JP2008133219A

JP2008133219A - Novel process for preparing antiemetic compound

Info

Publication number: JP2008133219A
Application number: JP2006320377A
Authority: JP
Inventors: Moreshwar Milind Gharpure; モレシャワーグハラプールミリンド; Manikrao Baburao Bhawal; マニクラオブハワルバブラオ; Rewaji Umesh Zope; リワジゾープウメシュ; Ramkrishna Barde Anup; ラムクリシュナバーデアヌープ; Ramanlal Satish Mehta; ラマンラルメフタサティシュ
Original assignee: Emcure Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Emcure Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-11-28
Filing date: 2006-11-28
Publication date: 2008-06-12
Anticipated expiration: 2026-11-28
Also published as: JP5156222B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a process for preparing R-Zofran having higher optical purity in a short operation time with less labor and high cost performance. <P>SOLUTION: The preparation process comprises a step of preparing an R-(+)-enantiomer by crystallizing 3-R/S-p-toloyl tartrate of a Zofran free base using a DMF aqueous solution as a solvent, to produce an optically pure antiemetic agent. This embodiment can be achieved industrially so that a highly pure carbazole derivative can be provided in a short operation time. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、Ｒ-（＋）-オンダンセトロン、すなわちＲ-（＋）-ゾフラン塩基及びその薬学的に許容される塩及びまたは水和物形態の産業上実現可能な、改良された、高い光学純度を実現する製造方法に関する。 The present invention provides an industrially feasible, improved, high R-(+)-ondansetron, ie R-(+)-zofuran base and pharmaceutically acceptable salts and / or hydrate forms thereof. The present invention relates to a manufacturing method for realizing optical purity.

オンダンセトロンＨＣｌ二水和物、すなわちゾフラン、すなわち１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンは、水及び生理食塩水に可溶の白色から灰色がかった白色の粉末である。
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/20781_Zofran.pdf Ondansetron HCl dihydrate, ie zofuran, ie 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazole- 4-one is a white to off-white powder that is soluble in water and saline.
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/20781_Zofran.pdf

ゾフランの（Ｒ）異性体（化合物Ｉ）は、強力な制吐作用を有し、癌の化学療法薬や高投与量放射線治療により引き起こされる吐き気や嘔吐を改善するのに有効であると報告されている（ＥＰ０１９１５６２Ｂ参照）。 The (R) isomer of Zofrane (Compound I) has a potent antiemetic activity and is reported to be effective in improving nausea and vomiting caused by cancer chemotherapeutic drugs and high-dose radiation therapy. (See EP 091562 B).

光学的に純粋なＲ-（＋）-オンダンセトロンは、認知症や加齢に伴う記憶障害認などの認識力障害の治療に有効であり、セロトニン受容体亜型５−ＨＴ_３の競合的拮抗剤であると報告されている。 Optically pure R-(+)-ondansetron is effective in the treatment of cognitive impairment such as dementia and recognition of memory impairment associated with aging, and is competitive with serotonin receptor subtype 5-HT ₃ It has been reported to be an antagonist.

ゾフラン遊離塩基は、１：１のラセミ混合物であり、すなわち、これはエナンチオマー（鏡像異性体）と呼ばれる光学異性体ＲとＳの混合物である。ゾフラン遊離塩基のラセミ混合物は二水和物であり、塩酸塩として投与される。ゾフラン遊離塩基のラセミ混合物は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−Ｈｔ３またはセロトニン）受容体の拮抗剤である。セロトニンの役割ひいてはゾフラン遊離塩基の薬理は、長年にわたり様々な病状に幅広く関与してきた。 (Phillis, J. W., The Pharmacology of Synapses, Pergamon Press, Monograph 43, 1970; Frazer,.A. et al. Annual Rev. of Pharmacology and Therapeutics 30, 307-348, 1990)。

化合物（ＩＩ）：化合物（Ｉ）のラセミ混合物
Zofrane free base is a 1: 1 racemic mixture, that is, it is a mixture of optical isomers R and S, called enantiomers. The racemic mixture of zofuran free base is a dihydrate and is administered as the hydrochloride salt. Racemic mixtures of zofuran free base are antagonists of the 5-hydroxytryptamine (5-Ht3 or serotonin) receptor. The role of serotonin and thus the pharmacology of zofuran free base has been widely involved in various medical conditions for many years. (Phillis, JW, The Pharmacology of Synapses, Pergamon Press, Monograph 43, 1970; Frazer, A. et al. Annual Rev. of Pharmacology and Therapeutics 30, 307-348, 1990).

