JP2008101015A5 - - Google Patents

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試験例１ ［ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるＡβペプチド定量］
（１）
ラット初代神経細胞培養
胎生１８日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ，Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷Ｌ−１５ ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ ＃１１４１５−０６４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ ＵＳＡあるいはＳＩＧＭＡ Ｌ１５１８など）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、０．２５％ ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ ＃１５０５０−０６５，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ ＵＳＡ）および０．０１％ ＤＮａｓｅ（Ｓｉｇｍａ Ｄ５０２５，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を含有した酵素溶液中、３７℃下３０分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を１５００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を５〜１０ｍｌ加えた。培地にはＮｅｕｒｏｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ ＃２１１０３−０４９，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ ＵＳＡ）に、２％ Ｂ２７ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ ＃１７５０４−０４４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ ＵＳＡ）と２５μＭ ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（２−ＭＥ、ＷＡＫＯ Ｃａｔ ＃１３９−０６８６１、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と０．５ｍＭ Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ ＃２５０３０−０８１，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ ＵＳＡ）およびＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ ＃１５２４０−０６２，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ ＵＳＡ）を添加したもの（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ）を用いた。但し、アッセイの際は、２−ＭＥのみを添加しない培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、４０μｍナイロンメッシュ（セルストレーナー、Ｃａｔ ＃．３５−２３４０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ、ＵＳＡ）でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めｐｏｌｙ−ＬあるいはＤ−ｌｙｓｉｎｅにてコーティングされた９６ ｗｅｌｌ ポリスチレン製培養器（Ｆａｌｃｏｎ Ｃａｔ ＃．３５−３０７５，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡを以下の方法でｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコートを施したもの、あるいはＢＩＯＣＯＡＴＴＭ ｃｅｌｌ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ Ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅ ｃｅｌｌ ｗａｒｅ ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ、Ｃａｔ ＃．３５−６４６１、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に初期細胞密度が５ ｘ １０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２になるように１００μｌ／ｗｅｌｌにて播種した。Ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコーティングは以下のように行った。０．１５Ｍ Ｂｏｒａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８．５）を用いて１００μｇ／ｍｌのｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ Ｐ２６３６，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液を無菌的に調製した。その溶液を１００μｇ／ｗｅｌｌにて９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器に添加し、室温１時間以上、あるいは４℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて４回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌ＰＢＳあるいは培地などを用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、５％ ＣＯ２−９５％ ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２―ＭＥ培地と交換し、引き続き３日間培養した。
化合物添加
培養４日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、２−ＭＥを含まない、２％ Ｂ−２７を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を１８０μｌ／ｗｅｌｌ加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）溶液をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７にて最終濃度の１０倍になるように希釈した。この希釈液を２０μｌ／ｗｅｌｌ添加し、よく混和した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下とした。また対照群にはＤＭＳＯのみを添加した。
サンプリング
化合物添加後３日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ＥＬＩＳＡサンプルとした。Ａβｘ−４２測定には希釈せずに、各ＥＬＩＳＡに供した。
細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でＭＴＴアッセイにより評価した。培地回収後のｗｅｌｌに温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（ＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ ＢＵＦＦＥＲＥＤ ＳＡＬＩＮＥ、ＳＩＧＭＡ Ｄ８５３７、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）に溶解した８ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ Ｍ２１２８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）溶液を８μｌ／ｗｅｌｌにて添加した。この９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器を、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて２０分間インキュベートした。そこへＭＴＴ溶解バッファーを１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にてＭＴＴフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Ｗｅｌｌの５５０ｎｍの吸光度を測定した。ＭＴＴ溶解バッファーは以下の通りに調製した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＷＡＫＯ ０４５−０２９１６、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と蒸留水を２５０ｍＬずつ混合した溶液に、１００ｇ ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ＷＡＫＯ １９１−０７１４５、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各３５０μｌ添加することにより、溶液の最終ｐＨを４．７程度にした。
