JP2008169159A - Method for producing grignard reagent of nitrogen-containing chlorobenzene compound by using tetrahydropyran as solvent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、含窒素クロロベンゼン化合物とマグネシウムをテトラヒドロピラン中で反応させるグリニャール試薬の製造方法、該方法で製造されたグリニャール試薬とテトラヒドロピランとの組成物、及び該方法で製造されたグリニャール試薬を用いた反応生成物の製造方法に関する。 The present invention uses a method for producing a Grignard reagent in which a nitrogen-containing chlorobenzene compound and magnesium are reacted in tetrahydropyran, a composition of Grignard reagent and tetrahydropyran produced by the method, and a Grignard reagent produced by the method. The present invention relates to a method for producing a reaction product.
下記一般式（２）
このようなグリニャール試薬を得る方法としては、一般的には芳香族臭化物、芳香族ヨウ化物または芳香族塩化物とマグネシウムをエーテル系の溶媒中で反応せて合成する。これらの中でも、芳香族臭化物及び芳香族は芳香族塩化物に比べて反応性が高く、好適に用いられる。
しかし、芳香族臭化物または芳香族ヨウ化物を用いる合成方法では、マグネシウムとの反応性が高い反面、芳香族塩化物を用いる方法に比べ分子量が大きくなるので原料の使用量（質量）も多くなるうえ、原料の単価が高いので製造コストが高くなるというような問題がある。
In general, such a Grignard reagent is synthesized by reacting an aromatic bromide, aromatic iodide or aromatic chloride with magnesium in an ether solvent. Among these, aromatic bromides and aromatics have higher reactivity than aromatic chlorides and are preferably used.
However, in the synthesis method using aromatic bromide or aromatic iodide, the reactivity with magnesium is high, but the molecular weight is larger than the method using aromatic chloride, so that the amount of raw material used (mass) is also increased. However, since the unit price of the raw material is high, there is a problem that the manufacturing cost becomes high.
一方、芳香族塩化物を用いる合成方法では、芳香族臭化物または芳香族ヨウ化物を用いる方法に比べて原料の使用量が少なく、また原料の単価が低いという利点があるが、マグネシウムとの反応性が低いため、反応時間が長く、またグリニャール試薬の収率が低いなどの問題があり、中でも、含窒素芳香族塩化物を原料とするグリニャール試薬の調製はとりわけ困難である。 On the other hand, the synthesis method using aromatic chloride has advantages in that the amount of raw material used is smaller and the unit price of the raw material is lower than the method using aromatic bromide or aromatic iodide, but the reactivity with magnesium Therefore, the reaction time is long and the yield of the Grignard reagent is low. In particular, the preparation of a Grignard reagent using a nitrogen-containing aromatic chloride as a raw material is particularly difficult.
このような、含窒素芳香族塩化物を原料とするグリニャール試薬の調整に関しては、特開昭６２−２８０２８８号公報：（特許文献１）にテトラヒドロフラン溶媒中において塩化マグネシウムとカリウムから得られる活性化マグネシウムを使用する方法が開示されている。
また、特開平１０−３０６１４３号公報：（特許文献２）では、テトラヒドロフラン溶媒中で含窒素芳香族塩化物にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を添加することで含窒素芳香族塩化物の塩素とリチウムとの交換反応を起こし、対応する有機リチウム化合物を調製した後、更に該溶液中に塩化マグネシウムを添加することにより、リチウムとマグネシウムとを交換反応させてグリニャール試薬を調製する方法が開示されている。
Regarding the preparation of such a Grignard reagent using nitrogen-containing aromatic chloride as a raw material, JP-A-62-280288: (Patent Document 1) discloses activated magnesium obtained from magnesium chloride and potassium in a tetrahydrofuran solvent. A method of using is disclosed.
In JP-A-10-306143: (Patent Document 2), a nitrogen-containing aromatic chloride in chlorine and lithium is added by adding a hexane solution of n-butyllithium to a nitrogen-containing aromatic chloride in a tetrahydrofuran solvent. A method of preparing a Grignard reagent by causing an exchange reaction between lithium and magnesium by further causing an exchange reaction with the compound and preparing a corresponding organolithium compound and then adding magnesium chloride to the solution is disclosed. .
しかし、前者の活性化マグネシウムを使用する方法の場合は、カリウムを使用するため安全性に問題がある。
また、後者のｎ−ブチルリチウムを使用する方法の場合、エーテル系溶媒でのみ生成するグリニャール試薬に炭化水素を加えるため、グリニャール試薬の安定性が低下し、かつ濃度が低くなる問題がある。
However, in the former method using activated magnesium, there is a problem in safety because potassium is used.
Further, in the case of the latter method using n-butyllithium, a hydrocarbon is added to the Grignard reagent produced only with an ether solvent, so that there are problems that the stability of the Grignard reagent is lowered and the concentration is lowered.
