JP2008285464A - PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUND - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は優れた中枢性カンナビノイド(CB1)受容体拮抗作用を有し、医薬として有用な新規ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。 The present invention relates to a novel pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which has an excellent central cannabinoid (CB1) receptor antagonistic activity and is useful as a medicament.
大麻を摂取すると、時間・空間感覚の混乱、多幸感、記憶の障害、痛覚の低下、幻覚など多様な精神神経反応がみられることはよく知られている。これらの作用の多くは、デルタ9−テトラヒドロカンナビノール(デルタ9−THC)をはじめとするカンナビノイドと総称される化合物によるものである。カンナビノイドの効果は、体内に存在する特異的な高親和性受容体との相互作用に因るものと考えられている。これまで、2つのカンナビノイド受容体(CB1受容体、CB2受容体)が同定・遺伝子クローニングされており、CB1受容体は脳などの中枢神経系(CNS)に分布し(非特許文献1)、CB2受容体は脾臓などの免疫組織に分布する(非特許文献2)。 It is well known that cannabis can cause various neuropsychiatric reactions such as confusion in time and space, euphoria, memory impairment, decreased pain, and hallucinations. Many of these actions are due to compounds collectively referred to as cannabinoids, including delta 9-tetrahydrocannabinol (delta 9-THC). The effects of cannabinoids are thought to be due to interactions with specific high affinity receptors present in the body. So far, two cannabinoid receptors (CB1 receptor, CB2 receptor) have been identified and cloned, and CB1 receptors are distributed in the central nervous system (CNS) such as the brain (Non-patent Document 1). Receptors are distributed in immune tissues such as the spleen (Non-patent Document 2).
これらカンナビノイド受容体に親和性を有する物質(作動物質、拮抗物質、逆作動物質)は、大麻同様多様な薬理作用を示し、特に中枢性のCB1受容体に親和性を有する物質は、精神病学的障害、神経学的障害などのCNS疾患の治療に有用である。 Substances having an affinity for these cannabinoid receptors (agonists, antagonists, and inverse agonists) exhibit various pharmacological actions similar to cannabis, and in particular, substances having affinity for the central CB1 receptor are psychological. It is useful for the treatment of CNS diseases such as disorders and neurological disorders.
CB1受容体に親和性を有する化合物としては、SR141716の如きピラゾール−3−カルボキサミド誘導体(非特許文献3)、SLV−319の如き4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール誘導体(非特許文献4)、ジヒドロピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−オン誘導体又は2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン誘導体(特許文献1)、1−[2及び/又は3−アリールピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]ピペリジン誘導体等(特許文献2)を含む種々の化合物が知られている。また、本出願人は、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド又はスルホンアミド誘導体について別途特許出願している(特許文献3)。なお、これら化合物の内、少なくともSR141716及びSLV−319については、食欲抑制剤(抗肥満薬)としての有効性につき臨床試験が実施されている。 Examples of compounds having affinity for the CB1 receptor include pyrazole-3-carboxamide derivatives such as SR141716 (Non-patent Document 3), 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives such as SLV-319 (Non-patent Document 4), Dihydropyrazolo [3,4-c] pyridin-7-one derivative or 2H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7 (6H) -one derivative (Patent Document 1), 1- [2 and / or 3 Various compounds including -arylpyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl] piperidine derivatives and the like (Patent Document 2) are known. In addition, the applicant has filed a patent application separately for pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide or sulfonamide derivatives (Patent Document 3). Of these compounds, at least SR141716 and SLV-319 have been clinically tested for their effectiveness as appetite suppressants (anti-obesity agents).
本発明の目的は、優れたCB1受容体拮抗作用を有し、医薬として有用な新規ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物を提供するものである。 An object of the present invention is to provide a novel pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compound having an excellent CB1 receptor antagonistic activity and useful as a medicine.
本発明は、一般式[I]: The present invention relates to general formula [I]:
〔式中、R1及びR2は同一又は異なって置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基、
R0は(a)水素原子;(b)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基;(c)アルキルオキシアルキル基;(d)式:−CON(Re)(Rf)で示される基;(e)アミノアルキル基(該基のアミノ基部分は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい);(f)アルキル基、アルキルカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基;(g)4〜6員含窒素脂肪族複素環式基;(h)式:−SO2N(R01)(R02)で示される基;(i)式:−NHCONHR03で示される基;(j)水酸基で置換されていてもよいアルキルオキシ基;(k)ヒドロキシアルキル基;又は(l)カルボキシル基、Re及びRfは、同一又は異なって水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノ基、R01及びR02は同一又は異なって水素原子、アルキル基又はカルバモイルアルキル基、R03は水素原子又はアルキル基、
Eは式:−C(=O)−又は−SO2−で示される基、
Rは、(A)R0が(a)水素原子;(b)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基;(c)アルキルオキシアルキル基;(e)アミノアルキル基(該基のアミノ基部分は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい);(f)アルキル基、アルキルカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基;(g)4〜6員含窒素脂肪族複素環式基;又は(j)水酸基で置換されていてもよいアルキルオキシ基であるときは、下式[i]、[ii]又は[iii]:
[Wherein, R 1 and R 2 are the same or different and each may have an aryl group which may have a substituent or a saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent,
R 0 is (a) a hydrogen atom; (b) an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (c) an alkyloxyalkyl group; (d) Formula: —CON (R e ) (R f ) a group represented by: (e) an aminoalkyl group (the amino group portion of the group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups); (f) an alkyl group, an alkylcarbonyl group, and an alkylsulfonyl group An amino group which may be substituted with a group selected from: (g) a 4- to 6-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group; (h) a formula: —SO 2 N (R 01 ) (R 02 ) A group; (i) a group represented by the formula: -NHCONHR 03 ; (j) an alkyloxy group optionally substituted with a hydroxyl group; (k) a hydroxyalkyl group; or (l) a carboxyl group, R e and R f are , Same or different, hydrogen atom, alkyl group Dialkylamino group, R 01 and R 02 are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group or carbamoyl group, R 03 is a hydrogen atom or an alkyl group,
E is a group represented by the formula: —C (═O) — or —SO 2 —;
R represents (A) R 0 is (a) a hydrogen atom; (b) an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (c) an alkyloxyalkyl group; (e) an aminoalkyl group ( The amino group portion of the group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups); (f) an amino group optionally substituted with a group selected from an alkyl group, an alkylcarbonyl group and an alkylsulfonyl group; (G) a 4- to 6-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group; or (j) an alkyloxy group that may be substituted with a hydroxyl group, the following formula [i], [ii], or [iii]:
で示される基であり、且つ(B)R0が式:−SO2N(R01)(R02)、式:−NHCONHR03で示される基、式:−CON(Re)(Rf)で示される基、カルボキシル基又はヒドロキシアルキル基であるときは、(a)アルキルオキシ基又は(b)式:−N(R5)(R6)で示される基であることを表し、
環AはC3−8シクロアルキル基(該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよい)又はベンゼン環、Qは単結合手又はメチレン基、
環Bはその環構成炭素原子を介して隣接窒素原子と結合する4〜7員脂肪族複素環式基、Xは硫黄原子、−SO−、−SO2−、酸素原子又は−NRk−で示される基、Rkはアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、又は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
R3は(a)水酸基、アミノ基、アシルアミノ基、ジアルキルカルバモイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基及びジアルキルスルファモイルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基;(b)シアノ基;(c)カルボキシル基;(d)アルキルオキシカルボニル基;(e)式:−N(Ra)(Rb)で示される基;(f)式:−CON(Ra)(Rb)で示される基;(g)下式:
And (B) R 0 is a group represented by the formula: —SO 2 N (R 01 ) (R 02 ), a formula: —NHCONHR 03 , a formula: —CON (R e ) (R f ), A carboxyl group or a hydroxyalkyl group, it represents (a) an alkyloxy group or (b) a group represented by the formula: —N (R 5 ) (R 6 ),
Ring A is a C 3-8 cycloalkyl group (which may be condensed with a benzene ring) or a benzene ring, Q is a single bond or a methylene group,
Ring B is a 4- to 7-membered aliphatic heterocyclic group bonded to the adjacent nitrogen atom via the ring-constituting carbon atom, X is a sulfur atom, —SO—, —SO 2 —, an oxygen atom or —NR k —. The group shown, R k is an alkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an aminosulfonyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, or 1 to 2 alkyl groups. An optionally substituted carbamoyl group,
R 3 is (a) an alkyl group optionally substituted with a group selected from a hydroxyl group, an amino group, an acylamino group, a dialkylcarbamoylamino group, an alkylsulfonylamino group, and a dialkylsulfamoylamino; (b) a cyano group; c) carboxyl group; (d) alkyloxycarbonyl group; (e) formula: —N (R a ) (R b ) group; (f) formula: —CON (R a ) (R b ) (G) the following formula:
で示される基;又は(h)水酸基、
Ra及びRbは同一又は異なって水素原子、水酸基、シアノ基、アルキル基、シアノアルキル基、トリハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、シクロアルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基又はアミノアルキル基(該基のアミノ基部分は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい)を表すか、或いはRa及びRbの両者が互いに末端で結合して飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基(該複素環式基は窒素原子以外に硫黄原子及び酸素原子から選ばれる異項原子を含有していてもよい)
R4は(a)水素原子;(b)アルキル基;(c)シアノ基;(d)カルボキシル基;(e)アルキルカルボニル基;(f)アルキルオキシカルボニル基;(g)式:−CON(Rc)(Rd)で示される基;(h)フェニル基;(i)ベンジル基;又は(j)アシルアミノ基、Rc及びRdは、同一又は異なって水素原子又はアルキル基、
RA及びRBは、一方が(a)アルキル基(水酸基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい);(b)フェニル基(該フェニル基はハロゲン原子、アルキルオキシ基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい);(c)ベンジル基;(d)ヘテロアリール基;又は(e)シクロアルキル基であり、他方が(a)水素原子;又は(b)アルキル基(水酸基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい)、
R5及びR6は、(A)一方が水素原子又はアルキル基であり、他方が(a)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルオキシ基、シクロアルキル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル基;(b)置換基を有していてもよいシクロアルキル基;(c)式:−N(R8)(R9)で示される基;(d)置換基を有していてもよいアリール基;又は(e)置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基であるか、或いは(B)R5及びR6の両者が末端で互いに結合して隣接窒素原子と共に置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基を形成することを表し、
R8及びR9は、一方が水素原子又はアルキル基であり、他方が(a)ハロゲン原子、シアノ基及びアリール基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル基;(b)置換基を有していてもよいシクロアルキル基;(c)置換基を有していてもよいアリール基;(d)アシル基;又は(e)置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基を表す。〕
で示される化合物(但し、6−フェニル−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−イソプロピルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−イソプロピルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノ−4−テトラヒドロチオピラニル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(α−ジメチルベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(α−メチルベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;および
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを除く)又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
A group represented by: or (h) a hydroxyl group,
R a and R b are the same or different and are a hydrogen atom, hydroxyl group, cyano group, alkyl group, cyanoalkyl group, trihalogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkyloxyalkyl group, cycloalkyl group, acyl group, alkylsulfonyl group or Represents an aminoalkyl group (the amino group portion of the group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups), or both R a and R b are bonded to each other at the end to contain a saturated or unsaturated group; Nitrogen heterocyclic group (this heterocyclic group may contain a hetero atom selected from sulfur atom and oxygen atom in addition to nitrogen atom)
R 4 represents (a) a hydrogen atom; (b) an alkyl group; (c) a cyano group; (d) a carboxyl group; (e) an alkylcarbonyl group; (f) an alkyloxycarbonyl group; (g) a formula: —CON ( R c ) a group represented by (R d ); (h) a phenyl group; (i) a benzyl group; or (j) an acylamino group, R c and R d are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group,
One of R A and R B is (a) an alkyl group (which may be substituted with a hydroxyl group, an alkyloxy group, an amino group, an alkylamino group or a dialkylamino group); (b) a phenyl group (the phenyl group is Optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a halogen atom, an alkyloxy group and a trihalogenoalkyl group); (c) a benzyl group; (d) a heteroaryl group; or (e) a cycloalkyl group And the other is (a) a hydrogen atom; or (b) an alkyl group (which may be substituted with a hydroxyl group, an alkyloxy group, an amino group, an alkylamino group, or a dialkylamino group),
In R 5 and R 6 , (A) one is a hydrogen atom or an alkyl group, and the other is (a) substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an alkyloxy group, a cycloalkyl group, or one or two alkyl groups. An amino group, an alkylthio group, an alkylsulfinyl group, an alkylsulfonyl group, an acyl group, an aryl group which may have a substituent, and a saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent An alkyl group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group; (b) a cycloalkyl group which may have a substituent; (c) a formula: —N (R 8 ) (R 9 (D) an aryl group optionally having substituent (s); or (e) a saturated or unsaturated heterocyclic group optionally having substituent (s), or (B) together both R 5 and R 6 at the end Combined represent to form adjacent nitrogen atom together may be substituted saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group,
One of R 8 and R 9 is a hydrogen atom or an alkyl group, and the other is (a) an alkyl group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a cyano group and an aryl group; b) a cycloalkyl group optionally having a substituent; (c) an aryl group optionally having a substituent; (d) an acyl group; or (e) a saturated optionally having a substituent. Or represents an unsaturated heterocyclic group. ]
A compound represented by the formula (However, 6-phenyl-7- (4-chlorophenyl) -3- (N-isopropylcarbamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- (N-isopropylcarbamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (4-cyano-4-tetrahydrothiopyranyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (α-dimethylbenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (α-methylbenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; 6- (2 -Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (4-cyanobenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; and 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) ) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2- (hydroxymethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Regarding salt.
本発明の化合物[I]は、CB1受容体に対する高い親和性を有することから、CB1受容体リガンド(とりわけCB1受容体拮抗薬)として有用であり、またその拮抗作用に基づき、当該受容体が関与する各種疾患(例えば、精神分裂病を包含する精神病、食欲障害(過食症、食欲不振)等)の予防・治療に有用である。また、本発明の化合物[I]は、慢性処置及びアルコールもしくは薬物乱用(例えば、オピオイド等)からの離脱に有用である。更に、本発明の化合物[I]は、鎮痛活性の増強剤又は禁煙補助剤としても有用である。 Since the compound [I] of the present invention has a high affinity for the CB1 receptor, it is useful as a CB1 receptor ligand (particularly a CB1 receptor antagonist), and the receptor is involved based on its antagonistic action. It is useful for the prevention and treatment of various diseases (for example, psychosis including schizophrenia, appetite disorders (bulimia, anorexia), etc.). In addition, the compound [I] of the present invention is useful for chronic treatment and withdrawal from alcohol or drug abuse (for example, opioids). Furthermore, the compound [I] of the present invention is useful as an analgesic activity enhancer or a smoking cessation aid.
加えて、本発明の化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。 In addition, the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a feature of low toxicity and high safety as a medicine.
尚、本発明の化合物[I]には、その中枢移行性の観点から末梢CB1に対する選択的拮抗薬として有用であり得る化合物が包含される。 The compound [I] of the present invention includes compounds that can be useful as selective antagonists for peripheral CB1 from the viewpoint of central migration.
本発明は、ひとつの実施態様として、例えば一般式[I−I]: One embodiment of the present invention is, for example, the general formula [II]:
〔式中、R0Aは(a)水素原子;(b)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基;(c)アルキルオキシアルキル基;(d)アミノアルキル基(該基のアミノ基部分は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい);(e)アルキル基、アルキルカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基;(f)4〜6員含窒素脂肪族複素環式基;又は(g)水酸基で置換されていてもよいアルキルオキシ基、
R’は下式[i]、[ii]又は[iii]:
[Wherein, R 0A represents (a) a hydrogen atom; (b) an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (c) an alkyloxyalkyl group; (d) an aminoalkyl group (the group (The amino group portion of may be substituted with 1 to 2 alkyl groups); (e) an amino group optionally substituted with a group selected from an alkyl group, an alkylcarbonyl group and an alkylsulfonyl group; ) A 4-6 membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group; or (g) an alkyloxy group optionally substituted with a hydroxyl group,
R ′ represents the following formula [i], [ii] or [iii]:
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物(但し、6−フェニル−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−イソプロピルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−イソプロピルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノ−4−テトラヒドロチオピラニル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(α−ジメチルベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(α−メチルベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;および6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;を除く)又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
The other symbols have the same meaning as described above. ]
A compound represented by the formula (However, 6-phenyl-7- (4-chlorophenyl) -3- (N-isopropylcarbamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- (N-isopropylcarbamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (4-cyano-4-tetrahydrothiopyranyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (α-dimethylbenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (α-methylbenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; and 6- ( 2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (4-cyanobenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. To do.
また、本発明は、他の実施態様として、例えば一般式[I−II]: In addition, the present invention can be used as another embodiment, for example, represented by the general formula [I-II]:
〔式中、R0Bは式:−SO2N(R01)(R02)で示される基、式:−NHCONHR03で示される基、式:−CON(Re)(Rf)で示される基、カルボキシル基又はヒドロキシアルキル基、R01及びR02は同一もしくは異なって水素原子、アルキル基又はカルバモイルアルキル基、R03は水素原子又はアルキル基、Re及びRfは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノ基、
R”はアルキルオキシ基又は式:−N(R5)(R6)で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩(但し、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを除く)を包含する。
[Wherein, R 0B represents a group represented by the formula: —SO 2 N (R 01 ) (R 02 ), a group represented by the formula: —NHCONHR 03 , and a formula: —CON (R e ) (R f ) Group, carboxyl group or hydroxyalkyl group, R 01 and R 02 are the same or different from each other, hydrogen atom, alkyl group or carbamoylalkyl group, R 03 is a hydrogen atom or alkyl group, and R e and R f are the same or different from each other. An atom, an alkyl group or a dialkylamino group,
R ″ represents an alkyloxy group or a group represented by the formula: —N (R 5 ) (R 6 ), and other symbols have the same meaning as described above.]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof (provided that 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) Carbamoyl] -2- (hydroxymethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine).
本発明の化合物[I]において、R1及び/又はR2がアリール基である場合、当該アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等の如き6〜10員単環もしくは二環式アリール基があげられ、この内、フェニル基が好ましい。 In the compound [I] of the present invention, when R 1 and / or R 2 is an aryl group, examples of the aryl group include 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl such as phenyl group and naphthyl group. And a phenyl group is preferable.
R1及び/又はR2が飽和もしくは不飽和複素環式基である場合、当該複素環式基としては、例えば、硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和5〜7員複素単環式基があげられる。より具体的には、フリル基、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基の如き5〜6員含酸素複素環式基、チエニル基、テトラヒドロチエニル基、チオピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基の如き飽和もしくは不飽和5〜6員含硫複素環式基、或いはピロリジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アザシクロヘプチル基の如き飽和もしくは不飽和5〜7員含窒素複素環式基があげられ、このうち、チエニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基又はピリジル基の如き飽和もしくは不飽和5〜6員含硫もしくは含窒素複素単環式基が好ましい。 When R 1 and / or R 2 is a saturated or unsaturated heterocyclic group, the heterocyclic group contains, for example, 1 to 3 heteroatoms selected from a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom And a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heteromonocyclic group. More specifically, a 5- or 6-membered oxygen-containing heterocyclic group such as a furyl group, a tetrahydrofuranyl group, a pyranyl group, or a tetrahydropyranyl group, a thienyl group, a tetrahydrothienyl group, a thiopyranyl group, or a tetrahydrothiopyranyl group. Saturated or unsaturated 5- to 6-membered sulfur-containing heterocyclic group, or pyrrolidinyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, piperidyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl A saturated or unsaturated 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group such as a group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group and azacycloheptyl group, and among them, a saturated or unsaturated group such as thienyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group or pyridyl group Unsaturated 5-6 membered sulfur-containing or nitrogen-containing double Monocyclic groups are preferred.
上記R1及び/又はR2におけるアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい。 The aryl group in R 1 and / or R 2 may be substituted with a halogen atom, a cyano group, an alkyl group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or 1 to 3 halogen atoms. It may be substituted with 1 to 3 groups selected from an alkyloxy group, an amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, an alkylthio group, an alkylsulfinyl group and an alkylsulfonyl group.
上記R1及び/又はR2における飽和もしくは不飽和複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルキルオキシアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ基、アルキルオキシアルキルオキシ基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい。 The saturated or unsaturated heterocyclic group in R 1 and / or R 2 is a halogen atom, a cyano group, an oxo group, an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkyloxyalkyl group, Alkyloxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, alkyloxyalkyloxy group, amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, alkylthio group, alkylsulfinyl group and alkylsulfonyl It may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group.
本発明の化合物[I]において、R0又はR0Aが4〜6員含窒素脂肪族複素環式基である場合、当該脂肪族複素環式基としては、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モリホリニル基等があげられる。 In the compound [I] of the present invention, when R 0 or R 0A is a 4-6 membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, examples of the aliphatic heterocyclic group include azetidinyl group, pyrrolidinyl group, imidazolidinyl Group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group and the like.
R3〔式:−N(Ra)(Rb)で示される基又は式:−CON(Ra)(Rb)で示される基〕における飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基としては、例えばピロリル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基又はチオモルホリノ基の如き飽和もしくは不飽和5〜6員含窒素複素単環式基等があげられ、このうち、ピロリジニル基又はモルホリノ基が好ましい。 As the saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group in R 3 [the group represented by the formula: —N (R a ) (R b ) or the group represented by the formula: —CON (R a ) (R b )] For example, a saturated or unsaturated 5- or 6-membered nitrogen-containing heteromonocyclic group such as a pyrrolyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidino group, a piperazino group, a morpholino group, or a thiomorpholino group, among which a pyrrolidinyl group or a morpholino group Is preferred.
RA又はRBがヘテロアリール基である場合、当該へテロアリール基としては、例えばピリジル基の如き5〜6員含窒素単環式ヘテロアリール基等があげられる。 When R A or R B is a heteroaryl group, examples of the heteroaryl group include a 5- to 6-membered nitrogen-containing monocyclic heteroaryl group such as a pyridyl group.
R5、R6、R8又はR9がシクロアルキル基である場合、当該シクロアルキル基は(a)シアノ基、(b)アルキル基、(c)カルボキシル基、(d)アルキルオキシカルボニル基、(e)アミノ基(該アミノ基は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい)及び(f)カルバモイル基(該カルバモイル基は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい)から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい。 When R 5 , R 6 , R 8 or R 9 is a cycloalkyl group, the cycloalkyl group is (a) a cyano group, (b) an alkyl group, (c) a carboxyl group, (d) an alkyloxycarbonyl group, (E) an amino group (the amino group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups) and (f) a carbamoyl group (the carbamoyl group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups). ) May be substituted with 1 to 2 groups selected from
R5、R6、R8又はR9におけるアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の如き6〜10員単環もしくは二環式アリール基があげられ、この内、フェニル基が好ましい。また、当該アリール基は1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい。 Examples of the aryl group in R 5 , R 6 , R 8 or R 9 include 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl groups such as a phenyl group and a naphthyl group, and among these, a phenyl group is preferable. The aryl group may be substituted with 1 to 2 halogen atoms.
R5、R6、R8又はR9が飽和もしくは不飽和複素環式基である場合、該複素環式基としては、(a)飽和もしくは不飽和4〜7員複素単環式基(該複素単環式基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む);(b)前記複素単環式基と、3〜8員シクロアルキル基、5〜6員単環式アリール基及び飽和もしくは不飽和4〜7員複素単環式基(該複素単環式基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む)から選ばれる1〜2個の環式基が縮合してなる8〜15員の飽和もしくは不飽和含窒素二環式もしくは三環式複素環式基;或いは(c)飽和もしくは不飽和8〜11員含窒素スピロ複素環式基等があげられる。 When R 5 , R 6 , R 8 or R 9 is a saturated or unsaturated heterocyclic group, the heterocyclic group includes (a) a saturated or unsaturated 4- to 7-membered heteromonocyclic group (including The heteromonocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom); (b) the heteromonocyclic group, a 3 to 8 membered cycloalkyl group, and 5 to 6 From a member monocyclic aryl group and a saturated or unsaturated 4- to 7-membered heteromonocyclic group (the heteromonocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom) 8- to 15-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing bicyclic or tricyclic heterocyclic group formed by condensation of 1 to 2 selected cyclic groups; or (c) saturated or unsaturated 8 to 11 members And nitrogen-containing spiroheterocyclic groups.
R5、R6、R8又はR9における飽和もしくは不飽和複素環式基としては、例えば、
(A)フリル基、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チアシクロブチル基、チエニル基、テトラヒドロチエニル基、チオピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、クロメニル基、イソクロメニル基、ベンゾチエニル基及びジヒドロベンゾチエニル基から選ばれる飽和もしくは不飽和含酸素又は含硫複素環式基、或いは(B)アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、2H−ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、チアゾリジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリジニル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペリジル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ピリダジニル基、モルホリニル基、アゾシニル基、アザシクロへプチル基、インドリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、3H−インドリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、1H−インダゾリル基、ピロロピリジル基、ピロロピリミジニル基、テトラゾリル基、プリニル基、プテリジニル基、4H−キノリジニル基、キノリル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、フタラジニル基、ジヒドロフタラジニル基、ナフチリジニル基、ジヒドロナフチリジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、キサンテニル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、5H−ジヒドロジベンズアゼピニル基及び一般式:
Examples of the saturated or unsaturated heterocyclic group for R 5 , R 6 , R 8 or R 9 include:
(A) Furyl group, tetrahydrofuranyl group, pyranyl group, tetrahydropyranyl group, thiacyclobutyl group, thienyl group, tetrahydrothienyl group, thiopyranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, benzofuranyl group, dihydrobenzofuranyl group, isobenzo Saturated or unsaturated oxygen-containing or sulfur-containing heterocyclic group selected from furanyl group, chromanyl group, isochromanyl group, chromenyl group, isochromenyl group, benzothienyl group and dihydrobenzothienyl group, or (B) azetidyl group, pyrrolidinyl group Pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, imidazolinyl group, pyrazolidinyl group, pyrazolinyl group, pyrrolyl group, 2H-pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, dihydropyrazolyl group, thiazolidinyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, Soxazolyl group, oxazolidinyl group, pyridyl group, dihydropyridyl group, tetrahydropyridyl group, piperidyl group, pyrazinyl group, piperazinyl group, pyrimidinyl group, tetrahydropyrimidinyl group, pyridazinyl group, morpholinyl group, azosinyl group, azacycloheptyl group, indolizinyl group, Benzimidazolyl group, benzotriazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, 3H-indolyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, 1H-indazolyl group, pyrrolopyridyl group, pyrrolopyrimidinyl group, tetrazolyl group, purinyl group, pteridinyl group, 4H- Quinolidinyl group, quinolyl group, dihydroquinolyl group, tetrahydroquinolyl group, isoquinolyl group, dihydroisoquinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group, phthalazinyl , Dihydrophthalazinyl group, naphthyridinyl group, dihydronaphthyridinyl group, tetrahydronaphthyridinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, dihydrobenzothiazinyl group, dihydrobenzoxazinyl group, cinnolinyl group, pteridinyl group, xanthenyl group, carbazolyl Group, β-carbolinyl group, phenanthridinyl group, acridinyl group, 5H-dihydrodibenzazepinyl group and the general formula:
〔式中、RG及びRHは同一又は異なって水素原子又はアルキル基、q及びrは1又は2の整数を表す。〕
で示されるスピロ複素環式基から選ばれる飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基等があげられる。
[Wherein, R G and R H are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group, and q and r each represent an integer of 1 or 2. ]
And a saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group selected from spiroheterocyclic groups represented by the formula:
上記のうち、好ましい飽和もしくは不飽和複素環式基としては、例えば、テトラヒドロフラニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アザシクロヘプチル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チアシクロブチル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリニル基、ピロロピリジル基又はテトラヒドロナフチリジニル基等があげられる。 Among the above, preferred saturated or unsaturated heterocyclic groups include, for example, tetrahydrofuranyl group, pyrrolyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, azacycloheptyl group, tetrahydropyranyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, Examples include a thiacyclobutyl group, a tetrahydrothienyl group, a tetrahydrothiopyranyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, an indolinyl group, a pyrrolopyridyl group, and a tetrahydronaphthyridinyl group.
R5とR6とが互いに結合して形成される飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基としては、例えば、
(a)飽和もしくは不飽和4〜7員含窒素複素単環式基(該複素単環式基は2個以上の窒素原子を含んでいてもよく、かつ当該窒素原子以外に酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい);
(b)前記複素単環式基と、3〜8員シクロアルキル基、5〜6員単環式アリール基及び飽和もしくは不飽和4〜7員複素単環式基(該複素単環式基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む)から選ばれる1〜2個の環式基が縮合してなる8〜15員の飽和もしくは不飽和含窒素二環式もしくは三環式複素環式基;或いは
(c)飽和もしくは不飽和8〜11員含窒素スピロ複素環式基等があげられる。
Examples of the saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group formed by combining R 5 and R 6 with each other include:
(A) a saturated or unsaturated 4- to 7-membered nitrogen-containing heteromonocyclic group (the heteromonocyclic group may contain two or more nitrogen atoms, and in addition to the nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) And may contain 1 to 2 heteroatoms selected from:
(B) the heteromonocyclic group, a 3- to 8-membered cycloalkyl group, a 5- to 6-membered monocyclic aryl group, and a saturated or unsaturated 4- to 7-membered heteromonocyclic group (the heteromonocyclic group is 8- to 15-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing bicyclic ring formed by condensation of 1 to 2 cyclic groups selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms (including 1 to 4 heteroatoms) And a cyclic or tricyclic heterocyclic group; or (c) a saturated or unsaturated 8- to 11-membered nitrogen-containing spiro heterocyclic group.
上記の飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基の具体例としては、例えば、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、モルホリニル基、アザシクロヘプチル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、1H−インダゾリル基、プリニル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ジヒドロフタラジニル基、ジヒドロキナゾリニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、5H−ジヒドロジベンズアゼピニル基及び一般式: Specific examples of the saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group include, for example, azetidyl group, pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, imidazolinyl group, pyrazolidinyl group, pyrazolinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, Dihydropyrazolyl group, thiazolidinyl group, oxazolidinyl group, dihydropyridyl group, tetrahydropyridyl group, piperidyl group, piperazinyl group, tetrahydropyrimidinyl group, morpholinyl group, azacycloheptyl group, benzimidazolyl group, benzotriazolyl group, indolyl group, isoindolyl Group, indolinyl group, isoindolinyl group, 1H-indazolyl group, purinyl group, dihydroquinolyl group, tetrahydroquinolyl group, dihydroisoquinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group, Hydro lid pyrazinyl group, dihydroquinazolinyl group, dihydro-benzothiazinyl group, dihydro benzoxazinyl group, carbazolyl group, beta-carbolinyl group, 5H-dihydrodibenz dithienoazepinyl groups and the general formula:
〔式中、RG及びRHは同一又は異なって水素原子又はアルキル基、q及びrは1又は2の整数を表す。〕
で示されるスピロ複素環式基から選ばれる飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基等があげられる。
[Wherein, R G and R H are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group, and q and r each represent an integer of 1 or 2. ]
And a saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group selected from spiroheterocyclic groups represented by the formula:
上記のうち、好ましい飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基としては、例えば、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基又はアザシクロヘプチル基の如き飽和5〜7員含窒素複素単環式基があげられる。 Among the above, preferred saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic groups include, for example, saturated 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic monocyclic groups such as morpholino group, thiomorpholino group, piperidino group, piperazino group or azacycloheptyl group. Group.
更に、R5、R6、R8又はR9における飽和もしくは不飽和複素環式基(及びR5とR6とが結合して形成される含窒素複素環式基)は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソ基、アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アミノアルキル基、シクロアルキル基、アリールアルキル基、アルキルオキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたアルキルオキシ基、アシル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アシルアミノ基、アルキルスルホニル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基および飽和もしくは不飽和5〜6員含窒素複素環式基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよい。 Furthermore, the saturated or unsaturated heterocyclic group (and the nitrogen-containing heterocyclic group formed by combining R 5 and R 6 ) in R 5 , R 6 , R 8 or R 9 is a halogen atom, a hydroxyl group , Cyano group, oxo group, alkyl group, alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, alkyloxyalkyl group, aminoalkyl group, cycloalkyl group, arylalkyl group, alkyloxy group, 1 to 3 An alkyloxy group substituted with a halogen atom, an acyl group, an amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, an acylamino group, an alkylsulfonyl group, or an alkyl group substituted with 1 to 2 alkyl groups 1-4 selected from a good aminosulfonyl group, an aryl group optionally substituted by 1 to 2 halogen atoms, and a saturated or unsaturated 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group It may be substituted with the group.
R3、R4、R5、R6、R8又はR9におけるアシル基としては、例えば、下記一般式:
RX−COOH [Ac−1]
〔式中、RXは、(a)水素原子、(b)ハロゲン原子、シアノ基、アルキルスルホニル基及びピリジル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル基、(c)アリール基で置換されていてもよいアルキルオキシ基、(d)シクロアルキル基、(e)ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいアリール基、(f)1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基又は(g)ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基及びはトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和5〜7員複素環式基を表す。〕
で示されるカルボン酸から1個の水酸基を除いてできる基(即ち、式:RXCO−で示される基)があげられる。このようなアシル基の具体例としては、例えば、(a1)ホルミル基、(b1)アセチル基、プロピオニル基の如きC1−6アルキル−カルボニル基、トリフルオロアセチル基の如きトリハロゲノC1−6アルキル−カルボニル基、シアノアセチル基の如きシアノC1−6アルキル−カルボニル基、ピリジルアセチル基の如きピリジル−C1−6アルキル−カルボニル基、(c1)メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基の如きC1−6アルキルオキシ−カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基の如きアリール−C1−6アルキルオキシ−カルボニル基、(d1)シクロプロピルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基の如きC3−8シクロアルキル−カルボニル基、(e1)ベンゾイル基の如きアリール−カルボニル基、クロロベンゾイル基、フルオロベンゾイル基、ジフルオロベンゾイル基の如きモノもしくはジハロゲノアリール−カルボニル基、シアノベンゾイル基の如きシアノアリール−カルボニル基、トリフルオロメチルベンゾイル基の如きトリハロゲノC1−6アルキル−アリール−カルボニル基、メトキシベンゾイル基の如きC1−6アルキルオキシ−アリール−カルボニル基、(f1)カルバモイル基、N−(C1−6アルキル)カルバモイル基、或いは(g1)フロイル基、テノイル基、ブロモテノイル基、シアノテノイル基、ピリジルカルボニル基、クロロピリジルカルボニル基、シアノピリジルカルボニル基、トリフルオロメチルピリジルカルボニル基又はピラジニルカルボニル基の如き5〜6員ヘテロアリール−カルボニル基(該基のヘテロアリール部分はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)等があげられる。
Examples of the acyl group in R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 or R 9 include the following general formula:
R X -COOH [Ac-1]
[In the formula, R X represents (a) a hydrogen atom, (b) an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a cyano group, an alkylsulfonyl group and a pyridyl group, (c 1) or 2 groups selected from an alkyloxy group optionally substituted with an aryl group, (d) a cycloalkyl group, (e) a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a trihalogenoalkyl group and an alkyloxy group An aryl group optionally substituted with (f) an amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, or (g) a halogen atom, a cyano group, an alkyl group and a trihalogenoalkyl group. It represents a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group which may be substituted with 1 to 2 groups. ]
In groups formed by removing one hydroxyl group from a carboxylic acid represented (i.e., formula group represented by R X CO-) and the like. Specific examples of such an acyl group include, for example, (a1) formyl group, (b1) acetyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group such as propionyl group, and trihalogeno C 1-6 alkyl such as trifluoroacetyl group. - carbonyl group, such as cyano C 1-6 alkyl cyanoacetyl group - carbonyl group, such as pyridyl -C 1-6 alkyl pyridyl acetyl - carbonyl group, (c1) methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, tert- butoxycarbonyl such C 1-6 alkyloxy group - carbonyl group, such as an aryl -C 1-6 alkyloxy benzyloxycarbonyl group - carbonyl group, (d1) cyclopropylcarbonyl group, such as C 3-8 cycloalkyl cyclopentyl group -Carbonyl group, (e1) benzoy Aryl-carbonyl groups such as chlorobenzoyl groups, chlorobenzoyl groups, fluorobenzoyl groups, mono- or dihalogenoaryl-carbonyl groups such as difluorobenzoyl groups, cyanoaryl-carbonyl groups such as cyanobenzoyl groups, trihalogeno groups such as trifluoromethylbenzoyl groups. C 1-6 alkyl - aryl - carbonyl group, such as C 1-6 alkyloxy methoxybenzoyl group - aryl - carbonyl group, (f1) carbamoyl group, N-(C 1-6 alkyl) carbamoyl group, or (g1) 5- to 6-membered groups such as furoyl, thenoyl, bromothenoyl, cyanothenoyl, pyridylcarbonyl, chloropyridylcarbonyl, cyanopyridylcarbonyl, trifluoromethylpyridylcarbonyl or pyrazinylcarbonyl Roariru - carbonyl group (the heteroaryl portion of the group is a halogen atom, a cyano group, an alkyl group and may be substituted with one to two groups selected from trihalogenoalkyl group) and the like.
本発明は、より具体的な実施態様として、下記一般式[I−I−A]: As a more specific embodiment of the present invention, the following general formula [I-IA]:
〔式中、R10及びR20は同一又は異なって、(i)6〜10員単環もしくは二環式アリール基(該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい);又は(ii)飽和もしくは不飽和含硫、含酸素もしくは含窒素4〜7員複素単環式基(該複素環式基はハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい)、
RSは下式[i−a]、[ii−a]又は[iii−a]:
[Wherein R 10 and R 20 are the same or different and (i) a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group (the aryl group is substituted with a halogen atom, a cyano group, or 1 to 3 halogen atoms An alkyl group that may be substituted, an alkyloxy group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, an amino group that may be substituted with 1 to 2 alkyl groups, an alkylthio group, an alkylsulfinyl group, and Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from alkylsulfonyl groups); or (ii) saturated or unsaturated sulfur-containing, oxygen-containing or nitrogen-containing 4- to 7-membered heteromonocyclic group (the heterocyclic ring) The formula group is a halogen atom, a cyano group, an oxo group, an alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkyloxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 to 2 Pieces Alkyl amino group which may be substituted with a group, or an alkylthio group, optionally substituted with 1 to 3 groups selected from alkylsulfinyl group and alkylsulfonyl group),
R S represents the following formula [ia], [ii-a] or [iii-a]:
で示される基、
R30は(a)アルキル基(該アルキル基は水酸基、アミノ基、アシルアミノ基、ジアルキルカルバモイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基及びジアルキルスルファモイルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい);(b)シアノ基;(c)カルボキシル基;(d)アルキルオキシカルボニル基;(e)式:−N(Raa)(Rbb)で示される基;(f)式:−CON(Raa)(Rbb)で示される基;(g)下式:
A group represented by
R 30 is (a) an alkyl group (the alkyl group may be substituted with a group selected from a hydroxyl group, an amino group, an acylamino group, a dialkylcarbamoylamino group, an alkylsulfonylamino group, and a dialkylsulfamoylamino group); (B) a cyano group; (c) a carboxyl group; (d) an alkyloxycarbonyl group; (e) a group represented by the formula: —N (R aa ) (R bb ); (f) a formula: —CON (R aa ) A group represented by (R bb ); (g)
で示される基;或いは(h)水酸基、Raa及びRbbは同一又は異なって水素原子、水酸基、シアノ基、アルキル基、シアノアルキル基、トリハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、シクロアルキル基、式:RxaCO−で示される基、アルキルスルホニル基又はアミノアルキル基(該基のアミノ基部分は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい)を表すか、或いはRaa及びRbbの両者が互いに末端で結合して飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基(該複素環式基は窒素原子以外に酸素原子及び硫黄原子から選ばれる異項原子を更に含有していてもよい)を形成し、Rxaは(a)水素原子、(b)アルキル基(該アルキル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキルスルホニル基及びピリジル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい)、(c)アルキルオキシ基(該アルキルオキシ基は6〜10員単環もしくは二環式アリール基で置換されていてもよい)、(d)シクロアルキル基、(e)6〜10員単環もしくは二環式アリール基(該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、(f)アミノ基(該アミノ基は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい)又は(g)飽和もしくは不飽和含硫、含酸素もしくは含窒素4〜7員複素単環式基(該複素単環式基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基及びはトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、
R40は(a)水素原子;(b)アルキル基;(c)シアノ基;(d)カルボキシル基;(e)アルキルカルボニル基;(f)アルキルオキシカルボニル基;(g)式:−CON(Rcc)(Rdd)で示される基;(h)フェニル基;(i)ベンジル基又は(j)式:RxaCONH−で示される基、Rcc及びRddは同一又は異なって、水素原子又はアルキル基、
RAa及びRBaは一方が(a)アルキル基(該アルキル基は水酸基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい);(b)フェニル基(該フェニル基はハロゲン原子、アルキルオキシ基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい);(c)ベンジル基;(d)5〜6員含窒素ヘテロアリール基;又は(e)シクロアルキル基であり、他方が(a)水素原子;又は(b)アルキル基(該アルキル基は水酸基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい)を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物(但し、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノ−4−テトラヒドロチオピラニル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、6−フェニル−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−イソプロピルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−イソプロピルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(α−ジメチルベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(α−メチルベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;および6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを除く)又は
その薬理的に許容し得る塩があげられる。
Or (h) a hydroxyl group, R aa and R bb are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an alkyl group, a cyanoalkyl group, a trihalogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkyloxyalkyl group, A cycloalkyl group, a group represented by the formula: R xa CO—, an alkylsulfonyl group or an aminoalkyl group (the amino group part of the group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups), or R aa and R bb are both bonded to each other at the end to form a saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group (the heterocyclic group further contains a hetero atom selected from an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a nitrogen atom). R xa is (a) a hydrogen atom, (b) an alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a cyano group, an alkylsulfonyl group, and a pyridyl group). (C) an alkyloxy group (the alkyloxy group may be substituted with a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group). (D) a cycloalkyl group, (e) a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group (the aryl group is selected from a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a trihalogenoalkyl group, and an alkyloxy group) (Optionally substituted with 1 to 2 groups), (f) amino group (the amino group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups) or (g) saturated or unsaturated sulfur-containing An oxygen-containing or nitrogen-containing 4- to 7-membered heteromonocyclic group (the heteromonocyclic group is substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom, a cyano group, an alkyl group and a trihalogenoalkyl group) You may)
R 40 represents (a) a hydrogen atom; (b) an alkyl group; (c) a cyano group; (d) a carboxyl group; (e) an alkylcarbonyl group; (f) an alkyloxycarbonyl group; (g) a formula: —CON ( A group represented by R cc ) (R dd ); (h) a phenyl group; (i) a benzyl group or (j) a group represented by the formula: R xa CONH—, R cc and R dd are the same or different, and An atom or an alkyl group,
One of R Aa and R Ba is (a) an alkyl group (the alkyl group may be substituted with a hydroxyl group, an alkyloxy group, an amino group, an alkylamino group, or a dialkylamino group); The phenyl group may be substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom, an alkyloxy group and a trihalogenoalkyl group); (c) a benzyl group; (d) a 5- to 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group Or (e) a cycloalkyl group and the other is (a) a hydrogen atom; or (b) an alkyl group (the alkyl group is substituted with a hydroxyl group, an alkyloxy group, an amino group, an alkylamino group, or a dialkylamino group); Other symbols have the same meaning as described above. ]
(Wherein 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (4-cyanobenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6- (2 -Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (4-cyano-4-tetrahydrothiopyranyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-phenyl-7- (4- Chlorophenyl) -3- (N-isopropylcarbamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- (N-isopropylcarbamoyl) pyrazolo [1,5 -A] pyrimidine; 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (α-dimethylbenzyl) carbamoyl] pyrazo [1,5-a] pyrimidine; 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (α-methylbenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; 6- (2-chlorophenyl) -7 -(4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; and 6- (2-chlorophenyl) -7- (4 -Chlorophenyl) -3- [N- (4-cyanobenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
上記本発明化合物[I−I−A]に関する更に具体的な実施態様としては、下記一般式[I−I−a]: As a more specific embodiment regarding the compound [I-IA] of the present invention, the following general formula [I-I-a]:
〔式中、R1Aは(a)ハロゲン原子、ジフルオロアルキル基、トリフルオロアルキル基及びジアルキルアミノ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基又は(b)アルキル基、トリフルオロアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和5〜6員含窒素複素環式基、
R2Aはハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基、
RS1は下式[i−b]、[i−c]、[i−d]、[ii−b],[iii−b]又は[iii−c]:
[Wherein, R 1A represents (a) a phenyl group which may be substituted with one or two groups selected from a halogen atom, a difluoroalkyl group, a trifluoroalkyl group and a dialkylamino group, or (b) an alkyl group, A saturated or unsaturated 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with a group selected from a trifluoroalkyl group and an alkyloxy group;
R 2A is a phenyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a halogen atom and a cyano group;
R S1 represents the following formula [ib], [ic], [id], [ii-b], [iii-b] or [iii-c]:
で示される基、
環Aaは(a)C3−8シクロアルキル基又は(b)ベンゼン環と縮合したC5−6シクロアルキル基、Qは単結合手又はメチレン基、
環Baはその環構成炭素原子を介して隣接窒素原子と結合する4〜7員脂肪族複素単環式基、
R31はシアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基(該基のアミノ部分はアルキルカルボニル基、ジアルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基又はジアルキルカルバモイル基で置換されていてもよい)、カルボキシアルキル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基(該基のアミノ基部分はアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、或いは下記:
A group represented by
Ring A a is (a) a C 3-8 cycloalkyl group or (b) a C 5-6 cycloalkyl group condensed with a benzene ring, Q is a single bond or a methylene group,
Ring B a 4 to 7 membered aliphatic heteromonocyclic group bonded to the adjacent nitrogen atom through the ring-constituting carbon atoms,
R 31 represents a cyano group, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an aminoalkyl group (the amino part of the group may be substituted with an alkylcarbonyl group, a dialkylsulfamoyl group, an alkylsulfonyl group or a dialkylcarbamoyl group), carboxy An alkyl group, a carboxyl group, an alkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group (the amino group portion of the group may be substituted with one or two groups selected from an alkyl group and a dialkylaminoalkyl group), or the following:
で示される基、
R41は水素原子、アミノ基又は式:RxaCONH−で示される基、
R32は水酸基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アミノ基又は式:RxaCONH−で示される基、
R33はカルボキシル基又はアルキルオキシカルボニル基、
R34はシアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基(該基のアミノ基部分はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、トリハロゲノアルキル基、アルキルオキシアルキル基、シクロアルキル基、アルキルスルホニル基及びジアルキルアミノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、式:
A group represented by
R 41 is a hydrogen atom, an amino group, or a group represented by the formula: R xa CONH—
R 32 represents a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyloxycarbonyl group, an amino group, or a group represented by the formula: R xa CONH—
R 33 is a carboxyl group or an alkyloxycarbonyl group,
R 34 is a cyano group, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an aminoalkyl group, a carboxyalkyl group, a carboxyl group, an alkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group (the amino group portion of the group is an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a cyanoalkyl group, A trihalogenoalkyl group, an alkyloxyalkyl group, a cycloalkyl group, an alkylsulfonyl group and a dialkylaminoalkyl group which may be substituted with 1 to 2 groups), a formula:
で示される基、或いは下記: Or a group represented by
で示される基、環Jは飽和もしくは不飽和4〜7員含窒素複素単環式基(該複素環式基は窒素原子以外に異項原子として酸素原子を含有していてもよい)、
R35はヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基又はカルバモイル基(該基のアミノ基部分は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい)、
RA1はアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、アルキルオキシ基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)又はベンジル基、
RB1は水素原子又はアルキル基、
R36はアルキル基又はカルバモイル基、
RB2は水素原子又はアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物(但し、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノ−4−テトラヒドロチオピラニル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンおよび6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを除く)又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
The ring J is a saturated or unsaturated 4- to 7-membered nitrogen-containing heteromonocyclic group (the heterocyclic group may contain an oxygen atom as a hetero atom other than the nitrogen atom),
R 35 is a hydroxyalkyl group, a carboxyl group, an alkyloxycarbonyl group or a carbamoyl group (the amino group portion of the group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups),
R A1 is an alkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group (the phenyl group may be substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom, an alkyloxy group and a trihalogenoalkyl group) or a benzyl group;
R B1 represents a hydrogen atom or an alkyl group,
R 36 represents an alkyl group or a carbamoyl group,
R B2 represents a hydrogen atom or an alkyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
(Wherein 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (4-cyano-4-tetrahydrothiopyranyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a]) Pyrimidine, 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine and 6- (2- Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine) or pharmacologically acceptable Examples of the salt that can be obtained.