測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌに培地とＭＴＴ溶液のみを加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、ｂｋｇを差し引き、対照群（薬物処理しなかった群、ＣＴＲＬ）に対する比率（％ ｏｆ ＣＴＲＬ）を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
％ ｏｆ ＣＴＲＬ＝（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ−Ａ５５０＿ｂｋｇ）／（Ａ５５０＿ＣＴＲＬ−ｂｋｇ）ｘ １００
（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ： サンプルｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ｂｋｇ： バックグラウンドｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ＣＴＲＬ：対照群ｗｅｌｌの５５０ ｎｍ吸光度）
Ａβ ＥＬＩＳＡ
Ａβ ＥＬＩＳＡは、免疫生物研究所（ＩＢＬ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）のＨｕｍａｎ Ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ（１−４２）Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（＃１７７１１または＃２７７１１）を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。但しＡβ検量線は、ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ １−４２，ｒａｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ．＃１７１５９６［Ａβ４２ ］）を用いて作製した。結果は、対照群の培地中Ａβ濃度に対する百分率（％ ｏｆ ＣＴＲＬ）にて表１に示した。
（２）その結果、本発明化合物は、Ａβ４２産生低下作用が確認された。 Test Example 1 [Quantification of Aβ peptide in rat fetal brain-derived neuron culture]
(1)
Cerebral cortex was isolated from 18-day-old Wistar rats (Charles River Japan, Yokohama, Japan) of rat primary neuron culture embryos and subjected to culture. Specifically, fetuses were aseptically removed from pregnant rats under ether anesthesia. The brain was removed from the fetus and immersed in ice-cold L-15 medium (Invitrogen Corp. Cat # 11415-064, Carlsbad, CA USA, SIGMA L1518, etc.). Cerebral cortex was collected from the isolated brain under a stereomicroscope. The collected cerebral cortical fragments were converted into an enzyme solution containing 0.25% trypsin (Invitrogen Corp. Cat # 15050-065, Carlsbad, CA USA) and 0.01% DNase (Sigma D5025, St. Louis, MO, USA). The cells were dispersed by treating with an enzyme at 37 ° C. for 30 minutes. At this time, the enzyme reaction was stopped by adding inactivated horse serum. This enzyme-treated solution was centrifuged at 1500 rpm for 5 minutes, and the supernatant was removed. 5 to 10 ml of a medium was added to the obtained cell mass. Neurobasal medium (Invitrogen Corp. Cat # 21103-049, Carlsbad, CA USA) and 2% B27 supplement (Invitrogen Corp. Cat # 17504-044, Carlsbad, CA USA 2-th) , WAKO Cat # 139-06861, Osaka, Japan) and 0.5 mM L-glutamine (Invitrogen Corp. Cat # 25030-081, Carlsbad, CA USA) and Antibiotics-Antiticotics0C CA USA) added ( eurobasal / B27 / 2-ME) was used. However, in the assay, a medium (Neurobasal / B27) to which 2-ME alone was not added was used. The cells were redispersed in the cell mass to which the medium was added by a gentle pipetting operation. This cell dispersion was filtered through a 40 μm nylon mesh (cell strainer, Cat # .35-2340, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) to obtain a neuronal cell suspension. . This neuronal cell suspension was diluted with a medium, and a 96-well polystyrene incubator previously coated with poly-L or D-lysine (Falcon Cat # .35-3075, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA coated with poly-L-lysine by the following method, or BIOCOAT ™ cell environments Poly-D-lysine cell wall 96-well plate, Cat # .35-6461, Becton DickinN Labin, J. USA) was seeded at 100 μl / well so that the initial cell density was 5 × 10 5 cells / cm 2 . Poly-L-lysine coating was performed as follows. A 100 μg / ml poly-L-lysine (SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA) solution was aseptically prepared using 0.15 M Borate buffer (pH 8.5). The solution was added to a 96-well polystyrene incubator at 100 μg / well and incubated at room temperature for 1 hour or longer, or at 4 ° C. overnight or longer. Thereafter, the coated 96-well polystyrene incubator was washed four or more times with sterilized water, dried, or rinsed with sterile PBS or a medium, and used for cell seeding. The seeded cells were cultured for one day in a 37 ° C. incubator under 5% CO 2 -95% air, and then the whole medium was replaced with fresh Neurobasal / B27 / 2-ME medium, followed by culturing for 3 days.