このような従来公知のグリニャール試薬製造工程においては、エーテル系溶媒としては一般的にテトラヒドロフランが主に用いられている。このように、溶媒にテトラヒドロフランを使用して合成したグリニャール試薬を、引き続き次工程としてカルボニル化合物やエステルなどと反応させる場合、反応生成物を抽出分離するためには水を加える必要がある。しかし、テトラヒドロフランは水と混和するため、生成物の分離工程が煩雑化したり収率が低下するという問題がある。 In such a conventionally known Grignard reagent manufacturing process, tetrahydrofuran is generally mainly used as the ether solvent. Thus, when the Grignard reagent synthesized using tetrahydrofuran as a solvent is subsequently reacted with a carbonyl compound or an ester as the next step, it is necessary to add water in order to extract and separate the reaction product. However, since tetrahydrofuran is miscible with water, there is a problem that the product separation process becomes complicated and the yield decreases.
本発明は、含窒素クロロベンゼン化合物とマグネシウムを原料としてグリニャール試薬を製造する際の含窒素クロロベンゼン化合物の反応性の低さを改善し、反応速度及びグリニャール試薬の収率を改善すること、及び生成物の取得を容易にすることにある。 The present invention improves the low reactivity of a nitrogen-containing chlorobenzene compound when producing a Grignard reagent from a nitrogen-containing chlorobenzene compound and magnesium as raw materials, improves the reaction rate and the yield of the Grignard reagent, and the product It is to make it easier to acquire.
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意努力した結果、含窒素クロロベンゼン化合物を原料とするグリニャール試薬製造工程の溶媒にテトラヒドロピランを用いて反応を行うことにより、本発明を完成させた。 As a result of diligent efforts in view of the above problems, the present inventors have completed the present invention by carrying out a reaction using tetrahydropyran as a solvent in a Grignard reagent production process using a nitrogen-containing chlorobenzene compound as a raw material.
すなわち、本発明は以下のグリニャール試薬の製造方法に関するものである。
［１］下記式（１）
［２］前記［１］に記載の式（２）で示されるグリニャール試薬とテトラヒドロピランを含むことを特徴とするテトラヒドロピラン組成物。
［３］前記［１］に記載した方法で製造されたグリニャール試薬を用いてテトラヒドロピラン中で求核付加反応を行うことを特徴とするグリニャール反応生成物の製造方法。
［４］グリニャール反応の後、水を加え、反応により生成した化合物をテトラヒドロピラン層へ抽出する前記［３］に記載のグリニャール反応生成物の製造方法。
That is, the present invention relates to a method for producing the following Grignard reagent.
[1] The following formula (1)
[2] A tetrahydropyran composition comprising a Grignard reagent represented by the formula (2) according to the above [1] and tetrahydropyran.
[3] A method for producing a Grignard reaction product, comprising performing a nucleophilic addition reaction in tetrahydropyran using the Grignard reagent produced by the method described in [1] above.
[4] The method for producing a Grignard reaction product according to [3] above, wherein water is added after the Grignard reaction, and a compound produced by the reaction is extracted into a tetrahydropyran layer.
本発明によれば、原料単価が安価な芳香族塩化物、特に含窒素クロロベンゼン化合物とマグネシウムを用いてグリニャール試薬を製造する際の、含窒素クロロベンゼン化合物の反応性の低さを改善し、反応時間の長さ及びグリニャール試薬の収率を改善することができる。また、本発明の製造方法で製造したテトラヒドロピランとグリニャール試薬からなるテトラヒドロピラン組成物をカルボニル化合物及びエステル等と反応させる場合には、反応生成物の単離が容易であり、収率の低下等を抑える事が可能である。 According to the present invention, the low reactivity of the nitrogen-containing chlorobenzene compound when producing a Grignard reagent using an aromatic chloride, particularly a nitrogen-containing chlorobenzene compound and magnesium, which has a low raw material cost, and the reaction time is improved. And the yield of Grignard reagent can be improved. In addition, when a tetrahydropyran composition composed of tetrahydropyran and Grignard reagent produced by the production method of the present invention is reacted with a carbonyl compound, an ester, etc., the reaction product can be easily isolated and the yield is reduced. Can be suppressed.
以下に本発明の具体的内容について詳細に説明する。
１．グリニャール試薬の製造方法
本発明は、第一に、含窒素クロロベンゼン化合物とマグネシウムをテトラヒドロピラン中で反応させることを特徴とするグリニャール試薬の製造方法に関する。
The specific contents of the present invention will be described in detail below.
1. TECHNICAL FIELD The present invention relates firstly to a method for producing a Grignard reagent, characterized by reacting a nitrogen-containing chlorobenzene compound and magnesium in tetrahydropyran.
