JP2008150337A - 化合物の合成経路開発方法および合成経路開発装置 - Google Patents

Abstract

【課題】合成しようとする目的化合物について提案された複数の合成経路の中から、自動的に最適な合成経路をランキングして絞り込んで提案する合成経路開発方法および合成経路開発装置を提供する。
【解決手段】合成したい目的化合物の複数の合成経路の活性化エネルギーを量子化学計算より得られた化学反応の遷移状態の構造およびエネルギーを含むデータにより活性化エネルギーを計算するとともに、合成したい目的化合物の複数の合成経路の合成経路に対して合成反応に対する収率予測式のデータから合成収率を予測し、前記活性化エネルギーと前記合成収率から合成経路ランキング式を構築し、目的化合物を合成するために最適とされる合成経路をランキングして絞り込んで提案する。
【選択図】図１

Description

本発明は、合成しようとする目的化合物の最適合成経路を、実験を行うことなく開発することが可能となる化合物の合成経路開発方法および合成経路開発装置に関する。

新薬などを構成する新規化合物を創るためには、化学プラントや実験室内でその化合物を合成するための合成経路を見つけ出さなければならない。従来、合成経路をコンピュータにより提案するのは非常に難しい問題とされ、例えコンピュータが提案できたとしても、提案された経路で合成できるかどうかの可否は、実際に実験を行ってみないと分からなかった。

目的化合物を合成するまでには大きく分けて次の３つの工程が存在する。
（１）目的化合物の合成経路を提案する工程
（２）提案された合成経路から合成可能な経路を選択する工程
（３）選択された合成経路で合成を行う工程

これらの工程は試行錯誤の中で繰り返されながら最終的に最適な合成経路が選択されることになる。最適な合成経路が選択できなかった場合、目的化合物の合成に長時間を要してしまったり、コストが嵩んでしまったり、最悪の場合、合成できない場合もありうる。そのため、前記工程（２）で示される最適な経路を選択することは非常に重要である。ここで、前記工程（１）は、情報化学的な手段により提案できることが分かっている。目的化合物の新規合成経路を創成する際に、反応機構解析にコンピュータを利用することが知られている。（特許文献１、２参照）。

しかしながら、合成経路は、適切な合成開始物質を選択する→その開始物質に適切な反応をさせる→目的物質までたどり着く、という工程により成り立っており、その反応を多段階で考えた場合、通常何段階から何十段階に及ぶ。例えば、目的化合物を合成するために１０段階の反応が必要であり、各段階での反応パターンが２通りあった場合、合成経路は２の１０乗、即ち１０２４通りとなる。この合成経路より最適なものを選択する工程が、前記工程（２）である。しかしながら、これをコンピュータで行う方法は、これまで発明されていない。これは、合成経路で合成できるかの可否は、実際の「実験」を行わなければ調べることができないとされてきたためである。

したがって、前記工程（２）は、現在、合成化学者と呼ばれる人の知識と経験に頼っているのが現状である。しかし、先ほどの１０２４通りの中から最適な経路を選び出すのは、例え経験豊富な化学者であっても、至難の技である。
特開２００２−２６２８６９号公報 特開２００４−１１９７４２号公報

そこで、本発明は、合成しようとする目的化合物について与えられた複数の合成経路の中から、自動的に最適な合成経路をランキングして絞り込んで提案することができる合成経路開発方法および合成経路開発装置を提供するものである。

本発明の合成経路開発方法は、合成しようとする目的化合物の複数の合成経路の活性化エネルギーを量子化学計算より得られた化学反応の遷移状態の構造およびエネルギーを含むデータにより活性化エネルギーを計算するとともに、合成しようとする目的化合物の複数の合成経路に対して合成反応に対する収率予測式のデータから合成収率を予測し、前記活性化エネルギーと前記合成収率から合成経路ランキング式を構築し、目的化合物を合成するために最適とされる合成経路を絞り込んで提案することを特徴とする。

また、本発明の最適合成経路開発装置は、合成しようとする目的化合物の複数の合成経路の活性化エネルギーを、第１データベースに蓄積された量子化学計算より得られた化学反応の遷移状態の構造およびエネルギーを含むデータにより計算する活性化エネルギー計算用コンピュータと、合成しようとする目的化合物の複数の合成経路の合成収率を、第２のデータベースに蓄積された複数の類似合成反応に関する計算結果及び当該化学反応の実際の実験により得られる実験結果を含むデータにより計算される収率予測式を用いて計算する合成収率予測用コンピュータと、前記活性化エネルギー計算用コンピュータより得られた活性化エネルギーとおよび前記合成収率予測用コンピュータより得られた合成収率から合成経路ランキング式を構築し、目的化合物を合成するために最適とされる合成経路を絞り込んで提案する最適合成経路計算用コンピュータとを備えたことを特徴とする。