Compound (II): Racemic mixture of compound (I)

薬剤にとって、特に処方された薬剤がキラリティーを示す場合、立体化学的純度は最も重要である。Ｌ−型のb−アドレジェニック遮断薬プロプラノロールは、Ｄ−異性体よりも１００倍強力であることが知られている。光学的純度が重要であるのは、サリドマイドの場合のように、すなわち、Ｄ−エナンチオマーは安全な鎮静剤であるが、Ｌ−エナンチオマーは強力な催奇形因子であるというように、ある種の異性体は単に不活性であるどころか実際に悪影響を与えうるからである。 For drugs, stereochemical purity is most important, especially when the formulated drug exhibits chirality. The L-type b-adrenic blocker propranolol is known to be 100 times more potent than the D-isomer. Optical purity is important as in the case of thalidomide, i.e., the D-enantiomer is a safe sedative, but the L-enantiomer is a potent teratogenic factor. This is because the body can actually have an adverse effect, rather than just being inactive.

ゾフラン遊離塩基は、多少の副作用はあるものの、制吐作用を生じさせ、様々な病状や障害において治療効果と症状の軽減をもたらす。ゾフラン遊離塩基の光学的に純粋なＲ-（＋）異性体は、効果的な制吐薬であり、化学または放射線療法により誘起される吐き気や嘔吐を改善するために癌治療の補助療法として有効であり、一方で、頭痛、便秘、倦怠感、鎮静、無気力、及びアミノ基転移酵素レベルの増加といった、ラセミ混合物すなわちＲ（＋）とＳ（−）異性体の混合物と関連する、通常の副作用を低下させることが明らかにされている（ＥＰ１０２２０２５及びＥＰ０５９１４３４）。 Zofrane free base, although with some side effects, produces an antiemetic effect and provides therapeutic effects and relief of symptoms in various medical conditions and disorders. The optically pure R-(+) isomer of zofuran free base is an effective antiemetic and is effective as an adjunct therapy for cancer treatment to improve nausea and vomiting induced by chemical or radiotherapy. On the other hand, the usual side effects associated with racemic mixtures, ie, R (+) and S (−) isomers, such as headache, constipation, malaise, sedation, lethargy, and increased aminotransferase levels. It has been shown to reduce (EP 1022025 and EP 0591434).

ＥＰ０１９１５６２Ａには、ゾフランのエナンチオマーの混合物の製造方法が報告されている。またＥＰ０１９１５６２Ａには、Ｒ／Ｓ−ジトルオイル酒石酸を用いた当該混合物の分割が報告されている。メタノール中で（−）ジトルオイル酒石酸で処理されたゾフラン遊離塩基は、Ｒ，Ｓ−塩を生成する。ＤＭＦ水溶液から結晶化させたこの塩は、３Ｒ−塩を生成する。報告された分割手順は、ＤＭＦにより三日間にわたり２５回の結晶化の後、ＮＭＲにより９５％程度と決定される、目的の３Ｒ−塩を３０％未満の収率で得る。既知の分割方法は、薬学的に許容される高いキラル純度の生成物を与えない。したがって、本発明の目的は、Ｒ（＋）ゾフラン遊離塩基を高純度（すなわち、少なくとも９９％程度）で得るための方法を提供することである。 EP 091562 A reports a process for the preparation of a mixture of enantiomers of zofuran. EP 091562 A also reports the division of the mixture using R / S-ditoluoyltartaric acid. Zofuran free base treated with (-) ditoluoyltartaric acid in methanol produces the R, S-salt. This salt crystallized from an aqueous DMF solution produces the 3R-salt. The reported resolution procedure yields the desired 3R-salt in less than 30% yield, as determined by NMR to be around 95% after 25 crystallizations over 3 days over 3 days. Known resolution methods do not give pharmaceutically acceptable high chiral purity products. Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for obtaining R (+) zofuran free base with high purity (ie, at least about 99%).