また本発明は、より具体的な他の実施態様として、下記一般式[I−II−i]: Further, the present invention is more specifically described as another embodiment of the following general formula [I-II-i]:
〔式中、
R5Aは水素原子又はアルキル基、
R6Aは(A)アルキル基(該基は(a)ハロゲン原子、(b)水酸基、(c)シアノ基、(d)アルキルオキシ基、(e)カルボキシル基、(f)カルバモイル基(該基は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい)、(g)アルキルチオ基、(h)アルキルスルホニル基(i)シクロアルキル基(該基はアルキル基及び水酸基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、(j)1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基及び(k)飽和もしくは不飽和4〜10員、単環もしくは二環式含窒素、含硫もしくは含酸素複素環式基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい);
(B)シクロアルキル基(該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよく、且つ(a)水酸基、カルボキシル基及びアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基;(b)シアノ基;(c)カルボキシル基;(d)式:RxaCO−で示される基;(e)式:−N(Ra1)(Rb1)で示される基;(f)式:−CON(Ra1)(Rb1)で示される基;(g)6〜10員単環もしくは二環式アリール基;(h)6〜10員単環もしくは二環式アリール基で置換されたアルキル基;及び(i)1〜2個のオキソ基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和4〜7員含窒素複素単環式基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、Ra1及びRb1は同一又は異なって水素原子、水酸基、シアノ基、アルキル基、式:RxaCO−で示される基、アルキルスルホニル基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基;
(C)6〜10員単環もしくは二環式アリール基(該アリール基はシアノ基、トリハロゲノアルキル基、アルキルオキシ基及びカルボキシル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい);
(D)飽和もしくは不飽和4〜10員単環もしくは二環式複素環式基(該複素環式基は硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、且つ(a)ハロゲン原子、(b)水酸基、(c)オキソ基、(d)シアノ基、(e)アルキル基、(f)トリハロゲノアルキル基、(g)ヒドロキシアルキル基、(h)アルキルオキシアルキル基、(i)アルキルオキシ基、(j)式:RxaCO−で示される基、(k)シクロアルキル基、(l)アルキルスルホニル基、(m)1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、(n)フェニルスルホニル基、(o)アミノ基、(p)式:RxaCONH−で示される基、(q)1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、(r)ハロゲン原子で置換されていてもよい6〜10員単環もしくは二環式アリール基及び(s)アルキル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和含硫、含酸素もしくは含窒素4〜7員複素単環式基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよい);
(E)式:−N(R81)(R91)で示される基、R81は水素原子又はアルキル基、R91は(a)アルキル基(該アルキル基はハロゲン原子、シアノ基及び6〜10員単環もしくは二環式アリール基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい);(b)シクロアルキル基;(c)6〜10員単環もしくは二環式アリール基(該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基、アルキルオキシ基、トリハロゲノアルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基及び式:RxaCO−で示される基から選ばれる基で置換されていてもよい);(d)式:RxaCO−で示される基;又は(e)飽和もしくは不飽和含硫、含酸素もしくは含窒素4〜7員複素単環式基(該複素環式基はハロゲン原子、アルキル基、トリハロゲノアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい);或いは
(F)R5AとR6Aとが互いに結合して隣接窒素原子と共に飽和もしくは不飽和4〜10員単環もしくは二環式含窒素複素環式基(該含窒素複素環式基は、窒素原子以外にも硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1〜2個のヘテロ原子を有していてもよく、且つハロゲン原子、オキソ基、アルキル基、式:RxaCO−で示される基及びジアルキルアミノスルホニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)を形成していることを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物(但し、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを除く)又はその薬理的に許容し得る塩;および
下記一般式[I−II−ii]:
[Where,
R 5A represents a hydrogen atom or an alkyl group,
R 6A represents (A) an alkyl group (the group is (a) a halogen atom, (b) a hydroxyl group, (c) a cyano group, (d) an alkyloxy group, (e) a carboxyl group, (f) a carbamoyl group (this group May be substituted with 1 to 2 alkyl groups), (g) an alkylthio group, (h) an alkylsulfonyl group (i) a cycloalkyl group (the group is 1 to 2 groups selected from an alkyl group and a hydroxyl group) (J) an amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, and (k) a saturated or unsaturated 4- to 10-membered, monocyclic or bicyclic group. Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from nitrogen, sulfur-containing or oxygen-containing heterocyclic groups);
(B) a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and (a) an alkyl group optionally substituted with a group selected from a hydroxyl group, a carboxyl group, and an amino group; (b) (C) carboxyl group; (d) formula: group represented by R xa CO—; (e) formula: —N (R a1 ) (R b1 ) group; (f) formula: —CON (R a1 ) a group represented by (R b1 ); (g) a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group; (h) an alkyl group substituted with a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group And (i) optionally substituted with 1 to 2 groups selected from saturated or unsaturated 4 to 7-membered nitrogen-containing heteromonocyclic group which may be substituted with 1 to 2 oxo groups; ), R a1 and R b1 are the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano , An alkyl group, the formula: a group represented by R xa CO-, an alkylsulfonyl group, an aminoalkyl group, a monoalkylamino group or dialkylamino group;
(C) 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group (the aryl group may be substituted with 1 to 2 groups selected from a cyano group, a trihalogenoalkyl group, an alkyloxy group and a carboxyl group) );
(D) a saturated or unsaturated 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group (the heterocyclic group contains at least one heteroatom selected from a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom, and (A) halogen atom, (b) hydroxyl group, (c) oxo group, (d) cyano group, (e) alkyl group, (f) trihalogenoalkyl group, (g) hydroxyalkyl group, (h) alkyloxyalkyl Group, (i) alkyloxy group, (j) group represented by formula: R xa CO—, (k) cycloalkyl group, (l) alkylsulfonyl group, (m) substituted with 1 to 2 alkyl groups An optionally substituted aminosulfonyl group, (n) a phenylsulfonyl group, (o) an amino group, (p) a group represented by the formula: R xa CONH-, (q) substituted with 1 to 2 alkyl groups Good carbamoyl group, ( r) 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group optionally substituted with a halogen atom and (s) optionally substituted with 1 or 2 groups selected from an alkyl group and a trihalogenoalkyl group Saturated or unsaturated sulfur-containing, oxygen-containing or nitrogen-containing optionally substituted with 1 to 4 groups selected from 4 to 7-membered heteromonocyclic groups);
(E) a group represented by the formula: —N (R 81 ) (R 91 ), R 81 is a hydrogen atom or an alkyl group, R 91 is (a) an alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a cyano group and 6 to 6 Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from 10-membered monocyclic or bicyclic aryl groups); (b) cycloalkyl groups; (c) 6-10 membered monocyclic or bicyclic aryl groups (The aryl group is a group selected from a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a trihalogenoalkyl group, an alkyloxy group, a trihalogenoalkyloxy group, an alkylthio group, an alkylsulfonyl group, and a group represented by the formula: R xa CO—. (D) a group represented by the formula: R xa CO—; or (e) a saturated or unsaturated sulfur-containing, oxygen-containing or nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic monocyclic group Heterocyclic groups are Optionally substituted with a group selected from a halogen atom, an alkyl group, a trihalogenoalkyl group and an alkyloxy group); or (F) R 5A and R 6A are bonded to each other and saturated or unsaturated together with the adjacent nitrogen atom 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group (this nitrogen-containing heterocyclic group has 1 to 2 heteroatoms selected from sulfur atom and oxygen atom in addition to nitrogen atom) And may be substituted with one or two groups selected from a halogen atom, an oxo group, an alkyl group, a group represented by the formula: R xa CO— and a dialkylaminosulfonyl group). The other symbols have the same meaning as described above. ]
Embedded image wherein 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2- (hydroxymethyl) ) Except for pyrazolo [1,5-a] pyrimidine) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and the following general formula [I-II-ii]:
〔式中、Rnはアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
[Wherein, R n represents an alkyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
上記本発明に関し、更に具体的な別の実施態様としては、
1)一般式[I−II−i]において、R10が(a)ハロゲン原子、アルキル基、ジフルオロアルキル基、トリフルオロアルキル基及びジアルキルアミノ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基又は(b)アルキル基、トリフルオロアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和5〜6員含窒素複素環式基、R20がハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基、R6Aが(A)アルキル基(該アルキル基は1〜3個のハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基及びアルキルオキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよい);或いは(B)下式:
Regarding the above-mentioned present invention, as another specific embodiment,
1) In the general formula [I-II-i], R 10 is substituted with 1 to 2 groups selected from (a) a halogen atom, an alkyl group, a difluoroalkyl group, a trifluoroalkyl group, and a dialkylamino group. and a phenyl group, or even (b) an alkyl group, a trifluoromethyl group, and alkyloxy substituted with a group selected from the group optionally may be saturated or unsaturated 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group, R 20 is halogen A phenyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from an atom and a cyano group, R 6A is an (A) alkyl group (the alkyl group is 1 to 3 halogen atoms, a hydroxyl group, a cyano group, a carboxyl group) Or a group selected from an alkyloxycarbonyl group); or (B) the following formula:
で示される環式基〔式中、環Abは(a)C3−8シクロアルキル基又は(b)ベンゼン環と縮合したC5−6シクロアルキル基、R37は水素原子、シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基(該基のアミノ基部分はアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)又は下式: In cyclic groups wherein shown, ring A b is (a) C 3-8 cycloalkyl group or (b) a benzene ring fused with C 5-6 cycloalkyl group, R 37 is a hydrogen atom, a cyano group, An alkyl group, a hydroxyalkyl group, an aminoalkyl group, a carboxyalkyl group, a carboxyl group, an alkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group (the amino group portion of the group is one or two groups selected from an alkyl group and a dialkylaminoalkyl group); Optionally substituted) or the following formula:
で示される基、R43は水素原子、アミノ基、アルキルオキシカルボニルアミノ基、又はベンジルオキシカルボニルアミノ基を表す〕;或いは(C)フェニル基(該フェニル基はハロゲン原子、アルキルオキシ基、トリハロゲノアルキル基、カルボキシル基及びアルキルオキシカルボニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい);或いは(D)下式: R 43 represents a hydrogen atom, an amino group, an alkyloxycarbonylamino group, or a benzyloxycarbonylamino group]; or (C) a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, an alkyloxy group, a trihalogeno group) (Which may be substituted with one or two groups selected from an alkyl group, a carboxyl group and an alkyloxycarbonyl group); or (D)
で示される環式基〔式中、環Bbはその環構成炭素原子を介して隣接窒素原子と結合する4〜7員脂肪族複素単環式基、環Bcは4〜7員脂肪族含窒素複素単環式基、X1は硫黄原子、式:−SO−で示される基、式:−SO2−で示される基、酸素原子又は式:−NRm−で示される基、Rmはアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基又は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、R38は水素原子、シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基(該基のアミノ基部分はアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)又は下式: In cyclic groups wherein shown, Ring B b is the ring structure 4-7 membered aliphatic heteromonocyclic group bonded to the adjacent nitrogen atom via a carbon atom, ring B c is 4-7 membered aliphatic A nitrogen-containing heteromonocyclic group, X 1 is a sulfur atom, a group represented by the formula: —SO—, a group represented by the formula: —SO 2 —, an oxygen atom or a group represented by the formula: —NR m —, R m is an alkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an aminosulfonyl group which may be substituted with 1 to 2 alkyl groups, or an alkyl group which may be substituted with 1 to 2 alkyl groups. a carbamoyl group, R 38 is a hydrogen atom, a cyano group, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an aminoalkyl group, a carboxyalkyl group, a carboxyl group, an alkyloxycarbonyl group, an amino group moiety of the carbamoyl group (said group alkyl 1-2 may be substituted with a group) or the following formula selected from the group and dialkylamino group:
で示される基を表す〕;或いは(E)式:−N(R8a)(R9a)で示される基〔式中、R8aは水素原子又はアルキル基、R9aはアルキル基、トリハロゲノアルキル基、シアノアルキル基、ベンジル基、シクロアルキル基、フェニル基(該フェニル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基、アルキルオキシ基、トリハロゲノアルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルオキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよい)、アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又は5〜6員含窒素ヘテロアリール基を表す〕;又は(F)下式: Or (E) a group represented by the formula: —N (R 8a ) (R 9a ), wherein R 8a is a hydrogen atom or an alkyl group, R 9a is an alkyl group, or a trihalogenoalkyl. Group, cyanoalkyl group, benzyl group, cycloalkyl group, phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, cyano group, alkyl group, trihalogenoalkyl group, alkyloxy group, trihalogenoalkyloxy group, alkylthio group, alkylsulfonyl group) Represents an alkyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or a 5- to 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group], or (F), which may be substituted with a group selected from an alkyloxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group); The following formula:
で示される基〔式中、環Acはベンゼン環と縮合していてもよいC3−8シクロアルキル基、環Bdは(a)フェニル基(該フェニル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキシ基、トリハロゲノアルキル基又はカルボキシル基で置換されていてもよい)又は(b)ピリジル基、RS11は水素原子又はアルキル基、RS12は水素原子、アルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基又はモノもしくはジアルキルカルバモイル基、R39は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、トリハロゲノアルキル基、アミノアルキル基、アルキルオキシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基(該基のアミノ基部分はアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、アミノ基、アルキルオキシカルボニルアミノ基又はベンジルオキシカルボニルアミノ基、kは0〜2の整数を表す〕である化合物;或いは
2)一般式[I−II−ii]において、R10が(a)ハロゲン原子、ジフルオロアルキル基、トリフルオロアルキル基及びジアルキルアミノ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基又は(b)アルキル基、トリフルオロアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和5〜6員含窒素複素環式基、R20がハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基である化合物があげられる。
In the radical represented [wherein ring A c is a benzene ring condensed with C 3-8 optionally the cycloalkyl group, the ring B d is (a) phenyl group (said phenyl group is a halogen atom, a cyano group, an alkyl (Which may be substituted with an oxy group, a trihalogenoalkyl group or a carboxyl group) or (b) a pyridyl group, R S11 is a hydrogen atom or an alkyl group, R S12 is a hydrogen atom, an alkyl group, a carboxyl group, a carbamoyl group or a mono group Or a dialkylcarbamoyl group, R 39 is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, alkyl group, hydroxyalkyl group, trihalogenoalkyl group, aminoalkyl group, alkyloxy group, carboxyalkyl group, carboxyl group, carbamoyl group (of the group) The amino group moiety is one or two groups selected from an alkyl group and a dialkylaminoalkyl group Or an amino group, an alkyloxycarbonylamino group or a benzyloxycarbonylamino group, k represents an integer of 0 to 2]; or 2) a compound represented by the general formula [I-II-ii] Wherein R 10 is (a) a phenyl group which may be substituted with one or two groups selected from a halogen atom, a difluoroalkyl group, a trifluoroalkyl group and a dialkylamino group, or (b) an alkyl group, trifluoro A saturated or unsaturated 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with a group selected from an alkyl group and an alkyloxy group, and R 20 is a group of 1 to 2 selected from a halogen atom and a cyano group The compound which is the phenyl group which may be substituted is mention | raise | lifted.
本発明化合物[I]のうち、好ましい化合物としては、例えば、一般式[I−I]において、R1及びR2が同一又は異なって、(a)ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基及び1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル基、或いは(b)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和5〜7員含窒素複素環式基であって、
A1)R’が式[i]で示される基、R3が(a)水酸基及びアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、(b)シアノ基、(c)カルボキシル基、(d)アルキルオキシカルボニル基、(e)式:−CON(Re)(Rf)で示される基又は(f)アシルアミノ基、Re及びRfが同一又は異なって水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基、R4が水素原子又はアシルアミノ基であるか、又は;
A2)R’が式[ii]で示される基、Xが硫黄原子、SO2、酸素原子又は式:N−Rkで示される基、Rkがアルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルボニル基又はジアルキルアミノスルホニル基、R3が(a)水酸基で置換されていてもよいアルキル基、(b)カルボキシル基、(c)アルキルオキシカルボニル基又は(d)式:−CON(Re)(Rf)で示される基、ReおよびRfが同一又は異なって水素原子、アルキル基又はトリハロゲノアルキル基、R4が水素原子であるか;又は
A3)R’が式[iii]で示される基、RAが水酸基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基(該フェニル基はハロゲン原子又はトリハロゲノアルキル基で置換されていてもよい)又は含窒素5〜6員へテロアリール基、RBが水素原子又はアルキル基、R3がアルキル基、カルボキシル基又は式:−CON(Ra)(Rb)で示される基、RaおよびRbが水素原子又はアルキル基であり;かつ
R0Aが水素原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、水酸基で置換されていてもよいアルキルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基(該アミノ基はアルキル基、アルキルカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる1又は2個の基で置換されていてもよい)又は4〜6員含窒素脂肪族複素環式基である化合物があげられる。
Among the compounds [I] of the present invention, preferred compounds include, for example, in the general formula [I-I], R 1 and R 2 are the same or different, and (a) a halogen atom, a cyano group, 1 to 3 A phenyl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from an alkyl group optionally substituted with a halogen atom and an amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, or (b A saturated or unsaturated 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with a group selected from an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms and an alkyloxy group,
A1) R ′ is a group represented by the formula [i], R 3 is an alkyl group which may be substituted with a group selected from (a) a hydroxyl group and an amino group, (b) a cyano group, (c) a carboxyl group, (D) an alkyloxycarbonyl group, (e) a group represented by the formula: —CON (R e ) (R f ), or (f) an acylamino group, R e and R f are the same or different, and a hydrogen atom, an alkyl group or A dialkylaminoalkyl group, R 4 is a hydrogen atom or an acylamino group, or;
A2) R ′ is a group represented by the formula [ii], X is a sulfur atom, SO 2 , an oxygen atom or a group represented by the formula: N—R k , R k is an alkyloxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an alkylcarbonyl A group or a dialkylaminosulfonyl group, R 3 is (a) an alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, (b) a carboxyl group, (c) an alkyloxycarbonyl group or (d) a formula: —CON (R e ) ( A group represented by R f ), R e and R f are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group or a trihalogenoalkyl group, R 4 is a hydrogen atom; or A3) R ′ is represented by the formula [iii] Group, R A is an alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, a phenyl group (the phenyl group may be substituted with a halogen atom or a trihalogenoalkyl group), or nitrogen-containing 5-6 A membered heteroaryl group, R B is a hydrogen atom or an alkyl group, R 3 is an alkyl group, a carboxyl group or a group represented by the formula: —CON (R a ) (R b ), R a and R b are a hydrogen atom or an alkyl group R 0A is a hydrogen atom, an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkyloxy group optionally substituted with a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, an amino group (the amino group). May be substituted with one or two groups selected from an alkyl group, an alkylcarbonyl group and an alkylsulfonyl group) or a compound which is a 4- to 6-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group.
上記の好ましい化合物[I−I]のうち、より好ましい化合物としては、例えば、
A1)R’が式[i]で示される基、R3が(a)C1−6アルキル基、(b)ヒドロキシ−C1−6アルキル基、(c)アミノ−C1−6アルキル基、(d)シアノ基、(e)カルボキシル基、(f)C1−6アルキルオキシ−カルボニル基、(g)カルバモイル基、(h)モノもしくはジ(C1−6アルキル)カルバモイル基、(i)ジ(C1−6アルキル)アミノ−C1−6アルキル−カルバモイル基又は(j)C1−6アルキルオキシ−カルボニルアミノ基であり、R4が水素原子又はフェニル−C1−6アルキルオキシ−カルボニルアミノ基である化合物;又は
A2)R’が式[ii]で示される基、Xが硫黄原子、SO2、酸素原子又はN−Rkで示される基、RkがC1−6アルキルオキシ−カルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキル−カルボニル基又はジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル基、R3が(a)カルバモイル基、(b)モノもしくはジ(C1−6アルキル)−カルバモイル基、(c)モノ(トリハロゲノC1−6アルキル)カルバモイル基、(d)C1−6アルキルオキシ−カルボニル基、(e)C1−6アルキル基又は(f)ヒドロキシ−C1−6アルキル基、R4が水素原子である化合物;又は
A3)R’が式[iii]で示される基、RAがC1−6アルキル基、ヒドロキシ−C1−6アルキル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、トリハロゲノ(C1−6アルキル)−フェニル基又はピリジル基、RBが水素原子又はC1−6アルキル基、R3がC1−6アルキル基、カルボキシル基、C1−6アルキルオキシ−カルボニル基又はカルバモイル基である化合物があげられる。
Among the preferable compounds [I-I], more preferable compounds include, for example,
A1) R ′ is a group represented by the formula [i], R 3 is (a) a C 1-6 alkyl group, (b) a hydroxy-C 1-6 alkyl group, (c) an amino-C 1-6 alkyl group (D) a cyano group, (e) a carboxyl group, (f) a C 1-6 alkyloxy-carbonyl group, (g) a carbamoyl group, (h) a mono- or di (C 1-6 alkyl) carbamoyl group, (i A di (C 1-6 alkyl) amino-C 1-6 alkyl-carbamoyl group or (j) a C 1-6 alkyloxy-carbonylamino group, and R 4 is a hydrogen atom or phenyl-C 1-6 alkyloxy. A compound which is a carbonylamino group; or A2) a group represented by the formula [ii], R ′ is a group represented by X, a sulfur atom, SO 2 , an oxygen atom or N—R k , and R k is C 1-6 alkyloxy - group, C 1- Alkylsulfonyl group, C 1-6 alkyl - carbonyl or gripping (C 1-6 alkyl) aminosulfonyl group, R 3 is (a) carbamoyl group, (b) mono- or di (C 1-6 alkyl) - carbamoyl groups (C) mono (trihalogeno C 1-6 alkyl) carbamoyl group, (d) C 1-6 alkyloxy-carbonyl group, (e) C 1-6 alkyl group or (f) hydroxy-C 1-6 alkyl group , R 4 is a hydrogen atom; or A3) R ′ is a group represented by the formula [iii], R A is a C 1-6 alkyl group, a hydroxy-C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a halogenophenyl group. , trihalogeno (C 1-6 alkyl) - phenyl group or pyridyl group, R B is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, R 3 is C 1-6 alkyl group, carboxyl groups, C -6 alkyloxy - compound is a carbonyl group or a carbamoyl group.
上記A1〜A3群の化合物[I−I]のうち、更に好ましい化合物としては、例えば、R1がハロゲン原子、ジハロゲノ−C1−6アルキル基、トリハロゲノ−C1−6アルキル基及びジ(C1−6アルキル)アミノ基から選ばれる1〜2個の基で置換されたフェニル基、C1−6アルキルオキシ−ピロリジニル基、C1−6アルキル−ピペリジル基又はC1−6アルキルオキシピペリジル基、R2が1〜2個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、シアノフェニル基又はトリハロゲノ−C1−6アルキル−ピリジル基、R0Aが水素原子、C1−6アルキル基、ジハロゲノ−C1−6アルキル基、トリハロゲノ−C1−6アルキル基、C1−6アルキルオキシ基、ヒドロキシ−C1−6アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキル−カルボニルアミノ基、モノ(C1−6アルキル)カルバモイル基又は4〜6員含窒素脂肪族複素環式基である化合物があげられる。 Among the compounds [I-I] of the groups A1 to A3, more preferable compounds include, for example, R 1 is a halogen atom, a dihalogeno-C 1-6 alkyl group, a trihalogeno-C 1-6 alkyl group and a di (C 1-6 alkyl) phenyl group, C 1-6 alkyloxy-pyrrolidinyl group, C 1-6 alkyl-piperidyl group or C 1-6 alkyloxypiperidyl group substituted with 1-2 groups selected from amino groups , R 2 is a phenyl group substituted with 1 to 2 halogen atoms, a cyanophenyl group or a trihalogeno-C 1-6 alkyl-pyridyl group, R 0A is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a dihalogeno-C 1 -6 alkyl group, trihalogeno-C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyloxy group, hydroxy-C 1-6 alkyloxy group, amino group, C 1-6 Examples thereof include an alkyl-carbonylamino group, a mono (C 1-6 alkyl) carbamoyl group, or a 4- to 6-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group.
上記化合物[I−I]のうち、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−シアノシクロへキシル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−シアノシクロペンチル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−メチルシクロへキシル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−メチルシクロプロピル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(1−シアノシクロペンチル)カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(1−シアノシクロへキシル)カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(4−カルバモイル−1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−アセチルアミノ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]−2−(1−ピロリジニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルバモイルシクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−メチル−1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−メチル−1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(4−カルバモイル−1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルボキシシクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[[1−[N−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル]シクロへキシル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(N−メチルカルバモイル)シクロへキシル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(N,N−ジメチルカルバモイル)シクロへキシル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(S)−3−[N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(S)−3−[N−(1−カルボキシ−2−フェニルエチル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(S)−3−[N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(S)−3−[N−(α−カルボキシベンジル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(S)−3−[N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルボキシ−1−メチルエチル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(α−カルボキシベンジル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルボキシ−1−メチルエチル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルボキシ−2−フェニルエチル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(4−カルボキシ−1−シクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(4−カルボキシベンジル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(3−カルボキシベンジル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(1−シアノシクロへキシル)カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−メトキシカルボニルシクロへキシル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(メチルスルホニルアミノ)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−[N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ]−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−メチルピペリジン−1−イル)−3−[N−[1−メチル−1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−3−[N−[1−メチル−1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−3−[N−[1−メチル−1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(1−メトキシカルボニルシクロへキシル)スルファモイル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルボキシシクロへキシル)スルファモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(4−メトキシカルボニル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチル−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロプ−2−イル)カルバモイル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(4−ヒドロキシメチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−エトキシ−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(3−メトキシカルボニル−1,1−ジオキソチエタン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−シアノシクロへキシル)カルバモイル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−[N−(3−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−[N−(3−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(3−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(3−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−3−[N−(3−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[4−(N−メチルカルバモイル)−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−[4−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル]カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;および
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−[4−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル]カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
Among the above compounds [I-I], particularly preferred compounds include, for example,
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-cyanocyclohexyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-cyanocyclopentyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-methylcyclohexyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-methylcyclopropyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (1-cyanocyclopentyl) carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (1-cyanocyclohexyl) carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (4-Carbamoyl-1,1-dioxo-tetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
2-acetylamino-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine ;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chloro-2-fluorophenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] -2- (1-pyrrolidinyl) pyrazolo [1,5- a] pyrimidine;
3- [N- (1-carbamoylcyclohexyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1-methyl-1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1-methyl-1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (4-Carbamoyl-1,1-dioxo-tetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5 -A] pyrimidine;
3- [N- (1-carboxycyclohexyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-[[1- [N- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] carbamoyl] cyclohexyl] carbamoyl] pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (N-methylcarbamoyl) cyclohexyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (N, N-dimethylcarbamoyl) cyclohexyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(S) -3- [N- (1-carboxy-2-methylpropyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(S) -3- [N- (1-carboxy-2-phenylethyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(S) -3- [N- (1-carboxy-2-methylpropyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(S) -3- [N- (α-carboxybenzyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(S) -3- [N- (1-carboxy-2-methylpropyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (1-carboxy-1-methylethyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (α-carboxybenzyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (1-carboxy-1-methylethyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (1-carboxy-2-phenylethyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (4-carboxy-1-cyclohexyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (4-carboxybenzyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (3-carboxybenzyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (1-cyanocyclohexyl) carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-methoxycarbonylcyclohexyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (methylsulfonylamino) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine ;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- [N-methyl-N- (methylsulfonyl) amino] -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-methylpiperidin-1-yl) -3- [N- [1-methyl-1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-methoxypiperidin-1-yl) -3- [N- [1-methyl-1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (3-methoxypyrrolidin-1-yl) -3- [N- [1-methyl-1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (1-methoxycarbonylcyclohexyl) sulfamoyl] -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (1-carboxycyclohexyl) sulfamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (4-methoxycarbonyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5 -A] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-methyl-3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (3-hydroxy-2-methylprop-2-yl) carbamoyl] -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (4-hydroxymethyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-trifluoromethyl-3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [ 1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-ethoxy-3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (3-methoxycarbonyl-1,1-dioxothietan-3-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-cyanocyclohexyl) carbamoyl] -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) -3- [N- (3-methyl-1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) -3- [N- (3-methyl-1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl ) Carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (3-methyl-1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5- a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -2- (difluoromethyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (3-methyl-1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl ] Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (trifluoromethyl) -3- [N- (3-methyl-1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [4- (N-methylcarbamoyl) -1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl] carbamoyl] Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -3- [N- [4- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl] carbamoyl]- 7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; and 6- (2-chlorophenyl) -3- [N- [4- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) ) Carbamoyl] -1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl] carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine or pharmacology thereof Salts which are acceptable.
本発明における他の好ましい化合物としては、例えば、一般式[I−II]において、
B1)R1及びR2が同一又は異なってハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ジハロゲノアルキル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基、R”が式:−N(R5)(R6)で示される基、R5が水素原子又はアルキル基、R6が(a)アルキル基(該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基、ヒドロキシ−C3−8シクロアルキル基、アミノ−C3−8シクロアルキル基、1〜2個のハロゲン原子で置換されたC3−8シクロアルキル基、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、1〜2個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、トリハロゲノアルキルフェニル基、アルキルオキシフェニル基、カルボキシフェニル基及び飽和もしくは不飽和5〜6員含窒素もしくは含酸素複素環式基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい)、(b)C3−8シクロアルキル基〔該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよく、且つシアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アミノアルキル基、アルキルカルボニルアミノ−アルキル基、ジ(アルキル)カルバモイル−アミノ−アルキル基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、ジアルキルスルファモイルアミノアルキル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、フェニルアルキルオキシカルボニル基、式:−CON(Ra1)(Rb1)で示される基(式中、Ra1及びRb1は同一又は異なって水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表す)及びテトラゾリル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい〕、(c)飽和もしくは不飽和4〜6員含窒素、含硫もしくは含酸素複素環式基〔該複素環式基はオキソ基、水酸基、シアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、式:−CON(Ra2)(Rb2)で示される基(式中、Ra2及びRb2は同一又は異なって水素原子、アルキル基、トリハロゲノアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルスルホニル基又はC3−8シクロアルキル基を表す)、ピロリジニルカルボニル基及びモルホリノカルボニル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい〕或いは(d)アミノ基(該アミノ基はアルキル基及びピリジル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)である化合物(但し、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを除く);或いは
B2)R1及びR2が同一又は異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ジハロゲノアルキル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基、R0Bが式:−SO2N(R01)(R02)で示される基、R”がアルキルオキシ基である化合物があげられる。
As another preferable compound in the present invention, for example, in the general formula [I-II],
B1) a phenyl group in which R 1 and R 2 are the same or different and may be substituted with one or two groups selected from a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a dihalogenoalkyl group and a trihalogenoalkyl group; ”Is a group represented by the formula: —N (R 5 ) (R 6 ), R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group, R 6 is (a) an alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an alkyl group) An oxy group, a C 3-8 cycloalkyl group, a hydroxy-C 3-8 cycloalkyl group, an amino-C 3-8 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group substituted with 1 to 2 halogen atoms, Dialkylamino group, carboxyl group, carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, phenyl group substituted with 1 to 2 halogen atoms, trihalogenoalkyl group N group, alkyloxyphenyl group, carboxyphenyl group and 1 to 3 groups selected from a saturated or unsaturated 5- or 6-membered nitrogen-containing or oxygen-containing heterocyclic group), (b) C 3-8 cycloalkyl group [the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and a cyano group, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyalkyl group, an aminoalkyl group, an alkylcarbonylamino-alkyl group, (Alkyl) carbamoyl-amino-alkyl group, alkylsulfonylaminoalkyl group, dialkylsulfamoylaminoalkyl group, carboxyl group, alkyloxycarbonyl group, phenylalkyloxycarbonyl group, formula: -CON (R a1 ) (R b1 ) group (wherein shown in, R a1 and R b1 are the same or different (Which represents a hydrogen atom, an alkyl group or a dialkylaminoalkyl group) and a tetrazolyl group may be substituted with 1 to 2 groups], (c) a saturated or unsaturated 4- to 6-membered nitrogen-containing group, A sulfur-containing or oxygen-containing heterocyclic group [the heterocyclic group is an oxo group, a hydroxyl group, a cyano group, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, a formula: —CON (R a2 ) (R b2 ) (wherein R a2 and R b2 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group, a trihalogenoalkyl group, a cyanoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkyloxyalkyl group, an alkylsulfonyl group) or an C 3-8 cycloalkyl group), selected from pyrrolidinylcarbonyl group and a morpholinocarbonyl group Or (d) an amino group (the amino group may be substituted with 1 to 2 groups selected from an alkyl group and a pyridyl group) (which may be substituted with ~ 3 groups). However, 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2- (hydroxymethyl) pyrazolo [1, 5-a] except for pyrimidine); or B2) R 1 and R 2 are the same or different and are substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom, a cyano group, a dihalogenoalkyl group and a trihalogenoalkyl group And an optionally substituted phenyl group, R 0B is a group represented by the formula: —SO 2 N (R 01 ) (R 02 ), and R ″ is an alkyloxy group.
上記化合物[I−II]のうち、より好ましい化合物としては、例えば、Eが式:−C(=O)−で示される基である化合物があげられる。 Among the compounds [I-II], more preferable compounds include compounds in which E is a group represented by the formula: —C (═O) —.
上記化合物[I−II]のうち、更に好ましい化合物としては、例えば、
B1−1)R1及びR2が同一又は異なって、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ジハロゲノアルキル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基、R0Bが式:−NHCONHR03で示される基、Eが−C(=O)−で示される基、R”が式:−N(R5)(R6)で示される基、R5が水素原子、R6が(a)アルキル基、(b)トリハロゲノアルキル基、(c)C3−8シクロアルキル基、(d)ジアルキルアミノ基又は(e)オキソ基、アルキル基及びカルバモイル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和5〜6員含硫複素環式基である化合物;
B1−2)R1及びR2が同一又は異なって、(i)ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ジハロゲノアルキル基、トリハロゲノアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基或いは(ii)飽和もしくは不飽和5〜6員含窒素複素単環式基、R0Bが式:−SO2N(R01)(R02)で示される基、R01が水素原子又はアルキル基、R02が水素原子、アルキル基又はカルバモイルアルキル基、Eが−C(=O)−で示される基、R”が式:−N(R5)(R6)で示される基、R5が水素原子又はアルキル基、R6が(a)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルオキシ基、1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基及びピリジル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル基、(b)アルキル基及びカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、(c)アルキル基及びピリジル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいアミノ基又は(d)オキソ基、アルキル基及びカルバモイル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和5〜6員含窒素もしくは含硫複素環式基である化合物;
B1−3)R1及びR2が同一又は異なって、ハロゲン原子及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基、R0Bが式:−CON(Re)(Rf)で示される基、Reが水素原子又はアルキル基、Rfが水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノ基、Eが−C(=O)−で示される基、R”が式:−N(R5)(R6)で示される基、R5が水素原子、R6が(a)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、(b)C3−8シクロアルキル基又は(c)オキソ基及びアルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和4〜6員含硫複素環式基である化合物;
B1−4)R1及びR2が同一又は異なって、ハロゲン原子及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基、R0Bがヒドロキシアルキル基、Eが−C(=O)−で示される基、R”が式:−N(R5)(R6)で示される基、R5が水素原子、R6が(a)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、(b)ピリジル基で置換されたアルキル基、(c)シアノ基及びカルバモイルから選ばれる基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基又は(d)オキソ基及びアルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和4〜6員含窒素もしくは含硫複素環式基である化合物(但し、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを除く);或いは
B1−5)R1及びR2が同一又は異なって、ハロゲン原子及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基、R0Bがカルボキシル基、Eが−C(=O)−で示される基、R”が式:−N(R5)(R6)で示される基、R5が水素原子、R6がオキソ基及びアルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和5〜6員含硫複素環式基である化合物;或いは
B2−1)R1及びR2が同一又は異なってハロゲノフェニル基、R0Bが1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、Eが−C(=O)−で示される基、R”がアルキルオキシ基である化合物があげられる。
Among the compounds [I-II], more preferable compounds include, for example,
B1-1) R 1 and R 2 may be the same or different and may be substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a dihalogenoalkyl group and a trihalogenoalkyl group A group, R 0B is a group represented by the formula: —NHCONHR 03 , E is a group represented by —C (═O) —, R ″ is a group represented by the formula: —N (R 5 ) (R 6 ), R 5 is a hydrogen atom, R 6 is (a) alkyl group, (b) trihalogenoalkyl group, (c) C 3-8 cycloalkyl group, (d) dialkylamino group or (e) oxo group, alkyl group and carbamoyl A compound which is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered sulfur-containing heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group;
B1-2) R 1 and R 2 are the same or different, and (i) one or two groups selected from a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a dihalogenoalkyl group, a trihalogenoalkyl group and an alkyloxy group An optionally substituted phenyl group or (ii) a saturated or unsaturated 5- to 6-membered nitrogen-containing heteromonocyclic group, a group in which R 0B is represented by the formula: —SO 2 N (R 01 ) (R 02 ), R 01 is a hydrogen atom or an alkyl group, R 02 is a hydrogen atom, an alkyl group or a carbamoylalkyl group, E is a group represented by —C (═O) —, R ″ is a formula: —N (R 5 ) (R 6 ), R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group, R 6 is (a) a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an alkyloxy group, or C 3 -3 which may be substituted with 1 to 2 halogen atoms. 8 cycloalkyl, 1-2 An alkyl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from an amino group and a pyridyl group optionally substituted with an alkyl group, (b) substituted with a group selected from an alkyl group and a carbamoyl group Or a C 3-8 cycloalkyl group, (c) an amino group optionally substituted with one or two groups selected from an alkyl group and a pyridyl group, or (d) an oxo group, an alkyl group and a carbamoyl group. A compound which is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered nitrogen-containing or sulfur-containing heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 groups;
B1-3) R 1 and R 2 are the same or different, and a phenyl group which may be substituted with one or two groups selected from a halogen atom and a trihalogenoalkyl group, R 0B is represented by the formula: —CON (R e ) a group represented by (R f ), R e is a hydrogen atom or an alkyl group, R f is a hydrogen atom, an alkyl group or a dialkylamino group, E is a group represented by —C (═O) —, and R ″ is A group represented by the formula: —N (R 5 ) (R 6 ), R 5 is a hydrogen atom, R 6 is (a) an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) C A compound which is a saturated or unsaturated 4- to 6-membered sulfur-containing heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from a 3-8 cycloalkyl group or (c) an oxo group and an alkyl group;
B1-4) R 1 and R 2 are the same or different and may be substituted with one or two groups selected from a halogen atom and a trihalogenoalkyl group, R 0B is a hydroxyalkyl group, and E is A group represented by —C (═O) —, R ″ is a group represented by the formula: —N (R 5 ) (R 6 ), R 5 is a hydrogen atom, R 6 is (a) 1 to 3 halogen atoms An alkyl group optionally substituted with an atom, (b) an alkyl group substituted with a pyridyl group, (c) a C 3-8 cycloalkyl group optionally substituted with a group selected from a cyano group and carbamoyl, or ( d) A compound which is a saturated or unsaturated 4- to 6-membered nitrogen-containing or sulfur-containing heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from an oxo group and an alkyl group (provided that 6- (2 -Chlorophenyl) -7- (4-chloropheny R) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2- (hydroxymethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine); or B1-5) R 1 and R 2 are the same or different and may be substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom and a trihalogenoalkyl group, R 0B is a carboxyl group, and E is —C (═O). A group represented by —, R ″ is a group represented by the formula: —N (R 5 ) (R 6 ), R 5 is a hydrogen atom, R 6 is one to three groups selected from an oxo group and an alkyl group. A compound which is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered sulfur-containing heterocyclic group which may be substituted; or B2-1) R 1 and R 2 are the same or different and have a halogenophenyl group or 1 to 2 R 0B groups Sulfur optionally substituted with an alkyl group of Moil group, E is -C (= O) - group represented by the compounds wherein R "is an alkyloxy group.