本発明では、入力された各合成経路の実現性が判別され、合成経路のランキングが行われ、最適な合成経路が提案される。このランキングは、各合成経路に対して、量子化学計算により量子化学的解析を行い、その合成経路の反応の進行しやすさの目安となる「活性化エネルギー」と、「合成収率」を計算することにより可能となる。

活性化エネルギーを計算する工程は、量子化学計算より得られた化学反応の遷移状態の構造およびエネルギーを含むデータを蓄積した第１データベースを利用して行う。

合成収率を得る工程は、各合成経路で用いられている化学反応に類似した反応に関する与えられた実験データおよび活性化エネルギーを計算する工程で得られた計算データを蓄積した第２データベースを用いて収率予測式を構築しそれを計算することにより各合成経路の合成収率を得ることができるが、収率予測式が第２データベース内に存在している場合は、構築を行うことなく収率を計算できる。

各合成経路に対する活性化エネルギーおよび合成収率、また特に優先したい合成経路が存在する場合にはそれを示した優先経路データを加え、これらを利用して合成経路のランキングおよび絞り込みを行って目的化合物を合成するために最適とされる合成経路を提案することが可能となる。

本発明は、新規もしくは既知の化合物の合成を行う際にコンピュータを用いて、量子化学的計算結果を用いて、目的化合物に至る合成経路の有無、合成経路の各段階における活性化エネルギーおよび合成収率を予測し、合成経路のランキングを行うことにより、最適な合成経路を提案できるので、最適な合成経路を実験することなしに合成経路の開発が短時間で可能となる。その結果、可能な限り実験を減らし、低価格で、スピーディに、安全で環境に配慮しながら新薬等の新規化合物を合成することが可能となる。

本発明により、汎用的な化学物質や医薬品等の新規化合物を合成するために最適な合成経路が自動的に提案されるので、例えば、本発明と合成ロボットなどを結合することにより、目的化合物の自動合成が可能になる。

図１は本発明の合成経路開発装置の全体を示す模式図である。

図１において、本発明の方法を実施する合成経路開発装置は、入力データ１、出力データ２、活性化エネルギー計算用コンピュータ３、合成収率予測用コンピュータ４、最適合成経路計算用コンピュータ５、第１データベース６、第２データベース７を備えている。

入力データ１は、合成経路を開発したい目的化合物の合成経路を蓄積したデータである。具体的には、目的化合物を合成するために提案された合成経路を示す化学反応式を文字情報に変換して、それを保存したファイルである。入力される合成経路は、コンピュータにより提案されたものでも、人により提案されたものでもよい。このデータ１は、コンピュータ３、コンピュータ４に入力される。

活性化エネルギー計算用コンピュータ３は、目的化合物を合成するための合成経路の活性化エネルギーを計算するためのコンピュータである。また、合成収率予測用コンピュータ４は、合成経路に対して、収率予測式を適用することにより合成収率を予測するためのコンピュータである。これらの活性化エネルギー計算用コンピュータ３および合成収率予測用コンピュータ４は、どちらが先に利用されてもよく利用される順序は問われない。

活性化エネルギー計算用コンピュータ３および合成収率予測用コンピュータ４に付随している第１データベース６は、量子化学計算より得られた化学反応の遷移状態、複数の化学反応に関するエネルギーおよび物質の構造を含む計算結果を含むデータを蓄積したデータベースである。この第１データベース６を利用して活性化エネルギー計算用コンピュータ３にて活性化エネルギーが計算される。

第２データベース７は、量子計算より得られた、複数の類似合成反応に関する計算結果および当該化学反応の実際の実験により得られる実験結果、収率予測式を蓄積したデータベースである。この第２データベース７および活性化エネルギー計算用コンピュータ３の計算結果を用いて合成収率予測用コンピュータ４にて収率予測式が構築され、それを用いて合成収率が計算される。なお、第２データベース７内に当該合成経路に対する収率予測式が存在している場合は、それを用いて反応収率を得ることができる。

