JP2008500957A - ヒトモノクローナル抗体sc−1の抗イディオタイプ抗体、並びに、その産生および使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、癌の診断および治療の分野に関するものであり、更に詳しくは、哺乳動物(例えば、ヒト)の新生物の診断、検出、監視および治療に有用な、抗イディオタイプ抗体等のポリペプチドに関する。
本発明者らは、ヒトモノクローナルIgM抗体SC−1に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体を作製した。SC−1は腫瘍特異的抗体であって、胃腺癌細胞ではアポトーシスを誘導するが健常組織では誘導しないため、SC−1抗イディオタイプ抗体は、患者におけるSC−1抗体の有無を検出するための優れた診断ツールを提供し、また、対照抗原として、様々な治療法および診断法と併用することもできる。SC−1抗イディオタイプ抗体の作製に利用される技術は、他の治療用ヒトモノクローナルIgM抗体に対する抗イディオタイプ抗体を作製する際にも利用できる。また、SC−1抗イディオタイプ抗体は、SC−1抗体によって認識される抗原に良く似ているため、この抗イディオタイプ抗体を使用して患者に腫瘍特異的免疫応答を生じさせることができる。
定義
「抗イディオタイプ抗体」とは、別の抗体の抗原結合部位に特異的に結合する結果、他の抗体に特異的に結合される抗体を意味する。望ましくは、抗イディオタイプ抗体は、別の抗体、例えばVollmersら(“Tumor-Specific Apoptosis Induced by the Human Monoclonal Antibody SC-1 : A New Therapeutical Approach for Stomach Cancer,” Oncology Reports 5: 35-40,1998)に記載されているSC−1等のヒトモノクローナルIgM抗体等によって通常認識されるエピトープ、または、配列番号1の配列を含有する抗体もしくは配列番号1の配列を含有する抗体の機能性断片によって通常認識されるエピトープを模倣したものである。別の望ましい実施態様では、抗イディオタイプ抗体は、DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)受託番号DSM ACC2625の細胞株によって発現される抗体である。さらに望ましい実施態様では、抗イディオタイプ抗体は、ヒト腺癌細胞株23132(DSMZ受託番号DSM ACC201)によって発現されるCD55のアイソフォーム上に存在する腫瘍特異的糖構造(glycostructure)を模倣したものであり、このCD55アイソフォームは、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)におけるおおよその分子量が82kDaである。
詳細な説明
本発明は、癌診断および癌治療の分野で使用可能であって、かつ、腫瘍特異的免疫応答を患者に生じさせることのできる抗イディオタイプ抗体を特徴とする。さらに本発明は、ヒトモノクローナルIgM抗体に対する抗イディオタイプ抗体を作製する方法を特徴とする。特に、本発明者らは、例えばVollmersら(“Tumor-Specific Apoptosis Induced by the Human Monoclonal Antibody SC-1: A Novel Therapeutical Approach for Stomach Cancer,” 5: 35-40, 1998)に記載されているSC−1ヒトモノクローナルIgM抗体に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体を作製した。この抗イディオタイプ抗体は、DSMZ受託番号DSM ACC2625の細胞株によって発現されるのであるが、これを用いて腫瘍特異的免疫応答を患者に生じさせることができ、さらに、細胞株23132(DSMZ受託番号DSM ACC201)上に存在するCD55の82kDaの腫瘍特異的アイソフォームに特異的に結合する抗体を患者が発現するか否かを検出する様々な方法に使用可能であり、また、抗イディオタイプ抗体に結合する化合物をスクリーニングするのにも使用できる。
抗イディオタイプ抗体の産生
イディオタイプとは、免疫グロブリンの可変領域における分子内構造体の遺伝的に決まっている変異(variation)である。イディオタイプの変異性(variability)の正確な遺伝的基礎は、一部しか説明されていない。しかしながら、イディオタイプの変異は、イディオトープとも呼ばれる抗原結合部位の領域に特に存在するアミノ酸配列およびタンパク質構造(いわゆる決定基)に関わる。用語「イディオタイプ」とは、抗体分子の可変領域にある決定基全ての集合を指す。
腫瘍ワクチン
