JP2008285478A - Therapeutic agent for glaucoma comprising adenosine a2a receptor agonist as effective component - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストを有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤であって、該アゴニストがＧＷ−３２８２６７、ＵＫ−４３２０９７、及び、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、予防又は治療剤に関する。
［式中、
Ｗは水素原子又は
W is a hydrogen atom or
を示し、；
環Ａはベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環又はシクロヘキサン環を示し、
Ｘは単結合、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＨ−ＮＨ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２又はＣ≡Ｃ−ＣＨ２を示し、；
ＹはＣＨ又はＮを示し、；
ＺはＣＨ２又はＯを示し、；
Ｒ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基又はアルキルアミノカルボニル基を示し、；
Ｒ２は水素原子、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基又は芳香族複素環基を示し、；
Ｒ３は水素原子又はアルキル基を示し、；
Ｒ３がアルキル基の場合、該アルキル基はアリール基及びハロゲン原子を置換基として有してもよい芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい。］
Indicates;
Ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazole ring, an imidazole ring or a cyclohexane ring,
X represents a single bond, O—CH 2 —CH 2 , NH—NH═CH, NH—CH 2 —CH 2 , CO—NH—CH 2 or C≡C—CH 2 ;
Y represents CH or N;
Z represents CH 2 or O;
R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group or an alkylaminocarbonyl group;
R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylamino group, an alkylaminocarbonyl group, a cycloalkylaminocarbonyl group or an aromatic heterocyclic group. ,;
R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group;
When R 3 is an alkyl group, the alkyl group may have one or more substituents selected from an aryl group and an aromatic heterocyclic group which may have a halogen atom as a substituent. ]
緑内障は、種々の要因により眼圧が上昇し、失明に至る危険性のある難治性の眼疾患であり、年齢とともに罹患率が上昇し、視神経障害の進行も早くなることが知られている。 Glaucoma is an intractable eye disease that increases the intraocular pressure due to various factors and has a risk of leading to blindness. It is known that the morbidity increases with age and the progression of optic neuropathy is accelerated.
一方、アデノシン受容体には少なくとも４種類のサブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３）が存在し、クローニングによりいずれも７回膜貫通型の一次構造を持ち、ＧＴＰ結合タンパク質と共役した受容体であることが知られている（非特許文献１）。また、アデノシンＡ１及びＡ２受容体はキサンチン類（プリンジオン類）によって拮抗され、一方、アデノシンＡ３受容体は拮抗されないことが知られている。 On the other hand, there are at least four subtypes (A 1 , A 2A , A 2B and A 3 ) in the adenosine receptor, all of which have a seven-transmembrane primary structure by cloning and are coupled to GTP-binding proteins. It is known that this is a receptor (Non-patent Document 1). In addition, it is known that adenosine A 1 and A 2 receptors are antagonized by xanthines (purinediones), whereas adenosine A 3 receptors are not antagonized.
アデノシンＡ１受容体は哺乳動物の大脳皮質、小脳、海馬の脳全体や精巣などの末梢組織に広く分布しており、この受容体が刺激されると、アデニル酸シクラーゼの不活性化（ｃＡＭＰ生成減少）やホスホリパーゼＣさらにホスホリパーゼＤが活性化される。その結果、アデノシンＡ１受容体アゴニストは心筋収縮力の抑制や心拍数の減少、Ｋ＋チャネルの活性化やＣａ２＋チャネルの不活性化などによる神経終末からの伝達物質の遊離抑制などの薬理作用を引き起こす。また、アデノシンＡ３受容体は精巣にもっとも強い局在を示し、脳、肺、脾臓、肝臓などにうすく広く分布しており、アデノシンＡ３受容体が刺激されると、アデニル酸シクラーゼ活性の抑制やホスホリパーゼＣさらにホスホリパーゼＤの活性を介してイノシトール三リン酸やプロテインキナーゼＣ活性の増加などを引き起こす。アデノシンＡ３受容体の性質は、アデノシンＡ２受容体のそれより、アデノシンＡ１受容体のそれに近似していると考えられている。 Cerebral cortex of adenosine A 1 receptors are mammalian, cerebellum, is widely distributed in peripheral tissue such as whole brain and testis of the hippocampus, this receptor is stimulated, inactivation of adenylate cyclase (cAMP produced Decrease), phospholipase C and phospholipase D are activated. As a result, the pharmacological effects such as adenosine A 1 receptor agonists decrease in inhibition and heart rate of myocardial contraction force, K + channel activation and Ca 2+ channel release inhibiting mediators from nerve ending due to inactivation cause. Furthermore, adenosine A 3 receptor showed the strongest localized in testis, brain, lung, spleen, and it was thinly widely distributed such as the liver, the adenosine A 3 receptor is stimulated, inhibition of adenylate cyclase activity Inositol triphosphate and protein kinase C activity are increased through the activities of phospholipase C and phospholipase D. The nature of the adenosine A 3 receptors, than that of adenosine A 2 receptors, believed to be close to that of the adenosine A 1 receptor.
アデノシンＡ２受容体は、アデノシンＡ１受容体とは異なり、受容体刺激によりアデニル酸シクラーゼ活性の促進作用を引き起こす。また、アデノシンＡ２受容体は、該促進作用を引き起こすアデノシンの親和性の違いから、高親和性（１０−７Ｍより有効）の方をＡ２Ａ受容体、低親和性（１０−５Ｍより有効）の方をＡ２Ｂ受容体とさらに細分類されている。アデノシンＡ２Ａ受容体は、線条体や嗅結節に強い局在がみられ、その他は大脳皮質、海馬をはじめ、冠血管、肺、肝臓、血小板など広くうすく分布している。この受容体が刺激されると、アデニル酸シクラーゼの活性が増大する。その生理作用としては、冠血管や脳血管などの拡張作用や内臓平滑筋の弛緩作用などが現れる。一方、アデノシンＡ２Ｂ受容体は、大腸、結腸さらに膀胱などにある程度明らかな局在が見られるが、それ以外のほとんどすべての組織にも、わずかながら広く分布している。基本的な性質はアデノシンＡ２Ａ受容体と類似しているが、その作用発現には、アデノシンＡ２Ａ受容体の場合に比べ、２００倍以上の高濃度のアゴニストを必要とする。言いかえれば、低親和性であることを特徴とし、アデノシンＡ２Ｂ受容体のみに特異的なアゴニスト及びアンタゴニストは存在しない。 Adenosine A 2 receptors, unlike adenosine A 1 receptor, causing promoting action of adenylate cyclase activity by receptor stimulation. In addition, the adenosine A 2 receptor has a higher affinity (more effective than 10 −7 M) than an A 2A receptor and a lower affinity (10 −5 M than the 10 −5 M) due to the difference in affinity of adenosine that causes the promoting action. (Effective) is further subdivided into A 2B receptors. Adenosine A 2A receptors are strongly localized in the striatum and olfactory nodule, and others are widely distributed in a wide range such as cerebral cortex, hippocampus, coronary blood vessels, lungs, liver and platelets. When this receptor is stimulated, the activity of adenylate cyclase increases. As its physiological action, an expansion action of coronary blood vessels and cerebral blood vessels, a relaxation action of visceral smooth muscle and the like appear. On the other hand, the adenosine A 2B receptor has some obvious localization in the large intestine, colon, and bladder, but is slightly widely distributed in almost all other tissues. The basic properties are similar to those of adenosine A 2A receptor, but its action requires an agonist concentration 200 times higher than that of adenosine A 2A receptor. In other words, there are no agonists and antagonists that are characterized by low affinity and are specific only for the adenosine A2B receptor.