ゾフラン遊離塩基のＲ-（＋）異性体の利用は、用量に応じた有効性の定義づけ、副作用の減少、治療指数の向上をもたらす。したがって、ゾフラン遊離塩基のＲ-（＋）異性体を主成分として使用し、かつ実質的にそのＳ-（−）立体異性体を含まない薬剤組成を実現することが望ましい。
したがって、下記を実現する鏡像異性的に純粋なゾフランの製造方法を開発する必要がある。
（ａ）より高い光学的純度
（ｂ）工程時間の削減及び
（ｃ）労力及びユーティリティの削減 Utilization of the R-(+) isomer of zofuran free base results in a definition of efficacy as a function of dose, reduced side effects, and improved therapeutic index. Therefore, it is desirable to achieve a pharmaceutical composition that uses the R-(+) isomer of zofuran free base as the main component and is substantially free of the S-(-) stereoisomer.
Accordingly, there is a need to develop a process for the production of enantiomerically pure zofuran that achieves the following:
(A) higher optical purity (b) reduction of process time and (c) reduction of labor and utility

本発明の第一の目的は、Ｒ−ゾフランをより高い光学的純度で製造するための方法を提供することである。
本発明の第二の目的は、Ｒ−ゾフランを短い工程時間で製造するための方法を提供することである。
本発明の第三の目的は、労力のより少ない、費用効率の高いＲ−ゾフランの製造方法を提供することである。 The primary object of the present invention is to provide a process for producing R-zofuran with higher optical purity.
The second object of the present invention is to provide a method for producing R-zofuran in a short process time.
The third object of the present invention is to provide a cost-effective method for producing R-zofuran with less labor.

本実施形態は、約９９．５％のキラル純度をもつＲ-（＋）-ゾフラン遊離塩基の製造を目的とする。本発明はまた、約９９％のキラル純度をもつＲ-（＋）-ゾフランを提供する。 This embodiment is directed to the production of R-(+)-zofuran free base having a chiral purity of about 99.5%. The present invention also provides R-(+)-zofuran having a chiral purity of about 99%.

本発明は、以下のステップを含む（Ｉ）の塩の製造方法を開示する。
ａ）金属水酸化物または炭酸塩もしくは重炭酸塩を含むグループから選択された塩基でゾフランを処理することにより、ゾフラン遊離塩基を得る、
ｂ）ゾフラン遊離塩基を３−Ｒ／Ｓ−ｐ−トルオリル酒石酸で処理し、化合物（ＩＩ）の３−Ｒ／Ｓ−ｐ−トルオリル酒石酸塩を得る、
ｃ）ＤＭＦ水溶液を溶媒として使用し、３−Ｒ／Ｓ−ｐ−トルオリル酒石酸塩を結晶化させて、化合物（Ｉ）のＲ-（＋）-エナンチオマーを得る、および
ｄ）アルコール中でＲ-（＋）-ゾフラン遊離塩基をＨＣｌで処理することにより、Ｒ-（＋）-ゾフランを得る。 This invention discloses the manufacturing method of the salt of (I) including the following steps.
a) treating zofuran with a base selected from the group comprising metal hydroxides or carbonates or bicarbonates to obtain zofuran free base;
b) treatment of zofuran free base with 3-R / Sp-toluoyltartaric acid to obtain 3-R / Sp-toluoyl tartrate of compound (II),
c) Crystallizing 3-R / Sp-toluolyl tartrate using aqueous DMF as solvent to obtain the R-(+)-enantiomer of compound (I), and d) R- Treatment of (+)-zofuran free base with HCl gives R-(+)-zofuran.

