JP2008297289A - Contrast medium and production method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、光音響トモグラフィー法などの各種トモグラフィー法を用いた生体内検査や光熱癌治療などの各種光治療に好適に用いられる造影剤、及びそれらの製造方法、に関する。 The present invention relates to a contrast agent suitably used for various phototherapy such as in-vivo examination and photothermal cancer treatment using various tomography methods such as photoacoustic tomography, and methods for producing the same.
生体内部の情報を画像化する方法として、種々のトモグラフィー法が知られている。中でも、特許文献１などに記載されている光音響トモグラフィー法は、被爆のおそれなしに非破壊測定で断層像を得ることができる方法として注目されている。 Various tomography methods are known as methods for imaging information inside a living body. Among these, the photoacoustic tomography method described in Patent Document 1 is attracting attention as a method capable of obtaining a tomographic image by nondestructive measurement without fear of exposure.
光音響トモグラフィー法は、プローブ光を被測定体の任意の局所表面部分から照射し、照射された光によって被測定体内部で発生した音響信号の強度を測定し、測定結果を処理して画像化するものである。 The photoacoustic tomography method irradiates probe light from an arbitrary local surface portion of the measured object, measures the intensity of the acoustic signal generated inside the measured object by the irradiated light, processes the measurement result, and images it To do.
一方、非特許文献１には、同時分子イメージング及び光熱癌治療法の造影剤として金からなるロッド状ナノ粒子を利用する技術が記載されている。
しかしながら、金からなるロッド状ナノ粒子を造影剤として用いた場合、球状の金微粒子を造影剤として用いた場合と比べて、生体内からの排出に時間がかかる傾向がある。 However, when rod-shaped nanoparticles made of gold are used as a contrast agent, it tends to take longer to discharge from the living body than when spherical gold fine particles are used as a contrast agent.
そこで、本発明は、球状の金微粒子よりも優れた増感効果を有しつつ金からなるロッド状ナノ粒子よりも生体から排出される速度の大きい造影剤及びその製造方法を提供することを目的とする。 Therefore, the present invention has an object of providing a contrast agent having a sensitizing effect superior to that of spherical gold fine particles, and having a higher rate of discharging from a living body than rod-shaped nanoparticles made of gold, and a method for producing the same. And
本発明は、金、銀、銅、白金のいずれかを含むロッド状ナノ粒子と、該ロッド状ナノ粒子の周囲に存在する７００〜１２００ｎｍの波長領域内に吸光係数が０．１ｃｍ−１以下の波長が存在する材料と、からなり、粒子形状を有する造影剤である。 The present invention relates to rod-shaped nanoparticles containing any one of gold, silver, copper, and platinum, and an extinction coefficient of 0.1 cm −1 or less in a wavelength region of 700 to 1200 nm existing around the rod-shaped nanoparticles. A contrast agent having a particle shape and a material having a wavelength.
ここで、前記ロッド状ナノ粒子の長軸の長さが１０ｎｍ以上２００ｎｍ以下であり、長軸の長さ／短軸の長さが１．５以上８０以下であることが好ましい。 Here, the length of the major axis of the rod-shaped nanoparticles is preferably 10 nm or more and 200 nm or less, and the length of the major axis / the length of the minor axis is preferably 1.5 or more and 80 or less.
また、前記材料が、酸化ケイ素、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化亜鉛のいずれかからなることが好ましい。 The material is preferably made of any one of silicon oxide, aluminum oxide, titanium oxide, and zinc oxide.
また、前記材料が複数の細孔を有しており、該細孔内に前記ロッド状ナノ粒子が存在することであることが好ましい。 Moreover, it is preferable that the material has a plurality of pores and the rod-shaped nanoparticles are present in the pores.
本発明は、近赤外線透過性材料からなる多孔質構造体の粒子を作製する工程と、細孔内に金、銀、銅、白金のいずれかを含んでなるロッド状ナノ粒子を作製する工程と、を少なくとも有する造影剤の製造である。 The present invention includes a step of producing particles of a porous structure made of a near-infrared transparent material, and a step of producing rod-shaped nanoparticles containing any of gold, silver, copper, and platinum in the pores. , At least a contrast agent.
前記多孔質構造体を作製する方法は、溶液中での均一核発生に基づく方法であることが好ましい。 The method for producing the porous structure is preferably a method based on uniform nucleation in a solution.