アデノシン受容体アゴニストの眼組織への薬理作用に関する報告として、非特許文献２で、アデノシン受容体アゴニストの眼圧への影響を検討しており、ＣＰＡ（アデノシンＡ１受容体アゴニスト）、ＮＥＣＡ（非選択的アデノシン受容体アゴニスト）、及び、ＣＶ−１８０８（アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト）をウサギに局所投与した後の眼圧変化を調べている。その結果として、ＣＰＡ及びＮＥＣＡは眼圧下降作用を示し、ＣＶ−１８０８は眼圧上昇作用を示したこと、かつ、ＮＥＣＡだけが初期眼圧上昇を示したことが報告されている。また、非特許文献３では、アデノシンＡ２受容体アンタゴニストであるＤＭＰＸを前処理することで、ＣＶ−１８０８による眼圧上昇を抑制できたことが記載されている。さらに、ウサギやネコを用いた試験で、アデノシン受容体アゴニストが急性の眼圧上昇を引き起こすことが認められ、この眼圧上昇は眼のアデノシンＡ２受容体の活性化が関連していると考察している。 As a report on the pharmacological action of an adenosine receptor agonist on ocular tissue, Non-Patent Document 2 examines the effect of an adenosine receptor agonist on intraocular pressure, and CPA (adenosine A 1 receptor agonist), NECA (non- Intraocular pressure changes after local administration of a selective adenosine receptor agonist) and CV-1808 (adenosine A2A receptor agonist) to rabbits are being investigated. As a result, it has been reported that CPA and NECA showed an intraocular pressure lowering action, CV-1808 showed an intraocular pressure raising action, and only NECA showed an initial intraocular pressure rise. Further, Non-Patent Document 3, by pretreating the DMPX adenosine A 2 receptor antagonists, have been described that could be inhibited intraocular pressure rise due to CV-1808. Furthermore, in studies using rabbits and cats, adenosine receptor agonists were found to cause acute increases in intraocular pressure, and this increase in intraocular pressure was considered to be related to activation of ocular adenosine A 2 receptors. is doing.
一方で、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストにより眼圧下降が認められたとする報告があり、非特許文献４では、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストであるＣＧＳ−２１６８０が眼圧下降作用を示したことが報告されている。また、特許文献１には、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストとしてアデノシン誘導体が開示され、これらが緑内障又は高眼圧症に対して有用な薬理作用を有することが報告されているが、その一方で、アデノシン受容体親和性と眼圧下降作用の強度において有意な関係が認められなかったことも報告されている。このように、アデノシンＡ２Ａ受容体は眼圧に対して何らかの作用を有していることは示唆されているものの、具体的な作用機序は未だ明らかにされていない。 On the other hand, there is a report that an intraocular pressure decrease was recognized by an adenosine A 2A receptor agonist. In Non-Patent Document 4, it was reported that an adenosine A 2A receptor agonist CGS-21680 showed an intraocular pressure lowering effect. Has been. Patent Document 1 discloses adenosine derivatives as adenosine A 2A receptor agonists, and these have been reported to have a useful pharmacological action against glaucoma or ocular hypertension. It has also been reported that there was no significant relationship between receptor affinity and the intensity of the intraocular pressure lowering effect. Thus, although it has been suggested that the adenosine A 2A receptor has some effect on intraocular pressure, the specific mechanism of action has not yet been clarified.
ここで、特許文献２及び非特許文献５には、一般式（１）に表される化合物である２−［４−（メチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アデノシン、又は、２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］−アデノシンがアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストとして開示され、該化合物が抗炎症剤、冠動脈血管拡張剤、神経保護剤等として有用であることが示唆されている。また、特許文献３には、一般式（１）に表される化合物である２−｛２−［（シクロヘキシル）メチレン］ヒドラジノ｝−アデノシンがアデノシンＡ２受容体アゴニストとして開示され、該化合物が高血圧症、アテローム性動脈硬化症等の治療に有用であることが示唆されている。 Here, in Patent Document 2 and Non-Patent Document 5, 2- [4- (methylaminocarbonyl) -1H-pyrazol-1-yl] -adenosine, which is a compound represented by the general formula (1), or 2- [2- (4-Chlorophenyl) ethoxy] -adenosine is disclosed as an adenosine A 2A receptor agonist, suggesting that the compound is useful as an anti-inflammatory agent, coronary vasodilator, neuroprotectant, etc. Yes. Patent Document 3 discloses 2- {2-[(cyclohexyl) methylene] hydrazino} -adenosine, which is a compound represented by the general formula (1), as an adenosine A 2 receptor agonist. It is suggested that it is useful for the treatment of infectious disease, atherosclerosis and the like.
特許文献４〜５には、一般式（１）に表される化合物である６−（２，２−ジフェニルエチル）アミノ−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド、又は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）テトラハイドロフラン−３，４−ジオールがアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストとして開示され、該化合物が抗炎症作用を有し、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎等に有用であることが示唆されている。また、特許文献６には、一般式（１）に表される化合物である（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［１−（３−クロロチオフェン−２−イルメチル）−プロピルアミノ］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミドがアデノシン受容体アゴニストとして開示され、該化合物が血圧降下剤、心臓保護剤等として有用であることが示唆されている。 Patent Documents 4 to 5 include 6- (2,2-diphenylethyl) amino-9-[(2R, 3R, 4S, 5S)-(5-ethylcarbamoyl), which is a compound represented by the general formula (1). -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)]-N- (pyridin-2-ylmethyl) -9H-purine-2-carboxamide or (2R, 3R, 4S, 5R) -2- {6- ( 2,2-diphenylethylamino) -2- [2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -ethylamino] -purin-9-yl} -5- (4H- [1,2,4 Triazol-3-yl) tetrahydrofuran-3,4-diol is disclosed as an adenosine A 2A receptor agonist, and the compound has anti-inflammatory action, and is effective in adult respiratory distress syndrome (ARDS), bronchitis and the like Useful It has been suggested that there is. Patent Document 6 discloses (1S, 2R, 3S, 4R) -4- {7- [1- (3-chlorothiophen-2-ylmethyl) -propyl, which is a compound represented by the general formula (1). Amino] -3H-imidazole [4,5-b] pyridin-3-yl} -N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyclopentanecarboxamide is disclosed as an adenosine receptor agonist and the compound is an antihypertensive agent, heart It is suggested that it is useful as a protective agent.
しかしながら、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストである、ＧＷ−３２８２６７、ＵＫ−４３２０９７、又は、一般式（１）に表される化合物について、緑内障又は高眼圧症に対する薬理作用を検討した報告はなく、これらのアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストが眼圧下降作用を有するかについて全く示唆されていない。また、どのような構造を有するアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストが眼圧下降作用を有するかについても全く示唆されていない。
従って、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストである、ＧＷ−３２８２６７、ＵＫ−４３２０９７、及び、下記一般式（１）で表される化合物に関して、新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。 Therefore, it is an interesting problem to search for new pharmaceutical uses for GW-328267, UK-432097, which are adenosine A 2A receptor agonists, and the compound represented by the following general formula (1).
