JP2008292282A - Imaging device, and specimen photographing method - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、検体中の細胞、微生物、染色体、核酸等のサンプルを抗原抗体反応や核酸ハイブリダイゼーション反応等の生化学反応を利用して検出する生化学反応分析装置に関し、特に、検体を撮影するための撮像装置に関する。 The present invention relates to a biochemical reaction analyzer that detects a sample of cells, microorganisms, chromosomes, nucleic acids, and the like in a specimen using a biochemical reaction such as an antigen-antibody reaction or a nucleic acid hybridization reaction, and in particular, photographs the specimen. The present invention relates to an imaging device.
血液等の検体を分析する方法には、抗原抗体反応を利用した免疫学的な方法や、核酸ハイブリダイゼーションを利用する方法がある。 Methods for analyzing a sample such as blood include an immunological method using an antigen-antibody reaction and a method using nucleic acid hybridization.
免疫学的な分析方法では、被検出物質と特異的に結合する抗体または抗原等のタンパク質をプローブとして用いる。プローブを微粒子、ビーズ、またはガラス板等の固相表面に固定して、検体中の被検出物質との抗原抗体反応を行わせる。核酸ハイブリダイゼーションを利用する分析方法では、一本鎖の核酸をプローブとして用い、微粒子、ビーズ、ガラス板等の固相表面に固定して、検体中の被検出物質と核酸ハイブリダイゼーションを行わせる。これらの分析方法では、酵素、蛍光物質、または発光性物質等の、検知感度の高い標識物質を担持した特異的な相互作用を有する標識化物質である標識化抗体、標識化抗原、または標識化核酸等を用いる。そして、抗原抗体化合物またはハイブリダイズされた二本鎖の核酸を検出して、被検出物質(ターゲット)の有無の検出やその定量を行う。 In the immunological analysis method, a protein such as an antibody or an antigen that specifically binds to a substance to be detected is used as a probe. The probe is immobilized on a solid phase surface such as fine particles, beads, or a glass plate, and an antigen-antibody reaction with a substance to be detected in a specimen is performed. In an analysis method using nucleic acid hybridization, a single-stranded nucleic acid is used as a probe and immobilized on a solid phase surface such as a fine particle, a bead, or a glass plate, and nucleic acid hybridization is performed with a substance to be detected in a sample. In these analytical methods, a labeled antibody, labeled antigen, or labeling that has a specific interaction and carries a labeling substance with high detection sensitivity, such as an enzyme, a fluorescent substance, or a luminescent substance. Use nucleic acid or the like. Then, an antigen-antibody compound or a hybridized double-stranded nucleic acid is detected, and the presence or absence of a substance to be detected (target) is detected or quantified.
これらの技術を発展させたものとして、互いに異なる塩基配列を有する多数のDNA(デオキシリボ核酸)プローブを、基板上にアレイ状に並べた、いわゆるDNAアレイが知られている。また、多種類のタンパク質をメンブレンフィルタ上に並べ、DNAアレイと同様な構成のタンパク質アレイを作製する方法もある。このように、DNAアレイやタンパク質アレイ等を用いることによって、極めて多数の項目の検査を一度に行うことが可能である。 As a development of these techniques, a so-called DNA array is known in which a large number of DNA (deoxyribonucleic acid) probes having different base sequences are arranged in an array on a substrate. There is also a method in which many types of proteins are arranged on a membrane filter to produce a protein array having the same structure as a DNA array. As described above, by using a DNA array, a protein array, or the like, it is possible to inspect an extremely large number of items at once.
また、様々な検体分析における、検体による汚染の軽減、反応の効率化、装置の小型化、作業の簡便化等の目的で、内部で生化学反応を行わせる使い捨て可能な生化学反応カートリッジが提案されている。DNAアレイを含む生化学反応カートリッジ内に複数のチャンバを配設したものもある。この生化学反応カートリッジによれば、圧力差を利用して溶液を各チャンバへ移動させることにより検体中のDNAの抽出、増幅、またはハイブリダイゼーション等の反応を内部で行わせることが可能である。 In addition, disposable biochemical reaction cartridges that allow biochemical reactions to be performed internally are proposed for the purpose of reducing sample contamination, improving reaction efficiency, miniaturizing equipment, and simplifying operations in various sample analyses. Has been. Some have a plurality of chambers disposed in a biochemical reaction cartridge including a DNA array. According to this biochemical reaction cartridge, it is possible to cause a reaction such as extraction, amplification, or hybridization of DNA in the specimen to be performed internally by moving the solution to each chamber using a pressure difference.
生化学反応カートリッジ内に外部から溶液を注入する方法として、外部の電動シリンジポンプや真空ポンプを利用する方法がある。また、生化学反応カートリッジ内部で溶液を移動する方法として、圧力差以外にも、重力や毛細管現象や電気泳動を利用する方法が知られている。さらに、生化学反応カートリッジの内部に配設できる小型のマイクロポンプとして、ダイアフラムポンプ、発熱素子を利用したポンプ、圧電素子を利用したポンプがそれぞれ知られている。 As a method for injecting a solution from the outside into the biochemical reaction cartridge, there is a method using an external electric syringe pump or a vacuum pump. Further, as a method for moving a solution inside a biochemical reaction cartridge, a method using gravity, capillary action, or electrophoresis is known in addition to a pressure difference. Furthermore, diaphragm pumps, pumps using heating elements, and pumps using piezoelectric elements are known as small micro pumps that can be arranged inside the biochemical reaction cartridge.
生化学反応カートリッジまたはその一部に用いられるDNAチップに、情報記憶用のICを設け、このICに記憶された同定情報を利用してDNAの同定を行う構成もある。情報記憶用ICには、DNAチップの塩基配列情報や検体の情報が書き込まれる。 There is also a configuration in which an IC for information storage is provided on a DNA chip used in a biochemical reaction cartridge or a part thereof, and DNA is identified using identification information stored in the IC. In the information storage IC, DNA chip base sequence information and specimen information are written.
また、DNAチップ上のサンプルのハイブリダイゼーション状態を検知するために、サンプルに付着した蛍光物質(蛍光標識)を読み取る方法がある。蛍光物質を読み取ってターゲットの検出を行うために、蛍光を発生させるようにDNAチップに照射する励起光を適宜に較正する。 There is also a method of reading a fluorescent substance (fluorescent label) attached to a sample in order to detect the hybridization state of the sample on the DNA chip. In order to detect the target by reading the fluorescent substance, the excitation light applied to the DNA chip is appropriately calibrated so as to generate fluorescence.
生化学反応を生じさせるために様々な溶液を内蔵し、検体が供給される生化学反応カートリッジは、二次感染や汚染の防止と、使い勝手の観点から、使い捨てのタイプにすることが好ましい。しかし、マイクロポンプを内蔵した生化学反応カートリッジは高価であるという問題がある。したがって、ポンプを内蔵せずに、外部のポンプの作用で溶液を移動し、検体注入後は溶液を外部に流出させずに一連の生化学反応を進められる構造の、使い捨てタイプの生化学反応カートリッジが一般に利用されている。 A biochemical reaction cartridge that contains various solutions for supplying a biochemical reaction and is supplied with a specimen is preferably a disposable type from the viewpoint of prevention of secondary infection and contamination and ease of use. However, there is a problem that a biochemical reaction cartridge incorporating a micropump is expensive. Therefore, a disposable biochemical reaction cartridge with a structure that allows a solution to be moved by the action of an external pump without a built-in pump, and allows a series of biochemical reactions to proceed without injecting the solution to the outside after sample injection. Is generally used.
個々のDNAチップは、ハイブリダイゼーションという単独の生化学反応のみを行うためのものである。これに対して、DNAチップを内蔵する生化学反応カートリッジは、各種の生化学反応を連続的に行うものであり、最後に検出工程が行われる場合がある。この検出工程では、CMOSセンサーやCCDセンサー等より構成される撮像素子を用いて、サンプルに付着した蛍光物質(蛍光標識)からの蛍光を検出する。 Each DNA chip is for performing only a single biochemical reaction called hybridization. On the other hand, a biochemical reaction cartridge containing a DNA chip performs various biochemical reactions continuously, and a detection step may be performed last. In this detection step, fluorescence from a fluorescent substance (fluorescent label) attached to the sample is detected by using an image sensor composed of a CMOS sensor, a CCD sensor, or the like.
撮像素子を用いた蛍光検出において、撮像素子のセンサー部(受光面)上に塵や埃が付着することがある。付着した塵や埃(以下、付着物と称す)の位置によっては、蛍光検出精度が低下する場合がある。 In fluorescence detection using an image sensor, dust or dust may adhere to the sensor unit (light receiving surface) of the image sensor. Depending on the position of adhering dust or dust (hereinafter referred to as adhering matter), the fluorescence detection accuracy may decrease.
特許文献1に、センサー部上の付着物を検出することが可能なデジタルカメラが記載されている。このデジタルカメラは、合焦しないように撮影レンズのフォーカス調整を行った状態で撮影を行う。こうして撮影した画像により、付着物の有無を確認することができる。
特許文献2には、付着物を取り除く方法が開示されている。この方法によれば、センサー部上に光学素子(ローパスフィルタ)を設けることで、塵がセンサー部に直接付着することを抑制する。さらに、光学素子自体を振動させることによって、光学素子上に付着した塵を取り除く。
センサー部(受光面)上の付着物の位置によっては、DNAチップからの蛍光の一部が付着物により遮られてしまう。この場合、DNAチップの一部の輝度値が不確かなものとなるため、サンプルによっては、蛍光検出を正確に行うことができないことがある。このため、センサー部上に付着物がある場合は、その付着物が蛍光検出の妨げになるか否かを調べる必要がある。 Depending on the position of the deposit on the sensor unit (light receiving surface), part of the fluorescence from the DNA chip is blocked by the deposit. In this case, since the luminance value of a part of the DNA chip is uncertain, fluorescence detection may not be performed accurately depending on the sample. For this reason, when there is a deposit on the sensor unit, it is necessary to check whether the deposit interferes with fluorescence detection.
特許文献1に記載のデジタルカメラによれば、センサー部上の付着物を検出することが可能である。この技術をDNAチップの蛍光検出に適用することで、付着物の位置を検出することが可能である。しかし、特許文献1には、付着物がある場合に、付着物が蛍光検出の妨げになるか否かを調べる方法やその対処方法は開示されていない。
According to the digital camera described in
特許文献2に記載の振動により付着物を取り除く方法では、取り除くことのできない付着物もある。例えば、粘着性を有する付着物は、センサー部への付着力が強いため、光学素子を振動させるだけでは取り除くことは非常に困難である。したがって、この振動により付着物を取り除く方法をDNAチップの蛍光検出に適用するだけでは、付着物が蛍光分析の妨げなる問題を完全に解決することは困難である。
There are some deposits that cannot be removed by the method of removing deposits by vibration described in
本発明の目的は、上記問題を解決し、正確に蛍光検出を行うことができる撮像装置を提供することにある。 An object of the present invention is to provide an imaging apparatus capable of solving the above-described problems and accurately detecting fluorescence.
上記目的を達成するため、本発明の撮像装置は、
受光面を備え、基板面上に形成された複数のスポットからなる少なくとも1つのスポットエリアを前記受光面にて撮像する撮像素子と、
前記複数のスポットについての検査画像のための本撮影を行う前に、前記撮像素子で前記付着物を撮像して得られる撮影画像に基づいて前記受光面上の前記付着物を検出する検出制御部と、を有し、
前記検出制御部は、前記撮像素子から出力される撮影画像上における前記複数のスポットと検出した前記付着物との位置関係に基づいて、前記付着物が前記複数のスポットの撮影に影響するか否かを判定し、前記付着物の影響がない場合にのみ前記本撮影を行う。
In order to achieve the above object, an imaging apparatus of the present invention provides:
An image sensor that includes a light receiving surface and images at least one spot area including a plurality of spots formed on the substrate surface on the light receiving surface;
A detection control unit that detects the deposit on the light receiving surface based on a photographed image obtained by imaging the deposit with the image sensor before performing the main photographing for the inspection images of the plurality of spots. And having
The detection control unit determines whether the deposit affects the shooting of the plurality of spots based on a positional relationship between the plurality of spots on the captured image output from the image sensor and the detected deposit. The main photographing is performed only when there is no influence of the attached matter.
本発明によれば、付着物のスポットへの影響を確認することが可能であるので、付着物の影響のない検査画像を作成することができる。よって、蛍光検出を正確に行うことができる。 According to the present invention, since it is possible to confirm the influence of the deposit on the spot, it is possible to create an inspection image without the influence of the deposit. Therefore, fluorescence detection can be performed accurately.
次に、本発明の実施形態について図面を参照して説明する。 Next, embodiments of the present invention will be described with reference to the drawings.
(第1の実施形態)
図1は、本発明の第1の実施形態である生化学反応分析装置の概略構成を示すブロック図である。図1を参照すると、生化学反応分析装置の処理装置は、反応場となるチャンバを含む生化学反応カートリッジが載置されるテーブル13を有する。電磁石14、ペルチェ素子15、16および通信部26がテーブル13上に配置され、これらは、処理装置全体を制御する制御部17に接続されている。
(First embodiment)
FIG. 1 is a block diagram showing a schematic configuration of a biochemical reaction analyzer according to the first embodiment of the present invention. Referring to FIG. 1, the processing apparatus of the biochemical reaction analyzer includes a table 13 on which a biochemical reaction cartridge including a chamber serving as a reaction field is placed. The
電磁石14は、生化学反応カートリッジ内に電磁力を作用させるものである。ペルチェ素子15、16は、生化学反応カートリッジの温度を制御するものである。具体的には、ペルチェ素子15は、PCR(ポリメラーゼ連鎖反応)によるDNA増幅時における温度制御に用いられる。一方、ペルチェ素子16は、増幅した検体のDNAとDNAプローブとのハイブリダイゼーション時における温度制御と、ハイブリダイゼーションしなかった検体DNAの洗浄時における温度制御に用いられる。
The
通信部26は、生化学反応カートリッジ内のICチップに対して電力の送信を行うとともに信号の送受信を行う。処理装置のデータは、通信部26を通じて生化学反応カートリッジ内のICチップに格納される。
The
電動シリンジポンプ18、19とポンプブロック22、23が、テーブル13の両側に配置されている。ポンプブロック22は、ポンプ18によって空気を排出または吸引するための出入口となる10個のポンプノズル20を有する。ポンプブロック23は、ポンプ19によって空気を排出または吸引するための出入口となる10個のポンプノズル21を有する。
Electric syringe pumps 18 and 19 and pump blocks 22 and 23 are disposed on both sides of the table 13. The
電動シリンジポンプ18、19とポンプノズル20、21の間には、不図示の複数の電動切換バルブが配置されている。電動シリンジポンプ18、19および電動切換バルブは制御部17に接続されている。
A plurality of electric switching valves (not shown) are arranged between the electric syringe pumps 18 and 19 and the
制御部17は、検査者が情報や指示を入力するための入力部24に接続されている。制御部17は、ポンプノズル20、21を1個ずつ独立して開閉して電動シリンジポンプ18、19に対する接続および遮断を制御する。制御部17は、全てのポンプノズル20、21を同時に開閉することもできる。また、制御部17は、電磁石14およびペルチェ素子15、16を適宜に作動させることによって、生化学反応カートリッジ内での生化学反応を実行させる。
The
テーブル13およびポンプブロック22、23の外部に、検出部28が設けられている。検出部28は、生化学反応カートリッジのDNAチップのハイブリダイゼーション状態を検出する。具体的には、検出部28は、DNAチップの蛍光物質を検出する。なお、DNAチップ上には、ハイブリダイゼーション用のプローブがスポットされている。以降の説明において、このプローブをスポットと称し、スポットをアレイ配列した領域をスポットエリアと称する。スポットエリアは単独構成の場合や複数構成の場合がある。 A detection unit 28 is provided outside the table 13 and the pump blocks 22 and 23. The detection unit 28 detects the hybridization state of the DNA chip of the biochemical reaction cartridge. Specifically, the detection unit 28 detects a fluorescent substance on the DNA chip. A probe for hybridization is spotted on the DNA chip. In the following description, this probe is referred to as a spot, and a region in which spots are arrayed is referred to as a spot area. The spot area may have a single configuration or a plurality of configurations.
