JP2008273867A - Preparation for transmucosal administration - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は有効成分として選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含有する製剤に関する。さらに好ましくはミルナシプラン又はその塩を含有する製剤に関する。 The present invention relates to a preparation containing a selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor as an active ingredient. More preferably, it relates to a preparation containing milnacipran or a salt thereof.
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(以下、SNRIと略すことがある)は、脳内神経接合部において神経伝達物質であるセロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込み部位に選択的に結合し、その取り込みを阻害することによって抗うつ効果を発現させる薬剤として広く知られている第4世代の抗うつ薬である。代表的なSNRIのうちの1つであるミルナシプラン(化学名:シス-(±)−2-(アミノメチル)-N,N-ジエチル-1-フェニルシクロプロパンカルボキサミド)は、セロトニンに加えてノルアドレナリンの再取り込みを阻害することから、イミプラミンに代表される三環系抗うつ薬に匹敵する作用を示すとともに、各種脳内神経伝達物質の受容体に対する親和性が極めて低いことから三環系抗うつ薬の有する副作用(抗コリン作用、心・循環器に対する影響)を軽減したSNRI(Serotonine Noradrenarine Selective Reuptake Inhibitor)と称される新しい抗うつ薬として開発され、塩酸ミルナシプランとして、日本においてはフィルムコーティング錠(商品名:トレドミン錠)として、また、海外においてはカプセル剤(商品名:IXEL)として販売されている。ミルナシプランに関しては、その製造法は、特許文献1から3で報告されている。また、ミルナシプラン含有製剤については特許文献4及び5で報告されている。
現在、抑うつ症状等ミルナシプランが有効な疾患の治療に際して、塩酸ミルナシプランの高用量投与の有効性・安全性の検討が行なわれており、高用量投与を行う可能性が高まってきている(非特許文献1)。高用量投与を行なう場合、複数の錠剤を服用するかあるいは高用量を含有する大型の錠剤を服用する、あるいは服用回数を増やすなどの必要があり、経口投与による服用では患者の負担が大きく、困難を伴うという問題が生じてくる場合がある。
Currently, the efficacy and safety of high-dose administration of milnacipran hydrochloride is being investigated in the treatment of diseases in which milnacipran is effective, such as depressive symptoms, and the possibility of high-dose administration is increasing (Non-Patent Document 1). When administering high doses, it is necessary to take multiple tablets, take large tablets containing high doses, or increase the number of doses. May be accompanied by a problem.
本発明の課題は、従来知られているSNRI経口投与用製剤よりも治療効果及び吸収性が高く、効果の発現が早く、さらには投与しやすいSNRI含有製剤を提供することにある。特に、従来知られているミルナシプラン製剤よりも治療効果及び吸収性が高く、効果の発現が早く、さらには経口投与が困難な患者に投与しやすいミルナシプラン含有製剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a SNRI-containing preparation that has higher therapeutic effect and absorbability than the conventionally known preparations for oral administration of SNRI, has a rapid onset of effects, and is easy to administer. In particular, the present invention is to provide a milnacipran-containing preparation that has higher therapeutic effect and absorbability than the conventionally known milnacipran preparation, has a rapid onset of effect, and is easy to administer to patients who are difficult to administer orally. .
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、SNRIのうちの代表的な例であるミルナシプラン又はその塩を経鼻投与することにより、ミルナシプランが効率良く吸収され、経口投与した場合よりも非常に早く血中に出てくることをまず見出した。また、ミルナシプラン又はその塩を経鼻投与することにより、ミルナシプランが効率良く中枢神経系に移行し、経口投与よりも効果の発現が早く、低用量で効果が現れることを見出した。そして、さらに従来より高い治療効果を有する、SNRIのうちの代表的な例であるミルナシプラン又はその塩を含有する製剤を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、SNRIのうちの代表的な例であるミルナシプラン又はその塩を粘稠化剤、中でもキトサン(以下、Chitosanと表現することもある。)と組み合わせることで、薬物の鼻腔内における滞留性を改善することができ、全身循環系への薬物の吸収性が高まるだけでなく、嗅神経領域からの薬物の直接的な中枢神経系(以下、CNSと略すことがある)への移行を促進させることに成功し、非常に治療効果の高い、SNRIのうちの代表的な例であるミルナシプラン又はその塩を含有する製剤を見出すことに成功した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors efficiently absorbed milnacipran by nasally administering milnacipran, which is a typical example of SNRI, or a salt thereof. First, it was found that it comes out in the blood much faster than when it was orally administered. Further, it was found that by nasally administering milnacipran or a salt thereof, milnacipran is efficiently transferred to the central nervous system, and the effect is manifested faster than oral administration, and the effect appears at a low dose. And, as a result of intensive studies to find a preparation containing milnacipran or a salt thereof, which is a typical example of SNRI, which has a higher therapeutic effect than before, as a representative example of SNRI By combining a certain milnacipran or a salt thereof with a thickening agent, especially chitosan (hereinafter sometimes referred to as Chitosan), the retention of the drug in the nasal cavity can be improved and the systemic circulation system can be improved. In addition to enhancing the absorbability of drugs, it has succeeded in promoting the transfer of drugs from the olfactory nerve region directly to the central nervous system (hereinafter abbreviated as CNS), and has a very therapeutic effect We have succeeded in finding a preparation containing milnacipran or a salt thereof, which is a typical example of high SNRI.
すなわち本発明としては以下のものが挙げられる。
〔A1〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤及び粘稠化剤を含有する経粘膜投与用製剤;
〔A1−2〕経粘膜投与用製剤が経鼻投与用製剤である前記〔A1〕に記載の製剤;
〔A2〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がミルナシプラン又はその塩である前記〔A1〕又は〔A1−2〕に記載の製剤;
〔A3〕ミルナシプラン又はその塩が塩酸ミルナシプランである前記〔A2〕に記載に記載の製剤;
なお、上記〔A1〕〜〔A3〕のように引用する項番号が範囲で示され、その範囲内に〔A1−2〕等の枝番号を有する項が配置されている場合には、〔A1−2〕等の枝番号を有する項も引用されることを意味する。以下においても同様である。
〔A3−2〕粘稠化剤がキトサン又はキチンである前記〔A1〕〜〔A3〕のいずれかに記載の製剤;
〔A3−3〕粘稠化剤がキトサンである前記〔A1〕〜〔A3〕のいずれかに記載の製剤;
〔A4〕製剤が溶液である前記〔A1〕〜〔A3−2〕のいずれかに記載の製剤;
〔A5〕製剤が懸濁液である前記〔A1〕〜〔A3〕のいずれかに記載の製剤;
〔A6〕製剤が乳液である前記〔A1〕〜〔A3〕のいずれかに記載の製剤;
〔A7〕溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比が0.5〜5.0である前記〔A4〕〜〔A6〕のいずれかに記載の製剤;
〔A7−2〕溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比が0.5〜2.5である前記〔A4〕〜〔A6〕のいずれかに記載の製剤;
〔A7−3〕溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比が0.5〜1.5である前記〔A4〕〜〔A6〕のいずれかに記載の製剤;
〔A7−4〕溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比が約1以下であることを特徴とする前記〔A4〕〜〔A6〕のいずれかに記載の製剤;
〔A8〕製剤がエアゾール剤であることを特徴とする前記〔A1〕〜〔A7−4〕のいずれかに記載の製剤;
〔A9〕製剤が粉末であることを特徴とする前記〔A1〕〜〔A3〕のいずれかに記載の製剤;
〔A10〕四級アンモニウム塩及びパラベン類から選ばれる1種類以上の防腐剤を含有する前記〔A1〕〜〔A9〕のいずれかに記載の製剤;
〔A10−2〕四級アンモニウム塩から選ばれる1種類以上の防腐剤を含有する前記〔A1〕〜〔A9〕のいずれかに記載の製剤;
〔A11〕生物学的利用率が20%以上であることを特徴とする前記〔A1〕〜〔A10−2〕のいずれかに記載の製剤;
〔A11−2〕生物学的利用率が60%以上であることを特徴とする前記〔A1〕〜〔A10−2〕のいずれかに記載の製剤;
〔A11−3〕生物学的利用率が80%以上であることを特徴とする前記〔A1〕〜〔A10−2〕のいずれかに記載の製剤;
〔A11−4〕生物学的利用率が90%以上であることを特徴とする前記〔A1〕〜〔A10−2〕のいずれかに記載の製剤;
〔A12〕最高血中濃度到達時間が60分以内であることを特徴とする前記〔A1〕〜〔A11−4〕のいずれかに記載の製剤;
〔A13〕経口投与不能患者用の前記〔A1〕〜〔A12〕のいずれかに記載の製剤;
〔A14〕製剤が抗うつ剤である前記〔A1〕〜〔A13〕のいずれかに記載の製剤;
〔A15〕製剤が鎮痛剤である前記〔A1〕〜〔A13〕のいずれかに記載の製剤;
〔A16〕有効成分としてのミルナシプラン又はその塩の1日あたりの投与量が1mg以上である前記〔A1〕〜〔A15〕のいずれかに記載の製剤;
〔A16−2〕有効成分としてのミルナシプラン又はその塩の1日あたりの投与量が20mg以上である前記〔A1〕〜〔A15〕のいずれかに記載の製剤;
〔A16−3〕有効成分としてのミルナシプラン又はその塩の1日あたりの投与量が50mg以上である前記〔A1〕〜〔A15〕のいずれかに記載の製剤;
〔A17〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を粘稠化剤と組み合わせて経粘膜又は経皮により投与する方法;
〔A17−2〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を粘稠化剤と組み合わせて経粘膜により投与する方法;
〔A17−3〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を粘稠化剤と組み合わせて点鼻により投与する方法;
〔A17−4〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がミルナシプラン又はその塩である前記〔A17〕〜〔A17−3〕のいずれかに記載の方法;
〔A17−5〕ミルナシプラン又はその塩が塩酸ミルナシプランである前記〔A17−4〕に記載の方法;
〔A17−6〕〔A17〕〜〔A17−5〕のいずれかに記載の方法において、前記〔A2〕〜〔A16−3〕のいずれかに記載の特徴を有する方法;
〔A18〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤及び粘稠化剤を含有する経粘膜投与用製剤又は経皮投与用製剤の製造のためのミルナシプラン又はその塩の使用;
〔A18−2〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤及び粘稠化剤を含有する経粘膜投与用製剤の製造のためのミルナシプラン又はその塩の使用;
〔A18−3〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤及び粘稠化剤を含有する経鼻投与用製剤の製造のためのミルナシプラン又はその塩の使用;
〔A19〕抗うつ薬及び粘稠化剤を含有する経鼻投与用製剤;
〔A20〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤及び粘稠化剤を含有する経皮投与用製剤;
〔A20−2〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がミルナシプラン又はその塩である前記〔A20〕に記載の製剤;
〔A20−3〕ミルナシプラン又はその塩が塩酸ミルナシプランである前記〔A20−2〕に記載の製剤;
〔A21〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を粘稠化剤と組み合わせて経皮により投与する方法;
〔A21−2〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がミルナシプラン又はその塩である前記〔A21〕に記載の方法;
〔A21−3〕ミルナシプラン又はその塩が塩酸ミルナシプランである前記〔A21−2〕に記載の方法;
〔A22〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤及び粘稠化剤を含有する経皮投与用製剤の製造のためのミルナシプラン又はその塩の使用;
That is, the present invention includes the following.
[A1] A preparation for transmucosal administration containing a selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor and a thickening agent;
[A1-2] The preparation according to [A1], wherein the preparation for transmucosal administration is a preparation for nasal administration;
[A2] The preparation according to [A1] or [A1-2] above, wherein the selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor is milnacipran or a salt thereof;
[A3] The preparation according to [A2], wherein the milnacipran or a salt thereof is milnacipran hydrochloride;
In addition, when the term number quoted in the range is shown as [A1] to [A3] and a term having a branch number such as [A1-2] is arranged in the range, [A1 -2] means that a term having a branch number such as is also cited. The same applies to the following.
[A3-2] The preparation according to any one of [A1] to [A3], wherein the thickening agent is chitosan or chitin;
[A3-3] The preparation according to any one of [A1] to [A3], wherein the thickening agent is chitosan;
[A4] The preparation according to any one of [A1] to [A3-2], wherein the preparation is a solution;
[A5] The preparation according to any one of [A1] to [A3], wherein the preparation is a suspension;
[A6] The preparation according to any one of [A1] to [A3], wherein the preparation is an emulsion;
[A7] The preparation according to any one of [A4] to [A6], wherein the osmotic pressure ratio of the solution, suspension, or emulsion is 0.5 to 5.0;
[A7-2] The preparation according to any one of [A4] to [A6], wherein the osmotic pressure ratio of the solution, suspension, or emulsion is 0.5 to 2.5;
[A7-3] The preparation according to any one of [A4] to [A6], wherein the osmotic pressure ratio of the solution, suspension, or emulsion is 0.5 to 1.5;
[A7-4] The preparation according to any one of [A4] to [A6] above, wherein the osmotic pressure ratio of the solution, suspension, or emulsion is about 1 or less;
[A8] The preparation according to any one of [A1] to [A7-4], wherein the preparation is an aerosol;
[A9] The preparation according to any one of [A1] to [A3], wherein the preparation is a powder;
[A10] The preparation according to any one of [A1] to [A9], which contains one or more preservatives selected from quaternary ammonium salts and parabens;
[A10-2] The preparation according to any one of [A1] to [A9], which contains at least one preservative selected from quaternary ammonium salts;
[A11] The preparation according to any one of [A1] to [A10-2], wherein the bioavailability is 20% or more;
[A11-2] The preparation according to any one of [A1] to [A10-2], wherein the bioavailability is 60% or more;
[A11-3] The preparation according to any one of [A1] to [A10-2], wherein the bioavailability is 80% or more;
[A11-4] The preparation according to any one of [A1] to [A10-2], wherein the bioavailability is 90% or more;
[A12] The preparation according to any one of [A1] to [A11-4], wherein the time to reach the maximum blood concentration is 60 minutes or less;
[A13] The preparation according to any one of the above [A1] to [A12] for patients who cannot be administered orally;
[A14] The preparation according to any one of [A1] to [A13], wherein the preparation is an antidepressant;
[A15] The preparation according to any one of [A1] to [A13], wherein the preparation is an analgesic;
[A16] The preparation according to any one of [A1] to [A15], wherein the daily dose of milnacipran or a salt thereof as an active ingredient is 1 mg or more;
[A16-2] The preparation according to any one of [A1] to [A15] above, wherein the daily dose of milnacipran or a salt thereof as an active ingredient is 20 mg or more;
[A16-3] The preparation according to any one of [A1] to [A15], wherein the daily dose of milnacipran or a salt thereof as an active ingredient is 50 mg or more;
[A17] a method of administering a selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor in combination with a thickening agent transmucosally or transdermally;
[A17-2] a method wherein a selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor is administered through a transmucosal in combination with a thickening agent;
[A17-3] a method of administering a selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor in combination with a thickening agent by instillation;
[A17-4] The method according to any one of [A17] to [A17-3] above, wherein the selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor is milnacipran or a salt thereof;
[A17-5] The method according to [A17-4] above, wherein the milnacipran or a salt thereof is milnacipran hydrochloride;
[A17-6] In the method described in any one of [A17] to [A17-5], the method having the characteristics described in any one of [A2] to [A16-3];
[A18] Use of milnacipran or a salt thereof for the manufacture of a transmucosal preparation or a transdermal preparation containing a selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor and a thickening agent;
[A18-2] Use of milnacipran or a salt thereof for the manufacture of a preparation for transmucosal administration containing a selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor and a thickening agent;
[A18-3] Use of milnacipran or a salt thereof for the manufacture of a preparation for nasal administration containing a selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor and a thickening agent;
[A19] A nasal preparation containing an antidepressant and a thickener;
[A20] a preparation for transdermal administration containing a selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor and a thickening agent;
[A20-2] The preparation according to [A20] above, wherein the selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor is milnacipran or a salt thereof;
[A20-3] The preparation according to [A20-2], wherein the milnacipran or a salt thereof is milnacipran hydrochloride;
[A21] a method of administering a selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor in combination with a thickening agent through the skin;
[A21-2] The method according to [A21] above, wherein the selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor is milnacipran or a salt thereof;
[A21-3] The method according to [A21-2] above, wherein the milnacipran or a salt thereof is milnacipran hydrochloride;
[A22] Use of milnacipran or a salt thereof for the manufacture of a preparation for transdermal administration containing a selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor and a thickening agent;
本発明によれば、従来知られているSNRI含有製剤よりも吸収性が高く、治療効果の発現が早く、さらには投与しやすいSNRI含有経粘膜投与用製剤、中でもSNRI含有経鼻投与用製剤を提供することができる。また、従来知られているミルナシプラン製剤よりも吸収性が高く、治療効果の発現が早く、薬物の鼻腔内における滞留性が改善され、全身循環系への薬物の吸収性が高められた、ミルナシプラン含有経粘膜投与用製剤、中でもミルナシプラン含有経鼻投与用製剤を提供することができる。さらには、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含有する経皮投与用製剤、中でもミルナシプラン含有経皮投与用製剤を提供することができる。本発明により、経口投与が不適な患者へのミルナシプラン又はその塩の投与、及び高用量の投与が可能となる。 According to the present invention, an SNRI-containing preparation for transmucosal administration, particularly an SNRI-containing preparation for nasal administration, which is more absorbable than the conventionally known SNRI-containing preparation, has a rapid onset of therapeutic effect, and is easy to administer. Can be provided. In addition, the absorbency is higher than the conventionally known milnacipran formulation, the onset of the therapeutic effect is fast, the retention of the drug in the nasal cavity is improved, and the absorption of the drug into the systemic circulatory system is enhanced. A milnacipran-containing preparation for transmucosal administration, particularly a milnacipran-containing preparation for nasal administration, can be provided. Furthermore, a preparation for transdermal administration containing a selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor, particularly a preparation for transdermal administration containing milnacipran can be provided. According to the present invention, it is possible to administer milnacipran or a salt thereof and a high dose to a patient who is inappropriate for oral administration.