活性化エネルギー計算用コンピュータ３、合成収率予測用コンピュータ４の双方を通過したデータは、最適合成経路計算用コンピュータ５に送られる。

最適合成経路計算用コンピュータ５は、活性化エネルギー計算用コンピュータ３より得られた活性化エネルギーおよび合成収率予測用コンピュータ４より得られた合成収率を利用して、合成経路ランキング式を構築し、それを用いて目的化合物を合成するために最適とされる合成経路を絞り込んで選択するコンピュータである。

最適合成経路計算用コンピュータ５により提案されたものが出力データ２となる。出力データ２には得られた合成経路すべてのランキングと最適な合成経路を示す化学反応式を文字情報に変換して、それを保存したファイルである。

図２は本発明の合成経路開発方法の手順を示すフローチャートである。図２のステップＳ１〜Ｓ６は次のとおりである。

ステップＳ１：複数の合成経路データが蓄積されている入力データ１から活性化エネルギー計算用コンピュータ３および合成収率予測用コンピュータ４に目的化合物Ｐの合成経路データを入力する工程である。合成経路データは、コンピュータの入力装置より直接入力されるか、合成経路データが保存された媒体より入力されるか、あるいはネットワークを介して受信されるかの方法で入力される。

ステップＳ２：活性化エネルギー計算用コンピュータ３で各合成経路の活性化エネルギーを得る工程である。この中身は後述する図３に示されている。

ステップＳ３：合成収率予測用コンピュータ４で各合成経路の合成収率を得る工程である。この中身は後述する図４のフロ−チャートに示されている。ステップＳ２およびステップＳ３の順序は限定されない。

ステップＳ４：ステップＳ１で入力されたすべての合成経路に対して活性化エネルギーおよび合成収率が求められているかを判別する工程である。すべての合成経路に対してそろっていた場合は、ステップＳ５に進み、そろっていなかった場合は、ステップＳ２もしくはステップＳ３へ戻り足りないデータを得る。

ステップＳ５：合成経路に対する活性化エネルギーおよび合成収率を用いて、最適合成経路計算用コンピュータ５で合成経路のランキングおよび絞込みを行う工程である。この中身は後述する図５に示されている。

ステップＳ６：最適合成経路計算用コンピュータ５からデータの出力を行う工程である。出力されるデータは、目的化合物Ｐを合成するために最適と選択された合成経路と、各合成経路のランキングであり、出力装置により直接出力されるか、媒体に保存されるか、ネットワークを介して送信されるかの方法で出力される。

図３は、図２の活性化エネルギーを求めるステップＳ２の詳細を示すフローチャートである。図３のステップＴ１〜Ｔ７は次のとおりである。

ステップＴ１：入力データ１から入力された各合成経路に対して、その合成経路について遷移状態データが存在するかをチェックする工程である。遷移状態データは活性化エネルギーの算出に用いられるデータである。各合成経路に対してデータベース１を検索し、遷移状態データがすべてそろっている場合は、ステップＴ７へ進む。すべて揃っていなかった場合は、足りないデータを計算するために、ステップＴ２へ進む。

ステップＴ２：遷移状態データが見つからなかった合成経路に対して、データベース１より、類似な合成経路の遷移状態データがあるかを検索する工程である。類似な合成経路の遷移状態データがあった場合は、それを用いてステップＴ４にて短時間で遷移状態データを求めることができる。このステップＴ２にて類似な合成経路のデータが見つからなかった場合は、ステップＴ３へ進む。

ステップＴ３： ステップＴ２で類似な合成経路の遷移状態データがないと判断された場合に、合成経路に対する遷移状態データを新規に計算する工程である。遷移状態データが計算されたら、ステップＴ５へ進み保存される。

ステップＴ４：ステップ２で類似な合成経路が存在した場合、遷移状態データを用いて、当該合成経路の遷移状態データを計算する工程である。類似経路のデータを用いることで、短時間で遷移状態データを計算することが出来る。計算が終了し遷移状態データが計算されたら、ステップＴ５へ進み保存される。

ステップＴ５：遷移状態データをデータベース１に保存する工程である。保存されたデータは次回の検索に使用される。保存が完了したら、ステップＴ７に進む。

ステップＴ６：ステップＴ５から遷移状態データ出力される。

ステップＴ７：活性化エネルギーを取得する工程である。活性化エネルギーは合成経路に対する遷移状態データより取得することができる。具体的には、遷移状態データに含まれる、各反応段階の反応物、遷移状態、生成物の全エネルギーを差し引きすることにより得られる。

図４は図２の各合成経路の合成収率を得るステップＳ３の詳細を示すフローチャートである。図４のステップＵ１〜Ｕ１４は次のとおりである。

ステップＵ１：各合成経路に対する収率予測式が存在するかを、データベース２を検索しチェックする工程である。すべての合成経路に対する収率予測式が存在する場合は、ステップＵ１３へ進む。存在しない収率予測式がある場合は、ステップＵ２へ進む