検出部28は、ステージ29、蛍光検出ユニット(蛍光検出装置)30および通信部31を備え、これらは制御部17に接続されている。ステージ29は、生化学反応カートリッジを保持する。ステージ29は、面発光体も保持する。蛍光検出ユニット30は、主に光学機器で構成され、蛍光体からの蛍光の強度を測定する。通信部31は、生化学反応カートリッジ内のICチップに対して電力の送信を行ったり、そのICチップとの間で信号を送受信したりする。
The detection unit 28 includes a
カートリッジ搬送部27が制御部17に接続されている。カートリッジ搬送部27は、制御部17からの指令に従って生化学反応カートリッジをテーブル13上から検出部28へ搬送する。
The
次に、蛍光検出ユニット30の構成について具体的に説明する。
Next, the configuration of the
図2に、蛍光検出ユニット30の構成を示す。図2を参照すると、蛍光検出ユニット30は、励起光投影光学系、蛍光撮像部、ステージ45および検出制御部43を有する。
FIG. 2 shows the configuration of the
面発光体44と蛍光標識を施したDNAアレイを有する生化学反応カートリッジ1とがステージ45に搭載される。ステージ45は、面発光体44が撮影位置に配置される第1の位置と、生化学反応カートリッジ1が撮影位置に配置される第2の位置との間の移動が可能である。このステージ45の移動は、検出制御部43により制御される。
The
面発光体44は、波長600nm付近のフラットな光源(面発光ダイオード)である。第1の位置において、面発光体44の発光面は、撮像レンズ群の焦点が合わないような位置に配置される。面発光体44の点灯および消灯は、検出制御部43により制御される。第2の位置において、生化学反応カートリッジ1のDNAアレイは、蛍光撮像部の撮像レンズ群の焦点が合う位置に配置される。
The
励起光投影光学系は、DNAチップの蛍光物質を励起するためのものである。励起光投影光学系は、波長532nmのレーザー光を発生する固体レーザー光源32と、レーザーシャッター33と、ビームエクスパンダー34と、ビームホモジナイザー35とからなる。ビームエクスパンダー34は、レーザー光のビーム径をDNAチップ12の測定領域の範囲に応じた大きさに拡大する。ビームホモジナイザー35は、ガウシアンビームであるレーザー光をフラットトップの均一な強度の光線に変換する。ビームホモジナイザー35から出射したレーザー光は、生化学反応カートリッジ1のDNAアレイに照射される。
The excitation light projection optical system is for exciting the fluorescent material of the DNA chip. The excitation light projection optical system includes a solid-state
蛍光撮像部は、蛍光フィルタ36、可変絞り37を有する撮像レンズ群38、撮像素子39、シャッター40、撮像部41および清掃部42からなる。蛍光フィルタ36は、DNAアレイからの蛍光の波長および面発光体44からの光の波長を含む所定の波長範囲の光を透過し、それ以外の光を遮断する。DNAアレイからの蛍光は、蛍光フィルタ36を通過し、撮像レンズ群38を介して撮像素子39のセンサー部上(受光面上)に到達する。DNAアレイの蛍光像は、撮像レンズ群38により撮像素子39のセンサー部上に結像される。
The fluorescence imaging unit includes a fluorescence filter 36, an imaging lens group 38 having a variable diaphragm 37, an imaging element 39, a
清掃部42は撮像素子39に組み込まれており、撮像素子39の上面に付いた塵や埃等の付着物を移動または取り除くための清掃処理を行う。図3に、清掃部42の概略構成を示す。
The
図3に示すように、清掃部42は、撮像素子39に組み込まれる。撮像素子39は、中央部にセンサー部39aが形成された基板よりなり、センサー部39aを覆うように、赤外吸収ガラス39bが基板上に設けられている。清掃部42は、赤外吸収ガラス39と基板の間に設けられる2つの圧電素子42aと、これら圧電素子42aを駆動する圧電素子駆動部42bとからなる。圧電素子42aは、赤外吸収ガラス39の両端の部分に貼り付けられている。圧電素子駆動部42bから圧電素子42aへ電圧が印加されると、圧電素子42aはその厚さ方向に変形を生じる。この変形を繰り返すことにより、赤外吸収ガラス39bが振動する。この振動により、赤外吸収ガラス39b上の付着物が移動する。赤外吸収ガラス39bは、ローパスフィルタであってもよい。圧電素子駆動部42bは、検出制御部43により制御される。
As shown in FIG. 3, the
検出制御部43は、MPUボード43a、メモリー43bおよび画像ボード43cを有する。MPUボード43aは、励起光投影光学系、ステージ45および蛍光撮像部の各部の動作を制御したり、本体装置(図1の制御部17)との間でデータを送受信したりする。画像ボード43cは、撮像素子39の出力信号に基づく画像処理を行う。メモリー43bは、蛍光の検出や分析に必要なデータなどを格納する。
The detection control unit 43 includes an
次に、生化学反応分析装置の動作について詳細に説明する。 Next, the operation of the biochemical reaction analyzer will be described in detail.
生化学反応、例えばDNAのハイブリダイゼーションを生化学反応カートリッジ1内で行わせることができる。処理された生化学反応カートリッジ1は検査部28に搬送され、蛍光検出ユニット30にて蛍光検出の処理が行われる。蛍光検出処理を行うにあたって、制御部17は、ICチップから受信した情報に基づいて、セットされた生化学反応カートリッジ1の用途を確認し、使われているDNAチップのスポットエリアの数やスポットの配置を示すスポット情報を取得する。取得したスポット情報は、制御部17から検出制御部43に送信される。検出制御部43は、受信したスポット情報をメモリー43bに格納する。
Biochemical reactions, such as DNA hybridization, can be performed in the
蛍光検出は、第1から第3の蛍光検出処理を含む。第1の蛍光検出処理は、蛍光褪色の影響が小さなサンプルに対して行う処理であり、この処理が通常時における基本動作とされる。第2および第3の蛍光検出処理は、蛍光褪色の影響が大きなサンプルに対して行う処理である。 The fluorescence detection includes first to third fluorescence detection processes. The first fluorescence detection process is a process performed on a sample having a small influence of fluorescence fading, and this process is a basic operation in a normal time. The second and third fluorescence detection processes are processes performed on a sample having a large influence of fluorescence fading.
(1)第1の蛍光検出処理:
図4は、通常時の蛍光検出手順を示すフローチャートである。図5は、その蛍光検出における付着物とスポットエリアの位置関係を説明するための図である。
(1) First fluorescence detection process:
FIG. 4 is a flowchart showing a normal fluorescence detection procedure. FIG. 5 is a diagram for explaining the positional relationship between the deposit and the spot area in the fluorescence detection.
ステップS101で、検出制御部43は、生化学反応カートリッジ1を撮影位置に移動させる。ステップS102で、検出制御部43は、マーカー検出モードでのDNAチップの撮影を行う。
In step S101, the detection control unit 43 moves the
図6は、撮影されるDNAチップの模式図である。図6に示すように、DNAチップ300は、複数のスポットがマトリクス状に配置された複数のスポットエリア301を有する。スポットエリア301のそれぞれは、所定のスポットに配置された基準指標となるマーカー302と、それ以外のスポットに配置されたプローブ303とを有する。マーカー302からの蛍光は、プローブ303からの蛍光より高い輝度を有するので、この輝度の差からマーカー302とプローブ303を区別することができる。プローブ303からの蛍光の輝度に基づいて、実際のハイブリダイゼーション状態を判定する。なお、DNAチップ製造工程において、DNAチップに形成するスポットは一定の大きさに管理されている。
FIG. 6 is a schematic diagram of a DNA chip to be photographed. As shown in FIG. 6, the
マーカー302およびプローブ303の配置は、各スポットエリア301で同じであり、その位置関係を示すスポット情報がメモリー43bに格納されている。検出制御部43は、スポットエリア301を撮像素子39で撮影して得られる撮影画像上で、マーカー302に対応するスポットを検出する。そして、検出制御部43は、その検出したスポットの配置とメモリー43bに格納されているスポット情報とから、撮影画像上におけるプローブ303に対応するスポットを特定する。
The arrangement of the
図7は、図6に示したDNAチップを撮像素子39で撮影して得られる画像の模式図である。マーカー302からの蛍光の輝度はプローブ303からの蛍光に比べて比較的に強いので、画像上でマーカー302のスポットを容易に識別することができる。一方、プローブ303からの蛍光の輝度はハイブリダイゼーション状態により異なる。蛍光輝度の弱いプローブ303については、画像上で、そのスポットを識別することは難しい。本実施形態では、画像上におけるマーカー302のスポットの位置とメモリー43bに格納されているスポット情報とに基づいて、プローブ303に対応するスポットの全てを画像上で特定することができる。
FIG. 7 is a schematic diagram of an image obtained by photographing the DNA chip shown in FIG. Since the luminance of the fluorescence from the
ここで、ステップS102のマーカー検出モードでの撮影手順を具体的に説明する。図8に、マーカー検出モードでの撮影手順を示す。 Here, the photographing procedure in the marker detection mode in step S102 will be specifically described. FIG. 8 shows a photographing procedure in the marker detection mode.
まず、レーザー光源32の電源をONとし(ステップS1020)、可変絞り37を開放状態とし(ステップS1021)、レーザーシャッター33を開く(ステップS1022)。これにより、撮影位置に移動した生化学反応カートリッジ1のDNAチップにレーザー光が照射される。
First, the
次に、シャッター40を開くと(ステップS1023)、DNAチップの各スポットエリアからの蛍光が撮像素子39のセンサー部に入射し、撮像素子39にて、入射光量に応じた電荷が蓄積される(ステップS1024)。マーカー検出用に設定された時間が経過した後(ステップS1025)、撮像素子39における電荷蓄積を終了し(ステップS1026)、シャッター40およびレーザーシャッター33を閉じる(ステップS1027、ステップS1028)。その後、撮像素子39に蓄積された電荷に応じた画像信号が、撮像素子39から検出制御部43に転送される(ステップS1029)。
Next, when the
図8に示した手順でマーカー検出モードでの撮影が行われた後、ステップS104で、検出制御部43が、撮像素子39から転送された画像上で、マーカーを抽出する。そして、検出制御部43は、そのマーカーのスポット位置とメモリー43bに格納されているスポット情報とに基づいて、画像上の各プローブに対応するスポットの位置を割り出す。検出制御部43は、割り出した各プローブのスポットの位置を示す情報をメモリー43bに格納する。
After photographing in the marker detection mode is performed according to the procedure shown in FIG. 8, the detection control unit 43 extracts a marker on the image transferred from the image sensor 39 in step S104. And the detection control part 43 calculates | requires the position of the spot corresponding to each probe on an image based on the spot position of the marker and the spot information stored in the
ステップS104で、検出制御部43は、生化学反応カートリッジ1を撮影位置から退避位置に移動する。ステップS105で、検出制御部43は、面発光体44を撮影位置に移動し、面発光体44を点灯する。ステップS106で、検出制御部43は、埃撮影モードでの撮影を行う。
In step S104, the detection control unit 43 moves the
ここで、ステップS106の埃撮影モードでの撮影手順を具体的に説明する。図9に、埃撮影モードでの撮影手順を示す。 Here, the photographing procedure in the dust photographing mode in step S106 will be specifically described. FIG. 9 shows a photographing procedure in the dust photographing mode.
まず、可変絞り37を絞る(ステップS1060)。次に、シャッター40を開くと(ステップS1061)、面発光体44からの光が撮像素子39のセンサー部に入射し、撮像素子39にて、入射光量に応じた電荷が蓄積される(ステップS1062)。埃撮影用に設定された時間が経過した後(ステップS1063)、撮像素子39における電荷蓄積を終了し(ステップS1064)、シャッター40を閉じる(ステップS1065)。その後、撮像素子39に蓄積された電荷に応じた画像信号が、撮像素子39から検出制御部43に転送される(ステップS1066)。
First, the variable stop 37 is stopped (step S1060). Next, when the
図9に示した手順で埃撮影モードでの撮影が行われた後、ステップS107で、検出制御部43が、撮像素子39から転送された画像上で、埃の位置と大きさを算出する。埃がセンサー部に付着している場合は、その埃の付着した部分の画像上における輝度が低下する。よって、画像の中で輝度の低下している部分を埃と見なすことができる。検出制御部43は、算出した埃の大きさおよび位置を含む埃情報をメモリー43bに格納する。埃の大きさをその埃全体が包含される円形に置き換え、その円の中心位置を埃の位置としてもよい。
After shooting in the dust shooting mode is performed according to the procedure shown in FIG. 9, the detection control unit 43 calculates the position and size of dust on the image transferred from the image sensor 39 in step S107. When dust adheres to the sensor unit, the luminance on the image of the part to which the dust adheres decreases. Therefore, it is possible to regard the portion where the luminance is reduced in the image as dust. The detection control unit 43 stores dust information including the calculated dust size and position in the
ステップS108で、検出制御部43は、DNAチップのスポットエリアの数が1つまたは複数のいずれであるかを判定する。この判定において、検出制御部43は、マーカー検出モードでの撮影で得られたスポットの位置情報を参照し、その位置情報からスポットエリアの数を判断する。スポットエリアが1つである場合は、ステップS109へ進み、スポットエリアが複数である場合は、ステップS130へ進む。 In step S108, the detection control unit 43 determines whether the number of spot areas on the DNA chip is one or more. In this determination, the detection control unit 43 refers to the position information of the spot obtained by photographing in the marker detection mode, and determines the number of spot areas from the position information. When there is one spot area, the process proceeds to step S109, and when there are a plurality of spot areas, the process proceeds to step S130.
ステップS109で、検出制御部43は、スポットエリアについて、埃と重なるスポットがあるか否かを調べる。この判定において、図5に示すように、埃と重なるスポットがない場合(「OK」の場合)は、そのスポットエリアの画像を蛍光検出のための最終画像データとして用いることができるので、ステップS110へ進む。埃と重なるスポットがある場合(「NG」の場合)は、スポットエリアの画像を完成することができないため、ステップS114へ進む。 In step S109, the detection control unit 43 checks whether there is a spot that overlaps with dust in the spot area. In this determination, as shown in FIG. 5, when there is no spot overlapping with dust (in the case of “OK”), the image of the spot area can be used as the final image data for fluorescence detection, so step S110. Proceed to If there is a spot overlapping with dust (in the case of “NG”), the image of the spot area cannot be completed, and the process proceeds to step S114.
