF−κB欠損細胞中でのp53活性化に対するアミノアクリジンの効果を分析した。
(Example 8)
(Aminoacridine activates p53 in RCC through inhibition of NF-κB)
Aminoacridine produces two strong effects in RCC cells. They activate p53 in an unusual manner not related to DNA damage or inhibition of proteasome degradation. This also inhibits NF-κB by converting the transcriptionally active NF-κB complex to a transcriptionally inactive form in an abnormal manner. This is probably due to inhibition of p65 / RelA phosphorylation. The effect of aminoacridine on p53 and NF-κB is very specific. This is because they have no effect on transcription regulated by c-Myc, or N-Myc, androgen receptor, or other tested factors such as CLOCK / BMAL1 (data not shown) ). We have determined whether the activation of p53 and inhibition of NF-κB by aminoacridine is related to, or independent of, drug activity. I was interested in knowing if this is an early event. The present inventors could easily exclude the possibility that the activation of p53 may be a factor in suppressing NF-κB. This is because all of the effects of aminoacridine on the NF-κB pathway were seen in p53 deficient cells (H1299) and even p53 wild type cells (HT1080) cells. In addition, inhibition of NF-κB by aminoacridine can be detected within 1 hour after compound administration, but their effects on p53 are usually slow and treatment of 12 to 16 hours is necessary to begin to see effects. It is necessary (FIG. 2d). To study the opposite model (inhibition of NF-κB by aminoacridine drives activation of p53), we (i) p53 activity when NF-κB is inhibited by another mechanism. And (ii) the effect of aminoacridine on p53 activation in NF-κB-deficient cells was analyzed.
p53およびNF−κBに対する9AAおよびキナクリンの二重効果をさらに確認するために、本発明者らは、2種類の用量の9AA(2μMおよび10μM、それぞれ、増殖の停止とアポトーシスを引き起こす)で処理した2種類のRCC細胞株、RCC45とRCC54の全体的な遺伝子発現プロフィールの変化を、マイクロアレイハイブリダイゼーションを使用して分析した。RNAを処理の16時間後に単離し、この処理は、細胞死の兆候が生じる前にp53を誘導するために十分であった。アレイ上に提示された36847遺伝子のうちのわずかに0.6%が、両方の細胞株において少なくとも一方の用量で少なくとも2倍、それらのmRNA量を変化させた。最もアップレギュレートされた遺伝子としては、p21、mdm2、さらにはいくつかの他のp53標的が挙げられる(表1)。一方、IκBα、IL−8、ならびに、いくつかのケモカインおよびサイトカイン(表2)(全てNF−κB応答性遺伝子によってコードされる)は、処理の結果として強く抑制された。これらの結果により、p53のインデューサー、およびNF−κBの転写のインヒビターとしてのアミノアクリジンの二重効果を確認した。 To further confirm the dual effect of 9AA and quinacrine on p53 and NF-κB, we treated with two doses of 9AA (2 μM and 10 μM, causing growth arrest and apoptosis, respectively). Changes in the overall gene expression profiles of the two RCC cell lines, RCC45 and RCC54, were analyzed using microarray hybridization. RNA was isolated after 16 hours of treatment, the process of this was sufficient to induce p53 before the signs of cell death occurs. Only 0.6% of the 36847 genes displayed on the array changed their mRNA levels by at least 2-fold with at least one dose in both cell lines. The most up-regulated genes include p21, mdm2, and several other p53 targets (Table 1). On the other hand, IκBα, IL-8, and some chemokines and cytokines (Table 2) (all encoded by NF-κB responsive genes) were strongly suppressed as a result of treatment. These results confirmed the dual effect of aminoacridine as an inducer of p53 and an inhibitor of NF-κB transcription.