[含窒素クロロベンゼン化合物]
本発明で使用される含窒素クロロベンゼン化合物としては、アミノクロロベンゼン化合物、ニトロクロロベンゼン化合物等を用いることができる。
具体的には、アミノクロロベンゼン化合物としては、２−クロロアニリン、３−クロロアニリン、４−クロロアニリン、２−メチルクロロアニリン、３−メチルクロロアニリン、４−メチルクロロアニリン、２−エチルクロロアニリン、３−エチルクロロアニリン、４−エチルクロロアニリン、２−プロピルクロロアニリン、３−プロピルクロロアニリン、４−プロピルクロロアニリン、２−ブチルクロロアニリン、３−ブチルクロロアニリン、４−ブチルクロロアニリン、２−ジメチルアミノクロロベンゼン、３−ジメチルアミノクロロベンゼン、４−ジメチルアミノクロロベンゼン、２−ジエチルアミノクロロベンゼン、３−ジエチルアミノクロロベンゼン、４−ジエチルアミノクロロベンゼン、２−ジプロピルアミノクロロベンゼン、３−ジプロピルアミノクロロベンゼン、４−ジプロピルアミノクロロベンゼン、２−ジイソプロピルアミノクロロベンゼン、３−ジイソプロピルアミノクロロベンゼン、４−ジイソプロピルアミノクロロベンゼン、２−ジブチルアミノクロロベンゼン、３−ジブチルアミノクロロベンゼン、４−ジブチルアミノクロロベンゼン、２−ジヘキシルアミノクロロベンゼン、３−ジヘキシルアミノクロロベンゼン、４−ジヘキシルアミノクロロベンゼン、２−メチルエチルクロロアニリン、３−メチルエチルクロロアニリン、４−メチルエチルクロロアニリン、２−フェニルアミノクロロベンゼン、３−フェニルアミノクロロベンゼン、４−フェニルアミノクロロベンゼン、２−ジフェニルアミノクロロベンゼン、３−ジフェニルアミノクロロベンゼン、４−ジフェニルアミノクロロベンゼン、４−（ビス−２−メチルフェニル）アミノクロロベンゼン、４−（ビス−３−メチルフェニル）アミノクロロベンゼン、４−（ビス−４−メチルフェニル）アミノクロロベンゼン、などを用いることができる。
[Nitrogen-containing chlorobenzene compounds]
As the nitrogen-containing chlorobenzene compound used in the present invention, an aminochlorobenzene compound, a nitrochlorobenzene compound, or the like can be used.
Specifically, examples of the aminochlorobenzene compound include 2-chloroaniline, 3-chloroaniline, 4-chloroaniline, 2-methylchloroaniline, 3-methylchloroaniline, 4-methylchloroaniline, 2-ethylchloroaniline, 3-ethylchloroaniline, 4-ethylchloroaniline, 2-propylchloroaniline, 3-propylchloroaniline, 4-propylchloroaniline, 2-butylchloroaniline, 3-butylchloroaniline, 4-butylchloroaniline, 2- Dimethylaminochlorobenzene, 3-dimethylaminochlorobenzene, 4-dimethylaminochlorobenzene, 2-diethylaminochlorobenzene, 3-diethylaminochlorobenzene, 4-diethylaminochlorobenzene, 2-dipropylaminochlorobenzene, -Dipropylaminochlorobenzene, 4-dipropylaminochlorobenzene, 2-diisopropylaminochlorobenzene, 3-diisopropylaminochlorobenzene, 4-diisopropylaminochlorobenzene, 2-dibutylaminochlorobenzene, 3-dibutylaminochlorobenzene, 4-dibutylaminochlorobenzene, 2 -Dihexylaminochlorobenzene, 3-dihexylaminochlorobenzene, 4-dihexylaminochlorobenzene, 2-methylethylchloroaniline, 3-methylethylchloroaniline, 4-methylethylchloroaniline, 2-phenylaminochlorobenzene, 3-phenylaminochlorobenzene, 4-phenylaminochlorobenzene, 2-diphenylaminochlorobenzene, 3-diphenylaminochloroben 4-diphenylaminochlorobenzene, 4- (bis-2-methylphenyl) aminochlorobenzene, 4- (bis-3-methylphenyl) aminochlorobenzene, 4- (bis-4-methylphenyl) aminochlorobenzene, and the like are used. be able to.
ニトロクロロベンゼン化合物としては、２−ニトロクロロベンゼン、３−ニトロクロロベンゼン、４−ニトロクロロベンゼンなどを用いることができる。 As the nitrochlorobenzene compound, 2-nitrochlorobenzene, 3-nitrochlorobenzene, 4-nitrochlorobenzene and the like can be used.