Compound addition Drug addition was performed on the 4th day of culture as follows. The whole medium was extracted, and Neurobasal medium (Neurobasal / B27) containing 2% B-27 without 2-ME was added at 180 μl / well. A dimethyl sulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO) solution of the test compound was diluted with Neurobasal / B27 so that the final concentration was 10 times. This diluted solution was added at 20 μl / well and mixed well. The final DMSO concentration was 1% or less. Only DMSO was added to the control group.
After adding the sampling compound, the cells were cultured for 3 days and the whole medium was collected. The obtained culture medium was an ELISA sample. The Aβx-42 measurement was subjected to each ELISA without dilution.
Evaluation of cell survival Cell survival was evaluated by MTT assay by the following method. 100 μl / well of the warmed medium was added to the well after the medium was collected, and further 8 mg / ml MTT dissolved in D-PBS (−) (DULBECCO'S PHOSPHATE BUFFERED SALINE, SIGMA D8537, St. Louis, MO, USA) SIGMA M2128, St. Louis, MO, USA) solution was added at 8 μl / well. This 96-well polystyrene incubator was incubated for 20 minutes in a 37 ° C. incubator under 5% CO 2 -95% air. MTT dissolution buffer was added thereto at 100 μl / well, and MTT formazan crystals were well dissolved in a 37 ° C. incubator under 5% CO 2 -95% air, and then the absorbance at 550 nm of each well was measured. MTT lysis buffer was prepared as follows. 100 g SDS (sodium dodecyl sulfate (sodium lauryl sulfate), WAKO 191-07145, Osaka, Japan) was added to a solution obtained by mixing 250 mL each of N, N′-dimethylformamide (WAKO 045-02916, Osaka, Japan) and distilled water. Dissolved. Further, 350 μl of concentrated hydrochloric acid and acetic acid were added to this solution to bring the final pH of the solution to about 4.7.
At the time of measurement, a background (bkg) obtained by adding only a medium and an MTT solution to a well not seeded with cells was set. For each measured value, bkg was subtracted according to the following formula, a ratio (% of CTRL) to the control group (group not treated with drug, CTRL) was calculated, and cell survival activity was compared and evaluated.
% Of CTRL = (A550_sample−A550_bkg) / (A550_CTRL−bkg) × 100
(A550_sample: 550 nm absorbance of sample well, A550_bkg: 550 nm absorbance of background well, A550_CTRL: 550 nm absorbance of control well)
Aβ ELISA
The Aβ ELISA used Human Amyloid beta (1-42) Assay Kit (# 17711 or # 27711 ) of the Institute for Immunobiology (IBL Co., Ltd.). The method was performed according to the manufacturer's recommended protocol (the method described in the package insert). However, an Aβ calibration curve was prepared using beta-amyloid peptide 1-42, rat ( Calbiochem. # 171596 [Aβ 42 ]) . The results are shown in Table 1 as a percentage (% of CTRL) to the Aβ concentration in the medium of the control group.
(2) As a result, the compound of the present invention was confirmed to have an Aβ42 production lowering effect.

Figure 2008101015
１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンの合成
実施例９３８と同様の方法により、３，５−ジフルオロアセトフェノン（６１１ｍｇ）から表題化合物を含む粗精製物（純度８３ｗｔ％、７３８ｍｇ）を得た。表題化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 2008101015
 Synthesis of 1- (3,5-difluorophenyl) ethylamine In the same manner as in Example 938, a crude product (purity 83 wt%, 738 mg) containing the title compound was obtained from 3,5-difluoroacetophenone (611 mg). The physical properties of the title compound are as follows.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.72 (tt, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 2H).

