JP2008081460A

JP2008081460A - Stat6 activation inhibitor comprising benzoxazole derivative as active ingredient

Info

Publication number: JP2008081460A
Application number: JP2006265053A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Doi; 武土肥; Makoto Suda; 誠須田; Shigeru Morikawa; 滋森川; Takahiro Kitamura; 崇博北村; Tetsuya Ishikawa; 哲也石川
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2006-09-28
Filing date: 2006-09-28
Publication date: 2008-04-10

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6) activation inhibitor precisely inhibiting the activation of STAT6. <P>SOLUTION: The STAT6 activation inhibitor comprises a benzoxazole derivative represented by general formula (1) [wherein, A represents a benzene ring or a naphthalene ring; R<SP>1</SP>, R<SP>2</SP>, R<SP>3</SP>, R<SP>4</SP>, R<SP>5</SP>and R<SP>6</SP>are each same or different and represent each a group represented by a hydrogen atom, a halogen atom, a 1-6C alkyl group, a 1-6C alkoxy group, an amino group, a 1-6C alkylamino group, a 1-6C dialkylamino group, a 1-6C alkanoylamino group, a 3-6C alkenoylamino group, a hydroxy group, a phenyl group or the like], or a salt thereof or a solvate thereof, as an active ingredient. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤、およびＳＴＡＴ６が関与する疾患の予防・治療剤、詳細には喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬に関する。 The present invention relates to a STAT6 activation inhibitor, and a prophylactic / therapeutic agent for diseases involving STAT6, in particular, respiratory diseases such as asthma, allergic diseases such as allergic rhinitis and allergic conjunctivitis, atopic asthma, atopy The present invention relates to a drug useful for prevention of onset / progress, amelioration, treatment, etc. of inflammatory diseases such as atopic dermatitis.

転写因子のＳＴＡＴファミリー(signal transducer and activator of transcription Family)は、サイトカインなどの刺激に応答して遺伝子の発現を誘導する転写因子であり、ＳＴＡＴ１からＳＴＡＴ６までのサブタイプが知られている。ＳＴＡＴは約７５０〜８５０個のアミノ酸からなるタンパク質であり、コイルドコイルドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、リンカードメイン及びＳＨ２ドメインを有している。これらはいずれも約７００番目付近にリン酸化されるチロシンを含有しており、当該チロシンのリン酸化により活性化し、リン酸化チロシンとＳＨ２ドメインにより二量化して安定な複合体となる。
ＳＴＡＴ６(signal transducer and activator of transcription ６)はインターロイキン‐４（ＩＬ-４）及びインターロイキン‐１３（ＩＬ-１３）のシグナル伝達に重要な役割を演じている転写因子である。ＩＬ-４又はＩＬ-１３がＩＬ-４受容体又はＩＬ-１３受容体に結合すると、細胞内で受容体にアソシエートした蛋白質キナーゼＪＡＫ1とＪＡＫ３が活性化され、ＳＴＡＴ６の６４１Ｔｙｒ残基をリン酸化する。リン酸化されたＳＴＡＴ６はそれ自身の持つＳＨ２ドメインを介してホモ二量体を形成し、核内に移行して、種々の遺伝子のプロモーター領域に存在する特異的なＤＮＡ認識配列に結合する。ＳＴＡＴ６の至適塩基配列はＴＴＣＮＮＮＮＧＡＡ（Ｎは任意の塩基を示す。）であり、この認識配列が約１０塩基対の間隔で直列に存在する場合には、各々の認識配列に結合した二量体が高い親和性で結合するとされている。ＳＴＡＴ６認識配列をプロモーター領域に有する遺伝子として、アレルギー炎症への関与が知られているイムノグロブリン−Ｅ（ＩｇＥ）ジャームラインＣεトランスクリプトやＣＤ２３、エオタキシン等が報告されている。 The transcription factor STAT family (signal transducer and activator of transcription family) is a transcription factor that induces gene expression in response to a stimulus such as a cytokine, and subtypes from STAT1 to STAT6 are known. STAT is a protein composed of about 750 to 850 amino acids, and has a coiled coil domain, a DNA binding domain, a linker domain, and an SH2 domain. These all contain tyrosine that is phosphorylated in the vicinity of about 700th, activated by phosphorylation of the tyrosine, and dimerized by phosphorylated tyrosine and SH2 domain to form a stable complex.
STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6) is a transcription factor that plays an important role in signal transduction of interleukin-4 (IL-4) and interleukin-13 (IL-13). When IL-4 or IL-13 binds to IL-4 receptor or IL-13 receptor, the protein kinases JAK1 and JAK3 associated with the receptor are activated in the cell, and phosphorylates the 641Tyr residue of STAT6. . Phosphorylated STAT6 forms a homodimer via its own SH2 domain, moves into the nucleus, and binds to specific DNA recognition sequences present in the promoter regions of various genes. The optimal base sequence of STAT6 is TTCNNNNGAA (N represents an arbitrary base). When this recognition sequence is present in series at an interval of about 10 base pairs, the dimer bound to each recognition sequence. Is said to bind with high affinity. Immunoglobulin-E (IgE) germline Cε transcript, CD23, eotaxin and the like that are known to be involved in allergic inflammation have been reported as genes having a STAT6 recognition sequence in the promoter region.

ヒトにおけるＩＬ‐４のシグナル伝達の異常と喘息の発症について、光安ら(非特許文献１)により、１)アトピー性喘息患者にＩＬ-４受容体α鎖における５０番目のアミノ酸の点突然変異(Ｖａｌ５０Ｉｌｅ)が正常人と比較して高率に認められること、２)この点突然変異によりＴ細胞及びＢ細胞のシグナル伝達が亢進していること、３)従って、アトピー性喘息におけるＩＬ-４シグナル伝達異常がひとつの発生因子であることが示唆されている。さらに、ＳＴＡＴ６欠損マウスを用いて抗原の感作及び吸入誘発を行ったところ(マウス喘息モデル)、(１)野生型マウスと比較して気道炎症及び気道過敏性が抑制されていること、(２)ＩｇＥ産生及び好酸球の気道内への浸潤は認められなかったことから、喘息の発症にＳＴＡＴ６が必須であることが直接証明された（非特許文献２）。また、感染防御を担うＴｈ１細胞の分化、活性化は正常であり、個体の異常は何も観察されなかった。 Regarding the abnormalities of IL-4 signaling and the development of asthma in humans, Mitsuyasu et al. (Non-patent Document 1) 1) Point mutation of the 50th amino acid in IL-4 receptor α chain in patients with atopic asthma (Val50Ile) is observed at a higher rate than normal individuals, 2) this point mutation increases T cell and B cell signaling, and 3) therefore, IL-4 in atopic asthma It has been suggested that abnormal signaling is a factor. Furthermore, when antigen sensitization and inhalation induction were performed using STAT6-deficient mice (mouse asthma model), (1) airway inflammation and airway hypersensitivity were suppressed compared to wild-type mice, (2 ) IgE production and infiltration of eosinophils into the respiratory tract were not observed, which directly proved that STAT6 is essential for the development of asthma (Non-patent Document 2). Moreover, the differentiation and activation of Th1 cells responsible for infection protection were normal, and no abnormality of the individual was observed.

これらのことから、ＳＴＡＴ６の活性化阻害剤は、アレルギー性疾患の病態に関与するＳＴＡＴ６の活性化を阻害することによる全く新しいタイプの薬剤として期待でき、しかも、本メカニズムに基づく副作用発現の可能性は極めて低いと考えられ、ＳＴＡＴ６の活性化阻害作用に基づく薬剤の開発研究が進められている。ＳＴＡＴ６の活性化阻害剤としては、最近、複素環化合物(特許文献１、特許文献２)、三環性化合物(非特許文献３)、キノリン系化合物(特許文献３)、アミノイソオキサゾール誘導体（特許文献４参照）、テトラヒドロベンズイソオキサゾール誘導体（特許文献５参照）、イミノチアゾール誘導体（特許文献６参照）、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体（特許文献７参照）、ジヒドロチアジアゾール誘導体（特許文献８参照）等の化合物が報告されている。また、ＳＴＡＴ６のデコイ（転写因子が結合する塩基配列を有する部位又はそれを含有してなるオリゴヌクレオチド）を用いる方法も報告されている（特許文献９及び１０参照）。
さらに、ＳＴＡＴ６デコイ核酸をアトピー性皮膚炎モデルマウスや接触性皮膚炎モデルマウスに投与することによってアレルギー症状が改善されることが報告されたが（非特許文献４、非特許文献５）、核酸医薬は生体内で分解されやすいことや経口投与ができない等の問題がある。 From these facts, STAT6 activation inhibitor can be expected as a completely new type of drug by inhibiting the activation of STAT6 involved in the pathology of allergic diseases, and the possibility of side effects based on this mechanism. Is considered to be extremely low, and research and development of drugs based on the STAT6 activation inhibitory action is underway. As activation inhibitors of STAT6, recently, heterocyclic compounds (Patent Document 1, Patent Document 2), tricyclic compounds (Non-Patent Document 3), quinoline compounds (Patent Document 3), aminoisoxazole derivatives (patents) 4), tetrahydrobenzisoxazole derivatives (see Patent Document 5), iminothiazole derivatives (see Patent Document 6), imidazo [2,1-b] thiazole derivatives (see Patent Document 7), dihydrothiadiazole derivatives (Patent Document) 8)) has been reported. In addition, a method using a STAT6 decoy (a portion having a base sequence to which a transcription factor binds or an oligonucleotide containing the same) has also been reported (see Patent Documents 9 and 10).
Furthermore, it has been reported that allergic symptoms are improved by administering STAT6 decoy nucleic acid to atopic dermatitis model mice or contact dermatitis model mice (Non-patent Documents 4 and 5). Have problems such as being easily degraded in vivo and being unable to be administered orally.

