JP2008189610A - Method for producing optically active dialkylphosphinomethane derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、不斉合成反応における不斉触媒の配位子として有用な光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体の製造方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing an optically active dialkylphosphinomethane derivative useful as a ligand for an asymmetric catalyst in an asymmetric synthesis reaction.
農薬や医薬品を始めとする光学活性な化合物の製造方法として、触媒的不斉合成が知られている。光学活性な触媒（以後、不斉触媒という）を用いて行う触媒的不斉合成反応は、ごく少量の不斉触媒を用いて大量の光学活性化合物を合成することができるため、工業的な利用価値が高い。有用な不斉触媒及びこれを構成する不斉配位子の一つとして、下記一般式（４）で表される光学活性ビスホスフィノメタン及びこのロジウム錯体が知られている（特許文献１参照）。 Catalytic asymmetric synthesis is known as a method for producing optically active compounds such as agricultural chemicals and pharmaceuticals. The catalytic asymmetric synthesis reaction using an optically active catalyst (hereinafter referred to as an asymmetric catalyst) can be used for industrial applications because it can synthesize a large amount of optically active compounds using a very small amount of an asymmetric catalyst. High value. An optically active bisphosphinomethane represented by the following general formula (4) and a rhodium complex thereof are known as a useful asymmetric catalyst and an asymmetric ligand constituting the same (see Patent Document 1). ).
特許文献１に記載の製造方法は、光学活性アミンである（−）−スパルテインを用い、sec−ブチルリチウムの存在下、リン原子上の不斉を保ったままアルキルジクロロホスフィンをカップリング反応させて、前記の一般式（４）で表される光学活性ビスホスフィノメタンを製造する方法である。 The production method described in Patent Document 1 uses (-)-sparteine, which is an optically active amine, in the presence of sec-butyllithium to carry out a coupling reaction of alkyldichlorophosphine while maintaining asymmetry on the phosphorus atom. Thus, the optically active bisphosphinomethane represented by the general formula (4) is produced.
また、特許文献１に記載の化合物と骨格が一部異なるが、類似の構造を有する下記一般式（５）で表される化合物の製造方法も知られている（非特許文献１参照）。この方法においては、ホスフィンボランに（−）−スパルテイン−sec−ブチルリチウム錯体を作用させ、続いて塩化銅を加えることで目的とする化合物を得ている。 In addition, a method for producing a compound represented by the following general formula (5) having a similar structure, although the skeleton is partially different from the compound described in Patent Document 1, is also known (see Non-Patent Document 1). In this method, (-)-sparteine-sec-butyllithium complex is allowed to act on phosphine borane, and then copper chloride is added to obtain the target compound.
しかし、一般式（４）中のＲ基が嵩高い化合物や、一般式（４）中のメチル基を他の嵩高いアルキル基等に置換した化合物に対して、特許文献１の方法を適用しようとすると、カップリング反応が進まず、収率が非常に低くなることが判明した。また、反応で使用する（−）−スパルテインは非常に高価であり、反応後に回収して再使用するとしても、工業的な実施においては不利となる。一方、非特許文献１の方法は、（−）−スパルテインの使用量は少ないが、キラル化合物の収率が十分に高いとは言いがたい。 However, the method of Patent Document 1 is applied to a compound in which the R group in the general formula (4) is bulky or a compound in which the methyl group in the general formula (4) is substituted with another bulky alkyl group or the like. Then, it was found that the coupling reaction did not proceed and the yield was very low. In addition, (−)-spartein used in the reaction is very expensive, and even if it is recovered and reused after the reaction, it is disadvantageous in industrial implementation. On the other hand, although the method of Non-Patent Document 1 uses a small amount of (−)-spartein, it cannot be said that the yield of the chiral compound is sufficiently high.
したがって本発明の目的は、従来よりも一層高い光学収率で且つ工業的に有利な方法で、光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体を製造し得る方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a method capable of producing an optically active dialkylphosphinomethane derivative with a higher optical yield than ever and in an industrially advantageous manner.
本発明者らは鋭意検討した結果、特許文献１に記載された方法では、下記構造式（６）で表されるように、sec−ブチルリチウムを介してスパルテインがホスフィンボランに配位した構造となり、反応点であるＣＨ2に近接するスパルテインが立体障害となり、反応性が悪く収率が低下するのではないかと考えた。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that the method described in Patent Document 1 has a structure in which sparteine is coordinated to phosphine borane via sec-butyllithium as represented by the following structural formula (6). Thus, it was thought that sparteine adjacent to CH 2 which is a reaction point becomes a steric hindrance, resulting in poor reactivity and a decrease in yield.
また、非特許文献１に記載の方法では、一部のsec−ブチルリチウムが光学活性アミンを介さずホスフィンボランと直接反応してしまい、立体選択的脱プロトン化が起こらず、その結果、光学収率が低下するのではないかと考えた。そしてこれらの考察に基づき、光学活性アミンを触媒量用いるのみで、目的とする光学活性体を選択的に且つ高純度で得られる方法を見出した。 Further, in the method described in Non-Patent Document 1, a part of sec-butyllithium directly reacts with phosphine borane without using an optically active amine, and stereoselective deprotonation does not occur. I thought that the rate would drop. Based on these considerations, the inventors have found a method in which a target optically active substance can be obtained selectively and with high purity only by using a catalytic amount of an optically active amine.
すなわち本発明は、下記一般式（１）
（Ｉ）下記一般式（２）
（II）第一工程終了後に、下記一般式（３）
下記一般式（３’）
（III）第二工程で得られた生成物に、テトラヒドロフラン−ボラン錯体を加えるか（Ｚが三水素化ホウ素基の場合）、該生成物を酸化させるか（Ｚが酸素原子の場合）、又は該生成物を硫黄と反応させる（Ｚが硫黄原子の場合）第三工程、を有することを特徴とする、光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体の製造方法を提供するものである。
That is, the present invention provides the following general formula (1)
(I) The following general formula (2)
(II) After the first step, the following general formula (3)
(III) The tetrahydrofuran-borane complex is added to the product obtained in the second step (when Z is a borohydride group), the product is oxidized (when Z is an oxygen atom), or The present invention provides a method for producing an optically active dialkylphosphinomethane derivative, comprising a third step of reacting the product with sulfur (when Z is a sulfur atom).
本発明によれば、高い光学収率で且つ工業的に有利な方法で光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体を製造することができる。 According to the present invention, an optically active dialkylphosphinomethane derivative can be produced with a high optical yield and an industrially advantageous method.
以下、本発明をその好ましい実施形態に基づき説明する。本発明の製造方法は、第一工程、第二工程及び第三工程の三つの工程に大別される。それぞれの工程について以下に詳述する。 Hereinafter, the present invention will be described based on preferred embodiments thereof. The manufacturing method of this invention is divided roughly into three processes, a 1st process, a 2nd process, and a 3rd process. Each step will be described in detail below.
（Ｉ）第一工程
本発明の製造方法で使用する原料の一つは、前記の一般式（２）で表されるホスフィン化合物である。このホスフィン化合物におけるＲ1は、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８の直鎖アルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８の分岐のアルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜１０のアルキルシクロアルキル基、又はアダマンチル基を表す。但しＲ1はメチル基ではない。
(I) 1st process One of the raw materials used with the manufacturing method of this invention is a phosphine compound represented by the said General formula (2). R 1 in this phosphine compound is a linear alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, a branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 18 carbon atoms, preferably A 1-8 cycloalkyl group, a C1-C18, preferably 1-10 alkylcycloalkyl group, or an adamantyl group is represented. However, R 1 is not a methyl group.