Figure 2008101015
Figure 2008101015

Claims (5)

下記式（５ａ）
Figure 2008101015
 ［式中、Ｌ１は水素原子またはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、スルホネート、トリアルキルすず基、ボロン酸もしくはボロン酸エステルから選ばれる脱離基を、Ａｒ２は、下記置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、ピリジニル基、ピリミジニル基またはフェニル基を、Ｒ１１は下記置換基群Ａ３から選択される基を意味する］で表される化合物と、下記式（４ａ）
Figure 2008101015
 ［式中、Ａｒ１は、下記置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基を意味する］で表される化合物とをカップリング反応に供することを特徴とする、下記式（６ａ）
Figure 2008101015
 ［式中、Ａｒ１、ＡＲ２、Ｒ１１は前記の意味を有する］で表される化合物の製造方法。
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）Ｃ３−８シクロアルキル基、（６）Ｃ２−６アルケニル基、（７）Ｃ２−６アルキニル基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）ホルミル基、（１１）Ｃ１−６アルキルカルボニル基および（１２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ３−８シクロアルキル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（６）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（７）Ｃ２−６アルケニルオキシ基および（８）Ｃ２−６アルキニルオキシ基。
置換基群Ａ３：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、１ないし５のハロゲン原子を適宜有するＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換さ
れてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい３ないし１４員非芳香族炭化水素環基、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基および−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ４から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（５）Ｃ１−６アルコキシ基。
置換基群Ａ４：
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）水酸基、
（４）シアノ基、
（５）ニトロ基、
（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（７）Ｃ２−６アルケニル基、
（８）Ｃ２−６アルキニル基、
（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、
（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、
（１１）ホルミル基、
（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、
（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（１６）ヒドロキシイミノ基、
（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、
（１８）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群より選択される１ないし３の置換基を有していてもよい）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、
（ｉ）ヒドロキシイミノ基、
（ｊ）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、
（ｋ）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、水酸基で置換されてもよい。）、
（ｌ）カルバモイル基（該カルバモイル基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基からなる群より選択される１ないし２の置換基で置換されてもよい。）、
（ｍ）６ないし１４員芳香族炭化水素環基（該６ないし１４員芳香族炭化水素環基は下記置換基群Ａ４−１より選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、
（ｎ）３ないし１４員非芳香族炭化水素環基（該３ないし１４員非芳香族炭化水素環基は、下記置換基群Ａ４−１より選択される置換基を１ないし３の置換基で置換されてもよい。）、
（ｏ）５ないし１４員芳香族複素環基（該５ないし１４員芳香族複素環基は、下記置換基群Ａ４−１より選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい。）
（ｐ）５ないし１４員非芳香族複素環基（該５ないし１４員非芳香族複素環基は、下記置換基群Ａ４−１より選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい。）および
（ｑ）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、下記置換基群Ａ４−１より選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す。）、
（１９）Ｃ１−６アルコキシ基、
（２０）アミノ基（該アミノ基は、６ないし１４員芳香族炭化水素環基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基からなる群より選択される１ないし２の置換基で置換されてもよい。）
（２１）カルバモイル基（該カルバモイル基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基からなる群より選択される１ないし２の置換基で置換されてもよい。）、
（２２）６ないし１４員芳香族炭化水素環基（該６ないし１４員芳香族炭化水素環基は、下記置換基群Ａ４−１より選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい。）、
（２３）５ないし１４員芳香族複素環基（該５ないし１４員芳香族複素環基は、下記置換基群Ａ４−１より選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい。）、
（２４）３ないし１４員非芳香族炭化水素環基（該３ないし１４員非芳香族炭化水素環基は、下記置換基群Ａ４−１より選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい。）、
（２５）５ないし１４員非芳香族複素環基（該５ないし１４員非芳香族複素環基は、下記置換基群Ａ４−１より選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい。）、
（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、
（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、
（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、
（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、
（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、下記置換基群Ａ４−１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、
（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および
（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）。
置換基群Ａ４−１：
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）シアノ基、
（４）ニトロ基、
（５）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、
（６）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（７）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（９）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、水酸基およびハロゲン原子からなる群より選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい。）、
（１０）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、