RCC細胞中のNF−κB活性を抑制するために、本発明者らは、両方のリン酸化部位が欠失している安定なIκB変異体である、IκBスーパーサプレッサー(ss−IκB)を使用した。この変異体のRCC ACHN細胞への形質導入によって、NF−κBレポーター活性の3倍の阻害が生じ(図8a)、これは、NF−κBが試験した全てのRCC細胞株の中で構成的に活性であるという本発明者らの観察と一致していた。重要なことは、同じ細胞の中でのp53応答性レポーターの活性は、NF−κB阻害性ss−IκBが形質導入されると5倍に増大したことである(図8b)。同様の効果が、別のRCC株であるRCC54、さらには、非RCC細胞であるHT1080(データは示さない)において観察された。これらはいずれも、p53の活性化により9AAに応答した(図3a)。注目すべきは、ss−IκBは、p53経路の「直接的」な調節因子(例えば、Arf、siRNAからHdm2、またはp53自体)の形質導入よりもはるかに強く、RCCにおいてp53を活性化させた(図8b)。したがって、本発明者らは、NF−κB活性のブロックによって、RCC細胞中のp53のトランス活性化を回復させることができること、そしてアミノアクリジンはおそらくこの機構を通じて作用することを明らかにした。 To suppress NF-κB activity in RCC cells, we used the IκB supersuppressor (ss-IκB), a stable IκB mutant lacking both phosphorylation sites. . Transduction of this mutant into RCC ACHN cells resulted in a 3-fold inhibition of NF-κB reporter activity (FIG. 8a), which is constitutive of all the RCC cell lines tested by NF-κB. It was consistent with our observation that it was active. Importantly, the activity of the p53-responsive reporter in the same cells increased 5-fold when NF-κB inhibitory ss-IκB was transduced (FIG. 8b). Similar effects were observed in another RCC strain, RCC54, as well as in non-RCC cells, HT1080 (data not shown). All of these responded to 9AA by p53 activation (FIG. 3a). Of note, ss-IκB activated p53 in RCC much more strongly than transduction of “direct” regulators of the p53 pathway (eg, Arf, siRNA to Hdm2, or p53 itself). (Figure 8b). Thus, the inventors have shown that blocking NF-κB activity can restore p53 transactivation in RCC cells and that aminoacridine probably acts through this mechanism.
アミノアクリジンによるNF−κBの阻害がそのp53活性化効果に唯一関与しているものであるかどうかを試験するために、本発明者らは、ss−IκBによって阻害されているNF−κBを有しているRCC細胞を9AAで処理した。本発明者らは、ss−IκBを安定に発現するRCC細胞株を作成することはできなかった。なぜなら、NF−κBの阻害はRCC細胞の生存率を妨害したからである(非公開の観察)。したがって、NF−κBが抑制されている細胞に対するアミノアクリジンの効果を、一時的なトランスフェクション実験において試験した。ここでは、ss−IκBの導入を、NF−κBまたはp53応答性レポーターのいずれかと組み合わせた。ACHNへのss−IκBのトランスフェクションによってNF−κBレポーター活性が阻害され、9AAでの処理によって全くさらなる阻害が生じなかった場合のレベルにまで低下した。これらの条件下では、9AAはそれ以上p53応答性レポーターを活性化させることはできず(図8c)、これは、アミノアクリジンのp53活性化効果がNF−κB機能の阻害によって媒介されていること、そしてNF−κB活性がRCCにおいてはp53の抑制に応答性であることを示している。 In order to test whether inhibition of NF-κB by aminoacridine is solely responsible for its p53 activation effect, we have NF-κB inhibited by ss-IκB. RCC cells were treated with 9AA. The present inventors could not create an RCC cell line that stably expresses ss-IκB. This is because inhibition of NF-κB interfered with the viability of RCC cells (unpublished observation). Therefore, the effect of aminoacridine on cells in which NF-κB was suppressed was tested in a transient transfection experiment. Here, the introduction of ss-IκB was combined with either NF-κB or a p53-responsive reporter. Transfection of ss-IκB into ACHN inhibited NF-κB reporter activity to a level where no further inhibition occurred with treatment with 9AA. Under these conditions, 9AA can no longer activate the p53-responsive reporter (FIG. 8c), indicating that the p53 activation effect of aminoacridine is mediated by inhibition of NF-κB function. And NF-κB activity is responsive to p53 inhibition in RCC.
(実施例9)
(耐性腫瘍細胞の感作)
本発明者らは、次に、死リガンドに耐性である腫瘍細胞を感作させるアミノアクリジンの能力を試験した。本発明者らは、前立腺、腎臓、肺、および乳房に由来する、もともと死リガンドでの処理に対して耐性であった腫瘍細胞が、非毒性または毒性が低い濃度のアミノアクリジンの存在下で処理した場合には、TNF、Fas、およびTRAILに対して劇的に感作させられたことを見出した(図9)。
Example 9
(Sensitization of resistant tumor cells)
We next tested the ability of aminoacridine to sensitize tumor cells that are resistant to death ligands. We have treated tumor cells derived from prostate, kidney, lung, and breast that were originally resistant to treatment with death ligand in the presence of non-toxic or low-toxic concentrations of aminoacridine. When found, it was found to be dramatically sensitized to TNF, Fas, and TRAIL (FIG. 9).