本明細書において、「選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(SNRI)」としては、セロトニン及びノルアドレナリン双方の再取り込みを選択的に阻害する薬剤が挙げられる。本発明において用いられるSNRIとしては、セロトニン及びノルアドレナリン双方の再取り込みを選択的に阻害する化合物であれば特に限定されないが、具体的にはベンラファキシン、デュロキセチン、又はミルナシプラン等が挙げられ、ミルナシプランがより好ましい例として挙げられる。 As used herein, “selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI)” includes an agent that selectively inhibits reuptake of both serotonin and noradrenaline. The SNRI used in the present invention is not particularly limited as long as it is a compound that selectively inhibits reuptake of both serotonin and noradrenaline, and specifically includes venlafaxine, duloxetine, milnacipran, and the like. Milnacipran is a more preferred example.
本発明において、「ベンラファキシン」は(±)-1-[2-(ジメチルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサノールの化学名で知られる化合物、又は場合によってはその適宜の塩であり、公知の方法により合成することができる(例えば、米国特許第4,535,186号公報、メルクインデックス第12版 エントリー10079)。 In the present invention, “venlafaxine” is a compound known by the chemical name of (±) -1- [2- (dimethylamino) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol, or in some cases as appropriate. And can be synthesized by a known method (for example, US Pat. No. 4,535,186, Merck Index 12th Edition, entry 10079).
本発明において「デュロキセチン」は(S)-N-メチル-γ-(1-ナフタレニルオキシ)-2-チオフェンプロパンアミンの化学名で知られる化合物、又は場合によってはその適宜の塩であり、公知の方法により合成することができる(例えば、米国特許第5,023,269号公報、メルクインデックス第12版 エントリー3518)。 In the present invention, “duloxetine” is a compound known by the chemical name of (S) —N-methyl-γ- (1-naphthalenyloxy) -2-thiophenpropanamine, or in some cases, an appropriate salt thereof. It can be synthesized by a known method (for example, US Pat. No. 5,023,269, Merck Index 12th Edition, entry 3518).
本発明において、「ミルナシプラン」とは、F2207、TN-912、ダルシプラン、ミダルシプラン、又はミダリプランの別名でも知られており、その化学名は、シス-(±)-2-(アミノメチル)-N,N-ジエチル-1-フェニル−シクロプロパンカルボキサミドである。ミルナシプラン又はその適宜の塩が利用できるが、ミルナシプランは公知の方法により合成することができる(例えば、米国特許第4,478,836号公報、メルクインデックス第12版 エントリー6281)。 In the present invention, “milnacipran” is also known as F2207, TN-912, dulcipran, midariplan, or midariplan, and its chemical name is cis- (±) -2- (aminomethyl)- N, N-diethyl-1-phenyl-cyclopropanecarboxamide. Milnacipran or an appropriate salt thereof can be used, but milnacipran can be synthesized by a known method (for example, US Pat. No. 4,478,836, Merck Index 12th edition entry 6281).
本発明において、SNRIはそのフリー体として、又は薬学的に許容される塩として提供されることが好ましい。薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される酸性物質とSNRIにより形成される塩であれば特に限定されないが、後述するミルナシプランの塩の形成において使用される酸性物質との塩が例示され、塩酸塩が好ましい例として挙げられる。 In the present invention, SNRI is preferably provided as its free form or as a pharmaceutically acceptable salt. The pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited as long as it is a salt formed by SNRI with a pharmaceutically acceptable acidic substance, but it is not limited to the acidic substance used in the formation of a salt of milnacipran described below. Salts are exemplified, and hydrochloride is a preferred example.
ミルナシプランの塩としては、薬学的に許容できる塩が好ましく、薬学的に許容される酸性物質とミルナシプランにより形成される塩であれば限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩や、樟脳スルホン酸塩、又はマンデル酸塩等が挙げられる。その中でも塩酸塩、すなわち塩酸ミルナシプランが好ましく、塩酸ミルナシプランはトレドミン又はイクセルと呼ばれることがある。
なお、本明細書において「ミルナシプラン含有製剤」とは、「ミルナシプラン又はその塩を含有する製剤」を意味する。
The salt of milnacipran is preferably a pharmaceutically acceptable salt, and is not limited as long as it is a salt formed with pharmaceutically acceptable acidic substance and milnacipran. For example, hydrochloride, hydrobromic acid Salt, nitrate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, acetate, lactate, succinate, citrate, maleate, tartrate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonic acid Examples thereof include salts, camphor sulfonate, and mandelate. Among them, hydrochloride, that is, milnacipran hydrochloride is preferable, and milnacipran hydrochloride is sometimes called toledomine or ixel.
In this specification, “milnacipran-containing preparation” means “preparation containing milnacipran or a salt thereof”.
ミルナシプランは、既に市販されている抗うつ薬であり、認容性が高く、抗うつ薬としては安全性が高い薬剤である。本発明の製剤が患者に投与される場合の1日投与量としては、治療を受ける被験者、苦痛の重症度、及び処方医の判断を考慮して適宜決定すればよいが、有効成分である塩酸ミルナシプラン換算にて、上限としては400mg以下が好ましく、200mg以下がより好ましく、150mg以下がさらに好ましい。下限としては、ミルナシプランの抗うつ剤又は鎮痛剤等の医薬としての有効性を認める最低量であれば限定されないが、15mg以上が好ましく、25mg以上がより好ましく、30mg以上がさらに好ましく、50mg以上が特に好ましく、100mg以上が最も好ましい。また、下限として1mg以上が好ましく、5mg以上がより好ましく、10mg以上がさらに好ましく、20mg以上がさらに好ましい別の態様もある。 Milnacipran is an antidepressant already on the market, is well tolerated, and is a highly safe drug as an antidepressant. The daily dosage when the preparation of the present invention is administered to a patient may be appropriately determined in consideration of the subject to be treated, the severity of the pain, and the judgment of the prescribing physician. In terms of milnacipran, the upper limit is preferably 400 mg or less, more preferably 200 mg or less, and even more preferably 150 mg or less. The lower limit is not limited as long as it is the minimum amount that recognizes the effectiveness of milnacipran as an antidepressant or analgesic, but is preferably 15 mg or more, more preferably 25 mg or more, further preferably 30 mg or more, 50 mg The above is particularly preferable, and 100 mg or more is most preferable. Further, the lower limit is preferably 1 mg or more, more preferably 5 mg or more, further preferably 10 mg or more, and further preferably 20 mg or more.
高用量で投与する場合、有効成分である塩酸ミルナシプラン換算にて、下限としては50mg以上が好ましく、75mg以上がより好ましく、100mg以上がさらに好ましく、125mg以上が特に好ましく、また、上限としては上記の塩酸ミルナシプラン換算での1日投与量の上限と同様に定めることができるが、これらに限定されることはない。 When administered at a high dose, in terms of milnacipran hydrochloride as an active ingredient, the lower limit is preferably 50 mg or more, more preferably 75 mg or more, further preferably 100 mg or more, particularly preferably 125 mg or more, and the upper limit Although it can set similarly to the upper limit of the daily dose in terms of milnacipran hydrochloride, it is not limited to these.
投与回数としては、前記投与量を1日あたり1回、または複数回に分けて投与することができる。 As for the number of administrations, the dose can be administered once a day or divided into a plurality of times.
本発明のSNRIを含有する製剤は、経皮投与用製剤又は経粘膜投与用製剤として用いることができるが、経粘膜投与用製剤として用いることがより好ましい。その中でも経鼻投与用製剤として用いることがさらに好ましい。 The preparation containing the SNRI of the present invention can be used as a preparation for transdermal administration or a preparation for transmucosal administration, but is more preferably used as a preparation for transmucosal administration. Among them, it is more preferable to use as a preparation for nasal administration.
本発明の経粘膜投与用製剤における粘膜としては、頬側粘膜、口腔粘膜、歯肉粘膜、鼻粘膜、眼粘膜、耳粘膜、肺粘膜、胃粘膜、腸管粘膜、又は子宮内膜等が挙げられ、口腔粘膜、歯肉粘膜、眼粘膜、鼻粘膜又は肺粘膜が好ましく、眼粘膜又は鼻粘膜がより好ましい例として挙げられるがこれらに限定されることはない。その中でも特に鼻粘膜が好ましく、経鼻投与用製剤として用いることができる。 Examples of the mucosa in the preparation for transmucosal administration of the present invention include buccal mucosa, oral mucosa, gingival mucosa, nasal mucosa, ocular mucosa, pulmonary mucosa, gastric mucosa, intestinal mucosa, and endometrium. Oral mucosa, gingival mucosa, ocular mucosa, nasal mucosa or pulmonary mucosa are preferred, and ocular mucosa or nasal mucosa are more preferred examples, but are not limited thereto. Of these, the nasal mucosa is particularly preferable, and can be used as a preparation for nasal administration.
本発明の特に好ましい態様として例示されるミルナシプラン又はその塩を有効成分として含有する製剤は、経粘膜投与製剤として用いることができる。粘膜としては上記の例が挙げられるが、その中でも経鼻投与用製剤として用いることが、本発明における特に好ましい態様の一つである。本発明のミルナシプラン含有製剤は、経鼻投与することにより、経口投与に比べ、有効成分の生物学的利用率が高く、最高血中濃度到達時間も短いことから、経鼻投与用製剤として利用することができる。経鼻投与は鼻腔内投与と呼ばれることもある。 A preparation containing milnacipran or a salt thereof exemplified as a particularly preferred embodiment of the present invention as an active ingredient can be used as a transmucosal preparation. Examples of the mucous membrane include the above-mentioned examples. Among them, use as a preparation for nasal administration is one of particularly preferred embodiments in the present invention. Since the milnacipran-containing preparation of the present invention is administered nasally, the bioavailability of the active ingredient is high and the time to reach the maximum blood concentration is short compared to oral administration. Can be used. Nasal administration is sometimes referred to as intranasal administration.
本発明において、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせる粘稠化剤としては、液の粘度を増加させる目的で加える物質が挙げられ、鼻腔内の滞留性が改善されるものであれば特に限定されない。また、粘稠化剤自体は液体又は固体のいずれであってもよい。 In the present invention, the thickening agent to be combined with the selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor includes substances added for the purpose of increasing the viscosity of the liquid, particularly if the retention in the nasal cavity is improved. It is not limited. Further, the thickening agent itself may be either liquid or solid.
粘稠化剤の具体例としては、例えばアルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グリセリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、D−ソルビトール液、濃グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、ポリソルベート80、ポリビニルアルコール、マクロゴール400、マクロゴール4000、メチルセルロース、綿実油・ダイズ油混合物、又はポリ−L−アルギニンが挙げられる。また、キトサン又はキチンが挙げられる。アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グリセリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール、メチルセルロース、又はポリ−L−アルギニンが好ましい例として挙げられる。また、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、グリセリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、D−ソルビトール液、濃グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、ポリソルベート80、マクロゴール400、マクロゴール4000、綿実油・ダイズ油混合物、又はポリ−L−アルギニンが好ましい別の態様もある。上記の中でも、キトサン又はキチンがより好ましい例として挙げられ、キトサンがさらに好ましい。またキチンがさらに好ましい別の態様もある。 Specific examples of the thickening agent include, for example, sodium alginate, propylene glycol alginate, ethyl cellulose, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, xanthan gum, glycerin, sodium chondroitin sulfate, D-sorbitol solution, concentrated glycerin, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl. Examples include methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, propylene glycol, povidone, polysorbate 80, polyvinyl alcohol, macrogol 400, macrogol 4000, methylcellulose, cottonseed oil / soybean oil mixture, or poly-L-arginine. Moreover, chitosan or chitin is mentioned. Sodium alginate, propylene glycol alginate, ethyl cellulose, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, xanthan gum, glycerin, sodium chondroitin sulfate, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, polyvinyl alcohol, macrogol, methylcellulose Or poly-L-arginine is a preferred example. Also, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, glycerin, sodium chondroitin sulfate, D-sorbitol solution, concentrated glycerin, hydroxypropylcellulose, propylene glycol, povidone, polysorbate 80, macrogol 400, macrogol 4000, cottonseed oil / soybean oil mixture, There is also another embodiment in which poly-L-arginine is preferred. Among the above, chitosan or chitin is mentioned as a more preferable example, and chitosan is more preferable. There is another embodiment in which chitin is more preferable.
上記キトサンには、グルコサミン若しくはグルコサミンを構成単位としてこれら直鎖状に結合したキトサンオリゴ糖(オリゴグルコサミン)が含まれる。また、上記キチンにはN−アセチルグルコサミン若しくはN−アセチルグルコサミンを構成単位としてこれら直鎖状に結合したキチンオリゴ糖(オリゴN−アセチルグルコサミン)が含まれる。また、キトサンは、グルタミン酸塩等、キトサンの塩として用いることもできる。 The chitosan includes chitosan oligosaccharide (oligoglucosamine) in which glucosamine or glucosamine as a structural unit is bound in a straight chain. The chitin includes N-acetylglucosamine or chitin oligosaccharide (oligo N-acetylglucosamine) bonded in a straight chain with N-acetylglucosamine as a structural unit. Chitosan can also be used as a salt of chitosan such as glutamate.
粘稠化剤としては1種類もしくは2種類以上を組み合わせて用いることができる。 As the thickening agent, one kind or a combination of two or more kinds can be used.
キトサンの分子量としては、鼻腔内の滞留性が改善されるものであれば特に限定されないが、分子量の上限として、30000以下が好ましく、20000以下がより好ましく、10000以下がさらに好ましく、5000以下が特に好ましく、下限としては、100以上が好ましく、200以上がより好ましく、300以上がさらに好ましい。 The molecular weight of chitosan is not particularly limited as long as the retention in the nasal cavity is improved, but the upper limit of the molecular weight is preferably 30000 or less, more preferably 20000 or less, further preferably 10,000 or less, and particularly preferably 5000 or less. Preferably, the lower limit is preferably 100 or more, more preferably 200 or more, and still more preferably 300 or more.
キチンの分子量としては、鼻腔内の滞留性が改善されるものであれば特に限定されないが、分子量の上限として、30000以下が好ましく、20000以下がより好ましく、10000以下がさらに好ましく、5000以下が特に好ましく、下限としては、100以上が好ましく、200以上がより好ましく、300以上がさらに好ましい。 The molecular weight of chitin is not particularly limited as long as the retention in the nasal cavity is improved, but the upper limit of the molecular weight is preferably 30000 or less, more preferably 20000 or less, further preferably 10,000 or less, and particularly preferably 5000 or less. Preferably, the lower limit is preferably 100 or more, more preferably 200 or more, and still more preferably 300 or more.
後述する実施例で示すように、粘稠化剤、中でもキトサンを含有する本発明の塩酸ミルナシプラン含有製剤を経鼻投与した場合、鼻腔内の滞留性が改善され、より高い生物学的利用率が得られるだけでなく、嗅神経領域における薬物の滞留性も改善されCNSへの直接的な移行を促進することができる。 As shown in the examples described later, when the milnacipran hydrochloride-containing preparation of the present invention containing a thickener, especially chitosan, is administered nasally, the retention in the nasal cavity is improved, and higher biological utilization Not only can the rate be obtained, but also the retention of the drug in the olfactory nerve region can be improved, facilitating direct transition to the CNS.
本発明の塩酸ミルナシプラン含有製剤において用いられる粘稠化剤の含量(重量)としては、例えば塩酸ミルナシプラン含有製剤が溶液、懸濁液、又は乳液等の液剤である場合、塩酸ミルナシプラン含有製剤の体積に対して上限としては10.0%以下が好ましく、5%以下がより好ましく、2%以下がさらに好ましく、下限としては0.1%以上が好ましく、0.2%以上がより好ましく、0.4%以上がさらに好ましく、0.5%以上が特に好ましい。
本発明の塩酸ミルナシプラン含有製剤の粘度は、例えば塩酸ミルナシプラン含有製剤が溶液、懸濁液、又は乳液等の液剤である場合、鼻腔内の滞留性が改善される粘度であれば特に限定されないが、上限としては50cP以下が好ましく、20cP以下がより好ましく、10cP以下がさらに好ましく、下限としては0.1cP以上が好ましく、0.5cP以上がより好ましく、1.0cP以上がさらに好ましい。
The content (weight) of the thickening agent used in the milnacipran hydrochloride-containing preparation of the present invention is, for example, when the milnacipran hydrochloride-containing preparation is a solution such as a solution, suspension, or emulsion, The upper limit of the volume of the plan-containing preparation is preferably 10.0% or less, more preferably 5% or less, still more preferably 2% or less, and the lower limit is preferably 0.1% or more, more preferably 0.2% or more. More preferably, 0.4% or more is further preferable, and 0.5% or more is particularly preferable.
The viscosity of the milnacipran hydrochloride-containing preparation of the present invention is, for example, when the milnacipran hydrochloride-containing preparation is a solution such as a solution, suspension, or emulsion, as long as the viscosity in the nasal cavity is improved. Although not limited, the upper limit is preferably 50 cP or less, more preferably 20 cP or less, still more preferably 10 cP or less, and the lower limit is preferably 0.1 cP or more, more preferably 0.5 cP or more, and even more preferably 1.0 cP or more.
本発明の経粘膜投与用製剤は、経粘膜的に吸収させることのできる剤型であれば特に限定されないが、例えば粉末、溶液、懸濁液、乳液、舌下錠、舌下カプセル剤、膣錠、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、又は貼付剤等が挙げられる。製剤を調製するにあたっては、公知の薬学上許容される種々の添加剤を配合することができる。 The preparation for transmucosal administration of the present invention is not particularly limited as long as it is a dosage form that can be absorbed transmucosally. For example, powder, solution, suspension, emulsion, sublingual tablet, sublingual capsule, vagina Tablets, ointments, creams, gels, pastes, patches, and the like can be mentioned. In preparing the preparation, various known pharmaceutically acceptable additives can be blended.