本発明者等は、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストである、ＧＷ−３２８２６７、ＵＫ−４３２０９７、及び、一般式（１）に表される化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、これらのアゴニストが、眼圧下降試験において優れた眼圧下降効果を発揮することを見出し、本発明に至った。 The present inventors have conducted intensive research to search for new pharmaceutical uses of GW-328267, UK-432097, which are adenosine A 2A receptor agonists, and compounds represented by the general formula (1). The present inventors have found that these agonists exert an excellent intraocular pressure lowering effect in an intraocular pressure lowering test, and have reached the present invention.
すなわち、本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストである、ＧＷ−３２８２６７、ＵＫ−４３２０９７、及び、一般式（１）に表される化合物又はその塩（以下、これらを総称して「本化合物」ともいう）からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤である。
［式中、
Ｗは水素原子又は
W is a hydrogen atom or
を示し、；
環Ａはベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環又はシクロヘキサン環を示し、
Ｘは単結合、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＨ−ＮＨ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２又はＣ≡Ｃ−ＣＨ２を示し、；
ＹはＣＨ又はＮを示し、；
ＺはＣＨ２又はＯを示し、；
Ｒ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基又はアルキルアミノカルボニル基を示し、；
Ｒ２は水素原子、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基又は芳香族複素環基を示し、；
Ｒ３は水素原子又はアルキル基を示し、；
Ｒ３がアルキル基の場合、該アルキル基はアリール基及びハロゲン原子を置換基として有してもよい芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい。］
Ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazole ring, an imidazole ring or a cyclohexane ring,
X represents a single bond, O—CH 2 —CH 2 , NH—NH═CH, NH—CH 2 —CH 2 , CO—NH—CH 2 or C≡C—CH 2 ;
Y represents CH or N;
Z represents CH 2 or O;
R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group or an alkylaminocarbonyl group;
R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylamino group, an alkylaminocarbonyl group, a cycloalkylaminocarbonyl group or an aromatic heterocyclic group. ,;
R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group;
When R 3 is an alkyl group, the alkyl group may have one or more substituents selected from an aryl group and an aromatic heterocyclic group which may have a halogen atom as a substituent. ]
［式中、
Ｗは水素原子又は
W is a hydrogen atom or
を示し、；
環Ａはベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環又はシクロヘキサン環を示し、
Ｘは単結合、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＨ−ＮＨ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２又はＣ≡Ｃ−ＣＨ２を示し、；
ＹはＣＨ又はＮを示し、；
ＺはＣＨ２又はＯを示し、；
Ｒ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基又はアルキルアミノカルボニル基を示し、；
Ｒ２は水素原子、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基又は芳香族複素環基を示し、；
Ｒ３は水素原子又はアルキル基を示し、；
Ｒ３がアルキル基の場合、該アルキル基はアリール基及びハロゲン原子を置換基として有してもよい芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい。］
また、本発明の他の態様は、緑内障若しくは高眼圧症を予防又は治療するためのアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストであって、該アゴニストがＧＷ−３２８２６７、ＵＫ−４３２０９７、及び、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストである。
Ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazole ring, an imidazole ring or a cyclohexane ring,
X represents a single bond, O—CH 2 —CH 2 , NH—NH═CH, NH—CH 2 —CH 2 , CO—NH—CH 2 or C≡C—CH 2 ;
Y represents CH or N;
Z represents CH 2 or O;
R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group or an alkylaminocarbonyl group;
R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylamino group, an alkylaminocarbonyl group, a cycloalkylaminocarbonyl group or an aromatic heterocyclic group. ,;
R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group;
When R 3 is an alkyl group, the alkyl group may have one or more substituents selected from an aryl group and an aromatic heterocyclic group which may have a halogen atom as a substituent. ]
Another embodiment of the present invention is an adenosine A 2A receptor agonist for preventing or treating glaucoma or ocular hypertension, wherein the agonist is GW-328267, UK-432097, and the following general formula (1): Is an adenosine A 2A receptor agonist, which is at least one selected from the group consisting of compounds represented by the following formula:
［式中、
Ｗは水素原子又は
W is a hydrogen atom or
を示し、；
環Ａはベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環又はシクロヘキサン環を示し、
Ｘは単結合、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＨ−ＮＨ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２又はＣ≡Ｃ−ＣＨ２を示し、；
ＹはＣＨ又はＮを示し、；
ＺはＣＨ２又はＯを示し、；
Ｒ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基又はアルキルアミノカルボニル基を示し、；
Ｒ２は水素原子、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基又は芳香族複素環基を示し、；
Ｒ３は水素原子又はアルキル基を示し、；
Ｒ３がアルキル基の場合、該アルキル基はアリール基及びハロゲン原子を置換基として有してもよい芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい。］
また、本発明の他の態様は、緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤を製造するための、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストの使用であって、該アゴニストがＧＷ−３２８２６７、ＵＫ−４３２０９７、及び、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、使用である。
Ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazole ring, an imidazole ring or a cyclohexane ring,
X represents a single bond, O—CH 2 —CH 2 , NH—NH═CH, NH—CH 2 —CH 2 , CO—NH—CH 2 or C≡C—CH 2 ;
Y represents CH or N;
Z represents CH 2 or O;
R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group or an alkylaminocarbonyl group;
R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylamino group, an alkylaminocarbonyl group, a cycloalkylaminocarbonyl group or an aromatic heterocyclic group. ,;
R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group;
When R 3 is an alkyl group, the alkyl group may have one or more substituents selected from an aryl group and an aromatic heterocyclic group which may have a halogen atom as a substituent. ]
Another aspect of the present invention is the use of an adenosine A 2A receptor agonist for producing a preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension, wherein the agonist is GW-328267, UK-432097, and The use is at least one selected from the group consisting of a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof.
［式中、
Ｗは水素原子又は
W is a hydrogen atom or
を示し、；
環Ａはベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環又はシクロヘキサン環を示し、
Ｘは単結合、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＨ−ＮＨ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２又はＣ≡Ｃ−ＣＨ２を示し、；
ＹはＣＨ又はＮを示し、；
ＺはＣＨ２又はＯを示し、；
Ｒ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基又はアルキルアミノカルボニル基を示し、；
Ｒ２は水素原子、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基又は芳香族複素環基を示し、；
Ｒ３は水素原子又はアルキル基を示し、；
Ｒ３がアルキル基の場合、該アルキル基はアリール基及びハロゲン原子を置換基として有してもよい芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい。］
特許請求の範囲及び明細書中で使用される各基は、特許請求の範囲及び明細書全体を通して下記の意味を有するものとする。
Indicates;
Ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazole ring, an imidazole ring or a cyclohexane ring,
X represents a single bond, O—CH 2 —CH 2 , NH—NH═CH, NH—CH 2 —CH 2 , CO—NH—CH 2 or C≡C—CH 2 ;
Y represents CH or N;
Z represents CH 2 or O;
R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group or an alkylaminocarbonyl group;
R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylamino group, an alkylaminocarbonyl group, a cycloalkylaminocarbonyl group or an aromatic heterocyclic group. ,;
R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group;
When R 3 is an alkyl group, the alkyl group may have one or more substituents selected from an aryl group and an aromatic heterocyclic group which may have a halogen atom as a substituent. ]
Each group used in the claims and specification shall have the following meaning throughout the claims and specification.