Ｒ1としては、例えばエチル基、ｎ−プロピル基、sec−プロピル基、ｎ−ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ｎ−ヘキシル基、sec−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、sec−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、sec−オクチル基、tert−オクチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、n-ヘキサデシル基、ｎ−オクタデシル基、シクロへキシル基、シクロオクチル基、アダマンチル基、メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。これらの基を有するホスフィン化合物としては、一般式（２）においてＺが三水素化ホウ素である場合には、例えばジメチルエチルホスフィンボラン、ジメチルｎ−プロピルホスフィンボラン、ジメチルsec−プロピルホスフィンボラン、ジメチルｎ−ブチルホスフィンボラン、ジメチルsec−ブチルホスフィンボラン、ジメチルtert−ブチルホスフィンボラン等が挙げられる。 Examples of R 1 include ethyl, n-propyl, sec-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-hexyl, sec-hexyl, n-heptyl, sec -Heptyl group, n-octyl group, sec-octyl group, tert-octyl group, n-decyl group, n-dodecyl group, n-hexadecyl group, n-octadecyl group, cyclohexyl group, cyclooctyl group, adamantyl group And a methylcyclohexyl group. As phosphine compounds having these groups, when Z is borohydride in the general formula (2), for example, dimethylethylphosphine borane, dimethyl n-propylphosphineborane, dimethyl sec-propylphosphineborane, dimethyln -Butylphosphine borane, dimethyl sec-butylphosphineborane, dimethyl tert-butylphosphineborane and the like.
一般式（２）においてＺが酸素原子である場合のホスフィン化合物としては、例えばジメチルエチルホスフィンオキサイド、ジメチルｎ−プロピルホスフィンオキサイド、ジメチルsec−プロピルホスフィンオキサイド、ジメチルｎ−ブチルホスフィンオキサイド、ジメチルsec−ブチルホスフィンオキサイド、ジメチルtert−ブチルホスフィンオキサイド等が挙げられる。一般式（２）においてＺが硫黄原子である場合のホスフィン化合物としては、例えばジメチルエチルホスフィンオキサイド、ジメチルｎ−プロピルホスフィンオキサイド、ジメチルsec−プロピルホスフィンスルフィド、ジメチルｎ−ブチルホスフィンスルフィド、ジメチルsec−ブチルホスフィンスルフィド、ジメチルtert−ブチルホスフィンスルフィド等が挙げられる。 Examples of the phosphine compound in the case where Z is an oxygen atom in the general formula (2) include dimethylethylphosphine oxide, dimethyl n-propylphosphine oxide, dimethyl sec-propylphosphine oxide, dimethyl n-butylphosphine oxide, dimethyl sec-butyl. Examples include phosphine oxide and dimethyl tert-butylphosphine oxide. Examples of the phosphine compound when Z is a sulfur atom in the general formula (2) include dimethylethylphosphine oxide, dimethyl n-propylphosphine oxide, dimethyl sec-propylphosphine sulfide, dimethyl n-butylphosphine sulfide, and dimethyl sec-butyl. Examples thereof include phosphine sulfide and dimethyl tert-butylphosphine sulfide.
目的とするジアルキルホスフィノメタン誘導体が、リン原子上に不斉源を有するためには、上述のとおり、一般式（２）で示されるホスフィン化合物におけるＲ1はメチル基以外の基であることが必要である。またＲ1はメチル基よりも相対的に嵩高い基であることが好ましい。このようなホスフィン化合物としては、一般式（２）においてＺが三水素化ホウ素である場合、ジメチルアダマンチルホスフィンボラン、ジメチルtert−ブチルホスフィンボラン、ジメチルtert−オクチルホスフィンボラン、ジメチルメチルシクロヘキシルホスフィンボラン等が挙げられる。一般式（２）においてＺが酸素原子素である場合、ジメチルアダマンチルホスフィンオキシド、ジメチルtert−ブチルホスフィンオキシド、ジメチルtert−オクチルホスフィンオキシド、ジメチルメチルシクロヘキシルホスフィンオキシド等が挙げられる。一般式（２）においてＺが硫黄原子素である場合、ジメチルアダマンチルホスフィンスルフィド、ジメチルtert−ブチルホスフィンスルフィド、ジメチルtert−オクチルホスフィンスルフィド、ジメチルメチルシクロヘキシルホスフィンスルフィド等が挙げられる。 In order for the target dialkylphosphinomethane derivative to have an asymmetric source on the phosphorus atom, as described above, R 1 in the phosphine compound represented by the general formula (2) must be a group other than a methyl group. is necessary. R 1 is preferably a group that is relatively bulky than the methyl group. Examples of such phosphine compounds include dimethyladamantylphosphine borane, dimethyl tert-butylphosphine borane, dimethyl tert-octylphosphine borane, dimethylmethylcyclohexylphosphine borane and the like when Z is borohydride in the general formula (2). Can be mentioned. In the general formula (2), when Z is an oxygen atom, dimethyladamantylphosphine oxide, dimethyl tert-butylphosphine oxide, dimethyl tert-octylphosphine oxide, dimethylmethylcyclohexylphosphine oxide and the like can be mentioned. In the general formula (2), when Z is a sulfur atom, dimethyladamantylphosphine sulfide, dimethyl tert-butylphosphine sulfide, dimethyl tert-octylphosphine sulfide, dimethylmethylcyclohexylphosphine sulfide and the like can be mentioned.
一般式（２）で示されるホスフィン化合物は、当該技術分野において公知の方法で製造することができる。例えば一般式（２）においてＺが三水素化ホウ素である場合、つまりホスフィン化合物がホスフィンボランであり、該ホスフィンボランとして例えばtert−ブチルジメチルホスフィンボランを製造する場合には、三塩化リン（ＰＣｌ3）にtert−ブチルマグネシウムクロリドを反応させ、次いで２当量のメチルマグネシウムブロミドを反応させた後、ボラン−テトラヒドロフラン錯体で処理することにより、目的物を得ることができる。 The phosphine compound represented by the general formula (2) can be produced by a method known in the art. For example, in the general formula (2), when Z is boron trihydride, that is, the phosphine compound is phosphine borane, and tert-butyldimethylphosphine borane is produced as the phosphine borane, for example, phosphorus trichloride (PCl 3 ) Is reacted with tert-butylmagnesium chloride, then with 2 equivalents of methylmagnesium bromide, and then treated with borane-tetrahydrofuran complex to obtain the desired product.
一般式（２）においてＺが酸素原子である場合、つまりホスフィン化合物がホスフィンオキサイドであり、該ホスフィンオキサイドとして例えばtert−ブチルジメチルホスフィンオキサイドを製造する場合には、前記のホスフィンボランを製造する際に用いたボラン−テトラヒドロフラン錯体に代えて、１〜２当量の過酸化水素で処理することにより容易に目的物を得ることができる。 In the general formula (2), when Z is an oxygen atom, that is, the phosphine compound is phosphine oxide, and for example, tert-butyldimethylphosphine oxide is produced as the phosphine oxide, Instead of the borane-tetrahydrofuran complex used, the target product can be easily obtained by treating with 1 to 2 equivalents of hydrogen peroxide.
一般式（２）においてＺが硫黄原子である場合、つまりホスフィン化合物がホスフィンスルフィドであり、該ホスフィンスルフィドとして例えばtert−ブチルジメチルホスフィンスルフィドを製造する場合には、tert−ブチルジメチルホスフィンに硫黄を１．０５等量添加すればよい。 In the general formula (2), when Z is a sulfur atom, that is, the phosphine compound is a phosphine sulfide and, for example, tert-butyldimethylphosphine sulfide is produced as the phosphine sulfide, sulfur is added to the tert-butyldimethylphosphine. .05 equivalent amount may be added.