ゾフラン遊離塩基は、その塩酸塩二水和物塩を金属水酸化物または炭酸塩もしくは重炭酸塩で処理することにより生成される。ここで、金属はアルカリまたはアルカリ土類金属を含むグループから選択される。アルカリ金属は、好適には、ナトリウムまたはカリウムから選択される。塩基は、好適には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含むグループから選択されたアルカリ性水酸化物である。 Zofuran free base is produced by treating its hydrochloride dihydrate salt with a metal hydroxide or carbonate or bicarbonate. Here, the metal is selected from the group comprising alkali or alkaline earth metals. The alkali metal is preferably selected from sodium or potassium. The base is preferably an alkaline hydroxide selected from the group comprising sodium hydroxide or potassium hydroxide.

使用される溶媒は、ハロゲン化溶媒を含むグループから選択される。溶媒は、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２などのハロゲン化炭化水素、または水溶性アルコール、メタノール、エタノールを用いることができる。好適には、アルコール溶液は重炭酸塩水溶液で処理される。このように形成した遊離塩基を濾過により分離してもよい。遊離塩基の分割は第二のステップで行われる。分割剤は、ＲまたはＳ−ｐ−トルオリル酒石酸のいずれかから選択することができる。 The solvent used is selected from the group comprising halogenated solvents. As the solvent, a halogenated hydrocarbon such as CHCl ₃ or CH ₂ Cl ₂ , or a water-soluble alcohol, methanol, or ethanol can be used. Preferably, the alcohol solution is treated with an aqueous bicarbonate solution. The free base thus formed may be separated by filtration. Splitting of the free base is done in the second step. The resolving agent can be selected from either R or Sp-toluolyl tartaric acid.

次のステップは、３−Ｒ／Ｓ−ｐ−トルオリル酒石酸塩の結晶化による分離を含む。結晶化のために使用される溶媒は、エステル、アミド、ケトン、アルコール、水またはこれらの混合物を含むグループから選択することができる。使用される好適な溶媒はアミドである。使用されるアミドは、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを含むグループから選択される。アミド溶媒は、水と組み合わせて使用できる。 The next step involves separation by crystallization of 3-R / Sp-toluolyl tartrate. The solvent used for crystallization can be selected from the group comprising esters, amides, ketones, alcohols, water or mixtures thereof. The preferred solvent used is an amide. The amide used is selected from the group comprising dimethylformamide or dimethylacetamide. The amide solvent can be used in combination with water.

本発明は次の点で有利である。総ての反応が、先行技術における７２時間に比べて、１５〜２４時間内に完了する。Ｒ-（＋）-ゾフランのＤＰＴＴＡ塩の結晶種を加えたことにより、工程時間が大幅に削減される。当方法のさらに別の利点は、方法が必要とする混合溶媒、すなわちＤＭＦと水の量が、先行技術の方法におけるＤＭＦの２５量に対して、より少なくてすむ点である。ＤＭＦと水の好適な比率は、２：１である。ＤＭＦの量は、塩の重量に対して５〜１２倍の範囲に入る。さらに、最終生成物、すなわちＲ-（＋）-ゾフランは、先行技術の方法に比較して鏡像異性的に上回る９９．５％で得られる。Ｓ−異性体は１％未満に減少され、再結晶化によって最少にされる。 The present invention is advantageous in the following points. All reactions are completed within 15-24 hours compared to 72 hours in the prior art. The addition of R-(+)-zofuran DPTTA salt seeds greatly reduces the process time. Yet another advantage of the method is that the amount of mixed solvent, ie DMF and water, required by the method is less than the 25 amount of DMF in the prior art method. A suitable ratio of DMF to water is 2: 1. The amount of DMF falls within the range of 5 to 12 times the weight of the salt. Furthermore, the final product, R-(+)-zofuran, is obtained at 99.5%, which is enantiomerically higher than prior art methods. The S-isomer is reduced to less than 1% and minimized by recrystallization.

分割は、分割剤の混合物を使用して行うことができる。分割剤の混合物は、構造的類似性に基づいて選択される。収率の損失がなく、より高い鏡像異性的純度、よりよい効率を得るために、分割剤の比率を種々試すことができる。分割剤は、酒石酸、置換された酒石酸などを含むグループから選択される。 Splitting can be performed using a mixture of splitting agents. The mixture of resolving agents is selected based on structural similarity. To obtain higher enantiomeric purity, better efficiency without yield loss, various ratios of resolving agents can be tried. The resolving agent is selected from the group comprising tartaric acid, substituted tartaric acid and the like.