[マグネシウム]
本発明で用いられるマグネシウムは顆粒のマグネシウム、具体的にはマグネシウム削片、マグネシウムダスト、マグネシウム粉末などの形態のものが好ましい。
本発明においては、マグネシウムは含窒素クロロベンゼン化合物に対して過剰量用いる。当モルでは反応は実質的に完結せず、また２倍モル量以上では反応を促進させるなどの利点がなくなってしまい、更に反応終了時に未反応のマグネシウムを除去しなければならないという問題がある。
[magnesium]
The magnesium used in the present invention is preferably in the form of granular magnesium, specifically, magnesium chips, magnesium dust, magnesium powder and the like.
In the present invention, magnesium is used in excess with respect to the nitrogen-containing chlorobenzene compound. At this mole, the reaction is not substantially completed, and when the amount is twice or more, there are no advantages such as promoting the reaction, and unreacted magnesium must be removed at the end of the reaction.
マグネシウムは、含窒素クロロベンゼン化合物に対して少なくとも１ｍｏｌ当量用いる。好適にはアルキルヨウ化物に対して１．０１〜１．５ｍｏｌ当量、さらに好ましくは１．０５〜１．３５ｍｏｌ当量用いる。 Magnesium is used in an amount of at least 1 mol equivalent to the nitrogen-containing chlorobenzene compound. Preferably, 1.01-1.5 mol equivalent, more preferably 1.05-1.35 mol equivalent, is used with respect to the alkyl iodide.
［反応活性化剤］
本反応では、反応活性化剤としてハロゲン化合物を用いることができる。
反応活性化剤とはマグネシウムの表面を改質し、マグネシウムの含窒素クロロベンゼン化合物との反応性を向上させるものである。
[Reaction activator]
In this reaction, a halogen compound can be used as a reaction activator.
The reaction activator modifies the surface of magnesium and improves the reactivity of magnesium with the nitrogen-containing chlorobenzene compound.
無機ハロゲン化合物としては、ヨウ素、臭素、ヨウ化臭素またはヨウ化塩素などを用いることができ、中でもヨウ素が好適である。
有機ハロゲン化合物としては、ジブロモメタン、ジヨードメタン、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジヨードエタン、１−クロロ−２−ブロモエタン、１−クロロ−２−ヨードエタンまたは１−ブロモ−２−ヨードエタンなどが用いることができ、中でも１，２−ジブロモエタンが好適である。
As the inorganic halogen compound, iodine, bromine, bromine iodide, chlorine iodide, or the like can be used, and iodine is particularly preferable.
As the organic halogen compound, dibromomethane, diiodomethane, 1,2-dibromoethane, 1,2-diiodoethane, 1-chloro-2-bromoethane, 1-chloro-2-iodoethane, 1-bromo-2-iodoethane, or the like is used. Of these, 1,2-dibromoethane is preferred.
これらのハロゲン化合物を使用する場合の使用量はマグネシウムに対して０．０１〜０．３ｍｏｌ当量使用され、好適には０．０５〜０．１５ｍｏｌ当量使用される。
使用するハロゲン化合物が少ないと十分な反応開始効果が得られず、グリニャール試薬の生成速度が遅くなってしまう場合がある。また、使用するハロゲン化合物の量が多いと、マグネシウムが損失したり、副反応が起こるなどの可能性があり好ましくない。
When these halogen compounds are used, they are used in an amount of 0.01 to 0.3 mol equivalent, preferably 0.05 to 0.15 mol equivalent, relative to magnesium.
If the amount of halogen compound used is small, a sufficient reaction initiation effect cannot be obtained, and the production rate of the Grignard reagent may be slow. Further, if the amount of the halogen compound used is large, magnesium may be lost or a side reaction may occur, which is not preferable.
［溶媒］
反応溶媒としてはテトラヒドロピランを用いる。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒との混合溶媒も使用することができるが、回収、再利用をする観点からテトラヒドロピラン単独で用いることが望ましい。
テトラヒドロピランは通常、蒸留、脱水剤処理をして使用され、マグネシウムに対して２〜５０倍重量、好適には５〜３０倍重量用いられる。
[solvent]
Tetrahydropyran is used as the reaction solvent.
A mixed solvent with an ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, diethylene glycol dimethyl ether (diglyme), or a hydrocarbon solvent such as toluene or xylene can be used, but tetrahydropyran should be used alone from the viewpoint of recovery and reuse. Is desirable.
Tetrahydropyran is usually used after being distilled and treated with a dehydrating agent, and is used in an amount of 2 to 50 times, preferably 5 to 30 times the weight of magnesium.