本発明は、金、銀、銅、白金のいずれかを含んでなるロッド状ナノ粒子を作製する工程と、該ロッド状ナノ粒子の表面を７００〜１２００ｎｍの波長領域内に吸光係数が０．１ｃｍ−１以下の波長が存在する材料で覆う工程と、を少なくとも有する造影剤の製造方法である。 The present invention includes a step of producing rod-shaped nanoparticles comprising any one of gold, silver, copper, and platinum, and the surface of the rod-shaped nanoparticles has a light absorption coefficient of 0.1 cm within a wavelength region of 700 to 1200 nm. And a step of covering with a material having a wavelength of −1 or less.
本発明の造影剤は、球状の金微粒子よりも優れた増感効果を有しつつ金からなるロッド状ナノ粒子と比べて生体内からの排出速度が大きい。 The contrast agent of the present invention has a higher sensitizing effect than spherical gold fine particles, and has a higher discharge rate from the living body than rod-shaped nanoparticles made of gold.
（粒子形状を有する造影剤）
本発明の造影剤は、光照射によって局在表面プラズモンを生じるロッド状ナノ粒子（以下、「ＬＳＰナノロッド」という場合がある）と７００〜１２００ｎｍの波長領域内に吸光係数が０．１ｃｍ−１以下の波長が存在する材料（以下、「近赤外光透過性材料」という場合がある）とからなり、粒子形状を有する造影剤である。粒子形状としては、等方的な形状が好ましく、球状のものが特に好ましい。
(Contrast agent having particle shape)
The contrast agent of the present invention has rod-shaped nanoparticles (hereinafter sometimes referred to as “LSP nanorods”) that generate localized surface plasmons by light irradiation, and an extinction coefficient of 0.1 cm −1 or less in a wavelength region of 700 to 1200 nm. It is a contrast agent having a particle shape, which is made of a material having a wavelength (hereinafter, sometimes referred to as “near-infrared light transmitting material”). As the particle shape, an isotropic shape is preferable, and a spherical shape is particularly preferable.
本発明の造影剤は、光音響トモグラフィー法などの各種トモグラフィー法を用いた生体内検査や光熱癌治療などの各種光治療に好適に用いられる。ＬＳＰナノロッドに光を照射することによって生じた局在表面プラズモンが熱に変換される。この熱に起因する周囲の細胞や組織の膨張に伴う音波を検出することによって、光音響トモグラフィーが可能になる。一方、この熱を利用して癌細胞を破壊することによって、光熱癌治療が可能になる。 The contrast agent of the present invention is suitably used for various phototherapy such as in vivo examination using various tomography methods such as photoacoustic tomography and photothermal cancer treatment. Localized surface plasmons generated by irradiating the LSP nanorods with light are converted into heat. Photoacoustic tomography becomes possible by detecting sound waves accompanying expansion of surrounding cells and tissues caused by this heat. On the other hand, photothermal cancer treatment becomes possible by destroying cancer cells using this heat.
なお、光治療に用いる場合、本発明の造影剤は増感剤とも呼びうるが、本発明及び本明細書においては、光治療に用いる場合も造影剤と呼ぶこととする。 When used for phototherapy, the contrast agent of the present invention can also be called a sensitizer, but in the present invention and this specification, it is also called a contrast agent when used for phototherapy.
ＬＳＰナノロッドの周囲には、ほぼ全体に近赤外光透過性材料が存在することが好ましい。より具体的には、ＬＳＰナノロッドの表面の９０％以上の周囲に近赤外光透過性材料が存在することが好ましい。近赤外光透過性材料とＬＳＰナノロッドとは接していることが望ましい。もっとも、近赤外光透過性材料とＬＳＰナノロッドとの間には、他の分子が容易に入り込まない程度の幅（例えば１ｎｍ以下の幅）の隙間が存在していても良い。 It is preferable that the near-infrared light transmissive material is present almost entirely around the LSP nanorods. More specifically, it is preferable that the near-infrared light transmissive material is present around 90% or more of the surface of the LSP nanorods. It is desirable that the near-infrared light transmitting material and the LSP nanorod are in contact with each other. However, a gap having a width (for example, a width of 1 nm or less) may be present between the near-infrared light transmitting material and the LSP nanorod so that other molecules do not easily enter.