ＵＳ２００５２２７９５９公報US2005227959 ＷＯ２００２３８１０７パンフレットWO2002238107 brochure ＷＯ２００２７９１６５パンフレットWO200279165 brochure 特開平１０−１７５９６４号公報JP-A-10-175964 特開平１０−１７５９６５号公報Japanese Patent Laid-Open No. 10-175965 特開平１１−２９４７５号公報JP 11-29475 A 特開平１１−１０６３４０号公報JP-A-11-106340 特開２０００−２２９９５９号公報JP 2000-229959 A 特開２００５−３０６８７７号公報JP 2005-306877 A 特表２００５−５２３７０３号公報JP 2005-523703 A ＨＭｉｔｓｕｙａｓｕらＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）１６２（３）１２２７−１２３１H Mitsyusu et al. Immunol. (1999) 162 (3) 1227-1231 ＴＡｋｉｍｏｔｏらＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９８）１８７（９）１５３７−１５４２T Akimoto et al. Exp. Med. (1998) 187 (9) 1537-1542 Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，５６，Ｎｏ．６，５１３−５１９（２００３）J. et al. Antibiot. 56, no. 6,513-519 (2003) ＫＳｕｍｉらＧｅｎｅＴｈｅｒ． (２００４) １７６３−１７７１K Sumi et al., Gene Ther. (2004) 1763-1771 ＨＹｏｋｏｚｅｋｉらＧｅｎｅＴｈｅｒ． (２００４) １１（４）１７５３−１７６２H Yokozeki et al. Gene Ther. (2004) 11 (4) 1753-1762

従って、本発明の目的は、ＳＴＡＴ６の活性化を的確に阻害する、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤を提供することにある。また、ＳＴＡＴ６が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a STAT6 activation inhibitor that accurately inhibits STAT6 activation. In addition, for STAT6 related diseases, such as respiratory diseases such as asthma, allergic diseases such as allergic rhinitis and allergic conjunctivitis, inflammatory diseases such as atopic asthma and atopic dermatitis The object is to provide a medicament useful for prevention, improvement of disease state, treatment and the like.

本発明者らは喘息や各種のアレルギー疾患に対し有効で副作用の少ない治療・予防剤を開発するために、ＳＴＡＴ６に着目し、ＳＴＡＴ６の活性化を阻害できる薬剤について鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がＳＴＡＴ６活性化を阻害する作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式（１） In order to develop a therapeutic / prophylactic agent that is effective against asthma and various allergic diseases and has few side effects, the present inventors have focused on STAT6 and have conducted intensive studies on a drug that can inhibit the activation of STAT6. The present invention was completed by finding that the benzoxazole derivative represented by (1), a salt thereof, or a solvate thereof has an action of inhibiting STAT6 activation.
That is, the present invention provides the following general formula (1)

〔式中、Ａはベンゼン環、又はナフタレン環を示し、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C₁-C₆アルキル基、C₁-C₆アルコキシ基、アミノ基、C₁-C₆アルキルアミノ基、C₁-C₆ジアルキルアミノ基、C₁-C₆アルカノイルアミノ基、C₃-C₆アルケノイルアミノ基、水酸基、フェニル基、又は次式（２０）、（２１）、（２２）又は（２３）：

[In the formula, A represents a benzene ring or a naphthalene ring,
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, an amino group, C ₁ -C ₆ alkylamino group, C ₁ -C ₆ dialkylamino group, C ₁ -C ₆ alkanoylamino group, C ₃ -C ₆ alkenoyl amino group, a hydroxyl group, a phenyl group, or the following formula (20), (21 ), (22) or (23):

〔式中、Ｒ^７は水素原子、ハロゲン原子、C₁-C₆アルキル基、C₁-C₆アルコキシ基、又はニトロ基を示し、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C₁-C₆アルキル基、C₁-C₆アルコキシ基、C₁-C₆アルコキシカルボニル基、水酸基、ニトロ基、又は次式（２４）又は（２５）：

[Wherein R ⁷ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, or a nitro group,
R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and R ¹¹ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, a C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl group or a hydroxyl group. , A nitro group, or the following formula (24) or (25):

〔式中、Ｒ^１５、及びＲ^１６はそれぞれ同一又は異なって水素原子、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ^１７は水素原子、又はハロゲン原子を示す〕で表される基を示し、
Ｒ^１２、及びＲ^１３はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C₁-C₆アルキル基、C₁-C₆アルコキシ基、又はニトロ基を示し、
Ｒ^１４は水素原子、C₁-C₆アルキル基、C₁-C₆アルコキシ基、又は水酸基を示す〕で表わされる基を示す〕
で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤に関する。
また、本発明は、一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、より詳細にはＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる喘息などの呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤、並びに炎症性疾患の予防及び／又は治療剤に関する。
また、本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤、呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤、及び／又は炎症性疾患の予防及び／又は治療剤のための製剤を製造するための本発明の化合物の使用（ｕｓｅ）に関する。
また、本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤の有効量を投与して、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、及び／又は炎症性疾患を、予防及び／又は治療する方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。

[Wherein, R ¹⁵ and R ¹⁶ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom,
R ¹⁷ represents a hydrogen atom or a halogen atom].
R ¹² and R ¹³ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, or a nitro group,
R ¹⁴ represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, or a hydroxyl group].
The STAT6 activation inhibitor which has as an active ingredient the benzoxazole derivative represented by these, its salt, or those solvates.
The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a benzoxazole derivative represented by the general formula (1), a salt thereof or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, and more specifically, STAT6 activity. The present invention relates to a pharmaceutical composition having an inhibitory action.
Furthermore, the present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for respiratory diseases such as asthma, comprising a benzoxazole derivative represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof, and an allergic disease. The present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent and a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory diseases.
The present invention also provides a STAT6 activation inhibitor, a preventive and / or therapeutic agent for respiratory diseases, a preventive and / or therapeutic agent for allergic diseases, and / or a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory diseases. It relates to the use of a compound according to the invention for the manufacture of a formulation.
The present invention also relates to a method for preventing and / or treating respiratory diseases, allergic diseases, and / or inflammatory diseases by administering an effective amount of a STAT6 activation inhibitor.