『ハロゲン原子』とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。 “Halogen atom” means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
『アルキル』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。 “Alkyl” refers to linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl and the like.
『シクロアルキル』とは炭素原子数３〜８個のシクロアルキルを示す。具体例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。 “Cycloalkyl” refers to cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
『アルコキシ』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルコキシを示す。具体例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イオプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ等が挙げられる。 “Alkoxy” represents straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, iopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, isopentyloxy and the like.
『アルキルカルボニル』とは炭素原子数２〜７個の、直鎖又は分枝のアルキルカルボニルを示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル等が挙げられる。 “Alkylcarbonyl” refers to a straight-chain or branched alkylcarbonyl having 2 to 7 carbon atoms. Specific examples include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, n-hexylcarbonyl, isopropylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, isopentylcarbonyl and the like. Can be mentioned.
『アルキルオキシカルボニル』とは炭素原子数２〜７個の、直鎖又は分枝のアルキルオキシカルボニルを示す。具体例としてメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル等が挙げられる。 “Alkyloxycarbonyl” refers to a linear or branched alkyloxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms. Specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, iso Examples include pentoxycarbonyl.
『アルキルアミノ』とは炭素原子数１〜６個のモノアルキルアミノ又は炭素原子数２〜１２個のジアルキルアミノを示す。モノアルキルアミノの具体例としてメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘキシルアミノ等が、ジアルキルアミノの具体例としてジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ等が挙げられる。 “Alkylamino” refers to monoalkylamino having 1 to 6 carbon atoms or dialkylamino having 2 to 12 carbon atoms. Specific examples of monoalkylamino include methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, hexylamino and the like, and specific examples of dialkylamino include dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, dihexylamino, ethylmethylamino and the like. Can be mentioned.
『アルキルアミノカルボニル』とは炭素原子数２〜７個のモノアルキルアミノカルボニル又は炭素原子数３〜１３個のジアルキルアミノカルボニルを示す。モノアルキルアミノカルボニルの具体例としてメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル等が、ジアルキルアミノカルボニルの具体例としてジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、ジヘキシルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル等が挙げられる。 “Alkylaminocarbonyl” refers to monoalkylaminocarbonyl having 2 to 7 carbon atoms or dialkylaminocarbonyl having 3 to 13 carbon atoms. Specific examples of monoalkylaminocarbonyl include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, butylaminocarbonyl, hexylaminocarbonyl and the like, and specific examples of dialkylaminocarbonyl include dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl, dibutyl. Examples include aminocarbonyl, dihexylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, and the like.
『シクロアルキルアミノカルボニル』とは炭素原子数４〜９個のモノシクロアルキルアミノカルボニル又は炭素原子数７〜１７個のジシクロアルキルアミノカルボニルを示す。モノシクロアルキルアミノカルボニルの具体例としてシクロメチルアミノカルボニル、シクロエチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル等が、ジシクロアルキルアミノカルボニルの具体例としてジシクロメチルアミノカルボニル、ジシクロエチルアミノカルボニル、ジシクロプロピルアミノカルボニル、ジシクロブチルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。 “Cycloalkylaminocarbonyl” refers to monocycloalkylaminocarbonyl having 4 to 9 carbon atoms or dicycloalkylaminocarbonyl having 7 to 17 carbon atoms. Specific examples of monocycloalkylaminocarbonyl include cyclomethylaminocarbonyl, cycloethylaminocarbonyl, cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl, etc., and specific examples of dicycloalkylaminocarbonyl include dicyclomethylaminocarbonyl, Examples include dicycloethylaminocarbonyl, dicyclopropylaminocarbonyl, dicyclobutylaminocarbonyl, dicyclohexylaminocarbonyl and the like.
『アリール』とは炭素原子数６〜１４個の、単環式芳香族炭化水素又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素を示す。また、それら単環式芳香族炭化水素又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素とシクロアルカン環の縮合により形成される縮合多環式炭化水素も本願発明の『アリール』に含まれる。単環式芳香族炭化水素の具体例としてフェニルが、縮合多環式芳香族炭化水素の具体例としてナフチル、アントリル、フェナントリル等が、縮合多環式炭化水素の具体例としてインダニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロアントリル等が挙げられる。 “Aryl” refers to a monocyclic aromatic hydrocarbon or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms. In addition, these monocyclic aromatic hydrocarbons or condensed polycyclic hydrocarbons formed by condensation of a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon and a cycloalkane ring are also “aryl” of the present invention. include. Specific examples of monocyclic aromatic hydrocarbons include phenyl, specific examples of condensed polycyclic aromatic hydrocarbons include naphthyl, anthryl, and phenanthryl. Specific examples of condensed polycyclic hydrocarbons include indanyl, tetrahydronaphthyl, and tetrahydro. Anthryl and the like.
『芳香族複素環』とは１又は複数のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子）を環内に有する単環式芳香族複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環を示す。 “Aromatic heterocycle” means a monocyclic aromatic heterocycle having one or more heteroatoms (nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom) in the ring, or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aroma A group heterocycle is shown.
単環式芳香族複素環の具体例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン等の環内に１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環；イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール等のアゾール系芳香族複素環；ピラジン、ピリミジン等の環内に２個の窒素原子を有する芳香族複素環等が、２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環の具体例として、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、チアントレン、フェノキサチン、フェナントロリン等の縮合芳香族複素環等が挙げられる。 Specific examples of monocyclic aromatic heterocycles include aromatic heterocycles having one heteroatom in the ring such as pyrrole, furan, thiophene, and pyridine; imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, triazole, isoxazole, Examples of azole aromatic heterocycles such as thiazole; aromatic heterocycles having two nitrogen atoms in the ring such as pyrazine and pyrimidine are examples of bicyclic or tricyclic fused polycyclic aromatic heterocycles Examples include condensed aromatic heterocycles such as indole, isoindole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, quinoline, isoquinoline, naphthyridine, thianthrene, phenoxatin, and phenanthroline.
『ヒドロキシアルキル』とは、１又は複数の水酸基を置換基として有するアルキルを示す。 “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl having one or more hydroxyl groups as substituents.
本化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等の四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。 The “salt” in the present compound is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, etc. , Acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethione Acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid lauryl ester, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, etc. Salts with organic acids, quaternary ammonium salts such as methyl bromide and methyl iodide, bromide ions, chloride ions, A salt with a halogen ion such as elemental ion, a salt with an alkali metal such as lithium, sodium or potassium, a salt with an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, a metal salt with iron or zinc, a salt with ammonia, Triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propane Examples thereof include salts with organic amines such as diol, procaine and N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine.