例えば、肺粘膜に対しては、溶液あるいは粉末などの微粒子の剤型として噴霧器を工夫して噴霧後の粒子径を小さくし、口腔から噴霧吸引することにより肺粘膜に製剤を到達させることが可能になる。口腔粘膜に対しては口腔粘膜貼付剤として、また、眼粘膜に対しては瞼貼付剤又は点眼剤として用いることができる。鼻粘膜に対しては、溶液あるいは粉末などの微粒子の剤型として噴霧器を工夫して噴霧後の粒子径を小さくし、鼻腔内に噴霧すること、又はクリーム剤若しくは軟膏剤の剤型で鼻腔内に塗布することができるがこれらに限定されることはない。このように剤型に応じて、またその投与部位により具体的な投与方法を適宜選択すればよい。その他、経粘膜投与に適する医薬として、例えば、特開昭62-195336号公報、特開平3-209327号公報、特公平5-22685号公報、特開平6-107557号公報、特公平7-53671号公報、特開平8-183741号公報などに記載された医薬が知られているので、これらの刊行物に記載された医薬の形態を適宜採用することも可能である。 For example, for the pulmonary mucosa, it is possible to make the formulation reach the pulmonary mucosa by reducing the particle size after spraying as a dosage form of fine particles such as solution or powder and reducing the particle diameter after spraying become. It can be used as an oral mucosa patch for the oral mucosa, and as an acupuncture patch or eye drop for the ocular mucosa. For the nasal mucosa, the nebulizer is devised as a dosage form of fine particles such as solution or powder to reduce the particle diameter after spraying and sprayed into the nasal cavity, or the dosage form of cream or ointment is intranasal However, it is not limited to these. Thus, a specific administration method may be appropriately selected depending on the dosage form and depending on the administration site. Other suitable drugs for transmucosal administration include, for example, JP-A-62-195336, JP-A-3-209327, JP-B5-22685, JP-A-6-107557, JP-B-7-53671. Since the pharmaceuticals described in JP-A-8-183741 and the like are known, the pharmaceutical forms described in these publications can be appropriately employed.
本発明の経粘膜投与用製剤は、溶液、懸濁液(懸濁剤)、乳液(乳剤)としての利用も好ましい例として挙げられ、溶液として利用するのがより好ましい。また、有効成分にそれぞれ添加剤を添加することにより調製することもできる。 The preparation for transmucosal administration of the present invention is preferably used as a solution, suspension (suspension) or emulsion (emulsion), and more preferably used as a solution. Moreover, it can also prepare by adding an additive to an active ingredient, respectively.
本発明の経粘膜投与用製剤の溶液は、有効成分を溶媒に溶解させ、pH調節及び等張化されていることが好ましい。即ち溶液の構成としては、少なくとも有効成分、溶媒、pH調節剤、及び等張化剤からなる構成が好ましいがこれに限定されることはない。 The solution of the preparation for transmucosal administration of the present invention is preferably made pH-adjusted and isotonic by dissolving an active ingredient in a solvent. That is, the composition of the solution is preferably composed of at least an active ingredient, a solvent, a pH adjuster, and an isotonic agent, but is not limited thereto.
懸濁液は、有効成分に懸濁化剤又はその他の適当な添加剤と精製水又は油を加え、適当な方法で懸濁し、全質を均等にすることにより得られる。懸濁液はpH調節及び等張化されていることが好ましい。即ち懸濁液の構成としては、少なくとも有効成分、溶媒、懸濁化剤、pH調節剤、及び等張化剤からなる構成が好ましいがこれに限定されることはない。 The suspension can be obtained by adding a suspending agent or other suitable additive and purified water or oil to the active ingredient, suspending it by an appropriate method, and making the whole quality uniform. The suspension is preferably pH adjusted and isotonic. That is, the composition of the suspension is preferably composed of at least an active ingredient, a solvent, a suspending agent, a pH adjusting agent, and an isotonic agent, but is not limited thereto.
乳液は、有効成分に乳化剤と精製水を加え、適当な方法で乳化し、全質を均等にすることにより得られる。乳液はpH調節および等張化されていることが好ましい。即ち乳液の構成としては、少なくとも有効成分、溶媒、乳化剤、pH調節剤、及び等張化剤からなる構成が好ましいがこれに限定されることはない。 An emulsion is obtained by adding an emulsifier and purified water to an active ingredient, emulsifying by an appropriate method, and making the whole quality uniform. The emulsion is preferably pH adjusted and isotonic. That is, the composition of the emulsion is preferably composed of at least an active ingredient, a solvent, an emulsifier, a pH adjuster, and an isotonic agent, but is not limited thereto.
本発明の経粘膜投与用製剤で、溶液、懸濁液(懸濁剤)、及び乳液(乳剤)に用いられる溶媒としては水又はエタノールが挙げられ、水がより好ましい例として挙げられる。また、水及びエタノールの混媒として使用することも好ましい。水は日局収載の常水、注射用水、精製水、又は滅菌精製水が好ましい。 In the preparation for transmucosal administration of the present invention, the solvent used in the solution, suspension (suspension), and emulsion (emulsion) includes water or ethanol, and water is a more preferable example. It is also preferable to use it as a mixture of water and ethanol. The water is preferably ordinary water listed in JP, water for injection, purified water, or sterilized purified water.
また、本発明の経粘膜投与用製剤で、懸濁液(懸濁剤)に用いられる懸濁化剤としては、通常懸濁化剤として用いられるものであれば特に限定されないが、懸濁液(懸濁剤)中に1種類もしくは2種類以上含まれていてもよく、例えば、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、カンテン末、グリセリン、結晶セルロース、トラガント、トラガント末、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ポピドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油60、ポリソルベート80、マクロゴール4000、マクロゴール6000、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、綿実油、ラッカセイ油、流動パラフィンが挙げられ、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、カルメロースナトリウム、グリセリン、結晶セルロース、トラガント、トラガント末、ヒドロキシプロピルセルロース、ポピドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油60、マクロゴール4000、マクロゴール6000、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、綿実油、ラッカセイ油、流動パラフィンがより好ましく、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、綿実油、又はラッカセイ油がさらに好ましい例として挙げられる。また、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、カンテン末、グリセリン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ポピドン、ポリソルベート80、又はマクロゴール4000がさらに好ましい別の態様もある。 In the preparation for transmucosal administration of the present invention, the suspending agent used in the suspension (suspension) is not particularly limited as long as it is usually used as a suspending agent. 1 type or 2 or more types may be contained in (suspending agent), for example, gum arabic, gum arabic powder, sodium alginate, carrageenan, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, agar powder, glycerin, crystalline cellulose, Tragacanth, tragacanth powder, hydroxypropylcellulose, propylene glycol, benzyl alcohol, popidone, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil 60, polysorbate 80, macrogol 4000, macrogol 6000, olive oil, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil , Peanut oil, fluid paraffin Gum arabic, gum arabic powder, sodium alginate, carrageenan, carmellose sodium, glycerin, crystalline cellulose, tragacanth, tragacanth powder, hydroxypropyl cellulose, popidone, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil 60 , Macrogol 4000, Macrogol 6000, Olive oil, Sesame oil, Soybean oil, Cottonseed oil, Peanut oil, Liquid paraffin are more preferable, and Olive oil, Sesame oil, Soybean oil, Cottonseed oil, or Peanut oil are more preferable examples. In addition, there is another embodiment in which carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, agar powder, glycerin, crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, propylene glycol, benzyl alcohol, popidone, polysorbate 80, or macrogol 4000 is further preferable.
本発明の経粘膜投与用製剤で、乳液(乳剤)に用いられる乳化剤としては、通常乳化剤として用いられるものであれば特に限定されないが、乳液(乳剤)中に1種類もしくは2種類以上含まれていてもよく、例えば、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、高度精製卵黄レシチン、グリセリン、水素添加大豆リン脂質、スクワラン、スクワレン、ステアリン酸ポリオキシル45、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル55、精製大豆レシチン、精製卵黄レシチン、セキスイオレイン酸ソルビタン、スルビタン脂肪酸エステル、大豆レシチン、ヒドロキシプロピルセルロース、部分水素添加大豆リン脂質、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油5、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油20、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(1)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(8)セチルエーテル、ポリソルベート80、マクロゴール400、綿実油・ダイズ油混合物、又はモノステアリン酸ソルビタンが挙げられ、高度精製卵黄レシチン、水素添加大豆リン脂質、スクワラン、スクワレン、ステアリン酸ポリオキシル45、ステアリン酸ポリオキシル55、精製大豆レシチン、精製卵黄レシチン、セキスイオレイン酸ソルビタン、スルビタン脂肪酸エステル、大豆レシチン、部分水素添加大豆リン脂質、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油5、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油20、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(1)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(8)セチルエーテル、又はモノステアリン酸ソルビタンが好ましい例として挙げられる。また、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、グリセリン、ステアリン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポリソルベート80、マクロゴール400、又は綿実油・ダイズ油混合物が好ましい別の態様もある。 In the preparation for transmucosal administration of the present invention, the emulsifier used in the emulsion (emulsion) is not particularly limited as long as it is usually used as an emulsifier, but is contained in the emulsion (emulsion) one or more kinds. For example, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, highly purified egg yolk lecithin, glycerin, hydrogenated soybean phospholipid, squalane, squalene, polyoxyl 45 stearate, stearic acid, polyoxyl stearate 55, purified soybean lecithin, purified egg yolk Lecithin, sorbitan sesquioleate, sulbitan fatty acid ester, soybean lecithin, hydroxypropyl cellulose, partially hydrogenated soybean phospholipid, propylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 5, polyoxyethylene Castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene behenyl ether, poly Oxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (1) polyoxypropylene (1) cetyl ether, polyoxyethylene (10) polyoxypropylene (4) cetyl ether, polyoxyethylene (20) poly Examples include oxypropylene (4) cetyl ether, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (8) cetyl ether, polysorbate 80, macrogol 400, cottonseed oil / soybean oil mixture, or sorbitan monostearate. , Highly purified egg yolk lecithin, hydrogenated soybean phospholipid, squalane, squalene, polyoxyl stearate 45, polyoxyl stearate, purified soybean lecithin, purified egg yolk lecithin, sorbitan sesquioleate, sulbitan fatty acid ester, soybean lecithin, partially hydrogenated soybean Phospholipid, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 5, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene behenyl ether, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (1) poly Reoxypropylene (1) cetyl ether, polyoxyethylene (10) polyoxypropylene (4) cetyl ether, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (4) cetyl ether, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (8 ) Cetyl ether or sorbitan monostearate is a preferred example. There is also another embodiment in which carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, glycerin, stearic acid, hydroxypropyl cellulose, propylene glycol, polysorbate 80, macrogol 400, or cottonseed oil / soybean oil mixture is preferred.
本発明の経粘膜投与用製剤において、溶液、懸濁液、又は乳液に例示される液剤におけるpHとしては、上限としては10以下が好ましく、9以下がより好ましく、8以下がさらに好ましく、7以下が特に好ましく、また、下限としては2以上が好ましく、3以上がより好ましく、4以上がさらに好ましく、5以上が特に好ましい。また、pHの上限としては8.5以下が好ましく、7.5以下が好ましく、6.5以下がより好ましく、下限としては3.8以上が好ましく、4.3以上がより好ましく、4.8以上がさらに好ましく、5.3以上が特に好ましく、5.5以上が最も好ましい別の態様もある。 In the preparation for transmucosal administration of the present invention, the upper limit of the pH of the solution exemplified by a solution, suspension, or emulsion is preferably 10 or less, more preferably 9 or less, further preferably 8 or less, and 7 or less. The lower limit is preferably 2 or more, more preferably 3 or more, still more preferably 4 or more, and particularly preferably 5 or more. The upper limit of pH is preferably 8.5 or less, preferably 7.5 or less, more preferably 6.5 or less, and the lower limit is preferably 3.8 or more, more preferably 4.3 or more, and 4.8. The above is more preferable, 5.3 or more is particularly preferable, and there is another embodiment in which 5.5 or more is most preferable.
pHは、pH調節剤の添加量により調製することができ、pH調節剤としては、通常pH調節剤として用いられるものであれば特に限定されないが、溶液、懸濁液、乳液中に1種類もしくは2種類以上含まれていてもよく、例えば、アジピン酸、アンモニア水、塩酸、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、グリシン、グルコノ−γ−ラクトン、グルコン酸、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸、酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、ジイソプロパノールアミン、酒石酸、D−酒石酸、L−酒石酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、乳酸、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、氷酢酸、フマル酸一ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂、マレイン酸、無水クエン酸、無水酢酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メグルミン、メタンスルホン酸、モノエタノールアミン、硫酸、硫酸アルミニウムカリウム、DL−リンゴ酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、又はリン酸二水素ナトリウムが挙げられ、好ましくは、塩酸、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸,クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、グリシン、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸、酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、D−酒石酸、L−酒石酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、氷酢酸、フマル酸一ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂、無水クエン酸、無水酢酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メタンスルホン酸、硫酸、硫酸アルミニウムカリウム、DL−リンゴ酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、又はリン酸二水素ナトリウムが挙げられ、さらに好ましくは、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、結晶リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、無水クエン酸、無水リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、又はリン酸二水素ナトリウムが挙げられる。 The pH can be adjusted depending on the amount of pH adjuster added, and the pH adjuster is not particularly limited as long as it is usually used as a pH adjuster. Two or more types may be included, for example, adipic acid, aqueous ammonia, hydrochloric acid, dry sodium carbonate, dilute hydrochloric acid, citric acid, sodium citrate, sodium dihydrogen citrate, glycine, glucono-γ-lactone, gluconic acid, Crystalline sodium dihydrogen phosphate, succinic acid, acetic acid, ammonium acetate, sodium acetate, diisopropanolamine, tartaric acid, D-tartaric acid, sodium L-tartrate, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, carbonic acid Sodium hydrogen, sodium carbonate, triisopropanolamine, triethanolamine , Lactic acid, calcium lactate, sodium lactate, glacial acetic acid, monosodium fumarate, sodium propionate, boric acid, ammonium borate, borax, maleic acid, anhydrous citric acid, anhydrous sodium acetate, anhydrous sodium monohydrogen phosphate, Anhydrous sodium dihydrogen phosphate, meglumine, methanesulfonic acid, monoethanolamine, sulfuric acid, potassium aluminum sulfate, DL-malic acid, phosphoric acid, trisodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, dipotassium phosphate, dihydrogen phosphate Potassium or sodium dihydrogen phosphate, preferably hydrochloric acid, dry sodium carbonate, dilute hydrochloric acid, citric acid, sodium citrate, sodium dihydrogen citrate, glycine, crystalline sodium dihydrogen phosphate, succinic acid, acetic acid, Ammonium acetate, sodium acetate, tartaric acid, D- Stone acid, sodium L-tartrate, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, lactic acid, calcium lactate, sodium lactate, glacial acetic acid, monosodium fumarate, sodium propionate , Boric acid, ammonium borate, borax, anhydrous citric acid, anhydrous sodium acetate, anhydrous sodium hydrogen phosphate, anhydrous sodium dihydrogen phosphate, methanesulfonic acid, sulfuric acid, potassium aluminum sulfate, DL-malic acid, phosphoric acid , Trisodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, dipotassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, or sodium dihydrogen phosphate, more preferably hydrochloric acid, citric acid, sodium citrate, sodium dihydrogen citrate , Crystalline sodium dihydrogen phosphate, sodium acetate Sodium, sodium hydroxide, sodium propionate, boric acid, borax, anhydrous citric acid, anhydrous sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, dipotassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, or sodium dihydrogen phosphate Can be mentioned.
本発明の溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比は、上限としては1.5以下であることが好ましく、1.4以下であることがより好ましく、1.3以下であることがさらに好ましく、1.2以下であることが特に好ましく、1.1以下であることが最も好ましく、下限としては0.5以上であることが好ましく、0.6以上であることがより好ましく、0.7以上であることがさらに好ましく、0.8以上であることが特に好ましく、0.9以上であることが最も好ましい。また、本発明の溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比は、上限としては5.0以下であることが好ましく、4.0以下であることがより好ましく、3.0以下であることがさらに好ましく、2.5以下であることが特に好ましく、2.0以下であることが最も好ましく、下限としては0.85以上であることが好ましく、0.95以上であることがより好ましく、1.05以上であることがさらに好ましく、1.15以上であることが特に好ましく、1.25以上であることが最も好ましい別の態様もある。さらに、1付近が好ましい別の態様もある。 The upper limit of the osmotic pressure ratio of the solution, suspension or emulsion of the present invention is preferably 1.5 or less, more preferably 1.4 or less, and further preferably 1.3 or less. 1.2 or less, most preferably 1.1 or less, the lower limit is preferably 0.5 or more, more preferably 0.6 or more, 0.7 More preferably, it is more preferably 0.8 or more, and most preferably 0.9 or more. The upper limit of the osmotic pressure ratio of the solution, suspension or emulsion of the present invention is preferably 5.0 or less, more preferably 4.0 or less, and preferably 3.0 or less. More preferably, it is particularly preferably 2.5 or less, most preferably 2.0 or less, and the lower limit is preferably 0.85 or more, more preferably 0.95 or more, It is more preferably 0.05 or more, particularly preferably 1.15 or more, and there is another embodiment in which it is most preferably 1.25 or more. Further, there is another embodiment in which the vicinity of 1 is preferable.
浸透圧の測定は、試料のオスモル濃度を凝固点降下法を用いて測定することができ、具体的には、日本薬局方(第十四改正)の浸透圧測定法により測定される。 The osmotic pressure can be measured by measuring the osmolarity of the sample using the freezing point depression method. Specifically, the osmotic pressure is measured by the osmotic pressure measuring method of the Japanese Pharmacopoeia (14th revision).
浸透圧比は、等張化剤の添加量により調製することができ、等張化剤としては、通常等張化剤として用いられるものであれば特に限定されないが、溶液、懸濁液、乳液中に1種類もしくは2種類以上含まれていてもよく、例えば、アミノエチルスルホン酸、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化マグネシウム、果糖、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、結晶リン酸二水素ナトリウム、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、水酸化ナトリウム、生理食塩液、炭酸水素ナトリウム、D−ソルビトール液、ニコチン酸アミド、乳酸ナトリウム液、濃グリセリン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、マクロゴール4000、無水プロリン酸ナトリウム、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、又はリン酸二水素カリウムが挙げられ、アミノエチルスルホン酸、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化マグネシウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、結晶リン酸二水素ナトリウム、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、水酸化ナトリウム、生理食塩液、炭酸水素ナトリウム、D−ソルビトール液、ニコチン酸アミド、乳酸ナトリウム液、濃グリセリン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、マクロゴール4000、無水プロリン酸ナトリウム、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、又はリン酸二水素カリウムが好ましく、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、結晶リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、生理食塩液、炭酸水素ナトリウム、濃グリセリン、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、又はリン酸二水素カリウムがより好ましい例として挙げられる。 The osmotic pressure ratio can be adjusted depending on the amount of isotonic agent added, and the isotonic agent is not particularly limited as long as it is usually used as an isotonic agent, but in a solution, suspension or emulsion. 1 or 2 or more types may be contained in, for example, aminoethylsulfonic acid, sodium bisulfite, calcium chloride, potassium chloride, sodium chloride, benzalkonium chloride, magnesium chloride, fructose, citric acid, sodium citrate Glycerin, crystalline sodium dihydrogen phosphate, calcium bromide, sodium bromide, sodium hydroxide, physiological saline, sodium bicarbonate, D-sorbitol solution, nicotinamide, sodium lactate solution, concentrated glycerin, propylene glycol, benzyl Alcohol, boric acid, borax, macrogol 4000, anhydrous sodium phosphate , Phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, or potassium dihydrogen phosphate, aminoethyl sulfonic acid, sodium hydrogen sulfite, calcium chloride, potassium chloride, sodium chloride, benzalkonium chloride, chloride Magnesium, citric acid, sodium citrate, glycerin, crystalline sodium dihydrogen phosphate, calcium bromide, sodium bromide, sodium hydroxide, physiological saline, sodium bicarbonate, D-sorbitol solution, nicotinamide, sodium lactate solution , Concentrated glycerin, propylene glycol, benzyl alcohol, boric acid, borax, macrogol 4000, anhydrous sodium prophosphate, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, or potassium dihydrogen phosphate, preferably calcium chloride ,chloride Lithium, sodium chloride, magnesium chloride, citric acid, sodium citrate, glycerin, crystalline sodium dihydrogen phosphate, sodium hydroxide, physiological saline, sodium bicarbonate, concentrated glycerin, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate, diphosphate Sodium hydride or potassium dihydrogen phosphate is a more preferable example.