患者に免疫応答(例えば、腫瘍特異的免疫応答)を生じさせるには、抗イディオタイプ抗体またはその断片を、免疫応答を患者にもたらす任意の適切な手段で投与すればよい。当該ポリペプチドは、任意の適切な量で任意の適切な担体物質中に含有させることができ、通常、組成物の総重量の1〜95重量%の量である。組成物は、非経口(例えば、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内)投与経路に適した剤形で供給することが可能である。医薬組成物は、従来の製薬上の通例に従って製剤化すればよい(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkを参照のこと)。
インビトロ診断アッセイ
本発明の抗イディオタイプ抗体は様々な診断アッセイに利用することができ、被験者が抗イディオタイプ抗体に特異的に結合する抗体または抗原を発現するか否かを判定することが可能である。例えば、新生物の診断には、試料中のポリペプチドマーカーを検出する結合物質が必要である。例えば、Harlow and Lane, Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, N. Y., 1999を参照のこと。抗イディオタイプ抗体は、悪性細胞によって発現されるが、非悪性細胞では発現しない抗原を模倣することができるため、当該抗イディオタイプ抗体を、例えば、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、ウェスタンブロッティング、または、組織試料中の腫瘍細胞のインシチュ検出の対照抗原として使用することが可能である。また、当業者であれば、抗イディオタイプ抗体を使用して、患者が抗イディオタイプ抗体に特異的に結合する抗体を発現するか否かを判定することも可能である。例えば、個人から採取した血液中のSC−1抗体の有無を検出するのに抗イディオタイプ抗体を使用してもよい。SC−1抗体が存在すれば、その個人は胃腺癌を有することになる。本発明の抗イディオタイプ抗体を利用し得る他のアッセイとしては、免疫組織化学染色や蛍光活性化細胞選別法(FACS)が挙げられる。さらに、本発明の抗イディオタイプ抗体を利用してCD−5陽性Bリンパ球を同定することもできる。
被験抽出物および被験化合物
一般に、抗イディオタイプ抗体(例えば、DSMZ受託番号DSM ACC2625の細胞株によって発現される抗体)をハイスループットスクリーニング技術に利用して、治療用抗体(例えば、配列番号1のアミノ酸配列を含有する抗体)と類似の結合特性を有する化合物を同定することも可能である。このような化合物は、天然物、合成(もしくは半合成)抽出物双方の膨大なライブラリーから、または、化学物質のライブラリーから、当該技術分野で公知の方法によって同定できる。
材料および方法
ELISA(酵素結合免疫吸着測定法)
ELISAアッセイを下記の通り行った。
免疫ペルオキシダーゼ染色
免疫ペルオキシダーゼ染色を下記の通り行った。
免疫組織化学蛍光二重染色
間接免疫蛍光法を利用して1つの標本上の各種抗原を検出した。凍結保存ヒトリンパ系組織の切片(厚さ4μm)を10分間アセトンで固定した。染色は2工程で行った。第一工程では、マウス抗イディオタイプ抗体を一次抗体とし、FITC結合ウサギ抗マウス抗体(PBS(pH7.3)中1:40に希釈)を二次抗体として、これらの抗体で凍結切片を各々30分間被覆した。続いて、非結合型ウサギ抗マウス抗体(PBS(pH7.3)中1:50に希釈)と共に60分間インキュベートし、第一抗体の遊離の結合部位を飽和させた。第二工程では、Pan−Bリンパ球(PBS(pH7.3)中1:50に希釈)、一次抗体としてマウス抗CD5(PBS(pH7.3)中1:50に希釈)またはマウス抗ヒトIgM(PBS(pH7.3)中1:100に希釈)、二次抗体としてTRITC結合ウサギ抗マウス抗体(PBS(pH7.3)中1:20に希釈)を、凍結切片上へピペッティングした。各インキュベーション工程の後、標本を15分間PBS(pH7.3)で洗浄した。標本を蛍光顕微鏡で評価した。
実施例2
SC−1抗イディオタイプ抗体の作製および特性決定
図1に示す実験では、マウスのモノクローナル抗SC−1イディオタイプ抗体を作製することで、わずかに変異した非アフィニティー成熟抗体SC−1の免疫学的起源を特性決定した。BALB/Cマウスをアフィニティー精製済みSC−1抗体で免疫し、次いで脾臓リンパ球を不死化することにより、SC−1IgMと独占的に反応するモノクローナルIgG1マウス抗体の取得が可能であった。様々なIgM抗体(市販のもの等)を用いた詳細なELISA分析の結果、他の免疫グロブリンとの交叉反応は認められなかった。抗イディオタイプ抗体と抗CD5抗体による免疫組織化学二重染色を用いることにより、抗イディオタイプ抗体によって認識される両細胞がCD5陽性Bリンパ球であることを明らかにすることができた(図1Cおよび1D)。
実施例3
SC−1抗イディオタイプ抗体の抗癌ワクチンとしての使用
DSMZ受託番号DSM ACC2625の細胞株によって発現されるSC−1抗イディオタイプ抗体は、単独で使用しても腫瘍特異的免疫応答を胃癌患者に誘導することができ、また、胃癌の化学療法や外科的除去といった他の治療と組み合わせることも可能である。精製SC−1抗イディオタイプ抗体(望ましくは、ヒト化抗体)の用量を増やしながら2ヶ月間患者を免疫し、さらに5ヶ月〜2年にわたって追加免疫を行う。このような患者を、治療期間中、SC−1抗イディオタイプ抗体に対する免疫応答および胃癌の消滅について定期的にアッセイする。