本化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。 When geometric isomers or optical isomers are present in the present compound, these isomers are also included in the scope of the present invention.
また、本化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。さらに、本化合物に互変異性や多形体が存在する場合には、それらも本発明の範囲に含まれる。 Moreover, this compound may take the form of the hydrate or the solvate. Furthermore, when tautomerism and polymorphism exist in this compound, they are also included in the scope of the present invention.
（ａ）本化合物における好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。 (A) As a preferable example in this compound, in the compound represented by the general formula (1), a compound in which each group is a group shown below or a salt thereof can be mentioned.
（ａ１）Ｗは水素原子又は
を示し、；及び／又は
（ａ２）環Ａはベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環又はシクロヘキサン環を示し、；及び／又は
（ａ３）Ｘは単結合、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＨ−ＮＨ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２を示し、；及び／又は
（ａ４）ＹはＣＨ又はＮを示し、；及び／又は
（ａ５）ＺはＣＨ２又はＯを示し、；及び／又は
（ａ６）Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルキルアミノカルボニル基を示し、；及び／又は
（ａ７）Ｒ２はヒドロキシアルキル基、アルキルアミノカルボニル基又はトリアゾリル基を示し、；及び／又は
（ａ８）Ｒ３は水素原子又はアルキル基を示し、；及び／又は
（ａ９）Ｒ３がアルキル基の場合、該アルキル基はフェニル基及び塩素原子を置換基として有してもよいチオフェニル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい。
And / or (a2) ring A represents a benzene ring, pyridine ring, pyrazole ring, imidazole ring or cyclohexane ring; and / or (a3) X represents a single bond, O—CH 2 —CH 2 , NH—NH═CH, NH—CH 2 —CH 2 or CO—NH—CH 2 ; and / or (a4) Y represents CH or N; and / or (a5) Z represents CH 2 or And / or (a6) R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkylaminocarbonyl group; and / or (a7) R 2 represents a hydroxyalkyl group, an alkylaminocarbonyl group or triazolyl And / or (a8) R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group; and / or (a9) when R 3 is an alkyl group, the alkyl group contains a phenyl group and a chlorine atom. You may have 1 or several substituents selected from the thiophenyl group which you may have as a substituent.
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）及び（ａ９）から選択される１又は２以上の各組合せからなる化合物又はその塩。 That is, in the compound represented by the general formula (1), from the above (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8) and (a9) A compound consisting of one or more selected combinations or a salt thereof.
（ｂ）本化合物におけるより好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。 (B) As a more preferable example in this compound, the compound or its salt in which each group is a group shown below in the compound represented by the general formula (1).
（ｂ１）Ｗは水素原子、４−（メチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基、２−［（シクロヘキシル）メチレン］ヒドラジノ基、２−（４−クロロフェニル）エトキシ基、ピリジン−２−イルメチルアミノカルボニル基、又は、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ基を示し、；及び／又は
（ｂ２）ＹはＣＨ又はＮを示し、；及び／又は
（ｂ３）ＺはＣＨ２又はＯを示し、；及び／又は
（ｂ４）Ｒ２はヒドロキシメチル基、エチルアミノカルボニル基又は４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基を示し、；
（ｂ５）Ｒ３は水素原子、２，２−ジフェニルエチル基、又は、１−（３−クロロチオフェン−２−イルメチル）−プロピル基を示す。
(B1) W is a hydrogen atom, 4- (methylaminocarbonyl) -1H-pyrazol-1-yl group, 2-[(cyclohexyl) methylene] hydrazino group, 2- (4-chlorophenyl) ethoxy group, pyridine-2- Represents an ylmethylaminocarbonyl group or a 2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -ethylamino group; and / or (b2) Y represents CH or N; and / or ( b3) Z represents CH 2 or O; and / or (b4) R 2 represents a hydroxymethyl group, an ethylaminocarbonyl group or a 4H- [1,2,4] triazol-3-yl group;
(B5) R 3 represents a hydrogen atom, a 2,2-diphenylethyl group, or a 1- (3-chlorothiophen-2-ylmethyl) -propyl group.
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）及び（ｂ５）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。 That is, in the compound represented by the general formula (1), a compound comprising one or more combinations selected from the above (b1), (b2), (b3), (b4) and (b5) or a salt thereof .
本化合物における最も好ましい例としては、
下記式（２）で示される２−［４−（メチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アデノシン、
下記式（３）で示される２−｛２−［（シクロヘキシル）メチレン］ヒドラジノ｝−アデノシン、
下記式（４）で示される２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］−アデノシン、
下記式（５）で示される６−（２，２−ジフェニルエチル）アミノ−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−（５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド、
下記式（６）で示される（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［１−（３−クロロチオフェン−２−イルメチル）−プロピルアミノ］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボキサミド、又は、
下記式（７）で示される（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）テトラハイドロフラン−３，４−ジオール 一ギ酸塩が挙げられる。
2- [4- (methylaminocarbonyl) -1H-pyrazol-1-yl] -adenosine represented by the following formula (2):
2- {2-[(cyclohexyl) methylene] hydrazino} -adenosine represented by the following formula (3),
2- [2- (4-chlorophenyl) ethoxy] -adenosine represented by the following formula (4),
6- (2,2-diphenylethyl) amino-9-[(2R, 3R, 4S, 5S)-(5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl) represented by the following formula (5) ] -N- (pyridin-2-ylmethyl) -9H-purine-2-carboxamide,
(1S, 2R, 3S, 4R) -4- {7- [1- (3-Chlorothiophen-2-ylmethyl) -propylamino] -3H-imidazole [4,5-b represented by the following formula (6) ] Pyridin-3-yl} -N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyclopentanecarboxamide, or
(2R, 3R, 4S, 5R) -2- {6- (2,2-diphenylethylamino) -2- [2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) represented by the following formula (7) ) -Ethylamino] -purin-9-yl} -5- (4H- [1,2,4] triazol-3-yl) tetrahydrofuran-3,4-diol monoformate.
本化合物は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造でき、特許文献２〜６又は非特許文献５に記載された方法に基づいても製造することができる。 This compound can be manufactured according to the usual method in the field | area of synthetic organic chemistry, and can also be manufactured based on the method described in patent documents 2-6 or nonpatent literature 5.
本発明の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。 The preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension of the present invention can be administered either orally or parenterally.
投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤であれば、精製水又は緩衝液等に本化合物を添加・攪拌した後、ｐＨ調整剤によりｐＨを調整することで所望の点眼剤を調製できる。また、必要に応じて点眼剤に汎用されている添加剤を用いることができる。添加剤としては、例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を用いることができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、３〜８の範囲が好ましい。 Examples of the dosage form include eye drops, eye ointments, injections, tablets, capsules, granules, powders and the like, and eye drops are particularly preferable. These can be formulated using widely used techniques. For example, in the case of eye drops, a desired eye drop can be prepared by adding and stirring the present compound to purified water or a buffer solution and then adjusting the pH with a pH adjuster. Moreover, the additive currently used for eye drops can be used as needed. Examples of additives include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffering agents such as sodium phosphate, sodium acetate, boric acid, borax, and citric acid, polyoxyethylene sorbitan monooleate, stearin Surfactants such as acid polyoxyl and polyoxyethylene hydrogenated castor oil, stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate, and preservatives such as benzalkonium chloride and paraben can be used. The pH may be in the range acceptable for ophthalmic preparations, but is preferably in the range of 3-8.