また、等張化剤として、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化マグネシウム、果糖、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、結晶リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、生理食塩液、炭酸水素ナトリウム、D−ソルビトール液、ニコチン酸アミド、濃グリセリン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、マクロゴール4000、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、又はリン酸二水素カリウムがより好ましく、亜硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、果糖、クエン酸ナトリウム、グリセリン、結晶リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、生理食塩液、D−ソルビトール液、ニコチン酸アミド、濃グリセリン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ホウ砂、マクロゴール4000、リン酸水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、又はリン酸二水素カリウムがさらに好ましい別の態様もある。 In addition, as a tonicity agent, sodium bisulfite, calcium chloride, potassium chloride, sodium chloride, benzalkonium chloride, magnesium chloride, fructose, citric acid, sodium citrate, glycerin, crystalline sodium dihydrogen phosphate, sodium hydroxide , Physiological saline, sodium bicarbonate, D-sorbitol, nicotinamide, concentrated glycerin, propylene glycol, benzyl alcohol, boric acid, borax, macrogol 4000, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate Or potassium dihydrogen phosphate is more preferable, sodium hydrogen sulfite, sodium chloride, benzalkonium chloride, fructose, sodium citrate, glycerin, crystalline sodium dihydrogen phosphate, sodium hydroxide, physiological saline, D-sorbitol solution ,nicotine Amides, concentrated glycerin, propylene glycol, benzyl alcohol, borax, macrogol 4000, sodium hydrogen phosphate, is phosphate dihydrogen sodium hydrogen or potassium dihydrogen phosphate is also still another preferred embodiment.
本発明の経粘膜投与用製剤が溶液、懸濁液、又は乳液等の液剤である場合には、有効成分の安定化のため防腐剤を添加することができる。防腐剤としては、通常防腐剤として用いられるものであれば特に限定されないが、溶液、懸濁液、乳液中に1種類もしくは2種類以上含まれていてもよく、例えば、塩化セチルピリニジウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、又は塩化ベンゼトニウム液等の四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、又はパラオキシ安息香酸メチル等のパラベン類、エタノール、エデト酸ナトリウム、チメロサール、デヒドロ酢酸ナトリウム、フェノール、ホウ砂、又はホウ酸が挙げられ、塩化セチルピリニジウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、又は塩化ベンゼトニウム液等の四級アンモニウム塩、又はパラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、又はパラオキシ安息香酸メチル等のパラベン類が好ましい例として挙げられ、塩化セチルピリニジウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、又は塩化ベンゼトニウム液等の四級アンモニウム塩がより好ましい例として挙げられる。また、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、エタノール、エデト酸ナトリウム、チメロサール、デヒドロ酢酸ナトリウム、フェノール、ホウ砂、又はホウ酸がより好ましい別の態様もある。 When the preparation for transmucosal administration of the present invention is a solution such as a solution, suspension or emulsion, a preservative can be added to stabilize the active ingredient. The preservative is not particularly limited as long as it is usually used as a preservative, but may be contained in a solution, suspension, or emulsion in one or more kinds, for example, cetylpyridinium chloride, Quaternary ammonium salts such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, or benzethonium chloride solution, isobutyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, methyl paraoxybenzoate, etc. Parabens, ethanol, sodium edetate, thimerosal, sodium dehydroacetate, phenol, borax, or boric acid, quaternary such as cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, or benzethonium chloride solution Ammoni Preferred examples include parabens such as methyl salt, or isobutyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, or methyl paraoxybenzoate, and cetylpyridinium chloride. More preferred examples include quaternary ammonium salts such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, or benzethonium chloride. Also preferred are benzalkonium chloride, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, methyl paraoxybenzoate, ethanol, sodium edetate, thimerosal, sodium dehydroacetate, phenol, borax, or boric acid. There is another aspect.
本発明の経粘膜投与用製剤は、粉末剤、エアゾール剤として用いることができる。エアゾール剤はミルナシプランの前記溶液、懸濁液、乳液等を同一容器又は別の容器に充填した液化ガス又は圧縮ガスの圧力により、用時噴出して用いるように製造したものである。エアゾール剤は、例えば日本薬局方(第十四改正)のエアゾール剤の項の記載に従い製造することができる。 The preparation for transmucosal administration of the present invention can be used as a powder or an aerosol. The aerosol agent is manufactured so as to be used at the time of use by the pressure of liquefied gas or compressed gas filled with the above-mentioned solution, suspension, emulsion, etc. of milnacipran in the same container or another container. The aerosol agent can be produced, for example, according to the description of the aerosol agent in the Japanese Pharmacopoeia (14th revision).
本発明の経粘膜投与用製剤は、溶液、懸濁液、又は乳液に例示される液剤として粘膜に噴霧投与することができる。例えば、鼻腔内に噴霧投与する場合、液剤を点鼻容器、スプレー容器、又はこのような液剤を鼻腔内に適用するのに適した同様な容器に入れたものを用いることができる。上記液剤の濃度としては経鼻投与に適した濃度であれば特に限定されないが、塩酸ミルナシプラン換算で上限としては、1000mg/ml以下が例示され、800mg/ml以下が好ましく、600mg/ml以下がより好ましく、400mg/ml以下がさらに好ましく、300mg/ml以下が特に好ましく、250mg/ml以下が最も好ましく、下限としては10mg/ml以上が例示され、15mg/ml以上が好ましく、20mg/ml以上がより好ましく、50mg/ml以上がさらに好ましく、100mg/ml以上が特に好ましく、150mg/ml以上が最も好ましい。 The preparation for transmucosal administration of the present invention can be spray-administered to the mucous membrane as a solution, suspension, or solution exemplified by emulsion. For example, when sprayed into the nasal cavity, solutions can be used in nasal containers, spray containers, or similar containers suitable for applying such liquids into the nasal cavity. The concentration of the solution is not particularly limited as long as it is suitable for nasal administration, but the upper limit in terms of milnacipran hydrochloride is exemplified by 1000 mg / ml or less, preferably 800 mg / ml or less, preferably 600 mg / ml or less. Is more preferably 400 mg / ml or less, particularly preferably 300 mg / ml or less, most preferably 250 mg / ml or less, and the lower limit is exemplified by 10 mg / ml or more, preferably 15 mg / ml or more, and preferably 20 mg / ml or more. Is more preferably 50 mg / ml or more, particularly preferably 100 mg / ml or more, and most preferably 150 mg / ml or more.
噴霧投与1回あたりの投与液量としては、上限としては1000μL以下が例示され、500μL以下が好ましく、250μL以下がより好ましく、200μL以下がさらに好ましく、150μL以下が特に好ましく、125μL以下が最も好ましく、下限としては10μL以上が例示され、30μL以上が好ましく、50μLがより好ましく、60μL以上がさらに好ましく、70μL以上が特に好ましく、75μL以上が最も好ましい。 The upper limit of the liquid dose per spray administration is exemplified by 1000 μL or less, preferably 500 μL or less, more preferably 250 μL or less, further preferably 200 μL or less, particularly preferably 150 μL or less, most preferably 125 μL or less, The lower limit is exemplified by 10 μL or more, preferably 30 μL or more, more preferably 50 μL, further preferably 60 μL or more, particularly preferably 70 μL or more, and most preferably 75 μL or more.
1日あたりの噴霧回数としては、1日あたり1回、又は2回、若しくは複数回に分けて投与することができる。必要に応じて適宜の回数を選択することができる。 The number of sprays per day can be administered once per day, twice, or divided into multiple times. An appropriate number of times can be selected as necessary.
本発明の製剤を用いて経鼻投与を行う場合には、1回の投与において、片方の鼻から投与することもできるし所望の量を投与するために両方の鼻から投与することもできる。 When nasal administration is performed using the formulation of the present invention, it can be administered from one nose in one administration, or from both noses to administer the desired amount.
本発明の経粘膜投与用製剤の粉末剤は、通常の方法により得ることができ、有効成分に賦形剤等を添加して調製される。賦形剤としては、通常賦形剤として用いられるものであれば特に限定されないが、1種類もしくは2種類以上含まれていてもよく、例えば、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、コムギデンプン、コメデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン40、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、二酸化ケイ素、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、フェナセチン、部分アルファー化デンプン又はマクロゴール4000が挙げられ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、コムギデンプン、コメデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン40、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、二酸化ケイ素、又は部分アルファー化デンプンが好ましい例として挙げられる。また、カルメロースナトリウム、結晶セルロース、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、又はマクロゴール4000が好ましい別の態様もある。 The powder of the preparation for transmucosal administration of the present invention can be obtained by a usual method, and is prepared by adding an excipient or the like to the active ingredient. The excipient is not particularly limited as long as it is usually used as an excipient, and may be one or more kinds, for example, carmellose sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, Magnesium aluminate, calcium silicate, magnesium silicate, light anhydrous silicic acid, crystalline cellulose, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, wheat starch, rice starch, sucrose fatty acid ester, low substituted sodium carboxymethyl starch, Low substituted hydroxypropyl cellulose, dextran 40, dextrin, natural aluminum silicate, corn starch, silicon dioxide, lactose, hydroxypropyl cellulose, phenacetin, partially pregelatinized starch or macrogol 4000 Croscarmellose sodium, crospovidone, magnesium aluminate silicate, calcium silicate, magnesium silicate, light anhydrous silicic acid, crystalline cellulose, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, wheat starch, rice starch, starch Preferred examples include sugar fatty acid esters, low-substituted sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, dextran 40, dextrin, natural aluminum silicate, corn starch, silicon dioxide, or partially pregelatinized starch. There is also another embodiment in which carmellose sodium, crystalline cellulose, lactose, hydroxypropyl cellulose, or macrogol 4000 is preferred.
本発明において、生物学的利用率(F)(以下、吸収率(F)と呼ばれることもある)とは、投与した薬物の量に対して吸収された薬物の量の百分比をいい、本発明では血中に出現するミルナシプラン又はその塩の総量で示される。 In the present invention, the bioavailability (F) (hereinafter sometimes referred to as absorption rate (F)) refers to the percentage of the amount of drug absorbed relative to the amount of drug administered. Shows the total amount of milnacipran or its salt appearing in the blood.
本発明における経鼻投与製剤の生物学的利用率(F)は、下限としては90%以上が好ましく、93%以上がより好ましく、95%以上がさらに好ましく、97%以上が特に好ましく、99%以上が最も好ましい。また、下限として40%以上が好ましく、50%以上がより好ましく、60%以上がさらに好ましく、70%以上が特に好ましく、80%以上が最も好ましい場合もある。さらに、下限として1%以上が好ましく、5%以上がより好ましく、10%以上がさらに好ましく、20%以上が特に好ましく、30%以上が最も好ましい別の態様もある。Fの上限としては100%以下であれば特に限定されないが、99%以下が好ましい。 The lower limit of the bioavailability (F) of the nasal preparation in the present invention is preferably 90% or more, more preferably 93% or more, further preferably 95% or more, particularly preferably 97% or more, 99% The above is most preferable. Further, the lower limit is preferably 40% or more, more preferably 50% or more, further preferably 60% or more, particularly preferably 70% or more, and most preferably 80% or more. Further, the lower limit is preferably 1% or more, more preferably 5% or more, further preferably 10% or more, particularly preferably 20% or more, and most preferably 30% or more. The upper limit of F is not particularly limited as long as it is 100% or less, but 99% or less is preferable.
本発明において、最高血中濃度到達時間(Tmax)とは、薬物の投与後、最高血中濃度が認められるとき、投与後その最高血中濃度に達するまでの時間をいい、薬剤の投与部位からの吸収速度の評価に用いられる。 In the present invention, the maximum blood concentration arrival time (Tmax) refers to the time until the maximum blood concentration is reached after administration when the maximum blood concentration is observed after drug administration. It is used for the evaluation of the absorption rate.
本発明における経鼻投与製剤の最高血中濃度到達時間(Tmax)は、60分以内が好ましく、40以内がより好ましく、30分以内がさらに好ましく、25分以内が特に好ましく、20分以内が最も好ましい。また、この範囲は、ヒトへの経口投与の公知データである120分に比べ、非常に短時間となっており、ミルナシプラン又はその塩の経鼻投与としての利用が有効であることがわかる。 The maximum blood concentration arrival time (Tmax) of the nasal preparation in the present invention is preferably within 60 minutes, more preferably within 40 minutes, further preferably within 30 minutes, particularly preferably within 25 minutes, most preferably within 20 minutes. preferable. In addition, this range is much shorter than 120 minutes, which is publicly known data for oral administration to humans, and it can be seen that the use of milnacipran or a salt thereof as an intranasal administration is effective. .
本発明の経粘膜投与用製剤は、上記使用形態に応じた混合物以外にも、有効成分の効果に影響を与えないものであれば、通常の経鼻投与用製剤に用いられるものを添加することができる。 As long as the preparation for transmucosal administration of the present invention does not affect the effect of the active ingredient other than the mixture according to the above-mentioned use form, the one used for normal preparation for nasal administration should be added. Can do.
本発明の経粘膜投与用製剤は、従来の経口用ミルナシプランを投与されていた患者に対して用いることができ、特に、経口投与が不能な患者に対して、また、高用量の投与が必要な患者に対して有効である。また、本発明の製剤は、本剤に含まれる主成分の薬効を期待して適宜の病態の予防、治療等に用いることが出来る。具体的には抗うつ剤、鎮痛剤としての経粘膜投与用製剤として用いられるがこれらに限定されることはない。例えば、腹圧性尿失禁や線維筋痛症(FMS)等の治療にも用いることができる。公知の抗うつ剤として使用することがより好ましい。また他の公知の薬効を有する薬剤も好ましく、中でも鎮痛剤としての使用(Obata, H. et al., Anesth Analg 2005;100:1406-10)もより好ましい例として挙げられる。痛みとしては、疼痛が挙げられ、中でも、慢性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、偏頭痛、緊張性頭痛、慢性骨盤痛、筋肉痛、関節痛、又は線維筋痛等が好ましく、慢性疼痛、神経因性疼痛、又は線維筋痛がより好ましく、神経因性疼痛又は線維筋痛がさらに好ましい例として挙げられる。 The preparation for transmucosal administration of the present invention can be used for patients who have been administered conventional oral milnacipran, and particularly for patients who cannot be administered orally, Effective for patients who need it. In addition, the preparation of the present invention can be used for the prevention, treatment, etc. of appropriate disease states in anticipation of the medicinal effects of the main component contained in this drug. Specifically, it is used as a preparation for transmucosal administration as an antidepressant or analgesic, but is not limited thereto. For example, it can be used for treatment of stress urinary incontinence, fibromyalgia (FMS) and the like. More preferably, it is used as a known antidepressant. In addition, other drugs having a known medicinal effect are also preferable, and among them, use as an analgesic (Obata, H. et al., Anesth Analg 2005; 100: 1406-10) is a more preferable example. Pain includes pain, among which chronic pain, neuropathic pain, headache, migraine, tension headache, chronic pelvic pain, muscle pain, joint pain, or fibromyalgia are preferred, and chronic pain, nerve pain Neuropathic pain or fibromyalgia is more preferable, and neuropathic pain or fibromyalgia is a more preferable example.
その他、本発明の製剤は慢性疲労症候群(CFS)の治療にも用いることができる。また、本発明の製剤は、神経因性膀胱、過活動膀胱(OAB)、又は間質性膀胱炎の治療にも用いることができる。 In addition, the preparation of the present invention can be used for the treatment of chronic fatigue syndrome (CFS). The formulations of the present invention can also be used to treat neurogenic bladder, overactive bladder (OAB), or interstitial cystitis.
本発明の製剤が良好な鎮痛効果を有していることは、例えばObata, H. et al., Anesth Analg 2005;100:1406-10に記載の方法により調べることができる。 Whether the preparation of the present invention has a good analgesic effect can be examined, for example, by the method described in Obata, H. et al., Anesth Analg 2005; 100: 1406-10.
また、本発明により、SNRIを粘稠化剤と組み合わせて粘膜から投与する方法が提供され、特に粘稠化剤と組み合わせてSNRIを点鼻により投与する方法が提供される。さらにはミルナシプラン又はその塩を粘稠化剤と組み合わせて点鼻により投与する方法が提供される。ミルナシプラン又はその塩は粘膜からの吸収性が高く、例えば粘稠化剤と組み合わせて点鼻投与することにより効果の発現を早め、さらには効果を高めることができる。 In addition, the present invention provides a method of administering SNRI from a mucosa in combination with a thickening agent, and particularly provides a method of administering SNRI by nasal drop in combination with a thickening agent. Furthermore, a method is provided in which milnacipran or a salt thereof is administered nasally in combination with a thickening agent. Milnacipran or a salt thereof has a high absorbability from the mucous membrane, and can be accelerated by, for example, nasal administration in combination with a thickening agent, and further enhanced.
ミルナシプラン又はその塩を粘稠化剤と組み合わせて点鼻により投与する方法としては、固状製剤の場合、粉末を充填したカプセルを、針を備えた専用のスプレー器具にセットして針を貫通させ、それによりカプセルの上下に微小な孔をあけ、次いで空気をゴム球で送りこんで粉末を鼻腔内に噴出させる方法などが挙げられる。 As a method of administering milnacipran or a salt thereof in combination with a thickening agent by nasal nose, in the case of a solid preparation, a capsule filled with powder is set in a special spray device equipped with a needle and the needle is inserted. For example, a method may be used in which fine holes are formed above and below the capsule, and then air is blown into the nasal cavity by feeding air with rubber balls.