ステップS110で、検出制御部43は、面発光体44を消灯し、面発光体44を撮影位置から退避させる。そして、検出制御部43は、ステップS111で、生化学反応カートリッジ1を撮影位置に移動させ、ステップS112で、マイクロアレイ撮影モードでの本撮影を行う。
In step S110, the detection control unit 43 turns off the
ここで、ステップS112のマイクロアレイ撮影モードでの撮影手順を具体的に説明する。図10に、マイクロアレイ撮影モードでの撮影手順を示す。 Here, the imaging procedure in the microarray imaging mode in step S112 will be specifically described. FIG. 10 shows an imaging procedure in the microarray imaging mode.
まず、レーザー光源32の電源をONとし(ステップS1120)、可変絞り37を開放状態とし(ステップS1121)、レーザーシャッター33を開く(ステップS1122)。これにより、撮影位置に移動した生化学反応カートリッジ1のDNAチップにレーザー光が照射される。
First, the
次に、シャッター40を開くと(ステップS1123)、DNAチップの各スポットエリアからの蛍光が撮像素子39のセンサー部に入射し、撮像素子39にて、入射光量に応じた電荷が蓄積される(ステップS1124)。マイクロアレイ撮影用に設定された時間が経過した後(ステップS1125)、撮像素子39における電荷蓄積を終了し(ステップS1126)、シャッター40およびレーザーシャッター33を閉じる(ステップS1127、ステップS1128)。その後、撮像素子39に蓄積された電荷に応じた画像データが、撮像素子39から検出制御部43に転送される(ステップS1129)。
Next, when the
ステップS113で、検出制御部43は、撮像素子39から得られた画像データを本体(制御部17)に送る。この後、本検出動作を終了する。 In step S113, the detection control unit 43 sends the image data obtained from the image sensor 39 to the main body (control unit 17). Thereafter, this detection operation is terminated.
また、ステップS114で、検出制御部43は、本検出動作開始から現在までに清掃部42による清掃が行われたか否かを確認する。検出制御部43は、メモリー43bにて、清掃部42の動作回数を管理しており、その動作回数に基づいて初めての清掃動作であるか否かを判定する。初めての清掃動作であると判断した場合は、ステップS115へ進む。初めての清掃動作でないと判断した場合は、ステップS118へ進む。
Further, in step S114, the detection control unit 43 confirms whether or not the cleaning by the
ステップS115で、検出制御部43は、清掃部42の動作回数を予め設定された最大動作回数(初期値)に設定する。この最大動作回数は、図1に示した入力部24を通じて、検査者が自由に設定することができる。ステップS116で、検出制御部43は、清掃部42に清掃動作を行わせる。
In step S115, the detection control unit 43 sets the number of operations of the
ここで、ステップS116の清掃動作手順を具体的に説明する。図11に、清掃動作手順を示す。まず、シャッター40を開く(ステップS1160)。次いで、清掃部42を動作させる(ステップS1161)。最後に、シャッター40を閉じる(ステップS1162)。
Here, the cleaning operation procedure in step S116 will be specifically described. FIG. 11 shows a cleaning operation procedure. First, the
清掃動作が行われると、ステップS117で、検出制御部43は、メモリー43bに格納している動作回数の値を1つ減じる。その後、埃の除去がうまくいったかを調べる為に、ステップS106に戻る。
When the cleaning operation is performed, in step S117, the detection control unit 43 decreases the value of the number of operations stored in the
また、ステップS118で、検出制御部43は、メモリー43bに格納している動作回数の値が0であるいか否かを調べる。動作回数の値が0でない場合は、ステップS116に進む。動作回数の値が0である場合は、ステップS119に進む。
In step S118, the detection control unit 43 checks whether or not the value of the number of operations stored in the
ステップS119で、検出制御部43は、面発光体44を消灯し、面発光体44を撮影位置から退避させる。そして、ステップS120で、検出制御部43は、清掃により埃を取り除く(または移動する)ことができなかったことを本体(制御部17)に伝える。その後、本検出動作を終了する。
In step S119, the detection control unit 43 turns off the
また、ステップS130で、検出制御部43は、複数のスポットエリア(図6に示すスポットエリア301)のそれぞれについて、埃と重なるスポットがあるか否かを調べる。この判定において、図5に示すように、全スポットが埃と重ならないスポットエリアがある場合(「OK」の場合)は、そのスポットエリアの画像を蛍光検出のための最終画像データとして用いることができるので、ステップS131へ進む。全スポットが埃と重ならないスポットエリアがない場合(「NG」の場合)は、スポットエリアの画像を完成することができないため、ステップS136へ進む。 Further, in step S130, the detection control unit 43 checks whether or not there is a spot overlapping with dust for each of the plurality of spot areas (spot area 301 shown in FIG. 6). In this determination, as shown in FIG. 5, when there is a spot area where all the spots do not overlap with dust (in the case of “OK”), the image of the spot area may be used as final image data for fluorescence detection. Since it can, it progresses to step S131. If there is no spot area where all the spots do not overlap with dust (in the case of “NG”), the image of the spot area cannot be completed, and the process proceeds to step S136.
ステップS131で、検出制御部43は、全スポットが埃と重ならないスポットエリアを示す情報(番号)をメモリー43bに格納する。図5に示した例では、第2のスポットエリアの情報がメモリー43bに格納される。
In step S131, the detection control unit 43 stores information (number) indicating a spot area in which all spots do not overlap dust in the
ステップS132で、検出制御部43は、面発光体44を消灯し、面発光体44を撮影位置から退避させる。次に、検出制御部43は、ステップS133で、生化学反応カートリッジ1を撮影位置に移動させ、ステップS134で、図10に示したマイクロアレイ撮影モードでの本撮影を行う。そして、検出制御部43は、ステップS135で、本撮影で得られた画像データの中から有効なスポットエリア(図5に示す第2のスポットエリア)の画像データを本体(制御部17)に送る。その後、本検出動作を終了する。
In step S132, the detection control unit 43 turns off the
また、ステップS136で、検出制御部43は、図5に示すように、第1のスポットエリアを構成するスポットのうち、埃と重なるスポットについて、第2および第3のスポットエリアの対応するスポットを利用して補完することできるか否かを調べる。第2および第3のスポットエリアの対応するスポットのいずれか1つが埃と重なっていない場合(「OK」の場合)は、検出制御部43は補完可と判断し、ステップS137に進む。第2および第3のスポットエリアの対応するスポットが全て埃と重なっている場合(「NG」の場合)は、検出制御部43は補完不可と判断し、ステップS114に進む。 In step S136, as shown in FIG. 5, the detection control unit 43 sets spots corresponding to the second and third spot areas for spots that overlap dust among the spots constituting the first spot area. Check whether it can be used and complemented. If any one of the corresponding spots in the second and third spot areas does not overlap with dust (in the case of “OK”), the detection control unit 43 determines that complementation is possible, and proceeds to step S137. When the corresponding spots in the second and third spot areas all overlap with dust (in the case of “NG”), the detection control unit 43 determines that complementation is impossible and proceeds to step S114.
ステップS137で、検出制御部43は、補完を必要とするスポットを示す情報とこれを補完するために用いるスポット(第2および第3のスポットエリアの対応するスポット)を示す情報を対とする補完情報をメモリー43bに格納する。
In step S137, the detection control unit 43 complements information indicating a spot that needs to be complemented and information indicating a spot used for complementing the spot (corresponding spots in the second and third spot areas). Information is stored in the
ステップS138で、検出制御部43は、面発光体44を消灯し、面発光体44を撮影位置から退避させる。次に、検出制御部43は、ステップS139で、生化学反応カートリッジ1を撮影位置に移動させ、ステップS140で、図10に示したマイクロアレイ撮影モードでの本撮影を行う。そして、検出制御部43は、ステップS141で、メモリー43bに格納した補完情報を参照して、本撮影で得られた画像データの中から埃の影響を受けないスポットを集め、それらスポットを1スポットエリアデータとして本体に送る。その後、本検出動作を終了する。
In step S138, the detection control unit 43 turns off the
以上の第1の蛍光検出処理によれば、マーカー検出モードで撮影した画像データに基づいて各スポットエリアにおける各スポットの大きさや位置を取得することができる。また、埃撮影モードで撮影した画像データから埃(付着物)の大きさや位置を取得することができる。こうして取得したスポットの大きさや位置と埃(付着物)の大きさや位置とを比較することで、埃(付着物)が蛍光検出の妨げになるか否かを調べることができる。 According to the first fluorescence detection process described above, the size and position of each spot in each spot area can be acquired based on the image data captured in the marker detection mode. In addition, the size and position of dust (attachment) can be acquired from image data captured in the dust imaging mode. By comparing the size and position of the spot thus obtained with the size and position of dust (attachment), it is possible to check whether dust (attachment) hinders fluorescence detection.
また、埃(付着物)の影響を受けるスポットについては、他のエリアの対応するスポットで補完されるので、埃(付着物)の影響のない検査画像を作成することができる。これにより、蛍光検出を正確に行うことが可能となる。 In addition, since spots affected by dust (attachment) are complemented by corresponding spots in other areas, an inspection image free from the influence of dust (attachment) can be created. This makes it possible to accurately detect fluorescence.
(2)第2の蛍光検出処理:
サンプルによっては、マーカー撮影によりスポットの蛍光褪色が起き、それが蛍光検出に影響を与える場合がある。この場合は、マーカー撮影を行うことができないため、スポットの個々の位置を確定することができない。第2の蛍光検出処理では、マーカー撮影なしに蛍光検出を行う。
(2) Second fluorescence detection process:
Depending on the sample, the spot may cause fluorescent fading of the spot, which may affect the fluorescence detection. In this case, since marker photography cannot be performed, individual positions of the spots cannot be determined. In the second fluorescence detection process, fluorescence detection is performed without marker photography.
図12は、第2の蛍光検出処理手順を示すフローチャートである。図13は、その蛍光検出における付着物とスポットエリアの位置関係を説明するための図である。 FIG. 12 is a flowchart showing a second fluorescence detection processing procedure. FIG. 13 is a diagram for explaining the positional relationship between the deposit and the spot area in the fluorescence detection.
ステップS201で、検出制御部43は、生化学反応カートリッジ1を撮影位置から退避位置に移動する。ステップS202で、検出制御部43は、面発光体44を撮影位置に移動させ、面発光体44を点灯する。ステップS203で、検出制御部43は、図9に示した手順に従って埃撮影モードでの撮影を行う。ステップS204で、検出制御部43は、撮像素子39から転送された画像上で、埃の位置と大きさを算出する。検出制御部43は、算出した埃の大きさおよび位置を含む埃情報をメモリー43bに格納する。
In step S201, the detection control unit 43 moves the
ステップS205で、検出制御部43は、検出対象のスポットエリアの数が1つまたは複数のいずれであるかを判定する。この判定において、検出制御部43は、ICチップからの受信情報から取得した、DNAチップのスポットエリアの数やスポットの配置を示すスポット情報を参照する。スポットエリアが1つである場合は、ステップS206へ進み、スポットエリアが複数である場合は、ステップS230へ進む。 In step S205, the detection control unit 43 determines whether the number of detection target spot areas is one or more. In this determination, the detection control unit 43 refers to spot information indicating the number of spot areas and the spot arrangement of the DNA chip acquired from information received from the IC chip. If there is one spot area, the process proceeds to step S206, and if there are a plurality of spot areas, the process proceeds to step S230.
ステップS206で、検出制御部43は、スポット情報に基づいて仮想スポットエリアを想定し、その仮想スポットエリアが埃と重なるか否かを調べる。仮想スポットエリアは撮影画像上におけるDNAチップのスポットエリアに対応する。この判定において、図13に示すように、仮想スポットエリアが埃と重ならない場合(「OK」の場合)は、スポットが埃と重なる可能性がないと判断する。よって、仮想スポットエリアの画像を蛍光検出のための最終画像データとして用いることができると判断して、ステップS207へ進む。仮想スポットエリアが埃と重なる場合(「NG」の場合)は、スポットが埃と重なる可能性があると判断する。よって、スポットエリアの画像を完成することができないと判断して、ステップS211へ進む。 In step S206, the detection control unit 43 assumes a virtual spot area based on the spot information, and checks whether the virtual spot area overlaps with dust. The virtual spot area corresponds to the spot area of the DNA chip on the photographed image. In this determination, as shown in FIG. 13, when the virtual spot area does not overlap with dust (in the case of “OK”), it is determined that there is no possibility that the spot overlaps with dust. Therefore, it is determined that the image of the virtual spot area can be used as the final image data for fluorescence detection, and the process proceeds to step S207. When the virtual spot area overlaps with dust (in the case of “NG”), it is determined that the spot may overlap with dust. Therefore, it is determined that the spot area image cannot be completed, and the process proceeds to step S211.
ステップS207で、検出制御部43は、面発光体44を消灯し、面発光体44を撮影位置から退避させる。そして、検出制御部43は、ステップS208で、生化学反応カートリッジ1を撮影位置に移動させ、ステップS209で、図10に示した手順に従ってマイクロアレイ撮影モードでの本撮影を行う。
In step S207, the detection control unit 43 turns off the
ステップS210で、検出制御部43は、撮像素子39から得られた画像データを本体(制御部17)に送る。その後、本検出動作を終了する。 In step S210, the detection control unit 43 sends the image data obtained from the image sensor 39 to the main body (control unit 17). Thereafter, this detection operation is terminated.
また、ステップS211で、検出制御部43は、本検出動作開始から現在までに清掃部42による清掃が行われたか否かを確認する。検出制御部43は、メモリー43bにて、清掃部42の動作回数を管理しており、その動作回数に基づいて初めての清掃動作であるか否かを判定する。初めての清掃動作であると判断した場合は、ステップS212へ進む。初めての清掃動作でないと判断した場合は、ステップS215へ進む。
In step S211, the detection control unit 43 confirms whether the
ステップS212で、検出制御部43は、清掃部42の動作回数を予め設定された最大動作回数(初期値)に設定する。ステップS213で、検出制御部43は、図11に示した手順に従って清掃部42に清掃動作を行わせる。清掃動作が行われると、ステップS214で、検出制御部43は、メモリー43bに格納している動作回数の値を1つ減じる。その後、埃の除去がうまくいったかを調べる為に、ステップS203に戻る。
In step S212, the detection control unit 43 sets the number of operations of the
また、ステップS215で、検出制御部43は、メモリー43bに格納している動作回数の値が0であるいか否かを調べる。動作回数の値が0でない場合は、ステップS213に進む。動作回数の値が0である場合は、ステップS216に進む。
In step S215, the detection control unit 43 checks whether or not the value of the number of operations stored in the
ステップS216で、検出制御部43は、面発光体44を消灯し、面発光体44を撮影位置から退避させる。そして、ステップS217で、検出制御部43は、清掃により埃を取り除く(または移動する)ことができなかったことを本体(制御部17)に伝える。その後、本検出動作を終了する。
In step S216, the detection control unit 43 turns off the
また、ステップS230で、検出制御部43は、ICチップからの受信情報から取得したスポット情報に基づいて複数の仮想スポットエリアを想定し、これら仮想スポットエリアのそれぞれについて、埃と重なるか否かを調べる。この判定において、図13に示すように、埃と重ならない仮想スポットエリアがある場合(「OK」の場合)は、その仮想スポットエリアに対応する画像を蛍光検出のための最終画像データとして用いることができると判断して、ステップS231へ進む。埃と重ならない仮想スポットエリアがない場合(「NG」の場合)は、スポットエリアの画像を完成することができないため、ステップS236へ進む。 In step S230, the detection control unit 43 assumes a plurality of virtual spot areas based on the spot information acquired from the reception information from the IC chip, and determines whether each of these virtual spot areas overlaps with dust. Investigate. In this determination, as shown in FIG. 13, when there is a virtual spot area that does not overlap with dust (in the case of “OK”), an image corresponding to the virtual spot area is used as final image data for fluorescence detection. The process proceeds to step S231. If there is no virtual spot area that does not overlap with dust (in the case of “NG”), the image of the spot area cannot be completed, and the process proceeds to step S236.