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えて、調製することができる。 The eye ointment can be prepared using a widely used base such as white petrolatum or liquid paraffin. Oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc. are bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate, talc, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl Binding agents such as pyrrolidone, disintegrating agents such as carboxymethylcellulose calcium and low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol and silicone resin, gelatin coatings, etc. A film agent or the like can be added as necessary to prepare.
本化合物の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断等に応じて適宜変えるこができるが、点眼剤の場合には、一般には、成人に対し０．０００００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００００１〜３％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の有効成分濃度のものを１日１回又は数回点眼することができる。また、経口投与の場合、一般には、成人に対し１日あたり０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜２５００ｍｇ、より好ましくは１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。 The dose of this compound can be appropriately changed according to the dosage form, the severity of the patient's symptoms to be administered, age, weight, doctor's judgment, etc. 0.000001 to 10% (w / v), preferably 0.00001 to 3% (w / v), more preferably 0.0001 to 1% (w / v), still more preferably 0.001 to 0 1% (w / v) active ingredient concentration can be instilled once or several times a day. In the case of oral administration, generally 0.01 to 5000 mg, preferably 0.1 to 2500 mg, more preferably 1 to 1000 mg per day can be administered to an adult in one or several divided doses. .
後述の薬理試験の項で詳述するように、カニクイザル及び日本白色ウサギを用いて眼圧下降試験を実施したところ、２−［４−（メチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アデノシン（以下、「化合物Ａ」ともいう）、２−｛２−［（シクロヘキシル）メチレン］ヒドラジノ｝−アデノシン（以下、「化合物Ｂ」ともいう）、及び、２−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］−アデノシン（以下、「化合物Ｃ」ともいう）は優れた眼圧下降効果を発揮することが示された。すなわち、本化合物は緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤として有用である。 As described in detail in the pharmacological test section below, an intraocular pressure lowering test was performed using cynomolgus monkeys and Japanese white rabbits. As a result, 2- [4- (methylaminocarbonyl) -1H-pyrazol-1-yl]- Adenosine (hereinafter also referred to as “compound A”), 2- {2-[(cyclohexyl) methylene] hydrazino} -adenosine (hereinafter also referred to as “compound B”), and 2- [2- (4-chlorophenyl) Ethoxy] -adenosine (hereinafter also referred to as “Compound C”) has been shown to exhibit an excellent intraocular pressure lowering effect. That is, this compound is useful as a preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension.
以下に、薬理試験の結果及び製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 Although the result of a pharmacological test and the formulation example are shown below, these examples are for understanding this invention better, and do not limit the scope of the present invention.
［薬理試験］
（１）カニクイザルを用いた眼圧下降試験
本化合物の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤としての有用性を調べるため、カニクイザル（性別：雄性）に本化合物を投与した時の眼圧下降効果を評価検討した。被験化合物としては化合物Ａ〜Ｃを使用した。
[Pharmacological test]
(1) Intraocular pressure reduction test using cynomolgus monkey In order to investigate the usefulness of this compound as a preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension, the intraocular pressure reduction effect when this compound was administered to cynomolgus monkeys (sex: male) Was evaluated. Compounds A to C were used as test compounds.
（眼圧下降評価試験方法）
１）被験化合物溶液の投与直前に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を実験動物の両眼に各々１滴点眼し、局所麻酔を施し、圧平式眼圧測定器を用いて眼圧を測定した。この眼圧を初期眼圧とした。
(Intraocular pressure drop evaluation test method)
1) Immediately before administration of the test compound solution, one drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride ophthalmic solution is applied to both eyes of the experimental animal, and local anesthesia is applied. The intraocular pressure is measured using an applanation tonometer. It was measured. This intraocular pressure was used as the initial intraocular pressure.
２）０．１％（Ｗ／Ｖ）被験化合物溶液（ｐＨ７）を調製し、該被験化合物溶液を１日２回７日間、実験動物の片眼に点眼した。対側眼は無処置もしくは同スケジュールにおいて基剤を点眼した。なお、該被験化合物溶液は前述の点眼剤の調製方法により調製した。 2) A 0.1% (W / V) test compound solution (pH 7) was prepared, and this test compound solution was instilled into one eye of an experimental animal twice a day for 7 days. The contralateral eye was instilled with the vehicle untreated or on the same schedule. The test compound solution was prepared by the method for preparing eye drops described above.
３）被験化合物溶液の投与後、所定時間（投与後１，２，４，６時間）に実験動物の両眼の眼圧を各々測定した。尚、測定前に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を１滴両眼に点眼し、局所麻酔を施した。 3) After administration of the test compound solution, the intraocular pressures of both eyes of the experimental animals were measured at predetermined times (1, 2, 4, 6 hours after administration). Before the measurement, one drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride ophthalmic solution was instilled into both eyes, and local anesthesia was performed.
（眼圧下降度の計算式）
下記計算式により、各測定時間における被験化合物投与群の眼圧下降度を算出した。得られた各測定時間における眼圧下降度から、最大値のものを最大眼圧下降度とした。
(Calculation formula for lowering of intraocular pressure)
The degree of decrease in intraocular pressure in the test compound administration group at each measurement time was calculated according to the following calculation formula. From the obtained decrease in intraocular pressure at each measurement time, the maximum value was determined as the maximum decrease in intraocular pressure.
［式１］
眼圧下降度（ｍｍＨｇ）＝｜ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）−ＩＯＰ（Ｄ−０）｜
ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）：被験化合物投与ｔ時間後の被験化合物投与眼の眼圧
ＩＯＰ（Ｄ−０）：被験化合物投与眼の初期眼圧
（結果及び考察）
化合物Ａ〜Ｃを用いた場合の試験結果［最大眼圧下降度（ｍｍＨｇ）］を表１に示す。表１から明らかなように、化合物Ａ〜Ｃはいずれも優れた眼圧下降作用を示した。すなわち、化合物Ａ〜Ｃに代表される本化合物は緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤として特に有用であることが分かった。
Intraocular pressure lowering degree (mmHg) = | IOP (D−t) −IOP (D−0) |
IOP (Dt): Intraocular pressure of the test compound-administered eye t time after administration of the test compound IOP (D-0): Initial intraocular pressure of the test compound-administered eye
Table 1 shows the test results [maximum degree of intraocular pressure drop (mmHg)] when using compounds A to C. As is apparent from Table 1, compounds A to C all showed an excellent intraocular pressure lowering action. That is, it turned out that this compound represented by compound AC is especially useful as a preventive or therapeutic agent of glaucoma or ocular hypertension.
＊尚、最大眼圧下降度は、１群５例の平均値を示す。 * The maximum decrease in intraocular pressure indicates the average value of 5 cases per group.
（２）日本白色ウサギを用いた眼圧下降試験
本化合物の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤としての有用性を調べるため、日本白色ウサギ（性別：雄性）に本化合物を投与した時の眼圧下降効果を評価検討した。被験化合物としては化合物Ａ〜Ｃを使用した。
(2) Intraocular pressure reduction test using Japanese white rabbits In order to examine the usefulness of this compound as a preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension, when this compound was administered to Japanese white rabbits (sex: male) The effect of reducing intraocular pressure was evaluated. Compounds A to C were used as test compounds.