本発明をより具体的に説明すれば以下のとおりとなる。
＜１＞一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜２＞一般式（１）において、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C₁-C₆アルキル基、アミノ基、又は式（２０）、式（２１）、又は式（２２）で表わされる基であり、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C₁-C₆アルキル基、C₁-C₆アルコキシ基、アミノ基、C₁-C₆ジアルキルアミノ基、C₁-C₆アルカノイルアミノ基、C₃-C₆アルケノイルアミノ基、水酸基、フェニル基、又は式（２０）、式（２１）、式（２２）又は式（２３）で表わされる基である＜１＞に記載のＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜３＞２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２‐クロロフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［４−（３−ブロモシンナミリデンアミノ）フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、５，６−ジメチル−２−［４−（４−メチル−３−ニトロベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−[３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル]ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−[３−（２−ヒドロキシ−１−ナフチリデンアミノ）−４−メチルフェニル] ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜４＞ＳＴＡＴ６活性化阻害が、ＩＬ‐４刺激に基づくＳＴＡＴ６活性化の阻害である前記＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載のＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
＜５＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
＜６＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる呼吸器疾患の予防及び／又は治療剤。
＜７＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
＜８＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
＜９＞前記＜１＞に記載の一般式（１）で表わされるベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２‐クロロフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［４−（３−ブロモシンナミリデンアミノ）フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、５，６−ジメチル−２−［４−（４−メチル−３−ニトロベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−[３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル]ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−[３−（２−ヒドロキシ−１−ナフチリデンアミノ）−４−メチルフェニル] ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、＜６＞〜＜８＞のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。 The present invention will be described more specifically as follows.
<1> A STAT6 activation inhibitor comprising a benzoxazole derivative represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
<2> In the general formula (1), R ¹ , R ² , and R ³ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, an amino group, or the formula (20), A group represented by formula (21) or formula (22), wherein R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, C _1- C ₆ alkoxy group, amino group, C ₁ -C ₆ dialkylamino group, C ₁ -C ₆ alkanoylamino group, C ₃ -C ₆ alkenoylamino group, hydroxyl group, phenyl group, or formula (20), formula (21 ), The STAT6 activation inhibitor according to <1>, which is a group represented by formula (22) or formula (23).
<3> 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 2- [3- (3,5-dichloro-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methyl Benzoxazole, 2- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -5-ethylbenzoxazole, 2- [3- (4-methoxycarbonylbenzylideneamino) -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 2- (4-amino-2-hydroxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 5-amino-2- (4-biphenylyl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-tert-butylphenyl) benzoxazole, 5- Amino-2- (4-ethoxyphenyl) benzoxazole, 2- [3- [5- (4-chloropheny Azo) -2-hydroxybenzylideneamino] -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 2- [3- (4-chlorocinnamylidenamino) -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 5 -Amino-2- (naphthalen-2-yl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-chlorophenyl) benzoxazole, 2- [3- (3,5-dibromo-2-hydroxybenzylideneamino) -4- Methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- [3- (2-hydroxy-3-methoxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- (4-dimethylaminophenyl) benzoxazole , 2- (4-aminophenyl) -5-ethylbenzoxazole, 5-amino 2- (4-ethylphenyl) benzoxazole, 2- [3- [5- (4-chlorophenylazo) -2-hydroxybenzylideneamino] -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- (5 -Amino-2-hydroxyphenyl) -5,6-dimethylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-chlorophenyl) -5,6-dimethylbenzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5 (4-chlorocinnamylideneamino) benzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5- [4- (2,4-dichlorobenzoyloxy) -3-methoxybenzylideneamino] benzoxazole, 2- ( 4-acetylaminophenyl) benzoxazole, 2- [3- (4-chlorocinnamylidenamino) -4-me Ruphenyl] -6-methylbenzoxazole, 5-chloro-2- [3- (3,5-diiodo-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5- (2-methoxybenzoylamino) benzoxazole, 2- (4-methacryloylaminophenyl) benzoxazole, 2- (4-fluorophenyl) -5- (4- (3-bromobenzoyloxy) benzylideneamino) benzo Oxazole, 5-chloro-2- [3- (2,3-dibromo-6-hydroxy-5-methoxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 5-chloro-2- [3- (3,5 -Dibromo-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazo 2- (5-amino-2-chlorophenyl) -5-methylbenzoxazole, 5-chloro-2- [3- (2-iodobenzoylamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 2- (3- Amino-4-methoxyphenyl) benzoxazole, 2- (2-bromophenyl) -5- (3,5-dibromo-2-hydroxybenzylideneamino) benzoxazole, 5-chloro-2- [3- (2-methyl) Benzoylamino) phenyl] benzoxazole, 2- (4-amino-2-hydroxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 2- [4- (3-bromocinnamylidenamino) phenyl-5-methylbenzoxazole, 5 , 6-Dimethyl-2- [4- (4-methyl-3-nitrobenzoylamino) phenyl] benzoxa Sol, 2- [3- (5-bromo-3-chloro-2-hydroxyxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 5-amino-2- (5-bromo-2-chlorophenyl) benzoxazole, 2- (2,4-Dichlorophenyl) -5- (2-methoxybenzoylamino) benzoxazole, 5-chloro-2- [3- (2-hydroxy-1-naphthylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole , A STAT6 activation inhibitor comprising 5-chloro-2- [4- (2-methoxybenzoylamino) phenyl] benzoxazole, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
<4> The STAT6 activation inhibitor according to any one of <1> to <3>, wherein the STAT6 activation inhibition is inhibition of STAT6 activation based on IL-4 stimulation.
<5> A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the benzoxazole derivative represented by the general formula (1) according to <1>, a salt thereof, or a solvate thereof.
<6> A preventive and / or therapeutic agent for respiratory diseases comprising a benzoxazole derivative represented by the general formula (1) according to <1> above, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
<7> A prophylactic and / or therapeutic agent for an allergic disease comprising, as an active ingredient, the benzoxazole derivative represented by the general formula (1) according to <1>, a salt thereof, or a solvate thereof.
<8> A prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory diseases comprising, as an active ingredient, the benzoxazole derivative represented by the general formula (1) according to <1>, a salt thereof, or a solvate thereof.
<9> The benzoxazole derivative represented by the general formula (1) according to <1>, a salt thereof, or a solvate thereof is 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) -5-methylbenzo Oxazole, 2- [3- (3,5-dichloro-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -5-ethylbenzo Oxazole, 2- [3- (4-methoxycarbonylbenzylideneamino) -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 2- (4-amino-2-hydroxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 5-amino -2- (4-biphenylyl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-tert-butylphenyl) benzox Sazole, 5-amino-2- (4-ethoxyphenyl) benzoxazole, 2- [3- [5- (4-chlorophenylazo) -2-hydroxybenzylideneamino] -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole 2- [3- (4-chlorocinnamylideneamino) -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 5-amino-2- (naphthalen-2-yl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-chlorophenyl) benzoxazole, 2- [3- (3,5-dibromo-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- [3- (2-hydroxy-3) -Methoxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- (4-dimethyl) Aminophenyl) benzoxazole, 2- (4-aminophenyl) -5-ethylbenzoxazole, 5-amino-2- (4-ethylphenyl) benzoxazole, 2- [3- [5- (4-chlorophenylazo) 2-hydroxybenzylideneamino] -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -5,6-dimethylbenzoxazole, 2- (5-amino-2- Chlorophenyl) -5,6-dimethylbenzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5- (4-chlorocinnamylideneamino) benzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5- [ 4- (2,4-dichlorobenzoyloxy) -3-methoxybenzylideneamino] benzoxazole, 2 -(4-acetylaminophenyl) benzoxazole, 2- [3- (4-chlorocinnamylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 5-chloro-2- [3- (3 5-diiodo-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5- (2-methoxybenzoylamino) benzoxazole, 2- (4-methacryloylaminophenyl) ) Benzoxazole, 2- (4-fluorophenyl) -5- (4- (3-bromobenzoyloxy) benzylideneamino) benzoxazole, 5-chloro-2- [3- (2,3-dibromo-6-hydroxy -5-methoxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 5-chloro Ro-2- [3- (3,5-dibromo-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 2- (5-amino-2-chlorophenyl) -5-methylbenzoxazole, 5-chloro 2- [3- (2-Iodobenzoylamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) benzoxazole, 2- (2-bromophenyl) -5- (3 , 5-Dibromo-2-hydroxybenzylideneamino) benzoxazole, 5-chloro-2- [3- (2-methylbenzoylamino) phenyl] benzoxazole, 2- (4-amino-2-hydroxyphenyl) -5 Methylbenzoxazole, 2- [4- (3-bromocinnamylideneamino) phenyl-5-methylbenzo Xazole, 5,6-dimethyl-2- [4- (4-methyl-3-nitrobenzoylamino) phenyl] benzoxazole, 2- [3- (5-bromo-3-chloro-2-hydroxyxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 5-amino-2- (5-bromo-2-chlorophenyl) benzoxazole, 2- (2,4-dichlorophenyl) -5- (2-methoxybenzoylamino) benzoxazole, 5 -Chloro-2- [3- (2-hydroxy-1-naphthylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 5-chloro-2- [4- (2-methoxybenzoylamino) phenyl] benzoxazole, or The prevention and / or treatment according to any one of <6> to <8>, which is a salt thereof or a solvate thereof. Agent.

本発明のベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＳＴＡＴ６活性化阻害剤は、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する。また、本発明のベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、ＳＴＡＴ６の活性化が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用である。 The STAT6 activation inhibitor containing the benzoxazole derivative of the present invention, a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient has an excellent STAT6 activation inhibitory action. In addition, the medicament comprising the benzoxazole derivative of the present invention, or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient is used for diseases involving activation of STAT6, for example, respiratory diseases such as asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis It is useful for prevention of onset / progress, pathological improvement, treatment, etc. for inflammatory diseases such as allergic diseases such as atopic asthma and atopic dermatitis.

一般式（１）中、Ａはベンゼン環、またはナフタレン環を示し、ベンゼン環が好ましい。 In general formula (1), A represents a benzene ring or a naphthalene ring, and a benzene ring is preferred.

一般式（１）中、C_１〜C_６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖又は分岐鎖のC_１〜C_６アルキル基が挙げられる。好ましいC_１〜C_６アルキル基として、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６ではメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、Ｒ^１２、及びＲ^１３ではメチル基が挙げられる。 In the general formula (1), as the C ₁ -C ₆ alkyl group, a methyl group, an ethyl group, n- propyl group, an isopropyl group, n- butyl group, isobutyl group, sec- butyl group, tert- butyl group, pentyl And linear or branched C ₁ -C ₆ alkyl groups such as a hexyl group and the like. Preferred C ₁ -C ₆ alkyl groups include methyl, ethyl, and tert-butyl groups for R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , and R ⁶ , and for R ¹² and R ¹³ A methyl group is mentioned.