上記化合物[I−II]のうち、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、
B1−a)R1が(i)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ジハロゲノC1−6アルキル基及びトリハロゲノC1−6アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基或いは(ii)ピペリジノ基、R2がハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基、R0Bが式:−SO2N(R01)(R02)で示される基、R01が水素原子又はC1−6アルキル基、R02が水素原子、C1−6アルキル基又はカルバモイル−C1−6アルキル基、R5が水素原子、R6が(a)ハロゲン原子、C1−6アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基及びピリジル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、(b)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、(c)C1−6アルキル基及びピリジル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいアミノ基又は(d)1〜2個のオキソ基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和5〜6員含窒素もしくは含硫複素環式基である化合物;
B1−b)R1がトリハロゲノC1−6アルキル−フェニル基、R2がハロゲノフェニル基、R0Bが式:−CON(Re)(Rf)で示される基、Reが水素原子又はC1−6アルキル基、Rfが水素原子又はC1−6アルキル基、R5が水素原子、R6が(a)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、又は(b)オキソ基及びC1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和5〜6員含硫複素環式基である化合物;
B1−c)R1がトリハロゲノC1−6アルキル−フェニル基、R2がハロゲノフェニル基、R0BがヒドロキシC1−4アルキル基、R5が水素原子、R6が(a)トリハロゲノC1−6アルキル基、(b)ピリジル−C1−6アルキル基、(c)シアノ基及びカルバモイルから選ばれる基で置換されたC5−7シクロアルキル基又は(d)オキソ基及びC1−6アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和5〜6員含硫複素環式基である化合物(但し、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを除く);或いは
B2−a)R1及びR2が同一又は異なるハロゲノフェニル基、R0BがC1−6アルキル−スルファモイル基、R”がC1−6アルキルオキシ基である化合物があげられる。
Among the above compounds [I-II], particularly preferable compounds include, for example,
B1-a) R 1 may be substituted with 1 to 2 groups selected from (i) a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a dihalogeno C 1-6 alkyl group and a trihalogeno C 1-6 alkyl group A good phenyl group or (ii) a piperidino group, R 2 is a phenyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a halogen atom and a cyano group, and R 0B is represented by the formula: —SO 2 N (R 01 ) A group represented by (R 02 ), R 01 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, R 02 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a carbamoyl-C 1-6 alkyl group, R 5 is a hydrogen atom, R 6 is (a) a halogen atom, C 1-6 alkyloxy group, C 3-8 cycloalkyl group and one to three C 1-6 alkyl group optionally substituted by a group selected from a pyridyl group, (b) C 1-6 Al Le optionally substituted C 3-8 also be a cycloalkyl group with a group, (c) C 1-6 alkyl group and one to two amino groups which may be substituted by a group selected from a pyridyl group, or (d ) A compound which is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered nitrogen-containing or sulfur-containing heterocyclic group optionally substituted by 1 to 2 oxo groups;
B1-b) R 1 is a trihalogeno C 1-6 alkyl-phenyl group, R 2 is a halogenophenyl group, R 0B is a group represented by the formula: —CON (R e ) (R f ), and R e is a hydrogen atom or A C 1-6 alkyl group, R f is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, R 5 is a hydrogen atom, and R 6 is (a) C 1-6 optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms. A compound which is an alkyl group, or (b) a saturated or unsaturated 5- to 6-membered sulfur-containing heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from an oxo group and a C 1-6 alkyl group;
B1-c) R 1 is a trihalogeno C 1-6 alkyl-phenyl group, R 2 is a halogenophenyl group, R 0B is a hydroxy C 1-4 alkyl group, R 5 is a hydrogen atom, and R 6 is (a) trihalogeno C 1. -6 alkyl group, (b) pyridyl-C 1-6 alkyl group, (c) C 5-7 cycloalkyl group substituted with a group selected from cyano group and carbamoyl, or (d) oxo group and C 1-6 A compound which is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered sulfur-containing heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from alkyl groups (provided that 6- (2-chlorophenyl) -7- (4 -Chlorophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2- (hydroxymethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine); or B2-a) R Examples thereof include compounds in which 1 and R 2 are the same or different halogenophenyl groups, R 0B is a C 1-6 alkyl-sulfamoyl group, and R ″ is a C 1-6 alkyloxy group.
上記のとりわけ好ましい化合物[I−II]には、例えば、
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−2−(N−メチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(N−メチルスルファモイル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(シクロペンチル)カルバモイル]−2−(N−メチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[[N’−メチル−N’−(2−ピリジル)ヒドラジノ]カルボニル]−2−(N−メチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(シクロペンチル)カルバモイル]−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[[N’−メチル−N’−(2−ピリジル)ヒドラジノ]カルボニル]−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(N−メチルスルファモイル)−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[[N’−メチル−N’−(2−ピリジル)ヒドラジノ]カルボニル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(S)−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(シクロペンチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(S)−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(シクロペンチル)カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−7−(4−クロロフェニル)−6−(2−シアノフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
7−(4−クロロフェニル)−6−(2−シアノフェニル)−3−[N−(シクロペンチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
7−(4−クロロフェニル)−6−(2−シアノフェニル)−3−[[N’−メチル−N’−(2−ピリジル)ヒドラジノ]カルボニル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2−[N−(カルバモイルメチル)スルファモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−[N−(カルバモイルメチル)スルファモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(シクロペンチル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−[N−(カルバモイルメチル)スルファモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[[N’−メチル−N’−(2−ピリジル)ヒドラジノ]カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−[N−(カルバモイルメチル)スルファモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルボキシシクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(N−メチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルバモイルシクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシメチル−3−[N−[1−メチル−1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシメチル−3−[N−(3−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(1−シアノシクロへキシル)カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシメチル−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−カルバモイル−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−(N−メチルカルバモイル)−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(2,2−ジメチルプロピル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(シクロへキシルメチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(3−メチルプロピル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(2,2−ジフルオロエチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(シクロプロピルメチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−メチルシクロプロピル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−ジフルオロメチルフェニル)−3−[N−(イソブチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−カルバモイル−6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−ジフルオロメチルフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(n−プロピル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(イソブチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(1−メチルプロピル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(3−メトキシプロプ−2−イル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(1−メチルシクロプロピル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−7−(4−フルオロフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[[N’−メチル−N’−(2−ピリジル)ヒドラジノ]カルボニル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−2−(ジメチルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−メチル−1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(3−メトキシプロプ−2−イル)カルバモイル]−7−(4−メチルフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−7−(4−メチルフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(イソブチル)カルバモイル]−7−(4−メチルフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;および
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−シクロペンチルカルバモイル]−7−(4−メチルフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩が包含される。
Particularly preferred compounds [I-II] above include, for example:
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-2- (N-methylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-2- (N, N-dimethylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(R) -6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (N-methylsulfamoyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) Carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (cyclopentyl) carbamoyl] -2- (N-methylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-[[N′-methyl-N ′-(2-pyridyl) hydrazino] carbonyl] -2- (N-methylsulfamoyl) pyrazolo [ 1,5-a] pyrimidine;
(R) -6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3- Yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (cyclopentyl) carbamoyl] -2- (N, N-dimethylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3- [N- (1-pyrrolidinyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine ;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-[[N′-methyl-N ′-(2-pyridyl) hydrazino] carbonyl] -2- (N, N-dimethylsulfamoyl) Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (N-methylsulfamoyl) -3- [N- (1-pyrrolidinyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(R) -6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [ 1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-pyrrolidinyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-[[N′-methyl-N ′-(2-pyridyl) hydrazino] carbonyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5- a] pyrimidine;
(S) -6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [ 1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (cyclopentyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5 -A] pyrimidine;
(R) -6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2-sulfamoyl Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(S) -6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2-sulfamoyl Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (cyclopentyl) carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(R) -7- (4-Chlorophenyl) -6- (2-cyanophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
7- (4-chlorophenyl) -6- (2-cyanophenyl) -3- [N- (cyclopentyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
7- (4-Chlorophenyl) -6- (2-cyanophenyl) -3-[[N′-methyl-N ′-(2-pyridyl) hydrazino] carbonyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5 -A] pyrimidine;
(R) -2- [N- (carbamoylmethyl) sulfamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) ) Carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
2- [N- (carbamoylmethyl) sulfamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (cyclopentyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
2- [N- (carbamoylmethyl) sulfamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-[[N′-methyl-N ′-(2-pyridyl) hydrazino] carbonyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
2- [N- (carbamoylmethyl) sulfamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-pyrrolidinyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (1-carboxycyclohexyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (N-methylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
3- [N- (1-carbamoylcyclohexyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxymethyl-3- [N- [1-methyl-1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5 -A] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxymethyl-3- [N- (3-methyl-1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (1-cyanocyclohexyl) carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxymethylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxymethyl-3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
2-carbamoyl-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2- (N-methylcarbamoyl) -3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4- Yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (2,2-dimethylpropyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (cyclohexylmethyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine ;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (3-methylpropyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (2,2-difluoroethyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (cyclopropylmethyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-methylcyclopropyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxymethylpyrazolo [1,5-a ] Pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-difluoromethylphenyl) -3- [N- (isobutyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
2-carbamoyl-6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine ;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chloro-2-fluorophenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1, 5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-difluoromethylphenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a ] Pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (n-propyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (isobutyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (1-methylpropyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (3-methoxyprop-2-yl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (1-methylcyclopropyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -7- (4-fluorophenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3-[[N′-methyl-N ′-(2-pyridyl) hydrazino] carbonyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1 , 5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -2- (dimethylcarbamoyl) pyrazolo [1,5- a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1-methyl-1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1 , 5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (3-methoxyprop-2-yl) carbamoyl] -7- (4-methylphenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -7- (4-methylphenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (isobutyl) carbamoyl] -7- (4-methylphenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine; and 6- (2- A compound selected from chlorophenyl) -3- [N-cyclopentylcarbamoyl] -7- (4-methylphenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Is included.
本発明の化合物[I]は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体(ジアステレオマー異性体、光学異性体)として存在しうるが、本発明はこれらのうちのいずれか1個の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むものである。 When the compound [I] of the present invention has an asymmetric carbon atom in the molecule, it can exist as a plurality of stereoisomers (diastereoisomers, optical isomers) based on the asymmetric carbon atom. The invention includes any one of these stereoisomers or mixtures thereof.
本発明の化合物[I]は、CB1受容体に対する高い親和性を有することから、CB1受容体リガンド(とりわけCB1受容体拮抗薬)として有用であり、またその拮抗作用に基づき、当該受容体が関与する各種疾患、例えば、精神分裂病を包含する精神病、不安障害、ストレス、鬱病、癲癇、神経変性、小脳及び旧小脳(Spinocerebellar)障害、認識障害、頭蓋外傷、パニック発作、末梢ニューロパシー、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、レイノー症候群、振せん、強迫性障害、健忘症、老年痴呆、胸腺障害、ツーレット症候群、遅発性ジスキネシア、双極性障害、癌、薬剤誘発性運動障害、失調症、内毒素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、炎症を包含する免疫学的疾患、多発性硬化症、嘔吐、下痢、喘息、食欲障害(過食症、食欲不振)、肥満症、非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、動脈硬化、高血圧、冠疾患、記憶障害、泌尿器疾患、心血管疾患、不妊、感染症、髄鞘脱落性疾患、神経炎、ウィルス性脳炎、脳血管障害、肝硬変、又は腸通過障害(intestinal transit disorders)を包含する消化管疾患等の予防・治療に有用である。 Since the compound [I] of the present invention has a high affinity for the CB1 receptor, it is useful as a CB1 receptor ligand (particularly a CB1 receptor antagonist), and the receptor is involved based on its antagonistic action. Various diseases such as psychosis including schizophrenia, anxiety disorder, stress, depression, epilepsy, neurodegeneration, cerebellar and old cerebellum (Spinocerebell) disorder, cognitive impairment, cranial trauma, panic attack, peripheral neuropathy, glaucoma, fragment Headache, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Raynaud's syndrome, tremor, obsessive compulsive disorder, amnesia, senile dementia, thymic disorder, Tourette syndrome, tardive dyskinesia, bipolar disorder, cancer, drug-induced movement disorder , Including ataxia, endotoxemic shock, hemorrhagic shock, hypotension, insomnia, inflammation Immunological diseases, multiple sclerosis, vomiting, diarrhea, asthma, appetite disorders (bulimia, anorexia), obesity, non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM), impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, hyperlipidemia Disease, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, hypertension, coronary disease, memory disorder, urological disease, cardiovascular disease, infertility, infection, demyelinating disease, neuritis, viral It is useful for the prophylaxis and treatment of gastrointestinal diseases including encephalitis, cerebrovascular disorder, cirrhosis, or intestinal transit disorder.
また、本発明の化合物[I]は、慢性処置及び物質(アルコール等)もしくは薬物乱用(例えば、オピオイド、バービツレート、大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンシクリド、幻覚誘発薬、ベンゾジアゼピン)からの離脱に有用である。 In addition, the compound [I] of the present invention is useful for chronic treatment and withdrawal from substances (such as alcohol) or drug abuse (eg, opioid, barbiturate, cannabis, cocaine, amphetamine, phencyclide, hallucinogen, benzodiazepine). .
更に、本発明の化合物[I]は、鎮痛薬もしくは麻酔性及び非麻酔性の薬剤の鎮痛活性の増強剤や禁煙補助剤(喫煙からの離脱)としても有用である。 Furthermore, the compound [I] of the present invention is also useful as an analgesic activity enhancer of an analgesic agent or an anesthetic and non-anesthetic drug, or a smoking cessation aid (withdrawal from smoking).
本発明の化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。 The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a feature of low toxicity and high safety as a medicine.
尚、本発明の化合物[I]には、その中枢移行性の観点から末梢CB1に対する選択的拮抗薬として有用であり得る化合物が包含される。 The compound [I] of the present invention includes compounds that can be useful as selective antagonists for peripheral CB1 from the viewpoint of central migration.
本発明の化合物[I]は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、該化合物がその分子内にカルボキシル基を有する場合には、薬理的に許容し得る塩としては、塩基との塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩)が挙げられる。 The compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use either in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of pharmaceutically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate, methanesulfone, and the like. And organic acid salts such as acid salts, benzenesulfonate, tosylate and maleate. In addition, when the compound has a carboxyl group in the molecule, the pharmacologically acceptable salt includes a salt with a base (for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt, or an alkaline earth such as a calcium salt). Metal salts).
本発明の化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。 The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes any of its internal salts and adducts, solvates or hydrates thereof.
本発明の化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤(化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物)として用いることができる。 The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants, etc. Can be used as a conventional pharmaceutical preparation (a pharmaceutical composition comprising compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient).
本発明の化合物[I]またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、1日当り約0.0001〜1.0mg/kg、とりわけ約0.001〜0.1mg/kg程度、経口剤とすれば、通常、1日当り約0.001〜100mg/kg、とりわけ約0.01〜10mg/kg程度とするのが好ましい。 The dose of the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, the age, body weight and condition of the patient. 1.0 mg / kg, especially about 0.001 to 0.1 mg / kg, orally, usually about 0.001 to 100 mg / kg per day, especially about 0.01 to 10 mg / kg Is preferred.
本発明の化合物[I]は、下記の方法により製することができるが、これらに限定されるものではない。 Compound [I] of the present invention can be produced by the following method, but is not limited thereto.
〔A法〕
本発明の化合物[I]のうち、下記一般式[I−A]:
[Method A]
Among the compounds [I] of the present invention, the following general formula [IA]:
〔式中、RMは下式: [Wherein R M is the following formula:
で示される基、或いは式:−N(R5)(R6)で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、一般式[II−A]:
Or a group represented by the formula: —N (R 5 ) (R 6 ), and other symbols have the same meaning as described above. ]
The compound represented by the general formula [II-A]:
[式中、Raは水素原子、アルキル基又はベンジル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。]
で示される化合物と一般式[III]:
HRM [III]
[式中、記号は前記と同一意味を有する。]
で示されるアミン化合物又はその塩と反応させることにより製することができる。
[Wherein, R a represents a hydrogen atom, an alkyl group or a benzyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
And a compound of the general formula [III]:
HR M [III]
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
It can manufacture by making it react with the amine compound or its salt shown by these.
Raが水素原子である場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、1,2−ジクロロエタン、1−メチルピロリジノン、1,2−ジメトキシエタン等があげられる。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(WSC・HCl)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジエチルシアノホスホネート(DEPC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIPCI)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、カルボニルジトリアゾール、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N’−プロピルオキシメチルポリスチレン(PS−Carbodiimide)、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HATU)、ヘキサフルオロリン酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HBTU)、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム(PyBroP)、テトラフルオロホウ酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(TBTU)、ヘキサクロロアンチモン酸クロロ−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(ACTU)等があげられる。活性化剤としては、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、ヒドロキシフタルイミド(HOPht)、ペンタフルオロフェノール(Pfp−OH)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−6−スルホンアミドメチルポリスチレン(PS−HOBt)等があげられる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−ウンデセン(DBU)等があげられる。 When R a is a hydrogen atom, this reaction can be carried out in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activator, in the presence or absence of a base. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, benzene, 1,2-dichloroethane, 1-methylpyrrolidinone, 1,2 -Dimethoxyethane and the like. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC.HCl), diphenylphosphoryl azide (DPPA), carbonyldiimidazole (CDI), diethyl Cyanophosphonate (DEPC), diisopropylcarbodiimide (DIPCI), benzotriazol-1-yl-oxytrispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), carbonylditriazole, N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethylpolystyrene (PS- Carbodiimide), N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), hexafluorophosphate 2- (7-azabenzo) Triazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyl hexafluorophosphate Uronium (HBTU), bromotrispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBroP), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium (TBTU) tetrafluoroborate ), Chloro-1,1,3,3-tetramethyluronium hexachloroantimonate (ACTU), and the like. Examples of the activator include 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), hydroxyphthalimide (HOPht), pentafluoro Examples thereof include phenol (Pfp-OH), 1-hydroxybenzotriazole-6-sulfonamidomethylpolystyrene (PS-HOBt) and the like. Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene (DBU) and the like.
上記本反応において、化合物[II−A]の使用量は、化合物[III]に対して0.33〜1.5当量、好ましくは0.5〜1.2当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物[II−A]又は[III]に対して1.0〜3.0当量、好ましくは1.0〜1.2当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[II−A]又は[III]に対して1.0〜3.0当量、好ましくは1.0〜1.2当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物[II−A]又は[III]に対して0.01〜2.0当量、好ましくは0.1〜1.0当量とすることができる。本反応は、0〜150℃、好ましくは20〜80℃で実施することができる。 In the above reaction, the amount of compound [II-A] used can be 0.33 to 1.5 equivalents, preferably 0.5 to 1.2 equivalents, relative to compound [III]. The amount of the condensing agent to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, relative to compound [II-A] or [III]. The amount of the base to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, relative to compound [II-A] or [III]. The usage-amount of an activator can be 0.01-2.0 equivalent with respect to compound [II-A] or [III], Preferably it can be 0.1-1.0 equivalent. This reaction can be carried out at 0 to 150 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
一般式[II−A]において、Raが水素原子である場合、当該化合物を対応する酸ハライド(例えば、酸クロリド等)又は混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、該反応性誘導体を上記塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物[III]と反応させることにより化合物[I−A]を製することもできる。 In the general formula [II-A], when R a is a hydrogen atom, the compound is converted to a reactive derivative such as a corresponding acid halide (for example, acid chloride) or a mixed acid anhydride, and then the reactivity is changed. Compound [IA] can also be produced by reacting the derivative with compound [III] in the presence or absence of a solvent in the presence of the above base.
また、一般式[II−A]において、Raがアルキル基又はベンジル基である場合、本反応は、該エステル化合物を常法の加水分解、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等による酸分解、又は還元反応により対応するカルボン酸化合物、即ち下記一般式[II−Aa]: In the general formula [II-A], when R a is an alkyl group or a benzyl group, this reaction may be carried out by subjecting the ester compound to hydrolysis, hydrochloric acid, formic acid, trifluoroacetic acid or the like, or The corresponding carboxylic acid compound by the reduction reaction, that is, the following general formula [II-Aa]:
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物に変換した後、該化合物[II−Aa]と化合物[III]とを上記と同様に処理することにより実施することもできる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
The compound [II-Aa] and the compound [III] may be treated in the same manner as described above after conversion to the compound represented by
〔B法〕
本発明の化合物[I]のうち、Eが式:−SO2−で示される基である化合物(化合物[I−B])は、例えば、下記一般式[II−B]:
[Method B]
Among the compounds [I] of the present invention, compounds in which E is a group represented by the formula: —SO 2 — (compound [IB]) include, for example, the following general formula [II-B]:
[式中、W00はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。]
で示されるスルホニルハライド化合物とアミン化合物[III]とを反応させることにより製することができる。本反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えるものでなければよく、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等があげられる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。アミン化合物[III]の使用量は、化合物[II−B]に対して0.5〜5.0当量、好ましくは0.8〜1.5当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[II−B]に対して1.0〜5.0当量、好ましくは1.0〜1.5当量とすることができる。本反応は−10〜100℃、好ましくは0〜40℃で実施することができる。
[Wherein W 00 represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]
It can manufacture by making the sulfonyl halide compound shown by and amine compound [III] react. This reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base. The solvent is not particularly limited as long as it does not affect this reaction, and examples thereof include chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like. Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like. The amount of amine compound [III] to be used can be 0.5 to 5.0 equivalents, preferably 0.8 to 1.5 equivalents, relative to compound [II-B]. The amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [II-B]. This reaction can be carried out at −10 to 100 ° C., preferably 0 to 40 ° C.
〔C法〕
本発明の化合物[I]のうち、一般式[I−C]:
[Method C]
Among the compounds [I] of the present invention, the general formula [I-C]:
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下記一般式[II−C]:
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
For example, the compound represented by the following general formula [II-C]:
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と一般式:
R03NCO
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるイソシアン酸アルキルとを無溶媒で反応させることにより製することができる。イソシアン酸アルキルの使用量は、溶媒としての機能も考慮し、化合物[II−C]に対して大過剰量とすればよい。本反応は20〜120℃、好ましくは50〜90℃で実施することができる。尚、他の溶媒として、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を使用してもよい。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And a compound represented by the general formula:
R 03 NCO
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Can be produced by reacting with an alkyl isocyanate represented by The amount of alkyl isocyanate used may be a large excess with respect to compound [II-C] in consideration of the function as a solvent. This reaction can be carried out at 20 to 120 ° C, preferably 50 to 90 ° C. In addition, you may use chloroform, a dichloromethane, tetrahydrofuran etc. as another solvent, for example.
本発明の目的化合物[I]は、上述の如くして得られる化合物のR1及びR2上の置換基等を、さらに目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば、下記a法〜h法の如く実施することができる。 The target compound [I] of the present invention can also be produced by further converting the substituents on R 1 and R 2 of the compound obtained as described above into other desired substituents. . Such a substituent conversion method may be appropriately selected according to the type of the target substituent, and can be carried out, for example, as in the following methods a to h.
(a法)
置換基としてシアノ基(又はシアノを含む基)を有する本発明の化合物[I]は、例えば、置換基としてハロゲン原子又はアルキルスルホニル基(又はハロゲン原子もしくはアルキルスルホニル基を含む基)を有する対応化合物[I]とシアン化合物(シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化トリメチルシラン又はシアン化カリウム等)とを触媒、塩基及び添加剤の存在下又は非存在下で反応させることにより製造できる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、N−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トランス−ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの如きパラジウム触媒或いはジブロモビス(トリフェニルホスフィン)ニッケルの如きニッケル触媒等があげられる。添加剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ラセミック−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N’−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ−tert−ブチルホスフィン等のホスフィン化合物等があげられる。
(Method a)
The compound [I] of the present invention having a cyano group (or a group containing cyano) as a substituent is, for example, a corresponding compound having a halogen atom or an alkylsulfonyl group (or a group containing a halogen atom or an alkylsulfonyl group) as a substituent. It can be produced by reacting [I] with a cyanide compound (such as zinc cyanide, copper cyanide, trimethylsilane cyanide or potassium cyanide) in the presence or absence of a catalyst, a base and an additive. Examples of the base include triethylamine, N-methylpiperidine, diisopropylethylamine and the like. Examples of the catalyst include palladium catalysts such as palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, trans-dichlorobis (tricyclohexylphosphine) palladium or tetrakis (triphenylphosphine) palladium or nickel catalysts such as dibromobis (triphenylphosphine) nickel. Etc. Examples of the additive include triphenylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, racemic-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-tert Phosphine compounds such as -butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 '-(N, N'-dimethylamino) biphenyl, and tri-tert-butylphosphine. .
(b法)
置換基としてアルキルアミノ基又はシクロアルキルアミノ基(或いはアルキルアミノ基又はシクロアルキルアミノ基を含む基)を有する本発明の化合物[I]は、例えば、置換基としてハロゲン原子(或いはハロゲン原子を含む基)を有する対応化合物[I]とモノもしくはジアルキルアミン又はシクロアルキルアミンとを溶媒中、触媒、添加剤及び塩基の存在下反応させることにより得られる。触媒としては、例えば前記(a)法で使用されるパラジウム系触媒又は銅触媒等があげられる。添加剤としては、例えば前記(a)法で使用されるホスフィン化合物があげられ、塩基としては、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム−tert−ブトキシド等があげられる。
(Method b)
The compound [I] of the present invention having an alkylamino group or a cycloalkylamino group (or a group containing an alkylamino group or a cycloalkylamino group) as a substituent is, for example, a halogen atom (or a group containing a halogen atom) as a substituent. ) And the corresponding compound [I] having a monovalent or dialkylamine or cycloalkylamine in a solvent in the presence of a catalyst, an additive and a base. Examples of the catalyst include a palladium catalyst or a copper catalyst used in the method (a). Examples of the additive include phosphine compounds used in the method (a), and examples of the base include potassium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide and the like.
(c法)
置換基としてアルキルオキシ基(又はアルキルオキシ基を含む基)を有する本発明の化合物[I]は、例えば、(1)置換基として水酸基(又は水酸基を含む基)を有する対応化合物[I]と、アルキルハライドとを適当な溶媒中で反応させるか、(2)置換基として水酸基(又は水酸基を含む基)を有する対応化合物[I]とアルカノールとを溶媒中、塩基(炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等)の存在下或いは活性化剤(ジエチルアゾジカルボキシレート等)及び三置換ホスフィンの存在下反応させるか、或いは(3)置換基としてアルキルスルホニル基(又はアルキルスルホニル基を含む基)を有する対応化合物[I]と、アルカリ金属アルコキシドとを適当な溶媒中で反応させることにより得られる。
(Method c)
The compound [I] of the present invention having an alkyloxy group (or a group containing an alkyloxy group) as a substituent includes, for example, (1) the corresponding compound [I] having a hydroxyl group (or a group containing a hydroxyl group) as a substituent. , Alkyl halide is reacted in a suitable solvent, or (2) the corresponding compound [I] having a hydroxyl group (or a group containing a hydroxyl group) as a substituent and an alkanol in a solvent in a base (potassium carbonate, cesium carbonate, In the presence of sodium hydride or the like, or in the presence of an activator (diethyl azodicarboxylate or the like) and a trisubstituted phosphine, or (3) an alkylsulfonyl group (or a group containing an alkylsulfonyl group) as a substituent. It can be obtained by reacting the corresponding compound [I] having a alkoxide with an alkali metal alkoxide in an appropriate solvent.
(d法)
置換基としてアルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基(或いはアルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基を含む基)を有する本発明の化合物[I]は、例えば、置換基としてアルキルチオ基(或いはアルキルチオ基を含む基)を有する対応化合物[I]を適当な溶媒中、3−クロロ過安息香酸の如き酸化剤で処理することにより製することができる。
(Method d)
The compound [I] of the present invention having an alkylsulfinyl group or alkylsulfonyl group (or a group containing an alkylsulfinyl group or an alkylsulfonyl group) as a substituent includes, for example, an alkylthio group (or a group containing an alkylthio group) as a substituent. The corresponding compound [I] can be prepared by treating with an oxidizing agent such as 3-chloroperbenzoic acid in a suitable solvent.
(e法)
置換基としてアルキルカルボニルアミノ基の如きアシルアミノ基(アシルアミノ基を含む基)を有する本発明の化合物[I]は、例えば、置換基としてアミノ基(或いはアミノ基を含む基)を有する対応化合物[I]と下記一般式:
RXCOOH [Ac−1]
〔式中、RXは前記と同一意味を有する。〕
で示されるカルボン酸又はそれらの反応性誘導体(対応酸無水物又は対応酸ハライド等)を反応させることにより製することができる。本反応は、溶媒中、塩基(トリエチルアミン等)もしくは縮合剤(水溶性カルボジイミド等)の存在下並びに活性化剤(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等)の存在下もしくは非存在下に実施することができる、
また、化合物[I]からのアシル基の除去は、当該アシル基の種類に応じて、酸処理、接触還元等の慣用の方法により実施することができる。
(Method e)
The compound [I] of the present invention having an acylamino group (a group containing an acylamino group) such as an alkylcarbonylamino group as a substituent includes, for example, the corresponding compound [I] having an amino group (or a group containing an amino group) as a substituent. ] And the following general formula:
R X COOH [Ac-1]
[Wherein, R X has the same meaning as described above. ]
Or a reactive derivative thereof (such as a corresponding acid anhydride or a corresponding acid halide). This reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base (such as triethylamine) or a condensing agent (such as water-soluble carbodiimide) and in the presence or absence of an activating agent (such as 1-hydroxybenzotriazole).
The removal of the acyl group from the compound [I] can be carried out by a conventional method such as acid treatment or catalytic reduction depending on the kind of the acyl group.
(f法)
置換基として式:−CON(Re)(Rf)で示される置換もしくは非置換カルバモイル基(或いは置換もしくは非置換カルバモイル基を含む基)を有する本発明の化合物[I]は、置換基としてカルボキシル基又はアルキルオキシカルボニル基(或いはカルボキシル基又はアルキルオキシカルボニル基を含む基)を有する対応化合物[I]を適当な溶媒中、式:HN(Re)(Rf)で示されるアミン化合物(アンモニア、モノもしくはジアルキルアミン等)と反応させることにより製することができる。
(Method f)
The compound [I] of the present invention having a substituted or unsubstituted carbamoyl group (or a group containing a substituted or unsubstituted carbamoyl group) represented by the formula: —CON (R e ) (R f ) as a substituent is The corresponding compound [I] having a carboxyl group or an alkyloxycarbonyl group (or a group containing a carboxyl group or an alkyloxycarbonyl group) in an appropriate solvent is an amine compound represented by the formula: HN (R e ) (R f ) Ammonia, mono- or dialkylamine, etc.).
(g法)
置換基としてアルキルカルバモイルアミノ基(或いはアルキルカルバモイルアミノ基を含む基)を有する本発明の化合物[I]は、置換基としてアミノ基(或いはアミノ基を含む基)を有する対応化合物[I]を適当な溶媒中、アルキルイソシアネートと反応させることにより製することができる。
(G method)
The compound [I] of the present invention having an alkylcarbamoylamino group (or a group containing an alkylcarbamoylamino group) as a substituent is preferably a corresponding compound [I] having an amino group (or a group containing an amino group) as a substituent. It can be produced by reacting with an alkyl isocyanate in a solvent.
(h法)
置換基として下記式:
(Method h)
The following formula as a substituent:
〔式中、環A1は5〜7員脂肪族含窒素複素単環式基を表す。〕
示される基を有する本発明の化合物[I]は、置換基としてアミノ基を有する対応化合物[I]と式:
X01−Alk1−X02
〔式中、X01及びX02はハロゲン原子、Alk1はアルキレン基を表す。〕
で示される化合物を溶媒(アセトニトリル等)中、塩基(炭酸カリウム等)の存在下又は非存在下、添加剤(ヨウ化カリウム等)の存在下又は非存在下で反応させることにより製することができる。尚、A1で示される5〜7員脂肪族含窒素複素単環式基としては、例えば、1−ピロリジニル基、1−ピペリジル基等があげられる。
[Wherein, ring A 1 represents a 5- to 7-membered aliphatic nitrogen-containing heteromonocyclic group. ]
The compound [I] of the present invention having the group shown above and the corresponding compound [I] having an amino group as a substituent have the formula:
X 01 -Alk 1 -X 02
[Wherein, X 01 and X 02 represent a halogen atom, and Alk 1 represents an alkylene group. ]
Can be produced by reacting in a solvent (acetonitrile, etc.) in the presence or absence of a base (potassium carbonate, etc.) and in the presence or absence of an additive (potassium iodide, etc.). it can. As the 5- to 7-membered aliphatic nitrogen-containing heteromonocyclic group represented by A 1, e.g., 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidyl group.
(i法)
置換基としてカルボキシル基を有する本発明の化合物[I]は、置換基としてヒドロキシメチル基を有する対応化合物[I]をジメチルホルアミドの如き適当な溶媒中、酸化剤(二クロム酸ピリジニウム等)で処理することにより製することができる。
(I method)
The compound [I] of the present invention having a carboxyl group as a substituent is obtained by converting the corresponding compound [I] having a hydroxymethyl group as a substituent with an oxidizing agent (such as pyridinium dichromate) in a suitable solvent such as dimethylformamide. It can be manufactured by processing.
上述の如くして得られる本発明の目的化合物[I]は、所望により、慣用の方法に従って薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。 The desired compound [I] of the present invention obtained as described above can be converted into a pharmaceutically acceptable salt according to a conventional method, if desired.
〔中間体化合物の製造〕
(i)本発明における中間体化合物[II−A]のうち、下記一般式[II−A1]:
[Production of Intermediate Compound]
(I) Of the intermediate compound [II-A] in the present invention, the following general formula [II-A1]:
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、以下の反応スキームA1〜A3に従って製することができる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Can be produced, for example, according to the following reaction schemes A1 to A3.
(反応スキームA1) (Reaction Scheme A1)
(反応スキームA2) (Reaction Scheme A2)
(反応スキームA3)
(Reaction Scheme A3)
〔上記反応スキームA1、A2及びA3中、R001はアルキル基、R11及びR21は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又は置換されていてもよい脂肪族含窒素複素環式基、R12及びR22は置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基、R13及びR23は置換されていてもよい脂肪族含窒素複素環式基、R002及びR003は同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を表すか、或いは両者が互いに結合してアルキレン基を形成し、t−Buはtert−ブチル基、W01及びW02はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
R11、R12、R21又はR22におけるアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等の如き6〜10員単環もしくは二環式アリール基があげられ、この内、フェニル基が好ましい。
[Among the above reaction scheme A1, A2 and A3, R 001 is an alkyl group, R 11 and R 21 are optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group or an optionally substituted aliphatic A nitrogen-containing heterocyclic group, R 12 and R 22 are an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, and R 13 and R 23 are an optionally substituted aliphatic nitrogen-containing heterocyclic ring The formula groups R 002 and R 003 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group, or both are bonded to each other to form an alkylene group, t-Bu is a tert-butyl group, W 01 and W 02 Represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Examples of the aryl group in R 11 , R 12 , R 21 or R 22 include 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl groups such as a phenyl group and a naphthyl group, and among these, a phenyl group is preferable. .
R11、R12、R21又はR22におけるヘテロアリール基としては、例えば、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1〜3個の異項原子を含有する5〜10員単環もしくは二環式へテロアリール基があげられ、このうち、フリル基、チエニル基又はピリジル基が好ましい。 Examples of the heteroaryl group in R 11 , R 12 , R 21, or R 22 include, for example, a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic compound containing 1 to 3 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. A cyclic heteroaryl group is mentioned, Among these, a furyl group, a thienyl group, or a pyridyl group is preferable.
R11、R12、R21又はR22における脂肪族含窒素複素環式基としては、例えば、5〜7員脂肪族含窒素複素単環式基があげられる。該複素環式基は更に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1〜2個の異項原子を含んでいてもよい。このような複素環式基のうち、1−ピロリジニル基、1−ピペリジル基、モルホリノ基又はチオモルホリノ基が好ましい。 Examples of the aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group for R 11 , R 12 , R 21 or R 22 include a 5- to 7-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic monocyclic group. The heterocyclic group may further contain 1 to 2 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Of such heterocyclic groups, a 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, morpholino group or thiomorpholino group is preferable.
上記R11、R12、R21又はR22におけるアリール基、ヘテロアリール基及び脂肪族含窒素複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルオキシ基及びアルキルスルホニル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい。 The aryl group, heteroaryl group and aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group in R 11 , R 12 , R 21 or R 22 may be substituted with a halogen atom, a cyano group, or 1 to 3 halogen atoms. It may be substituted with 1 to 3 groups selected from an alkyl group, an alkyloxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and an alkylsulfonyl group.
R002とR003とが互いに結合して形成されるアルキレン基としては、例えば、エチレン基、トリメチレン基、1,1,2,2−テトラメチルエチレン基の如き直鎖もしくは分岐鎖C2−6アルキレン基があげられ、当該アルキレン基上の置換基としては、例えば、メチル基の如きアルキル基があげられる。 Examples of the alkylene group formed by combining R 002 and R 003 with each other include linear or branched C 2-6 such as ethylene group, trimethylene group, 1,1,2,2-tetramethylethylene group. Examples of the substituent on the alkylene group include an alkyl group such as a methyl group.
上記スキームA1〜A3に記載の各反応は、例えば下記のように実施することができる。 Each reaction described in the above schemes A1 to A3 can be carried out, for example, as follows.
反応工程A1−1:
化合物[VI]と化合物[VII]との反応は、溶媒中、加熱下で実施することができる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジオキサン、1,2―ジクロロエタン、トルエン、キシレン等があげられる。化合物[VII]の使用量は、化合物[VI]に対して1.0〜10当量、好ましくは1.0〜3.0当量とすることができる。本反応は50〜200℃、好ましくは80〜150℃で実施することができる。
Reaction step A1-1:
The reaction of compound [VI] and compound [VII] can be carried out in a solvent under heating. Any solvent that does not affect the reaction may be used, and examples thereof include dimethylformamide, dimethylacetamide, dioxane, 1,2-dichloroethane, toluene, and xylene. The amount of compound [VII] to be used can be 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to compound [VI]. This reaction can be carried out at 50 to 200 ° C, preferably 80 to 150 ° C.
反応工程A1−2:
化合物[VIII]と化合物[i]との反応は塩基存在下あるいは非存在下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、例えばピペリジン、モルホリン、N−メチルピペラジン、ジエチルアミン等があげられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等があげられる。化合物[i]の使用量は、化合物[VIII]に対して0.5〜2.0当量、好ましくは0.8〜1.2当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[VIII]に対して0.01〜2.0当量、好ましくは0.1〜1.0当量とすることができる。本反応は50〜150℃、好ましくは70〜100℃で実施することができる。また、本反応は酸存在下又は非存在下、溶媒中で実施することもできる。酸としては、例えば臭化水素、塩化水素、酢酸等があげられる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等があげられる。化合物[i]の使用量は、化合物[VIII]に対して0.5〜2.0当量、好ましくは0.8〜1.2当量とすることができる。酸の使用量は、化合物[VIII]に対して0.1〜3.0当量、好ましくは0.3〜1.0当量とすることができる。本反応は0〜150℃、好ましくは60〜100℃で実施することができる。
Reaction step A1-2:
The reaction of compound [VIII] and compound [i] can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base. Examples of the base include piperidine, morpholine, N-methylpiperazine, diethylamine and the like. Any solvent that does not affect the reaction may be used, and examples include acetic acid, methanol, ethanol, isopropanol, and ethylene glycol. The amount of compound [i] to be used can be 0.5 to 2.0 equivalents, preferably 0.8 to 1.2 equivalents, relative to compound [VIII]. The amount of the base used can be 0.01 to 2.0 equivalents, preferably 0.1 to 1.0 equivalents, relative to compound [VIII]. This reaction can be carried out at 50 to 150 ° C, preferably 70 to 100 ° C. This reaction can also be carried out in a solvent in the presence or absence of an acid. Examples of the acid include hydrogen bromide, hydrogen chloride, acetic acid and the like. Any solvent that does not affect the reaction may be used, and examples include acetic acid, methanol, ethanol, isopropanol, and ethylene glycol. The amount of compound [i] to be used can be 0.5 to 2.0 equivalents, preferably 0.8 to 1.2 equivalents, relative to compound [VIII]. The amount of the acid to be used can be 0.1 to 3.0 equivalents, preferably 0.3 to 1.0 equivalents, relative to compound [VIII]. This reaction can be carried out at 0 to 150 ° C., preferably 60 to 100 ° C.
反応工程A2−1:
化合物[VI−a]と化合物[VII]との反応は、反応工程A1−1と同様にして実施することができる。
Reaction step A2-1:
The reaction of compound [VI-a] and compound [VII] can be carried out in the same manner as in reaction step A1-1.
反応工程A2−2:
化合物[VIII−a]と化合物[i]との反応は、反応工程A1−2と同様にして実施することができる。また、本反応を酢酸中で実施することにより、反応工程A2−3を実施することなく化合物[X−a]を得ることができる。
Reaction step A2-2:
The reaction of compound [VIII-a] and compound [i] can be carried out in the same manner as in reaction step A1-2. Moreover, compound [Xa] can be obtained by implementing this reaction in acetic acid, without implementing reaction process A2-3.
反応工程A2−3:
化合物[IX−a]の分子内閉環反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えばエタノール、アセトニトリル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等があげられる。塩基の使用量は、化合物[IX−a]に対して1.0〜10.0当量、好ましくは1.2〜3.0当量とすることができる。本反応は30〜150℃、好ましくは60〜100℃で実施することができる。
Reaction step A2-3:
The intramolecular ring closure reaction of compound [IX-a] can be carried out in a solvent in the presence of a base. Any solvent that does not affect the reaction may be used, and examples thereof include ethanol, acetonitrile, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide and the like. Examples of the base include sodium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like. The amount of the base used can be 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 1.2 to 3.0 equivalents, relative to compound [IX-a]. This reaction can be carried out at 30 to 150 ° C, preferably 60 to 100 ° C.
反応工程A2−4:
化合物[X−a]の化合物[XII−a]への変換は、溶媒中、ハロゲン化剤の存在下、並びに塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えばアセトニトリル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。ハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、オキザリルクロリド等があげられる。塩基としては、例えば、N,N−ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等があげられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物[X−a]に対して1.1〜5.0当量、好ましくは1.2〜1.5当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[X−a]に対して1.2〜10.0当量、好ましくは1.5〜2.0当量とすることができる。本反応は50〜200℃、好ましくは80〜150℃で実施することができる。
Reaction step A2-4:
Conversion of compound [Xa] to compound [XII-a] can be carried out in a solvent in the presence of a halogenating agent and in the presence or absence of a base. Any solvent that does not affect the reaction may be used, and examples thereof include acetonitrile, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide and the like. Examples of the halogenating agent include phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride and the like. Examples of the base include N, N-dimethylaniline, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and the like. The amount of the halogenating agent to be used can be 1.1 to 5.0 equivalents, preferably 1.2 to 1.5 equivalents, relative to compound [X-a]. The amount of the base to be used can be 1.2 to 10.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.0 equivalents, relative to compound [X-a]. This reaction can be carried out at 50 to 200 ° C, preferably 80 to 150 ° C.