ステップS231で、検出制御部43は、埃と重ならない仮想スポットエリアを示す情報(番号)を有効スポットエリア情報としてメモリー43bに格納する。図13に示した例では、第2の仮想スポットエリアの情報がメモリー43bに格納される。
In step S231, the detection control unit 43 stores information (number) indicating a virtual spot area that does not overlap dust as effective spot area information in the
ステップS232で、検出制御部43は、面発光体44を消灯し、面発光体44を撮影位置から退避させる。ステップS233で、検出制御部43は、生化学反応カートリッジ1を撮影位置に移動させる。ステップS234で、検出制御部43は、図10に示したマイクロアレイ撮影モードでの本撮影を行う。ステップS235で、検出制御部43は、メモリー43bに格納した有効スポットエリア情報を参照して、本撮影で得られた画像データの中から有効なスポットエリアの画像データを抽出して、それを本体(制御部17)に送る。その後、本検出動作を終了する。
In step S232, the detection control unit 43 turns off the
また、ステップS236で、検出制御部43は、各仮想スポットエリアの間で、埃の相対的な位置関係に基づいて、埃と重なるスポットを他の仮想スポットエリアの対応するスポットで補完することができない可能性があるか否かを調べる。具体的には、図13に示すように、第1から第3の仮想スポットエリアの各エリア間で、エリアと埃の相対的な位置が一致する場合は、埃と重なるスポットを他の仮想スポットエリアの対応するスポットで補完することができない可能性がある。エリアと埃の相対的な位置が一致しない仮想スポットエリアが1つでもある場合は、埃と重なるスポットを他の仮想スポットエリアの対応するスポットで補完することができる可能性がある。スポットを補完することができる可能性がある場合は、ステップS237に進む。スポットを補完することができない可能性がある場合は、ステップS211に進む。 Further, in step S236, the detection control unit 43 can complement spots overlapping with dust with corresponding spots in other virtual spot areas based on the relative positional relationship of dust between the virtual spot areas. Investigate whether there is a possibility of not being able to. Specifically, as shown in FIG. 13, when the relative positions of the area and the dust coincide between the first to third virtual spot areas, the spot overlapping with the dust is replaced with another virtual spot. It may not be possible to supplement with the corresponding spot in the area. When there is even one virtual spot area where the relative position of the area and the dust does not match, there is a possibility that the spot overlapping with the dust can be complemented with the corresponding spot in the other virtual spot area. If there is a possibility that the spot can be complemented, the process proceeds to step S237. If there is a possibility that the spot cannot be complemented, the process proceeds to step S211.
ステップS237で、検出制御部43は、面発光体44を消灯し、面発光体44を撮影位置から退避させる。ステップS238で、検出制御部43は、生化学反応カートリッジ1を撮影位置に移動させる。ステップS239で、検出制御部43は、図10に示したマイクロアレイ撮影モードでの本撮影を行う。
In step S237, the detection control unit 43 turns off the
ステップS240で、検出制御部43は、本撮影で得られた画像データから、第1から第3のスポットエリアのそれぞれのスポットを抽出して、それらスポットとステップS204で取得した埃との位置を比較する。そして、検出制御部43は、第1のスポットエリアにおいて、埃の影響を受けているスポットがあれば、そのスポットを、第2または第3のスポットエリアの対応するスポット(埃の影響を受けていないスポット)で補完する。S241で、検出制御部43は、スポットの補完がなされたスポットエリアのデータを本体に送る。その後、本検出動作を終了する。 In step S240, the detection control unit 43 extracts each spot of the first to third spot areas from the image data obtained in the actual photographing, and determines the positions of the spots and the dust acquired in step S204. Compare. Then, if there is a spot affected by dust in the first spot area, the detection control unit 43 sets the spot corresponding to the second or third spot area (affected by dust). Complement with no spot). In S241, the detection control unit 43 sends the spot area data for which the spot is complemented to the main body. Thereafter, this detection operation is terminated.
以下に、ステップS240でのスポットの補完処理を具体的に説明する。 Hereinafter, the spot complementing process in step S240 will be specifically described.
図14は、第1のスポットエリアのスポットを第2のスポットエリアのスポットで補完する場合の、埃がスポットに影響を与える最小埃間隔を示す模式図である。本撮影で得られた画像データは、スポットの並び方向が同じで、該並び方向に沿って等間隔に配置された第1から第3のスポットエリアを含む。図面に向かって左から、第1のスポットエリア、第2のスポットエリア、第3のスポットエリアの順で配置されている。各スポットエリアは、3行3列で配置された9個のスポットよりなる。各スポットは、同じ径を有し、等間隔に配置されている。各スポットエリアにおいて、左上から右下向かって、スポットの位置を1から9の番号で表す。
FIG. 14 is a schematic diagram showing a minimum dust interval at which dust affects a spot when a spot in the first spot area is complemented with a spot in the second spot area. The image data obtained by the actual photographing includes first to third spot areas that have the same spot alignment direction and are arranged at equal intervals along the alignment direction. From the left in the drawing, the first spot area, the second spot area, and the third spot area are arranged in this order. Each spot area consists of nine spots arranged in 3 rows and 3 columns. Each spot has the same diameter and is arranged at equal intervals. In each spot area, the positions of the spots are represented by
図14中、AおよびBで示した丸の領域が埃である。埃Aは、第1のスポットエリアの第1番目のスポットと第2番目のスポットの間に位置し、埃Aの外縁は、第1番目および第2番目のスポットの外縁のそれぞれに接している。埃Bは、第2のスポットエリアの第1番目のスポットの左側(第1のスポットエリア側)に位置し、埃Bの外縁は、第1番目のスポットの外縁に接している。この場合の埃A、Bの間隔(埃の中心位置の間隔)が、埃A、Bが第1および第2のスポットエリアの各第1番目のスポットに影響を与えることになる間隔を規定する場合における最小埃間隔(埃の近さの限界)である。すなわち、図14に示す状態が、埃A、Bが第1および第2のスポットエリアの各第1番目のスポットに影響を与える埃間隔の中で、一番近い状態である。 In FIG. 14, the circular areas indicated by A and B are dust. The dust A is located between the first spot and the second spot in the first spot area, and the outer edge of the dust A is in contact with the outer edges of the first and second spots. . The dust B is located on the left side (first spot area side) of the first spot in the second spot area, and the outer edge of the dust B is in contact with the outer edge of the first spot. The distance between the dusts A and B in this case (the distance between the dust center positions) defines the distance at which the dusts A and B will affect the first spots in the first and second spot areas. This is the minimum dust interval (limit of dust proximity) in the case. That is, the state shown in FIG. 14 is the closest state among the dust intervals in which the dusts A and B affect the first spots in the first and second spot areas.
埃間隔が最小埃間隔の場合は、第1のスポットエリアの第1番目のスポットを第2のスポットエリアの第1番目のスポットで補完することはできないと判断される。埃間隔が最小埃間隔より小さい場合は、第1のスポットエリアの第1番目のスポットを第2のスポットエリアの第1番目のスポットで補完することができると判断される。 When the dust interval is the minimum dust interval, it is determined that the first spot of the first spot area cannot be complemented with the first spot of the second spot area. When the dust interval is smaller than the minimum dust interval, it is determined that the first spot of the first spot area can be complemented with the first spot of the second spot area.
第2のスポットエリアの第1番目のスポットでの補完ができないと判断された場合は、第3のスポットエリアの第1番目のスポットで補完できるかを判断する。図14に示した例では、第3のスポットエリアの第1番目のスポットは埃の影響を受けないので、この第1番目のスポットで第1のスポットエリアの第1番目のスポットを補完することができると判断される。 If it is determined that the first spot in the second spot area cannot be complemented, it is determined whether or not the first spot in the third spot area can be complemented. In the example shown in FIG. 14, since the first spot in the third spot area is not affected by dust, the first spot in the first spot area is complemented with the first spot. It is judged that it is possible.
図15は、第1のスポットエリアのスポットを第2のスポットエリアのスポットで補完する場合の、埃がスポットに影響を与える最大埃間隔を示す模式図である。本撮影で得られた画像データは、図14に示したものと同じ第1から第3のスポットエリアを含む。 FIG. 15 is a schematic diagram showing a maximum dust interval at which dust affects a spot when a spot in the first spot area is complemented with a spot in the second spot area. The image data obtained by the actual photographing includes the same first to third spot areas as those shown in FIG.
図15の例では、埃Aは、第1のスポットエリアの第1番目のスポットの左側(第2のスポットエリアとは反対の側)に位置し、埃Aの外縁は、第1番目のスポットの外縁に接している。埃Bは、第2のスポットエリアの第1番目のスポットの右側(第3のスポットエリア側)に位置し、埃Bの外縁は、第1番目のスポットの外縁に接している。この場合の埃A、Bの間隔が、埃A、Bが第1および第2のスポットエリアの各第1番目のスポットに影響を与えることになる間隔を規定する場合における最大埃間隔(埃の遠さの限界)である。すなわち、図15に示す状態が、埃A、Bが第1および第2のスポットエリアの各第1番目のスポットに影響を与える埃間隔の中で、一番遠い状態である。 In the example of FIG. 15, the dust A is located on the left side of the first spot area (the side opposite to the second spot area), and the outer edge of the dust A is the first spot area. It touches the outer edge. The dust B is located on the right side (third spot area side) of the first spot in the second spot area, and the outer edge of the dust B is in contact with the outer edge of the first spot. In this case, the distance between the dusts A and B defines the maximum dust distance (the amount of dust) when the distance between the dusts A and B defines the first spot in the first and second spot areas. The limit of distance). That is, the state shown in FIG. 15 is the farthest among the dust intervals at which the dusts A and B affect the first spots in the first and second spot areas.
埃間隔が最大埃間隔の場合は、第1のスポットエリアの第1番目のスポットを第2のスポットエリアの第1番目のスポットで補完することはできないと判断される。埃間隔が最大埃間隔より大きい場合は、第1のスポットエリアの第1番目のスポットを第2のスポットエリアの第1番目のスポットで補完することができると判断される。また、埃間隔が、最小埃間隔以上、最大埃間隔以下の範囲にある場合は、第1のスポットエリアの第1番目のスポットを第2のスポットエリアの第1番目のスポットで補完することはできないと判断される。 When the dust interval is the maximum dust interval, it is determined that the first spot of the first spot area cannot be complemented with the first spot of the second spot area. When the dust interval is larger than the maximum dust interval, it is determined that the first spot of the first spot area can be complemented with the first spot of the second spot area. Further, when the dust interval is in the range of not less than the minimum dust interval and not more than the maximum dust interval, the first spot in the first spot area is supplemented with the first spot in the second spot area. It is judged that it is not possible.
図16は、第1のスポットエリアのスポットを第3のスポットエリアのスポットで補完する場合の、埃がスポットに影響を与える最小埃間隔を示す模式図である。本撮影で得られた画像データは、図14に示したものと同じ第1から第3のスポットエリアを含む。 FIG. 16 is a schematic diagram showing a minimum dust interval at which dust affects a spot when a spot in the first spot area is complemented with a spot in the third spot area. The image data obtained by the actual photographing includes the same first to third spot areas as those shown in FIG.
図16中、A、BおよびCで示した丸の領域が埃である。埃A、Bの配置は、図14に示した状態と同じである。埃Cは、第3のスポットエリアの第1番目のスポットの左側(第2のスポットエリア側)に位置し、埃Cの外縁は、第1番目のスポットの外縁に接している。 In FIG. 16, the circular areas indicated by A, B, and C are dust. The arrangement of the dusts A and B is the same as that shown in FIG. The dust C is located on the left side (second spot area side) of the first spot in the third spot area, and the outer edge of the dust C is in contact with the outer edge of the first spot.
この場合の埃A、Cの間隔(埃の中心位置の間隔)が、埃A、Cが第1および第3のスポットエリアの各第1番目のスポットに影響を与えることになる間隔を規定する場合における最小埃間隔(埃の近さの限界)である。すなわち、図16に示す状態が、埃A、Cが第1および第3のスポットエリアの各第1番目のスポットに影響を与える埃間隔の中で、一番近い状態である。 The distance between the dusts A and C in this case (the distance between the dust center positions) defines the distance at which the dusts A and C will affect the first spots in the first and third spot areas. This is the minimum dust interval (limit of dust proximity) in the case. That is, the state shown in FIG. 16 is the closest state among the dust intervals in which the dusts A and C affect the first spots in the first and third spot areas.
埃間隔が最小埃間隔の場合は、第1のスポットエリアの第1番目のスポットを第3のスポットエリアの第1番目のスポットで補完することはできないと判断される。埃間隔が最小埃間隔より小さい場合は、第1のスポットエリアの第1番目のスポットを第3のスポットエリアの第1番目のスポットで補完することができると判断される。 When the dust interval is the minimum dust interval, it is determined that the first spot of the first spot area cannot be complemented with the first spot of the third spot area. When the dust interval is smaller than the minimum dust interval, it is determined that the first spot of the first spot area can be complemented with the first spot of the third spot area.
図17は、第1のスポットエリアのスポットを第3のスポットエリアのスポットで補完する場合の、埃がスポットに影響を与える最大埃間隔を示す模式図である。本撮影で得られた画像データは、図14に示したものと同じ第1から第3のスポットエリアを含む。 FIG. 17 is a schematic diagram showing the maximum dust interval at which dust affects the spot when the spot of the first spot area is complemented with the spot of the third spot area. The image data obtained by the actual photographing includes the same first to third spot areas as those shown in FIG.
埃A、Bの配置は、図15に示した状態と同じである。埃Cは、第3のスポットエリアの第1番目のスポットと第2番目のスポットの間に位置し、埃Cの外縁は、第1番目および第2番目のスポットの外縁のそれぞれに接している。この場合の埃A、Cの間隔が、埃A、Cが第1および第3のスポットエリアの各第1番目のスポットに影響を与えることになる間隔を規定する場合における最大埃間隔(埃の遠さの限界)である。すなわち、図17に示す状態が、埃A、Cが第1および第3のスポットエリアの各第1番目のスポットに影響を与える埃間隔の中で、一番遠い状態である。 The arrangement of the dusts A and B is the same as that shown in FIG. The dust C is located between the first spot and the second spot in the third spot area, and the outer edge of the dust C is in contact with the outer edges of the first and second spots. . In this case, the distance between the dusts A and C defines the maximum dust distance (the amount of dust) when the dusts A and C define the distance at which each first spot in the first and third spot areas is affected. The limit of distance). That is, the state shown in FIG. 17 is the farthest among the dust intervals at which the dusts A and C affect the first spots in the first and third spot areas.