［グリニャール試薬の生成］
本反応は、通常窒素、アルゴンなどの不活性雰囲気下でおこなわれる。
通常、テトラヒドロピランとマグネシウムからなる溶液にハロゲン化合物を添加した後、含窒素クロロベンゼン化合物を一度または時間をかけて添加する方法、テトラヒドロピランとマグネシウムからなる溶液にハロゲン化合物と含窒素クロロベンゼン化合物を同時に添加方法、またはテトラヒドロピラン、マグネシウム、含窒素クロロベンゼン化合物からなる溶液にハロゲン化合物を添加する方法から適宜選択される。
[Generation of Grignard reagent]
This reaction is usually performed under an inert atmosphere such as nitrogen or argon.
Usually, after adding a halogen compound to a solution of tetrahydropyran and magnesium, a method of adding a nitrogen-containing chlorobenzene compound once or over time, and simultaneously adding a halogen compound and a nitrogen-containing chlorobenzene compound to a solution of tetrahydropyran and magnesium The method is appropriately selected from a method or a method of adding a halogen compound to a solution comprising tetrahydropyran, magnesium, and a nitrogen-containing chlorobenzene compound.
反応温度は、通常０℃以上、添加する反応液の還流温度以下で行われ、好ましくは２５℃以上、反応液の還流温度である。 The reaction temperature is usually 0 ° C. or higher and below the reflux temperature of the reaction solution to be added, and preferably 25 ° C. or higher and the reflux temperature of the reaction solution.
２．グリニャール反応生成物の製造方法
本発明は、第二に、このようにして得られたグリニャール試薬を、次工程で増炭素反応するために用いたグリニャール反応生成物の製造方法に関する。
2. TECHNICAL FIELD The present invention relates secondly to a method for producing a Grignard reaction product, which is used for subjecting the Grignard reagent thus obtained to a carbon increase reaction in the next step.
［被求核付加剤］
本発明にて得られるグリニャール試薬は、以下の被求核付加剤と反応させて増炭生成物であるグリニャール生成物を与える。
このような被求核付加剤としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ブチルアルデヒド、クロトンアルデヒド、３−フェニルプロピオンアルデヒド、ベンズアルデヒド、アニスアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−メチルベンズアルデヒド、テレフタルアルデヒドなどのアルデヒド化合物、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン、アセトフェノン、ベンゾフェノンなどのケトン化合物、蟻酸メチル、酢酸メチル、安息香酸エチル、アニス酸メチルなどのエステル化合物、蟻酸、酢酸、安息香酸、アニス酸、などのカルボン酸化合物、蟻酸クロライド、酢酸クロライド、安息香酸クロライド、アニス酸クロライドなどの酸クロライド化合物、Ｎ，Ｎ‘−ジメチル酢酸アミド、Ｎ，Ｎ‘−ジエチルベンズアミドなどのアミド化合物、アセトニトリル、アクリロニトリル、ベンゾニトリル、テレフタロニトリルなどのニトリル化合物、γ−ブチロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトンなどのラクトン化合物、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、イソブチレンオキシドスチレンオキシド、ビスフェノールＡなどのエポキシ化合物、オキセタンなどの４員環状化合物などを用いることができる。
[Nucleophilic addition agent]
The Grignard reagent obtained in the present invention is reacted with the following nucleophilic adduct to give a Grignard product which is a carbon increase product.
Examples of such nucleophilic addition agents include formaldehyde, acetaldehyde, butyraldehyde, crotonaldehyde, 3-phenylpropionaldehyde, benzaldehyde, anisaldehyde, p-chlorobenzaldehyde, aldehyde compounds such as p-methylbenzaldehyde, terephthalaldehyde, acetone , Ketone compounds such as methyl ethyl ketone, diethyl ketone, cyclohexanone, acetophenone, benzophenone, ester compounds such as methyl formate, methyl acetate, ethyl benzoate, methyl anisate, carboxylic acid compounds such as formic acid, acetic acid, benzoic acid, anisic acid, Acid chloride compounds such as formic acid chloride, acetic acid chloride, benzoic acid chloride, anisic acid chloride, N, N′-dimethylacetamide, N, N′-diethylbenzene Amide compounds such as zamide, nitrile compounds such as acetonitrile, acrylonitrile, benzonitrile, terephthalonitrile, lactone compounds such as γ-butyrolactone, γ-valerolactone, ε-caprolactone, propylene oxide, butylene oxide, isobutylene oxide styrene oxide, bisphenol Epoxy compounds such as A and 4-membered cyclic compounds such as oxetane can be used.
また、二酸化炭素、二硫化炭素などのＣ１化合物、酸素、硫黄などの分子状化合物、含硫黄有機化合物として、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジフェニルスルホンなどのスルホン化合物、含窒素有機化合物として、メチルイソシアネート、フェニルエソシアネートなどのイソシアネート化合物、ニトロソベンゼン、ｐ−ジニトロベンゼン、ｐ−ニトロソトルエンなどのニトロソ化合物なども用いることができる。 Also, C1 compounds such as carbon dioxide and carbon disulfide, molecular compounds such as oxygen and sulfur, sulfur-containing organic compounds such as dimethylsulfone, diethylsulfone, diphenylsulfone and other sulfone compounds, nitrogen-containing organic compounds such as methyl isocyanate, Isocyanate compounds such as phenyl esocyanate, nitroso compounds such as nitrosobenzene, p-dinitrobenzene, and p-nitrosotoluene can also be used.