反応工程A2−5:
(1)化合物[XII−a]とボロン酸化合物[XIII−a]との反応は、溶媒中、触媒及び塩基の存在下で実施することができる。ボロン酸化合物[XIII−a]としては、R002及びR003が水素原子又はアルキル基(メチル基、エチル基、イソプロピル基等)である化合物又はR002及びR003が互いに結合してアルキレン基(エチレン基、プロピレン基、1,1,2,2−テトラメチルエチレン基等)を形成する化合物等があげられ、このうち、R002及びR003が水素原子である化合物(又は下式:
Reaction step A2-5:
(1) The reaction of the compound [XII-a] and the boronic acid compound [XIII-a] can be carried out in a solvent in the presence of a catalyst and a base. As the boronic acid compound [XIII-a], a compound in which R 002 and R 003 are a hydrogen atom or an alkyl group (such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group), or an alkylene group (R 002 and R 003 are bonded to each other) Examples thereof include compounds that form an ethylene group, a propylene group, a 1,1,2,2-tetramethylethylene group, and the like. Among these, compounds in which R 002 and R 003 are hydrogen atoms (or the following formula:
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される対応ボロキシン化合物)が好ましい。溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ジオキサン、トルエン、ジメトキシエタン、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、水等があげられる。触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロへキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドの如きパラジウム触媒、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン ニッケル(II)ジクロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)ジクロリドの如きニッケル触媒等があげられる。塩基としては、例えば、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、トリエチルアミン、塩化リチウム等があげられる。本反応における化合物[XIII−a]の使用量は、化合物[XII−a]に対して1.0〜5.0当量、好ましくは1.1〜2.0当量とすることができる。触媒の使用量は、化合物[XII−a]に対して0.001〜0.5当量、好ましくは0.01〜0.05当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[XII−a]に対して1.0〜10.0当量、好ましくは2.0〜5.0当量とすることができる。本反応は20〜150℃、好ましくは60〜120℃で実施することができる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And the corresponding boroxine compound) is preferred. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include dioxane, toluene, dimethoxyethane, ethanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, water and the like. Examples of the catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri- palladium catalysts such as o-tolylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tricyclohexylphosphine) palladium (II) dichloride, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, Examples thereof include nickel catalysts such as 3-bis (diphenylphosphino) propane nickel (II) dichloride and bis (triphenylphosphine) nickel (II) dichloride. Examples of the base include potassium phosphate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium fluoride, triethylamine, lithium chloride and the like. The amount of compound [XIII-a] to be used in this reaction can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.1 to 2.0 equivalents, relative to compound [XII-a]. The amount of the catalyst to be used can be 0.001 to 0.5 equivalent, preferably 0.01 to 0.05 equivalent, relative to compound [XII-a]. The amount of the base to be used can be 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 2.0 to 5.0 equivalents, relative to compound [XII-a]. This reaction can be carried out at 20 to 150 ° C, preferably 60 to 120 ° C.
(2)化合物[XII−a]と含窒素複素環化合物[XIII−b]との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えばジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等があげられる。本反応における化合物[XIII−b]の使用量は、化合物[XII−a]に対して0.8〜5.0当量、好ましくは1.0〜1.5当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[XII−a]に対して1.0〜10.0当量、好ましくは2.0〜5.0当量とすることができる。本反応は80〜200℃、好ましくは120〜180℃で実施することができる。 (2) The reaction of the compound [XII-a] and the nitrogen-containing heterocyclic compound [XIII-b] can be carried out in a solvent in the presence of a base. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include dimethylformamide, toluene, dioxane, and tetrahydrofuran. Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium fluoride, triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like. The amount of compound [XIII-b] used in this reaction can be 0.8 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [XII-a]. The amount of the base to be used can be 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 2.0 to 5.0 equivalents, relative to compound [XII-a]. This reaction can be carried out at 80 to 200 ° C, preferably 120 to 180 ° C.
反応工程A3−1:
化合物[VI−b]と化合物[VII−b]との反応は、溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えばジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等があげられる。本反応における化合物[VII−b]の使用量は、化合物[VI−b]に対して0.5〜5.0当量、好ましくは0.9〜1.5当量とすることができる。本反応は0〜150℃、好ましくは50〜80℃で実施することができる。
Reaction step A3-1:
The reaction of compound [VI-b] and compound [VII-b] can be carried out in a solvent or without a solvent. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include dimethylformamide, toluene, dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane. The amount of compound [VII-b] used in this reaction can be 0.5 to 5.0 equivalents, preferably 0.9 to 1.5 equivalents, relative to compound [VI-b]. This reaction can be carried out at 0 to 150 ° C, preferably 50 to 80 ° C.
反応工程A3−2:
化合物[VIII−b]のハロゲン化は、溶媒中、ハロゲン化剤の存在下および塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えばメチレンクロリド、四塩化炭素、クロロホルム、酢酸、テトラヒドロフラン等があげられる。ハロゲン化剤としては、例えば、臭素、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等があげられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物[VIII−b]に対して0.5〜10.0当量、好ましくは1.0〜3.0当量とすることができる。本反応は−40〜100℃、好ましくは−5〜20℃で実施することができる。
Reaction step A3-2:
The halogenation of compound [VIII-b] can be carried out in a solvent in the presence of a halogenating agent and in the presence or absence of a base. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include methylene chloride, carbon tetrachloride, chloroform, acetic acid, and tetrahydrofuran. Examples of the halogenating agent include bromine, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide and the like. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate and the like. The amount of the halogenating agent to be used can be 0.5 to 10.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to compound [VIII-b]. This reaction can be carried out at -40 to 100 ° C, preferably -5 to 20 ° C.
反応工程A3−3:
化合物[IX−b]と化合物[i]との反応は、反応工程A1−2と同様にして実施することができる。
Reaction step A3-3:
The reaction of compound [IX-b] and compound [i] can be carried out in the same manner as in reaction step A1-2.
反応工程A3−4:
化合物[X−b]とボロン酸化合物[XIII−c]又は含窒素複素環化合物[XIII−d]との反応は、それぞれ反応工程A2−5(1)又は(2)と同様にして実施することができる。
Reaction step A3-4:
The reaction of compound [Xb] with boronic acid compound [XIII-c] or nitrogen-containing heterocyclic compound [XIII-d] is carried out in the same manner as in reaction step A2-5 (1) or (2), respectively. be able to.
(ii)上記中間体化合物[II−A]のうち、下記一般式[II−A3]: (Ii) Of the intermediate compound [II-A], the following general formula [II-A3]:
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、以下の反応スキームA4に従って製することができる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Can be produced, for example, according to the following reaction scheme A4.
(反応スキームA4) (Reaction Scheme A4)
〔上記スキーム中、Bzlはベンジル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
上記スキームA4に記載の各反応は、例えば、下記の如くして実施することができる。
[In the above scheme, Bzl represents a benzyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Each reaction described in the above scheme A4 can be carried out, for example, as follows.
反応工程A4−1:
本反応は、前記工程A1−2と同様にして実施することができる。
Reaction step A4-1:
This reaction can be carried out in the same manner as in Step A1-2.
反応工程A4−2:
化合物[II−A5]と次亜塩素酸ナトリウムとの反応は、溶媒中、酸(濃塩酸等)存在下で実施することができる。溶媒としては反応に影響を与えないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム等があげられる。本反応における次亜塩素酸ナトリウムの使用量は、化合物[II−A5]に対して0.5〜10.0当量、好ましくは1.0〜3.0当量とすることができる。本反応は−40〜100℃、好ましくは−5〜20℃で実施することができる。
Reaction step A4-2:
The reaction of compound [II-A5] with sodium hypochlorite can be carried out in a solvent in the presence of an acid (such as concentrated hydrochloric acid). Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include methylene chloride and chloroform. The usage-amount of sodium hypochlorite in this reaction can be 0.5-10.0 equivalent with respect to compound [II-A5], Preferably it can be 1.0-3.0 equivalent. This reaction can be carried out at -40 to 100 ° C, preferably -5 to 20 ° C.
反応工程A4−3:
化合物[II−A6]と化合物[III−C]の反応は、前記B法と同様にして実施することができる。
Reaction step A4-3:
The reaction of compound [II-A6] and compound [III-C] can be carried out in the same manner as in the aforementioned Method B.
(iii)上記中間体化合物[II−A]のうち、R0がヒドロキシアルキル基である化合物は、例えば、R0がアルキル基である対応化合物を四塩化炭素の如き適当な溶媒中、N−ブロモスクシンイミドの如き臭素化剤で処理した後、次いで当該反応生成物と酢酸カリウムの如き酢酸化合物をジメチルホルムアミドの如き適当な溶媒中で反応させ、更に当該反応生成物をエタノール−テトラヒドロフランの如き適当な溶媒中、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムエトキシド等)の如き塩基で処理することにより製することができる。 (Iii) Among the above intermediate compounds [II-A], the compound in which R 0 is a hydroxyalkyl group is obtained by, for example, reacting the corresponding compound in which R 0 is an alkyl group in a suitable solvent such as carbon tetrachloride. After treatment with a brominating agent such as bromosuccinimide, the reaction product is then reacted with an acetic acid compound such as potassium acetate in a suitable solvent such as dimethylformamide, and the reaction product is further reacted with a suitable solvent such as ethanol-tetrahydrofuran. It can be produced by treating with a base such as an alkali metal alkoxide (such as sodium ethoxide) in a solvent.
(iv)上記中間体化合物[II−B]は、例えば、一般式: (Iv) The intermediate compound [II-B] is, for example, represented by the general formula:
[式中、記号は前記と同一意味を有する。]
で示される化合物と一般式[XIV]:
Hal−SO3H [XIV]
〔式中、Halはハロゲン原子を表す。〕
で示されるハロゲノスルホン酸を溶媒(クロロホルム等)中で反応させた後、得られる生成物をハロゲン化剤(塩化チオニルの如きチオニルハライド等)で処理することにより製することができる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And a compound of the general formula [XIV]:
Hal-SO 3 H [XIV]
[In the formula, Hal represents a halogen atom. ]
Can be produced by treating the resulting product with a halogenating agent (thionyl halide such as thionyl chloride).
本発明において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子を意味し、「アルキル」とは炭素数1〜8個、好ましくは炭素数1〜6個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル、「シクロアルキル」とは炭素数3〜8個、好ましくは5〜7個のシクロアルキルを表す。また、「アルキレン」とは炭素数1〜8個、好ましくは1〜6個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレンを表す。 In the present invention, “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom or a bromine atom, and “alkyl” is a straight chain having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. The branched alkyl, “cycloalkyl” represents cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably 5 to 7 carbon atoms. “Alkylene” represents linear or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms.
上記例示の各方法で合成される本発明の目的化合物の具体例(実施例)を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。 Specific examples (Examples) of the target compound of the present invention synthesized by each of the above exemplified methods are shown below, but the present invention is not limited thereby.
実施例A1
3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(参考例1(4)で得られる化合物)58mg及び1−シアノシクロへキシルアミン塩酸塩25mgのクロロホルム(アミレン添加)1.0mL溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(0.5Mクロロホルム溶液、アミレンを含む)0.45mL、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.5M、N,N−ジメチルホルムアミド溶液)0.45mLおよびトリエチルアミン63μLを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mL、水2mL及びクロロホルム4mLを加え、15分間激しく攪拌する。有機層を分離した後、水層をクロロホルム3mLで抽出する。合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液3mL及び飽和食塩水3mLで順次洗浄後、減圧濃縮する。得られる粗成生物を液体クロマトグラフ質量分析計(LCMS、カラム:XTerra MS C18、溶媒:10mM炭酸アンモニウム水溶液/メタノール=40/60〜10/90)を用いて精製後、凍結乾燥することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−シアノシクロへキシル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(15.6mg、収率21%)を粉末として得る。
MS(ESI)m/z;490[M+H]+。
Example A1
58 mg of 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (compound obtained in Reference Example 1 (4)) and 25 mg of 1-cyanocyclohexylamine hydrochloride 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.5 M chloroform solution, containing amylene) 0.45 mL, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl Add 0.45 mL of carbodiimide hydrochloride (0.5 M, N, N-dimethylformamide solution) and 63 μL of triethylamine and stir at room temperature overnight. Add 2 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 2 mL of water and 4 mL of chloroform to the reaction solution, and vigorously stir for 15 minutes. After separating the organic layer, the aqueous layer is extracted with 3 mL of chloroform. The combined organic layers are washed successively with 3 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 3 mL of saturated brine, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified using a liquid chromatograph mass spectrometer (LCMS, column: XTerra MS C18, solvent: 10 mM aqueous ammonium carbonate solution / methanol = 40/60 to 10/90), and then freeze-dried. 6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-cyanocyclohexyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (15.6 mg, 21% yield). Obtain as a powder.
MS (ESI) m / z; 490 [M + H] < +>.
実施例A2
実施例A1で得られる化合物70mgの塩化メチレン1.0mL溶液に、メタンスルホン酸84μLと水数滴を加え、室温で終夜撹拌後、更に35℃で4時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化メチレンを順次加えて攪拌後、有機層を分離し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0〜95:5)で精製することにより、3−[N−(1−カルバモイルシクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(18mg、収率25%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;508/510[M+H]+。
Example A2
To a solution of 70 mg of the compound obtained in Example A1 in 1.0 mL of methylene chloride, 84 μL of methanesulfonic acid and a few drops of water are added, stirred at room temperature overnight, and further stirred at 35 ° C. for 4 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and methylene chloride are sequentially added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer is separated and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100: 0 to 95: 5) to give 3- [N- (1-carbamoylcyclohexyl) carbamoyl] -6- (2- Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (18 mg, 25% yield) is obtained as a pale yellow solid.
MS (APCI) m / z; 508/510 [M + H] < +>.
実施例A3
(1)参考例A1(4)で得られる化合物77mg及び4−アミノ−4−シアノテトラヒドロチオピラン塩酸塩(参考例A3(1)で得られる化合物)34mgを実施例A1と同様に処理することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(50.8mg、収率50%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;508/510[M+H]+。
Example A3
(1) Treat 77 mg of the compound obtained in Reference Example A1 (4) and 34 mg of 4-amino-4-cyanotetrahydrothiopyran hydrochloride (compound obtained in Reference Example A3 (1)) in the same manner as in Example A1. 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (4-cyanotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (50.8 mg Yield 50%) as a powder.
MS (APCI) m / z; 508/510 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物47mgを塩化メチレン1mL、メタンスルホン酸18μLに溶解し、メタクロロ過安息香酸53mgを加えて室温下3時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、有機層を分液・濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98:2〜95:5)で精製することにより、3−[N−(4−カルバモイル−1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(18mg、収率35%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;558/560[M+H]+。
(2) 47 mg of the compound obtained in (1) above is dissolved in 1 mL of methylene chloride and 18 μL of methanesulfonic acid, 53 mg of metachloroperbenzoic acid is added, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer is separated and concentrated, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 98: 2-95: 5). 3- [N- (4-carbamoyl-1,1-dioxo-tetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5- a] Pyrimidine (18 mg, 35% yield) is obtained as a solid.
MS (APCI) m / z; 558/560 [M + H] < +>.
実施例A4
(1)参考例A1(4)で得られる化合物300mgと1−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミン塩酸塩181mgのジクロロメタン4mL溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物179mg、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩224mgおよびトリエチルアミン328μLを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10分間激しく攪拌する。有機層を分離後、減圧濃縮し、得られる粗成生物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル;富士シリシアケミカル製、溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=70:30〜50:50)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−メトキシカルボニルシクロへキシル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(380mg、93%)を得る。
MS(APCI)m/z;523/525[M+H]+。
Example A4
(1) To a solution of 300 mg of the compound obtained in Reference Example A1 (4) and 181 mg of 1-methoxycarbonylcyclohexylamine hydrochloride in 4 mL of dichloromethane, 179 mg of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, 1- (3-dimethylaminopropyl) ) Add 224 mg of 3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 328 μL of triethylamine and stir at room temperature overnight. Add methylene chloride and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the reaction mixture and stir vigorously for 10 minutes. The organic layer is separated and concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by NH silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel; manufactured by Fuji Silysia Chemical, solvent; hexane / ethyl acetate = 70: 30 to 50:50). 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-methoxycarbonylcyclohexyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (380 mg, 93%) obtain.
MS (APCI) m / z; 523/525 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物200mgのエタノール2.0mL溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液0.38mLを加え、室温で終夜攪拌後、更に50℃で5時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、2規定塩酸0.38mLを加え、次いで飽和食塩水と塩化メチレンを加える。有機層を分離後、減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99:1〜92:8)で精製することにより、3−[N−(1−カルボキシシクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(180mg、収率92%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;509/511[M+H]+。
(2) To a solution of 200 mg of the compound obtained in (1) above in ethanol (2.0 mL) is added 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.38 mL), and the mixture is stirred at room temperature overnight and further at 50 ° C. for 5 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, 2N hydrochloric acid (0.38 mL) is added, and then saturated brine and methylene chloride are added. The organic layer is separated and concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 99: 1 to 92: 8) to give 3- [N- (1-carboxycyclohexane]. Xyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (180 mg, 92% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 509/511 [M + H] < +>.
実施例A5
実施例A4で得られる化合物(50mg)とメチルアミン塩酸塩(8mg)の塩化メチレン溶液1mLに1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物23mg、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩29mgおよびトリエチルアミン21μLを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10分間激しく攪拌する。有機層を分離後、減圧濃縮し、得られる粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム/メタノール=100:0〜95:5)で精製した後、ヘキサンで粉末化することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(N−メチルカルバモイル)シクロへキシル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(25mg、収率61%)を得る。
MS(APCI)m/z;522/524[M+H]+。
Example A5
1 mL of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide were added to 1 mL of a methylene chloride solution of the compound (50 mg) obtained in Example A4 and methylamine hydrochloride (8 mg). Add 29 mg of hydrochloride and 21 μL of triethylamine and stir at room temperature overnight. Add methylene chloride and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the reaction mixture and stir vigorously for 10 minutes. The organic layer is separated and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100: 0 to 95: 5) and then powdered with hexane to give 6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (N-methylcarbamoyl) cyclohexyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (25 mg, 61% yield) )
MS (APCI) m / z; 522/524 [M + H] < +>.
実施例A6
(1)参考例A6で得られる化合物(2−アミノ−6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン)3.0gを参考例A1(4)と同様に処理することにより、2−アミノ−3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを粉末として得る。
Example A6
(1) Compound (2-amino-6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine) obtained in Reference Example A6 By treating 0 g in the same manner as in Reference Example A1 (4), 2-amino-3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine is obtained as a powder.
(2)上記(1)で得られる化合物200mgと1−(2−ピリジル)エチルアミン73mgを実施例A1と同様に処理することにより、2−アミノ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(112mg、収率45%)を粉末として得る。 (2) By treating 200 mg of the compound obtained in the above (1) and 73 mg of 1- (2-pyridyl) ethylamine in the same manner as in Example A1, 2-amino-6- (2-chlorophenyl) -7- (4 -Trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (112 mg, 45% yield) is obtained as a powder.
(3)上記(2)で得られる化合物59mg、アセチルクロリド156μL、トリエチルアミン304μL及びテロラヒドロフラン5mLの混合物を60℃で終夜攪拌する。反応液に0℃で飽和炭酸水素ナトリウムを加えて攪拌し、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル、溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜30/70)で精製することにより、2−アセチルアミノ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(50.8mg、収率80%)を淡黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;579/581[M+H]+。
(3) A mixture of 59 mg of the compound obtained in (2) above, 156 μL of acetyl chloride, 304 μL of triethylamine and 5 mL of terahydrofuran is stirred at 60 ° C. overnight. Saturated sodium hydrogen carbonate is added to the reaction mixture at 0 ° C., and the mixture is stirred and extracted with chloroform. The extract is dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by NH silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel, solvent; hexane / ethyl acetate = 50 / 50-30 / 70) to give 2-acetylamino-6. -(2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (50.8 mg, yield) 80%) is obtained as a pale yellow powder.
MS (APCI) m / z; 579/581 [M + H] < +>.
実施例A7
(1)参考例A6で得られる化合物2.1gの水21mL/アセトニトリル84mL溶液に1,4−ジクロロブタン2.9g、炭酸カリウム3.2g及びヨウ化ナトリウム2.7gを加え、該混合物を5日間還流する。反応液を室温まで冷却後、残渣に酢酸エチル及び水を加えて攪拌する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=85/15〜70:30)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−(1−ピロリジニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.61g、収率26%)を黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;515/517[M+H]+。
Example A7
(1) 2.9 g of 1,4-dichlorobutane, 3.2 g of potassium carbonate, and 2.7 g of sodium iodide are added to a solution of 2.1 g of the compound obtained in Reference Example A6 in 21 mL of water / 84 mL of acetonitrile, and the mixture is added to 5 Reflux for days. After cooling the reaction solution to room temperature, ethyl acetate and water are added to the residue and stirred. The organic layer is separated, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 85/15 to 70:30) to give 6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxy. Carbonyl-7- (4-trifluoromethylphenyl) -2- (1-pyrrolidinyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (0.61 g, 26% yield) is obtained as a yellow oil.
MS (APCI) m / z; 515/517 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物(610mg)を参考例A1(4)と同様に処理して3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(449mg)を製し、次いで該化合物(70mg)を実施例A1と同様に処理することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(15.2mg)を得る。
MS(APCI)m/z;591/593[M+H]+。
(2) The compound (610 mg) obtained in (1) above was treated in the same manner as in Reference Example A1 (4) to give 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl)- 2- (Pyrrolidin-1-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (449 mg) was prepared and then the compound (70 mg) was treated in the same manner as in Example A1 to give 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-Trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] -2- (pyrrolidin-1-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (15 .2 mg).
MS (APCI) m / z; 591/593 [M + H] < +>.
実施例A8
(1)3−カルボキシ−7−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(参考例A11で得られる化合物、39mg)と4−アミノ−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−カルボン酸メチルエステル(20mg)を実施例A1と同様に処理することにより、7−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(4−メトキシカルボニル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(45mg、収率79%)を淡黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;591/593[M+H]+。
Example A8
(1) 3-carboxy-7- (4-chloro-2-fluorophenyl) -6- (2-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (the compound obtained in Reference Example A11, 39 mg) and 4- Amino-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-carboxylic acid methyl ester (20 mg) was treated in the same manner as in Example A1 to give 7- (4-chloro-2-fluorophenyl) -6- (2 -Chlorophenyl) -3- [N- (4-methoxycarbonyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (45 mg, 79% yield) Obtained as a yellow powder.
MS (APCI) m / z; 591/593 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物(352mg)を実施例A4(2)と同様に処理することにより、3−[N−(4−カルボキシ−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]−7−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(301mg、収率88%)を淡黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;577/579[M+H]+。
(2) The compound (352 mg) obtained in (1) above is treated in the same manner as in Example A4 (2) to give 3- [N- (4-carboxy-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4 -Yl) carbamoyl] -7- (4-chloro-2-fluorophenyl) -6- (2-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (301 mg, 88% yield) is obtained as a pale yellow powder. .
MS (APCI) m / z; 577/579 [M + H] < +>.
(3)上記(2)で得られる化合物(70mg)と塩化アンモニウム(32mg)を実施例A1と同様に処理することにより、3−[N−(4−カルバモイル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]−7−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(40mg、収率57%)を淡黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;576/578[M+H]+。
(3) The compound (70 mg) obtained above (2) and ammonium chloride (32 mg) are treated in the same manner as in Example A1 to give 3- [N- (4-carbamoyl-1,1-dioxotetrahydrothio]. Pyran-4-yl) carbamoyl] -7- (4-chloro-2-fluorophenyl) -6- (2-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (40 mg, 57% yield) as pale yellow powder Get as a body.
MS (APCI) m / z; 576/578 [M + H] < +>.
実施例A9〜A15
対応原料化合物を実施例A1と同様に処理することにより、下記第1表記載の化合物を得る。
Examples A9-A15
The corresponding starting materials are treated in the same manner as in Example A1 to give the compounds shown in Table 1 below.
実施例A16〜A18
対応原料化合物を実施例A5と同様に処理することにより、下記第2表記載の化合物を得る。
Examples A16-A18
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example A5 to give the compounds shown in Table 2 below.
実施例A19〜A30
対応原料化合物を実施例A4と同様に処理することにより、下記第3表記載の化合物を得る。
Examples A19 to A30
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example A4 to give the compounds listed in Table 3 below.
実施例A31〜A32
対応原料化合物を実施例A1と同様に処理することにより、下記第4表記載の化合物を得る。
Examples A31-A32
The corresponding starting materials are treated in the same manner as in Example A1 to give the compounds listed in Table 4 below.
実施例A34
(1)対応原料化合物を参考例A6と同様に処理することにより、2−アミノ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;427/429[M+H]+。
Example A34
(1) By treating the corresponding starting material compound in the same manner as in Reference Example A6, 2-amino-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonylpyrazolo [1,5-a Pyrimidine is obtained as a yellow powder.
MS (APCI) m / z; 427/429 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物(2.64g)のテトラヒドロフラン50mL溶液に0℃でトリエチルアミン5.17mL、メタンスルホニルクロリド2.83gを加え、同温度で5分間攪拌した後、室温で更に1時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、0℃で水を加えて攪拌する。有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出する。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル、溶媒;クロロホルム)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−2−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.91g、収率81%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;583/585[M+H]+。
(2) To a solution of the compound (2.64 g) obtained in the above (1) in 50 mL of tetrahydrofuran were added 5.17 mL of triethylamine and 2.83 g of methanesulfonyl chloride at 0 ° C. Stir for 1 hour. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, water is added at 0 ° C., and the mixture is stirred. After separating the organic layer, the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by NH silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel, solvent; chloroform) to give 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3. -Ethoxycarbonyl-2- [bis (methylsulfonyl) amino] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (2.91 g, 81% yield) is obtained as a pale yellow solid.
MS (APCI) m / z; 583/585 [M + H] < +>.
(3)上記(2)で得られる化合物(2.91g)のテトラヒドロフラン60mL溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド3水和物3.15gを加え室温で30分攪拌する。反応液に水を加えて攪拌した後、有機層を分離する。水層をクロロホルムで抽出する。合した有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=70/30〜50/50)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−2−(メチルスルホニルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.20g、収率87%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;505/507[M+H]+。
(4)上記(3)で得られる化合物0.8gのエタノール−テトラヒドロフラン(10mL/20mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液4.8mLを加え、該混合物を40℃で終夜撹拌する。析出固体をろ取することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(メチルスルホニルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.86g)を粗生成物として得る。
MS(APCI)m/z;477/479[M+H]+。
(5)上記(4)で得られる化合物70mgと1−(2−ピリジル)エチルアミン23mgを実施例A1と同様に処理することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(メチルスルホニルアミノ)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(27mg、収率32%)を無色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;581/583[M+H]+。
(3) Add 3.15 g of tetrabutylammonium fluoride trihydrate to a 60 mL tetrahydrofuran solution of the compound (2.91 g) obtained in (2) above and stir at room temperature for 30 minutes. Water is added to the reaction solution and stirred, and then the organic layer is separated. Extract the aqueous layer with chloroform. The combined organic layers were concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 70/30 to 50/50) to give 6- (2-chlorophenyl) -7. -(4-Chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-2- (methylsulfonylamino) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (2.20 g, 87% yield) is obtained as a pale yellow solid.
MS (APCI) m / z; 505/507 [M + H] < +>.
(4) To a solution of 0.8 g of the compound obtained in (3) above in ethanol-tetrahydrofuran (10 mL / 20 mL) is added 4.8 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture is stirred at 40 ° C. overnight. The precipitated solid was collected by filtration to give 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (methylsulfonylamino) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (0.86 g). Is obtained as a crude product.
MS (APCI) m / z; 477/479 [M + H] < +>.
(5) By treating 70 mg of the compound obtained in the above (4) and 23 mg of 1- (2-pyridyl) ethylamine in the same manner as in Example A1, 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl)- 2- (Methylsulfonylamino) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (27 mg, 32% yield) is obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 581/583 [M + H] < +>.
実施例A35
(1)実施例A34(3)で得られる化合物(1.0g)、ナトリウムエトキシド1.35g及びエタノール40mLの混合物を80℃で10分間攪拌後、これにヨウ化メチル2.5mLをゆっくり滴下し、該混合物を3日間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル、溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=75/25〜40:60)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−2−[N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(1.06g、収率100%)を無色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;519/521[M+H]+。
Example A35
(1) A mixture of the compound (1.0 g) obtained in Example A34 (3), 1.35 g of sodium ethoxide and 40 mL of ethanol was stirred at 80 ° C. for 10 minutes, and 2.5 mL of methyl iodide was slowly added dropwise thereto. And the mixture is stirred for 3 days. The reaction mixture is concentrated, water and ethyl acetate are added to the residue, the organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by NH silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel, solvent; hexane / ethyl acetate = 75 / 25-40: 60) to give 6- (2-chlorophenyl). ) -7- (4-Chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-2- [N-methyl-N- (methylsulfonyl) amino] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (1.06 g, 100% yield). Obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 519/521 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物1.06gのエタノール15mL、テトラヒドロフラン15mL溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液4.1mLを加え、40℃で終夜撹拌する。反応液に2N塩酸を加えて弱酸性とし、減圧濃縮した後、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−[N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.75g、収率75%)を淡黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;491/493[M+H]+。
(2) To a solution of 1.06 g of the compound obtained in (1) above in ethanol (15 mL) and tetrahydrofuran (15 mL) is added 2N aqueous sodium hydroxide solution (4.1 mL), and the mixture is stirred at 40 ° C. overnight. The reaction mixture is made weakly acidic with 2N hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, and extracted with chloroform. The organic layer is dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was triturated with diethyl ether to give 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- [N-methyl-N- ( Methylsulfonyl) amino] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (0.75 g, 75% yield) is obtained as a pale yellow powder.
MS (APCI) m / z; 491/493 [M + H] +.
(3)上記(2)で得られる化合物60mgと1−(2−ピリジル)エチルアミン19mgを実施例A1と同様に処理することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−[N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ]−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(57mg、収率79%)を無色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;595/597[M+H]+。
(3) By treating 60 mg of the compound obtained in the above (2) and 19 mg of 1- (2-pyridyl) ethylamine in the same manner as in Example A1, 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl)- 2- [N-methyl-N- (methylsulfonyl) amino] -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (57 mg, 79% yield) Is obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 595/597 [M + H] < +>.
実施例A36〜A38
対応原料化合物を実施例A1と同様に処理することにより、下記第5表記載の化合物を得る。
Examples A36-A38
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example A1 to give the compounds shown in Table 5 below.
実施例A39
参考例A9で得られる化合物159mg、ピリジン83μLのクロロホルム5mL溶液に、氷冷下、参考例A17で得られる化合物200mgのクロロホルム2mL溶液を滴下し、該混合物を室温で17時間攪拌する。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜65:35)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(1−メトキシカルボニルシクロヘキシル)スルファモイル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(205mg、収率82%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;607/609[M+H]+。
Example A39
To a solution of 159 mg of the compound obtained in Reference Example A9 and 83 μL of pyridine in 5 mL of chloroform is added dropwise a solution of 200 mg of the compound obtained in Reference Example A17 in 2 mL of chloroform under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 17 hours. Add water to the reaction mixture and extract with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 80/20 to 65:35) to give 6- (2-chlorophenyl) -7- ( 4-Trifluoromethylphenyl) -3- [N- (1-methoxycarbonylcyclohexyl) sulfamoyl] -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (205 mg, 82% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 607/609 [M + H] < +>.
実施例A40
実施例A39で得られる化合物190mgのメタノール2mL溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液0.39mLを加え、該混合物を70℃で15時間攪拌する。反応液を室温まで冷却し、2規定塩酸水400μLを加えた後、水で希釈する。析出固体をろ取することにより、3−[N−(1−カルボキシシクロヘキシル)スルファモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(150mg、収率81%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;593/595[M+H]+。
Example A40
To a solution of the compound obtained in Example A39 (190 mg) in methanol (2 mL) is added 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.39 mL), and the mixture is stirred at 70 ° C. for 15 hours. The reaction solution is cooled to room temperature, 2N hydrochloric acid water (400 μL) is added, and the mixture is diluted with water. The precipitated solid was collected by filtration to give 3- [N- (1-carboxycyclohexyl) sulfamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-methylpyrazolo [1,5- a] Pyrimidine (150 mg, 81% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 593/595 [M + H] < +>.
実施例A41
(1)参考例A10で得られる化合物200mgおよび参考例B15で得られる化合物63mgを実施例A1と同様に処理することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(4−メチル−テトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(153mg、収率:48%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;531/533[M+H]+。
Example A41
(1) By treating 200 mg of the compound obtained in Reference Example A10 and 63 mg of the compound obtained in Reference Example B15 in the same manner as in Example A1, 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (4-Methyl-tetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (153 mg, yield: 48%) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 531/533 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物95mgの塩化メチレン5mL溶液に氷冷下、メタクロロ過安息香酸123mgを加え、室温にて21時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜60:40)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(68mg、収率68%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;563/565[M+H]+。
(2) To a solution of 95 mg of the compound obtained in (1) above in 5 mL of methylene chloride is added 123 mg of metachloroperbenzoic acid under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 21 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 80/20 to 60:40) to give 6- (2-chlorophenyl) -7- ( 4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (68 mg, 68% yield) ) As a powder.
MS (APCI) m / z; 563/565 [M + H] < +>.
実施例A42〜A49
対応原料化合物を実施例A41と同様に処理することにより、下記第6表記載の化合物を得る。
Examples A42 to A49
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example A41 to give the compounds shown in Table 6 below.
実施例A50〜A64
対応原料化合物を実施例A1と同様に処理することにより、下記第7表記載の化合物を得る。
Examples A50 to A64
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example A1 to give the compounds listed in Table 7 below.
実施例A65
(1)1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸2.29gのメタノール10mL溶液に氷冷下、トリメチルシリルジアゾメタン2M−ヘキサン溶液11.9mLを滴下する。反応液を濃縮し、残渣にヘキサンを加え、析出晶をろ取する。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜7/3)で精製し、上記結晶と合わせることにより、1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸メチルエステル2.49gを得る。
MS(ESI)m/z;244[M+H]+。
Example A65
(1) 11.9 mL of a trimethylsilyldiazomethane 2M-hexane solution is added dropwise to a 10 mL methanol solution of 2.29 g of 1- (tert-butoxycarbonylamino) cyclopentanecarboxylic acid under ice cooling. The reaction mixture is concentrated, hexane is added to the residue, and the precipitated crystals are collected by filtration. The filtrate was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 9/1 to 7/3) and combined with the above crystals to give 1- (tert-butoxycarbonylamino) cyclopentanecarboxylic acid methyl ester 2 .49 g is obtained.
MS (ESI) m / z; 244 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物2.49gのテトラヒドロフラン12mL溶液に氷冷下および窒素雰囲気下、メチルマグネシウムブロミド3M−ジエチルエーテル溶液13.3mLを滴下し、室温で終夜撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=8/1)で精製することにより、[1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロペンチル]カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの混合物(0.57g)を粉末として得る。 (2) To a solution of 2.49 g of the compound obtained in the above (1) in 12 mL of tetrahydrofuran is added dropwise 13.3 mL of methylmagnesium bromide 3M-diethyl ether solution under ice cooling and nitrogen atmosphere, and the mixture is stirred at room temperature overnight. Add water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 8/1) to obtain [1- (1-hydroxy-1-methylethyl) cyclopentyl] carbamic acid tert- A mixture (0.57 g) of butyl ester and 1- (tert-butoxycarbonylamino) cyclopentanecarboxylic acid methyl ester is obtained as a powder.
(3)上記(2)で得られる化合物0.56gのクロロホルム5mL溶液にトリフルオロ酢酸2mLを加えて室温で10分間撹拌する。反応液を濃縮し、得られる残渣をメタノール1.0mLに溶解後、濃塩酸0.6mLを加え、1分間撹拌する。反応液を濃縮し、得られる残渣をエタノールに溶解する。該溶液を濃縮し、残渣にエタノール/ジエチルエーテル混合溶媒を加え、終夜撹拌する。析出晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロペンチルアミン塩酸塩と1−アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の混合物(376mg)を粉末として得る。 (3) 2 mL of trifluoroacetic acid is added to a solution of 0.56 g of the compound obtained in (2) above in 5 mL of chloroform and stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction solution is concentrated, and the resulting residue is dissolved in 1.0 mL of methanol, and then 0.6 mL of concentrated hydrochloric acid is added and stirred for 1 minute. The reaction mixture is concentrated and the resulting residue is dissolved in ethanol. The solution is concentrated, an ethanol / diethyl ether mixed solvent is added to the residue, and the mixture is stirred overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with diethyl ether and dried to give a mixture of 1- (1-hydroxy-1-methylethyl) cyclopentylamine hydrochloride and 1-aminocyclopentanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride (376 mg). ) As a powder.
(4)上記(3)で得られる化合物56mgと3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン100mgを実施例A4(1)と同様に処理する。該反応生成物をエタノール2mLに溶解し、これに2N水酸化ナトリウム水溶液0.2mLを加え、60℃で2時間半撹拌する。反応液を室温に冷却後、2N塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=70/30〜50/50→クロロホルム/メタノール=90/10)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)シクロペンチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(65mg、収率49%、化合物a)及び3−[N−(1−カルボキシシクロペンチル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(24mg、収率19%、化合物b)を粉末として得る。
化合物a:MS(APCI)m/z;509/511[M+H]+
化合物b:MS(APCI)m/z;495/497[M+H]+。
(4) 56 mg of the compound obtained in (3) above and 100 mg of 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine were added to Example A4 (1) and Process in the same way. The reaction product is dissolved in 2 mL of ethanol, 0.2 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution is added thereto, and the mixture is stirred at 60 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 70/30 to 50/50 → chloroform / methanol = 90/10). 2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (1-hydroxy-1-methylethyl) cyclopentyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (65 mg, yield 49 %, Compound a) and 3- [N- (1-carboxycyclopentyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (24 mg, yield 19 %, Compound b) is obtained as a powder.
Compound a: MS (APCI) m / z; 509/511 [M + H] +
Compound b: MS (APCI) m / z; 495/497 [M + H] + .
実施例A66〜A72
対応原料化合物を実施例A4(1)と同様に処理することにより、下記第8表記載の化合物を得る。
Examples A66 to A72
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Example A4 (1) to give the compound shown in Table 8 below.
実施例A73〜A74
対応原料化合物を実施例A41(2)と同様に処理することにより、下記第9表記載の化合物を得る。
Examples A73 to A74
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Example A41 (2) to give the compound shown in Table 9 below.
実施例A75〜A78
対応原料化合物を実施例A4(2)と同様に処理することにより、下記第10表記載の化合物を得る。
Examples A75-A78
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Example A4 (2) to give the compound shown in Table 10 below.
実施例A79〜A106
対応原料化合物を実施例A4(1)〜(2)と同様に処理することにより、下記第11表記載の化合物を得る。
Examples A79-A106
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example A4 (1) to (2) to give the compounds described in Table 11 below.
実施例A107
(1)実施例A64で得られる化合物805mgのジオキサン10mL溶液に4規定塩酸−ジオキサン溶液10mLを加え、室温で4時間攪拌する。反応液をジイソプロピルエーテルで希釈し、析出固体をろ取することにより、4−カルバモイル−4−[6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド]ピペリジン 塩酸塩(784mg、収率100%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;543/545[M+H]+。
Example A107
(1) To a solution of 805 mg of the compound obtained in Example A64 in 10 mL of dioxane, 10 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane solution is added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was diluted with diisopropyl ether, and the precipitated solid was collected by filtration to give 4-carbamoyl-4- [6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a ] Pyrimidine-3-carboxamide] piperidine hydrochloride (784 mg, 100% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 543/545 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物50mgのジメチルホルムアミド1mL溶液に炭酸カリウム30mg、ヨウ化イソプロピル13μLを加え、40℃で20時間攪拌する。反応液を放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム/メタノール=99/1〜87/13)で精製することにより、4−カルバモイル−4−[6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド]−1−イソプロピルピペリジン(27mg、収率55%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;585/587[M+H]+。
(2) 30 mg of potassium carbonate and 13 μL of isopropyl iodide are added to a solution of 50 mg of the compound obtained in (1) above in 1 mL of dimethylformamide, and the mixture is stirred at 40 ° C. for 20 hours. The reaction mixture is allowed to cool, water is added, the mixture is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 99/1 to 87/13) to give 4-carbamoyl-4- [6- (2-chlorophenyl) -7- (4 -Trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide] -1-isopropylpiperidine (27 mg, 55% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 585/587 [M + H] < +>.
実施例A108
実施例A107(1)で得られる化合物45mgの塩化メチレン2mL溶液にトリエチルアミン32.5μL、塩化メタンスルホニル(7.8μL)を加え、室温で15時間攪拌する。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=30/70〜0/100)で精製することにより、4−カルバモイル−4−[6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド]−1−メチルスルホニルピペリジン(36mg、収率75%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;621/623[M+H]+。
Example A108
To a solution of 45 mg of the compound obtained in Example A107 (1) in 2 mL of methylene chloride is added 32.5 μL of triethylamine and methanesulfonyl chloride (7.8 μL), and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 30 / 70-0 / 100) to give 4-carbamoyl-4- [6- (2-chlorophenyl) -7- ( 4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide] -1-methylsulfonylpiperidine (36 mg, 75% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 621/623 [M + H] < +>.
実施例A109〜A121
対応原料化合物を実施例A5と同様に処理することにより、下記第12表記載の化合物を得る。
Examples A109-A121
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example A5 to give the compounds shown in Table 12 below.
実施例A122〜A123
対応原料化合物を実施例A108と同様に処理することにより、下記第13表記載の化合物を得る。
Examples A122 to A123
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example A108 to give the compounds shown in Table 13 below.
実施例A124〜A138
対応原料化合物を実施例A5と同様に処理することにより、下記第14表記載の化合物を得る。
Examples A124-A138
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example A5 to give the compounds shown in Table 14 below.
実施例A139〜A142
対応原料化合物を実施例A1と同様に処理することにより、下記第15表記載の化合物を得る。
Examples A139-A142
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example A1 to give the compounds shown in Table 15 below.
実施例A143
実施例A142で得られる化合物(175mg)を実施例A4(2)と同様に処理することにより、3−[N−(1−カルボキシシクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(131mg、収率77%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;569/571[M+H]+。
Example A143
The compound obtained in Example A142 (175 mg) was treated in the same manner as in Example A4 (2) to give 3- [N- (1-carboxycyclohexyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7. -(4-Chlorophenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (131 mg, 77% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 569/571 [M + H] < +>.
実施例A144
6−(2−ブロモフェニル)−3−カルボキシ−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(参考例A18で得られる化合物;500mg)及び参考例A9で得られる化合物(293mg)を実施例A1と同様に処理し、次いで該反応生成物を実施例A4(2)と同様に処理することにより、6−(2−ブロモフェニル)−3−[N−(1−カルボキシシクロへキシル)カルバモイル]−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(648mg)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;553/555[M+H]+。
Example A144
6- (2-Bromophenyl) -3-carboxy-7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (the compound obtained in Reference Example A18; 500 mg) and the compound obtained in Reference Example A9 (293 mg ) As in Example A1, and then the reaction product as in Example A4 (2) to give 6- (2-bromophenyl) -3- [N- (1-carboxycyclo). Hexyl) carbamoyl] -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (648 mg) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 553/555 [M + H] < +>.
実施例A145
(1)実施例A144で得られる化合物(100mg)および塩化アンモニウム19mgを実施例A5と同様に処理することにより、6−(2−ブロモフェニル)−3−[N−(1−カルバモイルシクロへキシル)カルバモイル]−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(84mg)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;552/554[M+H]+。
Example A145
(1) The compound (100 mg) obtained in Example A144 and 19 mg of ammonium chloride were treated in the same manner as in Example A5 to give 6- (2-bromophenyl) -3- [N- (1-carbamoylcyclohexyl). ) Carbamoyl] -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (84 mg) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 552/554 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物(83mg)、シアン化亜鉛20mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム17mgのジメチルホルムアミド1mL溶液を窒素雰囲気下、110℃にて13時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=67/33〜10/90)で精製することにより、3−[N−(1−カルバモイルシクロへキシル)カルバモイル]−7−(4−クロロフェニル)−6−(2−シアノフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(22mg、収率30%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;499/501[M+H]+。
(2) A solution of the compound (83 mg) obtained in the above (1), 20 mg of zinc cyanide and 17 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium in 1 mL of dimethylformamide is stirred at 110 ° C. for 13 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is cooled to room temperature, water is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 67/33 to 10/90) to give 3- [N- (1-carbamoylcyclohexane). Xyl) carbamoyl] -7- (4-chlorophenyl) -6- (2-cyanophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (22 mg, 30% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 499/501 [M + H] < +>.
実施例A146〜A147
対応原料化合物を実施例A1と同様に処理し、次いで生成物を実施例A145と同様に処理することにより、下記第16表記載の化合物を得る。
Examples A146-A147
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Example A1, and then the product is treated in the same manner as in Example A145 to obtain the compounds described in Table 16 below.