埃間隔が最大埃間隔の場合は、第1のスポットエリアの第1番目のスポットを第3のスポットエリアの第1番目のスポットで補完することはできないと判断される。埃間隔が最大埃間隔より大きい場合は、第1のスポットエリアの第1番目のスポットを第3のスポットエリアの第1番目のスポットで補完することができると判断される。また、埃間隔が、最小埃間隔以上、最大埃間隔以下の範囲にある場合は、第1のスポットエリアの第1番目のスポットを第3のスポットエリアの第1番目のスポットで補完することはできないと判断される。 When the dust interval is the maximum dust interval, it is determined that the first spot in the first spot area cannot be complemented with the first spot in the third spot area. When the dust interval is larger than the maximum dust interval, it is determined that the first spot of the first spot area can be complemented with the first spot of the third spot area. Further, when the dust interval is in the range of not less than the minimum dust interval and not more than the maximum dust interval, the first spot in the first spot area is complemented with the first spot in the third spot area. It is judged that it is not possible.
なお、図14から図17に示した例においては、埃Aが第1のエリアスポットの第1番目のスポットに対して影響を与える場合の埃の位置関係を示したものであるが、埃がどのスポットに影響するかはカートリッジのセット状態で変化する可能性がある。各スポットは、同一の径を有し、等間隔に配置されているので、最小埃間隔および最大埃間隔はどのスポットに対しても成り立つ。 In the example shown in FIGS. 14 to 17, the dust positional relationship when dust A affects the first spot of the first area spot is shown. Which spot is affected may vary depending on the set state of the cartridge. Since each spot has the same diameter and is arranged at equal intervals, the minimum dust interval and the maximum dust interval are valid for any spot.
第1のスポットエリアのスポットを第2のスポットエリアの対応するスポットで補完する場合の最小埃間隔dminを、スポットの大きさと埃の大きさを加味して数式で表すと、以下のようになる。 The minimum dust interval dmin in the case where the spot of the first spot area is complemented with the corresponding spot of the second spot area is represented by the following formula, taking the spot size and dust size into consideration. .
dmin=A−S−D1−D2
ここで、Aはエリア間隔、Sはスポットの直径、D1は第1のスポットエリアに位置する埃A(第1の付着物)の半径、D2は、第2のスポットエリアに位置する埃B(第2の付着物)の半径である。検出制御部43は、埃A、Bの間隔が最小埃間隔dminより小さいときに、埃A、Bが第1および第2のスポットエリアの間で対応するスポットに影響を与えないと判定する。
dmin = A−S−D1−D2
Here, A is an area interval, S is a spot diameter, D1 is a radius of dust A (first deposit) located in the first spot area, and D2 is dust B (positioned in the second spot area). Radius of the second deposit). When the interval between the dusts A and B is smaller than the minimum dust interval dmin, the detection control unit 43 determines that the dusts A and B do not affect the corresponding spot between the first and second spot areas.
また、第1のスポットエリアのスポットを第2のスポットエリアの対応するスポットで補完する場合の最大埃間隔dmaxを、スポットの大きさと埃の大きさを加味して数式で表すと、以下のようになる。 The maximum dust interval dmax in the case where the spot of the first spot area is complemented with the corresponding spot of the second spot area is expressed by the following equation, taking the spot size and dust size into consideration. become.
dmax=A+S+D1+D2
検出制御部43は、埃A、Bの間隔が最大埃間隔dmaxより大きいときに、埃A、Bが第1および第2のスポットエリアの間で対応するスポットに影響を与えないと判定する。
dmax = A + S + D1 + D2
When the interval between the dusts A and B is larger than the maximum dust interval dmax, the detection control unit 43 determines that the dusts A and B do not affect the corresponding spot between the first and second spot areas.
また、第1のスポットエリアのスポットを第3のスポットエリアのスポットで補完する場合の最小埃間隔dminを、スポットの大きさと埃の大きさを加味して数式で表すと、以下のようになる。 Further, the minimum dust interval dmin when the spot of the first spot area is complemented with the spot of the third spot area is expressed by the following equation, taking the spot size and dust size into consideration. .
dmin=A×2−S−D1−D3
ここで、D3は、第3のスポットエリアに位置する埃C(第3の付着物)の半径である。検出制御部43は、埃A、Cの間隔が最小埃間隔dminより小さいときに、埃A、Cが第1および第3のスポットエリアの間で対応するスポットに影響を与えないと判定する。
dmin = A * 2-S-D1-D3
Here, D3 is the radius of dust C (third deposit) located in the third spot area. When the interval between the dusts A and C is smaller than the minimum dust interval dmin, the detection control unit 43 determines that the dusts A and C do not affect the corresponding spots between the first and third spot areas.
また、第1のスポットエリアのスポットを第3のスポットエリアのスポットで補完する場合の最大埃間隔dmaxを、スポットの大きさと埃の大きさを加味して数式で表すと、以下のようになる。 Further, the maximum dust interval dmax when the spot of the first spot area is complemented with the spot of the third spot area is expressed by the following formula, taking the spot size and dust size into consideration. .
dmax=A×2+S+D1+D3
検出制御部43は、埃A、Cの間隔が最大埃間隔dmaxより大きいときに、埃A、Cが第1および第3のスポットエリアの間で対応するスポットに影響を与えないと判定する。
dmax = A × 2 + S + D1 + D3
When the interval between the dusts A and C is larger than the maximum dust interval dmax, the detection control unit 43 determines that the dusts A and C do not affect the corresponding spot between the first and third spot areas.
以上の説明では、スポットエリアの並びの方向における埃とスポットの関係に基づいて補完の可能性を判断しているが、スポットエリアの並びの方向に対して少し斜めの方向における埃とスポットの関係に基づく補完の可能性も考慮することも可能である。この場合、範囲を数式で表すと、
[スポットの直径]+[埃Aの半径]+[埃Bの半径]
である。1つのスポットに対して、埃A、Bの間隔がこの範囲以下の場合は、埃がスポットに影響を与えると判定する。この判定手法と、前述の各数式で与えられる最小埃間隔dminおよび最大埃間隔dmaxに基づく判定手法とを併用して、埃とスポットの重なりの判定を行う。
In the above description, the possibility of complementation is determined based on the relationship between dust and spots in the direction of arrangement of spot areas, but the relationship between dust and spots in a slightly oblique direction with respect to the direction of arrangement of spot areas. It is also possible to consider the possibility of complementation based on. In this case, if the range is expressed by a formula,
[Spot Diameter] + [Dust A Radius] + [Dust B Radius]
It is. If the distance between the dusts A and B is less than or equal to this range for one spot, it is determined that the dust affects the spot. By using this determination method in combination with the determination method based on the minimum dust interval dmin and the maximum dust interval dmax given by the above-described equations, the overlap between dust and spots is determined.
図18に、埃とスポットの重なり具合に応じた判定結果の一例を示す。第1番目のスポットと埃Aが完全に重なる状態は、影響ありとなる。第1番目のスポットの外縁が埃Aの外縁に接する状態は、第1番目のスポットと埃Aが重なる状態と見なし、影響ありとなる。第1番目のスポットと埃Aが完全に離れている状態は、影響なしとなる。 FIG. 18 shows an example of the determination result according to the degree of dust and spot overlap. The state in which the first spot and the dust A completely overlap has an influence. The state in which the outer edge of the first spot is in contact with the outer edge of the dust A is considered to be a state in which the first spot and the dust A overlap each other, and has an influence. The state in which the first spot and the dust A are completely separated has no influence.
以上の第2の蛍光検出処理によれば、埃(付着物)の位置と各仮想スポットエリアとの相対的な位置関係に基づいて、埃(付着物)の影響を受けない有効スポットエリアを判定することができる。この有効スポットエリアに基づいて埃(付着物)の影響のない検査画像を作成することができる。これにより、蛍光検出を正確に行うことが可能となる。 According to the second fluorescence detection processing described above, an effective spot area that is not affected by dust (attachment) is determined based on the relative positional relationship between the position of dust (attachment) and each virtual spot area. can do. An inspection image free from the influence of dust (attachment) can be created based on the effective spot area. This makes it possible to accurately detect fluorescence.
また、有効スポットエリアがない場合は、埃(付着物)の影響を受けるスポットについて、他のエリアの対応するスポットで補完することで、有効スポットエリアを取得する。この有効スポットエリアに基づいて埃(付着物)の影響のない検査画像を作成することができる。 When there is no effective spot area, a spot affected by dust (attachment) is complemented with a corresponding spot in another area to acquire the effective spot area. An inspection image free from the influence of dust (attachment) can be created based on the effective spot area.
(3)第3の蛍光検出処理:
ここでは、マーカー撮影なしに蛍光検出を行う場合の、第2の蛍光検出処理とは別の蛍光検出処理について説明する。
(3) Third fluorescence detection process:
Here, a fluorescence detection process different from the second fluorescence detection process when performing fluorescence detection without marker imaging will be described.
スポットエリアは必ずしも等間隔で配置されていると限らない。また、スポットの並び順がスポットエリアごとに異なる場合もある。スポットの位置やスポットの種別(または並び)等の情報はカートリッジのICチップに記憶されている。制御部17は、ICチップからの受信情報から取得した、DNAチップのスポットエリアの数やスポットの配置を示すスポット情報を検出制御部43へ転送する。検出制御部43は、スポット情報に基づいて作成した、スポットの配置を示すテンプレートを埃画像と重ね合わせることで、スポットと埃の重なりやスポットの補完の可能性を判定する。
The spot areas are not necessarily arranged at equal intervals. In addition, the order of the spots may be different for each spot area. Information such as spot position and spot type (or arrangement) is stored in the IC chip of the cartridge. The
図19に、テンプレートおよび埃画像を含む検出エリアを模式的に示す。テンプレート101は、スポット情報に基づいて作成したものであって、第1から第3のスポットエリアを含む。スポットの大きさおよび並びはスポットエリア間で異なる。具体的には、図19中の番号1、2、3で示したスポットの並びは、スポットエリア間で異なる。検出制御部43は、埃画像を含む検出エリア100上にテンプレート101を重ね、検出エリア100上でテンプレート101の位置を横および縦の各方向に一定の距離ごとに徐々に変化させ、各位置での各スポットエリアのスポットと埃の位置関係を調べる。そして、検出制御部43は、各スポットエリアのスポットと埃の位置関係に基づいて、スポットと埃の重なりやスポットの補完の可能性を判定する。なお、ここでは、3つのスポットエリアを含むテンプレートを例に説明したが、テンプレートに設定されるスポットエリアの数は、ICチップから受信した情報によって決まる。
FIG. 19 schematically shows a detection area including a template and a dust image. The
図20は、第3の蛍光検出処理手順を示すフローチャートである。図21は、その蛍光検出における付着物とテンプレート上のスポットエリアとの位置関係を説明するための図である。 FIG. 20 is a flowchart showing a third fluorescence detection processing procedure. FIG. 21 is a diagram for explaining the positional relationship between the deposit and the spot area on the template in the fluorescence detection.
ステップS301からS305の処理は、図12に示したステップS201からS205の処理と同じである。ステップS305において、スポットエリアが1つの場合はステップS306に進み、スポットエリアが複数の場合はステップS330に進む。 The processing from step S301 to S305 is the same as the processing from step S201 to S205 shown in FIG. In step S305, if there is one spot area, the process proceeds to step S306, and if there are a plurality of spot areas, the process proceeds to step S330.
ステップS306で、検出制御部43は、図21に示すように、1つのスポットエリアが設定されたテンプレート101を検出エリア100上に重ね、テンプレート101が検出エリア100上のどの位置にあっても、埃がスポットと重ならないかを判定する。埃がスポットと重ならない場合は、ステップS307に進む。埃がスポットと重なる場合は、ステップS311に進む。
In step S306, the detection control unit 43 superimposes the
ステップS307で、検出制御部43は、面発光体44を消灯し、面発光体44を撮影位置から退避させる。次いで、検出制御部43は、ステップS308で、生化学反応カートリッジ1を撮影位置に移動させ、ステップS309で、図10に示した手順に従ってマイクロアレイ撮影モードでの本撮影を行う。そして、ステップS210で、検出制御部43は、撮像素子39から得られた画像データを本体(制御部17)に送る。その後、本検出動作を終了する。
In step S307, the detection control unit 43 turns off the
また、ステップS311で、検出制御部43は、本検出動作開始から現在までに清掃部42による清掃が行われたか否かを確認する。検出制御部43は、メモリー43bにて、清掃部42の動作回数を管理しており、その動作回数に基づいて初めての清掃動作であるか否かを判定する。初めての清掃動作であると判断した場合は、ステップS312へ進む。初めての清掃動作でないと判断した場合は、ステップS315へ進む。
In step S311, the detection control unit 43 confirms whether the
ステップS312で、検出制御部43は、清掃部42の動作回数を予め設定された最大動作回数(初期値)に設定する。ステップS313で、検出制御部43は、図11に示した手順に従って清掃部42に清掃動作を行わせる。清掃動作が行われると、ステップS314で、検出制御部43は、メモリー43bに格納している動作回数の値を1つ減じる。その後、埃の除去がうまくいったかを調べる為に、ステップS303に戻る。
In step S312, the detection control unit 43 sets the number of operations of the
また、ステップS315で、検出制御部43は、メモリー43bに格納している動作回数の値が0であるいか否かを調べる。動作回数の値が0でない場合は、ステップS313に進む。動作回数の値が0である場合は、ステップS316に進む。
In step S315, the detection control unit 43 checks whether or not the value of the number of operations stored in the
ステップS316で、検出制御部43は、面発光体44を消灯し、面発光体44を撮影位置から退避させる。そして、ステップS317で、検出制御部43は、清掃により埃を取り除く(または移動する)ことができなかったことを本体(制御部17)に伝える。その後、本検出動作を終了する。
In step S316, the detection control unit 43 turns off the
また、ステップS330で、検出制御部43は、図21に示すように、複数のスポットエリアが設定されたテンプレート101を検出エリア100上に重ねて、各スポットエリアを構成するスポットの位置と埃の位置を調べる。そして、検出制御部43は、テンプレート101が検出エリア100上のどの位置にあっても、埃がスポットと重ならないスポットエリアがあるかを調べる。埃がスポットと重ならないスポットエリアがある場合は、ステップS331に進む。埃がスポットと重ならないスポットエリアがない場合は、ステップS336に進む。
In step S330, the detection control unit 43 superimposes the
ステップS331で、検出制御部43は、埃がスポットと重なっていないスポットエリアの情報(番号)を有効スポットエリア情報としてメモリー43bに格納する。ステップS332で、検出制御部43は、面発光体44を消灯し、面発光体44を撮影位置から退避させる。ステップS333で、検出制御部43は、生化学反応カートリッジ1を撮影位置に移動させる。ステップS334で、検出制御部43は、図10に示したマイクロアレイ撮影モードでの本撮影を行う。ステップS335で、検出制御部43は、メモリー43bに格納した有効スポットエリア情報を参照して、本撮影で得られた画像データの中から有効なスポットエリアの画像データを抽出して、それを本体(制御部17)に送る。その後、本検出動作を終了する。
In step S331, the detection control unit 43 stores information (number) of the spot area where dust does not overlap with the spot in the
また、ステップS336で、検出制御部43は、複数のスポットエリアの間でのスポット補完が可能であるか否かを判定する。具体的には、検出制御部43は、図21に示すように、第1から第3のスポットエリアが設定されたテンプレート101を検出エリア100上に重ねて、各スポットエリアを構成するスポットの位置と埃の位置を調べる。そして、検出制御部43は、テンプレート101が検出エリア100上のどの位置にあっても、第1のスポットエリアと第2または第3のスポットエリアの間で、対応するスポットを補完することができるか否かを判定する。スポット補完を行うことができる場合は、ステップS337に進む。スポット補完を行うことができない場合は、ステップS311に進む。
In step S336, the detection control unit 43 determines whether spot complementing is possible between a plurality of spot areas. Specifically, as shown in FIG. 21, the detection control unit 43 superimposes the
ステップS337で、検出制御部43は、面発光体44を消灯し、面発光体44を撮影位置から退避させる。ステップS338で、検出制御部43は、生化学反応カートリッジ1を撮影位置に移動させる。ステップS339で、検出制御部43は、図10に示したマイクロアレイ撮影モードでの本撮影を行う。
In step S337, the detection control unit 43 turns off the
ステップS340で、検出制御部43は、本撮影で得られた画像データから、第1から第3のスポットエリアのそれぞれのスポットを抽出して、それらスポットとステップS304で取得した埃との位置を比較する。そして、検出制御部43は、第1のスポットエリアにおいて、埃の影響を受けているスポットがあれば、そのスポットを、第2または第3のスポットエリアの対応するスポット(埃の影響を受けていないスポット)で補完する。この補完は、図12に示したステップS240における補完と同様な処理を適用することができる。S341で、検出制御部43は、スポットの補完がなされたスポットエリアのデータを本体に送る。その後、本検出動作を終了する。 In step S340, the detection control unit 43 extracts each spot of the first to third spot areas from the image data obtained in the actual photographing, and determines the positions of the spots and the dust acquired in step S304. Compare. Then, if there is a spot affected by dust in the first spot area, the detection control unit 43 sets the spot corresponding to the second or third spot area (affected by dust). Complement with no spot). For this complement, the same processing as the complement in step S240 shown in FIG. 12 can be applied. In S341, the detection control unit 43 sends the data of the spot area where the spot is complemented to the main body. Thereafter, this detection operation is terminated.