一般式（１）中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましいハロゲン原子として、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６ではフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、Ｒ^７では塩素原子、臭素原子が挙げられ、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１では塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、Ｒ^１２、及びＲ^１３ではヨウ素原子が挙げられ、Ｒ^１５、及びＲ^１６では塩素原子、臭素原子が挙げられ、Ｒ^１７では塩素原子が挙げられる。 In the general formula (1), examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Preferred halogen atoms include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom for R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ , a chlorine atom and a bromine atom for R ⁷ , and R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and R ¹¹ include a chlorine atom, bromine atom and iodine atom, R ¹² and R ¹³ include an iodine atom, and R ¹⁵ and R ¹⁶ include a chlorine atom and a bromine atom. R ^{17 includes a} chlorine atom.

一般式（１）中、C_１〜C_６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖又は分岐鎖のC_１〜C_６アルコキシ基が挙げられる。好ましいC_１〜C_６アルコキシ基として、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６ではメトキシ基、エトキシ基が挙げられ、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１ではメトキシ基が挙げられ、Ｒ^１２、及びＲ^１３ではメトキシ基が挙げられる。 In the general formula (1), the C _{1 to} C ₆ alkoxy group includes a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, Examples thereof include linear or branched C _{1 to} C ₆ alkoxy groups such as a pentyloxy group and a hexyloxy group. Preferred C ₁ -C ₆ alkoxy groups include methoxy and ethoxy groups for R ⁴ , R ⁵ , and R ⁶ , and methoxy groups for R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , and R ¹¹ , and R ¹² And R ^{13 includes a} methoxy group.

一般式（１）中、C₁-C₆アルキルアミノ基、C₁-C₆ジアルキルアミノ基におけるC_１-C_６アルキル基部分としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖又は分岐鎖のC_１-C_６アルキル基部分が挙げられる。C₁-C₆ジアルキルアミノ基における２個のアルキル基部分は互いに同一又は異なっていても良い。好ましいC₁-C₆ジアルキルアミノ基として、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６ではジメチルアミノ基が挙げられる。 In the general formula (1), C ₁ -C ₆ alkylamino group, a C ₁ -C ₆ alkyl group moiety in the C ₁ -C ₆ dialkylamino group, a methyl group, an ethyl group, n- propyl group, an isopropyl group, Examples thereof include a linear or branched C ₁ -C ₆ alkyl group moiety such as an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. The two alkyl group moieties in the C ₁ -C ₆ dialkylamino group may be the same or different from each other. Preferred C ₁ -C ₆ dialkylamino groups include dimethylamino groups for R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , and R ⁶ .

一般式（１）中、C₁-C₆アルカノイルアミノ基としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブタノイルアミノ基等の直鎖又は分岐鎖のC_１〜C_６アルカノイルアミノ基が挙げられる。好ましいC₁-C₆アルカノイルアミノ基として、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６でアセチルアミノ基が挙げられる。 In the general formula (1), as the C ₁ -C ₆ alkanoylamino group, an acetylamino group, propionylamino group, include straight chain or C ₁ -C ₆ alkanoylamino group branched chains such butanoylamino group. Preferred C ₁ -C ₆ alkanoylamino groups include acetylamino groups at R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , and R ⁶ .

一般式（１）中、C₃-C₆アルケノイルアミノ基としては、アクリロイルアミノ基、メタクリロイルアミノ基、２−ブテノイルアミノ基、２−ペンテノイルアミノ基等の直鎖又は分岐鎖のC₃-C₆アルケノイルアミノ基が挙げられる。好ましいC₃-C₆アルケノイルアミノ基として、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６でメタクリロイルアミノ基が挙げられる。 In the general formula (1), the C ₃ -C ₆ alkenoylamino group includes linear or branched C ₃ -C such as acryloylamino group, methacryloylamino group, 2-butenoylamino group, 2-pentenoylamino group and the like. ₆ Alkenoylamino group is mentioned. Preferred C ₃ -C ₆ alkenoylamino groups include methacryloylamino groups at R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , and R ⁶ .

一般式（１）中、C_１〜C_６アルコキシカルボニル基のC_１〜C_６アルコキシ基部分としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖又は分岐鎖のC_１〜C_６アルコキシ基部分が挙げられる。好ましいC_１〜C_６アルコキシカルボニル基として、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１ではメトキシカルボニル基が挙げられる。 In the general formula (1), as the _C 1 -C ₆ alkoxy group moiety of the C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl group, a methoxy group, an ethoxy group, n- propoxy group, isopropoxy group, n- butoxy group, isobutoxy group, Examples thereof include a linear or branched C _{1 to} C ₆ alkoxy group moiety such as a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group. Preferred C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl groups for R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , and R ¹¹ .

本発明においては、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C₁-C₆アルキル基、アミノ基、又は式（２０）、（２１）、又は（２２）で表わされる基を示し、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C₁-C₆アルキル基、C₁-C₆アルコキシ基、アミノ基、C₁-C₆ジアルキルアミノ基、C₁-C₆アルカノイルアミノ基、C₃-C₆アルケノイルアミノ基、水酸基、フェニル基、又は式（２０）、式（２１）、式（２２）又は式（２３）で表わされる基を示すのが好ましい。 In the present invention, R ¹ , R ² , and R ³ are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, an amino group, or a formula (20), (21), or The group represented by (22), wherein R ⁴ , R ⁵ , and R ⁶ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, or an amino group; C ₁ -C ₆ dialkylamino group, C ₁ -C ₆ alkanoylamino group, C ₃ -C ₆ alkenoylamino group, hydroxyl group, phenyl group, or formula (20), formula (21), formula (22) or The group represented by the formula (23) is preferably shown.

一般式（１）で表されるベンゾオキサゾール誘導体の塩としては、酸付加塩が挙げられ、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩が挙げられる。 The salt of the benzoxazole derivative represented by the general formula (1) includes an acid addition salt, and is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. For example, acid addition salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate; benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonic acid Examples thereof include acid addition salts of organic acids such as salts, p-toluenesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate, citrate and acetate.

一般式（１）で表されるベンゾオキサゾール誘導体の溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。 Examples of the solvate of the benzoxazole derivative represented by the general formula (1) include hydrates.