上記の中でも、アルデヒド化合物、ケトン化合物、エステル化合物、カルボン酸化合物、クロライド化合物、アミド化合物、ニトリル化合物、ラクトン化合物およびエポキシ化合物は工業的に特に有用であり、本発明でも好適に使用することができる。 Among the above, aldehyde compounds, ketone compounds, ester compounds, carboxylic acid compounds, chloride compounds, amide compounds, nitrile compounds, lactone compounds and epoxy compounds are particularly useful industrially and can be suitably used in the present invention. .
通常、アルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物、またはエステル化合物などの反応原料のテトラヒドロピラン溶液に、前工程で製造したグリニャール試薬を添加し、求核付加反応によりアルキル基を導入させる。逆に、グリニャール試薬の中に反応原料を添加してもよい。 Usually, the Grignard reagent produced in the preceding step is added to a tetrahydropyran solution of a reaction raw material such as an aldehyde or ketone, or an ester compound, and an alkyl group is introduced by a nucleophilic addition reaction. Conversely, reaction raw materials may be added to the Grignard reagent.
［溶媒］
本工程においても、溶媒としてテトラヒドロピランと、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジグライムなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒との混合溶媒を使用することもできるが、回収、再利用をする観点からテトラヒドロピラン単独で用いることが望ましい。
[solvent]
Also in this step, a mixed solvent of tetrahydropyran and an ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or diglyme, or a hydrocarbon solvent such as toluene or xylene can be used as a solvent. It is desirable to use tetrahydropyran alone.
反応終了後に反応液に水を加え、生成物を抽出分離する。テトラヒドロピランは水と分離するので、容易に生成物を取得することができる。
また、テトラヒドロピランは蒸留回収後、脱水処理をして再使用することができ、これにより溶媒の使用量を低減することができる。
上述したことをまとめて、本発明で適用できる反応例としてグリニャール試薬の原料に含窒素クロロベンゼン化合物（Ｐｈは含窒素置換基で置換されたフェニル基を示す）を用いた場合の反応を以下の化学式に示す。
Tetrahydropyran can be reused after dehydration after distillation recovery, thereby reducing the amount of solvent used.
In summary, the reaction in the case where a nitrogen-containing chlorobenzene compound (Ph represents a phenyl group substituted with a nitrogen-containing substituent) is used as a Grignard reagent raw material as a reaction example applicable in the present invention is represented by the following chemical formula. Shown in
以下に本発明について代表的な例を示し具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら制限されるものではない。
なお、実施例における各成分の分析はガスクロマトグラフ装置（アジレント製，６８９０Ｎ）を用い、分析カラムとしてＪ＆Ｗ製ＤＢ−１カラム（長さ３０ｍ、直径０．３２ｍｍ、膜厚１μｍ）を用いた。また、難揮発物質の分析には高速液体クロマトブラフ装置（ＳＨＩＭＡＤＺＵ製，ＬＣ−２０１０ＨＴ）を用い、分析カラムとして関東化学製ＲＰ−１８（ＯＤＳ）フルエンドキャップ処理済を用いた。
Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of typical examples, but the present invention is not limited thereto.
In addition, the analysis of each component in an Example used the gas chromatograph apparatus (made by Agilent, 6890N), and used DB-1 column (length 30m, diameter 0.32mm, film thickness 1 micrometer) by J & W as an analysis column. In addition, a high-performance liquid chromatograph apparatus (manufactured by SHIMADZU, LC-2010HT) was used for the analysis of hardly volatile substances, and RP-18 (ODS) full end cap-treated by Kanto Chemical was used as an analysis column.
［実施例１］
アルゴン雰囲気下、容量３００ｍｌのナスフラスコに撹拌子、マグネシウム２．９１ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン２０ｍｌを加え室温で緩やかに撹拌した。１，２−ジブロモエタン１．１３g（６ｍｍｏｌ）を加え５分加熱撹拌した。還流下４−クロロジメチルアニリン１５．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロピラン８０ｍｌ溶液を添加した。還流下２４時間撹拌した後、室温に冷却し４−ジメチルアミノフェニルマグネシウムクロライド（グリニャール試薬）のテトラヒドロピラン溶液を得た。
反応液を一部サンプリングし、メタノール中に加え、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）で定量したところ、４−クロロジメチルアニリン２．２％、ジメチルアニリン９６．８％であった。反応により生成した４−ジメチルアミノフェニルマグネシウムクロライドはメタノールと反応しジメチルアニリンとなる。
[Example 1]
Under an argon atmosphere, a stirring bar, 2.91 g (120 mmol) of magnesium, and 20 ml of tetrahydropyran were added to a 300 ml eggplant flask and gently stirred at room temperature. 1.13 g (6 mmol) of 1,2-dibromoethane was added and the mixture was stirred with heating for 5 minutes. Under reflux, a solution of 15.5 g (100 mmol) of 4-chlorodimethylaniline in 80 ml of tetrahydropyran was added. After stirring for 24 hours under reflux, the mixture was cooled to room temperature to obtain a tetrahydropyran solution of 4-dimethylaminophenylmagnesium chloride (Grignard reagent).