また、剤形が溶液、懸濁液、又は乳液に例示される液剤の場合、該液剤を点鼻容器、スプレー容器、又はこのような液剤を鼻腔内に適用するのに適した同様な容器に入れ、鼻腔内に滴下あるいは噴霧投与する方法などが挙げられる。例えばエアゾール剤として投与することができる。 In addition, when the dosage form is a solution exemplified by a solution, suspension, or emulsion, the solution is put into a nasal container, a spray container, or a similar container suitable for applying such a solution into the nasal cavity. And a method of dropping or spraying into the nasal cavity. For example, it can be administered as an aerosol.
クリーム又は軟膏等の半固状製剤の場合、製剤をチューブに充填し投与時にチューブの口にアプリケーターを付け直接鼻腔内に投与するか、あるいは鼻腔内挿入具を用いそれに製剤を一定量取って鼻腔内に投与する方法などが挙げられる。 In the case of a semi-solid preparation such as cream or ointment, the preparation is filled into a tube and an applicator is attached to the mouth of the tube at the time of administration, and it is administered directly into the nasal cavity, or a prescribed amount of the preparation is taken into the nasal cavity using an intranasal insertion tool. And a method of administering it internally.
また、ミルナシプラン又はその塩を投与することができる患者としては、本発明の製剤を用いることのできる上記の疾患を患う患者が挙げられる。具体的にはうつ又は痛みを患う患者が挙げられる。また、腹圧性尿失禁や線維筋痛症(FMS)を患う患者にも投与することができる。うつ患者に投与することがより好ましい。また他の患者であっても好ましく、中でも痛みを患う患者への投与もより好ましい例として挙げられる。痛みとしては、疼痛が挙げられ、中でも、慢性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、偏頭痛、緊張性頭痛、慢性骨盤痛、筋肉痛、関節痛、又は線維筋痛等が好ましく、慢性疼痛、神経因性疼痛、又は線維筋痛がより好ましく、神経因性疼痛又は線維筋痛がさらに好ましい例として挙げられる。 Examples of patients to whom milnacipran or a salt thereof can be administered include patients suffering from the above-mentioned diseases for which the preparation of the present invention can be used. Specific examples include patients suffering from depression or pain. It can also be administered to patients suffering from stress urinary incontinence and fibromyalgia (FMS). More preferably, it is administered to a depressed patient. In addition, other patients are preferable, and administration to patients suffering from pain is a more preferable example. Pain includes pain, among which chronic pain, neuropathic pain, headache, migraine, tension headache, chronic pelvic pain, muscle pain, joint pain, or fibromyalgia are preferred, and chronic pain, nerve pain Neuropathic pain or fibromyalgia is more preferable, and neuropathic pain or fibromyalgia is a more preferable example.
また、本発明のSNRIを含有する製剤は経皮投与用製剤としても用いることができる。
本発明の経皮投与用製剤は、吸収促進剤を配合することも好ましい。吸収促進剤としては、吸収促進効果を有するものであれば特に限定されないが、例えば、アルコール類、高級アルカン類、高級脂肪酸類、高級脂肪酸エステル類、テルペン類、アルキル硫酸エステル類、アルキルアミンオキシド類、ピロリドン類、包接形成化合物類、胆汁酸塩類、サポニン類、又は多価アルコール類が例示される。アルコール類としては、エタノール、イソプロパノール、デカノール、又はステアリルアルコール等が例示される。また、吸収促進剤としては特開2006-335714号公報に記載のものも用いることができる。
The preparation containing the SNRI of the present invention can also be used as a preparation for transdermal administration.
The preparation for transdermal administration of the present invention preferably contains an absorption enhancer. The absorption promoter is not particularly limited as long as it has an absorption promotion effect. For example, alcohols, higher alkanes, higher fatty acids, higher fatty acid esters, terpenes, alkyl sulfate esters, alkylamine oxides Pyrrolidones, inclusion-forming compounds, bile salts, saponins, or polyhydric alcohols. Examples of alcohols include ethanol, isopropanol, decanol, and stearyl alcohol. As the absorption accelerator, those described in JP-A-2006-335714 can also be used.
本発明の経皮投与用製剤の剤型としては、治療に必要とされる期間薬物を供給できる剤型であれば特に制限されないが、貼付剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、又は液剤等が例示される。特に長時間、薬物の有効量を供給可能な剤型として貼付剤が好ましい例として挙げられる。貼付剤としては、パップ剤、テープ剤、パッチ剤、又はプラスター剤等が例示される。貼付剤とする場合、特開2006-335714号公報に記載の公知の基剤及び支持体等を貼付剤として用いることができる。
なお、経粘膜投与用製剤と共通する形態の製剤については上述した経粘膜投与用製剤の調製方法と同様に調製することができる。
The dosage form of the preparation for transdermal administration of the present invention is not particularly limited as long as it is a dosage form capable of supplying a drug for a period required for treatment, but a patch, an ointment, a gel, a cream, a liquid, etc. Is exemplified. A patch is a preferred example of a dosage form that can supply an effective amount of the drug for a long time. Examples of the patch include a poultice, a tape, a patch, a plaster, and the like. In the case of a patch, a known base and support described in JP-A-2006-335714 can be used as the patch.
In addition, about the formulation of the form common to the formulation for transmucosal administration, it can prepare similarly to the preparation method of the formulation for transmucosal administration mentioned above.
また、本発明により経粘膜投与用製剤又は経皮投与用製剤の製造のためのミルナシプラン又はその塩の使用方法が提供される。中でも、経鼻投与用製剤製造のためのミルナシプラン又はその塩の使用方法が提供される。 The present invention also provides a method of using milnacipran or a salt thereof for the manufacture of a preparation for transmucosal administration or a preparation for transdermal administration. Among others, a method for using milnacipran or a salt thereof for producing a preparation for nasal administration is provided.
以下に、実施例及び試験例等により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples and test examples, but the present invention is not limited to these.
〔製剤例1〕
塩酸ミルナシプラン10g(特許文献1〜3を参考に合成)を適量の精製水に溶解した後、さらに精製水を加えて全体を50mLとして、1mL中に塩酸ミルナシプランを200mg含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のpHは4.55であり、浸透圧比は3.81である。
[Formulation Example 1]
After dissolving 10 g of milnacipran hydrochloride (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3) in an appropriate amount of purified water, further purified water is added to make a total of 50 mL, transmucosal containing 200 mg of milnacipran hydrochloride in 1 mL Manufacture preparations for administration. The transmucosal preparation has a pH of 4.55 and an osmotic pressure ratio of 3.81.
〔製剤例2〕
塩酸ミルナシプラン3500mg(特許文献1〜3を参考に合成)を適量の精製水に溶解した後、さらに精製水を加えて全体を50mLとして、1mL中に塩酸ミルナシプランを70mgを含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のpHは4.81であり、浸透圧比は1.53である。
[Formulation Example 2]
After dissolving 3500 mg of milnacipran hydrochloride (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3) in an appropriate amount of purified water, the purified water is further added to make a total of 50 mL, and 1 mL contains 70 mg of milnacipran hydrochloride. Manufacture preparations for mucosal administration. The transmucosal preparation has a pH of 4.81 and an osmotic pressure ratio of 1.53.
〔製剤例3〕
塩酸ミルナシプラン3250mg(特許文献1〜3を参考に合成)を適量の精製水に溶解した後、さらに精製水を加えて全体を50mLとして、1mL中に塩酸ミルナシプラン65mgを含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のpHは4.81であり、浸透圧比は1.43である。
[Formulation Example 3]
After dissolving 3250 mg of milnacipran hydrochloride (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3) in an appropriate amount of purified water, further add purified water to make 50 mL, transmucosal containing 65 mg of milnacipran hydrochloride in 1 mL Manufacture preparations for administration. The transmucosal preparation has a pH of 4.81 and an osmotic pressure ratio of 1.43.
〔製剤例4〕
塩酸ミルナシプラン3000mg(特許文献1〜3を参考に合成)を適量の精製水に溶解した後、さらに精製水を加えて全体を50mLとして、1mL中に塩酸ミルナシプラン60mgを含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のpHは4.79であり、浸透圧比は1.33である。
[Formulation Example 4]
After dissolving 3000 mg of milnacipran hydrochloride (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3) in an appropriate amount of purified water, further purified water is added to make a total of 50 mL, transmucosal containing 60 mg of milnacipran hydrochloride in 1 mL Manufacture preparations for administration. The transmucosal preparation has a pH of 4.79 and an osmotic pressure ratio of 1.33.
〔製剤例5〕
塩酸ミルナシプラン2500mg(特許文献1〜3を参考に合成)を適量の精製水に溶解した後、さらに精製水を加えて全体を50mLとして、1mL中に塩酸ミルナシプラン50mgを含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のpHは4.97であり、浸透圧比は1.09である。
[Formulation Example 5]
After dissolving 2500 mg of milnacipran hydrochloride (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3) in an appropriate amount of purified water, further purified water is added to make a total of 50 mL, transmucosal containing 50 mg of milnacipran hydrochloride in 1 mL Manufacture preparations for administration. The transmucosal preparation has a pH of 4.97 and an osmotic pressure ratio of 1.09.
〔製剤例6〕
塩酸ミルナシプラン(特許文献1〜3を参考に合成)2500mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(日本曹達製;HPC−L)50mg、リン酸二水素カリウム(和光純薬製;試薬特級)2.27mg、水酸化ナトリウム(和光純薬製;試薬特級)0.7mg、及びパラヒドロキシ安息香酸メチル(和光純薬製;試薬特級)25mgを精製水に溶解し、全体を50mLとして1mL中に塩酸ミルナシプランを50mg含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のpHは6.22であり、浸透圧比は1.13である。
[Formulation Example 6]
Milnacipran hydrochloride (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3) 2500 mg, hydroxypropyl methylcellulose (Nippon Soda; HPC-L) 50 mg, potassium dihydrogen phosphate (Wako Pure Chemicals; reagent special grade) 2.27 mg, water Sodium oxide (manufactured by Wako Pure Chemicals; reagent grade) 0.7 mg and methyl parahydroxybenzoate (made by Wako Pure Chemicals; reagent special grade) 25 mg are dissolved in purified water, the whole is made 50 mL, and milnacipran hydrochloride is added to 1 mL. A preparation for transmucosal administration containing 50 mg is produced. The transmucosal preparation has a pH of 6.22 and an osmotic pressure ratio of 1.13.
〔製剤例7〕
塩酸ミルナシプラン(特許文献1〜3を参考に合成)3500mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(日本曹達製;HPC−L)50mg、リン酸二水素カリウム(和光純薬製;試薬特級)22.7mg、水酸化ナトリウム(和光純薬製;試薬特級)7mg、及びパラヒドロキシ安息香酸メチル(和光純薬製;試薬特級)25mgを精製水に溶解し、全体を50mLとして1mL中に塩酸ミルナシプランを70mg含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のpHは6.85であり、浸透圧比は1.57である。
[Formulation Example 7]
Milnacipran hydrochloride (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3) 3500 mg, hydroxypropylmethylcellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-L) 50 mg, potassium dihydrogen phosphate (made by Wako Pure Chemicals; reagent special grade) 22.7 mg, water Sodium oxide (made by Wako Pure Chemical; reagent special grade) 7 mg and methyl parahydroxybenzoate (made by Wako Pure Chemical; reagent special grade) 25 mg are dissolved in purified water, the whole is 50 mL, and 70 mg of milnacipran hydrochloride is contained in 1 mL. To produce a preparation for transmucosal administration. This transmucosal preparation has a pH of 6.85 and an osmotic pressure ratio of 1.57.
〔製剤例8〕
塩酸ミルナシプラン(特許文献1〜3を参考に合成)5000mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(日本曹達製;HPC−L)50mg、リン酸二水素カリウム(和光純薬製;試薬特級)22.7mg、水酸化ナトリウム(和光純薬製;試薬特級)7mg、及びパラヒドロキシ安息香酸メチル(和光純薬製;試薬特級)25mgを精製水に溶解し、全体を50mLとして1mL中に塩酸ミルナシプランを100mg含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤のpHは5.91であり、浸透圧比は2.13である。
[Formulation Example 8]
Milnacipran hydrochloride (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3) 5000 mg, hydroxypropylmethylcellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-L) 50 mg, potassium dihydrogen phosphate (manufactured by Wako Pure Chemicals; reagent special grade) 22.7 mg, water 7 mg of sodium oxide (made by Wako Pure Chemicals; reagent special grade) and 25 mg of methyl parahydroxybenzoate (made by Wako Pure Chemicals; reagent special grade) are dissolved in purified water, the whole is 50 mL, and 100 mg of milnacipran hydrochloride is contained in 1 mL. To produce a preparation for transmucosal administration. The transmucosal preparation has a pH of 5.91 and an osmotic pressure ratio of 2.13.
〔実施例1〕
本発明のキトサンを含有する経粘膜投与用製剤は、上記の製剤例1〜8で得られる塩酸ミルナシプランを含有する経粘膜投与用製剤に、所望の含量になるようキトサンを添加することにより得ることができる。
[Example 1]
The preparation for transmucosal administration containing chitosan of the present invention is obtained by adding chitosan to a desired content in the preparation for transmucosal administration containing milnacipran hydrochloride obtained in Formulation Examples 1 to 8 above. Obtainable.
〔実施例2〕
塩酸ミルナシプラン1g(特許文献1〜3を参考に合成)を0.5%キトサン水溶液50mLに溶解することにより、1mL中に塩酸ミルナシプランを20mg含有し、キトサン濃度0.5%である経粘膜投与要製剤を得ることができる。
[Example 2]
By dissolving 1 g of milnacipran hydrochloride (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3) in 50 mL of 0.5% chitosan aqueous solution, 20 mg of milnacipran hydrochloride is contained in 1 mL, and the chitosan concentration is 0.5%. A formulation requiring transmucosal administration can be obtained.
〔試験例1〕 セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み選択的阻害剤のキトサン併用の影響
<セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤>
塩酸ミルナシプラン:合成品を用いた(特許文献1〜3を参考に合成)
<粘稠化剤>
キトサン:Sigma Chemical Co.製
<試薬>
本試験例では試薬として以下のものを用いた。
塩酸ミルナシプラン: 合成品を用いた(特許文献1〜3を参考に合成)
ウレタン:SIGMA社(StLouis,MO,USA)
HPLC用アセトニトリル:関東化学株式会社
HPLC用のクロロホルム、2−プロパノール、n−ヘプタン:和光純薬(株)
水酸化ナトリウム、リン酸二水素カリウム(KH2PO4)、85%リン酸(H3PO4)及びその他の試薬:和光純薬(株)、特級品
ネンブタール(登録商標、ペントバルビタールナトリウム):大日本住友製薬株式会社製(大阪)
<実験動物>
Wistar系雄性ラット(250〜300g,8週齢)は、埼玉実験動物(埼玉)から購入した。ラットを3匹/cageで自由に食餌及び水を摂取できるようにした。1週間の正常飼育の後に実験に用いた。
<塩酸ミルナシプランの定量法>
1)抽出法
血漿100μLにNH4C1(pH9.5)300μLを加え、30秒間攪拌したのち、クロロホルム/2-イソプロパノール/n-ヘプタン(60/14/26)500μLを加え、2分間振とうし、遠心分離(4℃,15000rpm,5min)を行った。
遠心分離により得られたクロロホルム層(下層)を別のマイクロチュープにとり、窒素の流入下、溶媒を除去した。全ての溶媒を除去した後、抽出物にHPLCの移動相のバッファーを100μL加えて溶解し、その後、ガラスチューブに分取し、HPLCに30μL注入し塩酸ミルナシプランの濃度を測定した。
2)HPLC装置
HPLC装置は島津製作所製の以下のものを用いた。
ポンプ:LC-9A
検出器:SPO-6A
システムコントローラー:SCL-6B
オートインジェクター:SIL-6B
カラムオープン:CTO-6A
クロマトパック:C-R6A
3)HPLC条件
移動相:アセトニリル/0.05Mリン酸緩衝液(pH2.8)を30:70に調製し、脱気を行ったもの
溶離:流速1mL/min、40℃
測定波長:200nm
塩酸ミルナシプランのHPLCの測定条件を表1に示す。
[Test Example 1] Effects of serotonin and noradrenaline reuptake selective inhibitor in combination with chitosan <Serotonin and noradrenaline reuptake selective inhibitor>
Milnacipran hydrochloride: A synthetic product was used (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3)
<Thickening agent>
Chitosan: Sigma Chemical Co. <Reagent>
In this test example, the following reagents were used.
Milnacipran hydrochloride: A synthetic product was used (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3)
Urethane: SIGMA (St Louis, MO, USA)
Acetonitrile for HPLC: chloroform, 2-propanol, n-heptane for HPLC, Kanto Chemical Co., Ltd .: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Sodium hydroxide, potassium dihydrogen phosphate (KH 2 PO 4 ), 85% phosphoric acid (H 3 PO 4 ) and other reagents: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., special grade Nembutal (registered trademark, pentobarbital sodium): Made by Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. (Osaka)
<Experimental animals>
Wistar male rats (250-300 g, 8 weeks old) were purchased from Saitama Experimental Animals (Saitama). Rats were allowed free access to food and water at 3 / cage. Used for experiments after 1 week of normal breeding.
<Quantitative method of milnacipran hydrochloride>
1) Extraction method Add 300 μL of NH 4 C1 (pH 9.5) to 100 μL of plasma, stir for 30 seconds, add 500 μL of chloroform / 2-isopropanol / n-heptane (60/14/26), and shake for 2 minutes. Then, centrifugation (4 ° C., 15000 rpm, 5 min) was performed.
The chloroform layer (lower layer) obtained by centrifugation was taken in another microtube, and the solvent was removed under an inflow of nitrogen. After all the solvent was removed, 100 μL of HPLC mobile phase buffer was added to the extract to dissolve it, and then taken out into a glass tube and injected into HPLC by 30 μL, and the concentration of milnacipran hydrochloride was measured.
2) HPLC apparatus The following HPLC apparatus manufactured by Shimadzu Corporation was used.
Pump: LC-9A
Detector: SPO-6A
System controller: SCL-6B
Autoinjector: SIL-6B
Column open: CTO-6A
Chromatopack: C-R6A
3) HPLC conditions Mobile phase: Acetonitrile / 0.05M phosphate buffer (pH 2.8) prepared at 30:70 and degassed Elution: Flow rate 1 mL / min, 40 ° C.