近赤外光透過性材料は、ＬＳＰナノロッドの表面を被覆する一方で、ＬＳＰナノロッドにプラズモンを励起させるための入射光を透過するものである。 The near-infrared light-transmitting material covers the surface of the LSP nanorods and transmits incident light for exciting the plasmons in the LSP nanorods.
吸光係数は以下の式から求めることができる。
Ａ＝ｌｏｇ１０（Ｉ０／Ｉ）＝０．４３４αＬ
α＝吸光係数（ｃｍ−１）
Ａ＝吸光度
Ｉ０＝入射光強度
Ｉ＝透過光強度
Ｌ＝材料の厚さ（ｃｍ）
ここで、本発明において「近赤外光」とは、比較的人体を透過しやすい波長領域である７００〜１２００ｎｍの波長領域を意味する。
The extinction coefficient can be obtained from the following equation.
A = log 10 (I 0 /I)=0.434αL
α = absorption coefficient (cm −1 )
A = absorbance I 0 = incident light intensity I = transmitted light intensity L = material thickness (cm)
Here, “near-infrared light” in the present invention means a wavelength region of 700 to 1200 nm, which is a wavelength region that is relatively easily transmitted through the human body.
一方、本発明の目的からすれば、ＬＳＰナノロッドのプラズモンを誘起するために具体的に照射する光を透過しさえすればよい。この観点から、本発明では、７００〜１２００ｎｍの波長領域内に吸光係数が０．１ｃｍ−１以下の波長が存在する材料を用いている。ここでいう、吸収係数は、本発明の造影剤に使用されている材料と同じ材料を、例えば基板上に形成するなどして測定することができる。 On the other hand, for the purpose of the present invention, it is only necessary to transmit the light specifically irradiated in order to induce plasmons of the LSP nanorods. From this viewpoint, in the present invention, a material having an extinction coefficient of 0.1 cm −1 or less in a wavelength region of 700 to 1200 nm is used. The absorption coefficient here can be measured by forming the same material as that used for the contrast agent of the present invention on a substrate, for example.
照射光の波長は、ＬＳＰナノロッドのプラズモンを誘起するための波長を選択することになる。言い換えると、７００〜１２００ｎｍの波長領域内であって近赤外光透過性材料の吸光係数が０．１ｃｍ−１以下の波長の近赤外光を照射した場合にプラズモンが励起されるように、ＬＳＰナノロッドの形状、大きさ、材質を決定する。なお、近赤外光透過性材料の影響によって、プラズモンを誘起するために照射すべき光の波長がＬＳＰナノロッド単独で存在する場合のプラズモンを誘起するための波長と一致しない場合があるので、照射光の波長を選択する際には注意が必要である。 The wavelength of irradiation light will select the wavelength for inducing the plasmon of LSP nanorods. In other words, plasmons are excited when irradiated with near-infrared light having a wavelength within the wavelength range of 700 to 1200 nm and the absorption coefficient of the near-infrared light transmitting material is 0.1 cm −1 or less. The shape, size, and material of the LSP nanorod are determined. Note that, since the wavelength of light to be irradiated for inducing plasmon may not match the wavelength for inducing plasmon in the case where the LSP nanorod alone exists due to the influence of the near-infrared light transmissive material, Care should be taken when selecting the wavelength of light.
設計自由度の観点からは、７００ｎｍ〜１２００ｎｍの波長領域の８０％以上の波長範囲において、近赤外光透過性材料の吸光係数が０．１ｃｍ−１以下であることが好ましい。 From the viewpoint of design freedom, the extinction coefficient of the near-infrared light-transmitting material is preferably 0.1 cm −1 or less in the wavelength range of 80% or more in the wavelength region of 700 nm to 1200 nm.
近赤外光透過性材料は、無機材料であっても有機材料であっても有機−無機複合材料であっても良い。粒子形状を有する造影剤の製造を容易ならしめるといった観点からは、近赤外光透過性材料として、酸化ケイ素、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化亜鉛などの無機酸化物を好適に用いることができる。なお、近赤外光透過性材料の選択に際しては、必要とする生体内検査や治療の種類に応じて、その生体内（血管内、リンパ管内、細胞内など）における一般的安定性、肝臓における分解可能性、腎臓における排出可能性などの種々の要素を考慮することが望ましい。 The near-infrared light transmissive material may be an inorganic material, an organic material, or an organic-inorganic composite material. From the viewpoint of facilitating the production of a contrast agent having a particle shape, inorganic oxides such as silicon oxide, aluminum oxide, titanium oxide, and zinc oxide can be suitably used as the near infrared light transmitting material. When selecting a near-infrared light transmissive material, depending on the type of in-vivo examination and treatment required, the general stability in the living body (intravascular, lymphatic, intracellular, etc.), in the liver It is desirable to take into account various factors such as degradability, excretion potential in the kidney.