光学活性アミンとしては、光学活性な第三級ジアミンやトリアミンを用いることができる。そのようなアミンとしては例えばスパルテイン、１，２−ビス−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジアミンなどが挙げられる。これらのうちスパルテイン（（−）−スパルテイン）を用いることが好ましい。光学活性アミンは、後述するように触媒量用いられる。 As the optically active amine, an optically active tertiary diamine or triamine can be used. Examples of such amines include sparteine, 1,2-bis- (N, N-dimethylamino) cyclohexane, N, N, N ′, N′-tetramethyl-1,1′-binaphthyl-2,2 ′. -A diamine etc. are mentioned. Of these, sparteine ((-)-spartein) is preferably used. The optically active amine is used in a catalytic amount as described later.
有機リチウム化合物は、一般式（２）で表されるホスフィン化合物におけるプロキラルなメチル基の水素を脱プロトン化させるために用いられる。有機リチウム化合物の具体例としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、sec−プロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、ジメチルアミノリチウム、ジエチルアミノリチウム、ジイソプロピルアミノリチウム、ジフェニルアミノリチウム、ジベンジルアミノリチウムが挙げられる。特にｎ−ブチルリチウムやsec−ブチルリチウムを用いることが好ましい。 The organolithium compound is used to deprotonate the hydrogen of the prochiral methyl group in the phosphine compound represented by the general formula (2). Specific examples of the organic lithium compound include methyllithium, ethyllithium, n-propyllithium, sec-propyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, dimethylaminolithium, diethylaminolithium, diisopropylaminolithium. , Diphenylaminolithium, and dibenzylaminolithium. In particular, it is preferable to use n-butyl lithium or sec-butyl lithium.
有機アルカリ金属化合物の使用量は、一般式（２）で表されるホスフィン化合物に対して１．０〜１．３当量、特に１．０〜１．１当量であることが好ましい。 The amount of the organic alkali metal compound used is preferably 1.0 to 1.3 equivalents, more preferably 1.0 to 1.1 equivalents, relative to the phosphine compound represented by the general formula (2).
第一工程において用いられる溶媒としては、上述した各化合物を可溶化するものが好ましく用いられる。具体例としてはトルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族溶媒、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶媒等が挙げられる。好ましくは、光学収率が良い点から、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が用いられる。これら溶媒は単独で用いてもよく、或いは２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は上述した各化合物の溶解度や経済性を考慮して適宜決定すればよい。 As the solvent used in the first step, a solvent that solubilizes each of the above-described compounds is preferably used. Specific examples include aromatic solvents such as toluene and xylene, aliphatic solvents such as pentane and hexane, ether solvents such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, and methylcyclopentyl ether. Preferably, an ether solvent such as diethyl ether is used from the viewpoint of good optical yield. These solvents may be used alone or in combination of two or more. What is necessary is just to determine the usage-amount of a solvent suitably in consideration of the solubility and economical efficiency of each compound mentioned above.
第一工程においては、光学活性アミンとホスフィン化合物が存在する系内に、有機リチウム化合物を添加することが重要である。この反応機構を、光学活性アミンとして（−）−スパルテインを用い、有機アルカリ化合物としてsec−ブチルリチウムを用いた場合を例にとり、以下のスキーム１に従って説明する。 In the first step, it is important to add an organolithium compound in the system in which the optically active amine and the phosphine compound are present. This reaction mechanism will be described according to the following scheme 1, taking (-)-sparteine as the optically active amine and sec-butyllithium as the organic alkali compound as an example.
反応系にホスフィン化合物１と触媒量の（−）−スパルテイン２とを予め仕込んでおき、そこにsec−ブチルリチウム３を徐々に添加する。反応系内に添加されたsec−ブチルリチウム３は、（−）−スパルテイン２と配位結合して錯体４を形成した直後に、ホスフィン化合物１のプロキラルなメチル基の水素をエナンチオ選択的に脱プロトン化し、（−）−スパルテインが当該メチル基の位置に配位する（化合物５）。sec−ブチルリチウムが更に添加されると、化合物５におけるプロキラルなメチル基に配位した（−）−スパルテインの結合が外れ、エナンチオ選択的にリチオ化されたホスフィン化合物６が生成する。また（−）−スパルテイン２は遊離状態となる。遊離状態となった（−）−スパルテイン２には、再度sec−ブチルリチウム３が結合して錯体４が形成される。以後は、上述の反応が繰り返される。この説明から明らかなように、ホスフィン化合物１のエナンチオ選択的リチオ化において（−）−スパルテインは触媒として作用する。 A phosphine compound 1 and a catalytic amount of (−)-spartein 2 are charged in advance into the reaction system, and sec-butyllithium 3 is gradually added thereto. The sec-butyllithium 3 added to the reaction system enantioselectively hydrogenates the prochiral methyl group of the phosphine compound 1 immediately after forming a complex 4 through coordination with (−)-spartein 2. When deprotonated, (−)-sparteine is coordinated to the position of the methyl group (compound 5). When sec-butyllithium is further added, the bond of (−)-sparteine coordinated to the prochiral methyl group in compound 5 is released, and enantiomerically selective lithiated phosphine compound 6 is produced. In addition, (−)-spartein 2 is in a free state. The (-)-spartein 2 in the free state is bound to sec-butyllithium 3 again to form a complex 4. Thereafter, the above reaction is repeated. As is clear from this explanation, (−)-sparteine acts as a catalyst in the enantioselective lithiation of phosphine compound 1.
以上の反応スキームによれば、ホスフィン化合物１とsec−ブチルリチウム３とが直接反応しないので、ラセミ体の生成が非常に少なくなる。その結果、光学収率が高くなるという利点がある。更に、（−）−スパルテイン２による立体障害がないので、反応が進行しやすく収率が高くなるという利点もある。 According to the above reaction scheme, since the phosphine compound 1 and sec-butyllithium 3 do not react directly, the production of the racemate is extremely reduced. As a result, there is an advantage that the optical yield is increased. Furthermore, since there is no steric hindrance due to (−)-spartein 2, there is also an advantage that the reaction easily proceeds and the yield is increased.
更に、（−）−スパルテイン２は高価な化合物であることから、その使用量は少ないことが好ましい。上述のとおり（−）−スパルテイン２を触媒的に用いることは、その使用量が少なくなることを意味するので、上述のスキームによりホスフィン化合物１をエナンチオ選択的リチオ化できることは経済性の面から極めて有利である。（−）−スパルテイン２の使用量は、ホスフィン化合物１に対して０．０５〜０．５当量、特に０．１〜０．２当量という少量とすることができる。 Furthermore, since (−)-spartein 2 is an expensive compound, the amount used is preferably small. As described above, the use of (−)-spartein 2 as a catalyst means that the amount of use is reduced, so that the phosphine compound 1 can be enantioselectively lithiated from the above-mentioned scheme from the economical aspect. Very advantageous. The amount of (-)-spartein 2 used can be a small amount of 0.05 to 0.5 equivalent, particularly 0.1 to 0.2 equivalent, relative to the phosphine compound 1.