（１１）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、
（１２）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、下記置換基群より選択される１ないし３の置換基を有していてもよい。）
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ３−８シクロアルキル基で置換されてもよい。）、
（ｉｖ）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、
（ｖ）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｉｘ）６ないし１４員芳香族炭化水素環基（該６ないし１４員芳香族炭化水素環基は、ハロゲン原子、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より選択される１ないし３の置換基を有していてもよい。）、
（ｘ）３ないし１４員非芳香族炭化水素環基(該３ないし１４員非芳香族炭化水素環基は、ハロゲン原子、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より選択される１ないし３の置換基を有していてもよい。)、
（ｘｉ）５ないし１４員芳香族複素環基（該５ないし１４員芳香族複素環基は、ハロゲン原子、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より選択される１ないし３の置換基を有していてもよい。）および
（ｘｉｉ）５ないし１４員非芳香族複素環基（該５ないし１４員非芳香族複素環基は、ハロゲン原子、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より選択される１ないし３の置換基を有していてもよい。）、
（１３）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基からなる群より選択される１ないし２の置換基で置換されてもよい。
）、
（１４）６ないし１４員芳香族炭化水素環基（該６ないし１４員芳香族炭化水素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい。）、
（１５）３ないし１４員非芳香族炭化水素環基（該３ないし１４員非芳香族炭化水素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい。）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環基（該５ないし１４員芳香族複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、１ないし３の水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい。）、
（１７）５ないし１４員非芳香族複素環基（該５ないし１４員非芳香族複素環基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい。）、
（１８）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す。）および
（１９）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す。 Following formula (5a)
Figure 2008101015
 [Wherein L 1 represents a hydrogen atom or a leaving group selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a sulfonate, a trialkyltin group, a boronic acid or a boronic acid ester, and Ar 2 represents a substituent described below. A pyridinyl group, a pyrimidinyl group or a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group A2, and R 11 represents a group selected from the following substituent group A3] The compound and the following formula (4a)
Figure 2008101015
 [Wherein Ar 1 represents an imidazolyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A1] and is subjected to a coupling reaction. The following formula (6a)
Figure 2008101015
 [Wherein Ar 1 , AR 2 , R 11 have the above-mentioned meanings].
Substituent group A1: (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group, (4) nitro group, (5) C3-8 cycloalkyl group, (6) C2-6 alkenyl group, (7 ) C2-6 alkynyl group, (8) C1-6 alkoxy group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) formyl group, (11) C1-6 alkylcarbonyl group and (12) C1-6 alkyl group (The C1-6 alkyl group is a 1 to 3 substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C1-6 alkoxy group, a C3-8 cycloalkyl group and a C1-6 alkylcarbonyl group. May be substituted).
Substituent group A2: (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is a halogen atom, cyano group) , A C1-6 alkoxy group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group and a C3-8 cycloalkyl group, which may be substituted with 1 to 3 substituents), (6) C3 -8 cycloalkoxy group, (7) C2-6 alkenyloxy group and (8) C2-6 alkynyloxy group.
Substituent group A3: (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A4, (4) C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is a formyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group having a protecting group, a cyano group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, a C3-8 cyclohexane). An alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkylthio group, a C1-6 alkylsulfinyl group, a C1-6 alkylsulfonyl group, a C1-6 alkylcarbonyl group, an amino group (the amino group is 1 to 5 halogen atoms) And a 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group that may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A4 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A4, and 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A4 A 3- to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group, a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A4, and , X represents an imino group, —O— or —S—, and A represents a 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group A4 A 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group) and (5) a C1-6 alkoxy group.