以上説明した第3の蛍光検出処理によれば、埃撮影モードで撮影した画像とテンプレートとの重ねあわせにおける、各位置での埃(付着物)の位置とスポットとの位置関係に基づいて、埃(付着物)の影響を受けない有効スポットエリアを判定することができる。この有効スポットエリアに基づいて埃(付着物)の影響のない検査画像を作成することができる。これにより、蛍光検出を正確に行うことが可能となる。 According to the third fluorescence detection process described above, the dust is determined based on the positional relationship between the position of dust (attachment) and the spot at each position in the superposition of the image captured in the dust capturing mode and the template. An effective spot area that is not affected by (attachment) can be determined. An inspection image free from the influence of dust (attachment) can be created based on the effective spot area. This makes it possible to accurately detect fluorescence.
また、有効スポットエリアがない場合は、埃(付着物)の影響を受けるスポットについて、他のエリアの対応するスポットで補完することで、有効スポットエリアを取得する。この有効スポットエリアに基づいて埃(付着物)の影響のない検査画像を作成することができる。 When there is no effective spot area, a spot affected by dust (attachment) is complemented with a corresponding spot in another area to acquire the effective spot area. An inspection image free from the influence of dust (attachment) can be created based on the effective spot area.
次に、生化学反応カートリッジ1について詳細に説明する。
Next, the
生化学反応カートリッジ1の本体(筐体)は、ポリメタクリル酸メチル(PMMA)、アクリルニトリル−ブタジエン−スチレン(ABS)共重合体、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリ塩化ビニル等の合成樹脂から構成されている。これらの材料は、透明または半透明である。
The main body (housing) of the
図22に、生化学反応カートリッジ1の構成を示す。図22を参照すると、生化学反応カートリッジ1の上部には、注射器等を用いて血液等の検体を注入するための検体入口2が設けられ、ゴムキャップにより封止されている。また、生化学反応カートリッジ1の両側面には、内部の溶液を移動させるために、ノズルを挿入して加圧または減圧を行うための複数のノズル入口3が設けられ、ゴムキャップにより封止されている。
FIG. 22 shows the configuration of the
生化学反応カートリッジ1には、ICチップ25が設けられている。ICチップ25は、不揮発性の記憶部と、外部からの電力の受信と信号の送受信のための通信部を有している。ICチップ25の記憶部には、生化学反応カートリッジ1を識別するための識別情報(ID)が書き込まれている。さらに、この記憶部に、生化学反応カートリッジ1の種別、処理工程の手順、生化学反応の結果を分析するための分析用情報などを書き込むことができる。
The
通常、生化学反応分析装置の処理装置またはそれに付属する装置は、生化学反応カートリッジ1の種別ごとの処理工程の手順の情報を記憶部に記憶している。ICチップ25に生化学反応カートリッジ1の種別が書き込まれている場合には、その種別を読み取って、それに適合する処理工程の手順を記憶部に記憶した手順から選択し、その手順に則って処理を行う。しかし、生化学反応カートリッジ1の種別が、記憶部に記憶されていない場合には、ICチップ25に書き込まれている処理工程の手順を読み込んで、その手順に則って処理を行う。処理工程の手順として書き込まれるデータの中に、生化学反応を起こすために加えられる温度条件等が含まれていてもよい。
Usually, the processing device of the biochemical reaction analyzer or the device attached thereto stores information on the procedure of the processing step for each type of the
図23は、生化学反応カートリッジ1の平面断面図である。生化学反応カートリッジ1の一方の側面には10個のノズル入口3a〜3jが設けられ、反対側の他方の側面には10個のノズル入口3k〜3tが設けられている。ノズル入口3a〜3jは、流路4a〜4jを介してチャンバ5a〜5jに連通している。ノズル入口3k,3l,3m,3o,3r,3tは、それぞれ流路4k,4l,4m,4o,4r,4tを介してチャンバ5k,5l,5m,5o,5r,5tに連通している。流路4a〜4tは空気が流れる空気流路である。チャンバ5a〜5tは、溶液を貯蔵する場所または反応を起こす場所である。なお、ノズル入口3n,3p,3q,3sは、予備のノズルであり、いずれもチャンバに連通していない。
FIG. 23 is a plan sectional view of the
検体入口2aはチャンバ7に連通している。チャンバ7は流路6a,6b,6c,6kを介してチャンバ5a,5b,5c,5kに連通しているとともに、流路10を介してチャンバ8に連通している。チャンバ8は流路6g,6oを介してチャンバ5g,5oに連通しているとともに、流路11を介してチャンバ9に連通している。チャンバ9は流路6h,6i,6j,6r,6tを介してチャンバ5h,5i,5j,5r,5tに連通している。流路10は流路6d,6e,6f,6l,6mを介してチャンバ5d,5e,5f,5l,5mに連通している。
The specimen inlet 2 a communicates with the
チャンバ9の底面には角孔が開けられている。この角孔に、DNAチップ12が、プローブ面が上になるように貼り付けられている。DNAチップ12は、1平方インチ(約645mm2)程度の大きさを持つガラス板の固相表面に、数十〜数十万種類の異なるDNAプローブ37が高密度に並べられたものである。このDNAチップ12を用いて、検体中のDNAとハイブリダイゼーション反応を行わせることによって、一度に数多くの遺伝子を検査できる。これらのDNAプローブ37はマトリックス状に規則正しく並べられており、それぞれのDNAプローブ37のアドレス(何行目、何列目として示される位置)を、情報として容易に取り出すことができる。なお、検査の対象となる遺伝子としては、感染症ウィルス、細菌、疾患関連遺伝子、各個人の遺伝子多型等がある。
A square hole is formed in the bottom surface of the
ここで、本実施形態において検体の処理を行うための、各チャンバ5a〜5tのセッティング例について説明する。チャンバ5aには、細胞壁を破壊するEDTA(エチレンジアミン四酢酸)を含む第1の溶血剤が、チャンバ5bには、界面活性剤等のタンパク質変性剤を含む第2の溶血剤がそれぞれ収容されている。チャンバ5cには、DNAが吸着するシリカコーティングされた磁性体粒子が収容されている。チャンバ5l、5mには、DNAの抽出の際にDNAの精製を行うために用いられる第1、第2の抽出洗浄剤がそれぞれ収容されている。
Here, a setting example of each of the
チャンバ5dには、DNAを磁性体粒子から溶出する低濃度塩のバッファからなる溶出液が収容されている。チャンバ5gには、PCRに必要な薬剤、すなわち、プライマ、ポリメラーゼ、dNTP溶液、バッファ、蛍光剤を含むCy3−dUTP(アマシャムバイオサイエンス株式会社製の蛍光標識)等の混合液が収容されている。チャンバ5h,5jには、ハイブリダイゼーションしなかった蛍光物質(蛍光標識)付きの検体DNAと蛍光物質(蛍光標識)とを洗浄するための界面活性剤を含む洗浄剤が収容されている。チャンバ5iには、DNAチップ12を含むチャンバ9内を乾燥させるためのアルコールが収容されている。
The
チャンバ5eは、血液のDNA以外の塵や埃を溜めるためのチャンバである。チャンバ5fは、チャンバ5l,5mからの第1、第2の抽出洗浄剤の廃液を溜めるためのチャンバである。チャンバ5rは、第1、第2の洗浄剤の廃液を溜めるためのチャンバである。チャンバ5k,5o,5tは、溶液がノズル入口に流れ込まないようにするために設けられたブランクのチャンバである。
The
生化学反応カートリッジ1に血液等の液体状の検体を注入して、処理装置にセットする。そして、生化学反応カートリッジ1の内部で、DNA等の抽出および増幅を行わせ、増幅された検体DNAと生化学反応カートリッジ1の内部にあるDNAチップ12のDNAプローブ37との間で、ハイブリダイゼーションを行わせる。一方、ハイブリダイゼーションしなかった蛍光物質(蛍光標識)付きの検体DNAと蛍光物質(蛍光標識)の洗浄を行うことができる。
A liquid specimen such as blood is injected into the
以下、検体の生化学反応を生化学反応カートリッジ1内にて生じさせる方法について具体的に説明する。
Hereinafter, a method for causing the biochemical reaction of the specimen in the
まず、検査者は、生化学反応カートリッジ1の検体入口2aを塞いでいるゴムキャップを貫通すように、検体である血液を収容した注射器の針を検体入口2aに差し込み、注射器内の血液を検体入口2aからチャンバ7に注入する。その後、検査者は生化学反応カートリッジ1をテーブル13上に置く。そして、検査者が、図示しないレバーを操作することにより、図1に示したポンプブロック22,23を図1に示した矢印の方向に移動させる。この移動により、ポンプノズル20,21が、生化学反応カートリッジ1の両側面のノズル入口3a〜3tに、ゴムキャップを貫通するように挿入される。
First, the examiner inserts a needle of a syringe containing blood as a sample into the sample inlet 2a so as to pass through a rubber cap that closes the sample inlet 2a of the
検査者が、入力部24から実験開始の命令を入力すると処理が始まる。図24は、生化学反応およびその後処理の手順を説明するフローチャートである。
When the inspector inputs an instruction to start an experiment from the
まず、ステップS1で、制御部17が、ポンプノズル20,21を制御してノズル入口3a,3kのみを開にし、電動シリンジポンプ18から空気を噴出させ、電動シリンジポンプ19から空気を吸引する。それによって、チャンバ5a内の第1の溶血剤を、血液の入ったチャンバ7に流し込む。このように、ノズル入口3aにポンプノズル20を挿入して空気を噴出して加圧し、ノズル入口3kにポンプノズル21を挿入して空気を吸引して減圧することによって、チャンバ5a内の第1の溶血剤が血液の入ったチャンバ7内に流れ込む。この様子が、チャンバ5a,7,5kを通る断面図である図25に示されている。
First, in step S <b> 1, the
空気の供給および吸引のタイミングをずらすことで各チャンバへの加圧および減圧を制御し、これによってカートリッジ1内において溶液を円滑に流すことができる。さらに、電動シリンジポンプ19による空気の吸引を、ポンプ18からの空気の開始時からリニアに増加させるなどの細かな制御を行って、溶液をより円滑に流すことも可能である。例えば、溶血剤の粘性や流路の抵抗にもよるが、ステップS1において、電動シリンジポンプ19からの空気の吸引を、電動シリンジポンプ18からの空気の噴出を開始してから10〜200ミリ秒後に開始するように制御する。この制御によると、流れる溶液の先頭で溶液が飛び出すことがなく、溶液が円滑に流れる。これは、以下の各工程における溶液の移動についても同様である。
The pressurization and depressurization of each chamber are controlled by shifting the timing of air supply and suction, whereby the solution can flow smoothly in the
また、電動シリンジポンプ18,19を用いて空気の供給を制御しつつ、ノズル入口3a,3oのみを開にして、電動シリンジポンプ18,19によって空気の噴出および吸引を交互に繰り返す。こうして、チャンバ7の溶液を流路10に流し、その後に戻す動作を繰り返して攪拌を行う。あるいは、電動シリンジポンプ19から空気を連続して噴出することによって、気泡を発生させながら攪拌を行う。
In addition, while controlling the supply of air using the electric syringe pumps 18 and 19, only the
このようにして、第1の溶血剤の流動および撹拌の工程(ステップS1)を行った後、通信部26からICチップ25の通信部に向けて信号を送信する。この信号は、第1の溶血剤の流動および撹拌の工程の完了と、その工程の各種条件と、終了時刻とを表すものであり、それらの情報はICチップ25の記憶部に記憶される。
In this way, after performing the flow and stirring step (step S1) of the first hemolytic agent, a signal is transmitted from the
次に、ステップS2において、ノズル入口3b,3kのみを開にして、ステップS1と同様の原理でチャンバ5b内の第2の溶血剤をチャンバ7に流し込む。そして、ステップS1と同様の攪拌を行う。
Next, in step S2, only the
このようにして第2の溶血剤の流動および撹拌の工程(ステップS2)を行った後、通信部26からICチップ25の通信部に向けて信号を送信する。この信号は、第2の溶血剤の流動および撹拌の工程の完了と、その工程の各種条件と、終了時刻とを表すものであり、それらの情報はICチップ25の記憶部に記憶される。
After performing the second hemolytic agent flow and stirring step (step S2) in this way, a signal is transmitted from the
さらに、ステップS3において、ノズル入口3c,3kのみを開にして、ステップS1,S2と同様の原理でチャンバ5c内の磁性体粒子をチャンバ7に流し込む。そして、ステップS1と同様の攪拌を行う。このステップS3によって、ステップS1,S2にて細胞が溶解して得られたDNAが磁性体粒子に付着する。
In step S3, only the
このようにして磁性体粒子の流動および撹拌の工程(ステップS3)を行った後、通信部26からICチップ25の通信部に向けて信号を送信する。この信号は、磁性体粒子の流動および撹拌の工程の完了と、その工程の各種条件と、終了時刻とを表すものであり、それらの情報はICチップ25の記憶部(図示せず)に記憶される。
Thus, after performing the flow and stirring step (step S3) of the magnetic particles, a signal is transmitted from the
そして、ステップS4で電磁石14をオンにし、ノズル入口3e,3kのみを開にし、電動シリンジポンプ19から空気を噴出し、電動シリンジポンプ18から空気を吸引して、チャンバ7内の溶液をチャンバ5eに移動させる。この移動の際に、磁性体粒子およびDNAを、流路10の電磁石14の上方位置で捕捉する。なお、電動シリンジポンプ18,19による空気の吸引および噴出を交互に繰り返して、溶液をチャンバ7と5eの間を2回往復させることにより、DNAの捕捉効率を向上させている。さらに往復回数を増やせば、捕捉効率を一層高めることができる。ただし、処理時間が余分に掛かることになる。
In step S4, the
このように、ステップS1〜S4にて、幅1〜2mm程度で高さ0.2〜1mm程度の小さい流路10上で、流動状態のDNAを、磁性体粒子を利用して極めて効率良く捕捉する。なお、仮に、捕捉ターゲット物質がDNAではなく、RNAまたはタンパク質の場合にも同様に効率の良い捕捉が行える。
As described above, in steps S1 to S4, the DNA in a fluidized state is captured very efficiently using magnetic particles on the
上述のようにして磁性体粒子およびDNAの捕捉工程(ステップS4)を行った後、通信部26からICチップ25の通信部に向けて信号を送信する。この信号は、磁性体粒子およびDNAの捕捉工程の完了と、その工程の各種条件と、終了時刻とを表すものであり、それらの情報がICチップ25の記憶部(図示せず)に記憶される。
After performing the magnetic particle and DNA capturing step (step S4) as described above, a signal is transmitted from the
次に、ステップS5において電磁石14をオフにし、ノズル入口3f,3lのみを開とする。そして、電動シリンジポンプ19から空気を噴出し、電動シリンジポンプ18から空気を吸引して、チャンバ5l内の第1の抽出洗浄液をチャンバ5fに移動させる。この際に、ステップS4で捕捉された磁性体粒子およびDNAが、抽出洗浄液と共に移動して洗浄が行われる。さらに、電磁石14をオンにして、ステップS4と同様の原理で磁性体粒子およびDNAと抽出洗浄液とをチャンバ5l内とチャンバ5fの間を2回往復させる。それによって、洗浄された磁性体粒子およびDNAを流路10の電磁石14の上方位置に回収し、第1の抽出洗浄液をチャンバ5lに戻す。