ところで、（−）−スパルテイン及びホスフィン化合物は、何れもsec−ブチルリチウムと結合可能な化合物である。したがって（−）−スパルテイン及びホスフィン化合物が存在する反応系にsec−ブチルリチウムを添加すると、sec−ブチルリチウムの獲得に関して（−）−スパルテインとホスフィン化合物との間で競争反応が起こる。この場合、アミンである（−）−スパルテインの方が、ホスフィン化合物よりも反応速度が速いので、ホスフィン化合物がsec−ブチルリチウムによって直接リチオ化されることは少ない。尤も、反応系へのsec−ブチルリチウムの添加速度を高めたり、（−）−スパルテインの使用量を極端に減らしたりすると、ホスフィン化合物がsec−ブチルリチウムによって直接リチオ化されてしまい、エナンチオ選択性が低下することがある。この観点から、ホスフィン化合物と、光学活性アミンである（−）−スパルテインと、有機リチウム化合物であるsec−ブチルリチウムとによって生じる錯体の生成反応が、ホスフィン化合物と、有機アルカリ金属化合物であるsec−ブチルリチウムとの反応よりも優先的に起こるような添加速度でsec−ブチルリチウムを反応系に添加することが好ましい。具体的には、光学活性アミンの添加量が０．１当量以下の場合には、６時間以上の長時間をかけて有機リチウム化合物を添加することが好ましい。光学活性アミンの添加量が０．１当量超で且つ０．２当量以下の場合には、有機リチウム化合物の添加時間を３時間以上とすることが好ましい。光学活性アミンの添加量が０．２当量超で且つ０．４当量以下の場合には、有機リチウム化合物の添加時間を１．５時間以上とすることが好ましい。光学活性アミンの添加量が０．４当量超で且つ０．５当量以下の場合には、有機リチウム化合物の添加時間を１時間以上とすることが好ましい。 By the way, (-)-sparteine and a phosphine compound are both compounds which can be combined with sec-butyllithium. Therefore, when sec-butyllithium is added to a reaction system in which (−)-sparteine and a phosphine compound are present, a competitive reaction occurs between (−)-sparteine and the phosphine compound with respect to acquisition of sec-butyllithium. In this case, (-)-spartein, which is an amine, has a higher reaction rate than the phosphine compound, and therefore the phosphine compound is rarely directly lithiated by sec-butyllithium. However, if the rate of addition of sec-butyllithium to the reaction system is increased or the amount of (-)-sparteine used is extremely reduced, the phosphine compound is directly lithiated by sec-butyllithium, and enantioselection is performed. May decrease. From this point of view, a complex formation reaction caused by a phosphine compound, (−)-sparteine which is an optically active amine, and sec-butyllithium which is an organic lithium compound is a phosphine compound and sec which is an organic alkali metal compound. It is preferable to add sec-butyllithium to the reaction system at an addition rate that occurs preferentially over the reaction with butyllithium. Specifically, when the addition amount of the optically active amine is 0.1 equivalent or less, it is preferable to add the organolithium compound over a long period of 6 hours or more. When the addition amount of the optically active amine is more than 0.1 equivalent and 0.2 equivalent or less, the addition time of the organolithium compound is preferably 3 hours or more. When the addition amount of the optically active amine is more than 0.2 equivalent and 0.4 equivalent or less, the addition time of the organolithium compound is preferably 1.5 hours or more. When the addition amount of the optically active amine is more than 0.4 equivalent and 0.5 equivalent or less, the addition time of the organolithium compound is preferably 1 hour or more.
第一工程は窒素雰囲気等の不活性雰囲気下で行う。第一工程における反応温度は、−７０〜−８０℃とすることが、リチオ化されたホスフィン化合物６のエナンチオ選択性の向上が期待できる点から好ましい。 The first step is performed under an inert atmosphere such as a nitrogen atmosphere. The reaction temperature in the first step is preferably −70 to −80 ° C. from the viewpoint that improvement in enantioselectivity of the lithiated phosphine compound 6 can be expected.
（II）第二工程
第二工程においては、第一工程でエナンチオ選択的にリチオ化されたホスフィン化合物と一般式（３）で表されるモノハロゲン化ホスフィンを反応させる。この反応によって、下記一般式（７）で表される化合物が得られる。また、一般式（３）で表されるモノハロゲン化ホスフィンを反応させることに代えて、一般式（３’）で表されるジハロゲン化ホスフィンを加えて反応させた後に、反応生成物にグリニアル試薬を加えて反応させることでも下記一般式（７）で表される化合物が得られる。
(II) Second Step In the second step, the phosphine compound enantiomerically lithiated in the first step is reacted with the monohalogenated phosphine represented by the general formula (3). By this reaction, a compound represented by the following general formula (7) is obtained. Further, instead of reacting the monohalogenated phosphine represented by the general formula (3), the dihalogenated phosphine represented by the general formula (3 ′) is added and reacted, and then the reaction product is subjected to a grinal reagent. The compound represented by the following general formula (7) can also be obtained by adding and reacting.
第二工程において、一般式（３）で表されるモノハロゲン化ホスフィンを用いる場合、該モノハロゲン化ホスフィンの添加量は、一般式（２）で表されるホスフィン化合物に対して１．０〜１．２当量、特に１．０〜１．１当量とすることが好ましい。モノハロゲン化ホスフィンを添加するときの温度は−７０〜−８０℃とすることが好ましい。また添加は、反応熱で温度が上がらないようにするために０．５〜１時間かけて徐々に行うことが好ましい。 In the second step, when the monohalogenated phosphine represented by the general formula (3) is used, the addition amount of the monohalogenated phosphine is 1.0 to 1.0 with respect to the phosphine compound represented by the general formula (2). It is preferably 1.2 equivalents, particularly 1.0 to 1.1 equivalents. The temperature at which the monohalogenated phosphine is added is preferably -70 to -80 ° C. The addition is preferably performed gradually over 0.5 to 1 hour so that the temperature does not rise due to the reaction heat.
一般式（３）において、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ炭素数１〜１８、好ましくは１〜８の直鎖アルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８の分岐のアルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜１８、好ましくは１〜１０のアルキルシクロアルキル基、アダマンチル基を表す。Ｒ2及びＲ3は同一でもよく或いは異なっていてもよい。また、一般式（３）において、Ｘで表されるハロゲンとしては、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。 In the general formula (3), R 2 and R 3 are each a linear alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, a branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, carbon It represents a cycloalkyl group having 1 to 18, preferably 1 to 8, a C 1 to 18, preferably 1 to 10 alkylcycloalkyl group, and an adamantyl group. R 2 and R 3 may be the same or different. In general formula (3), examples of the halogen represented by X include chlorine, bromine, and iodine.
一般式（３）で表されるモノハロゲン化ホスフィンとしては、例えば、ジメチルクロロホスフィン、ジエチルクロロホスフィン、ジ（ｎ−プロピル）クロロホスフィン、ジ（sec−プロピル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−ブチル）クロロホスフィン、ジ（tert−ブチル）クロロホスフィン、ジ（sec−ブチル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−ヘキシル）クロロホスフィン、ジ（sec−ヘキシル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−ヘプチル）クロロホスフィン、ジ（sec−ヘプチル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−オクチル）クロロホスフィン、ジ（sec−オクチル）クロロホスフィン、ジ（tert−オクチル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−デシル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−ドデシル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−ヘキサデシル）クロロホスフィン、ジ（ｎ−オクタデシル）クロロホスフィン、メチルエチルクロロホスフィン、メチル（ｎ−ブチル）クロロホスフィン、メチル（tert−ブチル）クロロホスフィン、メチル（ｎ−オクチル）クロロホスフィン、メチル（tert−オクチル）クロロホスフィン、メチルアダマンチルクロロホスフィン、メチルシクロヘキシルクロロホスフィン、メチルシクロオクチルクロロホスフィン、メチル（メチルシクロヘキシル）クロロホスフィン等が挙げられる。 Examples of the monohalogenated phosphine represented by the general formula (3) include dimethylchlorophosphine, diethylchlorophosphine, di (n-propyl) chlorophosphine, di (sec-propyl) chlorophosphine, and di (n-butyl). Chlorophosphine, di (tert-butyl) chlorophosphine, di (sec-butyl) chlorophosphine, di (n-hexyl) chlorophosphine, di (sec-hexyl) chlorophosphine, di (n-heptyl) chlorophosphine, di ( sec-heptyl) chlorophosphine, di (n-octyl) chlorophosphine, di (sec-octyl) chlorophosphine, di (tert-octyl) chlorophosphine, di (n-decyl) chlorophosphine, di (n-dodecyl) chloro Phosphine, di (n-hexadecyl) chlorophosphine, di (n-octyl) Decyl) chlorophosphine, methylethylchlorophosphine, methyl (n-butyl) chlorophosphine, methyl (tert-butyl) chlorophosphine, methyl (n-octyl) chlorophosphine, methyl (tert-octyl) chlorophosphine, methyladamantylchlorophosphine , Methylcyclohexyl chlorophosphine, methylcyclooctyl chlorophosphine, methyl (methylcyclohexyl) chlorophosphine, and the like.