Substituent group A4:
(1) a hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) hydroxyl group,
(4) a cyano group,
(5) Nitro group,
(6) a C3-8 cycloalkyl group,
(7) a C2-6 alkenyl group,
(8) a C2-6 alkynyl group,
(9) a C3-8 cycloalkoxy group,
(10) a C3-8 cycloalkylthio group,
(11) formyl group,
(12) a C1-6 alkylcarbonyl group,
(13) a C1-6 alkylthio group,
(14) a C1-6 alkylsulfinyl group,
(15) a C1-6 alkylsulfonyl group,
(16) hydroxyimino group,
(17) a C1-6 alkoxyimino group,
(18) C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent group)
(A) a halogen atom,
(B) a hydroxyl group,
(C) a cyano group,
(D) a C3-8 cycloalkyl group,
(E) a C1-6 alkylthio group,
(F) a C1-6 alkylsulfinyl group,
(G) a C1-6 alkylsulfonyl group,
(H) a C1-6 alkylcarbonyl group,
(I) a hydroxyimino group,
(J) a C1-6 alkoxyimino group,
(K) a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with a hydroxyl group),
(L) a carbamoyl group (the carbamoyl group may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, and a C2-6 alkynyl group);
(M) a 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group (the 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A4-1) ,
(N) a 3- to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group (the 3- to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group is a substituent selected from the following substituent group A4-1 with 1 to 3 substituents; May be substituted).
(O) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (The 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A4-1)
(P) a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (the 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A4-1) And (q) -XA (wherein X represents an imino group, -O- or -S-, and A represents 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A4-1) A 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group or a 5 to 14-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with
(19) a C1-6 alkoxy group,
(20) an amino group (the amino group is selected from the group consisting of a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group and a C2-6 alkynyl group which may be substituted with a 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group) 1 to 2 substituents may be substituted.)
(21) a carbamoyl group (the carbamoyl group may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, and a C2-6 alkynyl group);
(22) 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group (the 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A4-1) ),
(23) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (The 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A4-1) ,
(24) 3- to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group (the 3- to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group is substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A4-1) May be good),
(25) 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (The 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A4-1) ),
(26) a C2-6 alkenyloxy group,
(27) a C2-6 alkynyloxy group,
(28) a C3-8 cycloalkylsulfinyl group,
(29) a C3-8 cycloalkylsulfonyl group,
(30) —X—A (wherein X represents an imino group, —O— or —S—, and A is substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A4-1) Which may be a 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group or a 5 to 14-membered aromatic heterocyclic group),
(31) -CO-A (where A has the above meaning) and (32) = CH-A (where A has the above meaning).
Substituent group A4-1:
(1) a halogen atom,
(2) hydroxyl group,
(3) a cyano group,
(4) Nitro group,
(5) a C1-6 alkylcarbonyl group,
(6) C1-6 alkylthio group,
(7) C1-6 alkylsulfinyl group,
(8) C1-6 alkylsulfonyl group,
(9) C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group and a halogen atom);
(10) a C2-6 alkenyloxy group,
(11) a C2-6 alkynyloxy group,
(12) C1-6 alkyl group (The C1-6 alkyl group may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent group)
(I) a halogen atom,
(Ii) a hydroxyl group,
(Iii) C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with a C3-8 cycloalkyl group),
(Iv) a C2-6 alkenyloxy group,
(V) a C2-6 alkynyloxy group,
(Vi) a C1-6 alkylthio group,
(Vii) a C1-6 alkylsulfinyl group,
(Viii) a C1-6 alkylsulfonyl group,
(Ix) a 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group (the 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group is a C1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom or 1 to 3 halogen atoms; 6 alkenyl group, C2-6 alkynyl group, C1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, C2-6 alkenyloxy group, C2-6 alkynyloxy group, C1-6 alkylthio group, C1- 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a 6 alkylsulfinyl group and a C1-6 alkylsulfonyl group).