本発明のベンゾオキサゾール誘導体としては、例えば、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２‐クロロフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２−ブロモフェニル）−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［４−（３−ブロモシンナミリデンアミノ）フェニル−５−メチルベンゾオキサゾール、５，６−ジメチル−２−［４−（４−メチル−３−ニトロベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾール、２−[３−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル]ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−[３−（２−ヒドロキシ−１−ナフチリデンアミノ）−４−メチルフェニル] ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］ベンゾオキサゾールなどが挙げられる。
本発明のベンゾオキサゾール誘導体の好ましい例としては、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（４−クロロシンナミリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−［４−（２，４−ジクロロベンゾイルオキシ）−３−メトキシベンジリデンアミノ］ベンゾオキサゾール、２−（４−アセチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾオキサゾール、２−（４−メタクリロイルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ブロモベンゾイルオキシ）ベンジリデンアミノ）ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（２，３−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾール、５−クロロ−２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］ベンゾオキサゾールが挙げられる。
本発明のベンゾオキサゾール誘導体の特に好ましい例としては、２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−メトキシカルボニルベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−ビフェニリル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−tert−ブチルフェニル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エトキシフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（４−クロロシンナミリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−５−メチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）ベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（４−ジメチルアミノフェニル）ベンゾオキサゾール、２−（４−アミノフェニル）−５−エチルベンゾオキサゾール、５−アミノ−２−（４−エチルフェニル）ベンゾオキサゾール、２−［３−［５−（４−クロロフェニルアゾ）−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ］−４−メチルフェニル］−６−メチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾール、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルベンゾオキサゾールが挙げられる。 Examples of the benzoxazole derivative of the present invention include 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) -5-methylbenzoxazole and 2- [3- (3,5-dichloro-2-hydroxybenzylideneamino) -4. -Methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -5-ethylbenzoxazole, 2- [3- (4-methoxycarbonylbenzylideneamino) -4-methylphenyl]- 5-methylbenzoxazole, 2- (4-amino-2-hydroxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 5-amino-2- (4-biphenylyl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-tert- Butylphenyl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-ethoxyphenyl) benzoxa Sol, 2- [3- [5- (4-chlorophenylazo) -2-hydroxybenzylideneamino] -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 2- [3- (4-chlorocinnamylidenamino) -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 5-amino-2- (naphthalen-2-yl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-chlorophenyl) benzoxazole, 2- [3- (3 , 5-Dibromo-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- [3- (2-hydroxy-3-methoxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methyl Benzoxazole, 2- (4-dimethylaminophenyl) benzoxazole, 2- (4-aminophenyl) -5-ethylbenzoxazole, 5-amino-2- (4-ethylphenyl) benzoxazole, 2- [3- [5- (4-chlorophenylazo) -2-hydroxybenzylideneamino] -4-methylphenyl]- 6-methylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -5,6-dimethylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-chlorophenyl) -5,6-dimethylbenzoxazole, 2- ( 4-tert-butylphenyl) -5- (4-chlorocinnamylideneamino) benzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5- [4- (2,4-dichlorobenzoyloxy) -3- Methoxybenzylideneamino] benzoxazole, 2- (4-acetylaminophenyl) benzoxazole, 2- [3- (4-Chlorocinnamylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 5-chloro-2- [3- (3,5-diiodo-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] Benzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5- (2-methoxybenzoylamino) benzoxazole, 2- (4-methacryloylaminophenyl) benzoxazole, 2- (4-fluorophenyl) -5- ( 4- (3-bromobenzoyloxy) benzylideneamino) benzoxazole, 5-chloro-2- [3- (2,3-dibromo-6-hydroxy-5-methoxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 5-chloro-2- [3- (3,5-dibromo-2-hydroxybenzylidene Mino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 2- (5-amino-2-chlorophenyl) -5-methylbenzoxazole, 5-chloro-2- [3- (2-iodobenzoylamino) -4-methylphenyl Benzoxazole, 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) benzoxazole, 2- (2-bromophenyl) -5- (3,5-dibromo-2-hydroxybenzylideneamino) benzoxazole, 5-chloro- 2- [3- (2-methylbenzoylamino) phenyl] benzoxazole, 2- (4-amino-2-hydroxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 2- [4- (3-bromocinnamylidenamino) Phenyl-5-methylbenzoxazole, 5,6-dimethyl-2- [4- (4-methyl-3-ni Lobenzoylamino) phenyl] benzoxazole, 2- [3- (5-bromo-3-chloro-2-hydroxyxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 5-amino-2- (5-bromo- 2-chlorophenyl) benzoxazole, 2- (2,4-dichlorophenyl) -5- (2-methoxybenzoylamino) benzoxazole, 5-chloro-2- [3- (2-hydroxy-1-naphthylideneamino)- 4-methylphenyl] benzoxazole, 5-chloro-2- [4- (2-methoxybenzoylamino) phenyl] benzoxazole, and the like.
Preferred examples of the benzoxazole derivative of the present invention include 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 2- [3- (3,5-dichloro-2-hydroxybenzylideneamino)- 4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -5-ethylbenzoxazole, 2- [3- (4-methoxycarbonylbenzylideneamino) -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 2- (4-amino-2-hydroxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 5-amino-2- (4-biphenylyl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-tert -Butylphenyl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-ethoxyphenyl) benzoo Xazole, 2- [3- [5- (4-chlorophenylazo) -2-hydroxybenzylideneamino] -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 2- [3- (4-chlorocinnamylideneamino) -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 5-amino-2- (naphthalen-2-yl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-chlorophenyl) benzoxazole, 2- [3- (3 , 5-Dibromo-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- [3- (2-hydroxy-3-methoxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methyl Benzoxazole, 2- (4-dimethylaminophenyl) benzoxazole, 2- (4-aminophenyl) ) -5-ethylbenzoxazole, 5-amino-2- (4-ethylphenyl) benzoxazole, 2- [3- [5- (4-chlorophenylazo) -2-hydroxybenzylideneamino] -4-methylphenyl ] -6-methylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -5,6-dimethylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-chlorophenyl) -5,6-dimethylbenzoxazole, 2 -(4-tert-butylphenyl) -5- (4-chlorocinnamylideneamino) benzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5- [4- (2,4-dichlorobenzoyloxy)- 3-methoxybenzylideneamino] benzoxazole, 2- (4-acetylaminophenyl) benzoxazole, 2- [ 3- (4-chlorocinnamylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 5-chloro-2- [3- (3,5-diiodo-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methyl Phenyl] benzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5- (2-methoxybenzoylamino) benzoxazole, 2- (4-methacryloylaminophenyl) benzoxazole, 2- (4-fluorophenyl) -5 -(4- (3-Bromobenzoyloxy) benzylideneamino) benzoxazole, 5-chloro-2- [3- (2,3-dibromo-6-hydroxy-5-methoxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzo Oxazole, 5-chloro-2- [3- (3,5-dibromo-2-hydroxybenzylide Namino) -4-methylphenyl] benzoxazole.
Particularly preferred examples of the benzoxazole derivatives of the present invention include 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 2- [3- (3,5-dichloro-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -5-ethylbenzoxazole, 2- [3- (4-methoxycarbonylbenzylideneamino) -4-methylphenyl ] -5-methylbenzoxazole, 2- (4-amino-2-hydroxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 5-amino-2- (4-biphenylyl) benzoxazole, 5-amino-2- (4- tert-butylphenyl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-ethoxyphenyl) ben Zoxazole, 2- [3- [5- (4-chlorophenylazo) -2-hydroxybenzylideneamino] -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 2- [3- (4-chlorocinnamylidenamino) ) -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 5-amino-2- (naphthalen-2-yl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-chlorophenyl) benzoxazole, 2- [3- ( 3,5-dibromo-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- [3- (2-hydroxy-3-methoxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6 Methylbenzoxazole, 2- (4-dimethylaminophenyl) benzoxazole, 2- (4-amino Enyl) -5-ethylbenzoxazole, 5-amino-2- (4-ethylphenyl) benzoxazole, 2- [3- [5- (4-chlorophenylazo) -2-hydroxybenzylideneamino] -4-methylphenyl ] -6-methylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -5,6-dimethylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-chlorophenyl) -5,6-dimethylbenzoxazole It is done.

本発明のベンゾオキサゾール誘導体は、市販品を使用することもできるが、ベンゾオキサゾール誘導体を合成する公知の方法により製造することができる。すなわち、対応するアミノフェノール（２）と対応する芳香族カルボン酸（３）をポリリン酸中、200℃で過熱攪拌するか、対応するアミノフェノール（２）と対応する芳香族カルボン酸ハライド（４）をテトラヒドロフラン溶媒中で反応して、酸アミド（５）を得た後、トルエン溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒として用いて脱水反応を行い、ベンゾオキサゾール誘導体（１）を製造することができる(WO2004/067480記載の方法又は類似の方法)。 The benzoxazole derivative of the present invention may be a commercially available product, but can be produced by a known method for synthesizing a benzoxazole derivative. That is, the corresponding aminophenol (2) and the corresponding aromatic carboxylic acid (3) are superheated at 200 ° C. in polyphosphoric acid, or the corresponding aminophenol (2) and the corresponding aromatic carboxylic acid halide (4). To give acid amide (5), followed by dehydration reaction in toluene solvent using p-toluenesulfonic acid as a catalyst to produce benzoxazole derivative (1). (A method described in WO2004 / 067480 or a similar method).

また、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６としてアルカノイルアミノ基、アルケノイルアミノ基や、芳香族カルバモイル基を置換基として有するベンゾオキサゾール誘導体は、常法に従い、対応するアミノ基を置換基として有するベンゾオキサゾール誘導体（６）又は（１５）と対応するカルボン酸をアミド化反応することにより、製造することができる。また、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６としてベンジリデンアミノ基、ナフチリデンアミノ基を置換基として有するベンゾオキサゾール誘導体は常法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３３,３５０１−３５０４（１９６８）等の方法又は類似の方法）に従い、対応するアミノ基を置換基として有するベンゾオキサゾール誘導体（６）又は（１５）と対応するベンズアルデヒドをベンゼン溶媒中、ベンゼンスルホン酸を触媒として用いて脱水反応を行うことで製造することができる。 Further, benzoxazole derivatives having alkanoylamino group, alkenoylamino group or aromatic carbamoyl group as a substituent as R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , and R ⁶ can be used according to conventional methods. The benzoxazole derivative (6) or (15) having an amino group as a substituent can be produced by amidation reaction of the corresponding carboxylic acid. In addition, benzoxazole derivatives having a benzylideneamino group or a naphthylideneamino group as a substituent as R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , and R ^{6 can} be prepared by conventional methods (J. Org. Chem., 33, 3501-3504 (1968) or a similar method), a benzoxazole derivative (6) or (15) having a corresponding amino group as a substituent and a corresponding benzaldehyde in a benzene solvent and benzenesulfonic acid as a catalyst. It can manufacture by performing a dehydration reaction using.

上記の化学構造式のうち、式（８）、（１０）、（１２）、（１４）及び式（１６）、（１７）、（１８）、（１９）に係る化合物は、本発明に係る一般式（１）の化合物の好ましい態様である。好ましいＲ^１〜Ｒ^１４については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、それぞれについて以下にさらに説明する。 Of the above chemical structural formulas, the compounds according to the formulas (8), (10), (12), (14) and the formulas (16), (17), (18), (19) are related to the present invention. This is a preferred embodiment of the compound of the general formula (1). Preferable R ^{1 to} R ¹⁴ are as described above with respect to the general formula (1), and each will be further described below.

式（８）において、好ましいＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^６が、それぞれ同一又は異なって水素原子又はC₁-C₆アルキル基であり、且つ、Ｒ^７がハロゲン原子であるものが特に好ましい。 In the formula (8), preferable R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , R ⁶ , and R ⁷ are as described above with respect to the general formula (1), but R ¹ , R ² , R ³ , It is particularly preferred that R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each is a hydrogen atom or a C ₁ -C ₆ alkyl group, and R ⁷ is a halogen atom.