モノハロゲン化ホスフィンとして市販のものを使用してもよいし、或いは公知の製造方法により製造されたものを使用してもよい。公知の製造方法の一例としては、三塩化リンを出発原料として、以下の反応式に示すようなグリニアル反応により、ジアルキルクロロホスフィンを得る方法が挙げられる。 A commercially available monohalogenated phosphine may be used, or one produced by a known production method may be used. An example of a known production method is a method of obtaining dialkylchlorophosphine by phosphoric trichloride as a starting material and by a Grignard reaction as shown in the following reaction formula.
第二工程において、一般式（３’）で表されるジハロゲン化ホスフィンを用いる場合、該ジハロゲン化ホスフィンの添加量は、ホスフィン化合物に対して１〜２当量、特に１〜１．３当量とすることが好ましい。ジハロゲン化ホスフィンを添加するときの温度は−７０〜−８０℃とすることが好ましい。ジハロゲン化ホスフィンは、溶媒に溶解させた状態で添加することが好ましい。好ましい溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状又は鎖状エーテルや、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素等が挙げられる。 In the second step, when the dihalogenated phosphine represented by the general formula (3 ′) is used, the addition amount of the dihalogenated phosphine is 1 to 2 equivalents, particularly 1 to 1.3 equivalents with respect to the phosphine compound. It is preferable. The temperature when adding the dihalogenated phosphine is preferably -70 to -80 ° C. The dihalogenated phosphine is preferably added in a state dissolved in a solvent. Preferred examples of the solvent include cyclic or chain ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, and aliphatic hydrocarbons such as heptane, hexane and pentane.
ジハロゲン化ホスフィンは、第一工程でエナンチオ選択的にリチオ化されたホスフィン化合物と反応し、以下の化合物が生成する。 The dihalogenated phosphine reacts with the phosphine compound enantiomerically lithiated in the first step to produce the following compounds.
次いで反応系にグリニアル試薬を加え、前記の化合物におけるＰに結合したＸをグリニアル試薬におけるアルキル基と置換する。本工程で用いられるグリニアル試薬はＲ3ＭｇＸ（Ｒ3及びＸは前記と同義である）で表される化合物である。この反応によって上述の一般式（７）で表される化合物が得られる。グリニアル試薬の添加量は、一般式（２）で表されるホスフィン化合物に対して１〜２当量、特に１〜１．５当量であることが好ましい。 Next, a grinal reagent is added to the reaction system, and X bonded to P in the compound is replaced with an alkyl group in the grinal reagent. The grinal reagent used in this step is a compound represented by R 3 MgX (R 3 and X are as defined above). By this reaction, the compound represented by the above general formula (7) is obtained. The addition amount of the grinal reagent is preferably 1 to 2 equivalents, more preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to the phosphine compound represented by the general formula (2).
第二工程においては、反応系にモノハロゲン化ホスフィン又はジハロゲン化ホスフィンを加える前に、配位性溶媒を反応系に加えることが好ましい。そして、配位性溶媒を、リチオ化されたホスフィン化合物に配位させた後に、前記のモノハロゲン化ホスフィン又はジハロゲン化ホスフィンを添加することが好ましい。モノハロゲン化ホスフィン又はジハロゲン化ホスフィンの添加に先立ち配位性溶媒を加えることによって、プロトンが引き抜かれたプロキラルなホスフィン化合物のリチウム塩に配位性溶媒が配位し、反応点の周囲の嵩高さが解消され、反応が進行しやすくなるという利点がある。更に、前記のリチウム塩の溶解性が向上することと相まって反応性が高まるという利点もある。配位性溶媒とは、リチウムに配位することのできる溶媒を言う。その例としては、テトラヒドロフランやジオキサン等が挙げられる。これらのうち、テトラヒドロフランを用いることが、安全性の点から好ましい。 In the second step, it is preferable to add a coordinating solvent to the reaction system before adding the monohalogenated phosphine or dihalogenated phosphine to the reaction system. And after coordinating a coordinating solvent to the lithiated phosphine compound, it is preferable to add the said monohalogenated phosphine or dihalogenated phosphine. By adding a coordinating solvent prior to the addition of the monohalogenated phosphine or dihalogenated phosphine, the coordinating solvent is coordinated to the lithium salt of the prochiral phosphine compound from which protons have been extracted, and the bulk around the reaction site is increased. Is eliminated, and there is an advantage that the reaction easily proceeds. Furthermore, there is an advantage that the reactivity is increased in combination with the improvement of the solubility of the lithium salt. A coordinating solvent refers to a solvent that can coordinate to lithium. Examples thereof include tetrahydrofuran and dioxane. Of these, tetrahydrofuran is preferably used from the viewpoint of safety.
配位性溶媒の添加量は、一般式（２）で表されるホスフィン化合物に対して５〜２０倍モル、特に１０〜１５倍モルとすることが、反応系の濃度が適度なものとなり、十分な反応速度が得られる点から好ましい。配位性溶媒を添加するときの温度は−８０〜−５０℃とすることが好ましい。添加は一括添加でも良く、或いは徐々に添加してもよい。 The addition amount of the coordinating solvent is 5 to 20 times mol, particularly 10 to 15 times mol with respect to the phosphine compound represented by the general formula (2). This is preferable because a sufficient reaction rate can be obtained. The temperature at which the coordinating solvent is added is preferably -80 to -50 ° C. The addition may be a batch addition or may be gradually added.
配位性溶媒の添加後にモノハロゲン化ホスフィン又はジハロゲン化ホスフィンを添加して、リチオ化されたホスフィン化合物と反応させたら、反応系を熟成させることが好ましい。熟成の温度は−５０〜−２０℃とすることが好ましい。熟成時間は１０〜２０時間とすることが好ましい。ジハロゲン化ホスフィンを用いる場合には、熟成後に前記のグリニアル試薬を添加する。このようにして、前記の一般式（７）で示される化合物が得られる。 When the monohalogenated phosphine or dihalogenated phosphine is added after the coordinating solvent is added and reacted with the lithiated phosphine compound, the reaction system is preferably aged. The aging temperature is preferably -50 to -20 ° C. The aging time is preferably 10 to 20 hours. When dihalogenated phosphine is used, the above-mentioned Grinal reagent is added after aging. In this way, the compound represented by the general formula (7) is obtained.
（III）第三工程
本工程においては、第二工程で得られた生成物である前記の一般式（７）で示される化合物に、テトラヒドロフラン−ボラン錯体を加えるか（Ｚが三水素化ホウ素基の場合）、該生成物を酸化させるか（Ｚが酸素原子の場合）、又は該生成物を硫黄と反応させる（Ｚが硫黄原子の場合）。これによって目的とする化合物である一般式（１）で表される化合物が得られる。
(III) Third Step In this step, the tetrahydrofuran-borane complex is added to the compound represented by the general formula (7) which is the product obtained in the second step (Z is a boron trihydride group). The product is oxidized (when Z is an oxygen atom) or the product is reacted with sulfur (when Z is a sulfur atom). Thereby, the compound represented by the general formula (1), which is the target compound, is obtained.