(実施例10)
(アミノアクリジンの抗腫瘍適用)
本発明者らは、従来の化学療法に対するアミノアクリジンの効力を試験した。この目的のために、本発明者らは、RCCに由来する腫瘍細胞とRCC以外に由来する腫瘍細胞(それぞれのタイプについて6種類)、さらには、正常な腎臓細胞(NKE)のセットについて、いくつかの化学療法剤(ドキソルビシン、タキソール、および5−フルオロウラシル)、9AA、およびキナクリン(QC)のIC50%を比較した。非RCC細胞株には、MCF7(wt p53)、HT1080(wt p53)、H1299(p53ヌル)、U2OS(wt p53)、LNCaP(wt p53)、およびHCT116(wt p53)を含めた。RCCの平均のIC50%は、使用したすべての化学療法剤について非RCC細胞株よりも高く、そして正常な細胞のIC50%に近かった。これは、臨床報告と一致していた(図10)。9AAおよびキナクリンは、試験した10種類のRCC細胞株のうちの9種類においてp53によって媒介されるトランス活性化を効率よく回復させた(データは示さない)。これらの化合物は、後者のp53状態とは無関係に、RCC細胞および非RCC細胞の両方に対して同等に有効であった。さらに表3も参照のこと。
(Example 10)
( Anti-tumor application of aminoacridine)
We tested the efficacy of aminoacridine against conventional chemotherapy. For this purpose, the inventors have identified several sets of tumor cells derived from RCC and tumor cells derived from other than RCC (6 types for each type), as well as a set of normal kidney cells (NKE). The IC50% of these chemotherapeutic agents (doxorubicin, taxol, and 5-fluorouracil), 9AA, and quinacrine (QC) were compared. Non-RCC cell lines included MCF7 (wt p53), HT1080 (wt p53), H1299 (p53 null), U2OS (wt p53), LNCaP (wt p53), and HCT116 (wt p53). The average IC50% of RCC was higher than the non-RCC cell line for all chemotherapeutic agents used and was close to that of normal cells. This was consistent with the clinical report (Figure 10). 9AA and quinacrine efficiently restored p53-mediated transactivation in nine of the ten RCC cell lines tested (data not shown). These compounds were equally effective against both RCC and non-RCC cells, regardless of the latter p53 status. See also Table 3.
本発明者らは、次に、アミノアクリジンがエキソビボでの臓器の培養においても同様の効果を生じることを確認した。新しいRCC標本と同じ患者に由来する正常な腎臓の断片を、p53応答性lacZレポーター(図10B)を有しているレンチウイルスベクターを含む培地中の短時間臓器培養物の中に24時間入れた。その後、組織試料をキナクリンまたはドキソルビシンでさらに24時間処理し、その後、グルタルアルデヒドで固定し、そしてβ−ガラクトシダーゼ活性についてX−gal(青色染色)を使用して染色した。図10Bに示すように、キナクリンは、腫瘍試料中でp53応答性レポーターの発現を誘導したが、ドキソルビシンは誘導しなかった。いずれの薬物によっても、正常な腎臓試料(内因性β−ガラクトシダーゼ活性を発現する正常な腎臓構造が見られた)中ではレポーターの誘導は検出できなかった。レポーターを形質導入しなかった全ての腫瘍試料においては、X−galポジティブ染色は観察されなかった。したがって、p53機能はアミノアクリジンによって回復させられた。このアッセイはまた、アミノアクリジン処理に対する腫瘍の応答性を予想することができる予後検査の基準として使用することもできる。 The inventors next confirmed that aminoacridine produces similar effects in ex vivo organ cultures. A normal kidney fragment from the same patient as the new RCC specimen was placed in a short organ culture in medium containing a lentiviral vector with a p53-responsive lacZ reporter (FIG. 10B) for 24 hours. . Tissue samples were then treated with quinacrine or doxorubicin for an additional 24 hours, then fixed with glutaraldehyde and stained using X-gal (blue staining) for β-galactosidase activity. As shown in FIG. 10B, quinacrine induced expression of a p53-responsive reporter in tumor samples, but not doxorubicin. With any drug, no reporter induction could be detected in normal kidney samples (a normal kidney structure expressing endogenous β-galactosidase activity was seen). X-gal positive staining was not observed in all tumor samples that were not transduced with the reporter. Therefore, p53 function was restored by aminoacridine. This assay can also be used as a prognostic criterion that can predict tumor responsiveness to aminoacridine treatment.