(X) a 3- to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group (the 3- to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group is a C1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms, A C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, a C1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, a C2-6 alkenyloxy group, a C2-6 alkynyloxy group, a C1-6 alkylthio group, Optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a C1-6 alkylsulfinyl group and a C1-6 alkylsulfonyl group).
(Xi) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group is a C1-6 alkyl group or C2-6 alkenyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms) Group, C2-6 alkynyl group, C1-6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, C2-6 alkenyloxy group, C2-6 alkynyloxy group, C1-6 alkylthio group, C1-6 alkyl 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a sulfinyl group and a C 1-6 alkylsulfonyl group.) And (xii) a 5 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (the 5 to 14 The member non-aromatic heterocyclic group is a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms. C1-6 alkoxy group, C2-6 alkenyloxy group, C2-6 alkynyloxy group, C1-6 alkylthio group, C1-6 alkylsulfinyl group and C1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms Optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of sulfonyl groups).
(13) Amino group (The amino group may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, and a C2-6 alkynyl group.
),
(14) a 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group (the 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group includes a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, a C1- 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 6 alkoxy groups, C2-6 alkenyloxy groups, C2-6 alkynyloxy groups, C1-6 alkylthio groups, C1-6 alkylsulfinyl groups, and C1-6 alkylsulfonyl groups May be substituted with
(15) 3- to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group (the 3- to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group includes a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, 1 to 3 selected from the group consisting of a C1-6 alkoxy group, a C2-6 alkenyloxy group, a C2-6 alkynyloxy group, a C1-6 alkylthio group, a C1-6 alkylsulfinyl group and a C1-6 alkylsulfonyl group May be substituted with a substituent),
(16) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group is a C1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, or 1 to 3 hydroxyl groups, C2-6 An alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, a C1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, a C2-6 alkenyloxy group, a C2-6 alkynyloxy group, a C1-6 alkylthio group, C1-6 1 to 3 substituents selected from the group consisting of an alkylsulfinyl group and a C1-6 alkylsulfonyl group may be substituted).
(17) 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (the 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group includes a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, C1- 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 6 alkoxy groups, C2-6 alkenyloxy groups, C2-6 alkynyloxy groups, C1-6 alkylthio groups, C1-6 alkylsulfinyl groups, and C1-6 alkylsulfonyl groups May be substituted with
(18) —X—A (wherein X represents an imino group, —O— or —S—, and A represents a 6 to 14 membered aromatic carbon atom optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms) A hydrogen ring group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group) and (19) -CO-A (wherein A is a 6- to 14-membered aromatic group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms) A hydrocarbon ring group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group is shown. 下記式（ＩＩ）
Figure 2008101015
 ［式中、Ｌ１は前記の意味を有する］で表される化合物と下記式（ＩＩＩ）
Figure 2008101015
 で表される化合物とをカップリング反応に供することを特徴とする、下記式（Ｉ）
Figure 2008101015
 で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを製造する、請求項１記載の方法。 The following formula (II)
Figure 2008101015
 [Wherein L 1 has the above-mentioned meaning] and the following formula (III)
Figure 2008101015
 And a compound represented by the following formula (I):
Figure 2008101015
 The method according to claim 1, wherein 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzaldehyde represented by the formula: Ｌ１がフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である、請求項２記載の製造方法。 L 1 is fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a manufacturing method of claim 2 wherein. Ｌ１がフッ素原子である請求項２記載の製造方法。 The production method according to claim 2, wherein L 1 is a fluorine atom. 下記式（Ｉ）
Figure 2008101015
 で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド。 Formula (I)
Figure 2008101015
 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzaldehyde represented by the formula:
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