一般式（７）で表される化合物においてＺが三水素化ホウ素である場合には、該化合物をボラン化して、下記一般式（８）で示される化合物を得る。ボラン化のためには、熟成後の反応系にボラン−テトラヒドロフラン錯体を添加する。ボラン−テトラヒドロフラン錯体の添加量は、一般式（７）で示される化合物に対して１〜１．５当量とすることが好ましい。ボラン化は、−５０〜−２０℃で１〜２時間行うことが好ましい。 In the compound represented by the general formula (7), when Z is borohydride, the compound is boraned to obtain a compound represented by the following general formula (8). For borane formation, borane-tetrahydrofuran complex is added to the reaction system after aging. The addition amount of the borane-tetrahydrofuran complex is preferably 1 to 1.5 equivalents relative to the compound represented by the general formula (7). The borane formation is preferably performed at -50 to -20 ° C for 1 to 2 hours.
一般式（７）で表される化合物においてＺが酸素原子である場合には、該化合物を過酸化水素やｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤によって酸化することで、下記一般式（９）で表される化合物を得る。この酸化の方法に代えて、T. Imamotoらによってメイン・グループ・ケミストリー第１巻、第３３１−３３８頁に発表された方法によって一般式（９）で示される化合物を得てもよい。 In the compound represented by the general formula (7), when Z is an oxygen atom, the compound is oxidized with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide or m-chloroperbenzoic acid to obtain the following general formula (9) To obtain a compound represented by: Instead of this oxidation method, a compound represented by the general formula (9) may be obtained by a method published by T. Imamoto et al. In Main Group Chemistry Vol. 1, pages 331-338.
一般式（７）で表される化合物においてＺが硫黄原子である場合には、該化合物を硫黄（Ｓ8）させることで、下記一般式（１０）で表される化合物を得る。この方法に代えて、T. Imamotoらによってメイン・グループ・ケミストリー第１巻、第３３１−３３８頁に発表された方法によって一般式（１０）で示される化合物を得てもよい。 When Z is a sulfur atom in the compound represented by the general formula (7), the compound represented by the following general formula (10) is obtained by sulfur (S 8 ) of the compound. Instead of this method, a compound represented by the general formula (10) may be obtained by a method published by T. Imamoto et al. In Main Group Chemistry Vol. 1, pages 331-338.
以上のようにして得られた一般式（１）で表される化合物は、Ｒ2及びＲ3の何れか一方がメチル基で且つ他方がＲ1と同じである場合には、光学活性体とメソ体との混合物になっているので、これを常法（例えばカラムクロマトグラフィー）により分離して、光学活性体のみを単離すればよい。 The compound represented by the general formula (1) obtained as described above has an optically active substance when either one of R 2 and R 3 is a methyl group and the other is the same as R 1. Since it is a mixture with the meso form, it may be separated by a conventional method (for example, column chromatography) to isolate only the optically active form.
以上のようにして得られた一般式（１）で表される化合物を、不斉合成反応における不斉触媒の配位子として用いるためには、該化合物における三水素化ホウ素基、酸素原子及び硫黄原子を、該化合物から除去して下記一般式（１１）で表されるホスフィン化合物とすればよい。 In order to use the compound represented by the general formula (1) obtained as described above as a ligand of the asymmetric catalyst in the asymmetric synthesis reaction, a boron trihydride group, an oxygen atom and A sulfur atom may be removed from the compound to form a phosphine compound represented by the following general formula (11).
具体的には、三水素化ホウ素基を除去するためには、一般式（８）で表される化合物を脱ボラン化させて、一般式（１１）で表されるホスフィン化合物を遊離させればよい。ホスフィン化合物を遊離させるためには、例えばジエチルアミンやモルフォリンのような第二級アミン、DABCOやトリエチルアミンなどの塩基を用いる方法が知られている（J.Am.Chem.Soc., 112, p.5244(1990)；J.Am.Chem.Soc., 121, p.1090(1999)）。また、第三級アミンを過剰に用いる方法も知られている（J.Am.Chem.Soc., 121, p.1090(1999)）。更に、テトラフルオロホウ酸やトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの強酸を用いる方法（Tetrahedron Lett., 35, 9319(1994);J.Organomet.Chem., 621, 120(2001);J.Am.Chem.Soc., 120, p.1635(1998）も知られている。これらの方法に加え、特開２００５−９７１３１号公報に記載されている、モレキュラーシーブの存在下、アルコール溶媒中でホスフィンボランからホスフィンを遊離させる方法を用いることもできる。 Specifically, in order to remove the boron trihydride group, the compound represented by the general formula (8) is deboraneated to liberate the phosphine compound represented by the general formula (11). Good. In order to liberate the phosphine compound, for example, a method using a secondary amine such as diethylamine or morpholine, a base such as DABCO or triethylamine is known (J. Am. Chem. Soc., 112, p. 5244 (1990); J. Am. Chem. Soc., 121, p. 1090 (1999)). A method using an excess of tertiary amine is also known (J. Am. Chem. Soc., 121, p. 1090 (1999)). Furthermore, a method using a strong acid such as tetrafluoroboric acid, trifluoroacetic acid or trifluoromethanesulfonic acid (Tetrahedron Lett., 35, 9319 (1994); J. Organomet. Chem., 621, 120 (2001); J. Am Chem. Soc., 120, p.1635 (1998) In addition to these methods, phosphine in an alcohol solvent in the presence of molecular sieves described in JP-A-2005-97131 is also known. A method of liberating phosphine from borane can also be used.
一般式（９）及び（１０）で表される化合物からそれぞれ酸素原子及び硫黄原子を除去するためには、例えばヘキサクロロジシラン（Ｓｉ2Ｃｌ6）を用いてこれらの化合物を還元すればよい。それによって一般式（１１）で表されるホスフィン化合物を得ることができる。 In order to remove oxygen atoms and sulfur atoms from the compounds represented by the general formulas (9) and (10), for example, hexachlorodisilane (Si 2 Cl 6 ) may be used to reduce these compounds. Thereby, the phosphine compound represented by the general formula (11) can be obtained.
遊離された一般式（１１）で表されるホスフィン化合物を、ロジウムや銅等の金属に配位させることで不斉触媒が得られる。ホスフィン化合物から不斉触媒を得るには、例えば実験化学講座 第４版（日本化学会編、丸善株式会社発行）第18巻 第327〜353頁に記載されている方法を採用することができる。例えばロジウム錯体を得るには、ホスフィン化合物を［ＲｈＸ（ｄｉｅｎｅ）2］と反応させればよい。ここで、Ｘはハロゲン、ＢＦ4 -、ＰＦ6 -、ＣｌＯ4 -などを表し、ｄｉｅｎｅは１，５−シクロオクタジエンやビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２，５−ジエンなどの二座配位化合物である。このロジウム錯体におけるホスフィン化合物とロジウムのモル比は好ましくは１〜２：１である。 An asymmetric catalyst is obtained by coordinating the liberated phosphine compound represented by the general formula (11) to a metal such as rhodium or copper. In order to obtain an asymmetric catalyst from a phosphine compound, for example, the method described in Experimental Chemistry Course 4th edition (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.) Volume 18 pages 327-353 can be employed. For example, to obtain a rhodium complex, a phosphine compound may be reacted with [RhX (diene) 2 ]. Here, X represents halogen, BF 4 − , PF 6 − , ClO 4 − or the like, and diene represents two compounds such as 1,5-cyclooctadiene and bicyclo [2,2,1] hepta-2,5-diene. It is a conformational compound. The molar ratio of the phosphine compound to rhodium in this rhodium complex is preferably 1-2: 1.