本発明の原理、好適な実施態様、及び実施形態を上記明細書において説明した。しかしながらここで保護を認められる発明は、開示した特定の形態に限定されない。開示された形態は、限定的でなく例示的に解釈される。発明の精神から逸脱しない範囲で当業者により変形及び変更され得る。
本発明は、さらに具体的に以下の実施例で説明されるが、これは本発明の範囲を制限するものではない。 The principles, preferred embodiments, and embodiments of the present invention have been described above. However, the inventions that are recognized as being protected are not limited to the specific forms disclosed. The disclosed forms are to be construed as illustrative rather than limiting. Modifications and changes can be made by those skilled in the art without departing from the spirit of the invention.
The invention is more specifically described in the following examples, which do not limit the scope of the invention.

［実施例１
３−Ｒ，Ｓ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−遊離塩基（ゾフラン遊離塩基）］
６２５ｍｌの水と２．０２５ＬのＤＭＦにゾフラン(２５５ｇｍ)を添加した。反応混合液を５〜１０分間撹拌して透明な溶液を得た。反応混合液を６５〜７０°Ｃに加熱した。これに、５００ｍｌの水に溶解した２７ｇｍのＮａＯＨを室温で滴下して添加した。反応の温度を８０°Ｃに上げて３０分間維持して、ゾフラン遊離塩基を反応系内に得た。 Example 1
3-R, S-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -4H-carbazol-4-one-free base ( Zofran free base)]
Zofrane (255 gm) was added to 625 ml water and 2.025 L DMF. The reaction mixture was stirred for 5-10 minutes to obtain a clear solution. The reaction mixture was heated to 65-70 ° C. To this, 27 gm NaOH dissolved in 500 ml water was added dropwise at room temperature. The temperature of the reaction was raised to 80 ° C. and maintained for 30 minutes to obtain zofuran free base in the reaction system.

［実施例２
３−Ｒ，Ｓ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（ラセミ化合物）］
実施例１で得た反応混合物に、ジ−パラ−トルイル−酒石酸を２６３ｇｍ添加した。ゾフラン遊離塩基の（Ｒ）ＤＰＴＡ塩の結晶種を０．２ｇｍ添加し、濾過後にＤＰＴＡ塩を得た。 Example 2
3-R, S-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -4H-carbazol-4-one-di-p -Toluoyl-L-tartrate (racemic compound)]
To the reaction mixture obtained in Example 1, 263 gm of di-para-toluyl-tartaric acid was added. A crystal seed of (R) DPTA salt of zofuran free base was added in an amount of 0.2 gm, and a DPTA salt was obtained after filtration.

［実施例３
３−Ｒ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩］
丸底フラスコ中に、実施例２で得たウェットケーキ（ｗｅｔｃａｋｅ）に対し２倍量のＤＭＦを入れた。反応混合物を撹拌した。水を１体積フラスコ内に入れた。フラスコの温度を８０〜８５°Ｃに上げた。反応混合物を８０〜８５°Ｃで２時間維持した。２時間かけて反応混合液を６０°Ｃまで次第に冷却させた。反応混合物を濾過し、十分に吸引し乾燥した。（１６５ｇｍ）。 Example 3
3-R-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -4H-carbazol-4-one-di-p-toluoyl -L-tartrate]
In a round bottom flask, twice the amount of DMF was added to the wet cake obtained in Example 2. The reaction mixture was stirred. Water was placed in a 1 volume flask. The temperature of the flask was raised to 80-85 ° C. The reaction mixture was maintained at 80-85 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was gradually cooled to 60 ° C. over 2 hours. The reaction mixture was filtered, sucked well and dried. (165 gm).