（被験化合物溶液の調製）
前述の点眼剤の調製方法により、化合物Ａ（１％（Ｗ／Ｖ））、化合物Ｂ（１％（Ｗ／Ｖ））又は化合物Ｃ（０．５％（Ｗ／Ｖ））を含む各被験化合物溶液を調製した（ｐＨ７）。
(Preparation of test compound solution)
Each test comprising Compound A (1% (W / V)), Compound B (1% (W / V)) or Compound C (0.5% (W / V)) according to the method for preparing eye drops described above. A compound solution was prepared (pH 7).
（投与方法および測定方法）
１）被験化合物溶液の投与直前に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を実験動物の両眼に各々１滴点眼し、局所麻酔を施し、圧平式眼圧測定器を用いて眼圧を測定した。この眼圧を初期眼圧とした。
(Administration method and measurement method)
1) Immediately before administration of the test compound solution, one drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride ophthalmic solution is applied to both eyes of the experimental animal, and local anesthesia is applied. The intraocular pressure is measured using an applanation tonometer. It was measured. This intraocular pressure was used as the initial intraocular pressure.
２）調製した被験化合物溶液を１日２回７日間、実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。 2) The prepared test compound solution was instilled into one eye of an experimental animal twice a day for 7 days (the contralateral eye was untreated).
３）被験化合物溶液の投与後、所定時間（投与後１，２，４，６時間）に実験動物の両眼の眼圧を各々測定した。尚、測定前に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を１滴両眼に点眼し、局所麻酔を施した。 3) After administration of the test compound solution, the intraocular pressures of both eyes of the experimental animals were measured at predetermined times (1, 2, 4, 6 hours after administration). Before the measurement, one drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride ophthalmic solution was instilled into both eyes, and local anesthesia was performed.
（眼圧下降度の算出）
下記計算式により、各測定時間における被験化合物投与群の眼圧下降度を算出した。得られた各測定時間における眼圧下降度から、最大値のものを最大眼圧下降度とした。
(Calculation of lowering of intraocular pressure)
The degree of decrease in intraocular pressure in the test compound administration group at each measurement time was calculated according to the following calculation formula. From the obtained decrease in intraocular pressure at each measurement time, the maximum value was determined as the maximum decrease in intraocular pressure.
［数２］
眼圧下降度（ｍｍＨｇ）＝｜ＩＯＰ（Ａｄ−ｔ）−ＩＯＰ（Ａｄ−０）｜
ＩＯＰ（Ａｄ−ｔ）：被験化合物投与ｔ時間後の被験化合物投与眼の眼圧
ＩＯＰ（Ａｄ−０）：被験化合物投与眼の初期眼圧
（結果及び考察）
化合物Ａ〜Ｃを用いた場合の試験結果［最大眼圧下降度（ｍｍＨｇ）］を表１に示す。表１から明らかなように、化合物Ａ及び化合物Ｂはいずれも優れた眼圧下降作用を示した。すなわち、化合物Ａ〜Ｃに代表される本化合物は緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤として特に有用であることが分かった。
Intraocular pressure drop (mmHg) = | IOP (Ad−t) −IOP (Ad−0) |
IOP (Ad-t): intraocular pressure of the test compound-administered eye t time after administration of the test compound IOP (Ad-0): initial intraocular pressure of the test compound-administered eye
Table 1 shows the test results [maximum degree of intraocular pressure drop (mmHg)] when using compounds A to C. As is apparent from Table 1, both Compound A and Compound B exhibited excellent intraocular pressure lowering action. That is, it turned out that this compound represented by compound AC is especially useful as a preventive or therapeutic agent of glaucoma or ocular hypertension.
＊尚、最大眼圧下降度は、１群５例の平均値を示す。 * The maximum decrease in intraocular pressure indicates the average value of 5 cases per group.
［製剤例］
以下に本化合物を用いた代表的な製剤例を示す。
[Formulation example]
The typical formulation example using this compound is shown below.
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
[Formulation example]
The pharmaceutical agent of the present invention will be described more specifically with formulation examples, but the present invention is not limited to these formulation examples.
処方例１ 点眼剤
１００ｍｌ中
化合物Ａ ０．１ｇ
ホウ酸 ２．０ｇ
ポリソルベート８０ 適量
水酸化ナトリウム 適量
希塩酸 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に化合物Ａ及びそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）又は１．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
Formulation Example 1 Eyedrops 100ml Compound A 0.1g
Boric acid 2.0g
Polysorbate 80 Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Add Compound A and the above-mentioned components to sterile purified water, and mix them well to prepare an ophthalmic solution. By changing the amount of Compound A added, the concentrations were 0.01% (w / v), 0.03% (w / v), 0.05% (w / v), 0.3% (w / v ), 0.5% (w / v) or 1.0% (w / v) eye drops.
処方例２ 点眼剤
１００ｍｌ中
化合物Ｂ ０．１ｇ
ホウ酸 ２．０ｇ
ポリソルベート８０ 適量
水酸化ナトリウム 適量
希塩酸 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に化合物Ｂ及びそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度が０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）又は１．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
Formulation Example 2 Eyedrops 100ml Compound B 0.1g
Boric acid 2.0g
Polysorbate 80 Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Add Compound B and other components to sterilized purified water and mix them well to prepare an ophthalmic solution. By changing the amount of Compound B added, the concentrations were 0.01% (w / v), 0.03% (w / v), 0.05% (w / v), 0.3% (w / v ), 0.5% (w / v) or 1.0% (w / v) eye drops.
Claims (10)
Ｗは水素原子又は
環Ａはベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環又はシクロヘキサン環を示し、
Ｘは単結合、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＨ−ＮＨ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２又はＣ≡Ｃ−ＣＨ２を示し、；
ＹはＣＨ又はＮを示し、；
ＺはＣＨ２又はＯを示し、；
Ｒ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基又はアルキルアミノカルボニル基を示し、；
Ｒ２は水素原子、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基又は芳香族複素環基を示し、；
Ｒ３は水素原子又はアルキル基を示し、；
Ｒ３がアルキル基の場合、該アルキル基はアリール基及びハロゲン原子を置換基として有してもよい芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい。］ A prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension containing an adenosine A 2A receptor agonist as an active ingredient, wherein the agonist is GW-328267, UK-432097, and a compound represented by the following general formula (1) Or a prophylactic or therapeutic agent, which is at least one selected from the group consisting of salts thereof.