Next, in step S5, the
このように、第1の抽出洗浄液により洗浄した後に磁性体粒子およびDNAを捕捉する工程(ステップS5)を行った後、通信部26からICチップ25の通信部に向けて信号を送信する。この信号は、第1の抽出洗浄液により洗浄した後に磁性体粒子およびDNAを捕捉する工程の完了と、その工程の各種条件と、終了時刻とを表すものであり、それらの情報がICチップ25の記憶部に記憶される。
In this way, after performing the step of capturing the magnetic particles and DNA (Step S5) after washing with the first extraction washing liquid, a signal is transmitted from the
ステップS6において、ノズル入口3f,3mのみを開いてステップS5と同様の工程を行う。すなわち、チャンバ5m内の第2の抽出洗浄液と、磁性体粒子およびDNAとを移動させて、磁性体粒子およびDNAをさらに洗浄してから電磁石14の上方位置に回収し、第2の抽出洗浄液をチャンバ5mに戻す。
In step S6, only the
このように、第2の抽出洗浄液により洗浄した後に磁性体粒子およびDNAを捕捉する工程(ステップS6)を行った後、通信部26からICチップ25の通信部に向けて信号を送信する。この信号は、第2の抽出洗浄液により洗浄した後に磁性体粒子およびDNAを捕捉する工程の完了と、その工程の各種条件と、終了時刻とを表すものであり、それらの情報がICチップ25の記憶部に記憶される。
As described above, after performing the step of capturing the magnetic particles and DNA (Step S6) after washing with the second extraction washing liquid, a signal is transmitted from the
続いて、ステップS7において電磁石14をオンにしたまま、ノズル入口3d,3oのみを開にし、電動シリンジポンプ18から空気を噴出し、電動シリンジポンプ19から空気を吸引する。それによって、チャンバ5d内の溶出液をチャンバ8に移動させる。この溶出液の作用によって、磁性体粒子とDNAが分離し、DNAのみが溶出液とともにチャンバ8に移動し、磁性体粒子は流路10内に残る。
Subsequently, with the
このようにして、溶出液を流して磁性体粒子とDNAを分離させる工程(ステップS7)を行った後、通信部26からICチップ25の通信部に向けて信号を送信する。この信号は、溶出液を流して磁性体粒子とDNAを分離させる工程の完了と、その工程の各種条件と、終了時刻とを表すものであり、それらの情報がICチップ25の記憶部に記憶される。
In this way, after performing the step of separating the magnetic particles and DNA by flowing the eluate (step S7), a signal is transmitted from the
このステップS7において、DNAの抽出および精製が行われる。実施形態では、抽出洗浄液を収容するチャンバ5l,5mと、洗浄後の廃液を溜めるためのチャンバ5fが用意されているので、カートリッジ1内でDNAの抽出および精製を行うことが可能である。
In step S7, DNA extraction and purification are performed. In the embodiment, since the
次に、ステップS8において、ノズル入口3g,3oのみを開にし、電動シリンジポンプ18から空気を噴出し、電動シリンジポンプ19から空気を吸引する。それによって、チャンバ5g内のPCR用薬剤(例えば、プライマ、ポリメラーゼ、dNTP溶液、バッファ、蛍光標識等の混合液)をチャンバ8に流し込む。さらに、ノズル入口3g,3tのみを開にし、電動シリンジポンプ18,19による空気の噴出および吸引を交互に繰り返し、チャンバ8の溶液を流路11に流して、その後に戻す動作を繰り返して攪拌を行う。そして、ペルチェ素子15を制御して、チャンバ8内の溶液を96℃の温度に10分保持した後に、96℃・10秒、55℃・10秒、72℃・1分のサイクルを30回繰り返してPCRを行い、溶出されたDNAを増幅する。
Next, in step S8, only the
このようにして、溶出されたDNAの増幅工程(ステップS8)を行った後、通信部26からICチップ25の通信部に向けて信号を送信する。この信号は、溶出されたDNAの増幅工程の完了と、その工程の各種条件と、終了時刻とを表すものであり、それらの情報がICチップ25の記憶部に記憶される。
Thus, after performing the amplification process (step S8) of the eluted DNA, a signal is transmitted from the
ステップS9でノズル入口3g,3tのみを開にし、電動シリンジポンプ18から空気を噴出し、電動シリンジポンプ19から空気を吸引して、チャンバ8内の溶液をチャンバ9に移動させる。さらに、ペルチェ素子16を制御して、チャンバ9内の溶液を45℃で2時間保持し、ハイブリダイゼーションを行わせる。この時、電動シリンジポンプ18,19による空気の噴出および吸引を交互に繰り返して、チャンバ9内の溶液を流路6tに移動し、その後に戻す動作を繰り返して攪拌を行いながら、ハイブリダイゼーションを進める。
In
このようにして、ハイブリダイゼーション工程(ステップS9)を行った後、通信部26からICチップ25の通信部に向けて信号を送信する。この信号は、ハイブリダイゼーション工程の完了と、その工程の各種条件と、終了時刻とを表すものであり、それらの情報がICチップ25の記憶部に記憶される。この例では、チャンバ9がハイブリダイゼーションの反応場になっている。
After performing the hybridization step (step S9) in this way, a signal is transmitted from the
次に、ステップS10において、同じく45℃に保持したまま、今度はノズル入口3h、3rのみを開にし、電動シリンジポンプ18から空気を噴出し、電動シリンジポンプ19から空気を吸引する。それによって、チャンバ9内の溶液をチャンバ5rに移動させるとともに、チャンバ5h内の第1の洗浄液を、チャンバ9を通してチャンバ5rに流し込む。このように、ノズル入口3hにポンプノズル20を挿入し空気を噴出して加圧し、ノズル入口3rにポンプノズル21を挿入し空気を吸引して減圧することによって、チャンバ5h内の第1の洗浄液が、チャンバ9を通してチャンバ5r内に流れ込む。この様子が、チャンバ5h,9,5rを通る断面図である図26に示されている。電動シリンジポンプ18,19の吸引および噴出を交互に繰り返して、この溶液をチャンバ5h,9,5rの間を2回往復させ、最後にチャンバ5hに戻す。このようにして、ハイブリダイゼーションしなかった蛍光標識付きの検体DNAと蛍光標識とが洗浄される。
Next, in step S10, while maintaining the temperature at 45 ° C., only the
このようにして、第1の洗浄液による洗浄工程(ステップS10)を行った後、通信部26からICチップ25の通信部に向けて信号を送信する。この信号は、第1の洗浄工程の完了と、その工程の各種条件と、終了時刻とを表すものであり、それらの情報がICチップ25の記憶部に記憶される。
Thus, after performing the cleaning process with the first cleaning liquid (step S10), a signal is transmitted from the
さらに、ステップS11において、同じく45℃に保持したまま、ノズル入口3j、3rのみを開いて、ステップS10と同様の工程を行う。すなわち、チャンバ5j内の第2の洗浄液をチャンバ9を通してチャンバ5rに流し込んでDNAの洗浄をさらに行い、最後に溶液をチャンバ5jに戻す。
Further, in step S11, while maintaining the temperature at 45 ° C., only the
このようにして、第2の洗浄液による洗浄工程(ステップS11)を行った後、通信部26からICチップ25の通信部に向けて信号を送信する。この信号は、第2の洗浄液による洗浄工程の完了と、その工程の各種条件と、終了時刻とを表すものであり、それらの情報がICチップ25の記憶部に記憶される。
In this way, after performing the cleaning step with the second cleaning liquid (step S11), a signal is transmitted from the
本実施形態では、第1、第2の洗浄液を収容するチャンバ5h,5jと、洗浄後の廃液を溜めるためのチャンバ5rが用意されているので、前記の通り生化学反応カートリッジ1内でDNAチップ12の洗浄を行うことが可能である。
In this embodiment, the
ステップS12で、ノズル入口3i,3rのみを開にし、電動シリンジポンプ18から空気を噴出し、電動シリンジポンプ19から空気を吸引して、チャンバ5i内のアルコールを、チャンバ9を通してチャンバ5rに移動させる。その後に、ノズル入口3i,3tのみを開にし、電動シリンジポンプ18から空気を噴出し、電動シリンジポンプ19から空気を吸引してチャンバ9内を乾燥させる。
In step S12, only the
このようにして、アルコールの流動および乾燥の工程(ステップS12)を行った後、通信部26からICチップ25の通信部に向けて信号を送信する。この信号は、アルコールの流動および乾燥の工程の完了と、その工程の各種条件と、終了時刻とを表すものであり、それらの情報がICチップ25の記憶部に記憶される。
In this way, after performing the alcohol flow and drying step (step S12), a signal is transmitted from the
以上述べたステップS1〜S12によって、検体の生化学反応(例えばDNAのハイブリダイゼーション)を生化学反応カートリッジ1内で行わせることができる。
Through the steps S1 to S12 described above, the biochemical reaction (for example, DNA hybridization) of the specimen can be performed in the
なお、本実施形態では、ノズル入口3a〜3tがカートリッジ1の2つの面、つまり両側部に集中して設けられている。そのため、電動シリンジポンプ18,19、電動切換バルブ、ポンプノズルを内蔵したポンプブロック22,23等の形状や配置を単純化することができる。さらに、必要なチャンバや流路を確保しながら、ポンプブロック22,23により生化学反応カートリッジ1を同時に挟み込むという単純な動作だけで、ポンプノズル20,21を挿入することができる。それによって、ポンプブロック22,23の構成も簡単にすることができる。また、ノズル入口3a〜3tを全て同じ高さに直線的に並ぶように配置することによって、ノズル入口3a〜3tに接続される流路4a〜4tの高さは全て同じになり、流路4a〜4tの作製が容易になる。
In the present embodiment, the
また、図1に示す生化学反応分析装置の処理装置において、n個の生化学反応カートリッジ1を同時に使用できるようにポンプブロック22,23をn倍に長くした構成にすることができる。その場合、n個の生化学反応カートリッジ1を直列に並べて、n個の生化学反応カートリッジ1のそれぞれに対して必要な工程を同時に行うことができる。したがって、構成は極めて簡単でありながら、多数の生化学反応カートリッジにおいて同時に生化学反応を行わせることが可能である。
Further, in the processing apparatus of the biochemical reaction analyzer shown in FIG. 1, the pump blocks 22 and 23 can be configured to be n times longer so that n
以上説明した処理工程(ステップS1〜S12)の後に、ステップS13において、検査者が図示しないレバーを操作して、ポンプブロック22,23を生化学反応カートリッジ1から離れる方向に移動させる。それによって、ポンプノズル20,21が生化学反応カートリッジ1のノズル入口3a〜3tから外れる。そして、ステップS14において、カートリッジ搬送部27を用いて、生化学反応カートリッジ1をテーブル13から検出部28に搬送する。ステップS15において、DNAチップ12に捕捉された、ハイブリダイゼーションされたDNAを蛍光検出ユニット30によって検出する。検出結果は、通信部31からICチップ25の通信部に向けて送信され、ICチップ25の記憶部に記憶される。こうして、ステップS1〜S12の各工程の(時間経過を含む)推移および各種条件と、その各工程を経たDNAチップ12の検出結果とが、生化学反応カートリッジ1のICチップ25に記憶される。この蛍光検出工程(ステップS15)の詳細については前述の通りである。
After the processing steps described above (steps S1 to S12), in step S13, the inspector operates a lever (not shown) to move the pump blocks 22 and 23 away from the
最後に、ステップS16において、制御部17が、蛍光検出したパターンを分析する。なお、生化学反応カートリッジ1が、予め処理装置に記憶されていない種別である場合には、検出パターンの分析にあたって、ICチップ25に書き込まれている分析用情報を読み込み、その分析用情報に基づいて分析を行う。
Finally, in step S16, the
ここで、本実施形態における蛍光検出と分析の原理について説明する。例えば、生化学反応カートリッジ1およびDNAチップ12が感染症検出用のものである場合には、DNAプローブ37の設定の仕方によって、いくつかの感染症を一度に検出できる。DNAプローブ37が5×5のマトリックス状に配置されたDNAチップ12を例にとって考えると、感染症A〜Eがそれぞれ単独で検出されたときのパターンが図27(a)〜(e)に示す5通りとなるように設定できる。なお、図27(a)〜(e)において、黒丸は、ターゲットがDNAプローブ37とハイブリダイゼーションして捕捉されており、ターゲットに付着した蛍光物質(蛍光標識)が蛍光を発している状態を示す。白丸は、ターゲットがDNAプローブ37とハイブリダイゼーションせず捕捉されずに、蛍光標識が存在しない状態を示す。
Here, the principle of fluorescence detection and analysis in this embodiment will be described. For example, when the
図27(a)〜(e)に示す例では、同一列に含まれるDNAプローブ37は全て、同じ感染症に感染したときに存在するDNAとハイブリダイゼーションするように設定されている。そして、列毎に異なる感染症のDNAに対応するように設定されている。従って、図27(a)のパターンの検出結果が得られた場合には、感染症Aへの感染が認められる。同様に、図27(b)〜(e)のパターンの検出結果が得られた場合には、それぞれ感染症B〜Eへの感染が認められる。このような検出パターンに基づく感染判断方法は、制御部17に予め記憶されている分析用情報に含まれている。
In the example shown in FIGS. 27A to 27E, all the DNA probes 37 included in the same column are set to hybridize with DNA existing when infected with the same infection. And it sets so that it may respond | correspond to the DNA of an infectious disease different for every row | line | column. Therefore, when the detection result of the pattern of FIG. 27A is obtained, infection with the infectious disease A is recognized. Similarly, when the detection results of the patterns shown in FIGS. 27B to 27E are obtained, infections to infectious diseases B to E are recognized, respectively. The infection determination method based on such a detection pattern is included in the analysis information stored in advance in the
このように、蛍光物質が付着したDNAプローブ37の配列パターンに基づいて、目的とする検体分析を精度良く行うためには、ステップS15において、蛍光検出を精度良く行うことが重要である。 As described above, in order to accurately perform the target sample analysis based on the sequence pattern of the DNA probe 37 to which the fluorescent substance is attached, it is important to accurately detect the fluorescence in step S15.