このようにして得られた不斉触媒は、例えば不飽和カルボン酸の不斉水素化による光学活性な飽和カルボン酸又はそのエステルの製造や、プロキラルなケトンの不斉ヒドロシリル化による光学活性な第二級アルコールの製造を始めとして、種々の不斉合成に好適に用いることができる。 The asymmetric catalyst thus obtained can be produced, for example, by the production of an optically active saturated carboxylic acid or an ester thereof by asymmetric hydrogenation of an unsaturated carboxylic acid, or an optically active second compound by asymmetric hydrosilylation of a prochiral ketone. It can be suitably used for various asymmetric synthesis, including the production of secondary alcohols.
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。特に断らない限り「％」は「重量％」を意味する。 The present invention will be specifically described below with reference to examples. Unless otherwise specified, “%” means “% by weight”.
〔実施例１〕
１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコを十分に乾燥させ、Ｎ2雰囲気下で室温にて、tert−ブチルジメチルホスフィンボラン（５．２ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）及び（−）−スパルテイン（１．８ｇ、０．２ｅｑ）を仕込み、ヘキサン（２０ｍｌ）とメチルtert−ブチルエーテル（２０ｍｌ）で溶解させた。次いで、ドライアイス−アセトンバスにて−７８℃まで冷却し、sec−ブチルリチウム（４３．３ｍｌ、１．１ｅｑ）を３時間かけてゆっくりと滴下した。滴下後の反応液は混濁していた。続いて、反応液にテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を添加した。反応液は黄色透明になった。この反応液に、tert−ブチルジクロロホスフィン（６．５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のメチルtert−ブチルエーテル溶液（４０ｍｌ）を３０分間にわたって徐々に滴下した。反応液を−５０℃まで昇温させ、１８時間攪拌熟成させた。熟成後、この反応液を徐々に０℃まで昇温し、３９．３ｍｌのメチルマグネシウムブロミド（１．０Ｍの溶液、３９．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、９８．５ｍｌのボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、９８．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応液を室温まで昇温した。反応終了後、５％塩酸によりスパルテインを除去し、酢酸エチルを加え反応液のｐＨが中性近辺になるまで水洗を行った。引き続き有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し濃縮した。なお１回目の廃水は再抽出した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより未反応の原料及び不純物を除去した。この化合物をメタノールにより再結晶を行い、（Ｒ，Ｒ）−１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンを得た。（３．８ｇ、Ｙｐ＝３８％、９９％ｅｅ）。
[Example 1]
Synthesis of 1,1-bis [boronate (tert-butyl) methylphosphino] methane A 500 ml four-necked flask was thoroughly dried and tert-butyldimethylphosphine borane (5.2 g) at room temperature under N 2 atmosphere. 39.3 mmol) and (−)-sparteine (1.8 g, 0.2 eq) were charged and dissolved in hexane (20 ml) and methyl tert-butyl ether (20 ml). Subsequently, it cooled to -78 degreeC with the dry ice-acetone bath, and sec-butyl lithium (43.3 ml, 1.1 eq) was dripped slowly over 3 hours. The reaction solution after dropping was turbid. Subsequently, tetrahydrofuran (20 ml) was added to the reaction solution. The reaction solution became yellow and transparent. To this reaction solution, a solution of tert-butyldichlorophosphine (6.5 g, 41.3 mmol) in methyl tert-butyl ether (40 ml) was gradually added dropwise over 30 minutes. The reaction solution was heated to −50 ° C. and aged with stirring for 18 hours. After aging, the reaction mixture was gradually warmed to 0 ° C., 39.3 ml of methylmagnesium bromide (1.0 M solution, 39.3 mmol) was added dropwise, and then 98.5 ml of borane-tetrahydrofuran complex (1. 0M tetrahydrofuran solution, 98.5 mmol) was added, and then the reaction was warmed to room temperature. After completion of the reaction, spartein was removed with 5% hydrochloric acid, and ethyl acetate was added thereto, followed by washing with water until the pH of the reaction solution became near neutral. Subsequently, the organic layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated. The first wastewater was re-extracted. After concentration, unreacted raw materials and impurities were removed by column chromatography. This compound was recrystallized from methanol to obtain (R, R) -1,1-bis [boronate (tert-butyl) methylphosphino] methane. (3.8 g, Yp = 38%, 99% ee).
〔実施例２〕
１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコを十分に乾燥させ、Ｎ2雰囲気下で室温にて、tert−ブチルジメチルホスフィンボラン（５．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）及び（−）−スパルテイン（１．７ｇ、０．２ｅｑ）を仕込み、ヘキサン（２０ｍｌ）とメチルtert−ブチルエーテル（２０ｍｌ）で溶解させた。次いで、ドライアイス−アセトンバスにて−７８℃まで冷却し、sec−ブチルリチウム（４１．７ｍｌ、１．１ｅｑ）を３時間かけてゆっくりと滴下した。滴下後の反応液は混濁していた。この反応液に、tert−ブチルジクロロホスフィン（６．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のメチルtert−ブチルエーテル溶液（４０ｍｌ）を３０分間にわたって徐々に滴下した。反応液を−５０℃まで昇温させ、１８時間攪拌熟成させた。熟成後、この反応液を徐々に０℃まで昇温し、３７．８ｍｌのメチルマグネシウムブロミド（１．０Ｍの溶液、３７．８ｍｍｏｌ）を滴下した後、９４．７ｍｌのボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、９４．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応液を室温まで昇温した。反応終了後、５％塩酸によりスパルテインを除去し、酢酸エチルを加え反応液のｐＨが中性近辺になるまで水洗を行った。引き続き有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し濃縮した。なお１回目の廃水は再抽出した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより未反応の原料及び不純物を除去した。この化合物をメタノールにより再結晶を行い、（Ｒ，Ｒ）−１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンを得た。（２．６ｇ、Ｙｐ＝２８％、９９％ｅｅ）。
[Example 2]
Synthesis of 1,1-bis [boronate (tert-butyl) methylphosphino] methane A 500 ml four-necked flask was thoroughly dried and tert-butyldimethylphosphine borane (5.0 g) at room temperature under N 2 atmosphere. 37.8 mmol) and (−)-sparteine (1.7 g, 0.2 eq) were charged and dissolved in hexane (20 ml) and methyl tert-butyl ether (20 ml). Subsequently, it cooled to -78 degreeC with the dry ice-acetone bath, and sec-butyl lithium (41.7 ml, 1.1 eq) was dripped slowly over 3 hours. The reaction solution after dropping was turbid. To this reaction solution, a solution of tert-butyldichlorophosphine (6.3 g, 40 mmol) in methyl tert-butyl ether (40 ml) was gradually added dropwise over 30 minutes. The reaction solution was heated to −50 ° C. and aged with stirring for 18 hours. After aging, the reaction solution was gradually warmed to 0 ° C., 37.8 ml of methylmagnesium bromide (1.0 M solution, 37.8 mmol) was added dropwise, and then 94.7 ml of borane-tetrahydrofuran complex (1. 0M tetrahydrofuran solution, 94.7 mmol) was added, and then the reaction was warmed to room temperature. After completion of the reaction, spartein was removed with 5% hydrochloric acid, and ethyl acetate was added thereto, followed by washing with water until the pH of the reaction solution became near neutral. Subsequently, the organic layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated. The first wastewater was re-extracted. After concentration, unreacted raw materials and impurities were removed by column chromatography. This compound was recrystallized from methanol to obtain (R, R) -1,1-bis [boronate (tert-butyl) methylphosphino] methane. (2.6 g, Yp = 28%, 99% ee).