実施例A148〜A149
対応原料化合物を実施例A6と同様に処理することにより、下記第17表記載の化合物を得る。
Examples A148-A149
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Example A6 to give the compound shown in Table 17 below.
実施例A150
実施例A1で得られる化合物106mgのトルエン4mL、ジメチルホルムアミド1.5mLの溶液にアジ化ナトリウム86mg、トリエチルアミン塩酸塩183mgを加え、120℃にて24時間攪拌する。反応液にアジ化ナトリウム90mg、トリエチルアミン塩酸塩183mgを更に添加し、21時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、不溶物をセライトにてろ去した後、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム/メタノール=100/0〜95/5)にて精製し、ついでゲルパーミエーションクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム)にて精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(1,2,3,4−テトラゾール−5イル)シクロへキシル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(95mg、収率83%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;533/535[M+H]+。
Example A150
86 mg of sodium azide and 183 mg of triethylamine hydrochloride are added to a solution of the compound 106 mg obtained in Example A1 in 4 mL of toluene and 1.5 mL of dimethylformamide, and the mixture is stirred at 120 ° C. for 24 hours. To the reaction solution, 90 mg of sodium azide and 183 mg of triethylamine hydrochloride are further added and stirred for 21 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, insolubles are filtered off through celite, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 95/5), and then purified by gel permeation chromatography (solvent; chloroform). (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (1,2,3,4-tetrazol-5yl) cyclohexyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine (95 mg, 83% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 533/535 [M + H] < +>.
実施例A151
実施例A70で得られる化合物195mgの塩化メチレン溶液3mLにメタクロロ過安息香酸(75%)180mgを加えて室温で1時間撹拌する。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えた後、有機層を分離し、濃縮する。得られる残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル、溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜30/70)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(4−ヒドロキシメチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(169mg、収率82%)を淡黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;579/581[M+H]+。
Example A151
180 mg of metachloroperbenzoic acid (75%) is added to 3 mL of a methylene chloride solution of 195 mg of the compound obtained in Example A70, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. After adding an aqueous sodium thiosulfate solution and methylene chloride to the reaction solution, the organic layer is separated and concentrated. The resulting residue is purified by NH silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel, solvent; hexane / ethyl acetate = 50 / 50-30 / 70) to give 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoro Methylphenyl) -3- [N- (4-hydroxymethyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (169 mg, 82% yield) was lightly added. Obtained as a yellow powder.
MS (APCI) m / z; 579/581 [M + H] < +>.
実施例A152
実施例A62で得られる化合物50mgのテトラヒドロフラン−メタノール(1mL/1mL)溶液にラネーニッケルを加えて水素雰囲気下50℃で1時間半撹拌し、続いて室温で3日間撹拌する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮する。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル、溶媒;クロロホルム)で精製することにより、3−[N−[1−(アミノメチル)シクロヘキシル]カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(35mg、収率69%)を淡黄色粉末として得る。
MS(APCI)m/z;508/510[M+H]+。
Example A152
Raney nickel is added to a solution of 50 mg of the compound obtained in Example A62 in tetrahydrofuran-methanol (1 mL / 1 mL), and the mixture is stirred at 50 ° C. for 1 hour and a half in a hydrogen atmosphere, and then stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution is filtered and the filtrate is concentrated. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel, solvent; chloroform) to give 3- [N- [1- (aminomethyl) cyclohexyl] carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl)- 7- (4-Chlorophenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (35 mg, 69% yield) is obtained as a pale yellow powder.
MS (APCI) m / z; 508/510 [M + H] < +>.
実施例A153
実施例A71で得られる化合物(35mg)の塩化メチレン溶液0.6mLにトリフルオロ酢酸69μLを加えて室温で終夜撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて5分間撹拌し、塩化メチレンで抽出し、有機層を濃縮する。得られる残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル、溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=60/40〜30/70)で精製することにより、、3−[N−[(1−アミノシクロペンチル)メチル]カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(14mg、収率48%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;494/496[M+H]+。
Example A153
69 μL of trifluoroacetic acid is added to 0.6 mL of a methylene chloride solution of the compound obtained in Example A71 (35 mg) and stirred at room temperature overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is stirred for 5 minutes, extracted with methylene chloride, and the organic layer is concentrated. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel, solvent; hexane / ethyl acetate = 60 / 40-30 / 70) to give 3- [N-[(1-aminocyclopentyl) methyl] Carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (14 mg, 48% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 494/496 [M + H] < +>.
実施例A154
実施例A152で得られる化合物51mとトリエチルアミン28μLの塩化メチレン4mL溶液に室温でアセチルクロリド9μLを滴下後、1時間攪拌する。反応液に水および塩化メチレンを加え、有機層を分離・濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム/メタノール=100/0〜95/5)にて精製することにより、3−[N−[1−(アセチルアミノメチル)シクロへキシル]カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(36.5mg、収率:66%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;550/552[M+H]+。
Example A154
9 μL of acetyl chloride is added dropwise to a solution of the compound 51m obtained in Example A152 and 28 μL of triethylamine in 4 mL of methylene chloride at room temperature, followed by stirring for 1 hour. Water and methylene chloride are added to the reaction solution, and the organic layer is separated and concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 95/5) to give 3- [N- [1- (acetylaminomethyl) cyclohexyl] carbamoyl. ] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (36.5 mg, yield: 66%) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 550/552 [M + H] < +>.
実施例A155
実施例A152で得られる化合物(51mg)とジメチルカルバモイルクロリド(11μL)を実施例A154と同様に処理することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−[N−[1−[(3,3−ジメチルウレイド)メチル]シクロへキシル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(25.3mg、収率:44%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;579/581[M+H]+。
Example A155
The compound (51 mg) obtained in Example A152 and dimethylcarbamoyl chloride (11 μL) were treated in the same manner as in Example A154 to give 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-methyl-3. -[N- [1-[(3,3-Dimethylureido) methyl] cyclohexyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (25.3 mg, yield: 44%) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 579/581 [M + H] < +>.
実施例A156
実施例A152で得られる化合物(51mg)とメタンスルホニルクロリド9μLを実施例A154と同様に処理することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(メシルアミノメチル)シクロへキシル]カルバモイル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(39.2mg、収率:67%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;586/588[M+H]+。
Example A156
The compound (51 mg) obtained in Example A152 and 9 μL of methanesulfonyl chloride were treated in the same manner as in Example A154 to give 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1 -(Mesylaminomethyl) cyclohexyl] carbamoyl] -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (39.2 mg, yield: 67%) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 586/588 [M + H] < +>.
実施例A157
実施例A152で得られる化合物(51mg)とジメチルスルファモイルクロリド13μLを実施例A154と同様に処理することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−[N−[1−[[(ジメチルスルファモイル)アミノ]メチル]シクロへキシル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(12.3mg、収率:20%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;615/617[M+H]+。
Example A157
The compound (51 mg) obtained in Example A152 and 13 μL of dimethylsulfamoyl chloride were treated in the same manner as in Example A154 to give 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-methyl-3. -[N- [1-[[(Dimethylsulfamoyl) amino] methyl] cyclohexyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (12.3 mg, yield: 20%) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 615/617 [M + H] < +>.
実施例A158〜A159
対応原料化合物を実施例A1と同様に処理することにより、下記第18表記載の化合物を得る。
Examples A158 to A159
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example A1 to give the compounds shown in Table 18 below.
実施例A160〜A161
対応原料化合物を実施例A1と同様に処理することにより、下記第19表記載の化合物を得る。
Examples A160 to A161
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example A1 to give the compounds listed in Table 19 below.
実施例A162〜A163
実施例A143で得られる化合物と対応アミン化合物を実施例A5と同様に処理することにより、下記第20表記載の化合物を得る。
Examples A162 to A163
The compound shown in Table 20 below is obtained by treating the compound obtained in Example A143 and the corresponding amine compound in the same manner as in Example A5.
実施例A164〜A174
実施例A75で得られる化合物と対応アミン化合物を実施例A5と同様に処理することにより、下記第21表記載の化合物を得る。
Examples A164 to A174
The compound shown in Table 21 below is obtained by treating the compound obtained in Example A75 and the corresponding amine compound in the same manner as in Example A5.
実施例A175〜A184
対応原料化合物を実施例A1と同様に処理し、次いで生成物を実施例A4(2)と同様に処理し、更に生成物を実施例A5と同様に処理することにより、下記第22表記載の化合物を得る。
Examples A175-A184
The corresponding starting compounds are treated as in Example A1, then the product is treated as in Example A4 (2), and the product is treated as in Example A5, as described in Table 22 below. A compound is obtained.
実施例B1
参考例B3で得られる化合物70mgのテトラヒドロフラン2mL溶液に2Mメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液0.14mLを加え、室温で10分間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル、溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜30:70)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−2−(N−メチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(75mg、収率100%)を無色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;505/507[M+H]+。
Example B1
To a solution of 70 mg of the compound obtained in Reference Example B3 in 2 mL of tetrahydrofuran is added 0.14 mL of 2M methylamine-tetrahydrofuran solution, and the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by NH silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel, solvent; hexane / ethyl acetate = 80 / 20-30: 70) to give 6- (2-chlorophenyl). ) -7- (4-Chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-2- (N-methylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (75 mg, 100% yield) is obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 505/507 [M + H] < +>.
実施例B2
(1)実施例B1で得られる化合物524mgのエタノール7mL、テトラヒドロフラン7mL溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液1.04mLを加え、室温で2時間撹拌する。反応液に2N塩酸を加えて弱酸性とし、減圧濃縮した後、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。ろ液を減圧濃縮することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(N−メチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン543mgを粗生成物として得る。
Example B2
(1) To a solution of the compound 524 mg obtained in Example B1 in 7 mL of ethanol and 7 mL of tetrahydrofuran, 1.04 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution is added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is made weakly acidic with 2N hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, and extracted with chloroform. The organic layer is dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 543 mg of 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (N-methylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine. Obtained as a crude product.
(2)上記(1)で得られる化合物を実施例A1と同様に処理することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(N−メチルスルファモイル)−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(29mg)を淡黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;545/547[M+H]+。
(2) By treating the compound obtained in (1) above in the same manner as in Example A1, 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (N-methylsulfamoyl)- 3- [N- (1-pyrrolidinyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (29 mg) is obtained as a pale yellow powder.
MS (APCI) m / z; 545/547 [M + H] < +>.
実施例B3
参考例B3で得られる化合物600mgのテトラヒドロフラン12mL溶液に2Mジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液1.17mLを加え、室温で30分間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル、溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜0:100)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(566mg、収率93%)を無色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;519/521[M+H]。
Example B3
To a solution of 600 mg of the compound obtained in Reference Example B3 in 12 mL of tetrahydrofuran is added 1.17 mL of 2M dimethylamine-tetrahydrofuran solution, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by NH silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel, solvent; hexane / ethyl acetate = 80/20 to 0: 100) to give 6- (2-chlorophenyl). ) -7- (4-Chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-2- (N, N-dimethylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (566 mg, 93% yield) is obtained as a colorless powder. .
MS (APCI) m / z; 519/521 [M + H].
実施例B4
参考例B3で得られる化合物300mgのテトラヒドロフラン10mL溶液に0.5Mアンモニア−1,4−ジオキサン溶液7mLを加え、室温で終夜攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣にテトラヒドロフランを加え、析出物をろ去する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50:50)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(242mg、収率84%)を無色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;491/493[M+H]+。
Example B4
To a solution of 300 mg of the compound obtained in Reference Example B3 in 10 mL of tetrahydrofuran is added 7 mL of 0.5 M ammonia-1,4-dioxane solution, and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, tetrahydrofuran is added to the residue, and the precipitate is removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 80/20 to 50:50) to give 6- (2-chlorophenyl) -7- ( 4-Chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (242 mg, 84% yield) is obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 491/493 [M + H] < +>.
実施例B5
参考例B7で得られる化合物40mgのクロロホルム2mL溶液にエチルイソシアネート1mLを加え、終夜加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えて攪拌する。有機層を分離後、減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜60:40)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−シクロペンチルカルバモイル)−2−(3−エチルウレイド)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(33.3mg、収率72%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;537/539[M+H]+。
Example B5
1 mL of ethyl isocyanate is added to a solution of 40 mg of the compound obtained in Reference Example B7 in 2 mL of chloroform, and the mixture is heated to reflux overnight. After cooling the reaction solution to room temperature, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and chloroform are added and stirred. The organic layer is separated and concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 80/20 to 60:40) to give 6- (2-chlorophenyl)- 7- (4-Chlorophenyl) -3- (N-cyclopentylcarbamoyl) -2- (3-ethylureido) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (33.3 mg, 72% yield) is obtained as a pale yellow solid. .
MS (APCI) m / z; 537/539 [M + H] < +>.
実施例B6〜B24
対応原料化合物を実施例B2(2)と同様に処理することにより、下記第23表記載の化合物を得る。
Examples B6 to B24
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Example B2 (2) to give the compound shown in Table 23 below.
実施例B25〜B28
対応原料化合物を実施例B2と同様に処理することにより、下記第24表記載の化合物を得る。
Examples B25-B28
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example B2 to give the compounds listed in Table 24 below.
実施例B29
(1)対応原料化合物を実施例B2(2)と同様に処理することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−メトキシカルボニルシクロへキシル)カルバモイル]−2−(N−メチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(185mg)を淡黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;616/618[M+H]+。
Example B29
(1) The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Example B2 (2) to give 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-methoxycarbonylcyclohexyl). ) Carbamoyl] -2- (N-methylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (185 mg) is obtained as a pale yellow powder.
MS (APCI) m / z; 616/618 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物(182mg)を実施例A4(2)と同様に処理することにより、3−[N−(1−カルボキシシクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(N−メチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(5.6mg)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;602/604[M+H]+。
(2) The compound (182 mg) obtained in (1) above is treated in the same manner as in Example A4 (2) to give 3- [N- (1-carboxycyclohexyl) carbamoyl] -6- (2- Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (N-methylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (5.6 mg) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 602/604 [M + H] < +>.
実施例B30
参考例B5で得られる化合物(35mg)と参考例B10で得られる化合物(17.5mg)を実施例A1と同様に処理することにより、3−[N−(1−カルバモイルシクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(スルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(3.6mg、収率:8%)を無色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;587/589[M+H]+。
Example B30
3- [N- (1-carbamoylcyclohexyl) carbamoyl] was obtained by treating the compound obtained in Reference Example B5 (35 mg) and the compound obtained in Reference Example B10 (17.5 mg) in the same manner as in Example A1. -6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (sulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (3.6 mg, yield: 8%) is obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 587/589 [M + H] < +>.
実施例B31
(1)実施例A6(1)で得られる化合物(200mg)と参考例B11で得られる化合物(137mg)を実施例A1と同様に処理することにより、2−アミノ−3−[N−(4−カルバモイル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(82mg、収率:29%)を淡黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;607/609[M+H]+。
Example B31
(1) By treating the compound (200 mg) obtained in Example A6 (1) and the compound (137 mg) obtained in Reference Example B11 in the same manner as in Example A1, 2-amino-3- [N- (4 -Carbamoyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (82 mg, Yield: 29%) as a pale yellow powder.
MS (APCI) m / z; 607/609 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物39mgを実施例B5と同様に処理することにより、3−[N−(4−カルバモイル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−2−(3−エチルウレイド)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(15mg、収率:34%)を淡黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;678/680[M+H]+。
(2) By treating 39 mg of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Example B5, 3- [N- (4-carbamoyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -2- (3-ethylureido) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (15 mg, yield: 34%) was pale yellow powder Get as a body.
MS (APCI) m / z; 678/680 [M + H] < +>.
実施例B32
参考例B17で得られる化合物500mgを実施例A1と同様に処理し、次いで生成物を実施例A41(2)と同様に処理することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシメチル−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(498mg)を淡黄色粉末として得る。
MS(APCI)m/z;593/595[M+H]+。
Example B32
By treating 500 mg of the compound obtained in Reference Example B17 in the same manner as in Example A1, and then treating the product in the same manner as in Example A41 (2), 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-tri Fluoromethylphenyl) -2-hydroxymethyl-3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (498 mg) was lightly added. Obtained as a yellow powder.
MS (APCI) m / z; 593/595 [M + H] +.
実施例B33
実施例B32で得られる化合物335mgのジメチルホルムアミド3.5mL溶液にニクロム酸ピリジニウム1.28gを加え、室温にて16時間攪拌する。反応液をシリカゲルにてろ過し、クロロホルム/メタノール=9/1溶液にて洗浄する。母液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水を加える。有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロロホルム/メタノール=100/0〜85/15)で精製することにより、2−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(245mg、収率71%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;607/609[M+H]+。
Example B33
1.28 g of pyridinium dichromate is added to a solution of 335 mg of the compound obtained in Example B32 in 3.5 mL of dimethylformamide, and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution is filtered through silica gel and washed with a chloroform / methanol = 9/1 solution. The mother liquor is concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate and water is added. The organic layer is separated, washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 85/15) to give 2-carboxy-6- (2-chlorophenyl). -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (245 mg, 71% yield) is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 607/609 [M + H] +.
実施例B34
参考例B17で得られる化合物(45mg)を実施例A1と同様に処理することにより、3−[N−(1−カルバモイルシクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(29mg、収率:50%)を無色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;572/574[M+H]+。
Example B34
The compound (45 mg) obtained in Reference Example B17 was treated in the same manner as in Example A1 to give 3- [N- (1-carbamoylcyclohexyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4 -Trifluoromethylphenyl) -2- (hydroxymethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (29 mg, yield: 50%) is obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 572/574 [M + H] < +>.
実施例B35〜B38
実施例B33で得られる化合物と対応アミン化合物を実施例A5と同様に処理することにより、下記第25表記載の化合物を得る。
Examples B35-B38
The compound described in Table 25 below is obtained by treating the compound obtained in Example B33 and the corresponding amine compound in the same manner as in Example A5.
実施例B39〜B51
対応原料化合物を実施例A1と同様に処理することにより、下記第26表記載の化合物を得る。
Examples B39 to B51
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example A1 to give the compounds shown in Table 26 below.
実施例B52〜B53
対応原料化合物を実施例A41と同様に処理することにより、下記化合物を得る。
Examples B52 to B53
The corresponding raw material compound is treated in the same manner as in Example A41 to give the following compound.
実施例B52: 2−カルバモイル−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソチアシクロブタン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
粉末
MS(APCI)m/z;564/566[M+H]+。
Example B52: 2-carbamoyl-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (1,1-dioxothiacyclobutan-3-yl) carbamoyl] pyrazolo [ 1,5-a] pyrimidine powder MS (APCI) m / z; 564/566 [M + H] + .
実施例B53: 6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシメチル−3−[N−(1,1−ジオキソチアシクロブタン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
粉末
MS(APCI)m/z;551/553[M+H]+。
Example B53: 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxymethyl-3- [N- (1,1-dioxothiacyclobutan-3-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine powder MS (APCI) m / z; 551/553 [M + H] + .
実施例B54〜B120
対応原料化合物を実施例A1と同様に処理することにより、下記第27表記載の化合物を得る。
Examples B54-B120
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example A1 to give the compounds described in Table 27 below.
実施例B121
窒素雰囲気下、シクロペンチルアミン30μLのトルエン1.5mL溶液に2.0Mトリメチルアルミニウム−トルエン溶液0.15mLを加え、室温で15分攪拌する。参考例B21で得られる化合物76mgを加え、室温にて1時間攪拌した後、100℃で17時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、20%ロッシェル(Rochell)塩水溶液を加えた後、該混合物をクロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム/メタノール=100/0〜96/4)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(シクロペンチル)カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ウレイドピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(48mg、収率:59%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;543/545[M+H]+。
Example B121
Under a nitrogen atmosphere, add 0.15 mL of a 2.0 M trimethylaluminum-toluene solution to 1.5 mL of toluene in 30 μL of cyclopentylamine, and stir at room temperature for 15 minutes. After adding 76 mg of the compound obtained in Reference Example B21 and stirring at room temperature for 1 hour, the mixture is stirred at 100 ° C. for 17 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, 20% aqueous Rochelle salt solution is added, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 96/4) to give 6- (2-chlorophenyl) -3- [N -(Cyclopentyl) carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-ureidopyrazolo [1,5-a] pyrimidine (48 mg, yield: 59%) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 543/545 [M + H] < +>.
実施例B122〜B125
対応原料化合物を実施例B121と同様に処理することにより、下記第28表記載の化合物を得る。
Examples B122 to B125
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Example B121 to give the compound shown in Table 28 below.
参考例A1
(1)ジエチルエーテル250mLに金属マグネシウム6.04gおよび触媒量のヨウ素を加えて撹拌し、2−クロロベンジルクロリド20.0gを徐々に滴下する。混合物が発熱し始めてから1時間撹拌した後、反応液に4−クロロベンゾニトリル18.8gのテトラヒドロフラン−ジエチルエーテル(20mL/50mL)溶液を加え、3時間撹拌する。氷冷下、反応液に2N塩酸150mLを加え、室温で2時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40:1〜20:1)で精製することにより、(2−クロロベンジル)(4−クロロフェニル)メタノン(24.40g、収率74%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;265/267[M+H]+。
Reference Example A1
(1) To 250 mL of diethyl ether, 6.04 g of metal magnesium and a catalytic amount of iodine are added and stirred, and 20.0 g of 2-chlorobenzyl chloride is gradually added dropwise. After stirring the mixture for 1 hour, 18.8 g of 4-chlorobenzonitrile in tetrahydrofuran-diethyl ether (20 mL / 50 mL) is added to the reaction mixture and stirred for 3 hours. Under ice cooling, 150 mL of 2N hydrochloric acid is added to the reaction mixture, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 40: 1 to 20: 1) to give (2-chlorobenzyl) (4-chlorophenyl) methanone ( 24.40 g, 74% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 265/267 [M + H] +.
(2)上記(1)で得られる化合物6.4g及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール6.4mLのN,N−ジメチルホルムアミド24mL溶液を150℃で4時間撹拌する。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチル−ヘキサンで3回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮することにより、1−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−3−(N,N−ジメチルアミノ)−2−プロペン−1−オンを油状物として得る。 (2) A solution of 6.4 g of the compound obtained in (1) above and 6.4 mL of N, N-dimethylformamide dimethylacetal in 24 mL of N, N-dimethylformamide is stirred at 150 ° C. for 4 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, water is added, and the mixture is extracted 3 times with ethyl acetate-hexane. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure to give 1- (4-chlorophenyl) -2- (2-chlorophenyl) -3- (N, N-dimethylamino) -2-propen-1-one as an oil.
(3)上記(2)で得られる油状化合物を酢酸8mLに溶解し、3−アミノ−4−エトキシカルボニル−1H−ピラゾール3.75g、ピペリジン0.48mLを加え、80℃で16時間加熱する。反応液を室温まで冷却後、水及び酢酸エチルを加えて撹拌する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=17/3〜67/33)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(5.02g、工程(2)〜(3)の通算収率50%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;412/414[M+H]+。
(3) The oily compound obtained in the above (2) is dissolved in 8 mL of acetic acid, 3.75 g of 3-amino-4-ethoxycarbonyl-1H-pyrazole and 0.48 mL of piperidine are added, and the mixture is heated at 80 ° C. for 16 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, water and ethyl acetate are added and stirred. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 17 / 3-67 / 33) to give 6- (2-chlorophenyl) -7- (4- Chlorophenyl) -3-ethoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (5.02 g, total yield of steps (2) to (3) 50%) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 412/414 [M + H] +.
(4)上記(3)で得られる化合物2.5gのエタノール溶液30mLに2N水酸化ナトリウム水溶液6mLを加え、該混合物を室温で5時間撹拌する。反応液に2N塩酸を加えて撹拌し、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。ろ液を減圧濃縮することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.1g、収率90%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;384/386[M+H]+。
(4) 6 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution is added to 30 mL of an ethanol solution of 2.5 g of the compound obtained in (3) above, and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. 2N Hydrochloric acid is added to the reaction mixture, and the mixture is stirred and concentrated under reduced pressure. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (2.1 g, yield 90%) as a powder. obtain.
MS (APCI) m / z; 384/386 [M + H] +.
参考例A2
(1)ジメトキシエタン100mLに4−クロロベンジルブロミド4.1g、4−クロロベンゾイルクロリド2.56mL、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド702mgおよび亜鉛末2.6gを加え、該混合物を窒素雰囲気下2時間撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さを酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=49/1〜9/1)で精製することにより、(2−クロロベンジル)(4−クロロフェニル)メタノン(4.85g、収率91%)を粉末として得る。
MS(GC-EI)m/z;264[M]+。
Reference Example A2
(1) To 100 mL of dimethoxyethane was added 4.1 g of 4-chlorobenzyl bromide, 2.56 mL of 4-chlorobenzoyl chloride, 702 mg of bis (triphenylphosphine) palladium dichloride and 2.6 g of zinc dust, and the mixture was added under nitrogen atmosphere. Stir for hours. The reaction mixture is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 49/1 to 9/1) to give (2-chlorobenzyl) (4-chlorophenyl). Methanone (4.85 g, 91% yield) is obtained as a powder.
MS (GC-EI) m / z; 264 [M] <+> .
(2)前記(1)で得られる化合物を参考例A1(2)〜(4)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを得る。 (2) 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo is obtained by treating the compound obtained in (1) in the same manner as in Reference Example A1 (2) to (4). [1,5-a] pyrimidine is obtained.
参考例A3
(1)シアン化カリウム5.6g及び塩化アンモニウム5.06gの水17mL溶液にテトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オン10gのメタノール22mL溶液を加え、終夜還流する。反応液を室温まで冷却後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣のジエチルエーテル溶液に4N塩酸酢酸エチル溶液を加え、析出物をろ取することにより、4−アミノテトラヒドロチオピラン−4−カルボニトリル(13.6g、収率88%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;143[M+H]+。
Reference Example A3
(1) A solution of 5.6 g of potassium cyanide and 5.06 g of ammonium chloride in 17 mL of water is added with a solution of 10 g of tetrahydro-4H-thiopyran-4-one in 22 mL of methanol and refluxed overnight. The reaction mixture is cooled to room temperature, 1N aqueous sodium hydroxide solution is added, and the mixture is extracted with diethyl ether. The organic layer is dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. 4N Hydrochloric acid ethyl acetate solution is added to the diethyl ether solution of the residue, and the precipitate is collected by filtration to give 4-aminotetrahydrothiopyran-4-carbonitrile (13.6 g, yield 88%) as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 143 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物(10.5g)の6N塩酸水溶液500mLを終夜還流する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣を乾燥することにより、4−アミノテトラヒドロチオピラン−4−カルボン酸(10.6g)を粗生成物として得る。
MS(APCI)m/z;162[M+H]+。
(2) Reflux overnight with 500 mL of a 6N aqueous hydrochloric acid solution of the compound (10.5 g) obtained in (1) above. The reaction mixture is cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and the residue is dried to give 4-aminotetrahydrothiopyran-4-carboxylic acid (10.6 g) as a crude product.
MS (APCI) m / z; 162 [M + H] < +>.
(3)上記(2)で得られる化合物(10.6g)のメタノール溶液70mLに塩化チオニル5.7mLを徐々に滴下し、該混合物を終夜還流する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、4−アミノテトラヒドロチオピラン−4−カルボン酸メチルエステル(3.83g、収率39%)を褐色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;176[M+H]+。
(3) 5.7 mL of thionyl chloride is gradually added dropwise to 70 mL of a methanol solution of the compound (10.6 g) obtained in (2) above, and the mixture is refluxed overnight. The reaction mixture is cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue is washed with ethyl acetate-diethyl ether, 1N aqueous sodium hydroxide solution is added, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to give 4-aminotetrahydrothiopyran-4-carboxylic acid methyl ester (3.83 g, yield 39%) as a brown oil. .
MS (APCI) m / z; 176 [M + H] < +>.
(4)上記(3)で得られる化合物(100mg)の塩化メチレン4mL溶液にメタクロロ過安息香酸394mgを徐々に加え、室温で30分間攪拌する。反応液にメタノール4mLを加えた後、PL−HCO3 MP樹脂(Polymer Labs製)0.9gを徐々に加え、該混合物を終夜攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30:70〜0:100)で精製することにより、4−アミノ−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−カルボン酸メチルエステル(38mg、収率32%)を無色固体として得る。
MS(ESI)m/z;208[M+H]+。
(4) 394 mg of metachloroperbenzoic acid is gradually added to a solution of the compound obtained in (3) (100 mg) in 4 mL of methylene chloride and stirred at room temperature for 30 minutes. After adding 4 mL of methanol to the reaction solution, 0.9 g of PL-HCO 3 MP resin (manufactured by Polymer Labs) is gradually added, and the mixture is stirred overnight. The reaction solution is filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 30: 70-0: 100) to give 4-amino-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-carboxylic acid methyl ester (38 mg, 32% yield) is obtained as a colorless solid.
MS (ESI) m / z; 208 [M + H] < +>.
参考例A4
2−シアノ−3,3−ビスメチルチオアクリル酸エチルエステル40g、ヒドラジン塩酸塩12.6g及び酢酸ナトリウム22.6gのエタノール(700mL)溶液を90℃で2時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加える。有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残さに酢酸エチル及びヘキサンを加え、析出固体をろ取し、乾燥することにより、3−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−メチルチオピラゾール(17.4g、収率47%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;202[M+H]+。
Reference Example A4
A solution of 40 g of 2-cyano-3,3-bismethylthioacrylic acid ethyl ester, 12.6 g of hydrazine hydrochloride and 22.6 g of sodium acetate in ethanol (700 mL) is stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and water and ethyl acetate are added to the residue. The organic layer is separated, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and hexane are added to the residue, and the precipitated solid is collected by filtration and dried to give 3-amino-4-ethoxycarbonyl-5-methylthiopyrazole (17.4 g, yield 47%) as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 202 [M + H] < +>.
参考例A5
(1)2−クロロベンジルクロリド50gと4−トリフルオロメチルベンゾニトリル53.1gを参考例A1(1)と同様に処理することにより、(2−クロロベンジル)(4−トリフルオロメチルフェニル)メタノン(42.5g、収率46%)を粉末として得る。
Reference Example A5
(1) By treating 50 g of 2-chlorobenzyl chloride and 53.1 g of 4-trifluoromethylbenzonitrile in the same manner as in Reference Example A1 (1), (2-chlorobenzyl) (4-trifluoromethylphenyl) methanone (42.5 g, 46% yield) is obtained as a powder.
(2)上記(1)で得られる化合物(15.1g)とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(12.1g)を参考例A1(2)と同様に処理することにより、2−(2−クロロフェニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(N,N−ジメチルアミノ)−2−プロペン−1−オン(17.7g)を油状粗成生物として得る。 (2) By treating the compound (15.1 g) obtained in (1) above and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (12.1 g) in the same manner as in Reference Example A1 (2), 2- (2- Chlorophenyl) -1- (4-trifluoromethylphenyl) -3- (N, N-dimethylamino) -2-propen-1-one (17.7 g) is obtained as an oily crude product.
(3)上記(2)で得られる化合物(17.7g)及び参考例A4で得られる化合物(10.2g)を参考例A1(3)と同様に処理することにより、6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−トルフルオロメチル)−2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(12.2g、収率46%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;492/494[M+H]+。
(3) By treating the compound (17.7 g) obtained in (2) above and the compound (10.2 g) obtained in Reference Example A4 in the same manner as in Reference Example A1 (3), 6- (2-chlorophenyl) ) -3-Ethoxycarbonyl-7- (4-trifluoromethyl) -2-methylthiopyrazolo [1,5-a] pyrimidine (12.2 g, 46% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 492/494 [M + H] +.
参考例A6
(1)6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(参考例A5で得られる化合物、11.0g)の塩化メチレン溶液400mLにm−クロロ過安息香酸16.5gを0℃で加え、該混合物を室温で3時間撹拌する。反応液に0℃でチオ硫酸ナトリウム水溶液を撹拌下で滴下し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をエタノールで洗浄することにより、6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルスルホニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(10.7g、収率91%)を粉末として得る。
Reference Example A6
(1) 6- (2-Chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-methylthiopyrazolo [1,5-a] pyrimidine (compound obtained in Reference Example A5, 11 Of 1 g of m-chloroperbenzoic acid at 400C to 400 mL of a solution of 0.0 g) of methylene chloride and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction solution, an aqueous sodium thiosulfate solution is added dropwise at 0 ° C. with stirring, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product is washed with ethanol to give 6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-methylsulfonylpyrazolo [1,5-a]. Pyrimidine (10.7 g, 91% yield) is obtained as a powder.
(2)上記(1)で得られる化合物10.7gのジメチルホルムアミド120mL溶液にアジ化ナトリウム5.3gを加え、110℃で3時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、水を加えて攪拌し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗後、減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜65:35)で精製することにより、2−アジド−6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(9.7g、収率98%)を淡黄色固体として得る。 (2) To a solution of 10.7 g of the compound obtained in (1) above in 120 mL of dimethylformamide is added 5.3 g of sodium azide, and the mixture is stirred at 110 ° C. for 3 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, water is added, and the mixture is stirred and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 80/20 to 65:35) to give 2-azido-6- (2 -Chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (9.7 g, 98% yield) is obtained as a pale yellow solid.
(3)上記(2)で得られる化合物(9.7g)のテトラヒドロフラン150mL溶液にトリフェニルホスフィン10.5gを加え、60℃で1時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られる粗生成をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜0/100)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−(N−トリフェニルホスホラニリデンアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(11.1g、収率77%)を黄色固体として得る。 (3) Add 10.5 g of triphenylphosphine to a solution of the compound (9.7 g) obtained in (2) above in 150 mL of tetrahydrofuran and stir at 60 ° C. for 1 hour. The reaction solution is cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 90/10 to 0/100) to give 6- (2-chlorophenyl). -3-Ethoxycarbonyl-7- (4-trifluoromethylphenyl) -2- (N-triphenylphosphoranylideneamino) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (11.1 g, 77% yield) yellow Obtain as a solid.
(4)上記(3)で得られる化合物(11.1g)のテトラヒドロフラン28mL、酢酸70mL、水42mL混合溶液を100℃で終夜攪拌する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られる粗生成をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=85/15〜60/40)で精製することにより、2−アミノ−6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(5.2g、収率73%)を黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;461/463[M+H]+。
(4) A mixed solution of the compound (11.1 g) obtained in (3) above in 28 mL of tetrahydrofuran, 70 mL of acetic acid and 42 mL of water is stirred at 100 ° C. overnight. The reaction mixture is cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 85/15 to 60/40) to give 2-amino-6- ( 2-Chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (5.2 g, 73% yield) is obtained as a yellow solid.
MS (APCI) m / z; 461/463 [M + H] < +>.
参考例A7
(1)1−メチルシクロプロパンカルボン酸3.52gのtert−ブタノール50mL溶液にジフェニルリン酸アジド7.58mL及びトリエチルアミン4.90mLを加え、80℃にて15時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣に水、飽和重曹水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜87/13)で精製することにより、1−メチル−1−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン(4.66g、収率77%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;172[M+H]+。
Reference Example A7
(1) 7.58 mL of diphenylphosphoric acid azide and 4.90 mL of triethylamine are added to a solution of 3.52 g of 1-methylcyclopropanecarboxylic acid in 50 mL of tert-butanol and stirred at 80 ° C. for 15 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate are added to the residue, and the mixture is extracted with diethyl ether. The organic layer is dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 90/10 to 87/13) to give 1-methyl-1- (N-tert-butoxycarbonyl) aminocyclopropane ( 4.66 g, 77% yield) is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 172 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物4.66gの1,4−ジオキサン10mL溶液に4規定塩酸−ジオキサン溶液10mLを加え、室温で終夜攪拌する。反応液にジイソプロピルエーテルを加え、析出結晶をろ取することにより、1−メチルシクロプロピルアミン(2.69g、収率92%)を無色固体の塩酸塩として得る。
MS(APCI)m/z;72[M+H]+。
(2) To a solution of 4.66 g of the compound obtained in (1) above in 10 mL of 1,4-dioxane, 10 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane solution is added and stirred overnight at room temperature. Diisopropyl ether is added to the reaction mixture, and the precipitated crystals are collected by filtration to give 1-methylcyclopropylamine (2.69 g, yield 92%) as a colorless solid hydrochloride.
MS (APCI) m / z; 72 [M + H] < +>.
参考例A8
窒素雰囲気下、無水塩化セリウム5.0gのテトラヒドロフラン40mL溶液を室温で終夜攪拌する。反応液にドライアイス−アセトン冷却下、1.04Mメチルリチウム−ジエチルエーテル溶液19mLを20分かけて滴下し、同温で30分間攪拌する。反応液に2−シアノピリジン685mgのテトラヒドロフラン1mL溶液を滴下し、5時間かけて室温まで昇温する。反応液に氷冷下28%アンモニア水溶液12.5mLを加え、不溶物をセライトろ過する。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、ろ液を減圧濃縮することにより、1−メチル−1−(2−ピリジル)エチルアミン(863mg)を褐色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;137[M+H]+。
Reference Example A8
Under a nitrogen atmosphere, a solution of anhydrous cerium chloride (5.0 g) in tetrahydrofuran (40 mL) is stirred at room temperature overnight. Under cooling with dry ice-acetone, 19 mL of a 1.04 M methyllithium-diethyl ether solution is added dropwise to the reaction mixture over 20 minutes, and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes. A solution of 2-cyanopyridine (685 mg) in tetrahydrofuran (1 mL) is added dropwise to the reaction solution, and the temperature is raised to room temperature over 5 hours. 12.5 mL of 28% aqueous ammonia solution is added to the reaction mixture under ice cooling, and the insoluble material is filtered through Celite. The filtrate is dried over sodium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to give 1-methyl-1- (2-pyridyl) ethylamine (863 mg) as a brown oil.
MS (APCI) m / z; 137 [M + H] < +>.
参考例A9
1−アミノシクロヘキサンカルボン酸600mgのテトラヒドロフラン−メタノール溶液に氷冷撹拌下トリメチルシリルジアゾメタン4.2mLを滴下し、該混合物を終夜攪拌する。反応液を濃縮し、残渣にジエチルエーテル/ヘキサン(1/1)及び4N塩酸−酢酸エチル1.05mLを順次加える。析出固体を濾取し、乾燥することにより、1−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(423mg、収率52%)を白色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;158[M+H]+。
Reference Example A9
To 600 mg of 1-aminocyclohexanecarboxylic acid in tetrahydrofuran-methanol solution, 4.2 mL of trimethylsilyldiazomethane is added dropwise with stirring under ice cooling, and the mixture is stirred overnight. The reaction mixture is concentrated, and diethyl ether / hexane (1/1) and 1.05 mL of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate are sequentially added to the residue. The precipitated solid is collected by filtration and dried to give 1-aminocyclohexanecarboxylic acid methyl ester (423 mg, yield 52%) as a white powder.
MS (APCI) m / z; 158 [M + H] < +>.
参考例A10〜A13
対応原料化合物を参考例A1と同様に処理することにより、下記第29表記載の化合物を得る。
Reference Examples A10 to A13
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example A1 to give the compounds listed in Table 29 below.
参考例A14
(1)2−クロロフェニル酢酸メチルエステル10gのジメチルホルムアミド150mL溶液にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール14.4mLを加え、85℃で終夜攪拌する。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び水を加えて攪拌する。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸18mLで希釈後、3−アミノ−4−エトキシカルボニル−1H−ピラゾール8.4g、ピペリジン1.1mLを加え、80℃で3.5時間攪拌する。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び水を加えて攪拌し、ろ過する。得られる固体を乾燥することにより、3−[2−(2−クロロフェニル)−2−メトキシカルボニルビニルアミノ]−4−エトキシカルボニル−1H−ピラゾール(11.8g、収率62%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;350/352[M+H]+。
Reference Example A14
(1) Add 14.4 mL of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal to 150 mL of dimethylformamide in 10 g of 2-chlorophenylacetic acid methyl ester, and stir at 85 ° C. overnight. After cooling the reaction solution to room temperature, ethyl acetate and water are added and stirred. The organic layer is extracted, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is diluted with 18 mL of acetic acid. Then, 8.4 g of 3-amino-4-ethoxycarbonyl-1H-pyrazole and 1.1 mL of piperidine are added, and the mixture is stirred at 80 ° C. for 3.5 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, ethyl acetate and water are added and stirred, followed by filtration. The obtained solid is dried to obtain 3- [2- (2-chlorophenyl) -2-methoxycarbonylvinylamino] -4-ethoxycarbonyl-1H-pyrazole (11.8 g, yield 62%) as a powder. .
MS (APCI) m / z; 350/352 [M + H] < +>.
(2)前記(1)で得られる化合物10.7gのエタノール250mL溶液に炭酸ナトリウム3.24gを加え、4日間加熱還流する。反応液を室温まで冷却した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣に水を加えて攪拌し、ろ過する(当該ろ過操作を5回繰り返す)。得られる固体を乾燥することにより、6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(8.5g、収率87%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;318/320[M+H]+。
(2) To a solution of 10.7 g of the compound obtained in (1) above in 250 mL of ethanol is added 3.24 g of sodium carbonate and heated to reflux for 4 days. The reaction solution is cooled to room temperature and then filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Water is added to the residue, stirred, and filtered (the filtration operation is repeated 5 times). The resulting solid was dried to give 6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-7-oxo-4,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine (8.5 g, 87% yield). ) As a powder.
MS (APCI) m / z; 318/320 [M + H] < +>.
(3)前記(2)で得られる化合物300mgのアセトニトリル2mL溶液にN,N−ジメチルアニリン319μL、オキシ塩化リン270μLを加え、1日間加熱還流する。反応液を室温まで冷却した後、氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜60/40)で精製することにより、7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(108mg、収率34%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;336/338[M+H]+。
(3) Add 319 μL of N, N-dimethylaniline and 270 μL of phosphorus oxychloride to a solution of 300 mg of the compound obtained in (2) above in 2 mL of acetonitrile, and heat to reflux for 1 day. The reaction mixture is cooled to room temperature, poured into ice water, and extracted with methylene chloride. The extract is dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 80/20 to 60/40) to give 7-chloro-6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonylpyrazolo. [1,5-a] pyrimidine (108 mg, 34% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 336/338 [M + H] < +>.
(4)前記(3)で得られる化合物500mgのジメチルホルムアミド6mL溶液に4−ピペコリン210μL、炭酸カリウム412mgを加え、該混合物を80℃で2時間30分攪拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−メチルピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(593mg、収率99%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;399/401[M+H]+。
(4) 210 μL of 4-pipecoline and 412 mg of potassium carbonate are added to a 6 mL solution of 500 mg of the compound obtained in (3) above in dimethylformamide, and the mixture is stirred at 80 ° C. for 2 hours and 30 minutes. The reaction mixture is cooled to room temperature, water is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 80/20 to 50/50) to give 6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxy. Carbonyl-7- (4-methylpiperidin-1-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (593 mg, 99% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 399/401 [M + H] < +>.
(5)上記(4)で得られる化合物593mgを参考例1(4)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−メチルピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(500mg、収率91%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;371/373[M+H]+。
(5) By treating 593 mg of the compound obtained in (4) above in the same manner as in Reference Example 1 (4), 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-methylpiperidin-1-yl) ) Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (500 mg, 91% yield) is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 371/373 [M + H] < +>.
参考例A14B
2−クロロフェニル酢酸メチルエステル25gのジメチルホルムアミド400mL溶液にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール36mLを加え、90℃で終夜攪拌する。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び水を加えて攪拌する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸60mLで希釈後、これに3−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−メチル−1H−ピラゾール19.7gを加えて、120℃で終夜攪拌する。反応液を室温まで冷却後、析出物をろ取し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(=1/1)で洗浄・乾燥することにより、6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−2−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(26.0g、収率62%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;332/334[M+H]+。
Reference Example A14B
36 mL of N, N-dimethylformamide dimethylacetal is added to a solution of 25 g of 2-chlorophenylacetic acid methyl ester in 400 mL of dimethylformamide, and stirred at 90 ° C. overnight. After cooling the reaction solution to room temperature, ethyl acetate and water are added and stirred. The organic layer is dried over magnesium sulfate and then filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is diluted with 60 mL of acetic acid. To this is added 19.7 g of 3-amino-4-ethoxycarbonyl-5-methyl-1H-pyrazole, and the mixture is stirred at 120 ° C. overnight. After cooling the reaction solution to room temperature, the precipitate is collected by filtration, washed with ethyl acetate / diisopropyl ether (= 1/1) and dried to give 6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-2-methyl. -7-oxo-4,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine (26.0 g, 62% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 332/334 [M + H] < +>.