式（１０）において、好ましいＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC₁-C₆アルキル基であり、且つ、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C₁-C₆アルキル基、C₁-C₆アルコキシ基、C₁-C₆アルコキシカルボニル基、水酸基、又は式（２４）又は式（２５）で表される基であるものが特に好ましい。 In formula (10), preferred R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , and R ¹¹ are as described above with respect to general formula (1). R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , and R ⁶ are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, or a C ₁ -C ₆ alkyl group, and R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , and R ^{11 s} are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, a C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl group, a hydroxyl group, or a formula (24) or a formula ( What is group represented by 25) is especially preferable.

式（１２）において、好ましいＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１２、及びＲ^１３については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC₁-C₆アルキル基であり、且つ、Ｒ^１２、及びＲ^１３が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C₁-C₆アルキル基、C₁-C₆アルコキシ基又はニトロ基であるものが特に好ましい。 In the formula (12), preferable R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , R ⁶ , R ¹² , and R ¹³ are as described above with respect to the general formula (1), but R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom or a C ₁ -C ₆ alkyl group, and R ¹² and R ¹³ are the same or different and each represents a hydrogen atom, Particularly preferred are halogen atoms, C ₁ -C ₆ alkyl groups, C ₁ -C ₆ alkoxy groups or nitro groups.

式（１４）において、好ましいＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^１４については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC₁-C₆アルキル基であり、且つ、Ｒ^１４が、水素原子、水酸基であるものが特に好ましい。 In the formula (14), preferable R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , R ⁶ , and R ¹⁴ are as described above with respect to the general formula (1), but R ¹ , R ² , R ³ , It is particularly preferred that R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom or a C ₁ -C ₆ alkyl group, and R ¹⁴ is a hydrogen atom or a hydroxyl group.

式（１６）において、好ましいＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６が、それぞれ同一又は異なって水素原子又はC₁-C₆アルキル基であり、且つ、Ｒ^７がハロゲン原子であるものが特に好ましい。 In the formula (16), preferable R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , and R ⁷ are as described above with respect to the general formula (1), but R ² , R ³ , R ⁴ , It is particularly preferred that R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each is a hydrogen atom or a C ₁ -C ₆ alkyl group, and R ⁷ is a halogen atom.

式（１７）において、好ましいＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC₁-C₆アルキル基であり、且つ、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C₁−C₅アルキル基、C₁-C₆アルコキシ基、C₁−C₃アルコキシカルボニル基、水酸基、又は式（２４）又は式（２５）で表される基であるものが特に好ましい。 In formula (17), preferred R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , and R ¹¹ are as described above with respect to general formula (1). R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , and R ⁶ are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, or a C ₁ -C ₆ alkyl group, and R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , and R ^{11 s} are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₅ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, a C ₁ -C ₃ alkoxycarbonyl group, a hydroxyl group, or formula (24) or formula ( What is group represented by 25) is especially preferable.

式（１８）において、好ましいＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１２、及びＲ^１３については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC₁-C₆アルキル基であり、且つ、Ｒ^１２、及びＲ^１３が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、C₁-C₆アルキル基、C₁-C₆アルコキシ基又はニトロ基であるものが特に好ましい。 In the formula (18), preferred R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ¹² , and R ¹³ are as described above with respect to the general formula (1), but R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom or a C ₁ -C ₆ alkyl group, and R ¹² and R ¹³ are the same or different and each represents a hydrogen atom, Particularly preferred are halogen atoms, C ₁ -C ₆ alkyl groups, C ₁ -C ₆ alkoxy groups or nitro groups.

式（１９）において、好ましいＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^１４については、一般式（１）に関して上述した通りであるが、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６が、それぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はC₁-C₆アルキル基であり、且つ、Ｒ^１４が、水素原子、水酸基であるものが特に好ましい。 In formula (19), preferred R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , and R ¹⁴ are as described above for general formula (1), but R ² , R ³ , R ⁴ , It is particularly preferred that R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom or a C ₁ -C ₆ alkyl group, and R ¹⁴ is a hydrogen atom or a hydroxyl group.

また、本発明の実施例に挙げたベンゾオキサゾール誘導体は市販されており、例えば本明細書中の実施例に記載の化合物は全て商業的に入手できるもので、例えばChemBridge社から購入できる。 The benzoxazole derivatives listed in the examples of the present invention are commercially available. For example, all the compounds described in the examples in this specification are commercially available, and can be purchased from, for example, ChemBridge.

本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物は、商業的に入手できるもの、製造したものをそのまま利用しても良いが、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望は溶媒和物にすることもできる。 The benzoxazole derivatives or their solvates of the present invention may be commercially available or manufactured, but may be used as they are, but if necessary, ordinary purification such as recrystallization method, column chromatography, etc. It can be purified using means. If necessary, the above-mentioned desired solvate can be made by a conventional method.

本発明において「ＳＴＡＴ６活性化阻害」とは、転写因子としてのＳＴＡＴ６の活性化を阻害することができればよく、特にＩＬ−４刺激に基づく活性化を阻害することができるものであればよい。より具体的には、ＳＴＡＴ６の関与するシグナル伝達系における活性化を阻害、例えばリン酸化の阻害、二量化による活性化の阻害、ＳＴＡＴ６による転写反応の阻害など、いずれの段階での阻害であってもよい。なお、ＳＴＡＴ６の関与するシグナル伝達系としては、例えばＩＬ−４刺激に基づくもの等が挙げられる。 In the present invention, “STAT6 activation inhibition” is not particularly limited as long as it can inhibit the activation of STAT6 as a transcription factor, and particularly can inhibit activation based on IL-4 stimulation. More specifically, inhibition of activation in a signal transduction system involving STAT6, for example, inhibition of phosphorylation, inhibition of activation by dimerization, inhibition of transcription reaction by STAT6, etc. Also good. In addition, examples of the signal transduction system involving STAT6 include those based on IL-4 stimulation.

本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、ＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有することから、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤として、及びＳＴＡＴ６が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬として有用である。 Since the benzoxazole derivatives of the present invention or solvates thereof have a STAT6 activation inhibitory action, as shown in Test Examples described later, as a STAT6 activation inhibitor and diseases involving STAT6 such as asthma As a drug useful for prevention, progression, and treatment of respiratory diseases, allergic rhinitis, allergic diseases such as allergic conjunctivitis, and inflammatory diseases such as atopic asthma and atopic dermatitis Useful.

本発明の医薬は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口用固形製剤、経口用液体製剤、注射剤、坐剤、外用剤、点眼剤、吸入剤、エアゾール剤、貼付剤のいずれでもよく、これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。なお、本発明における塩又は溶媒和物は、遊離の化合物を有効成分として製剤化する際に、製剤化における取り扱いを容易にするための化合物であり、溶媒和物になって初めて有効性が生じるものではない。 The medicament of the present invention comprises the benzoxazole derivative of the present invention or a solvate thereof as an active ingredient, and the dosage form is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the therapeutic purpose. It may be any of pharmaceutical preparations, oral liquid preparations, injections, suppositories, external preparations, eye drops, inhalants, aerosols and patches, and these dosage forms are formulated with a pharmaceutically acceptable carrier. It can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art. In addition, the salt or solvate in the present invention is a compound for facilitating handling in the preparation when a free compound is formulated as an active ingredient, and the effectiveness is not obtained until the solvate is formed. It is not a thing.

経口用固形製剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、β−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。 When preparing an oral solid preparation, the benzoxazole derivative of the present invention or a solvate thereof is used as an excipient, and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a corrigent, a corrigent, etc. After adding, tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by conventional methods. Such additives may be those commonly used in the art. For example, as excipients, lactose, sodium chloride, glucose, starch, microcrystalline cellulose, silicic acid and the like are used as binders. Water, ethanol, propanol, simple syrup, gelatin solution, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc., as disintegrant, agar powder, sodium bicarbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, etc. As a lubricant, refined talc, stearate, borax, polyethylene glycol, etc., as a coloring agent, β-carotene, yellow ferric oxide, carmela, etc., as a corrigent, white sugar, orange peel, etc. It can be illustrated.

経口用液体製剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。 When preparing a liquid preparation for oral use, a liquid preparation, syrup, elixir, etc. are added by a conventional method by adding a corrigent, buffer, stabilizer, preservative, etc. to the benzoxazole derivatives of the present invention or their solvates. Etc. can be manufactured. Such additives may be those commonly used in the field, such as sucrose as a flavoring agent, sodium citrate as a buffer, tragacanth as a stabilizer, Examples of the preservative include paraoxybenzoic acid esters.

注射剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物にpH調節剤、安定化剤、等張化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばpH調節剤としては、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては、塩化ナトリウム等が例示できる。 When preparing an injection, a pH regulator, a stabilizer, an isotonic agent, etc. are added to the benzoxazole derivatives of the present invention or their solvates, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by a conventional method. Can be manufactured. Such additives may be those commonly used in the field. For example, sodium phosphate or the like as a pH regulator, sodium pyrosulfite or the like as a stabilizer, isotonic agent. Examples thereof include sodium chloride.