(第2の実施形態)
図28は、本発明の第2の実施形態である生化学反応分析装置に用いられる清掃部の概略構成を示す模式図である。本実施形態の生化学反応分析装置は、清掃部が異なる以外は、第1の実施形態の生化学反応分析装置と同様のものである。
(Second Embodiment)
FIG. 28 is a schematic diagram showing a schematic configuration of a cleaning unit used in the biochemical reaction analyzer according to the second embodiment of the present invention. The biochemical reaction analyzer of this embodiment is the same as the biochemical reaction analyzer of the first embodiment except that the cleaning unit is different.
図28を参照すると、清掃部は、送風口201を備えた送風機200よりなる。送風機200は、送風口201から噴出された圧縮空気が撮像素子39のセンサー部にあたるように、検出ユニットに組み込まれている。第1の実施形態で説明した動作の流れ(図4、図12および図20参照)の中で、清掃処理にこの送風機200を用いる。送風口201から噴出された圧縮空気が撮像素子39のセンサー部にあることで、付着物を吹き飛ばすことができる。 Referring to FIG. 28, the cleaning unit includes a blower 200 including a blower port 201. The blower 200 is incorporated in the detection unit so that the compressed air ejected from the blower port 201 hits the sensor part of the image sensor 39. The blower 200 is used for the cleaning process in the flow of operations described in the first embodiment (see FIGS. 4, 12, and 20). Since the compressed air ejected from the air blowing port 201 exists in the sensor unit of the image sensor 39, the deposit can be blown off.
(第3の実施形態)
図29は、本発明の第3の実施形態である生化学反応分析装置に用いられる清掃部の概略構成を示す模式図である。本実施形態の生化学反応分析装置は、清掃部が異なる以外は、第1の実施形態の生化学反応分析装置と同様のものである。
(Third embodiment)
FIG. 29 is a schematic diagram showing a schematic configuration of a cleaning unit used in the biochemical reaction analyzer according to the third embodiment of the present invention. The biochemical reaction analyzer of this embodiment is the same as the biochemical reaction analyzer of the first embodiment except that the cleaning unit is different.
図29を参照すると、清掃部は、静電気吸着用のワイパー54よりなり、検出ユニットに組み込まれている。ワイパー54は、ワイパー部54の一端を支持する支持部と、この支持部を一方向に往復移動させるためのガイド部とを有する。ガイド部の一端にワイパー待機エリア54bが設けられている。支持部がガイド部に沿って移動することで、ワイパー部54が撮像素子39のセンサー部の面と平行に移動する。
Referring to FIG. 29, the cleaning unit includes a
図30は、ワイパー54の制御装置の構成を示すブロック図である。制御装置は、静電気吸着用ワイパー制御部51、埃位置記憶部52、ワイパー駆動部53、静電気発生部55および静電気保持部材移動部56を有する。
FIG. 30 is a block diagram showing the configuration of the control device for the
静電気吸着用ワイパー制御部51は、静電気吸着用のワイパー54の動作全体を制御する。検出制御部43が得ている埃の位置情報が、検出制御部43から静電気吸着用ワイパー制御部51に転送される。静電気吸着用ワイパー制御部51は、検出制御部43から供給された埃の位置情報を埃位置記憶部52に格納する。ワイパー駆動部53は、支持部をガイド部に沿って移動させる。静電気発生部55は、静電気を発生する。静電気発生部55で発生した静電気は静電気保持部材に保持される。
The electrostatic
静電気吸着用ワイパー制御部51からの指示により、静電気保持部材移動部56が、ワイパー待機エリア54bにおいて、静電気を保持した状態の静電気保持部材をワイパー部54aに詰め込む。静電気保持部材が詰め込まれたワイパー部54aは、先端から付け根までが静電気を保持した状態となる。ワイパー54は、ワイパー駆動部53によって撮像素子39の上方をスキャン動作し、埃を静電気吸着する。
In accordance with an instruction from the electrostatic attraction
静電気吸着用ワイパー制御部51は、埃位置記憶部52に記憶されている埃位置情報に基づいてスキャン位置を決定する。そして、静電気吸着用ワイパー制御部51は、決定したスキャン位置に対応する範囲をワイパー部54aでスキャンさせるように、ワイパー駆動部53に動作指示を出す。スキャン後、ワイパー54は、ワイパー待機エリア54bに戻る。そして、静電気吸着用ワイパー制御部51は、静電気保持部材移動部56を動作させ、静電気保持部材を静電気発生部55に戻す。その際に、静電吸着した埃は静電気保持部材から取り除かれる。
The electrostatic suction
このように、静電気吸着用ワイパー制御部51は、検出制御部43からの埃の位置情報に基づいて、撮像素子39のセンサー部(受光面)上における付着物の領域を特定し、その領域に対して、ワイパーによるほこり除去処理を重点的に行う、といった制御を行う。この制御により、付着物をより確実に取り除くことが可能になり、付着物除去に要する時間も短くなる、といった効果が得られる。第1の実施形態で説明した動作の流れ(図4、図12および図20参照)の中で、清掃処理にこのワイパー54による付着物除去を用いる。
As described above, the electrostatic suction
1 生化学反応カートリッジ
32 レーザー光源
33 レーザーシャッター
34 ビームエクスパンダー
35 ビームホモジナイザー
36 蛍光フィルタ
37 可変絞り
38 撮像レンズ群
39 撮像素子
40 シャッター
41 撮像部
42 清掃部
43 検出制御部
1
Claims (13)
前記複数のスポットについての検査画像のための本撮影を行う前に、前記撮像素子で前記付着物を撮像して得られる撮影画像に基づいて前記受光面上の前記付着物を検出する検出制御部と、を有し、
前記検出制御部は、前記撮像素子から出力される撮影画像上における前記複数のスポットと検出した前記付着物との位置関係に基づいて、前記付着物が前記複数のスポットの撮影に影響するか否かを判定し、前記付着物の影響がない場合にのみ前記本撮影を行う、撮像装置。 An image sensor that includes a light receiving surface and images at least one spot area including a plurality of spots formed on the substrate surface on the light receiving surface;
A detection control unit that detects the deposit on the light receiving surface based on a photographed image obtained by imaging the deposit with the image sensor before performing the main photographing for the inspection images of the plurality of spots. And having
The detection control unit determines whether the deposit affects the shooting of the plurality of spots based on a positional relationship between the plurality of spots on the captured image output from the image sensor and the detected deposit. An image pickup apparatus that determines whether or not the image is taken and performs the main photographing only when there is no influence of the attached matter.
前記検出制御部は、前記撮像素子で前記基準指標を撮像して得られる撮影画像に基づいて、前記複数のスポットのそれぞれの位置を特定し、該位置と検出した前記付着物との相対的な位置関係に基づいて、前記付着物が前記複数のスポットの撮影に影響するか否かを判定する、請求項1に記載の撮像装置。 The spot area has a reference index for specifying the position of the spot constituting the spot area,
The detection control unit identifies each position of the plurality of spots based on a captured image obtained by imaging the reference index with the image sensor, and relative to the detected position and the detected deposit The imaging device according to claim 1, wherein it is determined whether or not the attached matter affects photographing of the plurality of spots based on a positional relationship.
前記検出制御部は、前記撮像素子で前記基準指標を撮像して得られる撮影画像に基づいて、前記複数のスポットエリアについて、前記複数のスポットのそれぞれの位置を特定する、請求項5に記載の撮像装置。 Each of the plurality of spot areas has a reference index for specifying the position of the spot constituting the spot area,
6. The detection control unit according to claim 5, wherein the detection control unit specifies each position of the plurality of spots for the plurality of spot areas based on a captured image obtained by imaging the reference index with the imaging element. Imaging device.
エリア間隔をA、スポットの直径をS、前記第1のスポットエリアに位置する第1の付着物の半径をD1、前記第2のスポットエリアに位置する第2の付着物の半径をD2とするとき、前記第1および第2の付着物が前記第1および第2のスポットエリアの間で対応するスポットに影響を与えることになる最小埃間隔dminが、
dmin=A−S−D1−D2
で与えられ、
前記検出制御部は、前記第1および第2の付着物の間隔が前記最小埃間隔dminより小さいときに、前記第1および第2の付着物が前記第1および第2のスポットエリアの間で対応するスポットに影響を与えないと判定する、請求項7に記載の撮像装置。 The plurality of spot areas are composed of first and second spot areas having the same spot arrangement direction and arranged in the arrangement direction.
The area interval is A, the spot diameter is S, the radius of the first deposit located in the first spot area is D1, and the radius of the second deposit located in the second spot area is D2. The minimum dust spacing dmin at which the first and second deposits will affect the corresponding spots between the first and second spot areas,
dmin = A−S−D1−D2
Given in
When the distance between the first and second deposits is smaller than the minimum dust interval dmin, the detection control unit detects that the first and second deposits are between the first and second spot areas. The imaging apparatus according to claim 7, wherein it is determined that the corresponding spot is not affected.
エリア間隔をA、スポットの直径をS、前記第1のスポットエリアに位置する第1の付着物の半径をD1、前記第2のスポットエリアに位置する第2の付着物の半径をD2とするとき、前記第1および第2の付着物が前記第1および第2のスポットエリアの間で対応するスポットに影響を与えることになる最大埃間隔dmaxが、
dmax=A+S+D1+D2
で与えられ、
前記検出制御部は、前記第1および第2の付着物の間隔が前記最大埃間隔dmaxより大きいときに、前記第1および第2の付着物が前記第1および第2のスポットエリアの間で対応するスポットに影響を与えないと判定する、請求項7に記載の撮像装置。 The plurality of spot areas are composed of first and second spot areas having the same spot arrangement direction and arranged in the arrangement direction.
The area interval is A, the spot diameter is S, the radius of the first deposit located in the first spot area is D1, and the radius of the second deposit located in the second spot area is D2. When the maximum dust spacing dmax at which the first and second deposits will affect the corresponding spot between the first and second spot areas,
dmax = A + S + D1 + D2
Given in
When the distance between the first and second deposits is greater than the maximum dust interval dmax, the detection control unit detects that the first and second deposits are between the first and second spot areas. The imaging apparatus according to claim 7, wherein it is determined that the corresponding spot is not affected.
エリア間隔をA、スポットの直径をS、前記第1のスポットエリアに位置する第1の付着物の半径をD1、前記第3のスポットエリアに位置する第2の付着物の半径をD2とするとき、前記第1および第2の付着物が前記第1および第3のスポットエリアの間で対応するスポットに影響を与えることになる最小埃間隔dminが、
dmin=A×2−S−D1−D2
で与えられ、
前記検出制御部は、前記第1および第2の付着物の間隔が前記最小埃間隔dminより小さいときに、前記第1および第2の付着物が前記第1および第3のスポットエリアの間で対応するスポットに影響を与えないと判定する、請求項7に記載の撮像装置。 The plurality of spot areas are composed of first to third spot areas having the same spot arrangement direction and arranged at equal intervals along the arrangement direction,
The area interval is A, the spot diameter is S, the radius of the first deposit located in the first spot area is D1, and the radius of the second deposit located in the third spot area is D2. The minimum dust spacing dmin at which the first and second deposits will affect the corresponding spot between the first and third spot areas,
dmin = A * 2-S-D1-D2
Given in
When the distance between the first and second deposits is smaller than the minimum dust interval dmin, the detection control unit detects that the first and second deposits are between the first and third spot areas. The imaging apparatus according to claim 7, wherein it is determined that the corresponding spot is not affected.
エリア間隔をA、スポットの直径をS、前記第1のスポットエリアに位置する第1の付着物の半径をD1、前記第3のスポットエリアに位置する第2の付着物の半径をD2とするとき、前記第1および第2の付着物が前記第1および第3のスポットエリアの間で対応するスポットに影響を与えることになる最大埃間隔dmaxが、
dmax=A×2+S+D1+D2
で与えられ、
前記検出制御部は、前記第1および第2の付着物の間隔が前記最大埃間隔dmaxより大きいときに、前記第1および第2の付着物が前記第1および第3のスポットエリアの間で対応するスポットに影響を与えないと判定する、請求項7に記載の撮像装置。 The plurality of spot areas are composed of first to third spot areas having the same spot arrangement direction and arranged at equal intervals along the arrangement direction,
The area interval is A, the spot diameter is S, the radius of the first deposit located in the first spot area is D1, and the radius of the second deposit located in the third spot area is D2. The maximum dust spacing dmax at which the first and second deposits will affect the corresponding spots between the first and third spot areas,
dmax = A × 2 + S + D1 + D2
Given in
When the distance between the first and second deposits is larger than the maximum dust interval dmax, the detection control unit detects that the first and second deposits are between the first and third spot areas. The imaging apparatus according to claim 7, wherein it is determined that the corresponding spot is not affected.
前記複数のスポットについての検査画像のための本撮影を行う前に、前記撮像素子で前記付着物を撮像して得られる撮影画像に基づいて前記受光面上の前記付着物を検出し、
前記撮像素子から出力される撮影画像上における前記複数のスポットと検出した前記付着物との位置関係に基づいて、前記付着物が前記複数のスポットの撮影に影響するか否かを判定し、
前記付着物が前記複数のスポットの撮影に影響しない場合にのみ前記本撮影を行う、検体撮影方法。 A sample imaging method for imaging, on the light receiving surface, a plurality of spot areas each formed of a plurality of spots, each of which is a sample, using an imaging element having a light receiving surface.
Before performing main imaging for inspection images for the plurality of spots, the deposit on the light receiving surface is detected based on a captured image obtained by imaging the deposit with the imaging element,
Based on the positional relationship between the plurality of spots on the captured image output from the image sensor and the detected deposit, it is determined whether the deposit affects the shooting of the plurality of spots,
A specimen imaging method in which the main imaging is performed only when the attached matter does not affect imaging of the plurality of spots.
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JP2007137878A JP2008292282A (en) | 2007-05-24 | 2007-05-24 | Imaging device, and specimen photographing method |
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JP2018085974A (en) * | 2016-11-30 | 2018-06-07 | シスメックス株式会社 | Specimen treatment method and specimen treatment device |
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2007
- 2007-05-24 JP JP2007137878A patent/JP2008292282A/en active Pending
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