W is a hydrogen atom or
Ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazole ring, an imidazole ring or a cyclohexane ring,
X represents a single bond, O—CH 2 —CH 2 , NH—NH═CH, NH—CH 2 —CH 2 , CO—NH—CH 2 or C≡C—CH 2 ;
Y represents CH or N;
Z represents CH 2 or O;
R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group or an alkylaminocarbonyl group;
R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylamino group, an alkylaminocarbonyl group, a cycloalkylaminocarbonyl group or an aromatic heterocyclic group. ,;
R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group;
When R 3 is an alkyl group, the alkyl group may have one or more substituents selected from an aryl group and an aromatic heterocyclic group which may have a halogen atom as a substituent. ]
Ｗは水素原子又は
環Ａはベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環又はシクロヘキサン環を示し、；
Ｘは単結合、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＨ−ＮＨ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２を示し、；
ＹはＣＨ又はＮを示し、；
ＺはＣＨ２又はＯを示し、；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルキルアミノカルボニル基を示し、；
Ｒ２はヒドロキシアルキル基、アルキルアミノカルボニル基又はトリアゾリル基を示し、；
Ｒ３は水素原子又はアルキル基を示し、；
Ｒ３がアルキル基の場合、該アルキル基はフェニル基及び塩素原子を置換基として有してもよいチオフェニル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい、
請求項１記載の予防又は治療剤。 In general formula (1),
W is a hydrogen atom or
Ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazole ring, an imidazole ring or a cyclohexane ring;
X represents a single bond, O—CH 2 —CH 2 , NH—NH═CH, NH—CH 2 —CH 2 or CO—NH—CH 2 ;
Y represents CH or N;
Z represents CH 2 or O;
R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkylaminocarbonyl group;
R 2 represents a hydroxyalkyl group, an alkylaminocarbonyl group or a triazolyl group;
R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group;
When R 3 is an alkyl group, the alkyl group may have one or more substituents selected from a phenyl group and a thiophenyl group which may have a chlorine atom as a substituent.
The preventive or therapeutic agent according to claim 1.
Ｗは水素原子、４−（メチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基、２−［（シクロヘキシル）メチレン］ヒドラジノ基、２−（４−クロロフェニル）エトキシ基、ピリジン−２−イルメチルアミノカルボニル基、又は、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ基を示し、；
ＹはＣＨ又はＮを示し、；
ＺはＣＨ２又はＯを示し、；
Ｒ２はヒドロキシメチル基、エチルアミノカルボニル基又は４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基を示し、；
Ｒ３は水素原子、２，２−ジフェニルエチル基、又は、１−（３−クロロチオフェン−２−イルメチル）−プロピル基を示す、；
請求項１記載の予防又は治療剤。 In general formula (1),
W represents a hydrogen atom, 4- (methylaminocarbonyl) -1H-pyrazol-1-yl group, 2-[(cyclohexyl) methylene] hydrazino group, 2- (4-chlorophenyl) ethoxy group, pyridin-2-ylmethylamino A carbonyl group or a 2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -ethylamino group;
Y represents CH or N;
Z represents CH 2 or O;
R 2 represents a hydroxymethyl group, an ethylaminocarbonyl group or a 4H- [1,2,4] triazol-3-yl group;
R 3 represents a hydrogen atom, a 2,2-diphenylethyl group, or a 1- (3-chlorothiophen-2-ylmethyl) -propyl group;
The preventive or therapeutic agent according to claim 1.
Ｗは水素原子又は
環Ａはベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環又はシクロヘキサン環を示し、
Ｘは単結合、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＨ−ＮＨ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２又はＣ≡Ｃ−ＣＨ２を示し、；
ＹはＣＨ又はＮを示し、；
ＺはＣＨ２又はＯを示し、；
Ｒ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基又はアルキルアミノカルボニル基を示し、；
Ｒ２は水素原子、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基又は芳香族複素環基を示し、；
Ｒ３は水素原子又はアルキル基を示し、；
Ｒ３がアルキル基の場合、該アルキル基はアリール基及びハロゲン原子を置換基として有してもよい芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい。］ An adenosine A 2A receptor agonist for preventing or treating glaucoma or ocular hypertension, wherein the agonist is GW-328267, UK-432097, and a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof: An adenosine A2A receptor agonist, which is at least one selected from the group consisting of:
W is a hydrogen atom or
Ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazole ring, an imidazole ring or a cyclohexane ring,
X represents a single bond, O—CH 2 —CH 2 , NH—NH═CH, NH—CH 2 —CH 2 , CO—NH—CH 2 or C≡C—CH 2 ;
Y represents CH or N;
Z represents CH 2 or O;
R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group or an alkylaminocarbonyl group;
R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylamino group, an alkylaminocarbonyl group, a cycloalkylaminocarbonyl group or an aromatic heterocyclic group. ,;
R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group;
When R 3 is an alkyl group, the alkyl group may have one or more substituents selected from an aryl group and an aromatic heterocyclic group which may have a halogen atom as a substituent. ]
Ｗは水素原子又は
環Ａはベンゼン環、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環又はシクロヘキサン環を示し、；
Ｘは単結合、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＮＨ−ＮＨ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２又はＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２を示し、；
ＹはＣＨ又はＮを示し、；
ＺはＣＨ２又はＯを示し、；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルキルアミノカルボニル基を示し、；
Ｒ２はヒドロキシアルキル基、アルキルアミノカルボニル基又はトリアゾリル基を示し、；
Ｒ３は水素原子又はアルキル基を示し、；
Ｒ３がアルキル基の場合、該アルキル基はフェニル基及び塩素原子を置換基として有してもよいチオフェニル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよい、
請求項６記載のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト。 In general formula (1),
W is a hydrogen atom or
Ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazole ring, an imidazole ring or a cyclohexane ring;
X represents a single bond, O—CH 2 —CH 2 , NH—NH═CH, NH—CH 2 —CH 2 or CO—NH—CH 2 ;
Y represents CH or N;
Z represents CH 2 or O;
R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkylaminocarbonyl group;
R 2 represents a hydroxyalkyl group, an alkylaminocarbonyl group or a triazolyl group;
R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group;
When R 3 is an alkyl group, the alkyl group may have one or more substituents selected from a phenyl group and a thiophenyl group which may have a chlorine atom as a substituent.
The adenosine A2A receptor agonist according to claim 6.
Ｗは水素原子、４−（メチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基、２−［（シクロヘキシル）メチレン］ヒドラジノ基、２−（４−クロロフェニル）エトキシ基、ピリジン−２−イルメチルアミノカルボニル基、又は、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ基を示し、；
ＹはＣＨ又はＮを示し、；
ＺはＣＨ２又はＯを示し、；
Ｒ２はヒドロキシメチル基、エチルアミノカルボニル基又は４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基を示し、；
Ｒ３は水素原子、２，２−ジフェニルエチル基、又は、１−（３−クロロチオフェン−２−イルメチル）−プロピル基を示す、；
請求項６記載のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト。 In general formula (1),
W represents a hydrogen atom, 4- (methylaminocarbonyl) -1H-pyrazol-1-yl group, 2-[(cyclohexyl) methylene] hydrazino group, 2- (4-chlorophenyl) ethoxy group, pyridin-2-ylmethylamino A carbonyl group or a 2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -ethylamino group;
Y represents CH or N;
Z represents CH 2 or O;
R 2 represents a hydroxymethyl group, an ethylaminocarbonyl group or a 4H- [1,2,4] triazol-3-yl group;
R 3 represents a hydrogen atom, a 2,2-diphenylethyl group, or a 1- (3-chlorothiophen-2-ylmethyl) -propyl group;
The adenosine A2A receptor agonist according to claim 6.
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