A part of the reaction solution was sampled, added to methanol, and quantitatively analyzed by gas chromatography (GC). 4-dimethylaminophenyl magnesium chloride produced by the reaction reacts with methanol to form dimethylaniline.
［実施例２］
アルゴン雰囲気下、容量５０ｍｌのナスフラスコに撹拌子、マグネシウム０．２９ｇ（１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン１０ｍｌ、１，２−ジブロモエタン０．１１g（０．６ｍｍｏｌ）、２−クロロジエチルアニリン１．８３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え室温で加えた後緩やかに撹拌した。還流下３２時間撹拌した後、室温に冷却し２−ジエチルアミノフェニルマグネシウムクロライド（グリニャール試薬）のテトラヒドロピラン溶液を得た。
反応液を一部サンプリングし、メタノール中に加え、ＧＣで定量したところ、２−クロロジエチルアニリン３．４％、ジメトキシベンゼン９５．２％であった。反応により生成した２−ジエチルアミノフェニルマグネシウムクロライドはメタノールと反応しジエチルアニリンとなる。
[Example 2]
Under argon atmosphere, a stirring bar, magnesium 0.29 g (12 mmol), tetrahydropyran 10 ml, 1,2-dibromoethane 0.11 g (0.6 mmol), 2-chlorodiethylaniline 1.83 g (10 mmol) ) Was added at room temperature, followed by gentle stirring. After stirring under reflux for 32 hours, the mixture was cooled to room temperature to obtain a tetrahydropyran solution of 2-diethylaminophenylmagnesium chloride (Grignard reagent).
A part of the reaction solution was sampled, added to methanol, and quantified by GC. As a result, it was found to be 3.4% 2-chlorodiethylaniline and 95.2% dimethoxybenzene. 2-Diethylaminophenyl magnesium chloride produced by the reaction reacts with methanol to form diethylaniline.
［実施例３］
アルゴン雰囲気下、容量５０ｍｌのナスフラスコに撹拌子、マグネシウム０．２９ｇ（１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン１０ｍｌ、１，２−ジブロモエタン０．１１g（０．６ｍｍｏｌ）、３−クロロジメチルアニリン１．５５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え室温で加えた後緩やかに撹拌した。還流下１０時間撹拌した後、室温に冷却し３−ジメチルアミノマグネシウムクロライド（グリニャール試薬）のテトラヒドロピラン溶液を得た。
反応液を一部サンプリングし、メタノール中に加え、ＧＣで定量したところ、３−クロロジメチルアニリン１．２％、ジメチルアニリン９７．４％であった。反応により生成した３−ジメチルアミノマグネシウムクロライドはメタノールと反応しジメチルアニリンとなる。
[Example 3]
Under argon atmosphere, stir bar, magnesium 0.29 g (12 mmol), tetrahydropyran 10 ml, 1,2-dibromoethane 0.11 g (0.6 mmol), 3-chlorodimethylaniline 1.55 g (10 mmol) ) Was added at room temperature, followed by gentle stirring. After stirring for 10 hours under reflux, the solution was cooled to room temperature to obtain a tetrahydropyran solution of 3-dimethylaminomagnesium chloride (Grignard reagent).
A part of the reaction solution was sampled, added to methanol, and quantified by GC to find that 3-chlorodimethylaniline was 1.2% and dimethylaniline was 97.4%. 3-dimethylaminomagnesium chloride produced by the reaction reacts with methanol to form dimethylaniline.