1つの化合物において2つの重要な特性(NF−κB活性の阻害とp53の活性化)が組み合わされていることによって、アミノアクリジンの可能な用途が提供される。最も将来性のある自然界に存在している抗ガン性サイトカインの1つであるTRAILに対する腫瘍細胞の耐性には、通常、構成的に活性なNF−κBと、p53の阻害が関係している。これは、TRAIL受容体の1つであるDR5の発現を制御する。9AAは、試験した2種類のRCC細胞株においてTRAILレポーター(DR5)の発現を誘導することができた(表1)。したがって、NF−κBの阻害とp53の活性化を同時に行うことができる化合物は、TRAILに対して耐性である腫瘍細胞を覆すと予想される。本発明者らは、TRAIL耐性RCC細胞株であるRCC54とRCC45をキナクリンと組み合わせて処理することによってこれを試験した。正常な腎臓上皮細胞を比較のために使用した。図10Cに示すように、キナクリンは、腫瘍のTRAIL耐性を覆したが、正常な腎臓細胞については覆すことはできず、このことは、アミノアクリジンのガンに対する適用の別の形態を示している。 By two important characteristics (activation inhibition and p53 of NF-[kappa] B activity) are combined in one compound, possible applications of the amino acridine is provided. Tumor cell resistance to TRAIL, one of the most promising naturally occurring anticancer cytokines, is usually associated with constitutively active NF-κB and inhibition of p53. This controls the expression of DR5, one of the TRAIL receptors. 9AA was able to induce the expression of TRAIL reporter (DR5) in the two RCC cell lines tested (Table 1). Therefore, compounds capable of simultaneously inhibiting NF-κB and activating p53 are expected to mask tumor cells that are resistant to TRAIL. We tested this by treating RCC54 and RCC45, TRAIL resistant RCC cell lines, in combination with quinacrine. Normal kidney epithelial cells were used for comparison. As shown in FIG. 10C, quinacrine reversed tumor TRAIL resistance, but not normal kidney cells, indicating another form of application of aminoacridine to cancer.
最後に、本発明者らは、ヌードマウスに皮下注射したACHN細胞によって形成された腫瘍の異種移植片の増殖に対するキナクリンの効果を試験し、5−フルオロウラシル(5FU)を用いた場合に観察された効果と同様の、腫瘍増殖の約50%の阻害を見出した。しかし、これには、5FUの投与にともなった有意な体重の減少(20%まで)はなかった(図10D)。 Finally, we tested the effect of quinacrine on the growth of tumor xenografts formed by ACHN cells subcutaneously injected into nude mice and was observed when 5-fluorouracil (5FU) was used. Similar to the effect, we found about 50% inhibition of tumor growth. However, there was no significant weight loss (up to 20%) with 5FU administration (FIG. 10D).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58963704P | 2004-07-20 | 2004-07-20 | |
PCT/US2005/025884 WO2006012419A2 (en) | 2004-07-20 | 2005-07-20 | Inhibition of nf-kb |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011163729A Division JP2011219499A (en) | 2004-07-20 | 2011-07-26 | Inhibition of nf-kb |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008507545A JP2008507545A (en) | 2008-03-13 |
JP2008507545A5 true JP2008507545A5 (en) | 2008-08-28 |
Family
ID=35786698
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007522754A Pending JP2008507545A (en) | 2004-07-20 | 2005-07-20 | Inhibition of NF-κB |
JP2011163729A Withdrawn JP2011219499A (en) | 2004-07-20 | 2011-07-26 | Inhibition of nf-kb |
JP2013266907A Pending JP2014074056A (en) | 2004-07-20 | 2013-12-25 | INHIBITION OF NF-κB |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011163729A Withdrawn JP2011219499A (en) | 2004-07-20 | 2011-07-26 | Inhibition of nf-kb |
JP2013266907A Pending JP2014074056A (en) | 2004-07-20 | 2013-12-25 | INHIBITION OF NF-κB |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1771203A4 (en) |
JP (3) | JP2008507545A (en) |
AU (1) | AU2005267117C1 (en) |
WO (1) | WO2006012419A2 (en) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090099191A1 (en) * | 2006-02-02 | 2009-04-16 | Gudkov Andrei V | Inhibition of nf-kb |
US8486697B2 (en) * | 2008-05-20 | 2013-07-16 | Incuron, Llc | Inducing cell death by inhibiting adaptive heat shock response |