ステップＵ２：収率予測式が存在しない合成経路に対して、合成経路を構成する反応に類似な反応の実験データが存在するかをデータベース２より検索してチェックする工程である。実験データが存在しない場合には、ステップＵ４を経てステップＵ５へ進む。実験データが存在する場合には、ステップＵ５へ進む。

ステップＵ３：ステップＵ４へ入力される実験データを示す。

ステップＵ４：ステップＵ３の実験データが入力される工程である。

ステップＵ５：実験データに対する遷移状態データが存在するかをデータベース１よりチェックする工程である。遷移状態データが存在しない場合は、ステップＵ６を経て遷移状態データを取得し、ステップＵ７へ進む。存在する場合は、ステップＵ７へ進む。

ステップＵ６：ステップＳ２即ち図３に示されるフローチャートの処理を行い、遷移状態データを取得する工程である。ステップＳ３の処理を行う前にステップＳ２を行っていれば、本工程は通過しない。データ取得後はステップＵ７へ進む。

ステップＵ７：収率予測式を構築するために十分なデータ（実験データおよび遷移状態データ）が揃っているかをチェックする工程である。データが揃っていなかった場合は、ステップＵ２へ戻り再度データを揃える。データが揃ったらステップＵ８へ進む。

ステップＵ８：得られたすべてのデータを用いて、その反応に対する多変量解析を実行する工程である。多変量解析とは統計的解析の一般的な方法である。多変量解析が終了したらステップＵ９へ進む。

ステップＵ９：ステップＵ８の多変量解析による結果を用いて、収率予測式を構築する工程である。収率予測式が構築できたらステップＵ１０へ進む。

ステップＵ１０：構築された収率予測式を用いて、実験データ（実験値）と遷移状態データ（計算値）の相関が取れているかをチェックする工程である。相関が取れていた場合、この予測式を用いて合成経路の収率を算出することできるため、ステップＵ１１へ進む。相関が取れていなかった場合は、多変量解析に使用するデータを選別し直し、収率予測式を再構築するためにステップＵ８へ戻る。

ステップＵ１１：構築された収率予測式を出力しデータベース２へ保存する工程である。保存された予測式は、次回の検索時に有効となる。保存が終了したらステップＵ１３へ進む。

ステップＵ１２： ステップＵ１１から収率予測式データが出力される。

ステップＵ１３：収率予測式を利用し合成経路の合成収率を計算する工程である。計算が終了したらステップＵ１４へ進む。

ステップＵ１４：ステップＵ１３による計算結果より合成収率を取得する工程である。

図５は図２の合成経路のランキングおよび絞込みを行うステップＳ５の詳細を示すフローチャートである。図５のステップＶ１〜Ｖ７は次のとおりである。

ステップＶ１：ステップＳ２より得られた合成経路に対する活性化エネルギーを取得する工程である。

ステップＶ２：ステップＳ３より得られた合成経路に対する合成収率を取得する工程である。

ステップＶ３：入力された合成経路に対して、特に優先させたい合成経路が存在するかをチェックする工程である。優先させたい合成経路がある場合は、それを優先経路データとして与えることになる。従って、与えたい優先経路データが存在する場合はステップＶ５へ進み、優先させたい経路が存在しない場合はステップＶ６へ進む。

ステップＶ４：入力される優先経路データを示す。

ステップＶ５：優先経路データを入力する工程である。データが入力されたらステップＶ６へ進む。

ステップＶ６：ランキング式を行うために、活性化エネルギーおよび合成収率の規格化を行う工程である。規格化が終了したらステップＶ７へ進む。

ステップＶ７：規格化された活性化エネルギーおよび合成収率を用いてランキング式を構築する工程である。ランキング式が構築されたらステップＶ８へ進む。

ステップＶ８：構築されたランキング式を各合成経路に対して適用し、各合成経路のランキングおよび絞りこみを行う工程である。この時点では、優先経路データも加味され入力された全合成経路のランキングが行われる。

ステップＶ９：ステップＶ８で行われたランキングを基に最適合成経路を取得する工程である。

トロピノンを目的化合物として本明細書記載の合成経路開発装置により合成経路の開発を行った実施例を図６〜図８により説明する。

トロピノン１に対し４種の合成経路（図６に示すルートＡ〜Ｄ）を合成経路開発装置に入力したところ、経路Ａにおいては、図７（ａ）に示すように反応の活性化エネルギー（Ｅａ）が１４．４ｋｃａｌ／ｍｏｌ、経路Ｂにおいては図７（ｂ）に示すように反応の活性化エネルギー（Ｅａ）が２６．９ｋｃａｌ／ｍｏｌと計算された。