参考例A15〜A16
対応原料化合物を参考例A14又は参考例A14Bと同様に処理し、次いで各該反応生成物を参考例A14(3)〜(4)と同様に処理することにより、下記第30表記載の化合物を得る。
Reference examples A15 to A16
By treating the corresponding starting compound in the same manner as in Reference Example A14 or Reference Example A14B, and then treating each reaction product in the same manner as in Reference Example A14 (3) to (4), the compounds described in Table 30 below were obtained. obtain.
参考例A17
(1)対応原料化合物を参考例A1(1)と同様に処理することにより、(2−クロロベンジル)(4−トリフルオロメチルフェニル)メタノンを得る。
Reference Example A17
(1) The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example A1 (1) to give (2-chlorobenzyl) (4-trifluoromethylphenyl) methanone.
(2)前記(1)で得られる化合物3.0gとN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを参考例A1(2)と同様に処理し、次いで、得られる生成物と3−アミノ−5−メチルピラゾール977mgを参考例A1(3)と同様に処理することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.63g、収率67%)を褐色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;388/390[M+H]+。
(2) The compound obtained in the above (1) (3.0 g) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal were treated in the same manner as in Reference Example A1 (2), and then the resulting product and 3-amino-5-methyl By treating 977 mg of pyrazole in the same manner as in Reference Example A1 (3), 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (2. 63 g, 67% yield) is obtained as a brown oil.
MS (APCI) m / z; 388/390 [M + H] +.
(3)上記(2)で得られる化合物2.27gのクロロホルム50mL溶液にクロロスルホン酸1.35mLを徐々に滴下し、該混合物を70℃で3.5時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化チオニル20mLを加え、2時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残渣に氷水を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=85/15〜60/40)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−3−クロロスルホニル−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.71g、収率95%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;486/488[M+H]+。
(3) 1.35 mL of chlorosulfonic acid is gradually added dropwise to a solution of the compound 2.27 g obtained in (2) above in 50 mL of chloroform, and the mixture is stirred at 70 ° C. for 3.5 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, 20 mL of thionyl chloride is added to the residue, and the mixture is heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, ice water is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is dried over sodium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The obtained crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 85 / 15-60 / 40) to give 6- (2-chlorophenyl) -3-chlorosulfonyl-7- (4- Trifluoromethylphenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (2.71 g, 95% yield) is obtained as a pale yellow solid.
MS (APCI) m / z; 486/488 [M + H] +.
参考例A18〜A20
対応原料化合物を参考例A1と同様に処理することにより、下記第31表記載の化合物を得る。
Reference examples A18 to A20
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example A1 to obtain the compounds described in Table 31 below.
参考例A21〜A22
対応原料化合物を参考例A2と同様に処理することにより、下記第32表記載の化合物を得る。
Reference examples A21 to A22
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example A2 to obtain the compounds described in Table 32 below.
参考例A23
(1)2−クロロフェニル酢酸メチルエステル7.4gのジメチルホルムアミド110mL溶液にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール10.6mLを加え、90℃で終夜攪拌する。反応液を室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチル:ヘキサン(4:1)200mLで1回、100mLで2回抽出する。有機層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸18mLで希釈後、これに3−アミノ−4−エトキシカルボニル−1H−ピラゾール6.2gを加え、110℃で終夜攪拌する。反応液を室温まで冷却後、析出物をろ取し、酢酸エチル続いてジイソプロピルエーテルで洗浄・乾燥することにより、6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(9.9g、2段階収率78%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;318/320[M+H]+。
Reference Example A23
(1) To a solution of 7.4 g of 2-chlorophenylacetic acid methyl ester in 110 mL of dimethylformamide, 10.6 mL of N, N-dimethylformamide dimethylacetal is added and stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture is cooled to room temperature, water is added, and the mixture is extracted once with 200 mL of ethyl acetate: hexane (4: 1) and twice with 100 mL. The organic layers are combined, washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is diluted with 18 mL of acetic acid, and 6.2 g of 3-amino-4-ethoxycarbonyl-1H-pyrazole is added thereto, followed by stirring at 110 ° C. overnight. After cooling the reaction solution to room temperature, the precipitate is collected by filtration, washed with ethyl acetate and then with diisopropyl ether and dried to give 6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-7-oxo-4,7- Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine (9.9 g, 2-step yield 78%) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 318/320 [M + H] < +>.
(2)前記(1)で得られる化合物4.8gを参考例A14(3)と同様に処理することにより、7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(4.2g、収率85%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;336/338[M+H]+。
(2) By treating 4.8 g of the compound obtained in (1) in the same manner as in Reference Example A14 (3), 7-chloro-6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonylpyrazolo [1, 5-a] pyrimidine (4.2 g, 85% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 336/338 [M + H] < +>.
(3)前記(2)で得られる化合物840mg、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド−塩化メチレン錯体61mg、リン酸カリウム1.6gおよび2−フルオロ−4−ホルミルフェニルボロン酸462mgの1,4−ジオキサン25mL溶液を窒素雰囲気下、80℃で終夜攪拌する。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=70/30〜50/50)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(2−フルオロ−4−ホルミルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(665mg、収率63%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;424/426[M+H]+。
(3) 840 mg of the compound obtained in the above (2), 61 mg of [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride-methylene chloride complex, 1.6 g of potassium phosphate and 2-fluoro-4 A solution of 462 mg of formylphenylboronic acid in 25 mL of 1,4-dioxane is stirred at 80 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. Cool the reaction to room temperature and add ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer is separated, washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 70/30 to 50/50) to give 6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxy. Carbonyl-7- (2-fluoro-4-formylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (665 mg, 63% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 424/426 [M + H] < +>.
(4)前記(3)で得られる化合物660mgの塩化メチレン0.7mL溶液にビス(2−メトキシエチル)アミノサルファー トリフルオリド(商品名:Deoxo−Fluor、Scott社製)783μLを加え、室温で1日間攪拌する。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、10分間撹拌し、塩化メチレンで抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=75/25〜60/40)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(2−フルオロ−4−ジフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(295mg、収率42%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;446/448[M+H]+。
(4) To a solution of 660 mg of the compound obtained in (3) above in 0.7 mL of methylene chloride, 783 μL of bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (trade name: Deoxo-Fluor, manufactured by Scott) was added, and 1 at room temperature was added. Stir for days. The reaction mixture is ice-cooled, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, and the mixture is stirred for 10 min and extracted with methylene chloride. The organic layer is concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 75 / 25-60 / 40) to give 6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxy. Carbonyl-7- (2-fluoro-4-difluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (295 mg, 42% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 446/448 [M + H] < +>.
(5)前記(4)で得られる化合物290mgを参考例A1(4)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(2−フルオロ−4−ジフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(208mg、収率77%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;418/420[M+H]+。
(5) By treating 290 mg of the compound obtained in the above (4) in the same manner as in Reference Example A1 (4), 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (2-fluoro-4-difluoromethyl) Phenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (208 mg, 77% yield) is obtained as a solid.
MS (APCI) m / z; 418/420 [M + H] < +>.
参考例A24
対応原料化合物を参考例A23(1)〜(3)と同様に処理し、次いで得られる生成物を参考例A23(5)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−2−メチル−7−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(250mg、収率94%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;364/366[M+H]+。
Reference Example A24
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example A23 (1) to (3), and then the resulting product is treated in the same manner as in Reference Example A23 (5) to give 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl). ) -2-Methyl-7-phenylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (250 mg, 94% yield) is obtained as a solid.
MS (APCI) m / z; 364/366 [M + H] < +>.
参考例A25
(1)窒素雰囲気下、ナトリウムエトキシド14.32gのエタノール20mL溶液にシアノ酢酸エチル4.7mLを滴下し、該混合物を室温で1時間攪拌する。反応液にジフルオロ酢酸4.85mLを加え、室温で4時間攪拌後、更に外温60℃で17時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣にトルエン10mL、塩化リン3.2g加え、45℃で1時間攪拌する。該反応液に塩化リン1.9gを更に加え、55℃で2時間攪拌する。反応液を氷冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる残渣にエタノール20mL、ヒドラジン1水和物0.8mL及びトリエチルアミン3.0mLを加え、60℃で2時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、クロロホルムで抽出(4回)する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム/メタノール=100/0〜94/6)で精製し、クロロホルムで洗浄することにより、3−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−ジフルオロメチルピラゾール(1.26g、収率41%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;206[M+H]+。
Reference Example A25
(1) In a nitrogen atmosphere, 4.7 mL of ethyl cyanoacetate is added dropwise to a solution of 14.32 g of sodium ethoxide in 20 mL of ethanol, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. 4.85 mL of difluoroacetic acid is added to the reaction mixture, and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours, and further stirred at an external temperature of 60 ° C. for 17 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, 10 mL of toluene and 3.2 g of phosphorus chloride are added to the resulting residue, and the mixture is stirred at 45 ° C. for 1 hour. 1.9 g of phosphorus chloride is further added to the reaction solution, and the mixture is stirred at 55 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is ice-cooled, filtered through Celite, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Ethanol 20mL, hydrazine monohydrate 0.8mL, and triethylamine 3.0mL are added to the obtained residue, and it stirs at 60 degreeC for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water are added, and the mixture is extracted with chloroform (4 times). The organic layer is dried over sodium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 94/6) and washed with chloroform to give 3-amino-4-ethoxycarbonyl-5-difluoromethylpyrazole. (1.26 g, 41% yield) is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 206 [M + H] < +>.
(2)前記(1)で得られる化合物(400mg)を参考例A1(2)〜(3)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−ジフルオロメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(405mg、収率48%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;434/436[M+H]+。
(2) By treating the compound (400 mg) obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example A1 (2) to (3), 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4- Chlorophenyl) -2-difluoromethylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (405 mg, 48% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 434/436 [M + H] < +>.
参考例A26
(1)シアノ酢酸メチル14.6gの塩化メチレン260m溶液にトリフルオロ酢酸無水物37.2gを加え、室温で攪拌する。該混合物に0℃でトリエチルアミン51.7mLをゆっくりと滴下し、室温で終夜攪拌する。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、2−シアノ−2−(2−トリフルオロアセチル)酢酸メチル(化合物2a)と2−シアノ−4,4,4−トリフルオロ−3−トリフルオロメトキシカルボニル−2−ブテン酸メチル(化合物2b)の混合物(55.3g)を得る。
化合物2a:MS(APCI)m/z;196[M+H]+
化合物2b:MS(APCI)m/z;292[M+H]+。
Reference Example A26
(1) Add 37.2 g of trifluoroacetic anhydride to a methylene chloride 260 m solution of 14.6 g of methyl cyanoacetate and stir at room temperature. To this mixture, 51.7 mL of triethylamine is slowly added dropwise at 0 ° C., and the mixture is stirred at room temperature overnight. Add water to the reaction mixture and extract with methylene chloride. The organic layer is dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to give methyl 2-cyano-2- (2-trifluoroacetyl) acetate (Compound 2a) and 2-cyano-4,4,4. A mixture (55.3 g) of methyl trifluoro-3-trifluoromethoxycarbonyl-2-butenoate (compound 2b) is obtained.
Compound 2a: MS (APCI) m / z; 196 [M + H] +
Compound 2b: MS (APCI) m / z; 292 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物2a及び2b(混合物)27.6gの塩化メチレン200mL溶液にオキザリルクロリド31.6mLを徐々に滴下する(ピリジン数滴を合わせて滴下)。該混合物を4時間加熱還流した後、反応液を水へ徐々に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、3−クロロ−2−シアノ−4,4,4−トリフルオロ−2−ブテン酸メチルを粗生成物として得る。 (2) 31.6 mL of oxalyl chloride is gradually added dropwise to a solution of 27.6 g of the compounds 2a and 2b (mixture) obtained in (1) above in 200 mL of methylene chloride (added together with several drops of pyridine). After the mixture is heated to reflux for 4 hours, the reaction mixture is poured slowly into water and extracted with methylene chloride. The organic layer is dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain methyl 3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluoro-2-butenoate as a crude product.
(3)上記(2)で得られる化合物に水20mLを加え、0℃でヒドラジン1水和物(80%)6.74gを徐々に滴下する。該混合物に室温でトリエチルアミン2mLを加え、1時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣にクロロホルムを加え、析出物をろ取することにより、3−アミノ−5−トリフルオロメチル−4−メトキシカルボニルピラゾール(3.96g)を橙色固体として得る。
MS(APCI)m/z;210[M+H]+。
(3) Add 20 mL of water to the compound obtained in (2) above, and gradually drop 6.74 g of hydrazine monohydrate (80%) at 0 ° C. Add 2 mL of triethylamine to the mixture at room temperature and stir for 1 hour. Add water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The organic layer is dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Chloroform is added to the residue, and the precipitate is collected by filtration to give 3-amino-5-trifluoromethyl-4-methoxycarbonylpyrazole (3.96 g) as an orange solid.
MS (APCI) m / z; 210 [M + H] < +>.
(4)前記(3)で得られる化合物(2.37g)を参考例A1(2)〜(3)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−トリフルオロメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(1.81g)を粗生成物(粉末)として得る。
MS(APCI)m/z;452/454[M+H]+。
(4) By treating the compound (2.37 g) obtained in (3) in the same manner as in Reference Example A1 (2) to (3), 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- ( 4-Chlorophenyl) -2-trifluoromethylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (1.81 g) is obtained as a crude product (powder).
MS (APCI) m / z; 452/454 [M + H] < +>.
参考例A27〜A28
対応原料化合物を参考例A25又は参考例A26と同様に処理することにより、下記第33表記載の化合物を得る。
Reference examples A27 to A28
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example A25 or Reference Example A26 to obtain the compounds described in Table 33 below.
参考例A29〜A30
対応原料化合物を参考例A6と同様に処理し、次いで生成物を参考例A1(4)と同様に処理することにより、下記第34表記載の化合物を得る。
Reference examples A29 to A30
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example A6, and then the product is treated in the same manner as in Reference Example A1 (4) to obtain the compounds described in Table 34 below.
参考例A31
(1)2−[(シアノ)(エトキシカルボニル)ビニル]−1,3−ジオキソラン2.0gのエタノール20mL溶液に塩酸ヒドラジン748mg、酢酸ナトリウム1.34gを加え、外温80℃で1時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム/メタノール=100/0〜85/15)で精製することにより、3−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−[(2−ヒドロキシ)エトキシ]−1H−ピラゾール(2.01g、収率86%)を淡桃色固体として得る。
MS(APCI)m/z;216[M+H]+。
Reference Example A31
(1) Add 748 mg of hydrazine hydrochloride and 1.34 g of sodium acetate to 20 mL of ethanol in 2.0 g of 2-[(cyano) (ethoxycarbonyl) vinyl] -1,3-dioxolane, and stir at 80 ° C. for 1 hour. . The reaction mixture is cooled to room temperature, filtered through celite, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 85/15) to give 3-amino-4-ethoxycarbonyl-5-[(2-hydroxy) ethoxy]. -1H-pyrazole (2.01 g, 86% yield) is obtained as a pale pink solid.
MS (APCI) m / z; 216 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物2.65gを参考例A1(2)〜(4)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを粉末として得る。
MS(ESI)m/z;444/446[M+H]+。
(2) By treating 2.65 g of the compound obtained in (1) above in the same manner as in Reference Example A1 (2) to (4), 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4- Chlorophenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine is obtained as a powder.
MS (ESI) m / z; 444/446 [M + H] < +>.
参考例A32
(1)2−ピリジル酢酸メチル3.78gの酢酸15mL溶液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム1.75gの5mL水溶液を滴下し、室温30分間攪拌する。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=75/25〜25/75)で精製し、(ヒドロキシイミノ)(2−ピリジル)酢酸メチル(3.72g、収率83%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;181[M+H]+。
Reference Example A32
(1) To a 15 mL acetic acid solution of 3.78 g of methyl 2-pyridylacetate is added dropwise a 5 mL aqueous solution of 1.75 g of sodium nitrite under ice cooling, and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture is neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 75 / 25-25 / 75) to give methyl (hydroxyimino) (2-pyridyl) acetate (3.72 g). Yield 83%) as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 181 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物1.64gのメタノール32mL溶液に10%パラジウム炭素200mgを加え、水素雰囲気下及び加圧下(50Parr)で6時間振とうする。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、(アミノ)(2−ピリジル)酢酸メチル(1.52g、収率93%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;167[M+H]+。
(2) Add 200 mg of 10% palladium on carbon to a solution of 1.64 g of the compound obtained in (1) above in 32 mL of methanol and shake for 6 hours in a hydrogen atmosphere and under pressure (50 Parr). The reaction mixture is filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to give methyl (amino) (2-pyridyl) acetate (1.52 g, yield 93%) as an oil.
MS (APCI) m / z; 167 [M + H] < +>.
(3)上記(2)で得られる化合物659mgのクロロホルム10mL溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート908mgのクロロホルム10mLを加え、室温で1時間半攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取後、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=85/15〜60/40)で精製することにより、(tert−ブトキシカルボニルアミノ)(2−ピリジル)酢酸メチル(123mg、収率12%)を黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;267[M+H]+。
(3) To a solution of the compound 659 mg obtained in (2) above in chloroform (10 mL) is added di-tert-butyl dicarbonate (908 mg) in chloroform (10 mL), and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the organic layer is separated and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 85 / 15-60 / 40) to give methyl (tert-butoxycarbonylamino) (2-pyridyl) acetate (123 mg, yield 12 %) As a yellow oil.
MS (APCI) m / z; 267 [M + H] < +>.
(4)上記(3)で得られる化合物122mgのメタノール3mL溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液460μLを加え、室温で1時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣と塩化アンモニウム25mgを実施例A5と同様に処理する。次いで該反応生成物を参考例A7(2)と同様に処理することにより、2−アミノ−2−(2−ピリジル)アセトアミド(92mg、収率89%)を黄色粉末として得る。
MS(APCI)m/z;152[M+H]+。
(4) To a solution of 122 mg of the compound obtained in (3) above in 3 mL of methanol is added 460 μL of a 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue and 25 mg of ammonium chloride are treated in the same manner as in Example A5. The reaction product is then treated in the same manner as in Reference Example A7 (2) to give 2-amino-2- (2-pyridyl) acetamide (92 mg, yield 89%) as a yellow powder.
MS (APCI) m / z; 152 [M + H] < +>.
参考例A33
対応原料化合物を参考例A23(1)〜(3)と同様に処理し、次いで得られる生成物を参考例A23(5)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−ジメチルアミノフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(230mg、収率86%)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;393/395[M+H]+。
Reference Example A33
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example A23 (1) to (3), and then the resulting product is treated in the same manner as in Reference Example A23 (5) to give 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl). ) -7- (4-Dimethylaminophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (230 mg, 86% yield) is obtained as a solid.
MS (APCI) m / z; 393/395 [M + H] < +>.
参考例B1
(1)窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド75mLに水素化ナトリウム(60%)6.77gを加えた後、これに冷却下(内温約10℃)、シアノ酢酸エチル9.57gのジメチルホルムアミド15mL溶液を15分かけて滴下する。該混合物を室温で10分攪拌後、冷却下(内温10℃以下)、二硫化炭素5.09mLのジメチルホルムアミド12mL溶液を20分かけて滴下する。該混合物を室温で終夜攪拌後、冷却下(内温25℃以下)、ベンジルブロミド20.1mLのジメチルホルムアミド23mL溶液を滴下する。該混合物を70℃で7時間攪拌後、室温で終夜攪拌する。反応液を氷水中に注ぎ、攪拌する。析出物をろ取し、熱エタノールから再結晶化する。得られる結晶を冷エタノールで洗浄することにより、2−シアノ−3,3−ビスベンジルチオアクリル酸エチルエステル(25.63g、収率82%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;370[M+H]+。
Reference example B1
(1) Under a nitrogen atmosphere, 6.77 g of sodium hydride (60%) was added to 75 mL of dimethylformamide, and then cooled (internal temperature of about 10 ° C.), a solution of 9.57 g of ethyl cyanoacetate in 15 mL of dimethylformamide Add dropwise over 15 minutes. After stirring the mixture at room temperature for 10 minutes, under cooling (internal temperature of 10 ° C. or less), a solution of 5.09 mL of carbon disulfide in 12 mL of dimethylformamide is added dropwise over 20 minutes. The mixture is stirred at room temperature overnight, and then a solution of benzylformamide in 20.1 mL of dimethylformamide in 23 mL is added dropwise under cooling (internal temperature of 25 ° C. or lower). The mixture is stirred at 70 ° C. for 7 hours and then at room temperature overnight. The reaction mixture is poured into ice water and stirred. The precipitate is collected by filtration and recrystallized from hot ethanol. The obtained crystals are washed with cold ethanol to give 2-cyano-3,3-bisbenzylthioacrylic acid ethyl ester (25.63 g, yield 82%) as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 370 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物15.0gのテトラヒドロフラン16mL、エタノール41mL溶液にヒドラジン1水和物2.04gのエタノール18mL溶液を5分かけて加え室温にて終夜攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジイロプロピルエーテル/ヘキサンで結晶化し、該結晶をヘキサン/ジイソプロピルエーテル(4/1)で洗浄することにより、5−アミノ−3−ベンジルチオ−4−エトキシカルボニル−1H−ピラゾ−ル(9.45g、収率84%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;278[M+H]+。
(2) A solution of 15.0 g of the compound obtained in (1) above in 16 mL of tetrahydrofuran and 41 mL of ethanol is added with a solution of 2.04 g of hydrazine monohydrate in 18 mL of ethanol over 5 minutes and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is crystallized with diisopropylpropyl ether / hexane, and the crystals are washed with hexane / diisopropyl ether (4/1) to give 5-amino-3-benzylthio-4-ethoxycarbonyl- 1H-pyrazole (9.45 g, 84% yield) is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 278 [M + H] < +>.
参考例B2
参考例B1で得られる化合物8.15gと(2−クロロベンジル)(4−クロロフェニル)メタノン(参考例A1(1)で得られる化合物、9.78g)を参考例A1(3)と同様に処理することにより、2−ベンジルチオ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(8.24g、収率51%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;534/536[M+H]+。
Reference example B2
8.15 g of the compound obtained in Reference Example B1 and (2-chlorobenzyl) (4-chlorophenyl) methanone (the compound obtained in Reference Example A1 (1), 9.78 g) were treated in the same manner as in Reference Example A1 (3). 2-benzylthio-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (8.24 g, yield 51%) Obtained as a yellow solid.
MS (APCI) m / z; 534/536 [M + H] < +>.
参考例B3
参考例B2で得られる化合物(100mg)の反応液を塩化メチレン1.5mL溶液を0℃に冷却し、水0.8mL、濃塩酸0.05mLを加える。該混合物に4%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(アンチホルミン)0.4mLを加え2時間攪拌する。塩化メチレンで抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜65/35)にて精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−クロロスルホニル−3−エトキシカルボニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(78mg、収率82%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;510/512[M+H]+。
Reference example B3
To a reaction solution of the compound (100 mg) obtained in Reference Example B2, a 1.5 mL solution of methylene chloride is cooled to 0 ° C., and 0.8 mL of water and 0.05 mL of concentrated hydrochloric acid are added. To the mixture, 0.4 mL of 4% aqueous sodium hypochlorite solution (antiformin) is added and stirred for 2 hours. Extract with methylene chloride. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 80/20 to 65/35) to give 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-Chlorophenyl) -2-chlorosulfonyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (78 mg, 82% yield) is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 510/512 [M + H] < +>.
参考例B4
参考例B3で得られる化合物(546mg)を実施例B2(1)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(558mg)を粗生成物として得る。
Reference example B4
The compound (546 mg) obtained in Reference Example B3 was treated in the same manner as in Example B2 (1) to give 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (N, N-dimethylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (558 mg) is obtained as a crude product.
参考例B5
参考例B4で得られる化合物(240mg)を実施例B2(1)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(239mg)を粗生成物として得る。
Reference example B5
The compound (240 mg) obtained in Reference Example B4 is treated in the same manner as in Example B2 (1) to give 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-sulfamoyl. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (239 mg) is obtained as a crude product.
参考例B6
2−シアノ−3,3−ビスメチルチオアクリル酸エチルエステル40g、ヒドラジン塩酸塩12.6g及び酢酸ナトリウム22.6gのエタノール溶液を90℃で2時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加える。有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残さに酢酸エチル及びヘキサンを加え、析出固体をろ取し、乾燥することにより、5−アミノ−4−エトキシカルボニル−3−メチルチオ−1H−ピラゾール(17.4g、収率47%)を無色固体として得る。
Reference Example B6
An ethanol solution of 40 g of 2-cyano-3,3-bismethylthioacrylic acid ethyl ester, 12.6 g of hydrazine hydrochloride and 22.6 g of sodium acetate is stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and water and ethyl acetate are added to the residue. The organic layer is separated, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and hexane were added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to give 5-amino-4-ethoxycarbonyl-3-methylthio-1H-pyrazole (17.4 g, yield 47%) as a colorless solid. Get as.
参考例B7
(1)5−アミノ−4−エトキシカルボニル−3−メチルチオ−1H−ピラゾール(参考例B6で得られる化合物)6.8g、1−(4−クロロフェニル)−2−(2−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−2−プロペン−1−オン10.9g及びピペリジン578mgの酢酸13mL溶液を80℃で終夜攪拌する。反応液を室温まで冷却後、水及び酢酸エチルを加える。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=85/15〜70/30)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(5.88g、収率38%)を淡黄色固体として得る。
Reference Example B7
(1) 6.8 g of 5-amino-4-ethoxycarbonyl-3-methylthio-1H-pyrazole (compound obtained in Reference Example B6), 1- (4-chlorophenyl) -2- (2-chlorophenyl) -3- A solution of 10.9 g of (dimethylamino) -2-propen-1-one and 578 mg of piperidine in 13 mL of acetic acid is stirred at 80 ° C. overnight. After cooling the reaction solution to room temperature, water and ethyl acetate are added. The organic layer is washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 85/15 to 70/30) to give 6- (2-chlorophenyl) -7- ( 4-Chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-2-methylthiopyrazolo [1,5-a] pyrimidine (5.88 g, 38% yield) is obtained as a pale yellow solid.
(2)上記(1)で得られる化合物(600mg)を参考例A1(4)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(502mg)を淡黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;430/432[M+H]+。
(2) 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2 by treating the compound (600 mg) obtained in (1) above in the same manner as in Reference Example A1 (4). -Methylthiopyrazolo [1,5-a] pyrimidine (502 mg) is obtained as a pale yellow powder.
MS (APCI) m / z; 430/432 [M + H] < +>.
(3)上記(2)で得られる化合物1.0gのクロロホルム20mL溶液にシクロペンチルアミン260mg、水溶性カルボジイミド塩酸塩620mg及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール540mg加え、室温で終夜攪拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えて攪拌後、有機層を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=82/18〜67/33)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−シクロペンチルカルバモイル)−2−メチルチオピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(940mg、収率81%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;497/499[M+H]+。
(3) 260 mg of cyclopentylamine, 620 mg of water-soluble carbodiimide hydrochloride and 540 mg of 1-hydroxybenzotriazole are added to a solution of 1.0 g of the compound obtained in (2) above in 20 mL of chloroform and stirred overnight at room temperature. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution and chloroform are added to the reaction solution and stirred, and then the organic layer is concentrated under reduced pressure. The obtained crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 82/18 to 67/33) to give 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- (N-cyclopentylcarbamoyl) -2-methylthiopyrazolo [1,5-a] pyrimidine (940 mg, 81% yield) is obtained as a pale yellow solid.
MS (APCI) m / z; 497/499 [M + H] < +>.
(4)上記(3)で得られる化合物940mgの塩化メチレン40mL溶液に氷冷下で3−クロロ過安息香酸1.09gを加え、該混合物を室温で3時間攪拌する。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、クロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル、溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜0/100)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−シクロペンチルカルバモイル)−2−メチルスルホニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(1.0g、収率100%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;529/531[M+H]+。
(4) To a solution of 940 mg of the compound obtained in (3) above in 40 mL of methylene chloride is added 1.09 g of 3-chloroperbenzoic acid under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction solution is added an aqueous sodium thiosulfate solution, and the mixture is stirred and extracted with chloroform. The organic layer is concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (Chromatorex NH silica gel, solvent; hexane / ethyl acetate = 50 / 50-0 / 100) to give 6- (2-chlorophenyl). -7- (4-Chlorophenyl) -3- (N-cyclopentylcarbamoyl) -2-methylsulfonylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (1.0 g, 100% yield) is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 529/531 [M + H] < +>.
(5)上記(4)で得られる化合物1.5gのジメチルホルムアミド20mL溶液にアジ化ナトリウム1.11gを加え、該混合物を110℃で終夜攪拌する。反応液を室温まで冷却後、飽和食塩水を加えて攪拌後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗後、減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜30:70)で精製することにより、2−アジド−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−シクロペンチルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン1.15gを黄色固体として得る。該化合物870mgのテトラヒドロフラン16mL溶液にトリフェニルホスフィン869mgを加え、40℃で1時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られる粗生成をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム/メタノール=100/0〜97/3)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−シクロペンチルカルバモイル)−2−トリフェニルホスホラニリデンアミノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(942mg、収率58%)を黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;726/728[M+H]+。
(5) 1.11 g of sodium azide is added to a 20 mL solution of 1.5 g of the compound obtained in (4) above in dimethylformamide, and the mixture is stirred at 110 ° C. overnight. The reaction mixture is cooled to room temperature, saturated brine is added, and the mixture is stirred and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 80/20 to 30:70) to give 2-azido-6- (2 1.15 g of -chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- (N-cyclopentylcarbamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine are obtained as a yellow solid. To a solution of 870 mg of the compound in 16 mL of tetrahydrofuran is added 869 mg of triphenylphosphine, and the mixture is stirred at 40 ° C. for 1 hour. The reaction solution is cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 97/3) to give 6- (2-chlorophenyl)- 7- (4-Chlorophenyl) -3- (N-cyclopentylcarbamoyl) -2-triphenylphosphoranylideneaminopyrazolo [1,5-a] pyrimidine (942 mg, 58% yield) is obtained as a yellow solid.
MS (APCI) m / z; 726/728 [M + H] < +>.
(6)上記(5)で得られる化合物1.1gのテトラヒドロフラン2.8mL/水4.2mL溶液に酢酸7mLを加え、該混合物をマイクロウェーブ反応装置で100℃で1時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜60:40)で精製することにより、2−アミノ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−シクロペンチルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(529mg、収率75%)を黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;466/468[M+H]+。
(6) 7 mL of acetic acid is added to a solution of 1.1 g of the compound obtained in (5) above in 2.8 mL of tetrahydrofuran / 4.2 mL of water, and the mixture is stirred at 100 ° C. for 1 hour in a microwave reactor. The reaction mixture is cooled to room temperature, 2N aqueous sodium hydroxide solution is added, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 80 / 20-60: 40) to give 2-amino-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl). ) -3- (N-cyclopentylcarbamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (529 mg, 75% yield) is obtained as a yellow solid.
MS (APCI) m / z; 466/468 [M + H] < +>.
参考例B8
(1)対応原料化合物を参考例B2と同様に処理し、次いで該反応生成物を参考例B3と同様に処理することにより、6−(2−クロロフェニル)−2−クロロスルホニル−3−エトキシカルボニル−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを無色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;544/546[M+H]+。
Reference Example B8
(1) The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example B2, and then the reaction product is treated in the same manner as in Reference Example B3 to give 6- (2-chlorophenyl) -2-chlorosulfonyl-3-ethoxycarbonyl. -7- (4-Trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine is obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 544/546 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物(2.2g)を実施例B4と同様に処理し、次いで該反応生成物を実施例B2(1)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.45g)を淡黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;497/499[M+H]+。
(2) The compound (2.2 g) obtained in (1) above is treated in the same manner as in Example B4, and then the reaction product is treated in the same manner as in Example B2 (1) to give 3-carboxy- 6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (0.45 g) is obtained as a pale yellow powder.
MS (APCI) m / z; 497/499 [M + H] < +>.
参考例B9
(1)対応原料化合物を実施例B2(1)と同様に処理することにより、6−(2−ブロモフェニル)−3−カルボキシ−7−(4−クロロフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(897mg)を淡黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;507/509[M+H]+。
Reference Example B9
(1) The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Example B2 (1) to give 6- (2-bromophenyl) -3-carboxy-7- (4-chlorophenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [ 1,5-a] pyrimidine (897 mg) is obtained as a pale yellow powder.
MS (APCI) m / z; 507/509 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物(150mg)とシクロペンチルアミン(33mg)を実施例A1と同様に処理することにより、6−(2−ブロモフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−シクロペンチルカルバモイル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(170mg、収率100%)を淡黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;574/576[M+H]+。
(2) The compound (150 mg) obtained in (1) above and cyclopentylamine (33 mg) are treated in the same manner as in Example A1 to give 6- (2-bromophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3. -(N-cyclopentylcarbamoyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (170 mg, 100% yield) is obtained as a pale yellow powder.
MS (APCI) m / z; 574/576 [M + H] < +>.
(3)上記(2)で得られる化合物(166mg)のジメチルホルムアミド2mL溶液にシアン化亜鉛37mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)33mgを加え、窒素雰囲気下、110℃で終夜攪拌する。反応液を室温まで冷却後、水及び酢酸エチルを加えて攪拌する。有機層を分離して減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=60/40〜50/50)ですることにより、7−(4−クロロフェニル)−6−(2−シアノフェニル)−3−(N−シクロペンチルカルバモイル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(24mg、収率16%)を淡黄色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;521/523[M+H]+。
(3) To a solution of the compound (166 mg) obtained in (2) above in 2 mL of dimethylformamide is added 37 mg of zinc cyanide and 33 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and the mixture is stirred at 110 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. After cooling the reaction solution to room temperature, water and ethyl acetate are added and stirred. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 60 / 40-50 / 50) to give 7- (4-chlorophenyl) -6. -(2-Cyanophenyl) -3- (N-cyclopentylcarbamoyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (24 mg, 16% yield) is obtained as a pale yellow powder.
MS (APCI) m / z; 521/523 [M + H] < +>.
参考例B10
(1)1−アミノシクロヘキサンカルボン酸5gのジオキサン(70mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム4.19g/水70mL)を加え、これにジ−tert−ブチルジカルボネート16.7gを加え、該混合物を室温で終夜攪拌する。反応液を濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを加える。2N塩酸でpHを弱酸性にした後、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる固体をジエチルエーテルで洗浄し減圧乾燥することにより、1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロへキサンカルボン酸(5.8g、収率69%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;244[M+H]+。
Reference Example B10
(1) To a solution of 5 g of 1-aminocyclohexanecarboxylic acid in dioxane (70 mL), an aqueous sodium hydroxide solution (4.19 g of sodium hydroxide / 70 mL of water) is added, and 16.7 g of di-tert-butyl dicarbonate is added thereto. The mixture is stirred overnight at room temperature. Concentrate the reaction and add water and ethyl acetate to the residue. The pH is made slightly acidic with 2N hydrochloric acid, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to give 1- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanecarboxylic acid (5.8 g, yield 69%) as a colorless solid. obtain.
MS (APCI) m / z; 244 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物と塩化アンモニウム(6.4g)を実施例A1と同様に処理することにより、1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロへキサン−1−カルボキサミド(5.4g、収率92%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;243[M+H]+。
(2) The compound obtained in the above (1) and ammonium chloride (6.4 g) were treated in the same manner as in Example A1 to give 1- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexane-1-carboxamide (5. 4 g, 92% yield) is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 243 [M + H] < +>.
(3)上記(2)で得られる化合物のジオキサン(80mL)溶液に4N塩酸/ジオキサン溶液(22.1mL)を加え室温で終夜攪拌する。反応液にジエチルエーテルを加えて攪拌後、析出固体をろ取することにより、1−アミノシクロへキサン−1−カルボキサミド(3.35g、収率85%)を無色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;143[M+H]+。
(3) A 4N hydrochloric acid / dioxane solution (22.1 mL) is added to a dioxane (80 mL) solution of the compound obtained in the above (2), and the mixture is stirred at room temperature overnight. Diethyl ether is added to the reaction mixture and stirred, and then the precipitated solid is collected by filtration to give 1-aminocyclohexane-1-carboxamide (3.35 g, yield 85%) as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 143 [M + H] < +>.
参考例B11
(1)参考例A3(2)で得られる化合物(8g)を参考例B10(1)と同様に処理することにより、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−テトラヒドロチオピラン−4−カルボン酸(10.8g、収率69%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;262[M+H]+。
Reference example B11
(1) By treating the compound (8 g) obtained in Reference Example A3 (2) in the same manner as in Reference Example B10 (1), 4- (tert-butoxycarbonylamino) -tetrahydrothiopyran-4-carboxylic acid ( 10.8 g, 69% yield) is obtained as a pale yellow solid.
MS (APCI) m / z; 262 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物と塩化アンモニウム(11.1g)を実施例A1と同様に処理することにより、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−テトラヒドロチオピラン−4−カルボキサミド(3.3g、収率30%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;261[M+H]+。
(2) The compound obtained in the above (1) and ammonium chloride (11.1 g) were treated in the same manner as in Example A1 to give 4- (tert-butoxycarbonylamino) -tetrahydrothiopyran-4-carboxamide (3 .3 g, 30% yield) is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 261 [M + H] < +>.
(3)上記(2)で得られる化合物3.3gの塩化メチレン100mL溶液にメタクロロ過安息香酸8.7gを少量ずつ加え、該混合物を室温で3時間攪拌する。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム/メタノール=98/2〜90:10)で精製することにより、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−カルボキサミド(3.3g、収率90%)を無色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;293[M+H]+。
(3) To a solution of 3.3 g of the compound obtained in (2) above in 100 mL of methylene chloride, 8.7 g of metachloroperbenzoic acid is added little by little, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution is extracted with chloroform, and the organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, and the combined organic layer is dried over magnesium sulfate and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 98/2 to 90:10) to give 4- (tert-butoxycarbonylamino) -1, 1-Dioxotetrahydrothiopyran-4-carboxamide (3.3 g, 90% yield) is obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 293 [M + H] < +>.
(4)上記(3)で得られる化合物3.3gを参考例B10(3)と同様に処理することにより、4−アミノ−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−カルボキサミド(2.0g、77%)を無色粉体として得る。
MS(APCI)m/z;193[M+H]+。
(4) By treating 3.3 g of the compound obtained in (3) in the same manner as in Reference Example B10 (3), 4-amino-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-carboxamide (2.0 g 77%) as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 193 [M + H] < +>.
参考例B12
(1)(R)−メチオニノール4.95g、ベンゾニトリル8.3mL、臭化亜鉛250mgの混合物を窒素雰囲気下、120℃で90時間攪拌する。反応液を室温まで冷却した後、ろ過する。ろ液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、再度ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜3/1)で精製することにより、(R)−4−(2−メチルチオエチル)−2−フェニル−4,5−ジヒドロオキサゾール(3.94g、収率48.6%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;222[M+H]+。
Reference example B12
(1) A mixture of 4.95 g of (R) -methioninol, 8.3 mL of benzonitrile and 250 mg of zinc bromide is stirred at 120 ° C. for 90 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution is cooled to room temperature and then filtered. The filtrate is washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and filtered again. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 5 / 1-3 / 1) to give (R) -4- (2-methylthioethyl). ) -2-Phenyl-4,5-dihydrooxazole (3.94 g, 48.6% yield) is obtained as a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 222 [M + H] < +>.
(2)前記(1)で得られる化合物3.94gの酢酸65mL溶液に濃塩酸7.7mLを加え、終夜加熱還流する。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮する。残渣に水酸化ナトリウム水溶液50mL及びクロロホルム100mLを加えて攪拌する。有機層に硫酸マグネシウム及びシリカゲルを加えて攪拌後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥することにより(R)−N−(テトラヒドロチエン−3−イル)ベンズアミド(2.80g、収率76%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;208[M+H]+。
(2) Add 7.7 mL of concentrated hydrochloric acid to a solution of 3.94 g of the compound obtained in (1) above in 65 mL of acetic acid, and heat to reflux overnight. The reaction mixture is cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Add 50 mL of aqueous sodium hydroxide and 100 mL of chloroform to the residue and stir. Magnesium sulfate and silica gel are added to the organic layer, and the mixture is stirred and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was washed with isopropyl ether and dried to give (R) -N- (tetrahydrothien-3-yl) benzamide (2.80 g, yield 76%) colorless. Obtain as a solid.
MS (APCI) m / z; 208 [M + H] < +>.
(3)前記(2)で得られる化合物3.59gの塩化メチレン70mLに氷冷下で3−クロロ過安息香酸(75%)10gを徐々に加え、室温で終夜攪拌する。反応液に水35mL、亜硫酸ナトリウム3.5g及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLを加えて30分間攪拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる固体を酢酸エチルで洗浄することにより(R)−N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)ベンズアミド(3.5g、収率85%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;240[M+H]+。
(3) 10 g of 3-chloroperbenzoic acid (75%) is gradually added to 70 mL of methylene chloride containing 3.59 g of the compound obtained in the above (2) under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature overnight. Water (35 mL), sodium sulfite (3.5 g) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) are added to the reaction mixture, and the mixture is stirred for 30 minutes and extracted with chloroform. The extract is washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer is dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was washed with ethyl acetate to give (R) -N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) benzamide (3.5 g, yield 85%). Obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 240 [M + H] < +>.
(4)前記(3)で得られる化合物3.51gのエタノール13mL溶液に6N塩酸水溶液52mLを加え、1日間加熱還流する。反応液を室温まで冷却した後、水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮する。析出固体をエタノール/ジエチルエーテルで洗浄後、ろ取し、更にジエチルエーテルで洗浄することにより、(R)−N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチエン−3−イル)アミン塩酸塩(2.52g、収率100%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;136[M+H]+。
(4) To a solution of 3.51 g of the compound obtained in (3) above in 13 mL of ethanol is added 52 mL of 6N aqueous hydrochloric acid, and the mixture is heated to reflux for 1 day. The reaction mixture is cooled to room temperature, and the aqueous layer is washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. The precipitated solid was washed with ethanol / diethyl ether, collected by filtration, and further washed with diethyl ether to give (R) -N- (1,1-dioxo-tetrahydrothien-3-yl) amine hydrochloride (2. 52 g, 100% yield) is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 136 [M + H] < +>.
参考例B13
(S)−メチオニノール(4.83g)を参考例B12と同様に処理することにより、(S)−N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチエン−3−イル)アミン塩酸塩(3.86g)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;136[M+H]+。
Reference Example B13
(S) -Methioninol (4.83 g) was treated in the same manner as in Reference Example B12 to give (S) -N- (1,1-dioxo-tetrahydrothien-3-yl) amine hydrochloride (3.86 g). Is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 136 [M + H] < +>.
参考例B14
4−アミノ−4−カルボキシテトラヒドロピラン塩酸塩2gのメタノール溶液に氷冷下、2Mトリメチルシリルジアゾメタンジエチルエーテル溶液33mLを滴下し、室温で4日間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をヘキサン−ジエチルエーテル(1mL/1mL)に溶解する。該溶液に4N塩酸を加え、析出固体をろ取することにより、4−アミノ−4−メトキシカルボニルテトラヒドロピラン(2.13g、収率99%)を白色結晶として得る。
MS(ESI)m/z;160[M+H]+。
Reference Example B14
To a methanol solution of 2 g of 4-amino-4-carboxytetrahydropyran hydrochloride is added dropwise 33 mL of a 2M trimethylsilyldiazomethane diethyl ether solution under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 4 days. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is dissolved in hexane-diethyl ether (1 mL / 1 mL). 4N hydrochloric acid is added to the solution, and the precipitated solid is collected by filtration to give 4-amino-4-methoxycarbonyltetrahydropyran (2.13 g, yield 99%) as white crystals.