［実施例４］
グリニャール試薬の調製
アルゴン雰囲気下、容量３００ｍｌのナスフラスコに撹拌子、マグネシウム２．９１ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン２０ｍｌを加え室温で緩やかに撹拌した。１，２−ジブロモエタン１．１３g（６ｍｍｏｌ）を加え５分加熱撹拌した。還流下３−クロロジメチルアニリン１５．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロピラン８０ｍｌ溶液を添加した。還流下４８時間撹拌した後、室温に冷却し３−ジメチルアミノフェニルマグネシウムクロライド（グリニャール試薬）のテトラヒドロピラン溶液を得た。
反応液を一部サンプリングし、メタノール中に加え、ＧＣで定量したところ３−ジメチルアミノフェニルマグネシウムクロライド（ジメチルアニリンルとして定量）の収率は９９％であった。３−ジメチルアミノフェニルマグネシウムクロライド９９ｍｍｏｌ換算として、グリニャール反応に使用する。
[Example 4]
Preparation of Grignard reagent Under an argon atmosphere, a stirring bar, 2.91 g (120 mmol) of magnesium and 20 ml of tetrahydropyran were added to a eggplant flask having a capacity of 300 ml, and gently stirred at room temperature. 1.13 g (6 mmol) of 1,2-dibromoethane was added and the mixture was stirred with heating for 5 minutes. Under reflux, a solution of 15.5 g (100 mmol) of 3-chlorodimethylaniline in 80 ml of tetrahydropyran was added. After stirring for 48 hours under reflux, the solution was cooled to room temperature to obtain a tetrahydropyran solution of 3-dimethylaminophenylmagnesium chloride (Grignard reagent).
A part of the reaction solution was sampled, added to methanol, and quantified by GC. The yield of 3-dimethylaminophenylmagnesium chloride (quantified as dimethylaniline) was 99%. Used in Grignard reaction as 99 mmol of 3-dimethylaminophenyl magnesium chloride.
グリニャール反応と生成物の単離
アルゴン雰囲気下、容量３００ｍｌのナスフラスコに撹拌子、ベンズアルデヒド１０．１ｇ（９５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン５０ｍｌを加え室温で撹拌した。氷冷下カニューレを用いてさきに調製したグリニャール試薬を１０分かけて添加した。反応温度を室温に昇温しさらに３時間反応させた。水１００ｍｌを加え、１０％塩酸水溶液でｐＨ＝４前後に調製した。反応液を分液し、水１００ｍｌ、続いて飽和食塩水でテトラヒドロピラン層を洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。一晩乾燥後、テトラヒドロピランを留去し、真空ポンプで残存するテトラヒドロピランを除いた。３―ジメチルアミノベンズヒドロール粗生成物２０．５ｇ(粗収率９０％)を得た。
Grignard reaction and product isolation Under an argon atmosphere, a stirring bar, 10.1 g (95 mmol) of benzaldehyde and 50 ml of tetrahydropyran were added to a 300 ml eggplant flask and stirred at room temperature. The Grignard reagent prepared previously using a cannula under ice cooling was added over 10 minutes. The reaction temperature was raised to room temperature, and the reaction was further continued for 3 hours. 100 ml of water was added, and the pH was adjusted to around 4 with a 10% aqueous hydrochloric acid solution. The reaction solution was separated, and the tetrahydropyran layer was washed with 100 ml of water and then with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After drying overnight, the tetrahydropyran was distilled off and the remaining tetrahydropyran was removed with a vacuum pump. 20.5 g of crude 3-dimethylaminobenzhydrol product (crude yield 90%) was obtained.
［実施例５］
実施例４で調製した３−ジメチルアミノフェニルマグネシウムクロライドのテトラヒドロピラン溶液（９９ｍｍｏｌ換算）をアルデヒド、ケトン、エステルに添加し、３時間室温で反応させた後、ＧＣまたはＨＰＬＣで定量した。結果を表１に示す。
[Example 5]
The tetrahydropyran solution (99 mmol equivalent) of 3-dimethylaminophenylmagnesium chloride prepared in Example 4 was added to aldehyde, ketone and ester, reacted at room temperature for 3 hours, and then quantified by GC or HPLC. The results are shown in Table 1.
本発明によれば、原料単価が安価な芳香族塩化物、特に含窒素クロロベンゼン化合物とマグネシウムを用いてグリニャール試薬を製造する際の、芳香族塩化物の反応性の低さを改善し、反応時間の長さ及びグリニャール試薬の収率を改善することができる。
また、本発明の製造方法で製造したテトラヒドロピランとグリニャール試薬からなるテトラヒドロピラン組成物をカルボニル化合物及びエステル等と反応させる場合には、反応生成物の単離が容易であり、収率の低下等を抑える事ができる。
According to the present invention, it is possible to improve the low reactivity of the aromatic chloride when producing a Grignard reagent using an aromatic chloride, particularly a nitrogen-containing chlorobenzene compound and magnesium, which has a low raw material cost, and the reaction time. And the yield of Grignard reagent can be improved.
In addition, when a tetrahydropyran composition composed of tetrahydropyran and Grignard reagent produced by the production method of the present invention is reacted with a carbonyl compound, an ester, etc., the reaction product can be easily isolated and the yield is reduced. Can be suppressed.
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| CN110483311A (en) * | 2019-09-25 | 2019-11-22 | 上海市计量测试技术研究院 | A kind of synthetic method for the malachite green salt that five deuteriums replaces |
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