一方、ＬＳＰナノロッドは、入射光によって局在プラズモンを励起させるものである。 On the other hand, LSP nanorods excite localized plasmons by incident light.
ＬＳＰナノロッドの形状は、回転楕円体若しくはそれに近い形状のもの又は円柱若しくはそれに近い形状であることが好ましい。 The shape of the LSP nanorods is preferably a spheroid or a shape close thereto, or a cylinder or a shape close thereto.
そして、ＬＳＰナノロッドの任意の平面への投影図を描いた際に、ＬＳＰナノロッドの投影図中の最大線分（以下、「長軸」という）の長さをａ、最小線分（以下「短軸」という）の長さをｂとすると、１０ｎｍ≦ａ≦２００ｎｍであることが好ましい。ａが小さくなりすぎると十分な局在表面プラズモンが得られなくなるおそれがあり、大きくなりすぎると後述するように最終的に得られる造影剤の生体内での使用方法が限定的になると考えられるからである。また、１．５≦ａ／ｂ≦８０であることが好ましい。ａ／ｂ（長軸の長さ／短軸の長さ：以下、「アスペクト比」という場合がある）が小さくなりすぎると球状粒子の場合と比べた効果が得られにくくなる恐れがあり、大きくなりすぎると製造が困難になると考えられるからである。 When a projection view of the LSP nanorods on an arbitrary plane is drawn, the length of the maximum line segment (hereinafter referred to as “long axis”) in the projection view of the LSP nanorods is indicated by a, and the minimum line segment (hereinafter “short” When the length of the “axis” is b, it is preferable that 10 nm ≦ a ≦ 200 nm. If a is too small, sufficient localized surface plasmon may not be obtained, and if it is too large, it is considered that the method of using the contrast agent finally obtained in vivo is limited as described later. It is. Moreover, it is preferable that 1.5 ≦ a / b ≦ 80. If a / b (length of major axis / length of minor axis: hereinafter referred to as “aspect ratio” in some cases) becomes too small, there is a possibility that it is difficult to obtain an effect as compared with the case of spherical particles. It is because manufacture will become difficult if it becomes too much.
ＬＳＰナノロッドの構成材料としては、金、銀、銅、白金などを挙げることができる。ＬＳＰナノロッドは、これらの構成材料単体からなっていてもよいし、混合物であってもよい。また、ＬＳＰナノロッドは、例えば銀表面を金で覆ったような、コアシェル構造の有していても良い。さらには、ＬＳＰナノロッドは、局在表面プラズモン共鳴を実質的に妨げない範囲で、他の元素を含んでいても良い。 Examples of the constituent material of the LSP nanorod include gold, silver, copper, and platinum. The LSP nanorods may be composed of these constituent materials alone or a mixture thereof. The LSP nanorods may have a core-shell structure such as a silver surface covered with gold. Furthermore, the LSP nanorods may contain other elements as long as they do not substantially interfere with localized surface plasmon resonance.
ＬＳＰナノロッドの材料の選択に際しても、必要とする生体内検査や治療の種類に応じて、その生体内（血管内、リンパ管内、細胞内など）における一般的安定性、肝臓における分解可能性、腎臓における排出可能性などの種々の要素を考慮することが望ましい。 When selecting materials for LSP nanorods, depending on the type of in vivo examination or treatment required, general stability in the body (intravascular, lymphatic, intracellular, etc.), degradability in the liver, kidney It is desirable to consider various factors such as the possibility of discharge in
なお、この点、生体外での分析に局在表面プラズモンを用いる場合には、その安定性ゆえに金のロッド状ナノ粒子若しくは表面が金のロッド状ナノ粒子が好適であると考えられている。ＬＳＰナノロッドを生体内で使用するの場合も基本的には同様であると考えられる。もっとも、生体内への蓄積を抑えるという観点からは、必要とする生体内検査や治療の種類によっては、金よりも生体内安定性が低い材料を用いることが好ましい場合もありうる。 In this regard, when using localized surface plasmons for in vitro analysis, gold rod-shaped nanoparticles or gold rod-shaped nanoparticles having a surface are considered preferable because of their stability. The same applies to the case of using LSP nanorods in vivo. However, from the viewpoint of suppressing accumulation in the living body, it may be preferable to use a material having lower in vivo stability than gold depending on the type of in vivo examination or treatment required.