MS (ESI) m / z; 160 [M + H] < +>.
参考例B15
(1)テトラヒドロチオピラン−4−オン25.0gのジエチルエーテル500mL溶液にアルゴン雰囲気下、0℃にて3M臭化メチルマグネシウム−ジエチルエーテル溶液を滴下し、同温にて30分間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液200mLを加え、酢酸エチルにて3回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜6/1)で精製することにより、4−メチル−テトラヒドロチオピラン−4−オール(14.7g、収率52%)を固体として得る。
Reference example B15
(1) A 3M methylmagnesium bromide-diethyl ether solution is added dropwise to a solution of 25.0 g of tetrahydrothiopyran-4-one in 500 mL of diethyl ether under an argon atmosphere at 0 ° C. and stirred at the same temperature for 30 minutes. To the reaction solution is added 200 mL of saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture is extracted three times with ethyl acetate. The organic layer is dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 9/1 to 6/1) to give 4-methyl-tetrahydrothiopyran-4-ol (14.7 g, yield). 52%) is obtained as a solid.
(2)上記(1)で得られる化合物13.7gのトルエン100mL溶液に、トリメチルシリルアジド14.3g、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体17.6gを加え、室温にて終夜攪拌する。反応液を水に注ぎ、有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、4−アジド−4−メチル−テトラヒドロチオピラン(6.84g、収率42%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;130[M+H−N2]+。
(2) To a solution of 13.7 g of the compound obtained in (1) above in 100 mL of toluene, 14.3 g of trimethylsilyl azide and 17.6 g of boron trifluoride diethyl ether complex are added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is poured into water, and the organic layer is separated and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine. The organic layer is dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 10/1) to give 4-azido-4-methyl-tetrahydrothiopyran (6.84 g, yield 42%). Obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 130 [M + H-N 2] +.
(3)上記(2)で得られる化合物370mgのジエチルエーテル12mL溶液に、0℃にて水素化アルミニウムリチウム446mgを加え、室温にて攪拌する。反応液に水442μL、15%水酸化ナトリウム水溶液442μL、水884μLを加えて攪拌後、不溶物をセライトにてろ去する。ろ液を減圧濃縮することにより、1−メチル−テトラヒドロチエニルアミン(221mg、収率72%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;132[M+H]+。
(3) To a solution of 370 mg of the compound obtained in (2) above in 12 mL of diethyl ether, 446 mg of lithium aluminum hydride is added at 0 ° C., and the mixture is stirred at room temperature. To the reaction solution, 442 μL of water, 442 μL of 15% aqueous sodium hydroxide solution and 884 μL of water are added and stirred, and then the insoluble material is removed by filtration through Celite. The filtrate is concentrated under reduced pressure to give 1-methyl-tetrahydrothienylamine (221 mg, yield 72%) as an oil.
MS (APCI) m / z; 132 [M + H] < +>.
参考例B16
(1)1,3−ジブロモ−2,2−ジメトキシプロパン26.45gのジメチルスルホキシド200mL溶液に硫化ナトリウム9.46gを加え、外温110℃〜140℃で30分間攪拌する。反応液を氷冷下、ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、ジエチルエーテルで2回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/ジエチルエーテル=100/0〜15/1)で精製することにより、3,3−ジメトキシチアシクロブタン(10.55g、収率78%)を淡黄色液体として得る。
MS(APCI)m/z;103[M+H-MeOH]+。
Reference Example B16
(1) 9.46 g of sodium sulfide is added to a 200 mL solution of 1,3-dibromo-2,2-dimethoxypropane in 26.45 g of dimethyl sulfoxide, and the mixture is stirred at an external temperature of 110 ° C. to 140 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is diluted with diethyl ether under ice-cooling, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water are added, and the mixture is extracted twice with diethyl ether. The organic layer is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / diethyl ether = 100/0 to 15/1) to give 3,3-dimethoxythiacyclobutane (10.55 g). Yield 78%) as a pale yellow liquid.
MS (APCI) m / z; 103 [M + H-MeOH] <+> .
(2)上記(1)で得られる化合物9.0gのアセトン70mL溶液にイオン交換樹脂(Amberlyt 15E)3.5gを加え、該混合物を室温で21時間攪拌する。反応液をセライトろ過し、残渣をアセトンで洗浄する。ろ液と洗浄液を合わせて減圧濃縮する。析出物を採取し、冷ヘキサンで洗浄することにより、3−オキソチアシクロブタン(1.58g、収率27%)を無色結晶として得る。 (2) 3.5 g of ion exchange resin (Amberlyt 15E) is added to a solution of 9.0 g of the compound obtained in (1) above in 70 mL of acetone, and the mixture is stirred at room temperature for 21 hours. The reaction mixture is filtered through celite, and the residue is washed with acetone. Combine the filtrate and washings and concentrate under reduced pressure. The precipitate is collected and washed with cold hexane to give 3-oxothiacyclobutane (1.58 g, yield 27%) as colorless crystals.
(3)シアン化カリウム0.80g、塩化アンモニウム0.62gの10mL水溶液に炭酸アンモニウム3.59gおよび上記(2)で得られる化合物1.0gのメタノール10mL溶液を加え、60℃にて終夜攪拌する。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液5mL、水50mLを加え、酢酸エチルにて抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をジイソプロピルエーテルにて洗浄することにより、2−チア−5,7−ジアザ−スピロ[3,4]オクタン−6,8−ジオン(0.79g、収率44%)を粉末として得る。
MS(ESI)m/z;157[M−H]−。
(3) To a 10 mL aqueous solution of 0.80 g of potassium cyanide and 0.62 g of ammonium chloride, add 3.59 g of ammonium carbonate and a solution of 1.0 g of the compound obtained in (2) above in 10 mL of methanol and stir at 60 ° C. overnight. To the reaction solution is added 5 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 50 mL of water, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was washed with diisopropyl ether to give 2-thia-5,7-diaza-spiro [3,4] octane-6,8-dione (0.79 g, 44% yield) is obtained as a powder.
MS (ESI) m / z; 157 [M-H] -.
(4)上記(3)で得られる化合物0.75gの1規定水酸化ナトリウム水溶液10mLを15時間加熱還流する。反応液を氷冷後、濃塩酸3mLを加え、該混合物を減圧濃縮することにより、3−アミノチエタン−3−カルボン酸(1.54g)を固体として得る。
MS(APCI)m/z;134[M+H]+。
(4) 10 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution of 0.75 g of the compound obtained in (3) above is heated to reflux for 15 hours. The reaction mixture is ice-cooled, 3 mL of concentrated hydrochloric acid is added, and the mixture is concentrated under reduced pressure to give 3-aminothietane-3-carboxylic acid (1.54 g) as a solid.
MS (APCI) m / z; 134 [M + H] < +>.
(5)上記(4)で得られる化合物1.54gのメタノール20mLの懸濁液に氷冷下、塩化チオニル0.50mLを加え、5時間加熱還流する。反応液に氷水、炭酸水素ナトリウムを加えて中和後、クロロホルムにて抽出する。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる残渣に4規定塩酸−酢酸エチル2mLを加え、析出固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルで順次洗浄することにより、3−アミノチエタン−3−カルボン酸メチルエステル(0.53g、収率61%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;148[M+H]+。
(5) Add 0.50 mL of thionyl chloride to a suspension of 1.54 g of the compound obtained in (4) above in 20 mL of methanol under ice cooling, and heat to reflux for 5 hours. The reaction mixture is neutralized with ice water and sodium hydrogen carbonate, and extracted with chloroform. The organic layer is dried over sodium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. To the resulting residue was added 4N hydrochloric acid-ethyl acetate (2 mL), and the precipitated solid was collected by filtration and washed successively with diisopropyl ether and ethyl acetate to give 3-aminothietane-3-carboxylic acid methyl ester (0.53 g, yield). 61%) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 148 [M + H] < +>.
参考例B17
(1)6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(参考例A12で得られる化合物の対応エチルエステル)5.35gの四塩化炭素73mL溶液にN−ブロモスクシンイミド6.21g、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル96mgを加え、外温85℃で18時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜65/35)で精製することにより、2−ブロモメチル−6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(4.72g、収率75%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;538/540[M+H]+。
Reference Example B17
(1) 6- (2-Chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (corresponding ethyl ester of the compound obtained in Reference Example A12) ) 6.23 g of N-bromosuccinimide and 96 mg of 2,2′-azobisisobutyronitrile are added to a solution of 5.35 g of carbon tetrachloride in 73 mL, and the mixture is stirred at an external temperature of 85 ° C. for 18 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, filtered through celite, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 80/20 to 65/35) to give 2-bromomethyl-6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-7. -(4-Trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (4.72 g, 75% yield) is obtained as a pale yellow solid.
MS (APCI) m / z; 538/540 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物4.72gのジメチルホルムアミド50mL溶液に酢酸カリウム2.58gを加え、60℃で1時間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、水を加えて有機層を分取する。該有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜60/40)で精製することにより、2−アセトキシメチル−6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(1.86g、収率41%)を無色粉末として得る。
MS(APCI)m/z;518/520[M+H]+。
(2) To a solution of 4.72 g of the compound obtained in (1) above in 50 mL of dimethylformamide is added 2.58 g of potassium acetate, and the mixture is stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and water is added to separate the organic layer. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 80 / 20-60 / 40) to give 2-acetoxymethyl-6- (2-chlorophenyl). ) -3-Ethoxycarbonyl-7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (1.86 g, 41% yield) is obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 518/520 [M + H] < +>.
(3)上記(2)で得られる化合物1.86gのエタノール30mL−テトラヒドロフラン30mLの溶液に、21%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液2.5mLを加え、60℃で30分間攪拌する。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸水を加えて有機層を分取する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=85/15〜55/45)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(1.05g、収率62%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;476/478[M+H]+。
(3) To a solution of 1.86 g of the compound obtained in (2) above in 30 mL of ethanol-30 mL of tetrahydrofuran, 2.5 mL of 21% sodium ethoxide-ethanol solution is added and stirred at 60 ° C. for 30 minutes. The reaction solution is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, diluted aqueous hydrochloric acid is added, and the organic layer is separated. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 85/15 to 55/45) to give 6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxy. Carbonyl-7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxymethylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (1.05 g, 62% yield) is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 476/478 [M + H] < +>.
(4)上記(3)で得られる化合物1.03gを参考例A1(4)と同様に処理することにより3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(894mg、収率92%)を淡黄色固体として得る。
MS(APCI)m/z;448/450[M+H]+。
(4) By treating 1.03 g of the compound obtained in the above (3) in the same manner as in Reference Example A1 (4), 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) 2-Hydroxymethylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (894 mg, 92% yield) is obtained as a pale yellow solid.
MS (APCI) m / z; 448/450 [M + H] < +>.
参考例B18〜B20
参考例B17(3)で得られる化合物を実施例B33と同様に処理し、次いで該反応生成物と対応アミン化合物を実施例A5と同様に処理し、更に該反応生成物を参考例A1(4)と同様に処理することにより、下記第35表記載の化合物を得る。
Reference examples B18 to B20
The compound obtained in Reference Example B17 (3) is treated in the same manner as in Example B33, then the reaction product and the corresponding amine compound are treated in the same manner as in Example A5, and the reaction product is further treated as in Reference Example A1 (4 ) To give the compounds shown in Table 35 below.
参考例B21
参考例A30で得られる化合物1.00g、トリエチルアミン1.33mLの塩化メチレン20mL溶液に氷冷下トリホスゲン350mgを加え、該混合物を室温で1.5時間攪拌する。反応液に0.5Mアンモニア−ジオキサン溶液20mLを加え、室温で30分間攪拌する。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=65/35〜20/80)で精製することにより、6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ウレイドピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.70g、収率64%)を無色粉末として得る。
MS(APCI)m/z;504/506[M+H]+。
Reference example B21
To a solution of 1.00 g of the compound obtained in Reference Example A30 and 1.33 mL of triethylamine in 20 mL of methylene chloride is added 350 mg of triphosgene under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. Add 20 mL of 0.5 M ammonia-dioxane solution to the reaction mixture and stir at room temperature for 30 minutes. Add water to the reaction mixture and extract with chloroform. The organic layer is dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The obtained crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 65 / 35-20 / 80) to give 6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-7- (4- Trifluoromethylphenyl) -2-ureidopyrazolo [1,5-a] pyrimidine (0.70 g, 64% yield) is obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 504/506 [M + H] < +>.
参考例B22
(1)参考例B16(2)で得られる化合物100mgのエタノール3mL溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩236mg及び炭酸ナトリウム360mgを加え、該混合物を17時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜50/50)で精製することにより、3−ヒドロキシイミノチアシクロブタン(93mg、収率80%)を無色固体として得る。
Reference Example B22
(1) To a solution of 100 mg of the compound obtained in Reference Example B16 (2) in 3 mL of ethanol, 236 mg of hydroxylamine hydrochloride and 360 mg of sodium carbonate are added, and the mixture is heated to reflux for 17 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water are added, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 90 / 10-50 / 50) to give 3-hydroxyiminothiacyclobutane (93 mg, yield). 80%) is obtained as a colorless solid.
(2)窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム58mgのテトラヒドロフラン2mL溶液に、氷冷下、上記(1)で得られる化合物93mgのテトラヒドロフラン1.5mL溶液を滴下し、該混合物を室温で1時間攪拌する。反応液に氷冷下、水60μL、15%水酸化ナトリウム水溶液60μL及び水120μLを順次加え、該混合物を室温で攪拌する。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、3−アミノチアシクロブタンを粗生成物として得る。
参考例B23
(1)参考例B1で得られる化合物を参考例A14B次いで参考例A14(3)と同様に処理することにより2−ベンジルチオ−7−クロロ−6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを粉末として得る。
MS(APCI)m/z;458/460[M+H]+。
(2) Under a nitrogen atmosphere, to a solution of 58 mg of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran (2 mL) is added dropwise a solution of 93 mg of the compound obtained in (1) above in 1.5 mL of tetrahydrofuran under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. . Under ice cooling, 60 μL of water, 60 μL of 15% aqueous sodium hydroxide and 120 μL of water are sequentially added to the reaction mixture, and the mixture is stirred at room temperature. The reaction solution is filtered through Celite, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to give 3-aminothiacyclobutane as a crude product.
Reference Example B23
(1) The compound obtained in Reference Example B1 is treated in the same manner as Reference Example A14B and then Reference Example A14 (3) to give 2-benzylthio-7-chloro-6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonylpyrazolo. [1,5-a] pyrimidine is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 458/460 [M + H] < +>.
(2)上記(1)で得られる化合物1.0g、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド−塩化メチレン錯体63mg、リン酸カリウム1.4gおよび4−フルオロフェニルボロン酸339mgの1,4−ジオキサン25mL溶液を窒素雰囲気下、80℃で16時間攪拌する。反応液を室温まで冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1)で精製することにより、2−ベンジルチオ−6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(865mg、収率76%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;518/520[M+H]+。
(2) 1.0 g of the compound obtained in the above (1), 63 mg of [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride-methylene chloride complex, 1.4 g of potassium phosphate and 4-fluoro A solution of 339 mg of phenylboronic acid in 25 mL of 1,4-dioxane is stirred at 80 ° C. for 16 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is cooled to room temperature, water is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 2/1 to 1/1) to give 2-benzylthio-6- (2-chlorophenyl). -3-Ethoxycarbonyl-7- (4-fluorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (865 mg, 76% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 518/520 [M + H] < +>.
(3)上記(2)で得られる化合物854mgを参考例B3と同様に処理し、次いで生成物を実施例B4と同様に処理することにより、6−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−7−(4−フルオロフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(670mg、収率78%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;475/477[M+H]+。
(3) By treating 854 mg of the compound obtained in the above (2) in the same manner as in Reference Example B3 and then treating the product in the same manner as in Example B4, 6- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl- 7- (4-Fluorophenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (670 mg, 78% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 475/477 [M + H] < +>.
(4)上記(3)で得られる化合物660mgを実施例B2(1)と同様に処理することにより、3−カルボキシ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−フルオロフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(318mg、収率56%)を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;447/449[M+H]+。
(4) By treating 660 mg of the compound obtained in (3) above in the same manner as in Example B2 (1), 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-fluorophenyl) -2- Sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine (318 mg, 56% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 447/449 [M + H] < +>.
参考例B24〜B28
1)参考例B24〜B25
対応原料化合物を参考例B1〜B3、実施例B4、並びに実施例B2(1)と同様に処理することにより、下記第36表記載の化合物を得る。
Reference examples B24 to B28
1) Reference examples B24 to B25
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Examples B1 to B3, Example B4, and Example B2 (1) to obtain the compounds described in Table 36 below.
2)参考例B26〜B27
対応原料化合物を参考例B23と同様に処理することにより、下記第36表記載の化合物を得る。
2) Reference examples B26 to B27
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example B23 to give the compounds described in Table 36 below.
3)参考例B28
対応原料化合物を参考例B23(1)と同様に処理し、次いで得られる生成物を参考例A14(4)〜(5)と同様に処理することにより下記第36表記載の化合物を得る。
3) Reference example B28
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example B23 (1), and then the resulting product is treated in the same manner as in Reference Example A14 (4) to (5) to obtain the compounds described in Table 36 below.
実験例1
〔ヒトCB1受容体結合試験〕
(1)CB1受容体細胞膜画分の調製
(材料)
ヒトCB1受容体発現細胞株:hCB1/CHO(♯ES−110−C、Euroscreen社製)
培地:F−12(GIBCO♯11765−062)、[10%ウシ胎児血清、geneticin(400μg/mL)、ペニシリン(100 units/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)を含む]
緩衝液A:50mMトリス−HCl(pH7.5)〔エチレンジアミン四酢酸(EDTA、2.5mM)及びMgCl2(5mM)ショ糖(200mM)を含む〕
(方法)
上記培地で培養した受容体発現細胞をリン酸緩衝液(9.57mM、pH7.5)で2回洗浄後、氷冷下または4℃(以下の操作も同温で実施)で緩衝液A(2mL)を加え、cell scraperで細胞を回収した。当該細胞をマイクロチップ型超音波装置で20秒間(pulse on:2秒、pulse off:1秒)処理した後、500×gで15分間遠心分離した。上清を採取し、更に43000×gで60分間遠心分離した。沈殿に緩衝液Aを加え、potter型ホモジナイザでホモジナイズした後、等量の80%グリセロール液を添加し、−80℃で保存した。
Experimental example 1
[Human CB1 receptor binding test]
(1) Preparation of CB1 receptor cell membrane fraction (Material)
Human CB1 receptor-expressing cell line: hCB1 / CHO (# ES-110-C, manufactured by Euroscreen)
Medium: F-12 (GIBCO # 11765-062), [containing 10% fetal bovine serum, geneticin (400 μg / mL), penicillin (100 units / mL), streptomycin (100 μg / mL)]
Buffer A: 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) [containing ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA, 2.5 mM) and MgCl 2 (5 mM) sucrose (200 mM)]
(Method)
The receptor-expressing cells cultured in the above medium are washed twice with a phosphate buffer (9.57 mM, pH 7.5), and then cooled on ice or at 4 ° C. (the following operations are also performed at the same temperature). 2 mL) was added, and the cells were recovered with a cell scraper. The cells were treated with a microchip ultrasonic device for 20 seconds (pulse on: 2 seconds, pulse off: 1 second), and then centrifuged at 500 × g for 15 minutes. The supernatant was collected and further centrifuged at 43000 × g for 60 minutes. Buffer A was added to the precipitate, homogenized with a potter homogenizer, an equal amount of 80% glycerol solution was added, and the mixture was stored at -80 ° C.
(2)ヒトCB1受容体結合活性の測定
(材料)
緩衝液B:50mMトリス−HCl(pH7.5)〔MgCl2(5mM)、EDTA(2.5mM)及びウシ血清アルブミン(2mg/mL、脂肪酸フリー)を含む〕
緩衝液C:50mMトリス−HCl(pH7.5)〔MgCl2(5mM)、EDTA(2.5mM)及びウシ血清アルブミン(2mg/mL)を含む〕
コーティング液:0.3%エチレンイミンポリマー
標識リガンド:[3H]−CP55940〔30nM(7992dpm/μL);8.3μM溶液を緩衝液Bで希釈して調製した。〕
(方法)
96ウェルプレート(Costar Code♯3371)に上記反応用緩衝液140μL、検体(20μL、ジメチルスルホキシド溶液、終濃度0.1%)、標識リガンド(20μL)及び上記(1)で調製した細胞膜画分(20μL、0.5〜8.0μg/20μL)を加え、室温で90分間インキュベートした後、反応混合物を上記コーティング液で処理したフィルター(Unifilter GF/B、♯6005177、Packard社製)にて濾過し,膜画分を回収した。当該フィルターを緩衝液Cで洗浄(200μL×10回)し、50℃で1時間乾燥後、Microscinti 40(40μL)を各ウェルへ添加し、シンチレーションカウンタ(Top Count NXT;Packard社製)を用いて放射活性を測定した。標識リガンドのヒトCB1受容体への結合に対する各検体のIC50値は、当該放射活性測定結果をもとに、Microsoft Excel 2000(Microsoft社製)を用いて計算した。
(2) Measurement of human CB1 receptor binding activity (Material)
Buffer B: 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) [containing MgCl 2 (5 mM), EDTA (2.5 mM) and bovine serum albumin (2 mg / mL, fatty acid free)]
Buffer C: 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) [containing MgCl 2 (5 mM), EDTA (2.5 mM) and bovine serum albumin (2 mg / mL)]
Coating solution: 0.3% ethyleneimine polymer Labeled ligand: [ 3 H] -CP55940 [30 nM (7992 dpm / μL); prepared by diluting an 8.3 μM solution with buffer B. ]
(Method)
In a 96-well plate (Costar Code # 3371), 140 μL of the above reaction buffer, sample (20 μL, dimethyl sulfoxide solution, final concentration 0.1%), labeled ligand (20 μL) and cell membrane fraction prepared in (1) above ( 20 μL, 0.5-8.0 μg / 20 μL) and incubated at room temperature for 90 minutes, and then the reaction mixture was filtered through a filter (Unifilter GF / B, # 6005177, Packard) treated with the above coating solution. The membrane fraction was collected. The filter was washed with buffer C (200 μL × 10 times), dried at 50 ° C. for 1 hour, then added with Microscinti 40 (40 μL) to each well, and then used with a scintillation counter (Top Count NXT; manufactured by Packard). Radioactivity was measured. The IC 50 value of each specimen for the binding of the labeled ligand to the human CB1 receptor was calculated using Microsoft Excel 2000 (manufactured by Microsoft) based on the radioactivity measurement results.
(3)結果
各検体のIC50値を下記第37表に示す。尚、表中の記号(++及び+++)は下記の意味を表す。
(3) Results The IC 50 values of each specimen are shown in Table 37 below. In addition, the symbol (++ and +++) in a table | surface represents the following meaning.
++ : 10nM<IC50<100nM
+++: 10nM>IC50
++: 10 nM <IC 50 <100 nM
+++: 10 nM> IC 50
実験例2
〔ヒトCB1受容体に対する検体化合物の選択性〕
(1)方法
a)ヒトCB1受容体結合活性:
標記結合活性は実験例1と同様にして測定した。
Experimental example 2
[Selectivity of analyte compound for human CB1 receptor]
(1) Method a) Human CB1 receptor binding activity:
The title binding activity was measured in the same manner as in Experimental Example 1.
b)ヒトCB2受容体結合活性:
ヒトCB1受容体発現細胞に代えてヒトCB2受容体発現CHO細胞(hCB2/CHO)を用い、実験例1と同様に各検体化合物のヒトCB2受容体に対する結合活性(IC50値)を求めた。また、ヒトCB1受容体に対する選択性は、ヒトCB2受容体結合活性(IC50値)/ヒトCB1受容体結合活性(IC50値)で評価した。各検体のヒトCB1受容体に対するIC50値および選択性を下記第38表に示す。尚、表中の記号(++及び+++)は実験例1と同一の意味を表す。
b) Human CB2 receptor binding activity:
Using human CB2 receptor-expressing CHO cells (hCB2 / CHO) instead of human CB1 receptor-expressing cells, the binding activity (IC 50 value) of each sample compound to the human CB2 receptor was determined in the same manner as in Experimental Example 1. The selectivity for human CB1 receptor was evaluated by human CB2 receptor binding activity (IC 50 value) / human CB1 receptor binding activity (IC 50 value). The IC 50 value and selectivity for the human CB1 receptor of each specimen are shown in Table 38 below. The symbols (++ and +++) in the table have the same meaning as in Experimental Example 1.
本発明の化合物[I]は、CB1受容体が関与する各種疾患(例えば、精神分裂病を包含する精神病等)の予防・治療に有用である。また、本発明の化合物[I]は、慢性処置及びアルコールもしくは薬物乱用からの離脱に有用である。更に、本発明の化合物[I]は、鎮痛活性の増強剤又は禁煙補助剤としても有用である。 Compound [I] of the present invention is useful for the prevention and treatment of various diseases involving CB1 receptor (for example, psychosis including schizophrenia). Also, the compound [I] of the present invention is useful for chronic treatment and withdrawal from alcohol or drug abuse. Furthermore, the compound [I] of the present invention is useful as an analgesic activity enhancer or a smoking cessation aid.
Claims (37)
R1及びR2は同一又は異なって置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基、
R0は(a)水素原子;(b)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基;(c)アルキルオキシアルキル基;(d)式:−CON(Re)(Rf)で示される基;(e)アミノアルキル基(該基のアミノ基部分は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい);(f)アルキル基、アルキルカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基;(g)4〜6員含窒素脂肪族複素環式基;(h)式:−SO2N(R01)(R02)で示される基;(i)式:−NHCONHR03で示される基;(j)水酸基で置換されていてもよいアルキルオキシ基;(k)ヒドロキシアルキル基;又は(l)カルボキシル基、Re及びRfは、同一又は異なって水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノ基、R01及びR02は同一又は異なって水素原子、アルキル基又はカルバモイルアルキル基、R03は水素原子又はアルキル基、
Eは式:−C(=O)−又は−SO2−で示される基、
Rは、(A)R0が(a)水素原子;(b)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基;(c)アルキルオキシアルキル基;(e)アミノアルキル基(該基のアミノ基部分は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい);(f)アルキル基、アルキルカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基;(g)4〜6員含窒素脂肪族複素環式基;又は(j)水酸基で置換されていてもよいアルキルオキシ基であるときは、下式[i]、[ii]又は[iii]:
環AはC3−8シクロアルキル基(該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよい)又はベンゼン環、Qは単結合手又はメチレン基、
環Bはその環構成炭素原子を介して隣接窒素原子と結合する4〜7員脂肪族複素環式基、Xは硫黄原子、−SO−、−SO2−、酸素原子又は−NRk−で示される基、Rkはアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、又は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
R3は(a)水酸基、アミノ基、アシルアミノ基、ジアルキルカルバモイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基及びジアルキルスルファモイルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基;(b)シアノ基;(c)カルボキシル基;(d)アルキルオキシカルボニル基;(e)式:−N(Ra)(Rb)で示される基;(f)式:−CON(Ra)(Rb)で示される基;(g)下式:
Ra及びRbは同一又は異なって水素原子、水酸基、シアノ基、アルキル基、シアノアルキル基、トリハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、シクロアルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基又はアミノアルキル基(該基のアミノ基部分は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい)を表すか、或いはRa及びRbの両者が互いに末端で結合して隣接窒素原子と共に飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基(該複素環式基は窒素原子以外に硫黄原子及び酸素原子から選ばれる異項原子を含有していてもよい)を形成し、
R4は(a)水素原子;(b)アルキル基;(c)シアノ基;(d)カルボキシル基;(e)アルキルカルボニル基;(f)アルキルオキシカルボニル基;(g)式:−CON(Rc)(Rd)で示される基;(h)フェニル基;(i)ベンジル基;又は(j)アシルアミノ基、Rc及びRdは、同一又は異なって水素原子又はアルキル基、
RA及びRBは、一方が(a)アルキル基(水酸基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい);(b)フェニル基(該フェニル基はハロゲン原子、アルキルオキシ基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい);(c)ベンジル基;(d)ヘテロアリール基;又は(e)シクロアルキル基であり、他方が(a)水素原子;又は(b)アルキル基(水酸基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい)、
R5及びR6は、(A)一方が水素原子又はアルキル基であり、他方が(a)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルオキシ基、シクロアルキル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル基;(b)置換基を有していてもよいシクロアルキル基;(c)式:−N(R8)(R9)で示される基;(d)置換基を有していてもよいアリール基;又は(e)置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基であるか、或いは(B)R5及びR6の両者が末端で互いに結合して隣接窒素原子と共に置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基を形成し、
R8及びR9は一方が水素原子又はアルキル基であり、他方が(a)ハロゲン原子、シアノ基及びアリール基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル基;(b)置換基を有していてもよいシクロアルキル基;(c)置換基を有していてもよいアリール基;(d)アシル基;又は(e)置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基であることを表す。〕
で示される化合物(但し、6−フェニル−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−イソプロピルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−イソプロピルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノ−4−テトラヒドロチオピラニル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(α−ジメチルベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(α−メチルベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;および
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを除く)又はその薬理的に許容し得る塩。 Formula [I]:
R 1 and R 2 are the same or different and may have a substituted aryl group or a saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent,
R 0 is (a) a hydrogen atom; (b) an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (c) an alkyloxyalkyl group; (d) Formula: —CON (R e ) (R f ) a group represented by: (e) an aminoalkyl group (the amino group portion of the group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups); (f) an alkyl group, an alkylcarbonyl group, and an alkylsulfonyl group An amino group which may be substituted with a group selected from: (g) a 4- to 6-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group; (h) a formula: —SO 2 N (R 01 ) (R 02 ) A group; (i) a group represented by the formula: -NHCONHR 03 ; (j) an alkyloxy group optionally substituted with a hydroxyl group; (k) a hydroxyalkyl group; or (l) a carboxyl group, R e and R f are , Same or different, hydrogen atom, alkyl group Dialkylamino group, R 01 and R 02 are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group or carbamoyl group, R 03 is a hydrogen atom or an alkyl group,
E is a group represented by the formula: —C (═O) — or —SO 2 —;
R represents (A) R 0 is (a) a hydrogen atom; (b) an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (c) an alkyloxyalkyl group; (e) an aminoalkyl group ( The amino group portion of the group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups); (f) an amino group optionally substituted with a group selected from an alkyl group, an alkylcarbonyl group and an alkylsulfonyl group; (G) a 4- to 6-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group; or (j) an alkyloxy group that may be substituted with a hydroxyl group, the following formula [i], [ii], or [iii]:
Ring A is a C 3-8 cycloalkyl group (which may be condensed with a benzene ring) or a benzene ring, Q is a single bond or a methylene group,
Ring B is a 4- to 7-membered aliphatic heterocyclic group bonded to the adjacent nitrogen atom via the ring-constituting carbon atom, X is a sulfur atom, —SO—, —SO 2 —, an oxygen atom or —NR k —. The group shown, R k is an alkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an aminosulfonyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, or 1 to 2 alkyl groups. An optionally substituted carbamoyl group,
R 3 is (a) an alkyl group optionally substituted with a group selected from a hydroxyl group, an amino group, an acylamino group, a dialkylcarbamoylamino group, an alkylsulfonylamino group, and a dialkylsulfamoylamino; (b) a cyano group; c) carboxyl group; (d) alkyloxycarbonyl group; (e) formula: —N (R a ) (R b ) group; (f) formula: —CON (R a ) (R b ) (G) the following formula:
R a and R b are the same or different and are a hydrogen atom, hydroxyl group, cyano group, alkyl group, cyanoalkyl group, trihalogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkyloxyalkyl group, cycloalkyl group, acyl group, alkylsulfonyl group or Represents an aminoalkyl group (the amino group portion of the group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups) or both R a and R b are bonded together at the ends and saturated with the adjacent nitrogen atom Or an unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group (the heterocyclic group may contain a hetero atom selected from a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a nitrogen atom);
R 4 represents (a) a hydrogen atom; (b) an alkyl group; (c) a cyano group; (d) a carboxyl group; (e) an alkylcarbonyl group; (f) an alkyloxycarbonyl group; (g) a formula: —CON ( R c ) a group represented by (R d ); (h) a phenyl group; (i) a benzyl group; or (j) an acylamino group, R c and R d are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group,
One of R A and R B is (a) an alkyl group (which may be substituted with a hydroxyl group, an alkyloxy group, an amino group, an alkylamino group or a dialkylamino group); (b) a phenyl group (the phenyl group is Optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a halogen atom, an alkyloxy group and a trihalogenoalkyl group); (c) a benzyl group; (d) a heteroaryl group; or (e) a cycloalkyl group And the other is (a) a hydrogen atom; or (b) an alkyl group (which may be substituted with a hydroxyl group, an alkyloxy group, an amino group, an alkylamino group, or a dialkylamino group),
In R 5 and R 6 , (A) one is a hydrogen atom or an alkyl group, and the other is (a) substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an alkyloxy group, a cycloalkyl group, or one or two alkyl groups. An amino group, an alkylthio group, an alkylsulfinyl group, an alkylsulfonyl group, an acyl group, an aryl group which may have a substituent, and a saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent An alkyl group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group; (b) a cycloalkyl group which may have a substituent; (c) a formula: —N (R 8 ) (R 9 (D) an aryl group optionally having substituent (s); or (e) a saturated or unsaturated heterocyclic group optionally having substituent (s), or (B) together both R 5 and R 6 at the end Combined to form a contiguous nitrogen atom together may be substituted saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group,
One of R 8 and R 9 is a hydrogen atom or an alkyl group, and the other is (a) an alkyl group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a cyano group and an aryl group; ) An optionally substituted cycloalkyl group; (c) an optionally substituted aryl group; (d) an acyl group; or (e) an optionally substituted saturated or It represents an unsaturated heterocyclic group. ]
A compound represented by the formula (However, 6-phenyl-7- (4-chlorophenyl) -3- (N-isopropylcarbamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- (N-isopropylcarbamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (4-cyano-4-tetrahydrothiopyranyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (α-dimethylbenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (α-methylbenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; 6- (2 -Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (4-cyanobenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; and 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) ) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2- (hydroxymethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine) or a pharmaceutically acceptable salt thereof salt.
R1及びR2は同一又は異なって、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基、
R0Aは(a)水素原子;(b)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基;(c)アルキルオキシアルキル基;(d)アミノアルキル基(該基のアミノ基部分は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい);(e)アルキル基、アルキルカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基;(f)4〜6員含窒素脂肪族複素環式基;又は(g)水酸基で置換されていてもよいアルキルオキシ基、
Eは式:−C(=O)−又は−SO2−で示される基、
R’は下式[i]、[ii]又は[iii]:
環AはC3−8シクロアルキル基(該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよい)又はベンゼン環、Qは単結合手又はメチレン基、
環Bはその環構成炭素原子を介して隣接窒素原子と結合する4〜6員脂肪族複素環式基、Xは硫黄原子、−SO−、−SO2−、酸素原子又は−NRk−で示される基、Rkはアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、又は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
R3は(a)水酸基、アミノ基、アシルアミノ基、ジアルキルカルバモイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基及びジアルキルスルファモイルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基;(b)シアノ基;(c)カルボキシル基;(d)アルキルオキシカルボニル基;(e)式:−N(Ra)(Rb)で示される基;(f)式:−CON(Ra)(Rb)で示される基;(g)下式:
R4は(a)水素原子;(b)アルキル基;(c)シアノ基;(d)カルボキシル基;(e)アルキルカルボニル基;(f)アルキルオキシカルボニル基;(g)式:−CON(Rc)(Rd)で示される基;(h)フェニル基;(i)ベンジル基;又は(j)アシルアミノ基、Rc及びRdは、同一又は異なって水素原子又はアルキル基、
RA及びRBは、一方が(a)アルキル基(水酸基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい);(b)フェニル基(該フェニル基はハロゲン原子、アルキルオキシ基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい);(c)ベンジル基;(d)ヘテロアリール基;又は(e)シクロアルキル基であり、他方が(a)水素原子;又は(b)アルキル基(水酸基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい)であることを表す。〕
で示される化合物(但し、6−フェニル−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−イソプロピルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−イソプロピルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノ−4−テトラヒドロチオピラニル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(α−ジメチルベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(α−メチルベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;および6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを除く)又はその薬理的に許容し得る塩。 General formula [II]:
R 1 and R 2 are the same or different and each may have an aryl group which may have a substituent or a saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent,
R 0A is (a) a hydrogen atom; (b) an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (c) an alkyloxyalkyl group; (d) an aminoalkyl group (the amino group portion of the group). May be substituted with 1 to 2 alkyl groups); (e) an amino group optionally substituted with a group selected from an alkyl group, an alkylcarbonyl group and an alkylsulfonyl group; (f) 4-6 A nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group; or (g) an alkyloxy group optionally substituted with a hydroxyl group,
E is a group represented by the formula: —C (═O) — or —SO 2 —;
R ′ represents the following formula [i], [ii] or [iii]:
Ring A is a C 3-8 cycloalkyl group (which may be condensed with a benzene ring) or a benzene ring, Q is a single bond or a methylene group,
Ring B is a 4- to 6-membered aliphatic heterocyclic group bonded to the adjacent nitrogen atom via its ring-constituting carbon atom, X is a sulfur atom, —SO—, —SO 2 —, an oxygen atom, or —NR k —. The group shown, R k is an alkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an aminosulfonyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, or 1 to 2 alkyl groups. An optionally substituted carbamoyl group,
R 3 is (a) an alkyl group optionally substituted with a group selected from a hydroxyl group, an amino group, an acylamino group, a dialkylcarbamoylamino group, an alkylsulfonylamino group, and a dialkylsulfamoylamino group; (b) a cyano group; (C) carboxyl group; (d) alkyloxycarbonyl group; (e) group represented by formula: —N (R a ) (R b ); (f) formula: —CON (R a ) (R b ) The group shown; (g)
R 4 represents (a) a hydrogen atom; (b) an alkyl group; (c) a cyano group; (d) a carboxyl group; (e) an alkylcarbonyl group; (f) an alkyloxycarbonyl group; (g) a formula: —CON ( R c ) a group represented by (R d ); (h) a phenyl group; (i) a benzyl group; or (j) an acylamino group, R c and R d are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group,
One of R A and R B is (a) an alkyl group (which may be substituted with a hydroxyl group, an alkyloxy group, an amino group, an alkylamino group or a dialkylamino group); (b) a phenyl group (the phenyl group is Optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a halogen atom, an alkyloxy group and a trihalogenoalkyl group); (c) a benzyl group; (d) a heteroaryl group; or (e) a cycloalkyl group And the other is (a) a hydrogen atom; or (b) an alkyl group (which may be substituted with a hydroxyl group, an alkyloxy group, an amino group, an alkylamino group or a dialkylamino group). ]
A compound represented by the formula (However, 6-phenyl-7- (4-chlorophenyl) -3- (N-isopropylcarbamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- (N-isopropylcarbamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (4-cyano-4-tetrahydrothiopyranyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (α-dimethylbenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (α-methylbenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; and 6- ( 2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (4-cyanobenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
R1及びR2は同一又は異なって、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基、
R0Bは式:−SO2N(R01)(R02)で示される基、式:−NHCONHR03で示される基、式:−CON(Re)(Rf)で示される基、カルボキシル基又はヒドロキシアルキル基、R01及びR02は同一もしくは異なって水素原子、アルキル基又はカルバモイルアルキル基、R03は水素原子又はアルキル基、Re及びRfは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノ基、
Eは式:−C(=O)−又は−SO2−で示される基、
R”はアルキルオキシ基又は式:−N(R5)(R6)で示される基、
R5及びR6は(A)一方が水素原子又はアルキル基であり、他方が(a)ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルオキシ基、シクロアルキル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル基;(b)置換基を有していてもよいシクロアルキル基;(c)式:−N(R8)(R9)で示される基;(d)置換基を有していてもよいアリール基;又は(e)置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基であるか、或いは(B)R5及びR6の両者が末端で互いに結合して隣接窒素原子と共に置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基を形成し、
R8及びR9は、一方が水素原子又はアルキル基であり、他方が(a)ハロゲン原子、シアノ基及びアリール基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいアルキル基;(b)置換基を有していてもよいシクロアルキル基;(c)置換基を有していてもよいアリール基;(d)アシル基;又は(e)置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和複素環式基であることを表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩(但し、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを除く)。 General formula [I-II]:
R 1 and R 2 are the same or different and each may have an aryl group which may have a substituent or a saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent,
R 0B is a group represented by the formula: —SO 2 N (R 01 ) (R 02 ), a group represented by the formula: —NHCONHR 03 , a group represented by the formula: —CON (R e ) (R f ), carboxyl Group or hydroxyalkyl group, R 01 and R 02 are the same or different and are a hydrogen atom, alkyl group or carbamoylalkyl group, R 03 is a hydrogen atom or an alkyl group, R e and R f are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group Or a dialkylamino group,
E is a group represented by the formula: —C (═O) — or —SO 2 —;
R ″ represents an alkyloxy group or a group represented by the formula: —N (R 5 ) (R 6 ),
R 5 and R 6 are (A) one is a hydrogen atom or an alkyl group, and the other is (a) substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an alkyloxy group, a cycloalkyl group, or 1 to 2 alkyl groups. An amino group, an alkylthio group, an alkylsulfinyl group, an alkylsulfonyl group, an acyl group, an aryl group which may have a substituent, and a saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent An alkyl group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from: (b) an optionally substituted cycloalkyl group; (c) a formula: —N (R 8 ) (R 9 ) (D) an aryl group optionally having substituent (s); or (e) a saturated or unsaturated heterocyclic group optionally having substituent (s), or (B) R 5 and mutually sintering both at the end of the R 6 To form adjacent nitrogen atom together may be substituted saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group,
One of R 8 and R 9 is a hydrogen atom or an alkyl group, and the other is (a) an alkyl group which may be substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a cyano group and an aryl group; b) a cycloalkyl group optionally having a substituent; (c) an aryl group optionally having a substituent; (d) an acyl group; or (e) a saturated optionally having a substituent. Or it represents that it is an unsaturated heterocyclic group. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof (provided that 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) ) Except carbamoyl] -2- (hydroxymethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine.
(a)飽和もしくは不飽和4〜7員複素単環式基(該複素単環式基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む);
(b)前記複素単環式基と、3〜8員シクロアルキル基、5〜6員単環式アリール基及び飽和もしくは不飽和4〜7員複素単環式基(該複素単環式基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む)から選ばれる1〜2個の環式基とが縮合してなる8〜15員の飽和もしくは不飽和含窒素二環式もしくは三環式複素環式基;或いは
(c)飽和もしくは不飽和8〜11員含窒素スピロ複素環式基である請求項1又は3記載の化合物。 A saturated or unsaturated heterocyclic group in R 5 , R 6 , R 8 or R 9 is
(A) a saturated or unsaturated 4- to 7-membered heteromonocyclic group (the heteromonocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom);
(B) the heteromonocyclic group, a 3- to 8-membered cycloalkyl group, a 5- to 6-membered monocyclic aryl group, and a saturated or unsaturated 4- to 7-membered heteromonocyclic group (the heteromonocyclic group is 8- to 15-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing 2-condensation product having 1 to 2 cyclic groups selected from oxygen atoms, sulfur atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms) The compound according to claim 1 or 3, which is a cyclic or tricyclic heterocyclic group; or (c) a saturated or unsaturated 8- to 11-membered nitrogen-containing spiro heterocyclic group.