Measurement wavelength: 200 nm
Table 1 shows the HPLC measurement conditions of milnacipran hydrochloride.
<動態学的解析>
静脈内における最高血漿中濃度(Cmax)、最高血漿中濃度到達時間(Tmax)、血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC)、および吸収率(F)を求めた。血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC)は台形公式から算出した。AUCは吸収されて血中に移行した血漿中ミルナシプラン濃度の積算を示す。
得られたデータを、非線形最小2乗法プログラム(アルゴリズム;Damping Gauss−Newton法)により解析した。AUC、MRT、MATをモーメント解析により算出した。また、下記(1)式より相対的な鼻腔内滞留性を評価した。
<Dynamic analysis>
The maximum plasma concentration in the vein (C max ), the time to reach the maximum plasma concentration (T max ), the area under the plasma concentration-time curve (AUC), and the absorption rate (F) were determined. The area under the plasma concentration-time curve (AUC) was calculated from the trapezoidal formula. AUC indicates the cumulative concentration of milnacipran in plasma that has been absorbed and transferred into the blood.
The obtained data was analyzed by a non-linear least squares method program (algorithm; Damping Gauss-Newton method). AUC, MRT, and MAT were calculated by moment analysis. Moreover, the relative retention in the nasal cavity was evaluated from the following formula (1).
<強制水泳試験>
Porsoltらの方法に従い(Nature. 266: 730-732 (1977))、アクリル製の透明な水槽(直径18cm, 高さ40cm)に水を高さ18cmまで満たし、水温を25±1℃とした。試験は、コンディショニングセッション(15分間)とテストセッション(5分間)の2セッションで強制水泳を負荷した。コンディショニングセッション終了後、及びテストセッション開始1時間前にジエチルエーテルにて麻酔をし、生理食塩液をコントロール群とし、塩酸ミルナシプラン生理食塩液を経口及び経鼻投与した。実験プロトコールを図5に示した。
<Forced swimming test>
According to the method of Porsolt et al. (Nature. 266: 730-732 (1977)), an acrylic transparent water tank (diameter 18 cm, height 40 cm) was filled with water to a height of 18 cm, and the water temperature was 25 ± 1 ° C. The test was loaded with forced swimming in two sessions, a conditioning session (15 minutes) and a test session (5 minutes). After completion of the conditioning session and 1 hour before the start of the test session, anesthesia was performed with diethyl ether, physiological saline was used as a control group, and milnacipran hydrochloride physiological saline was orally and nasally administered. The experimental protocol is shown in FIG.
<閉鎖系経鼻投与実験>
Wistar系雄性ラットにウレタン生理食塩液を腹腔内投与し(投与量1.0g/kg、25w/v%)、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、Hiraiらの方法(J. Pharm. Sci. 69: 1411-1413 (1980))に準じて気道及び食道への手術を施し、左右頸静脈を露出した。先端にシリコーンチューブを取り付けたマイクロシリンジで、調製した塩酸ミルナシプラン含有生理食塩液を左鼻腔内に投与した(投与量20mg/kg、濃度100mg/mL)。ヘパリンで前処理した注射筒を用いて、経時的に右頸静脈より採血した。血液サンプルを、経鼻投与前0分、投与後5、10、20、30、60、90、120、180、240、300、360分に0.2mLずつ採取した。血液サンプルは直ちに4℃、15,000rpm(17,860g)で5分間遠心分離し、血漿サンプル0.1mLを得た。
<Closed nasal administration experiment>
Wistar male rats were anesthetized by intraperitoneal administration of urethane physiological saline (dosage 1.0 g / kg, 25 w / v%). After fixing the rat to the dorsal position on the fixed base, surgery was performed on the respiratory tract and esophagus according to the method of Hirai et al. (J. Pharm. Sci. 69: 1411-1413 (1980)) to expose the left and right jugular veins. The prepared physiological saline containing milnacipran hydrochloride was administered into the left nasal cavity with a microsyringe having a silicone tube attached to the tip (dose 20 mg / kg, concentration 100 mg / mL). Using a syringe pretreated with heparin, blood was collected from the right jugular vein over time. Blood samples were collected at 0.2 mL each at 0 minutes before nasal administration and at 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 minutes after administration. The blood sample was immediately centrifuged at 15,000 rpm (17,860 g) at 4 ° C. for 5 minutes to obtain a 0.1 mL plasma sample.
<経口投与実験>
1.頸静脈カテーテル挿入留置術
Wistar系雄性ラットにネンブタール(登録商標、投与量50mg/kg、濃度50mg/mL)を腹腔内投与し麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、右頸静脈を露出し、カテーテルを挿入した。カテーテルの先端を右心房に留置した後、医療用針付縫合糸(17mm,角1/2黒ナイロン5−0,Matsuda Sutures)を用いて開いた右頸静脈部位を縫合した。十分な回復期を与えた後、実験に使用した。
2.経口投与
頸静脈カテーテル挿入留置術を施したラットに対し、ジエチルエーテル麻酔下経口用ゾンデを用い、調製した塩酸ミルナシプラン生理食塩液(投与量20mg/kg、濃度20mg/mL)を投与した。ヘパリンで前処理した注射筒を用いて、経時的にカテーテルを介して採血した。血液サンプルを、経鼻投与前0分、投与後5、10、20、30、60、90、120、180、240、300、360分に0.2mLずつ採取した。血液サンプルは直ちに4℃、15,000rpm(17,860g)で5分間遠心分離し、血漿サンプル0.1mLを得た。なお、ジエチルエーテル麻酔覚醒後、ゲージ内に入れた。
<Oral administration experiment>
1. Neural Butal (registered trademark, dosage 50 mg / kg, concentration 50 mg / mL) was intraperitoneally administered to Wistar male rats and anesthetized. After the rat was fixed on the dorsal position, the right jugular vein was exposed and a catheter was inserted. After the tip of the catheter was placed in the right atrium, the opened right jugular vein site was sutured using a suture with a medical needle (17 mm, square ½ black nylon 5-0, Matsusturures). After a sufficient recovery period, it was used for experiments.
2. Oral administration The prepared milnacipran hydrochloride physiological saline (dose 20 mg / kg, concentration 20 mg / mL) was administered to a rat subjected to jugular vein catheterization placement using an oral sonde under diethyl ether anesthesia. Using a syringe pretreated with heparin, blood was collected over time via a catheter. Blood samples were collected at 0.2 mL each at 0 minutes before nasal administration and at 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 minutes after administration. The blood sample was immediately centrifuged at 15,000 rpm (17,860 g) at 4 ° C. for 5 minutes to obtain a 0.1 mL plasma sample. In addition, after diethyl ether anesthesia awakening, it put in the gauge.
<開放系経鼻投与実験>
上記経口投与実験の1.の頸静脈カテーテル挿入留置術を施したラットに対し、ジエチルエーテル麻酔下、先端にシリコーンチューブを取り付けたマイクロシリンジで、調製した塩酸ミルナシプラン生理食塩液(投与量20mg/kg、濃度100mg/mL)を左鼻腔内に投与した。ヘパリンで前処理した注射筒を用いて、経時的にカテーテルを介して採血した。血液サンプルを、経鼻投与前0分、投与後5、10、20、30、60、90、120、180、240、300、360分に0.2mLずつ採取した。血液サンプルは直ちに4℃、15,000rpm(17,860g)で5分間遠心分離し、血漿サンプル0.1mLを得た。なお、ジエチルエーテル麻酔覚醒後、ゲージ内にいれた。
<Open nasal administration experiment>
Of the above oral administration experiment 1. The milnacipran hydrochloride saline solution (dose 20 mg / kg, concentration 100 mg / mL) prepared with a microsyringe with a silicone tube attached to the tip under anesthesia with diethyl ether ) Was administered into the left nasal cavity. Using a syringe pretreated with heparin, blood was collected over time via a catheter. Blood samples were collected at 0.2 mL each at 0 minutes before nasal administration and at 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 minutes after administration. The blood sample was immediately centrifuged at 15,000 rpm (17,860 g) at 4 ° C. for 5 minutes to obtain a 0.1 mL plasma sample. In addition, after diethyl ether anesthesia awakening, it was put in the gauge.
<実験結果>
1.塩酸ミルナシプランの経鼻吸収性に対するキトサン併用の影響
塩酸ミルナシプランの経鼻投与においてキトサンを併用することで吸収性及び鼻腔内滞留性の改善がなされるか、血漿中濃度-時間曲線を比較することで評価した。
0.5%キトサンを添加した塩酸ミルナシプラン溶液を閉鎖系で経鼻投与し、キトサン併用による経鼻吸収性の改善を評価した。図1にキトサンを併用投与したときの塩酸ミルナシプランの血漿中濃度−時間曲線を、表2に得られた薬物動態学的パラメータを示す。塩酸ミルナシプランとキトサンを併用投与することでCmaxは7090.7ng/mL、Fは90.0%と吸収性にはほとんど差が見られないが、Tmaxは10分、MATが11.4分と、キトサンを添加していない場合であるコントロール(Control)より素早い吸収が得られた。
<Experimental result>
1. Effect of chitosan combination on nasal absorbability of milnacipran hydrochloride Whether absorption or retention in the nasal cavity is improved by combined use of chitosan with nasal administration of milnacipran hydrochloride, plasma concentration-time curve It evaluated by comparing.
A milnacipran hydrochloride solution supplemented with 0.5% chitosan was administered nasally in a closed system, and the improvement of nasal absorbability by using chitosan was evaluated. FIG. 1 shows the plasma concentration-time curve of milnacipran hydrochloride when chitosan is administered in combination, and Table 2 shows the pharmacokinetic parameters obtained. By coadministration of milnacipran hydrochloride and chitosan, C max is 7090.7 ng / mL, F is 90.0%, and there is almost no difference in absorbability, but T max is 10 minutes and MAT is 11. Absorption that was quicker than 4 minutes and control (Control) which is a case where chitosan was not added was obtained.
これは、キトサンにより鼻粘膜上皮細胞のtight junctionを一過的に開口することで、transcellularルートに加え、paracellularルートからの薬物透過が促進されたためであると考えられる。
図2に0.5%キトサンを添加した塩酸ミルナシプラン溶液を投与したときの閉鎖系及び開放系経鼻投与における塩酸ミルナシプランの血漿中濃度−時間曲線を、表3に薬物動態学的パラメータを示す。
開放系経鼻投与において、キトサンを併用したときCmaxは5778.9 ng/mL、生物学的利用率(F)は75.3%とコントロールに対して高い値となった。また、(1)式より算出した相対的な鼻腔内滞留率(F0/FC)はコントロールでは72.8%であったのに対し、キトサン併用により83.8%に改善された。これは、キトサンを併用することで薬液の粘膜付着性が高まり、mucociliary clearanceによる鼻腔内からの薬物の除去が遅くなり、鼻腔内に、より長い時間薬物が残存した結果であると考えられる。このことから、全身循環系を介したCNSへの移行量も増加し、さらに鼻腔内に長く薬物が滞留する結果、直接的なCNSへの移行量も増加すると考えられた。
なお、図2及び表3において、Closedは閉鎖系を、Opened systemは開放系を示す。
This is thought to be because drug penetration from the paracellular route was promoted in addition to the transcellular route by temporarily opening tight junctions of nasal mucosal epithelial cells with chitosan.
Fig. 2 shows plasma concentration-time curves of milnacipran hydrochloride in closed and open nasal administration when milnacipran hydrochloride solution supplemented with 0.5% chitosan is administered, and Table 3 shows pharmacokinetics. Indicates a parameter.
In the open nasal administration, when chitosan was used in combination, C max was 5798.9 ng / mL and bioavailability (F) was 75.3%, which was higher than the control. The relative nasal retention rate (F 0 / F C ) calculated from the formula (1) was 72.8% in the control, but was improved to 83.8% by the combined use with chitosan. This is thought to be the result of the combined use of chitosan to increase the mucoadhesiveness of the drug solution, slowing the removal of the drug from the nasal cavity by mucociliary clearance, and leaving the drug in the nasal cavity for a longer time. This suggests that the amount transferred to the CNS via the systemic circulatory system also increased, and as a result of the drug staying longer in the nasal cavity, the amount transferred directly to the CNS was also increased.
2 and Table 3, Closed indicates a closed system, and Opened system indicates an open system.
<塩酸ミルナシプランのキトサン併用による薬理効果への影響>
キトサンを併用することで塩酸ミルナシプランの鼻腔内滞留性が改善され、経鼻吸収性が高まることがわかった。そこで、薬理効果について強制水泳試験を用い、抗うつ効果の指標の一つであるラットの無動時間の短縮について調べ、経口投与と比較した。
図3に強制水泳試験による無動時間における塩酸ミルナシプランの経口投与(図中、p.o.と表示)とキトサンを併用したときの経鼻投与(図中、i.n.と表示)の影響について示す。キトサンを併用したときも塩酸ミルナシプラン生理食塩液の経鼻投与と同様に用量依存的かつ有意な無動時間の短縮が認められた。さらに、塩酸ミルナシプラン生理食塩液の経鼻投与では同用量の経口投与と比べて認められた優位差に比し、キトサンを併用することでこれらにおいて有意な差が得られた。さらに、60mg/kgの経口投与と10mg/kgの経鼻投与においてほぼ同等の抗うつ効果を示していることから、経口投与より低投与量で強い抗うつ効果が得られることがわかった。
これは、キトサンを併用することで薬物の鼻腔内滞留性が改善され全身循環への吸収性が高まったことや、嗅神経領域における滞留性が改善されCNSへの直接的な移行が改善された可能性が考えられる。
そこで、キトサンを併用することによる強い抗うつ効果が全身循環への吸収性が改善されることによるものなのか、CNSへの直接的な移行が改善されたためのものか評価した。
塩酸ミルナシプランの薬理効果はCNSへの移行量が多くなる事で強く現れると考えられる。全身循環系からのCNSへの移行量は全身循環系へ吸収された薬物量が関係している。そこで、抗うつ効果を下記(2)式より無動時間の短縮率(Antidepressive effect)として求め、AUCと抗うつ効果の関係を調べた(図4)。
<Influence of milnacipran hydrochloride on the pharmacological effects of chitosan combination>
It was found that the combined use of chitosan improved nasal retention of milnacipran hydrochloride and increased nasal absorption. Therefore, the forced swimming test was used for the pharmacological effect, and the shortening of the immobility time of the rat, which is one of the indicators of the antidepressant effect, was investigated and compared with the oral administration.
Fig. 3 shows the effects of oral administration of milnacipran hydrochloride (designated as po in the figure) and nasal administration (designated as in in the figure) when chitosan is used in combination during the immobility time in the forced swimming test. When chitosan was used in combination, dose-dependent and significant shortening of immobility time was observed as in the case of nasal administration of milnacipran hydrochloride physiological saline. Furthermore, nasal administration of milnacipran hydrochloride physiological saline showed a significant difference in the combination of chitosan compared with the dominant difference observed compared to oral administration of the same dose. Furthermore, since the antidepressant effect was almost equivalent in 60 mg / kg oral administration and 10 mg / kg nasal administration, it was found that a stronger antidepressant effect was obtained at a lower dose than oral administration.
This is because the combined use of chitosan improved the retention of the drug in the nasal cavity and increased its absorption into the systemic circulation, and improved the retention in the olfactory nerve region and improved the direct transfer to the CNS. There is a possibility.
Therefore, it was evaluated whether the strong antidepressant effect due to the combined use of chitosan was due to the improved absorption to the systemic circulation or because the direct transfer to the CNS was improved.
It is considered that the pharmacological effect of milnacipran hydrochloride appears strongly as the amount of transfer to CNS increases. The amount transferred from the systemic circulatory system to the CNS is related to the amount of drug absorbed into the systemic circulatory system. Therefore, the antidepressant effect was obtained as an antistatic effect from the following equation (2), and the relationship between AUC and the antidepressant effect was examined (FIG. 4).
今回用いた投与量の範囲内では、経口投与(図中、▲で示す)においてAUCの増大に伴い抗うつ効果は強くなったのに対し、経鼻投与(図中、◇で示す)では経口投与と同程度のAUCにおいて、より強い抗うつ効果を示していることがわかった。塩酸ミルナシプランの抗うつ効果は脳内に入ることでその作用を発現する。経口投与においてCNSへの移行は全身循環を介した輸送だけであると考えられることから抗うつ効果はCNS中の塩酸ミルナシプラン濃度と相関すると考えられる。
さらに、経鼻投与において0.5%のキトサンを併用することで(図中、○で示す)、より低いAUCにおいて、より強い抗うつ効果を示した。これは、嗅神経領域における滞留性が改善されたことにより、多くの薬物量がCNSへ直接的に移行したことによると考えられる。
以上の結果より、キトサンを併用することで鼻腔内の滞留性が改善され、より高い生物学的利用率が得られるだけでなく、嗅神経領域における薬物の滞留性も改善されCNSへの直接的な移行を促進し、CNSへの選択性を高めることができる可能性が示唆された。加えて、同程度のAUCを示した経口や経鼻に比べキトサンの併用で強い抗うつ効果を示すことが明らかとなった。
以上、キトサンを基剤として併用することで鼻腔内における滞留性を改善することができ、全身循環系への薬物の吸収性が高まるだけでなく、嗅神経領域からの薬物の直接的なCNSへの移行が促進されたと考えることができる。塩酸ミルナシプランの薬理効果の増大は、キトサンによる嗅上皮細胞のタイトジャンクション(tight junction)の一過的な開口作用も関係しているかもしれない。以上、キトサンを用いた製剤は塩酸ミルナシプランの高い吸収性と低投与量で強い抗うつ効果を示すことから経鼻粘膜送達系(transnasal delivery system)として有用であると考えられる。
Within the dose range used this time, the antidepressant effect became stronger with the increase of AUC in oral administration (indicated by ▲ in the figure), whereas oral administration in nasal administration (indicated by ◇ in the figure). It was found that a stronger antidepressant effect was shown at the same AUC as the administration. The antidepressant effect of milnacipran hydrochloride exerts its action by entering the brain. Since the transition to CNS is considered to be only transport through the systemic circulation in oral administration, the antidepressant effect is thought to correlate with the concentration of milnacipran hydrochloride in CNS.
Furthermore, by using 0.5% chitosan in combination with nasal administration (indicated by a circle in the figure), a stronger antidepressant effect was exhibited at a lower AUC. This is thought to be due to the large amount of drug transferred directly to the CNS due to improved retention in the olfactory nerve region.