他の実施態様
本発明をその特定の実施態様に関して記載してきたが、さらなる改変が可能であることは明らかであろう。また、本出願は、本発明のあらゆるバリエーション、用途または改良にも及ぶことを意図しており、これらは本発明の理念に通常従い、かつ、本開示からは外れるものの、本発明が属する技術分野では既知または慣例の範囲内であり、これまでに記載してきた必須の特徴に応用することもできる。
Claims (28)
- 図3(配列番号1)に記載のSC−1ヒトモノクローナル抗体重鎖配列を含むポリペプチドに特異的に結合する、単離された抗イディオタイプ抗体。
- CD5陽性Bリンパ球に特異的に結合する、請求項1記載の抗イディオタイプ抗体。
- DSMZ受託番号DSM ACC2625のハイブリドーマ細胞株。
- 請求項3記載のハイブリドーマ細胞株によって発現される抗イディオタイプ抗体。
- 請求項4記載の抗イディオタイプ抗体に対する結合特異性を有するヒト化抗体。
- 検出可能な物質をさらに含む、請求項4記載の抗イディオタイプ抗体。
- 請求項4記載の抗イディオタイプ抗体に対する免疫応答を哺乳動物に生じさせる方法であって、請求項4記載の精製された抗体を薬学的に許容される担体に担持させたもので哺乳動物を免疫することを含む、前記方法。
- 請求項4記載の抗イディオタイプ抗体を、前記哺乳動物の免疫に先立ってヒト化する、請求項6記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒト以外の哺乳動物である、請求項6記載の方法。
- 前記免疫の結果、前記抗イディオタイプ抗体に特異的に結合するポリペプチドを発現する細胞を前記哺乳動物において得る、請求項7または8記載の方法。
- 前記ポリペプチドが抗体である、請求項10記載の方法。
- 前記ポリペプチドを発現する前記細胞を前記哺乳動物から単離することをさらに含む、請求項6記載の方法。
- 前記細胞をミエローマ細胞と融合させて抗体発現ハイブリドーマ細胞を作製することをさらに含む、請求項12記載の方法。
- 前記ハイブリドーマ細胞が、請求項4記載の抗イディオタイプ抗体に特異的に結合する抗体を発現するか否か試験することをさらに含む、請求項13記載の方法。
- ヒト以外の哺乳動物において抗イディオタイプ抗体を産生する方法であって、
(i)ヒト以外の哺乳動物を精製されたヒトモノクローナルIgM抗体で免疫し、
(ii)Bリンパ球を前記ヒト以外の哺乳動物から単離し、
(iii)前記ヒト以外の哺乳動物と同一の種に由来する非ヒトミエローマ細胞と前記単離Bリンパ球とを、前記ミエローマ細胞と前記Bリンパ球とを融合させる条件下で接触させて非ヒトハイブリドーマ細胞を取得し、
(iv)前記非ヒトハイブリドーマ細胞を培養し、
(v)前記非ヒトハイブリドーマ細胞が抗体を発現するか否かを判定し、
(vi)前記非ヒトハイブリドーマ細胞によって発現される前記抗体が、前記ヒトハイブリドーマ細胞または前記ヒトハイブリドーマ細胞によって発現される前記ヒトモノクローナルIgM抗体に特異的に結合するか否かを判定する
ことを含む、前記方法。 - 前記精製されたヒトモノクローナルIgM抗体が、配列番号1記載のSC−1モノクローナル抗体重鎖アミノ酸配列を含む、請求項15記載の方法。
- 前記ヒト以外の哺乳動物がマウスまたはラットである、請求項15記載の方法。
- 前記マウスがBALB/cマウスである、請求項17記載の方法。
- 前記ヒト以外の哺乳動物を、前記精製されたヒトモノクローナルIgM抗体での最終免疫後4日以内に屠殺する、請求項15記載の方法。
- 前記免疫が、前記精製されたヒトモノクローナルIgM抗体を腹腔内注射することを含む、請求項15記載の方法。
- 前記免疫が、免疫計画(immunization regimen)を含む、請求項15記載の方法。
- 前記精製されたヒトモノクローナルIgM抗体が、前記ヒトモノクローナルIgM抗体を発現する培養ヒトハイブリドーマ細胞の上清から得られるものである、請求項15記載の方法。
- 前記精製されたモノクローナルヒトIgM抗体を、
a)アフィニティークロマトグラフィー、および/または
b)イオン交換クロマトグラフィー、および/または
c)ゲル濾過
を含む方法によって前記ヒトハイブリドーマ上清から取得する、請求項22記載の方法。 - 前記非ヒトBリンパ球と前記非ヒトミエローマ細胞との融合が、ポリエチレングリコール(PEG)を利用することを含む、請求項15記載の方法。
- 前記非ヒトBリンパ球がBALB/CマウスBリンパ球であり、前記非ヒトミエローマ細胞がマウスNS−Oミエローマ細胞である、請求項24記載の方法。
- 前記非ヒトBリンパ球がラットBリンパ球であり、前記非ヒトミエローマ細胞がラットミエローマ細胞である、請求項24記載の方法。
- 前記非ヒトハイブリドーマ細胞が抗体を発現するか否かの判定が、酵素結合免疫吸着測定法を利用することを含む、請求項15記載の方法。
- 前記酵素結合免疫吸着測定法を、前記非ヒトハイブリドーマ細胞を2、3、4または5週間培養した後に行う、請求項27記載の方法。
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