(a)飽和もしくは不飽和4〜7員含窒素複素単環式基(該複素単環式基は2個以上の窒素原子を含んでいてもよく、かつ当該窒素原子以外に酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜2個のヘテロ原子を含んでいてもよい);
(b)前記複素単環式基と、3〜8員シクロアルキル基、5〜6員単環式アリール基及び飽和もしくは不飽和4〜7員複素単環式基(該複素単環式基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む)から選ばれる1〜2個の環式基とが縮合してなる8〜15員の飽和もしくは不飽和含窒素二環式もしくは三環式複素環式基;或いは
(c)飽和もしくは不飽和8〜11員含窒素スピロ複素環式基である請求項1又は3記載の化合物。 A saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group formed by combining R 5 and R 6 is
(A) a saturated or unsaturated 4- to 7-membered nitrogen-containing heteromonocyclic group (the heteromonocyclic group may contain two or more nitrogen atoms, and in addition to the nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) And may contain 1 to 2 heteroatoms selected from:
(B) the heteromonocyclic group, a 3- to 8-membered cycloalkyl group, a 5- to 6-membered monocyclic aryl group, and a saturated or unsaturated 4- to 7-membered heteromonocyclic group (the heteromonocyclic group is 8- to 15-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing 2-condensation product having 1 to 2 cyclic groups selected from oxygen atoms, sulfur atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms) The compound according to claim 1 or 3, which is a cyclic or tricyclic heterocyclic group; or (c) a saturated or unsaturated 8- to 11-membered nitrogen-containing spiro heterocyclic group.
で示されるスピロ複素環式基から選ばれる飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基である請求項7記載の化合物。 The saturated or unsaturated heterocyclic group in R 5 , R 6 , R 8 or R 9 is (A) furyl group, tetrahydrofuranyl group, pyranyl group, tetrahydropyranyl group, thiacyclobutyl group, thienyl group, tetrahydrothienyl. Group, thiopyranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, benzofuranyl group, dihydrobenzofuranyl group, isobenzofuranyl group, chromanyl group, isochromanyl group, chromenyl group, isochromenyl group, benzothienyl group and dihydrobenzothienyl group Or unsaturated oxygen-containing or sulfur-containing heterocyclic group, or (B) azetidyl group, pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, imidazolinyl group, pyrazolidinyl group, pyrazolinyl group, pyrrolyl group, 2H-pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl Group, Jihi Lopyrazolyl, thiazolidinyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxazolidinyl, pyridyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, piperidyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, pyridazinyl, morpholinyl Azosinyl group, azacycloheptyl group, indolizinyl group, benzimidazolyl group, benzotriazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, 3H-indolyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, 1H-indazolyl group, pyrrolopyridyl group, pyrrolopyrimidinyl group , Tetrazolyl group, purinyl group, pteridinyl group, 4H-quinolidinyl group, quinolyl group, dihydroquinolyl group, tetrahydroquinolyl group, isoquinolyl , Dihydroisoquinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group, phthalazinyl group, dihydrophthalazinyl group, naphthyridinyl group, dihydronaphthyridinyl group, tetrahydronaphthylidinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, dihydrobenzothiazinyl group, dihydrobenzo Oxazinyl group, cinnolinyl group, pteridinyl group, xanthenyl group, carbazolyl group, β-carbolinyl group, phenanthridinyl group, acridinyl group, 5H-dihydrodibenzazepinyl group and general formula:
The compound according to claim 7, which is a saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group selected from spiroheterocyclic groups represented by:
で示されるスピロ複素環式基から選ばれる飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基である請求項8記載の化合物。 A saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group formed by bonding R 5 and R 6 to each other is an azetidyl group, pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, imidazolinyl group, pyrazolidinyl group, pyrazolinyl group, pyrrolyl group, Imidazolyl, pyrazolyl, dihydropyrazolyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, piperidyl, piperazinyl, tetrahydropyrimidinyl, morpholinyl, azacycloheptyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl Group, indolyl group, isoindolyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, 1H-indazolyl group, tetrazolyl group, purinyl group, dihydroquinolyl group, tetrahydroquinolyl group, dihydroisoquinolyl group, Trahydroisoquinolyl group, dihydrophthalazinyl group, dihydroquinazolinyl group, dihydrobenzothiazinyl group, dihydrobenzoxazinyl group, carbazolyl group, β-carbolinyl group, 5H-dihydrodibenzazepinyl group and general formula:
The compound according to claim 8, which is a saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group selected from spiroheterocyclic groups represented by:
R0Aは(a)水素原子;(b)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基;(c)アルキルオキシアルキル基;(d)アミノアルキル基(該基のアミノ基部分は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい);(e)アルキル基、アルキルカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基;(f)4〜6員含窒素脂肪族複素環式基;又は(g)水酸基で置換されていてもよいアルキルオキシ基、
Eは式:−C(=O)−又は−SO2−で示される基、
RSは下式[i−a]、[ii−a]又は[iii−a]:
環AはC3−8シクロアルキル基(該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよい)又はベンゼン環、Qは単結合手又はメチレン基、
環Bはその環構成炭素原子を介して隣接窒素原子と結合する4〜7員脂肪族複素環式基、Xは硫黄原子、−SO−、−SO2−、酸素原子又は−NRk−で示される基、Rkはアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、又は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
R30は(a)アルキル基(該アルキル基は水酸基、アミノ基、アシルアミノ基、ジアルキルカルバモイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基及びジアルキルスルファモイルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい);(b)シアノ基;(c)カルボキシル基;(d)アルキルオキシカルボニル基;(e)式:−N(Raa)(Rbb)で示される基;(f)式:−CON(Raa)(Rbb)で示される基;(g)下式:
Raa及びRbbは同一又は異なって水素原子、水酸基、シアノ基、アルキル基、シアノアルキル基、トリハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、シクロアルキル基、式:RxaCO−で示される基、アルキルスルホニル基又はアミノアルキル基(該基のアミノ基部分は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい)を表すか、或いはRaa及びRbbの両者が互いに末端で結合して飽和もしくは不飽和含窒素複素環式基(該複素環式基は窒素原子以外に酸素原子及び硫黄原子から選ばれる異項原子を更に含有していてもよい)を形成し、Rxaは(a)水素原子、(b)アルキル基(該アルキル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキルスルホニル基及びピリジル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい)、(c)アルキルオキシ基(該アルキルオキシ基は6〜10員単環もしくは二環式アリール基で置換されていてもよい)、(d)シクロアルキル基、(e)6〜10員単環もしくは二環式アリール基(該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、(f)アミノ基(該アミノ基は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい)又は(g)飽和もしくは不飽和含硫、含酸素もしくは含窒素4〜7員複素単環式基(該複素単環式基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基及びはトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、
R40は(a)水素原子;(b)アルキル基;(c)シアノ基;(d)カルボキシル基;(e)アルキルカルボニル基;(f)アルキルオキシカルボニル基;(g)式:−CON(Rcc)(Rdd)で示される基;(h)フェニル基;(i)ベンジル基;又は(j)式:RxaCONH−で示される基、Rcc及びRddは同一又は異なって、水素原子又はアルキル基、
RAa及びRBaは一方が(a)アルキル基(該アルキル基は水酸基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい);(b)フェニル基(該フェニル基はハロゲン原子、アルキルオキシ基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい);(c)ベンジル基;(d)5〜6員含窒素ヘテロアリール基;又は(e)シクロアルキル基であり、他方が(a)水素原子;又は(b)アルキル基(該アルキル基は水酸基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい)であることを表す〕
で示される化合物(但し、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノ−4−テトラヒドロチオピラニル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、6−フェニル−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−イソプロピルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−(N−イソプロピルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(α−ジメチルベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(α−メチルベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;および6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノベンジル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを除く)又はその薬理的に許容し得る塩。 General formula [I-I-A]:
R 0A is (a) a hydrogen atom; (b) an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (c) an alkyloxyalkyl group; (d) an aminoalkyl group (the amino group portion of the group). May be substituted with 1 to 2 alkyl groups); (e) an amino group optionally substituted with a group selected from an alkyl group, an alkylcarbonyl group and an alkylsulfonyl group; (f) 4-6 A nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group; or (g) an alkyloxy group optionally substituted with a hydroxyl group,
E is a group represented by the formula: —C (═O) — or —SO 2 —;
R S represents the following formula [ia], [ii-a] or [iii-a]:
Ring A is a C 3-8 cycloalkyl group (which may be condensed with a benzene ring) or a benzene ring, Q is a single bond or a methylene group,
Ring B is a 4- to 7-membered aliphatic heterocyclic group bonded to the adjacent nitrogen atom via the ring-constituting carbon atom, X is a sulfur atom, —SO—, —SO 2 —, an oxygen atom or —NR k —. The group shown, R k is an alkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an aminosulfonyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, or 1 to 2 alkyl groups. An optionally substituted carbamoyl group,
R 30 is (a) an alkyl group (the alkyl group may be substituted with a group selected from a hydroxyl group, an amino group, an acylamino group, a dialkylcarbamoylamino group, an alkylsulfonylamino group, and a dialkylsulfamoylamino group); (B) a cyano group; (c) a carboxyl group; (d) an alkyloxycarbonyl group; (e) a group represented by the formula: —N (R aa ) (R bb ); (f) a formula: —CON (R aa ) A group represented by (R bb ); (g)
R aa and R bb are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an alkyl group, a cyanoalkyl group, a trihalogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkyloxyalkyl group, a cycloalkyl group, a formula: R xa CO— Or an alkylsulfonyl group or an aminoalkyl group (the amino group portion of the group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups), or both R aa and R bb are terminated with respect to each other. To form a saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group (the heterocyclic group may further contain a hetero atom selected from an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a nitrogen atom), and R xa (A) a hydrogen atom, (b) an alkyl group (the alkyl group is substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a cyano group, an alkylsulfonyl group and a pyridyl group) (C) an alkyloxy group (the alkyloxy group may be substituted with a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group), (d) a cycloalkyl group, (e) 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group (the aryl group may be substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a trihalogenoalkyl group and an alkyloxy group) ), (F) an amino group (the amino group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups) or (g) a saturated or unsaturated sulfur-containing, oxygen-containing or nitrogen-containing 4- to 7-membered heteromonocyclic ring A formula group (the heteromonocyclic group may be substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom, a cyano group, an alkyl group and a trihalogenoalkyl group),
R 40 represents (a) a hydrogen atom; (b) an alkyl group; (c) a cyano group; (d) a carboxyl group; (e) an alkylcarbonyl group; (f) an alkyloxycarbonyl group; (g) a formula: —CON ( A group represented by R cc ) (R dd ); (h) a phenyl group; (i) a benzyl group; or (j) a group represented by the formula: R xa CONH-, R cc and R dd are the same or different, A hydrogen atom or an alkyl group,
One of R Aa and R Ba is (a) an alkyl group (the alkyl group may be substituted with a hydroxyl group, an alkyloxy group, an amino group, an alkylamino group, or a dialkylamino group); The phenyl group may be substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom, an alkyloxy group and a trihalogenoalkyl group); (c) a benzyl group; (d) a 5- to 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group Or (e) a cycloalkyl group and the other is (a) a hydrogen atom; or (b) an alkyl group (the alkyl group is substituted with a hydroxyl group, an alkyloxy group, an amino group, an alkylamino group, or a dialkylamino group); It may be)
(Wherein 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (4-cyanobenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6- (2 -Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (4-cyano-4-tetrahydrothiopyranyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 6-phenyl-7- (4- Chlorophenyl) -3- (N-isopropylcarbamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- (N-isopropylcarbamoyl) pyrazolo [1,5 -A] pyrimidine; 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (α-dimethylbenzyl) carbamoyl] pyrazo [1,5-a] pyrimidine; 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (α-methylbenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; 6- (2-chlorophenyl) -7 -(4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; and 6- (2-chlorophenyl) -7- (4 -Chlorophenyl) -3- [N- (4-cyanobenzyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
R2Aはハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル基、
R0Aは(a)水素原子;(b)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基;(c)アルキルオキシアルキル基;(d)アミノアルキル基(該基のアミノ基部分は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい);(e)アルキル基、アルキルカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基;(f)4〜6員含窒素脂肪族複素環式基;又は(g)水酸基で置換されていてもよいアルキルオキシ基、
Eは式:−C(=O)−又は−SO2−で示される基、
RS1は下式[i−b]、[i−c]、[i−d]、[ii−b],[iii−b]又は[iii−c]:
環Aaは(a)C3−8シクロアルキル基又は(b)ベンゼン環と縮合したC5−6シクロアルキル基、Qは単結合手又はメチレン基、
環Baはその環構成炭素原子を介して隣接窒素原子と結合する4〜7員脂肪族複素単環式基、Xは硫黄原子、−SO−、−SO2−、酸素原子又は−NRk−で示される基、Rkはアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、又は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
R31はシアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基(該基のアミノ部分はアルキルカルボニル基、ジアルキルスルファモイル基、アルキルスルホニル基又はジアルキルカルバモイル基で置換されていてもよい)、カルボキシアルキル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基(該基のアミノ基部分はアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、或いは下記:
R41は水素原子、アミノ基又は式:RxaCONH−で示される基、Rxaは(a)水素原子、(b)アルキル基(該アルキル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキルスルホニル基及びピリジル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい)、(c)アルキルオキシ基(該アルキルオキシ基は6〜10員単環もしくは二環式アリール基で置換されていてもよい)、(d)シクロアルキル基、(e)6〜10員単環もしくは二環式アリール基(該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、(f)アミノ基(該アミノ基は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい)又は(g)飽和もしくは不飽和含硫、含酸素もしくは含窒素4〜7員複素単環式基(該複素単環式基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基及びはトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、
R32は水酸基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アミノ基又は式:RxaCONH−で示される基、
R33はカルボキシル基又はアルキルオキシカルボニル基、
R34はシアノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基(該基のアミノ基部分はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、トリハロゲノアルキル基、アルキルオキシアルキル基、シクロアルキル基、アルキルスルホニル基及びジアルキルアミノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、式:
R35はヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基又はカルバモイル基(該基のアミノ基部分は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい)、RA1はアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、アルキルオキシ基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)又はベンジル基、RB1は水素原子又はアルキル基、
R36はアルキル基又はカルバモイル基、RB2は水素原子又はアルキル基であることを表す。〕
で示される化合物(但し、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(4−シアノ−4−テトラヒドロチオピラニル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンおよび6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを除く)又はその薬理的に許容し得る塩。 General formula [I-I-a]:
R 2A is a phenyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a halogen atom and a cyano group;
R 0A is (a) a hydrogen atom; (b) an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (c) an alkyloxyalkyl group; (d) an aminoalkyl group (the amino group portion of the group). May be substituted with 1 to 2 alkyl groups); (e) an amino group optionally substituted with a group selected from an alkyl group, an alkylcarbonyl group and an alkylsulfonyl group; (f) 4-6 A nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group; or (g) an alkyloxy group optionally substituted with a hydroxyl group,
E is a group represented by the formula: —C (═O) — or —SO 2 —;
R S1 represents the following formula [ib], [ic], [id], [ii-b], [iii-b] or [iii-c]:
Ring A a is (a) a C 3-8 cycloalkyl group or (b) a C 5-6 cycloalkyl group condensed with a benzene ring, Q is a single bond or a methylene group,
Ring B a 4 to 7 membered aliphatic heteromonocyclic group bonded to the adjacent nitrogen atom through the ring-constituting carbon atoms, X is a sulfur atom, -SO -, - SO 2 - , an oxygen atom or -NR k A group represented by-, Rk is an alkyl group, an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an aminosulfonyl group optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups, or 1 to 2 alkyls A carbamoyl group optionally substituted by a group,
R 31 represents a cyano group, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an aminoalkyl group (the amino part of the group may be substituted with an alkylcarbonyl group, a dialkylsulfamoyl group, an alkylsulfonyl group or a dialkylcarbamoyl group), carboxy An alkyl group, a carboxyl group, an alkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group (the amino group portion of the group may be substituted with one or two groups selected from an alkyl group and a dialkylaminoalkyl group), or the following:
R 41 is a hydrogen atom, an amino group or a group represented by the formula: R xa CONH—, R xa is (a) a hydrogen atom, (b) an alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a cyano group, an alkylsulfonyl group and a pyridyl group) Or (c) an alkyloxy group (the alkyloxy group may be substituted with a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group). ), (D) a cycloalkyl group, (e) a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group (the aryl group is selected from a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a trihalogenoalkyl group and an alkyloxy group) ~ Optionally substituted with 2 groups), (f) an amino group (the amino group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups) or (g) a saturated or unsaturated sulfur-containing, Oxygenated Or a nitrogen-containing 4- to 7-membered heteromonocyclic group (the heteromonocyclic group may be substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom, a cyano group, an alkyl group and a trihalogenoalkyl group) Good),
R 32 represents a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyloxycarbonyl group, an amino group, or a group represented by the formula: R xa CONH—
R 33 is a carboxyl group or an alkyloxycarbonyl group,
R 34 is a cyano group, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an aminoalkyl group, a carboxyalkyl group, a carboxyl group, an alkyloxycarbonyl group, a carbamoyl group (the amino group portion of the group is an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a cyanoalkyl group, A trihalogenoalkyl group, an alkyloxyalkyl group, a cycloalkyl group, an alkylsulfonyl group and a dialkylaminoalkyl group which may be substituted with 1 to 2 groups), a formula:
R 35 represents a hydroxyalkyl group, a carboxyl group, an alkyloxycarbonyl group or a carbamoyl group (the amino group portion of the group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups), and R A1 represents an alkyl group or a cycloalkyl group. A phenyl group (the phenyl group may be substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom, an alkyloxy group and a trihalogenoalkyl group) or a benzyl group, R B1 is a hydrogen atom or an alkyl group,
R 36 represents an alkyl group or a carbamoyl group, and R B2 represents a hydrogen atom or an alkyl group. ]
Embedded image wherein 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (4-cyano-4-tetrahydrothiopyranyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine, 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine and 6- (2- Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine) or pharmacologically acceptable thereof. Get salt.
R0Bは式:−SO2N(R01)(R02)で示される基、式:−NHCONHR03で示される基、式:−CON(Re)(Rf)で示される基、カルボキシル基又はヒドロキシアルキル基、R01及びR02は同一もしくは異なって水素原子、アルキル基又はカルバモイルアルキル基、R03は水素原子又はアルキル基、Re及びRfは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノ基、
Eは式:−C(=O)−又は−SO2−で示される基、
R5Aは水素原子又はアルキル基、
R6Aは
(A)アルキル基(該基は(a)ハロゲン原子、(b)水酸基、(c)シアノ基、(d)アルキルオキシ基、(e)カルボキシル基、(f)カルバモイル基(該基は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい)、(g)アルキルチオ基、(h)アルキルスルホニル基(i)シクロアルキル基(該基はアルキル基及び水酸基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、(j)1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基及び(k)飽和もしくは不飽和4〜10員、単環もしくは二環式含窒素、含硫もしくは含酸素複素環式基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい);
(B)シクロアルキル基(該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよく、且つ(a)水酸基、カルボキシル基及びアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基;(b)シアノ基;(c)カルボキシル基;(d)式:RxaCO−で示される基;(e)式:−N(Ra1)(Rb1)で示される基;(f)式:−CON(Ra1)(Rb1)で示される基;(g)6〜10員単環もしくは二環式アリール基;(h)6〜10員単環もしくは二環式アリール基で置換されたアルキル基;及び(i)1〜2個のオキソ基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和4〜7員含窒素複素単環式基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、Ra1及びRb1は同一又は異なって水素原子、水酸基、シアノ基、アルキル基、式:RxaCO−で示される基、アルキルスルホニル基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基;
(C)6〜10員単環もしくは二環式アリール基(該アリール基はシアノ基、トリハロゲノアルキル基、アルキルオキシ基及びカルボキシル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい);
(D)飽和もしくは不飽和4〜10員単環もしくは二環式複素環式基(該複素環式基は硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、且つ(a)ハロゲン原子、(b)水酸基、(c)オキソ基、(d)シアノ基、(e)アルキル基、(f)トリハロゲノアルキル基、(g)ヒドロキシアルキル基、(h)アルキルオキシアルキル基、(i)アルキルオキシ基、(j)式:RxaCO−で示される基、(k)シクロアルキル基、(l)アルキルスルホニル基、(m)1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、(n)フェニルスルホニル基、(o)アミノ基、(p)式:RxaCONH−で示される基、(q)1〜2個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、(r)ハロゲン原子で置換されていてもよい6〜10員単環もしくは二環式アリール基及び(s)アルキル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基置換されていてもよい飽和もしくは不飽和含硫、含酸素もしくは含窒素4〜7員複素単環式基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよい);
(E)式:−N(R81)(R91)で示される基、R81は水素原子又はアルキル基、R91は(a)アルキル基(該アルキル基はハロゲン原子、シアノ基及び6〜10員単環もしくは二環式アリール基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい);(b)シクロアルキル基;(c)6〜10員単環もしくは二環式アリール基(該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基、アルキルオキシ基、トリハロゲノアルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基及び式:RxaCO−で示される基から選ばれる基で置換されていてもよい);(d)式:RxaCO−で示される基;又は(e)飽和もしくは不飽和含硫、含酸素もしくは含窒素4〜7員複素単環式基(該複素環式基はハロゲン原子、アルキル基、トリハロゲノアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい);或いは
(F)R5AとR6Aとが互いに結合して隣接窒素原子と共に飽和もしくは不飽和4〜10員単環もしくは二環式含窒素複素環式基(該含窒素複素環式基は、窒素原子以外にも硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1〜2個のヘテロ原子を有していてもよく、且つハロゲン原子、オキソ基、アルキル基、式:RxaCO−で示される基及びジアルキルアミノスルホニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)を形成することを表し、
Rxaは(a)水素原子、(b)アルキル基(該アルキル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキルスルホニル基及びピリジル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい)、(c)アルキルオキシ基(該アルキルオキシ基は6〜10員単環もしくは二環式アリール基で置換されていてもよい)、(d)シクロアルキル基、(e)6〜10員単環もしくは二環式アリール基(該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基及びアルキルオキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)、(f)アミノ基(該アミノ基は1〜2個のアルキル基で置換されていてもよい)又は(g)飽和もしくは不飽和含硫、含酸素もしくは含窒素4〜7員複素単環式基(該複素単環式基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基及びはトリハロゲノアルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい)であることを表す。〕
で示される化合物(但し、6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを除く)又はその薬理的に許容し得る塩。 General formula [I-II-i]:
R 0B is a group represented by the formula: —SO 2 N (R 01 ) (R 02 ), a group represented by the formula: —NHCONHR 03 , a group represented by the formula: —CON (R e ) (R f ), carboxyl Group or hydroxyalkyl group, R 01 and R 02 are the same or different and are a hydrogen atom, alkyl group or carbamoylalkyl group, R 03 is a hydrogen atom or an alkyl group, R e and R f are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group Or a dialkylamino group,
E is a group represented by the formula: —C (═O) — or —SO 2 —;
R 5A represents a hydrogen atom or an alkyl group,
R 6A is (A) an alkyl group (the group is (a) a halogen atom, (b) a hydroxyl group, (c) a cyano group, (d) an alkyloxy group, (e) a carboxyl group, (f) a carbamoyl group (this group May be substituted with 1 to 2 alkyl groups), (g) an alkylthio group, (h) an alkylsulfonyl group (i) a cycloalkyl group (the group is 1 to 2 groups selected from an alkyl group and a hydroxyl group) (J) an amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, and (k) a saturated or unsaturated 4- to 10-membered, monocyclic or bicyclic group. Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from nitrogen, sulfur-containing or oxygen-containing heterocyclic groups);
(B) a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and (a) an alkyl group optionally substituted with a group selected from a hydroxyl group, a carboxyl group, and an amino group; (b) (C) carboxyl group; (d) formula: group represented by R xa CO—; (e) formula: —N (R a1 ) (R b1 ) group; (f) formula: —CON (R a1 ) a group represented by (R b1 ); (g) a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group; (h) an alkyl group substituted with a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group And (i) optionally substituted with 1 to 2 groups selected from saturated or unsaturated 4 to 7-membered nitrogen-containing heteromonocyclic group which may be substituted with 1 to 2 oxo groups; ), R a1 and R b1 are the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano , An alkyl group, the formula: a group represented by R xa CO-, an alkylsulfonyl group, an aminoalkyl group, a monoalkylamino group or dialkylamino group;
(C) 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group (the aryl group may be substituted with 1 to 2 groups selected from a cyano group, a trihalogenoalkyl group, an alkyloxy group and a carboxyl group) );
(D) a saturated or unsaturated 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group (the heterocyclic group contains at least one heteroatom selected from a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom, and (A) halogen atom, (b) hydroxyl group, (c) oxo group, (d) cyano group, (e) alkyl group, (f) trihalogenoalkyl group, (g) hydroxyalkyl group, (h) alkyloxyalkyl Group, (i) alkyloxy group, (j) group represented by formula: R xa CO—, (k) cycloalkyl group, (l) alkylsulfonyl group, (m) substituted with 1 to 2 alkyl groups An optionally substituted aminosulfonyl group, (n) a phenylsulfonyl group, (o) an amino group, (p) a group represented by the formula: R xa CONH-, (q) substituted with 1 to 2 alkyl groups Good carbamoyl group, ( r) 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group optionally substituted with a halogen atom, and (s) 1 to 2 groups optionally saturated selected from an alkyl group and a trihalogenoalkyl group Alternatively, it may be substituted with 1 to 4 groups selected from unsaturated sulfur-containing, oxygen-containing or nitrogen-containing 4 to 7-membered heteromonocyclic groups);
(E) a group represented by the formula: —N (R 81 ) (R 91 ), R 81 is a hydrogen atom or an alkyl group, R 91 is (a) an alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a cyano group and 6 to 6 Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from 10-membered monocyclic or bicyclic aryl groups); (b) cycloalkyl groups; (c) 6-10 membered monocyclic or bicyclic aryl groups (The aryl group is a group selected from a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a trihalogenoalkyl group, an alkyloxy group, a trihalogenoalkyloxy group, an alkylthio group, an alkylsulfonyl group, and a group represented by the formula: R xa CO—. (D) a group represented by the formula: R xa CO—; or (e) a saturated or unsaturated sulfur-containing, oxygen-containing or nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic monocyclic group Heterocyclic groups are Optionally substituted with a group selected from a halogen atom, an alkyl group, a trihalogenoalkyl group and an alkyloxy group); or (F) R 5A and R 6A are bonded to each other and saturated or unsaturated together with the adjacent nitrogen atom 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group (this nitrogen-containing heterocyclic group has 1 to 2 heteroatoms selected from sulfur atom and oxygen atom in addition to nitrogen atom) And may be substituted with one or two groups selected from a halogen atom, an oxo group, an alkyl group, a group represented by the formula: R xa CO— and a dialkylaminosulfonyl group). Represents
R xa is (a) a hydrogen atom, (b) an alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a cyano group, an alkylsulfonyl group and a pyridyl group), c) an alkyloxy group (the alkyloxy group may be substituted with a 6-10 membered monocyclic or bicyclic aryl group), (d) a cycloalkyl group, (e) a 6-10 membered monocyclic or bicyclic group. A cyclic aryl group (the aryl group may be substituted with one or two groups selected from a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a trihalogenoalkyl group and an alkyloxy group), (f) an amino group ( The amino group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups) or (g) a saturated or unsaturated sulfur-containing, oxygen-containing or nitrogen-containing 4- to 7-membered heteromonocyclic group (the heteromonocyclic Group is halogen atom, shear Group, an alkyl group, and an alkyl group may be substituted with 1 to 2 groups selected from a trihalogenoalkyl group. ]
Embedded image wherein 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2- (hydroxymethyl) ) Excluding pyrazolo [1,5-a] pyrimidine) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
R0Bは式:−SO2N(R01)(R02)で示される基、式:−NHCONHR03で示される基、式:−CON(Re)(Rf)で示される基、カルボキシル基又はヒドロキシアルキル基、R01及びR02は同一もしくは異なって水素原子、アルキル基又はカルバモイルアルキル基、R03は水素原子又はアルキル基、Re及びRfは同一又は異なって水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノ基、
Rnはアルキル基であることを表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 General formula [I-II-ii]:
R 0B is a group represented by the formula: —SO 2 N (R 01 ) (R 02 ), a group represented by the formula: —NHCONHR 03 , a group represented by the formula: —CON (R e ) (R f ), carboxyl Group or hydroxyalkyl group, R 01 and R 02 are the same or different and are a hydrogen atom, alkyl group or carbamoylalkyl group, R 03 is a hydrogen atom or an alkyl group, R e and R f are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group Or a dialkylamino group,
R n represents an alkyl group. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
R6Aが(A)アルキル基(該アルキル基は1〜3個のハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基及びアルキルオキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよい);
(B)下式:
(C)フェニル基(該フェニル基はハロゲン原子、アルキルオキシ基、トリハロゲノアルキル基、カルボキシル基及びアルキルオキシカルボニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい);
(D)下式:
(E)式:−N(R8a)(R9a)で示される基〔式中、R8aは水素原子又はアルキル基、R9aはアルキル基、トリハロゲノアルキル基、シアノアルキル基、ベンジル基、シクロアルキル基、フェニル基(該フェニル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、トリハロゲノアルキル基、アルキルオキシ基、トリハロゲノアルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルオキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよい)、アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又は5〜6員含窒素ヘテロアリール基を表す〕;又は
(F)下式:
R 6A is (A) an alkyl group (the alkyl group may be substituted with a group selected from 1 to 3 halogen atoms, a hydroxyl group, a cyano group, a carboxyl group, and an alkyloxycarbonyl group);
(B) The following formula:
(C) a phenyl group (the phenyl group may be substituted with 1 to 2 groups selected from a halogen atom, an alkyloxy group, a trihalogenoalkyl group, a carboxyl group and an alkyloxycarbonyl group);
(D) The following formula:
(E) Formula: a group represented by —N (R 8a ) (R 9a ), wherein R 8a is a hydrogen atom or an alkyl group, R 9a is an alkyl group, a trihalogenoalkyl group, a cyanoalkyl group, a benzyl group, Cycloalkyl group, phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, cyano group, alkyl group, trihalogenoalkyl group, alkyloxy group, trihalogenoalkyloxy group, alkylthio group, alkylsulfonyl group, alkyloxycarbonyl group, and benzyloxycarbonyl) An alkyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, or a 5- or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group, which may be substituted with a group selected from a group]; or (F)
A1)R’が式[i]で示される基、R3が(a)水酸基及びアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、(b)シアノ基、(c)カルボキシル基、(d)アルキルオキシカルボニル基、(e)式:−CON(Re)(Rf)で示される基又は(f)アシルアミノ基、Re及びRfが同一又は異なって水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基、R4が水素原子又はアシルアミノ基であるか、又は;
A2)R’が式[ii]で示される基、Xが硫黄原子、SO2、酸素原子又は式:N−Rkで示される基、Rkがアルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルキルカルボニル基又はジアルキルアミノスルホニル基、R3が(a)水酸基で置換されていてもよいアルキル基、(b)カルボキシル基、(c)アルキルオキシカルボニル基又は(d)式:−CON(Re)(Rf)で示される基、ReおよびRfが同一又は異なって水素原子、アルキル基又はトリハロゲノアルキル基、R4が水素原子であるか;又は
A3)R’が式[iii]で示される基、RAが水酸基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基(該フェニル基はハロゲン原子又はトリハロゲノアルキル基で置換されていてもよい)又は含窒素5〜6員へテロアリール基、RBが水素原子又はアルキル基、R3がアルキル基、カルボキシル基又は式:−CON(Ra)(Rb)で示される基、RaおよびRbが水素原子又はアルキル基であり;かつ
R0Aが水素原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、水酸基で置換されていてもよいアルキルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基(該アミノ基はアルキル基、アルキルカルボニル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる1又は2個の基で置換されていてもよい)又は4〜6員含窒素脂肪族複素環式基である請求項2記載の化合物。 R 1 and R 2 may be the same or different and may be (a) a halogen atom, a cyano group, an alkyl group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a substituent that is substituted with 1 to 2 alkyl groups. A phenyl group optionally substituted by 1 to 3 groups selected from good amino groups, or (b) a group selected from an alkyl group and alkyloxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms A saturated or unsaturated 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted by
A1) R ′ is a group represented by the formula [i], R 3 is an alkyl group which may be substituted with a group selected from (a) a hydroxyl group and an amino group, (b) a cyano group, (c) a carboxyl group, (D) an alkyloxycarbonyl group, (e) a group represented by the formula: —CON (R e ) (R f ), or (f) an acylamino group, R e and R f are the same or different, and a hydrogen atom, an alkyl group or A dialkylaminoalkyl group, R 4 is a hydrogen atom or an acylamino group, or;
A2) R ′ is a group represented by the formula [ii], X is a sulfur atom, SO 2 , an oxygen atom or a group represented by the formula: N—R k , R k is an alkyloxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an alkylcarbonyl A group or a dialkylaminosulfonyl group, R 3 is (a) an alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, (b) a carboxyl group, (c) an alkyloxycarbonyl group or (d) a formula: —CON (R e ) ( A group represented by R f ), R e and R f are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group or a trihalogenoalkyl group, R 4 is a hydrogen atom; or A3) R ′ is represented by the formula [iii] Group, R A is an alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, a phenyl group (the phenyl group may be substituted with a halogen atom or a trihalogenoalkyl group), or nitrogen-containing 5-6 A membered heteroaryl group, R B is a hydrogen atom or an alkyl group, R 3 is an alkyl group, a carboxyl group or a group represented by the formula: —CON (R a ) (R b ), R a and R b are a hydrogen atom or an alkyl group R 0A is a hydrogen atom, an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkyloxy group optionally substituted with a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, an amino group (the amino group 3. The compound according to claim 2, which is a 4- to 6-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may be substituted with 1 or 2 groups selected from an alkyl group, an alkylcarbonyl group and an alkylsulfonyl group.
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−シアノシクロペンチル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−メチルシクロへキシル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−メチルシクロプロピル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(1−シアノシクロペンチル)カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(1−シアノシクロへキシル)カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(4−カルバモイル−1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−アセチルアミノ−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]−2−(1−ピロリジニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルバモイルシクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−メチル−1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−メチル−1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(4−カルバモイル−1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルボキシシクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[[1−[N−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル]シクロへキシル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(N−メチルカルバモイル)シクロへキシル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(N,N−ジメチルカルバモイル)シクロへキシル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(S)−3−[N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(S)−3−[N−(1−カルボキシ−2−フェニルエチル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(S)−3−[N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(S)−3−[N−(α−カルボキシベンジル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(S)−3−[N−(1−カルボキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルボキシ−1−メチルエチル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(α−カルボキシベンジル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルボキシ−1−メチルエチル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルボキシ−2−フェニルエチル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(4−カルボキシ−1−シクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(4−カルボキシベンジル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(3−カルボキシベンジル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(1−シアノシクロへキシル)カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−メトキシカルボニルシクロへキシル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(メチルスルホニルアミノ)−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−[N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ]−3−[N−[1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−メチルピペリジン−1−イル)−3−[N−[1−メチル−1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−3−[N−[1−メチル−1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−3−[N−[1−メチル−1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(1−メトキシカルボニルシクロへキシル)スルファモイル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルボキシシクロへキシル)スルファモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(4−メトキシカルボニル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチル−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロプ−2−イル)カルバモイル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(4−ヒドロキシメチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−トリフルオロメチル−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−エトキシ−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(3−メトキシカルボニル−1,1−ジオキソチエタン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−シアノシクロへキシル)カルバモイル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−[N−(3−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−[N−(3−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(3−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−2−(ジフルオロメチル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(3−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−3−[N−(3−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[4−(N−メチルカルバモイル)−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−[4−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル]カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;および
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−[4−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル]カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩。 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-cyanocyclohexyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-cyanocyclopentyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-methylcyclohexyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-methylcyclopropyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (1-cyanocyclopentyl) carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (1-cyanocyclohexyl) carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (4-Carbamoyl-1,1-dioxo-tetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
2-acetylamino-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine ;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chloro-2-fluorophenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] -2- (1-pyrrolidinyl) pyrazolo [1,5- a] pyrimidine;
3- [N- (1-carbamoylcyclohexyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1-methyl-1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1-methyl-1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (4-Carbamoyl-1,1-dioxo-tetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5 -A] pyrimidine;
3- [N- (1-carboxycyclohexyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-[[1- [N- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] carbamoyl] cyclohexyl] carbamoyl] pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (N-methylcarbamoyl) cyclohexyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (N, N-dimethylcarbamoyl) cyclohexyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(S) -3- [N- (1-carboxy-2-methylpropyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(S) -3- [N- (1-carboxy-2-phenylethyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(S) -3- [N- (1-carboxy-2-methylpropyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(S) -3- [N- (α-carboxybenzyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(S) -3- [N- (1-carboxy-2-methylpropyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (1-carboxy-1-methylethyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (α-carboxybenzyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (1-carboxy-1-methylethyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (1-carboxy-2-phenylethyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (4-carboxy-1-cyclohexyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (4-carboxybenzyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (3-carboxybenzyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (1-cyanocyclohexyl) carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-methoxycarbonylcyclohexyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (methylsulfonylamino) -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine ;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- [N-methyl-N- (methylsulfonyl) amino] -3- [N- [1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-methylpiperidin-1-yl) -3- [N- [1-methyl-1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-methoxypiperidin-1-yl) -3- [N- [1-methyl-1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (3-methoxypyrrolidin-1-yl) -3- [N- [1-methyl-1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (1-methoxycarbonylcyclohexyl) sulfamoyl] -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (1-carboxycyclohexyl) sulfamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (4-methoxycarbonyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5 -A] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-methyl-3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (3-hydroxy-2-methylprop-2-yl) carbamoyl] -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (4-hydroxymethyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-trifluoromethyl-3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [ 1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-ethoxy-3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (3-methoxycarbonyl-1,1-dioxothietan-3-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-cyanocyclohexyl) carbamoyl] -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) -3- [N- (3-methyl-1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) -3- [N- (3-methyl-1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl ) Carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (3-methyl-1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5- a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -2- (difluoromethyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (3-methyl-1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl ] Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (trifluoromethyl) -3- [N- (3-methyl-1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [4- (N-methylcarbamoyl) -1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl] carbamoyl] Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -3- [N- [4- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl] carbamoyl]- 7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine; and 6- (2-chlorophenyl) -3- [N- [4- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) ) Carbamoyl] -1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl] carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine or pharmacology thereof Acceptable salt.
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(N−メチルスルファモイル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(シクロペンチル)カルバモイル]−2−(N−メチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[[N’−メチル−N’−(2−ピリジル)ヒドラジノ]カルボニル]−2−(N−メチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(シクロペンチル)カルバモイル]−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[[N’−メチル−N’−(2−ピリジル)ヒドラジノ]カルボニル]−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(N−メチルスルファモイル)−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[[N’−メチル−N’−(2−ピリジル)ヒドラジノ]カルボニル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(S)−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(シクロペンチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(S)−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(シクロペンチル)カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−7−(4−クロロフェニル)−6−(2−シアノフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
7−(4−クロロフェニル)−6−(2−シアノフェニル)−3−[N−(シクロペンチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
7−(4−クロロフェニル)−6−(2−シアノフェニル)−3−[[N’−メチル−N’−(2−ピリジル)ヒドラジノ]カルボニル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
(R)−2−[N−(カルバモイルメチル)スルファモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−[N−(カルバモイルメチル)スルファモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(シクロペンチル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−[N−(カルバモイルメチル)スルファモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[[N’−メチル−N’−(2−ピリジル)ヒドラジノ]カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−[N−(カルバモイルメチル)スルファモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−ピロリジニル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルボキシシクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−(N−メチルスルファモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
3−[N−(1−カルバモイルシクロへキシル)カルバモイル]−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシメチル−3−[N−[1−メチル−1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシメチル−3−[N−(3−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチエン−3−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(1−シアノシクロへキシル)カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシメチル−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−カルバモイル−6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−(N−メチルカルバモイル)−3−[N−(4−メチル−1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イル)カルバモイル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(2,2−ジメチルプロピル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(シクロへキシルメチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(3−メチルプロピル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(2,2−ジフルオロエチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(シクロプロピルメチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)−3−[N−(1−メチルシクロプロピル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−ジフルオロメチルフェニル)−3−[N−(イソブチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
2−カルバモイル−6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−ジフルオロメチルフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(n−プロピル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(イソブチル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(1−メチルプロピル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(3−メトキシプロプ−2−イル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(1−メチルシクロプロピル)カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−7−(4−フルオロフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[[N’−メチル−N’−(2−ピリジル)ヒドラジノ]カルボニル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−2−(ジメチルカルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−[N−[1−メチル−1−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(3−メトキシプロプ−2−イル)カルバモイル]−7−(4−メチルフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]−7−(4−メチルフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−(イソブチル)カルバモイル]−7−(4−メチルフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;および
6−(2−クロロフェニル)−3−[N−シクロペンチルカルバモイル]−7−(4−メチルフェニル)−2−スルファモイルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-2- (N-methylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-2- (N, N-dimethylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(R) -6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (N-methylsulfamoyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) Carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (cyclopentyl) carbamoyl] -2- (N-methylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-[[N′-methyl-N ′-(2-pyridyl) hydrazino] carbonyl] -2- (N-methylsulfamoyl) pyrazolo [ 1,5-a] pyrimidine;
(R) -6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3- Yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (cyclopentyl) carbamoyl] -2- (N, N-dimethylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3- [N- (1-pyrrolidinyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine ;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-[[N′-methyl-N ′-(2-pyridyl) hydrazino] carbonyl] -2- (N, N-dimethylsulfamoyl) Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (N-methylsulfamoyl) -3- [N- (1-pyrrolidinyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(R) -6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [ 1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-pyrrolidinyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-[[N′-methyl-N ′-(2-pyridyl) hydrazino] carbonyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5- a] pyrimidine;
(S) -6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [ 1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (cyclopentyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5 -A] pyrimidine;
(R) -6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2-sulfamoyl Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(S) -6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2-sulfamoyl Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (cyclopentyl) carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
(R) -7- (4-Chlorophenyl) -6- (2-cyanophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
7- (4-chlorophenyl) -6- (2-cyanophenyl) -3- [N- (cyclopentyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
7- (4-Chlorophenyl) -6- (2-cyanophenyl) -3-[[N′-methyl-N ′-(2-pyridyl) hydrazino] carbonyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5 -A] pyrimidine;
(R) -2- [N- (carbamoylmethyl) sulfamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) ) Carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
2- [N- (carbamoylmethyl) sulfamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (cyclopentyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
2- [N- (carbamoylmethyl) sulfamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3-[[N′-methyl-N ′-(2-pyridyl) hydrazino] carbonyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
2- [N- (carbamoylmethyl) sulfamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-pyrrolidinyl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
3- [N- (1-carboxycyclohexyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2- (N-methylsulfamoyl) pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
3- [N- (1-carbamoylcyclohexyl) carbamoyl] -6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxymethyl-3- [N- [1-methyl-1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] pyrazolo [1,5 -A] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxymethyl-3- [N- (3-methyl-1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (1-cyanocyclohexyl) carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxymethylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxymethyl-3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
2-carbamoyl-6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2- (N-methylcarbamoyl) -3- [N- (4-methyl-1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4- Yl) carbamoyl] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (2,2-dimethylpropyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (cyclohexylmethyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine ;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (3-methylpropyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (2,2-difluoroethyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (cyclopropylmethyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-chlorophenyl) -3- [N- (1-methylcyclopropyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxymethylpyrazolo [1,5-a ] Pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-difluoromethylphenyl) -3- [N- (isobutyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
2-carbamoyl-6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -7- (4-trifluoromethylphenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine ;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-chloro-2-fluorophenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1, 5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-difluoromethylphenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a ] Pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (n-propyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (isobutyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (1-methylpropyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (3-methoxyprop-2-yl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (1-methylcyclopropyl) carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -7- (4-fluorophenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3-[[N′-methyl-N ′-(2-pyridyl) hydrazino] carbonyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1 , 5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -2- (dimethylcarbamoyl) pyrazolo [1,5- a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -7- (4-trifluoromethylphenyl) -3- [N- [1-methyl-1- (2-pyridyl) ethyl] carbamoyl] -2-sulfamoylpyrazolo [1 , 5-a] pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (3-methoxyprop-2-yl) carbamoyl] -7- (4-methylphenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine;
6- (2-Chlorophenyl) -3- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] -7- (4-methylphenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] Pyrimidine;
6- (2-chlorophenyl) -3- [N- (isobutyl) carbamoyl] -7- (4-methylphenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine; and 6- (2- A compound selected from chlorophenyl) -3- [N-cyclopentylcarbamoyl] -7- (4-methylphenyl) -2-sulfamoylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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