Based on the above results, combined use of chitosan not only improved retention in the nasal cavity, resulting in higher bioavailability, but also improved retention of drugs in the olfactory nerve region, leading directly to CNS This suggests the possibility of facilitating the transition and enhancing the selectivity to the CNS. In addition, it was revealed that the combined use of chitosan showed a strong antidepressant effect compared to oral and nasal administration, which showed similar AUC.
As described above, combined use of chitosan as a base can improve retention in the nasal cavity and increase the absorption of the drug into the systemic circulatory system, as well as to the direct CNS of the drug from the olfactory nerve region It can be considered that the transition was promoted. The increased pharmacological effect of milnacipran hydrochloride may also be related to the transient opening action of chitosan on olfactory epithelial cells tight junction. As described above, a preparation using chitosan is considered to be useful as a transnasal mucosa delivery system because it exhibits a strong absorbency of milnacipran hydrochloride and a strong antidepressant effect at a low dose.
〔参考例1〕 セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み選択的阻害剤を鼻腔内投与した場合の血中動態観察試験
<セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤>
塩酸ミルナシプラン
<試薬>
本試験例では試薬として以下のものを用いた。
塩酸ミルナシプラン: 合成品を用いた(特許文献1〜3を参考に合成)。
ウレタン:SIGMA社(StLouis,MO,USA)
HPLC用アセトニトリル:関東化学株式会社
HPLC用のクロロホルム、2−プロパノール、n−ヘプタン:和光純薬(株)
水酸化ナトリウム、リン酸二水素カリウム(KH2PO4)、85%リン酸(H3PO4)及びその他の試薬:和光純薬(株)、特級品
<実験動物>
Wistar系雄性ラット(200〜250g)は、埼玉実験動物(埼玉)から購入したものを用いた。
[Reference Example 1] Blood kinetic observation test when serotonin and noradrenaline reuptake selective inhibitor was administered intranasally <Serotonin and noradrenaline reuptake selective inhibitor>
Milnacipran hydrochloride <reagent>
In this test example, the following reagents were used.
Milnacipran hydrochloride: A synthetic product was used (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3).
Urethane: SIGMA (St Louis, MO, USA)
Acetonitrile for HPLC: chloroform, 2-propanol, n-heptane for HPLC, Kanto Chemical Co., Ltd .: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Sodium hydroxide, potassium dihydrogen phosphate (KH 2 PO 4 ), 85% phosphoric acid (H 3 PO 4 ) and other reagents: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Wistar male rats (200 to 250 g) were purchased from Saitama Experimental Animals (Saitama).
<参考実験例1>塩酸ミルナシプランのin vivo 鼻腔内投与試験
Wistar系雄性ラット(n=3)にウレタン生理食塩液を腹腔内投与し(投与量1g/kg、25w/v%)、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、静脈内投与試験と同様の生理的条件にするため気道及び食道への手術を施し、左右頸静脈を露出した。先端にシリコンチューブを取り付けたマイクロシリンジで、調製した塩酸ミルナシプラン含有生理食塩液を左鼻腔内に投与した(投与量10mg/kg、濃度50mg/mL(実施例5))。ヘパリンで前処理した注射筒を用いて、経時的に右頸静脈より採血した。1回の採血量は0.2mLとし、血液サンプルは採取後直ちに4℃、15000rpmで5分間遠心分離し、血漿を得た。
<Reference Experimental Example 1> In vivo intranasal administration test of milnacipran hydrochloride Urethane physiological saline was intraperitoneally administered to male male rats (n = 3) (dose 1 g / kg, 25 w / v%) and anesthesia was performed. did. After the rat was fixed on the dorsal position on the fixed base, the airway and the esophagus were operated to expose the left and right jugular veins to achieve the same physiological conditions as in the intravenous administration test. The prepared physiological saline containing milnacipran hydrochloride was administered into the left nasal cavity with a microsyringe with a silicon tube attached to the tip (dose 10 mg / kg, concentration 50 mg / mL (Example 5)). Using a syringe pretreated with heparin, blood was collected from the right jugular vein over time. The amount of blood collected at one time was 0.2 mL, and the blood sample was immediately centrifuged at 4 ° C. and 15000 rpm for 5 minutes to obtain plasma.
<参考実験例2> 塩酸ミルナシプランのin vivo 静脈内投与試験
Wistar系雄性ラット(n=3)にウレタン生理食塩液を腹腔内投与し(投与量1g/kg、25w/v%)、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、気道及び食道への手術を施し、左右頸静脈を露出した。調製した塩酸ミルナシプラン含有生理食塩液を右頸静脈より投与し(投与量20mg/kg、濃度20mg/mL)、ヘパリンで前処理した注射筒を用いて、経時的に左頸静脈より採血した。1回の採血量は0.2mLとし、血液サンプルは採取後直ちに4℃、15000rpmで5分間遠心分離し、血漿を得た。
Reference Experimental Example 2 In vivo intravenous administration test of milnacipran hydrochloride Urethane physiological saline was intraperitoneally administered to Wistar male rats (n = 3) (dose 1 g / kg, 25 w / v%) and anesthesia was performed. did. The rat was fixed to the dorsal position on the fixed base, and then the airway and esophagus were operated to expose the left and right jugular veins. The prepared physiological saline containing milnacipran hydrochloride was administered from the right jugular vein (dosage 20 mg / kg, concentration 20 mg / mL), and blood was collected from the left jugular vein over time using a syringe pretreated with heparin. . The amount of blood collected at one time was 0.2 mL, and the blood sample was immediately centrifuged at 4 ° C. and 15000 rpm for 5 minutes to obtain plasma.
<塩酸ミルナシプランの定量法>
1)抽出法
血漿100μLにNH4C1(pH9.5)300μLを加え、30秒間攪拌したのち、クロロホルム/2-イソプロパノール/n-ヘプタン(60/14/26)500μLを加え、2分間振とうし、遠心分離(4℃,15000rpm,5min)を行った。
遠心分離により得られたクロロホルム層(下層)を別のマイクロチュープにとり、窒素の流入下、溶媒を除去した。全ての溶媒を除去した後、抽出物にHPLCの移動相のバッファーを100μL加えて溶解し、その後、ガラスチューブに分取し、HPLCに30μL注入し塩酸ミルナシプランの濃度を測定した。
2)HPLC装置
HPLC装置は島津製作所製の以下のものを用いた。
ポンプ:LC-9A
検出器:SPO-6A
システムコントローラー:SCL-6B
オートインジェクター:SIL-6B
カラムオープン:CTO-6A
クロマトパック:C-R6A
3)HPLC条件
移動相:アセトニリル/0.05Mリン酸緩衝液(pH3.8)を30:70に調製し、脱気を行ったもの
溶離:流速1mL/min、30℃
測定波長:200nm
<Quantitative method of milnacipran hydrochloride>
1) Extraction method Add 300 μL of NH 4 C1 (pH 9.5) to 100 μL of plasma, stir for 30 seconds, add 500 μL of chloroform / 2-isopropanol / n-heptane (60/14/26), and shake for 2 minutes. Then, centrifugation (4 ° C., 15000 rpm, 5 min) was performed.
The chloroform layer (lower layer) obtained by centrifugation was taken in another microtube, and the solvent was removed under an inflow of nitrogen. After all the solvent was removed, 100 μL of HPLC mobile phase buffer was added to the extract to dissolve it, and then taken out into a glass tube and injected into HPLC by 30 μL, and the concentration of milnacipran hydrochloride was measured.
2) HPLC apparatus The following HPLC apparatus manufactured by Shimadzu Corporation was used.
Pump: LC-9A
Detector: SPO-6A
System controller: SCL-6B
Autoinjector: SIL-6B
Column open: CTO-6A
Chromatopack: C-R6A
3) HPLC conditions Mobile phase: Acetonitrile / 0.05M phosphate buffer (pH 3.8) prepared at 30:70 and degassed Elution: Flow rate 1 mL / min, 30 ° C.
Measurement wavelength: 200 nm
<データ解析>
得られたデータを、非線形最小2乗法プログラム(アルゴリズム;DampingGauss-Newton法)により解析した。血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)は台形公式から算出した。AUCは吸収されて血中に移行した血漿中ミルナシプラン濃度の積算を示す。また、静脈内投与試験から得た速度論パラメータを入力関数に、経鼻投与後の血漿中濃度を出力関数にしてデコンボリューション法により塩酸ミルナシプランの累積吸収プロファイルを求めた。
<Data analysis>
The obtained data was analyzed by a non-linear least square method program (algorithm; DampingGauss-Newton method). The area under the plasma concentration-time curve (AUC) was calculated from the trapezoidal formula. AUC indicates the cumulative concentration of milnacipran in plasma that has been absorbed and transferred into the blood. The cumulative absorption profile of milnacipran hydrochloride was determined by the deconvolution method using the kinetic parameters obtained from the intravenous administration test as input functions and the plasma concentration after nasal administration as the output function.
<結果>
鼻腔内投与試験(参考実験例1)における塩酸ミルナシプランの血漿中濃度の対数−時間曲線を図6に、静脈内投与試験(参考実験例2)における塩酸ミルナシプランの血漿中濃度の対数−時間曲線を図7に、ミルナシプランの薬物動態学的パラメーターを表4に示す。
また、静脈内投与試験から得た速度論パラメータと鼻腔内投与試験における塩酸ミルナシプランの血漿中濃度-時間曲線とからデコンボリューション法により塩酸ミルナシプランの吸収プロファイルを求め、図8に示す。
さらに、静脈内投与(i.v.)と鼻腔内投与(i.n.)における最高血漿濃度(Cmax)、最高血漿濃度到達時間(Tmax)、AUC、及び生物学的利用率(F)を表5に示す。
図6及び表5より、塩酸ミルナシプランは、鼻腔内投与後すばやく最高血漿濃度に到達し、Cmaxは5265.98ng/mLであり、Tmaxは20minであった。また、Fはほぼ100%であり、塩酸ミルナシプランが鼻腔内投与により良好に吸収されたことがわかる。この結果は、塩酸ミルナシプランの経鼻投与は、経口投与による公知のデータであるTmax=120分程度に比較して、吸収速度が著しく大きく、また、Tmaxは大幅に短縮されたことを示している。
また、図8からも同様に、塩酸ミルナシプランの吸収は非常に速く約60minでほぼ吸収が終了したことがわかる。
なお、表5における「AUC0−7」及び「F0−7」は0〜7時間、つまり0〜420分における「AUC」及び「F」をそれぞれ示しており、「AUC∞」及び「F∞」は、無限大時間までの「AUC」及び「F」をそれぞれ示す。このように、Fについて時間の規定を設けた場合には、Fはその時間までのAUCに基づき算出される値を意味する。本発明においては、Fに時間規定のない場合には、主に無限大時間までのAUCに基づき算出された値を示すことがある。
<Result>
The logarithm-time curve of the plasma concentration of milnacipran hydrochloride in the intranasal administration test (Reference Experiment Example 1) is shown in FIG. 6, and the logarithm of the plasma concentration of milnacipran hydrochloride in the intravenous administration test (Reference Experiment Example 2) is shown in FIG. The time curve is shown in FIG. 7 and the pharmacokinetic parameters of milnacipran are shown in Table 4.
Further, the absorption profile of milnacipran hydrochloride was determined by the deconvolution method from the kinetic parameters obtained from the intravenous administration test and the plasma concentration-time curve of milnacipran hydrochloride in the intranasal administration test, and is shown in FIG.
Further, Table 5 shows the maximum plasma concentration (Cmax), maximum plasma concentration arrival time (Tmax), AUC, and bioavailability (F) in intravenous administration (iv) and intranasal administration (in).
From FIG. 6 and Table 5, milnacipran hydrochloride reached the maximum plasma concentration quickly after intranasal administration, Cmax was 5265.98 ng / mL, and Tmax was 20 min. Further, F is almost 100%, and it can be seen that milnacipran hydrochloride was well absorbed by intranasal administration. This result shows that the absorption rate of nasal administration of milnacipran hydrochloride is remarkably large and Tmax is significantly shortened compared with the known data by oral administration of Tmax = 120 minutes. ing.
Similarly, it can be seen from FIG. 8 that the absorption of milnacipran hydrochloride is very fast and almost complete in about 60 minutes.
In Table 5, “AUC 0-7 ” and “F 0-7 ” indicate “AUC” and “F” at 0 to 7 hours, that is, 0 to 420 minutes, respectively. “AUC ∞ ” and “F” “ ∞ ” indicates “AUC” and “F” up to infinity time, respectively. As described above, when a time regulation is provided for F, F means a value calculated based on the AUC up to that time. In the present invention, when there is no time regulation in F, a value calculated mainly based on AUC up to infinite time may be shown.
〔参考例2〕 セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤のin vivo 粘膜吸収性試験
<セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤>
塩酸ミルナシプラン
<試薬>
参考例1で用いたものと同様の試薬を用いた。
<実験動物>
Wistar系雄性ラット(8週齢、250〜300g)は、埼玉実験動物(埼玉)から購入したものを用いた。
[Reference Example 2] In vivo mucosal absorbability test of serotonin and noradrenaline reuptake selective inhibitor <Selective inhibitor of serotonin and noradrenaline reuptake>
Milnacipran hydrochloride <reagent>
The same reagent as that used in Reference Example 1 was used.
<Experimental animals>
Wistar male rats (8 weeks old, 250-300 g) were purchased from Saitama experimental animals (Saitama).
<参考実験例3> 塩酸ミルナシプランのin vivo 鼻腔内投与実験
Wistar系雄性ラット(n=4)にウレタン生理食塩液(投与量1g/kg、25w/v%)を腹腔内投与し、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、採血のために左右頸静脈を露出した。気道及び食道への手術を施し、先端にシリコンチューブを取り付けたマイクロシリンジで、調製した塩酸ミルナシプラン含有生理食塩液(投与量20mg/kg、濃度200mg/mL(製剤例1))を左鼻腔内に投与した。ヘパリンで前処理した注射筒を用いて血液サンプルを、鼻腔内への投与時を0分とし、以降経時的に200μLずつ採血した。血液サンプルは採取後直ちに4℃、15000rpm(17860G)で5分間遠心分離し、血漿サンプル100μLを得た。
<Reference Experimental Example 3> In vivo intranasal administration experiment of milnacipran hydrochloride Urethane physiological saline (dose 1 g / kg, 25 w / v%) was intraperitoneally administered to Wistar male rats (n = 4) for anesthesia. did. After the rat was fixed on the dorsal position, the left and right jugular veins were exposed for blood collection. Prepared milnacipran hydrochloride-containing physiological saline (dosage 20 mg / kg, concentration 200 mg / mL (Formulation Example 1)) prepared in the left nasal cavity with a microsyringe that was operated on the respiratory tract and esophagus and was attached with a silicone tube at the tip. Administered. Using a syringe pretreated with heparin, the blood sample was taken as 0 minutes at the time of intranasal administration, and thereafter 200 μL of blood was collected over time. The blood sample was centrifuged immediately after collection at 4 ° C. and 15000 rpm (17860 G) for 5 minutes to obtain 100 μL of a plasma sample.
<参考実験例4> 塩酸ミルナシプランのin vivo 静脈内投与実験
Wistar系雄性ラット(n=4)にウレタン生理食塩液(投与量1g/kg、25w/v%)を腹腔内投与し、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、採血のために左右頸静脈を露出した。鼻腔内投与実験と同様の生理的条件にするため気道及び食道への手術を施し、調製した塩酸ミルナシプラン含有生理食塩液(投与量20mg/kg、濃度20mg/mL)を右頸静脈より投与し、ヘパリンで前処理した注射筒を用いて、左頸静脈より経時的に200μLずつ採血した。血液サンプルは採取後直ちに4℃、15000rpm(17860G)で5分間遠心分離し、血漿サンプル100μLを得た。
Reference Experiment Example 4 In vivo intravenous administration experiment of milnacipran hydrochloride Urethane physiological saline (dose 1 g / kg, 25 w / v%) was intraperitoneally administered to Wistar male rats (n = 4), and anesthesia was performed. did. After the rat was fixed on the dorsal position, the left and right jugular veins were exposed for blood collection. Surgery to the respiratory tract and esophagus to achieve the same physiological conditions as in the intranasal administration experiment, and the prepared physiological saline containing milnacipran hydrochloride (dose 20 mg / kg, concentration 20 mg / mL) was administered from the right jugular vein Using a syringe pretreated with heparin, 200 μL of blood was collected over time from the left jugular vein. The blood sample was centrifuged immediately after collection at 4 ° C. and 15000 rpm (17860 G) for 5 minutes to obtain 100 μL of a plasma sample.
<参考実験例5> 塩酸ミルナシプランのin vivo 十二指腸内投与実験
Wistar系雄性ラット(n=4)にウレタン生理食塩液(投与量1g/kg、25w/v%)を腹腔内投与し、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、採血のために左右頸静脈を露出した。腹腔内を切開して十二指腸を取り出し、十二指腸の下流を結紮した後、上流より調製した塩酸ミルナシプラン含有生理食塩液(投与量20mg/kg、濃度20mg/mL)を十二指腸に直接投与した。ヘパリンで前処理した注射筒を用いて血液サンプルを、十二指腸への投与時を0分とし、以降経時的に200μLずつ採血した。血液サンプルは採取後直ちに4℃、15000rpm(17860G)で5分間遠心分離し、血漿サンプル100μLを得た。
Reference Experimental Example 5 In vivo duodenal administration experiment of milnacipran hydrochloride Urethane physiological saline (dose 1 g / kg, 25 w / v%) was intraperitoneally administered to Wistar male rats (n = 4), and anesthesia was performed. did. After the rat was fixed on the dorsal position, the left and right jugular veins were exposed for blood collection. The abdominal cavity was incised, the duodenum was taken out, the downstream of the duodenum was ligated, and milnacipran hydrochloride-containing physiological saline solution (dose 20 mg / kg, concentration 20 mg / mL) prepared from the upstream was directly administered to the duodenum. Using a syringe pretreated with heparin, a blood sample was taken as 0 minutes at the time of administration to the duodenum, and thereafter 200 μL of blood was collected over time. The blood sample was centrifuged immediately after collection at 4 ° C. and 15000 rpm (17860 G) for 5 minutes to obtain 100 μL of a plasma sample.
<塩酸ミルナシプランの定量法>
1)抽出法
参考例1と同様の方法を用いた。
2)HPLC装置
参考例1と同様の装置を用いた。
3)HPLC条件
移動相:アセトニリル/0.05Mリン酸緩衝液(pH2.8)を30:70に調製し、脱気を行ったもの
溶離:流速1mL/min、40℃
測定波長:200nm
<Quantitative method of milnacipran hydrochloride>
1) Extraction Method The same method as in Reference Example 1 was used.