坐薬を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に担体、界面活性剤を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、担体としてはポリエチレングリコール、ハードファット等を、界面活性剤としてはポリソルベート８０等を例示できる。 When preparing a suppository, it can be produced by a conventional method by adding a carrier and a surfactant to the benzoxazole derivative of the present invention or a solvate thereof. As such an additive, what is generally used in the said field | area may be used, For example, a polyethyleneglycol, a hard fat, etc. are illustrated as a support | carrier, Polysorbate 80 etc. are illustrated as surfactant.

外用剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に基剤、水溶性高分子、溶媒、界面活性剤、保存剤等を加えて、常法により液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン等が、水溶性高分子としてはカルボキシビニルポリマー等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が、保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。 When preparing an external preparation, a base, a water-soluble polymer, a solvent, a surfactant, a preservative, etc. are added to the benzoxazole derivative of the present invention or a solvate thereof, and a solution, cream, Gels, ointments and the like can be produced. Such additives may be those commonly used in the field, for example, liquid paraffin, white petrolatum, purified lanolin, etc. as bases, carboxyvinyl polymer, etc. as water-soluble polymers. However, examples of the solvent include glycerin and water, examples of the surfactant include polyoxyethylene fatty acid esters, and examples of the preservative include paraoxybenzoate esters.

点眼剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物にpH調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、pH調節剤としては、リン酸ナトリウム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、クロロブタノール等を例示できる。 When an eye drop is prepared, it can be produced by a conventional method by adding a pH adjuster, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative and the like to the benzoxazole derivative of the present invention or a solvate thereof. Such additives may be those commonly used in the art, for example, sodium phosphate and the like as a pH regulator, sodium pyrosulfite, EDTA and the like as a stabilizer, Examples of isotonic agents include sodium chloride, and examples of preservatives include chlorobutanol.

吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内に充填すればよい。 For use as an inhalant, aerosol, the benzoxazole derivatives of the invention or their solvates in the form of solutions, suspensions or fine powders, with gas or liquid propellants, and optionally wetting agents or What is necessary is just to fill in an aerosol container with normal adjuvants, such as a dispersing agent.

貼付剤を調製する場合は、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物に粘着剤、溶媒、架橋剤、界面活性剤等を加えて常法により含水型貼付剤、プラスター貼付剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、粘着剤としてはポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸２−エチルヘキシル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等を、溶媒としてはグリセリン、水等を、架橋剤としては、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル等を、界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等を例示できる。 When preparing patches, water-containing patches, plaster patches, etc. are produced by conventional methods by adding an adhesive, solvent, crosslinking agent, surfactant, etc. to the benzoxazole derivatives of the present invention or their solvates. can do. Such additives may be those commonly used in the art. For example, the pressure-sensitive adhesive may be a partially neutralized polyacrylic acid, sodium polyacrylate, 2-ethylhexyl polyacrylate, styrene- Isoprene-styrene block copolymer, etc., glycerin, water, etc. as solvent, dihydroxyaluminum aminoacetate, dry aluminum hydroxide gel etc. as crosslinking agent, polyoxyethylene fatty acid ester etc. as surfactant It can be illustrated.

本発明の医薬の投与量、投与方法は患者の年齢、体重、症状、並びに投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して本発明のベンゾオキサゾール誘導体として1日1〜1000mgを1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。 The dose and method of administration of the medicament of the present invention vary depending on the patient's age, weight, symptoms, dosage form and number of administrations, etc., but usually 1 to 1000 mg per day as the benzoxazole derivative of the present invention is administered to an adult. It is preferable to administer orally or parenterally in several or several times.

以下に試験例、実施例を例示して本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described with reference to test examples and examples, but the present invention is not limited thereto.

本発明の化合物のＳＴＡＴ６活性化阻害作用を以下の方法で測定した。
（１）測定方法（ＳＴＡＴ６活性化阻害試験）
ＳＴＡＴ６結合モチーフを４個繰り返した配列を含む次の配列１
配列１：５‘−ＴＣＧＡＣＣ（［ＡＧＴＣＣＡＣＴＴＣＣＣＡＡＧＡＡＣＡＧＡ］×４）ＧＧＡＴＣ−３’ （配列１）
で示される塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含むルシフェラーゼベクターをネオマイシン耐性遺伝子と共に組み込んだヒト肺癌上皮細胞Ａ５４９（大日本製薬）由来安定形質転換細胞株を樹立し、化合物の評価に用いた。細胞を５×１０^４個／０．１ｍｌ／ウェルとなるように、９６ウェルマイクロプレート（ヌンク製）にまき、一晩培養した。翌日、ジメチルスルホキシドに溶解し、培地で希釈した被検薬物（０．２５ｍｇ／ｍｌ）を０．０１ｍｌ添加し、その３０分後にヒト組換えＩＬ−４を含有するＣＯＳ−７細胞培養上清液０．０１ｍｌを添加して４時間培養した。培養後、Bright-Glo Luciferase Assay System反応液（プロメガ製）０．０８ｍｌ／ウェルを加え、ルシフェラーゼ活性をルミノメーター（Wallac 1420 ARVOsx、パーキンエルマー製）で測定した。被検化合物のＳＴＡＴ６活性化阻害作用は、ＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性に対する阻害率（％）として下記の計算式１により算出し、結果を表１にまとめた。なお、実施例１−８で使用した被検薬物は市販されている薬物を用いた。 The STAT6 activation inhibitory action of the compound of the present invention was measured by the following method.
(1) Measurement method (STAT6 activation inhibition test)
The following sequence 1 containing a sequence in which four STAT6 binding motifs are repeated
Sequence 1: 5′-TCGAC ([AGTCCACTTCCCCAAGAACAGA] × 4) GGATC-3 ′ (Sequence 1)
A stable transformed cell line derived from human lung cancer epithelial cell A549 (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) in which a luciferase vector containing an oligonucleotide having the nucleotide sequence shown in FIG. The cells were seeded in a 96-well microplate (manufactured by Nuku) at 5 × 10 ⁴ cells / 0.1 ml / well and cultured overnight. On the next day, 0.01 ml of a test drug (0.25 mg / ml) dissolved in dimethyl sulfoxide and diluted with a medium was added, and 30 minutes later, COS-7 cell culture supernatant containing human recombinant IL-4 0.01 ml was added and cultured for 4 hours. After culturing, 0.08 ml / well of Bright-Glo Luciferase Assay System reaction solution (manufactured by Promega) was added, and luciferase activity was measured with a luminometer (Wallac 1420 ARVOsx, manufactured by PerkinElmer). The STAT6 activation inhibitory action of the test compound was calculated by the following calculation formula 1 as an inhibition rate (%) against the luciferase activity induced by IL-4 stimulation, and the results are summarized in Table 1. The test drug used in Example 1-8 was a commercially available drug.

阻害率（％）＝１００−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）×１００（計算式１）
式中、Ａ：被検薬物の存在下にＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性
Ｂ：被検薬物の非存在下、無刺激時に誘導されるルシフェラーゼ活性
Ｃ：被検薬物の非存在下にＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性
をそれぞれ示す。
（２）各試験化合物の試験結果を次の表１示す。 Inhibition rate (%) = 100− (A−B) / (C−B) × 100 (Calculation Formula 1)
In the formula, A: luciferase activity induced by IL-4 stimulation in the presence of a test drug B: luciferase activity induced in the absence of the test drug in the absence of stimulation C: in the absence of the test drug The luciferase activity induced by IL-4 stimulation is shown.
(2) The test results of each test compound are shown in the following Table 1.

上記した薬理試験結果より、実施例１〜４３の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用があり、本発明のベンゾオキサゾール誘導体又はそれらの溶媒和物が、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害剤であることが明らかとなった。更に、実施例１〜３０の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用が５０％以上である点で優れ、特に、実施例１〜２０の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用が７０％以上である点で優れ、実施例１〜９の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用が８０％以上である点で特に優れ、実施例１〜３の化合物はＳＴＡＴ６活性化阻害作用が９０％以上である点で、最も優れたＳＴＡＴ６活性化阻害剤であることが明らかとなった。
以上の結果から、本発明のベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、ＳＴＡＴ６の活性化が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用であることがわかる。 From the above pharmacological test results, it is clear that the compounds of Examples 1 to 43 have a STAT6 activation inhibitory action, and the benzoxazole derivatives of the present invention or their solvates are excellent STAT6 activation inhibitors. became. Furthermore, the compounds of Examples 1 to 30 are excellent in that the STAT6 activation inhibitory action is 50% or more, and in particular, the compounds of Examples 1 to 20 are excellent in that the STAT6 activation inhibitory action is 70% or more, The compounds of Examples 1 to 9 are particularly excellent in that the STAT6 activation inhibitory action is 80% or more, and the compounds of Examples 1 to 3 are the most excellent in STAT6 in that the STAT6 activation inhibitory action is 90% or more. It became clear that it was an activation inhibitor.
From the above results, the pharmaceutical comprising the benzoxazole derivative of the present invention, or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient is a disease involving activation of STAT6, for example, respiratory diseases such as asthma, allergic rhinitis, It can be seen that it is useful for prevention of onset / progression, pathological improvement, treatment, etc. for allergic diseases such as allergic conjunctivitis, and inflammatory diseases such as atopic asthma and atopic dermatitis.