〔比較例１〕
１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコを十分に乾燥させ、Ｎ2雰囲気下で室温にて、（−）−スパルテイン（７．８ｇ、１．１ｅｑ）を仕込み、ヘキサン（３０ｍｌ）とメチルtert−ブチルエーテル（３０ｍｌ）で溶解させた。次いで、ドライアイス−アセトンバスにて−７８℃まで冷却し、sec−ブチルリチウム（３３．３ｍｌ、１．１ｅｑ）を滴下した。１時間攪拌熟成後、tert−ブチルジメチルホスフィンボラン（４．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を仕込み、更に１時間攪拌熟成を行った。この後、tert−ブチルジクロロホスフィン（５．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ） のメチルtert−ブチルエーテル溶液（３０ｍｌ）を３０分間にわたって徐々に滴下した。反応液を−５０℃まで昇温させ、２０時間攪拌熟成させた。熟成後、この反応液を徐々に０℃まで昇温し、３０．３ｍｌのメチルマグネシウムブロミド（１．０Ｍの溶液、３０．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、１２１．０ｍｌのボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１２１．０ｍｌ）を添加し、次いで反応液を室温まで昇温した。反応終了後、５％塩酸によりスパルテインを除去し、酢酸エチルを加え反応液のｐＨが中性近辺になるまで水洗を行った。引き続き有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し濃縮した。なお１回目の廃水は再抽出した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより未反応の原料及び不純物を除去した。この化合物をメタノールにより再結晶を行い、（Ｒ，Ｒ）−１，１−ビス［ボラナート（tert−ブチル）メチルホスフィノ］メタンを得た。（１．５ｇ、Ｙｐ＝２０％、９９％ｅｅ）。
[Comparative Example 1]
Synthesis of 1,1-bis [boronate (tert-butyl) methylphosphino] methane A 500 ml four-necked flask was thoroughly dried and (−)-sparteine (7.8 g) at room temperature under N 2 atmosphere. 1.1 eq) and dissolved in hexane (30 ml) and methyl tert-butyl ether (30 ml). Subsequently, it cooled to -78 degreeC with the dry ice-acetone bath, and sec-butyl lithium (33.3 ml, 1.1 eq) was dripped. After stirring and aging for 1 hour, tert-butyldimethylphosphine borane (4.0 g, 30.0 mmol) was added, and stirring and aging was further performed for 1 hour. Thereafter, a solution of tert-butyldichlorophosphine (5.1 g, 31.8 mmol) in methyl tert-butyl ether (30 ml) was gradually added dropwise over 30 minutes. The reaction solution was heated to −50 ° C. and stirred and aged for 20 hours. After aging, the reaction solution was gradually warmed to 0 ° C., 30.3 ml of methylmagnesium bromide (1.0 M solution, 30.3 mmol) was added dropwise, and then 121.0 ml of borane-tetrahydrofuran complex (1. 0M tetrahydrofuran solution, 121.0 ml) was added, and then the reaction was warmed to room temperature. After completion of the reaction, spartein was removed with 5% hydrochloric acid, and ethyl acetate was added thereto, followed by washing with water until the pH of the reaction solution became near neutral. Subsequently, the organic layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated. The first wastewater was re-extracted. After concentration, unreacted raw materials and impurities were removed by column chromatography. This compound was recrystallized from methanol to obtain (R, R) -1,1-bis [boronate (tert-butyl) methylphosphino] methane. (1.5 g, Yp = 20%, 99% ee).
Claims (7)
（Ｉ）下記一般式（２）
（II）第一工程終了後に、下記一般式（３）
下記一般式（３’）
（III）第二工程で得られた生成物に、テトラヒドロフラン−ボラン錯体を加えるか（Ｚが三水素化ホウ素基の場合）、該生成物を酸化させるか（Ｚが酸素原子の場合）、又は該生成物を硫黄と反応させる（Ｚが硫黄原子の場合）第三工程、
を有することを特徴とする、光学活性なジアルキルホスフィノメタン誘導体の製造方法。 The following general formula (1)
(I) The following general formula (2)
(II) After the first step, the following general formula (3)
(III) The tetrahydrofuran-borane complex is added to the product obtained in the second step (when Z is a borohydride group), the product is oxidized (when Z is an oxygen atom), or Reacting the product with sulfur (when Z is a sulfur atom), a third step;
A process for producing an optically active dialkylphosphinomethane derivative, comprising:
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008189633A (en) * | 2007-02-08 | 2008-08-21 | Nippon Chem Ind Co Ltd | Method for producing optically active dialkylphosphinomethane derivative |
| US8467026B2 (en) | 2009-01-20 | 2013-06-18 | Sony Corporation | Liquid crystal display device and electronic apparatus |
| WO2020261974A1 (en) * | 2019-06-24 | 2020-12-30 | 日本化学工業株式会社 | Optically active bisphosphino methane and production method therefor, and transition metal complex and asymmetric catalyst |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6344585A (en) * | 1986-08-08 | 1988-02-25 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | Novel s-butyl-n-alkylphosphane,-phosphane oxide and -phosphane sulfide and their production |
| JPH1180179A (en) * | 1997-09-11 | 1999-03-26 | Ogawa Koryo Kk | Phosphine compound and rhodium complex containing the same as ligand |
| JP2000136193A (en) * | 1998-10-29 | 2000-05-16 | Univ Chiba | Optically acitive bisphosphinomethane and assymetric synthesis using its phodium or copper complex |
| WO2005010013A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-03 | Nippon Chemical Industrial Co., Ltd. | Novel optically active phosphorus-chiral diphosphetanes, intermediates of the same, and transition metal complexes containing the diphosphetanes as the ligand |
-
2007
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6344585A (en) * | 1986-08-08 | 1988-02-25 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | Novel s-butyl-n-alkylphosphane,-phosphane oxide and -phosphane sulfide and their production |
| JPH1180179A (en) * | 1997-09-11 | 1999-03-26 | Ogawa Koryo Kk | Phosphine compound and rhodium complex containing the same as ligand |
| JP2000136193A (en) * | 1998-10-29 | 2000-05-16 | Univ Chiba | Optically acitive bisphosphinomethane and assymetric synthesis using its phodium or copper complex |
| WO2005010013A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-03 | Nippon Chemical Industrial Co., Ltd. | Novel optically active phosphorus-chiral diphosphetanes, intermediates of the same, and transition metal complexes containing the diphosphetanes as the ligand |
| WO2005010014A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-03 | Nippon Chemical Industrial Co., Ltd. | Process for producing optically active dimer of phosphorus heterocycle |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008189633A (en) * | 2007-02-08 | 2008-08-21 | Nippon Chem Ind Co Ltd | Method for producing optically active dialkylphosphinomethane derivative |
| US8467026B2 (en) | 2009-01-20 | 2013-06-18 | Sony Corporation | Liquid crystal display device and electronic apparatus |
| WO2020261974A1 (en) * | 2019-06-24 | 2020-12-30 | 日本化学工業株式会社 | Optically active bisphosphino methane and production method therefor, and transition metal complex and asymmetric catalyst |
| CN114096547A (en) * | 2019-06-24 | 2022-02-25 | 日本化学工业株式会社 | Optically active bisphosphinylmethane, process for producing the same, transition metal complex, and asymmetric catalyst |
| US11498935B2 (en) | 2019-06-24 | 2022-11-15 | Nippon Chemical Industrial Co., Ltd. | Optically active bisphosphinomethane, method for producing the same, and transition metal complex and asymmetric catalyst |
| CN114096547B (en) * | 2019-06-24 | 2024-04-30 | 日本化学工业株式会社 | Optically active bisphosphonylmethane, method for producing same, transition metal complex, and asymmetric catalyst |
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| Publication number | Publication date |
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