2) HPLC apparatus The same apparatus as in Reference Example 1 was used.
3) HPLC conditions Mobile phase: Acetonitrile / 0.05M phosphate buffer (pH 2.8) prepared at 30:70 and degassed Elution: Flow rate 1 mL / min, 40 ° C.
Measurement wavelength: 200 nm
<データ解析>
得られたデータを、モーメント解析より血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC)、平均滞留時間(MRT)、平均吸収時間(MAT)を算出した。また、静脈内投与試験によって得られた速度論的パラメータを入力関数に、十二指腸、または鼻腔内投与後の血漿中濃度を出力関数にしてデコンボリューション法によって塩酸ミルナシプランの累積吸収プロファイルを算出した。
<Data analysis>
From the obtained data, the area under the plasma concentration-time curve (AUC), average residence time (MRT), and average absorption time (MAT) were calculated from moment analysis. In addition, the cumulative absorption profile of milnacipran hydrochloride was calculated by the deconvolution method using the kinetic parameters obtained in the intravenous administration test as input functions and the plasma concentration after intraduodenal or intranasal administration as the output function. .
<結果>
各投与経路から投与後の塩酸ミルナシプランの血漿中濃度の対数−時間曲線を図9に、デコンボリューション法により求めた吸収プロファイルを図10に示す。図9において、●は静脈内投与の結果を、×は十二指腸内投与の結果を、△は鼻腔内投与の結果を示す。また、図9において、破線は十二指腸内投与の結果を示し、実線は鼻腔内投与の結果を示す。さらに静脈内投与(i.v.)、十二指腸内投与(i.d.)、及び鼻腔内投与(i.n.)における最高血漿濃度(Cmax)、最高血漿濃度到達時間(Tmax)、血漿中濃度時間曲線下面積(AUC)、および生物学的利用率(F)を表6に示す。
図9及び表6に示したように、十二指腸内投与のCmaxは3074.8ng/mL、Tmaxは60分であったのに対し、鼻腔内投与ではCmaxは5124.8ng/mL、Tmaxは20分であり、鼻腔内投与により塩酸ミルナシプランは素早くCmaxに到達した。また、Fも十二指腸内投与では70.8%であるのに対して、鼻腔内投与では84.9%であり、より良好に吸収された。さらに、図10に示したように、鼻腔内投与後の塩酸ミルナシプランの吸収は非常に速く、約30分でほぼ吸収が終了した。また、MATが十二指腸内投与では32.9分であるのに対して、鼻腔内投与では16.9分と短時間で吸収していることからも、鼻粘膜からの塩酸ミルナシプランの吸収速度は著しく大きいことがわかる。
<Result>
The logarithm-time curve of the plasma concentration of milnacipran hydrochloride after administration from each administration route is shown in FIG. 9, and the absorption profile obtained by the deconvolution method is shown in FIG. In FIG. 9, ● represents the result of intravenous administration, x represents the result of intraduodenal administration, and Δ represents the result of intranasal administration. Moreover, in FIG. 9, the broken line shows the result of intraduodenal administration, and the solid line shows the result of intranasal administration. Furthermore, the maximum plasma concentration (Cmax), the maximum plasma concentration arrival time (Tmax), the area under the plasma concentration time curve (AUC) in intravenous administration (iv), intraduodenal administration (id), and intranasal administration (in), Table 6 shows the bioavailability (F).
As shown in FIG. 9 and Table 6, Cmax for intraduodenal administration was 3074.8 ng / mL and Tmax was 60 minutes, whereas for intranasal administration, Cmax was 5124.8 ng / mL and Tmax was 20 minutes. Thus, milnacipran hydrochloride quickly reached Cmax by intranasal administration. Further, F was 70.8% in intraduodenal administration, whereas it was 84.9% in intranasal administration, and was absorbed better. Furthermore, as shown in FIG. 10, the absorption of milnacipran hydrochloride after intranasal administration was very fast, and the absorption was almost completed in about 30 minutes. The absorption rate of milnacipran hydrochloride from the nasal mucosa is also indicated by the fact that MAT is absorbed in 32.9 minutes in the duodenum, and in 16.9 minutes in the nasal administration. Is significantly larger.
〔参考例3〕セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤の鼻腔内投与後の中枢神経系への移行確認試験
<セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤>
塩酸ミルナシプラン
<試薬及び実験動物>
参考例2で用いたものと同様の試薬及び実験動物を用いた。
[Reference Example 3] Confirmation of transition to the central nervous system after intranasal administration of serotonin and noradrenaline reuptake selective inhibitor <Serotonin and noradrenaline reuptake selective inhibitor>
Milnacipran hydrochloride <Reagents and experimental animals>
The same reagents and experimental animals as those used in Reference Example 2 were used.
<参考実験例6>塩酸ミルナシプランの中枢神経系への移行性評価実験
中枢神経系への移行性の指標として脳脊髄液(CSF)中の薬物濃度の測定を行った。静脈内投与、十二指腸内投与、及び鼻腔内投与について、参考例2のin vivo粘膜吸収性実験と同様の手術、投与を行った(n=3)後、頸静脈より経時的に採血を行い、一定時間経過後にCSFを採取した。あらかじめ切断した注射針をシリコンチューブに接着し、もう一端にシリンジを接続した器具を作成し、薬物投与から一定時間経過後に注射針の先端をラットの後頭頂より腹側性に5〜6mm穿刺し、シリンジを引きシリコンチューブ内にCSFを約200μL採取した。穿刺後、CSF中への血液の混入を確認するために赤血球の含有量を光学顕微鏡で検査し、赤血球含有量が500cell/μL以下であるのを確認した。血液サンプルは採取後直ちに4℃、15000rpm(17860G)で5分間遠心分離し、CSFサンプル100μLを得た。
<Reference Experimental Example 6> Evaluation of transferability of milnacipran hydrochloride to the central nervous system The drug concentration in cerebrospinal fluid (CSF) was measured as an index of transferability to the central nervous system. For intravenous administration, duodenal administration, and intranasal administration, the same operation and administration as in the in vivo mucosal absorbability experiment of Reference Example 2 were performed (n = 3), and blood was collected from the jugular vein over time. CSF was collected after a certain period of time. A pre-cut needle is bonded to a silicone tube, and a syringe is connected to the other end. After a certain period of time has elapsed since drug administration, the tip of the needle is punctured 5-6 mm ventrally from the back of the rat's occipital crest. The syringe was pulled and about 200 μL of CSF was collected in the silicon tube. After puncturing, the content of red blood cells was examined with an optical microscope in order to confirm the mixing of blood into the CSF, and it was confirmed that the red blood cell content was 500 cells / μL or less. The blood sample was centrifuged immediately at 4 ° C. and 15000 rpm (17860 G) for 5 minutes to obtain 100 μL of a CSF sample.
<塩酸ミルナシプランの定量法>
参考例2と同様の抽出法、HPLC装置、及びHPLC条件で測定した。
<Quantitative method of milnacipran hydrochloride>
Measurement was performed by the same extraction method, HPLC apparatus, and HPLC conditions as in Reference Example 2.
<データ解析>
得られたデータを、モーメント解析より脳脊髄液中濃度−時間曲線下面積(AUCCSF)を算出した。AUCCSFは吸収されて脳内に移行したCFS中ミルナシプラン濃度の積算を示す。脳内移行性の評価方法としては、全身循環からCSF中への薬物の移行は血液脳関門の透過によって制御されているため、血中薬物濃度が大きな影響を与える。そこで、血液脳関門の透過による影響を考慮するために、CSF採取時の血漿のタンパク非結合型薬物の濃度に対するCSF中濃度の比を用いて比較した。また、脳内移行率(Kpu)をCSF中濃度時間曲線下面積と血漿中濃度時間曲線下面積および血漿タンパク非結合率から算出した(下記式(3))。多重比較のTukey−Kramer法を用い有意差検定を行った。なお、AUCPlasmaは吸収されて血中に移行した血漿中ミルナシプラン濃度の積算を示す。
<Data analysis>
The area under the cerebrospinal fluid concentration-time curve (AUC CSF ) was calculated from the obtained data by moment analysis. AUC CSF indicates the total concentration of milnacipran in CFS absorbed and transferred into the brain. As a method for evaluating intracerebral transferability, since the transfer of a drug from the systemic circulation into the CSF is controlled by permeation of the blood brain barrier, the drug concentration in the blood has a great influence. Therefore, in order to consider the influence of permeation through the blood-brain barrier, comparison was made using the ratio of the concentration in CSF to the concentration of protein non-binding drug in plasma at the time of CSF collection. Further, the brain migration rate (K pu ) was calculated from the area under the CSF concentration time curve, the area under the plasma concentration time curve, and the plasma protein non-binding rate (the following formula (3)). A significant difference test was performed using the Tukey-Kramer method of multiple comparison. In addition, AUC Plasma shows the integration | accumulation of the plasma milnacipran density | concentration which was absorbed and moved into the blood.
<結果>
各投与経路から投与後の塩酸ミルナシプランのCSF中濃度の対数−時間曲線を図11に、血漿中濃度とCSF中濃度の比を図12に、最高CSF中濃度(Cmax)、最高CSF中濃度到達時間(Tmax)、CSF中濃度時間曲線下面積(AUCCSF)、血中濃度時間曲線下面積(AUCPlasma)、及び脳内移行率(Kpu)を表7に示す。図11において、●は静脈内投与の結果を、×は十二指腸内投与の結果を、△は鼻腔内投与の結果を示す。また、図12において、斜線は静脈内投与の結果を、白抜きは十二指腸内投与の結果を、黒塗りは鼻腔内投与の結果を示す。表7に示すように、Cmaxは静脈内投与では2216.2ng/mL、十二指腸内投与では1005.5ng/mLであったのに対し、鼻腔内投与においては4019.1ng/mLであり、静脈内投与に対して2倍、十二指腸内投与に対しては4倍の値であった。Tmaxも十二指腸内投与の60分と比べ鼻腔内投与においては20分と短時間で脳内に移行した。さらに、血中濃度とCSF中濃度の比は、鼻腔内投与以外の他の投与経路ではほぼ一定であるのに対して、鼻腔内投与では投与後30分まで有意に上昇した。
<Result>
The log-time curve of CSF concentration of milnacipran hydrochloride after administration from each administration route is shown in FIG. 11, the ratio of plasma concentration to CSF concentration is shown in FIG. 12, the highest CSF concentration (Cmax), and the highest CSF concentration. Table 7 shows the concentration arrival time (Tmax), the area under the CSF concentration time curve (AUC CSF ), the area under the blood concentration time curve (AUC Plasma ), and the brain migration rate (K pu ). In FIG. 11, ● represents the result of intravenous administration, x represents the result of intraduodenal administration, and Δ represents the result of intranasal administration. In FIG. 12, hatched lines indicate results of intravenous administration, white lines indicate results of intraduodenal administration, and black lines indicate results of intranasal administration. As shown in Table 7, Cmax was 2216.2 ng / mL for intravenous administration and 1005.5 ng / mL for intraduodenal administration, and 4019.1 ng / mL for intranasal administration. The value was doubled for administration and quadrupled for intraduodenal administration. Tmax also moved into the brain in a short time of 20 minutes for intranasal administration compared to 60 minutes for intraduodenal administration. Furthermore, the ratio of blood concentration to CSF concentration was substantially constant for other routes of administration other than intranasal administration, whereas it increased significantly up to 30 minutes after intranasal administration.
〔参考例4〕 セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤の経鼻投与後の薬理学的評価試験
<セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤>
塩酸ミルナシプラン
<試薬>
本試験例では試薬として以下のものを用いた。
塩酸ミルナシプラン:合成品を用いた(特許文献1〜3を参考に合成)。
ジエチルエーテル:和光純薬(株)
<実験動物>
参考例2で用いたものと同様の実験動物を用いた。
<水泳用の水槽>
アクリル製の直径18cm、高さ40cmの円筒形の筒を用いた。
[Reference Example 4] Pharmacological evaluation test after nasal administration of serotonin and noradrenaline reuptake selective inhibitor <Serotonin and noradrenaline reuptake selective inhibitor>
Milnacipran hydrochloride <reagent>
In this test example, the following reagents were used.
Milnacipran hydrochloride: A synthetic product was used (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3).
Diethyl ether: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
<Experimental animals>
Experimental animals similar to those used in Reference Example 2 were used.
<Aquarium for swimming>
An acrylic cylinder with a diameter of 18 cm and a height of 40 cm was used.
<参考実験例7> 強制水泳実験
Wistar系雄性ラットを購入後6日間予備飼育し、本試験前日に15分間の馴らし試験を、本試験を5分間行った。水泳用の水槽に25℃に保温した水を水深18cmまで満たした。この水槽内でラットを水泳させ、その時の行動変化を水槽の真上に設置したWebカメラで捉え、無動時間の測定を行った。
馴らし試験終了後及び本試験開始60分前にジエチルエーテルを用いて麻酔を行い各投与経路からセロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤含有生理食塩水(塩酸ミルナシプラン含有生理食塩水)を投与した(経口投与において10mg/kg、30mg/kg、60mg/kg、経鼻投与において10mg/kg、30mg/kg)。経口投与では胃用ゾンデを、経鼻投与ではマイクロシリンジにシリコンチューブを接続したものを用いて投与した。また、対照薬として生理食塩水を投与した。
Reference Experiment Example 7 Forced Swimming Experiment Wistar male rats were preliminarily raised for 6 days after purchase, and a 15-minute habituation test was conducted on the day before this test, and this test was performed for 5 minutes. A water tank kept at 25 ° C. was filled in a swimming tank to a depth of 18 cm. Rats were allowed to swim in this aquarium, and the behavior change at that time was captured by a web camera installed directly above the aquarium, and the immobility time was measured.
Anesthesia with diethyl ether was performed after the habituation study and 60 minutes before the start of this study, and serotonin and noradrenaline reuptake selective inhibitor-containing saline (saline containing milnacipran hydrochloride) was administered from each administration route. (10 mg / kg, 30 mg / kg, 60 mg / kg for oral administration, 10 mg / kg, 30 mg / kg for nasal administration). For oral administration, a gastric sonde was used, and for nasal administration, a microsyringe connected to a silicon tube was used. In addition, physiological saline was administered as a control drug.
<統計解析>
多重比較のTukey−Kramer法を用い有意差検定を行った。
<Statistical analysis>
A significant difference test was performed using the Tukey-Kramer method of multiple comparison.
<結果>
塩酸ミルナシプランを以下に示すa〜gの投与経路及び投与量で投与したときの強制水泳試験における無動時間を図13に示す。図13においては、a〜gはかっこ内の表示がされている。
a:生理食塩水経口投与(Control (p.o.))
b:塩酸ミルナシプラン10mg/kg経口投与(10 mg/kg (p.o.))
c:塩酸ミルナシプラン30mg/kg経口投与(30 mg/kg (p.o.))
d:塩酸ミルナシプラン60mg/kg経口投与(60 mg/kg (p.o.))
e:生理食塩水経鼻投与(Control (i.n.))
f:塩酸ミルナシプラン10mg/kg経鼻投与(10 mg/kg (i.n.))
g:塩酸ミルナシプラン30mg/kg経鼻投与(30 mg/kg (i.n.))
投与経路によらず塩酸ミルナシプランを投与することで、明らかな用量依存的な有意な無動時間短縮作用が認められた。また、対照薬として用いた生理食塩水投与群(a及びe)において経口投与と経鼻投与との間で無動時間に差が見られないことから、投与経路の違いによる影響はないものと考えられる。経口投与30mg/kg(c)と経鼻投与10mg/kg(f)の効果が同程度、また、経口投与60mg/kg(d)と経鼻投与30mg/kg(e)の効果が同程度であったことから、経鼻投与群において経口投与群と比べより強い無動時間短縮作用が認められた。
<Result>
FIG. 13 shows the immobility time in the forced swimming test when milnacipran hydrochloride is administered by the following administration routes and doses a to g. In FIG. 13, a to g are displayed in parentheses.
a: Oral saline (Control (po))
b: Oral administration of milnacipran hydrochloride 10 mg / kg (10 mg / kg (po))
c: Oral administration of milnacipran hydrochloride 30 mg / kg (30 mg / kg (po))
d: Oral administration of milnacipran hydrochloride 60 mg / kg (60 mg / kg (po))
e: Nasal administration of saline (Control (in))
f: Milnacipran hydrochloride 10 mg / kg nasally (10 mg / kg (in))
g: Milnacipran hydrochloride 30 mg / kg nasally (30 mg / kg (in))
By administering milnacipran hydrochloride regardless of the route of administration, a significant dose-dependent and significant reduction in immobility time was observed. In addition, in the saline administration group (a and e) used as a control drug, there is no difference in immobility time between oral administration and nasal administration, so there is no effect due to the difference in administration route. Conceivable. The effects of oral administration 30 mg / kg (c) and nasal administration 10 mg / kg (f) are comparable, and oral administration 60 mg / kg (d) and nasal administration 30 mg / kg (e) are comparable. As a result, a stronger immobility time shortening effect was observed in the nasal administration group than in the oral administration group.
本発明によりSNRIの経粘膜投与、特に経鼻投与において、粘稠化剤を併用することにより鼻腔内における滞留性を改善することができ、全身循環系への薬物の吸収性を高めることが可能となり、経口投与が不適な患者への投与、また、理想的な高用量の投与が可能となる。また、ミルナシプラン製剤の経粘膜投与、特に経鼻投与が可能となり、経口投与が不適な患者への投与、また、理想的な高用量の投与が可能となり、さらに従来のミルナシプラン製剤の経口投与よりも効果の高い治療が可能となる。さらに、SNRI含有経皮投与用製剤、特にミルナシプラン含有経皮投与用製剤が提供される。 In the transmucosal administration of SNRI, especially nasal administration according to the present invention, retention in the nasal cavity can be improved by using a thickening agent in combination, and the absorption of the drug to the systemic circulation system can be increased. Thus, administration to patients who are inappropriate for oral administration and ideal high-dose administration are possible. In addition, transmucosal administration of milnacipran formulation, especially nasal administration, is possible, administration to patients who are inappropriate for oral administration, and administration of ideal high doses. Treatment that is more effective than oral administration is possible. Furthermore, SNRI-containing preparations for transdermal administration, particularly milnacipran-containing preparations for transdermal administration, are provided.
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