UA107652C2 (en) * | 2008-10-06 | 2015-02-10 | Incuron Llc | Carbazole compounds and therapeutic uses of the compounds |
GR1006794B (en) | 2009-02-26 | 2010-06-04 | Αλεξανδρος Βαμβακιδης | The new sigma(σ)-receptor ligands with anti-apoptotic and/or pro-apoptotic properties over cellular biochemical mechanisms, with neuroprotective, anti-cancer, anti-metastatic and anti-(chronic) inflammatory action. |
WO2011031974A1 (en) * | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Southern Research Institute | Acridine analogs in the treatment of gliomas |
KR101812952B1 (en) * | 2016-09-07 | 2017-12-28 | 부산대학교 산학협력단 | Composition for preventing or treating refractory cancer comprising Quinacrine |
CN115212209B (en) * | 2021-04-19 | 2023-11-28 | 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 | Antitumor drug with immunoadjuvant activity and capable of promoting immunotherapy |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001131066A (en) | 1999-08-25 | 2001-05-15 | Nippon Kayaku Co Ltd | Apoptosis enhancer |
AU2002235040B2 (en) * | 2002-03-07 | 2006-06-08 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | 9-Aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof |
US20100112012A1 (en) * | 2005-11-14 | 2010-05-06 | Cleveland Clinic Foundation | Modulation of immune responses |
-
2005
- 2005-07-20 WO PCT/US2005/025884 patent/WO2006012419A2/en active Application Filing
- 2005-07-20 AU AU2005267117A patent/AU2005267117C1/en not_active Ceased
- 2005-07-20 JP JP2007522754A patent/JP2008507545A/en active Pending
- 2005-07-20 EP EP05791579A patent/EP1771203A4/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-07-26 JP JP2011163729A patent/JP2011219499A/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-12-25 JP JP2013266907A patent/JP2014074056A/en active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2014074056A (en) | INHIBITION OF NF-κB | |
US10274481B2 (en) | Method for identifying modulators of notch signaling | |
Thomas* et al. | Polyamines in cell growth and cell death: molecular mechanisms and therapeutic applications | |
US20090099191A1 (en) | Inhibition of nf-kb | |
JP2008507545A5 (en) | ||
JP2007532552A (en) | PTEN inhibitor | |
US20090291857A1 (en) | Methods to identify inhibitors of the unfolded protein response | |
US11312676B2 (en) | Small molecule stimulators of steroid receptor coactivator proteins and their use in the treatment of cancer | |
US8029980B2 (en) | Identification and use of agents that modulate oncogenic transcription agent activity | |
US20080200531A1 (en) | CDKI pathway inhibitors as inhibitors of tumor cell growth | |
US20070270455A1 (en) | INHIBITION OF NF-kB | |
CA3194868A1 (en) | Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof | |
US8101606B2 (en) | Neurofibromin pathway modulators | |
US20140235578A1 (en) | Methods for treating neoplasia and for identifying compositions useful in such therapy | |
Li et al. | Therapeutic restoring p53 function with small molecule for oncogene-driven non-small cell lung cancer by targeting serine 392 phosphorylation | |
US6642215B2 (en) | Method of modulating NF-kB activity | |
Zeng et al. | Targeting oncogenic K-Ras mutants with a small-molecule degrader through Nedd4-1 | |
Yang | MDM2 Degradation as a Novel and Efficacious Cancer Therapy | |
JP5958753B2 (en) | Wip1 protein phosphatase inhibitor and use thereof | |
Kogan | Cellular zinc homeostasis: a regulator of the pharmacodynamics and innate resistance of zinc metallochaperones | |
NZ627559B2 (en) | Inhibitors of notch signalling pathway and use thereof in treatment of cancers |