本発明の粒子形状を有する造影剤は、球に近い形状を有していることが好ましい。より具体的には、粒子の直径の分布が直径の平均値の±２０％の範囲に収まっていることが好ましい。また、本発明の造影剤は、その直径（より厳密には長軸）の長さが、その内包するＬＳＰナノロッドの長径（ａ）以上であり、かつ３０ｎｍ以上２００ｎｍ以下であることが好ましい。造影剤の直径が小さすぎると、その中に含有できるＬＳＰナノロッドが少なくなってしまう。逆に、造影剤の直径が大きすぎると、毛細血管内での造影剤の使用や毛細血管を経由する可能性のある造影剤の使用が困難になり、使用方法が限定的になってしまったり、生体内の目的の部位に粒子を集積させることが困難に成ったりする。 The contrast agent having the particle shape of the present invention preferably has a shape close to a sphere. More specifically, it is preferable that the particle diameter distribution is within a range of ± 20% of the average diameter. Further, the contrast agent of the present invention preferably has a diameter (more precisely, a major axis) of not less than the major axis (a) of the LSP nanorods contained therein and not less than 30 nm and not more than 200 nm. When the diameter of the contrast agent is too small, the number of LSP nanorods that can be contained therein is reduced. On the other hand, if the diameter of the contrast agent is too large, it will be difficult to use the contrast agent in the capillary blood vessel or to use the contrast agent that may pass through the capillary blood vessel. It becomes difficult to accumulate particles at a target site in the living body.
（粒子形状を有する造影剤の製造方法）
本発明に係る粒子形状を有する造影剤を製造するためには、種々の製法を用い得る。
(Method for producing contrast medium having particle shape)
In order to produce the contrast agent having the particle shape according to the present invention, various production methods can be used.
大別すると、（ｉ）近赤外線透過性材料からなる多孔質構造体を作製した後にその孔中にＬＳＰナノロッドを形成して造影剤を製造する方法、（ｉｉ）予めＬＳＰナノロッドを作製しておき、その後にＬＳＰナノロッドの周囲に近赤外光透過性材料を設けて造影剤を製造する方法、の２つが挙げられる。 Broadly speaking, (i) a method of producing a contrast agent by forming a LSP nanorod in the pore after producing a porous structure made of a near-infrared transparent material, and (ii) producing an LSP nanorod in advance. Then, there are two methods of manufacturing a contrast agent by providing a near infrared light transmitting material around the LSP nanorod.
まず、（ｉ）としては、近赤外線透過性材料からなる多孔質ナノ粒子の鋳型を利用して鍍金する方法を挙げることができる。近赤外線透過性材料からなる多孔質の鋳型としては、酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化亜鉛などからなる複数のナノホール（細孔）を有する球に近い形状の構造体（以下、「球状のナノ粒子」という）を好適に用いることができる。この球状のナノ粒子は、例えば、界面活性剤の存在下で、シリコンのアルコキシドを加水分解するような手法で作製することができる。中でも、アルコールと水の混合溶媒中での均一核発生に基づいて作製する方法が特に好ましく用いられる。この手法によれば、反応条件を適当に制御することにより、シリンダー状の細孔構造を得ることができる。 First, as (i), a method of plating using a porous nanoparticle template made of a near-infrared transparent material can be mentioned. As a porous template made of a near-infrared transparent material, a structure close to a sphere having a plurality of nanoholes (pores) made of titanium oxide, aluminum oxide, zinc oxide, etc. (hereinafter referred to as “spherical nanoparticles”) Can be suitably used. The spherical nanoparticles can be produced, for example, by a technique of hydrolyzing silicon alkoxide in the presence of a surfactant. Among these, a method of producing based on uniform nucleation in a mixed solvent of alcohol and water is particularly preferably used. According to this technique, a cylindrical pore structure can be obtained by appropriately controlling the reaction conditions.