［実施例４
３−Ｒ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩］
丸底フラスコ中に、２３１２ｍｌの水と９２５ｇの３−Ｒ，Ｓ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を攪拌しながら入れた。４６７５ｍｌのＤＭＦを混合物に添加した。反応混合物を加熱して透明な溶液を得た。反応混合液を冷却後、結晶種を入れて一晩放置した。反応混合液を濾過し、水で洗浄した後、メタノールで洗浄した。得られた生成物を乾燥させた。
収量＝４２０ｇｍ
収率％＝９１％
純度＝９７．９６％ Example 4
3-R-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -4H-carbazol-4-one-di-p-toluoyl -L-tartrate]
In a round bottom flask, 2312 ml of water and 925 g of 3-R, S-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -4H-carbazol-4-one-di-p-toluoyl-L-tartrate was added with stirring. 4675 ml of DMF was added to the mixture. The reaction mixture was heated to obtain a clear solution. After cooling the reaction mixture, crystal seeds were added and left overnight. The reaction mixture was filtered, washed with water, and then washed with methanol. The resulting product was dried.
Yield = 420gm
Yield% = 91%
Purity = 97.96%

［実施例５
３−Ｒ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩］
丸底フラスコ中に、１３５０ｍｌの水と４５０ｇの３−Ｒ，Ｓ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を攪拌しながら入れた。反応混合液を還流が起こるまで加熱した。２７００ｍｌのＤＭＦを反応混合物に添加した。反応混合液を混合液が透明になるまでさらに加熱した。反応混合液を冷却後、種を入れて一晩放置した。反応混合液を濾過し、水で洗浄した後、メタノールで洗浄した。得られた生成物を乾燥させた。
収量＝１８５．６ｇｍ
収率％＝８２％
純度＝９９．６６％ Example 5
3-R-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -4H-carbazol-4-one-di-p-toluoyl -L-tartrate]
In a round bottom flask, 1350 ml of water and 450 g of 3-R, S-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -4H-carbazol-4-one-di-p-toluoyl-L-tartrate was added with stirring. The reaction mixture was heated until reflux occurred. 2700 ml of DMF was added to the reaction mixture. The reaction mixture was further heated until the mixture became clear. The reaction mixture was cooled, seeded and left overnight. The reaction mixture was filtered, washed with water, and then washed with methanol. The resulting product was dried.
Yield = 185.6 gm
Yield% = 82%
Purity = 99.66%

［実施例６
３−Ｒ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン遊離塩基］
重炭酸ナトリウム（２．２０Ｌの水に２６０ｇｍ）の溶液を調製した。丸底フラスコ中に、１．７６Ｌの重炭酸ナトリウム溶液と実施例３で得たＤＰＴＴＡ塩（１６５ｇｍ）を添加した。完全に添加した後、残りの重炭酸ナトリウム溶液を添加した。反応容器の温度を４５〜５０°Ｃに上げて、２時間維持した。反応混合物を熱い状態で濾過した。ウェットケーキを３．４１５ｋｇのＤＭＦで洗浄し、濾過物を吸引し乾燥させた。ウェットケーキを水で洗浄した。 Example 6
3-R-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -4H-carbazol-4-one free base]
A solution of sodium bicarbonate (260 gm in 2.20 L water) was prepared. In a round bottom flask, 1.76 L of sodium bicarbonate solution and DPTTA salt obtained in Example 3 (165 gm) were added. After complete addition, the remaining sodium bicarbonate solution was added. The temperature of the reaction vessel was raised to 45-50 ° C and maintained for 2 hours. The reaction mixture was filtered hot. The wet cake was washed with 3.415 kg of DMF, and the filtrate was sucked and dried. The wet cake was washed with water.