本発明のベンゾオキサゾール誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＳＴＡＴ６活性化阻害剤は、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有し、ＳＴＡＴ６の活性化が関与する疾患、例えば喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等のための医薬として使用でき、例えば医薬品産業において利用できる。 The STAT6 activation inhibitor comprising the benzoxazole derivative of the present invention, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient has an excellent STAT6 activation inhibitory action and is a disease involving STAT6 activation, such as asthma For prevention of onset and progression, improvement of pathological condition, treatment, etc. for respiratory diseases such as allergic rhinitis, allergic diseases such as allergic conjunctivitis, and inflammatory diseases such as atopic asthma and atopic dermatitis It can be used as a medicine, for example in the pharmaceutical industry.

配列番号１：ＳＴＡＴ６結合モチーフを４回繰り返した配列 Sequence number 1: The sequence which repeated STAT6 binding motif 4 times

Claims

The following general formula (1)

[Wherein, R ¹⁵ and R ¹⁶ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom,
R ¹⁷ represents a hydrogen atom or a halogen atom].
R ¹² and R ¹³ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, or a nitro group,
R ¹⁴ represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, or a hydroxyl group].
The STAT6 activation inhibitor which uses as an active ingredient the benzoxazole derivative represented by these, its salt, or those solvates.

2- (3-amino-4-methoxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 2- [3- (3,5-dichloro-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -5-ethylbenzoxazole, 2- [3- (4-methoxycarbonylbenzylideneamino) -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 2- (4- Amino-2-hydroxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 5-amino-2- (4-biphenylyl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-tert-butylphenyl) benzoxazole, 5-amino-2 -(4-Ethoxyphenyl) benzoxazole, 2- [3- [5- (4-chlorophenylazo) 2-hydroxybenzylideneamino] -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 2- [3- (4-chlorocinnamylidenamino) -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 5-amino 2- (naphthalen-2-yl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-chlorophenyl) benzoxazole, 2- [3- (3,5-dibromo-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl ] -6-methylbenzoxazole, 2- [3- (2-hydroxy-3-methoxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- (4-dimethylaminophenyl) benzoxazole, 2 -(4-aminophenyl) -5-ethylbenzoxazole, 5-amino-2- 4-ethylphenyl) benzoxazole, 2- [3- [5- (4-chlorophenylazo) -2-hydroxybenzylideneamino] -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- (5-amino-2) -Hydroxyphenyl) -5,6-dimethylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-chlorophenyl) -5,6-dimethylbenzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5- (4-chloro Cinnamylideneamino) benzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5- [4- (2,4-dichlorobenzoyloxy) -3-methoxybenzylideneamino] benzoxazole, 2- (4-acetylamino) Phenyl) benzoxazole, 2- [3- (4-chlorocinnamylideneamino) -4-methylphenol Nyl] -6-methylbenzoxazole, 5-chloro-2- [3- (3,5-diiodo-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5- (2-methoxybenzoylamino) benzoxazole, 2- (4-methacryloylaminophenyl) benzoxazole, 2- (4-fluorophenyl) -5- (4- (3-bromobenzoyloxy) benzylideneamino) benzo Oxazole, 5-chloro-2- [3- (2,3-dibromo-6-hydroxy-5-methoxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 5-chloro-2- [3- (3,5 -Dibromo-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 2 -(5-amino-2-chlorophenyl) -5-methylbenzoxazole, 5-chloro-2- [3- (2-iodobenzoylamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 2- (3-amino-4 -Methoxyphenyl) benzoxazole, 2- (2-bromophenyl) -5- (3,5-dibromo-2-hydroxybenzylideneamino) benzoxazole, 5-chloro-2- [3- (2-methylbenzoylamino) Phenyl] benzoxazole, 2- (4-amino-2-hydroxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 2- [4- (3-bromocinnamylideneamino) phenyl-5-methylbenzoxazole, 5,6- Dimethyl-2- [4- (4-methyl-3-nitrobenzoylamino) phenyl] benzoxazole 2- [3- (5-bromo-3-chloro-2-hydroxyxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 5-amino-2- (5-bromo-2-chlorophenyl) benzoxazole, 2- (2,4-dichlorophenyl) -5- (2-methoxybenzoylamino) benzoxazole, 5-chloro-2- [3- (2-hydroxy-1-naphthylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 5 A STAT6 activation inhibitor containing chloro-2- [4- (2-methoxybenzoylamino) phenyl] benzoxazole or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.

A pharmaceutical composition comprising the benzoxazole derivative represented by the general formula (1) according to claim 1 or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.

A prophylactic and / or therapeutic agent for respiratory diseases comprising the benzoxazole derivative represented by the general formula (1) according to claim 1 or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.

A preventive and / or therapeutic agent for an allergic disease comprising the benzoxazole derivative represented by the general formula (1) according to claim 1 or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.

A prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory diseases comprising the benzoxazole derivative represented by the general formula (1) according to claim 1 or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.

The benzoxazole derivative represented by the general formula (1) according to claim 1 is 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 2- [3- (3,5-dichloro-2) -Hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -5-ethylbenzoxazole, 2- [3- (4-methoxycarbonylbenzylideneamino) -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 2- (4-amino-2-hydroxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 5-amino-2- (4-biphenylyl) benzoxazole, 5-amino- 2- (4-tert-butylphenyl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-ethoxypheny) ) Benzoxazole, 2- [3- [5- (4-chlorophenylazo) -2-hydroxybenzylideneamino] -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 2- [3- (4-chlorocinnamiri) Denamino) -4-methylphenyl] -5-methylbenzoxazole, 5-amino-2- (naphthalen-2-yl) benzoxazole, 5-amino-2- (4-chlorophenyl) benzoxazole, 2- [3 -(3,5-dibromo-2-hydroxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- [3- (2-hydroxy-3-methoxybenzylideneamino) -4-methylphenyl]- 6-methylbenzoxazole, 2- (4-dimethylaminophenyl) benzoxazole, 2- (4 Aminophenyl) -5-ethylbenzoxazole, 5-amino-2- (4-ethylphenyl) benzoxazole, 2- [3- [5- (4-chlorophenylazo) -2-hydroxybenzylideneamino] -4-methyl Phenyl] -6-methylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-hydroxyphenyl) -5,6-dimethylbenzoxazole, 2- (5-amino-2-chlorophenyl) -5,6-dimethylbenzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5- (4-chlorocinnamylideneamino) benzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5- [4- (2,4-dichlorobenzoyloxy) -3-Methoxybenzylideneamino] benzoxazole, 2- (4-acetylaminophenyl) benzoxazo 2- [3- (4-chlorocinnamylideneamino) -4-methylphenyl] -6-methylbenzoxazole, 5-chloro-2- [3- (3,5-diiodo-2-hydroxybenzylidene) Amino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 2- (4-tert-butylphenyl) -5- (2-methoxybenzoylamino) benzoxazole, 2- (4-methacryloylaminophenyl) benzoxazole, 2- (4 -Fluorophenyl) -5- (4- (3-bromobenzoyloxy) benzylideneamino) benzoxazole, 5-chloro-2- [3- (2,3-dibromo-6-hydroxy-5-methoxybenzylideneamino)- 4-methylphenyl] benzoxazole, 5-chloro-2- [3- (3,5-dibromo-2-hydroxy) Cibenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 2- (5-amino-2-chlorophenyl) -5-methylbenzoxazole, 5-chloro-2- [3- (2-iodobenzoylamino) -4- Methylphenyl] benzoxazole, 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) benzoxazole, 2- (2-bromophenyl) -5- (3,5-dibromo-2-hydroxybenzylideneamino) benzoxazole, 5- Chloro-2- [3- (2-methylbenzoylamino) phenyl] benzoxazole, 2- (4-amino-2-hydroxyphenyl) -5-methylbenzoxazole, 2- [4- (3-bromocinnamylidene Amino) phenyl-5-methylbenzoxazole, 5,6-dimethyl-2- [4- (4 Methyl-3-nitrobenzoylamino) phenyl] benzoxazole, 2- [3- (5-bromo-3-chloro-2-hydroxyxybenzylideneamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 5-amino-2- ( 5-bromo-2-chlorophenyl) benzoxazole, 2- (2,4-dichlorophenyl) -5- (2-methoxybenzoylamino) benzoxazole, 5-chloro-2- [3- (2-hydroxy-1-naphthyl) Ridenamino) -4-methylphenyl] benzoxazole, 5-chloro-2- [4- (2-methoxybenzoylamino) phenyl] benzoxazole, or a salt thereof, or a solvate thereof. The preventive and / or therapeutic agent according to any one of the above.