作製した多孔質粒子の細孔内に、ＬＳＰナノロッドを形成する方法としては、いくつかの方法を挙げることができる。本発明の造影剤を得ることができる限りにおいて、ＬＳＰナノロッドはいかなる手法を用いて作製しても構わない。例えば、金のロッド状ナノ粒子は、塩化金酸溶液に前記多孔質材料を浸漬した後に光還元をすることによって、細孔内に作製することができる。 There are several methods for forming LSP nanorods in the pores of the produced porous particles. As long as the contrast agent of the present invention can be obtained, the LSP nanorods may be produced by any method. For example, gold rod-like nanoparticles can be produced in the pores by photoreduction after immersing the porous material in a chloroauric acid solution.
一方、（ｉｉ）としては、予め作製したＬＳＰナノロッドの表面を近赤外光透過性材料で覆う方法と、予め作製したＬＳＰナノロッドを近赤外光透過性材料中に分散させる方法と、を挙げることができる。 On the other hand, examples of (ii) include a method of covering the surface of a previously prepared LSP nanorod with a near infrared light transmissive material and a method of dispersing a previously prepared LSP nanorod in a near infrared light transmissive material. be able to.
ＬＳＰナノロッドを予め作製しておく方法としては、物理加工による方法と化学反応による方法とが知られている。 As a method for preparing LSP nanorods in advance, a method by physical processing and a method by chemical reaction are known.
物理加工による方法としては、電子ビームリソグラフィ（ＥＢＬ）等の技術を用いることができる。 As a method by physical processing, techniques such as electron beam lithography (EBL) can be used.
化学反応による方法としては、種々の方法が適用でき、鍍金法などの液相成膜法を好適に用いることができる。例えば、界面活性剤の存在下で電気化学的還元を利用して鍍金する方法や、酸化物などからなる多孔質の鋳型を利用して孔内に液相成膜（実質的には、鍍金）した後に鋳型を除去する方法を挙げることができる。また、酸化物などからなる多孔質の鋳型を利用して孔内に気相成膜した後に鋳型を除去することも可能である。ここで、多孔質の鋳型としては、酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化亜鉛などからなるナノホールを有する構造体を挙げることができる。鋳型の製造方法としては、陽極酸化を用いた手法や加熱焼成時の溶媒の蒸発を利用した手法など、種々の方法が考えられる。 Various methods can be applied as the chemical reaction method, and a liquid phase film forming method such as a plating method can be suitably used. For example, a method of plating using electrochemical reduction in the presence of a surfactant, or a liquid phase film formation in a hole using a porous template made of oxide or the like (substantially plating) After that, a method of removing the template can be mentioned. It is also possible to remove the template after forming a gas phase film in the pores using a porous template made of an oxide or the like. Here, examples of the porous template include structures having nanoholes made of titanium oxide, aluminum oxide, zinc oxide, or the like. As a method for producing the mold, various methods such as a method using anodization and a method using evaporation of a solvent during heating and firing are conceivable.
予め作製したＬＳＰナノロッドに近赤外光透過性材料を設ける方法としては、固相法、気相法、液相法のいずれを用いることも可能である。 As a method of providing a near-infrared light transmissive material on a LSP nanorod prepared in advance, any of a solid phase method, a gas phase method, and a liquid phase method can be used.
固相法としては、メカニカルミリングなどを採用することが可能である。ただし、固相法を用いる場合、ＬＳＰナノロッドを構成する材料の融点と近赤外光透過性材料の融点との関係を考慮し、ＬＳＰナノロッドの形状が崩れないようにＬＳＰナノロッド周辺の温度を設定する必要がある。 As the solid phase method, mechanical milling or the like can be employed. However, when using the solid-phase method, the temperature around the LSP nanorod is set so that the shape of the LSP nanorod does not collapse in consideration of the relationship between the melting point of the material constituting the LSP nanorod and the melting point of the near infrared light transmitting material. There is a need to.
また、気相法としては、真空蒸着法やスパッタリング法などの物理気相成膜法（ＰＶＤ法）、化学気相成膜法（ＣＶＤ法）のいずれも用いられ得る。この場合も、ＬＳＰナノロッドを構成する材料の融点を考慮してＬＳＰナノロッド周辺の温度を設定する必要がある。 As the vapor phase method, any of a physical vapor deposition method (PVD method) such as a vacuum deposition method and a sputtering method, and a chemical vapor deposition method (CVD method) can be used. Also in this case, it is necessary to set the temperature around the LSP nanorod in consideration of the melting point of the material constituting the LSP nanorod.