また、経路Ｃは、経路Ｂの反応物である７員環化合物４を生成し、その後は同じ反応経路であるが、化合物６、化合物７とメチルアミンの混合物からは化合物４を生成する反応は、副反応に比べて活性化エネルギー的に不利であると計算された。

また、経路Ｄは経路Ｂの中間生成物５を経て進行が、化合物８から化合物５を生成する反応は小さな活性化エネルギーで進行すると計算された。なお、図６中の化合物１〜８の名称（IUPAC名）は以下のとおりである。（トロピノンは化合物１の別名である。）
1. 8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-one
2. ethyl 2,5-(1-methylpyrrolidin-2-yl)acetate
3. ethyl 8-methyl-3-oxo-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-1-carboxylate
4. (2Z,6Z)-cyclohepta-2,6-dienone
5. (Z)-6-(methylamino)cyclohept-2-enone
6. propan-2-one
7. succinaldehyde
8. 4-(methylamino)-6-oxoheptanal

合成収率の予測による合成経路開発では、キノロン誘導体1,4-dihydro- quinoline-3-carboxylic acid の合成反応に対して、計算により求められた反応熱、活性化エネルギー、反応温度や反応時間などを説明変数とし、実験収率（Yexp）を目的変数とした多変量解析（GA-PLS） 解析が行われた。Ｒ２値およびＱ２値はそれぞれ０．９８８、０．９４６ と、良好な値が得られ、図８に示すように正しく収率予測が行われている結果が得られた。

合成経路開発装置より得られた活性化エネルギー（Ｅａ）と、予測合成収率（Ycalc）を組み合わせた２変数間のランキングにより、経路Ｃ＜経路Ａ＜経路Ｄ＜経路Ｂとランキングされ、最適な経路Ｂが開発された。

本発明の合成経路開発装置の全体を示す模式図である。 本発明の合成経路開発方法の手順を示すフローチャートである。 図２のステップステップＳ２を詳細に示したフローチャートである。 図２のステップステップＳ３を詳細に示したフローチャートである。 図２のステップステップＳ５を詳細に示したフローチャートである。 本発明によるトロピノンの合成経路を示す図である。 （ａ）経路Ａの計算された活性化エネルギーを示す図、（ｂ）は経路Ｂの計算された活性化エネルギーを示す図である。 多変量解析による合成収率予測を示す図である。

符号の説明

１：入力データ
２：出力データ
３：活性化エネルギー計算用コンピュータ
４：合成収率予測用コンピュータ
５：最適合成経路計算用コンピュータ
６：第１データベース
７：第２データベース

Claims (4)

1. 合成しようとする目的化合物について提案されている複数の合成経路について、活性化エネルギーを量子化学計算により計算するとともに、合成反応に対する収率予測式のデータから合成収率を計算し、前記活性化エネルギーと前記合成収率から合成経路ランキング式を構築し、この合成経路ランキング式から目的化合物を合成する合成経路をランキングして絞り込んで最適とされる合成経路を提案することを特徴とする最適合成経路開発方法。
2. 量子計算より得られた、複数の化学反応に関する活性化エネルギーおよび物質の構造を含む計算結果を蓄積した第１データベースを用いて、計算される類似反応の活性化エネルギーから最適な合成経路を選択することを特徴とする請求項１に記載の合成経路開発方法。
3. 量子計算より得られた、複数の類似合成反応に関する計算結果および当該化学反応の実際の実験により得られる実験結果、収率予測式を蓄積した第２データベースを用いて、類似化学反応の予測合成収率を計算することを特徴とする請求項１又は２に記載の合成経路開発方法。
4. 合成しようとする目的化合物について提案されている複数の合成経路について、活性化エネルギーを量子化学計算により計算する活性化エネルギー計算手段、
   合成反応に対する収率予測式のデータから合成収率を計算する合成収率計算手段、
   活性化エネルギー計算手段で計算された前記活性化エネルギーと、合成収率計算手段で計算された合成収率から合成経路ランキング式を構築し、この合成経路ランキング式から目的化合物を合成する合成経路をランキングして絞り込んで最適とされる合成経路を計算する最適合成経路計算手段を備えたことを特徴とする合成経路開発装置。