［実施例７
３−Ｒ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン遊離塩基］
丸底フラスコに、実施例５から得た純粋な光学活性酒石酸塩を１８０ｇｍ入れた。反応物を４０°Ｃで撹拌した。反応混合物に、４８０ｍｌ（８％）のＮａＨＣＯ_３溶液を攪拌しながら滴下した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。ウェットケーキはクロロホルムによりさらに抽出された。クロロホルム抽出物をあわせて乾燥された。
収量＝６７．５ｇｍ
収率％＝８７．６％
純度＝９９．７％ Example 7
3-R-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -4H-carbazol-4-one free base]
A round bottom flask was charged with 180 gm of the pure optically active tartrate salt obtained from Example 5. The reaction was stirred at 40 ° C. To the reaction mixture, 480 ml (8%) of NaHCO ₃ solution was added dropwise with stirring. The resulting solid was filtered and washed with water. The wet cake was further extracted with chloroform. The chloroform extracts were combined and dried.
Yield = 67.5gm
Yield% = 87.6%
Purity = 99.7%

［実施例８
３−Ｒ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二水和物］
６４０ｇｍのイソプロピル・アルコールを丸底フラスコに入れた。実施例４で得たウェットケーキをフラスコ中に攪拌しながら加えた。２０２ｇｍの濃ＨＣｌをフラスコ中に加えた。１４０ｍｌの水をさらに加えた。反応容器の温度を透明な溶液が得られるまで７０〜７５°Ｃに上げた。１０分間加熱した。反応混合物を濾過して、Ｒ−ゾフラン（９９．５％）を得た。 Example 8
3-R-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -4H-carbazol-4-one hydrochloride dihydrate ]
640 gm of isopropyl alcohol was placed in a round bottom flask. The wet cake obtained in Example 4 was added to the flask with stirring. 202 gm of concentrated HCl was added into the flask. An additional 140 ml of water was added. The temperature of the reaction vessel was raised to 70-75 ° C until a clear solution was obtained. Heated for 10 minutes. The reaction mixture was filtered to give R-zofuran (99.5%).

［実施例９
３−Ｒ−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩二水和物］
９００ｍｌのイソプロピル・アルコールを丸底フラスコに入れた。実施例７で得た遊離塩基をフラスコ中に攪拌しながら加えた。５２．１６ｍｌの濃ＨＣｌをフラスコ中に加えた。１８０ｍｌの水をさらに加えた。反応容器の温度を透明な溶液が得られるまで７０〜７５°Ｃに上げた。１０分間加熱した。反応混合液をイソプロピル・アルコールで希釈した。結晶化のために溶液を一晩放置した。溶液を濾過し、冷却イソプロパノールで洗浄して、Ｒ−ゾフランを得た。
収量＝１３３ｇｍ
収率％＝８７％
純度＝９７．８％ Example 9
3-R-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -4H-carbazol-4-one hydrochloride dihydrate ]
900 ml of isopropyl alcohol was placed in a round bottom flask. The free base obtained in Example 7 was added to the flask with stirring. 52.16 ml of concentrated HCl was added into the flask. An additional 180 ml of water was added. The temperature of the reaction vessel was raised to 70-75 ° C until a clear solution was obtained. Heated for 10 minutes. The reaction mixture was diluted with isopropyl alcohol. The solution was left overnight for crystallization. The solution was filtered and washed with cold isopropanol to give R-zofuran.
Yield = 133 gm
Yield% = 87%
Purity = 97.8%

Claims

a) obtaining zofuran free base by treating zofuran with a base selected from the group consisting of metal hydroxides or carbonates or bicarbonates;
b) treating zofuran free base with 3-R / Sp-toluolyl tartaric acid to obtain 3-R / Sp-toluolyl tartrate of compound (II) (zofuran free base);
c) a step of crystallizing 3-R / Sp-toluolyl tartrate using an aqueous DMF solution as a solvent to obtain an R-(+)-enantiomer of compound (I),
d) treating R-(+)-zofuran free base with HCl in alcohol to obtain R-(+)-zofuran;
A process for producing R-(+)-zofuran containing

The method according to claim 1, wherein the solvent in step c) is dimethylformamide and water.

The process according to claim 1, wherein the base in step a) is selected from the group consisting of metal hydroxides or carbonates or bicarbonates.

4. A process according to claim 3, wherein the base is preferably a hydroxide.

5. A process according to claim 4, wherein the base is preferably sodium hydroxide.

The process according to claim 1, wherein the alcohol in step d) is isopropanol.

A process for producing (R) (+) zofuran as described in the previous examples.