液相法は最も簡便な方法である。具体的には、共沈法、ゾル−ゲル法、逆ミセル法、スプレー法、法などを挙げることができる。 The liquid phase method is the simplest method. Specific examples include a coprecipitation method, a sol-gel method, a reverse micelle method, a spray method, and a method.
次に、具体的な実施例を示し、本発明を詳細に説明する。 Next, specific examples will be shown to describe the present invention in detail.
（実施例１）
水１４４ｍｏｌにセチルトリメチルアンモニウムブロミド（Ｃ１６ＴＡＣ）０．０１９ｍｏｌを溶解し、アンモニア１１ｍｏｌとエタノール５８ｍｏｌを添加した。この溶液を８０℃に加熱した後、テトラメトキシシラン（ＴＭＯＳ）０．０６３ｍｏｌをマイクロシリンジで１滴ずつ滴下した。完全にＴＭＯＳを添加し終えた後、１２０分攪拌した。なお、必要に応じて超音波を照射することもある。
Example 1
0.014 mol of cetyltrimethylammonium bromide (C16TAC) was dissolved in 144 mol of water, and 11 mol of ammonia and 58 mol of ethanol were added. After this solution was heated to 80 ° C., 0.063 mol of tetramethoxysilane (TMOS) was added dropwise with a microsyringe. After complete addition of TMOS, the mixture was stirred for 120 minutes. In addition, an ultrasonic wave may be irradiated as needed.
この手順で得られた粒子を遠心分離で分別し、空気中５００℃で３時間焼成し、メソポーラスシリカの粒子を得た。 The particles obtained by this procedure were separated by centrifugation, and calcined in air at 500 ° C. for 3 hours to obtain mesoporous silica particles.
この粒子をＦＥ−ＳＥＭで観察すると、粒子はほぼ均一な径の球状で、ランダムに選択した粒子２０個の平均粒径は、８０ｎｍであった。この粒子をＸ線回折分析で測定した結果、チューブ状の細孔から成る二次元ヘキサゴナル構造であり、その面間隔は３．５ｎｍと見積もられた。チューブ状細孔からなる粒子の構造は、ＴＥＭによっても確認された。窒素ガスの等温吸着線を測定し、吸着ブランチから平均細孔径を算出した結果、２．４ｎｍであった。 When these particles were observed with an FE-SEM, the particles were spherical with a substantially uniform diameter, and the average particle diameter of 20 randomly selected particles was 80 nm. As a result of measuring this particle by X-ray diffraction analysis, it was a two-dimensional hexagonal structure composed of tube-shaped pores, and the interplanar spacing was estimated to be 3.5 nm. The structure of the particles composed of tube-shaped pores was also confirmed by TEM. As a result of measuring the isothermal adsorption line of nitrogen gas and calculating the average pore diameter from the adsorption branch, it was 2.4 nm.
このメソポーラスシリカ粒子を、１５％塩化白金酸溶液：水：エタノール＝１：２：２の比の溶液中に浸漬し、２０分後に取り出し、紫外光を３０分照射した。これによって、細孔内に金のロッド状ナノ粒子を形成することができた。金からなるロッド状ナノ粒子の形成は、ＴＥＭ観察によって確認でき、原子像の連続領域から、ロッドのサイズを見積もったところ、径が２．２ｎｍ、長さが２０−３０ｎｍであった。 The mesoporous silica particles were immersed in a solution having a ratio of 15% chloroplatinic acid solution: water: ethanol = 1: 2: 2, taken out after 20 minutes, and irradiated with ultraviolet light for 30 minutes. As a result, gold rod-shaped nanoparticles could be formed in the pores. Formation of the rod-shaped nanoparticles made of gold can be confirmed by TEM observation. When the size of the rod was estimated from the continuous region of the atomic image, the diameter was 2.2 nm and the length was 20-30 nm.
本発明の造影剤は、光音響トモグラフィーなどのトモグラフィー法を用いた各種の生体内検査や光熱癌治療などの各種光治療の造影剤として用いられ得る。 The contrast agent of the present invention can be used as a contrast agent for various phototherapy such as various in vivo examinations and photothermal cancer treatment using a tomography method such as photoacoustic tomography.
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