JP2008080114A - Adsorption carrier including conjugated fiber - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な吸着担体、特に血液成分を通過させて使用する血液処理カラムに適した吸着担体に関するものである。さらに本発明の吸着担体を組み込んだ、血中に存在する細胞や液性因子を吸着、除去するのに適した吸着体モジュールとしての血液処理カラムに関するものである。 The present invention relates to a novel adsorption carrier, in particular, an adsorption carrier suitable for a blood treatment column used by allowing blood components to pass therethrough. Furthermore, the present invention relates to a blood treatment column as an adsorbent module that incorporates the adsorption carrier of the present invention and is suitable for adsorbing and removing cells and liquid factors present in blood.
近年、様々な血液処理カラムが研究され、例えば、白血球除去や、顆粒球除去を目的としたカラム(特許文献1,2)、毒素やサイトカイン吸着を目的としたカラム(特許文献3,4)、白血球と毒素を同時に吸着することを目的としたカラム(特許文献5)等がそれぞれ開発されてきた。これらは、通常、カラム内部にそれぞれ目的とする物質を除去・吸着するための濾過材または吸着担体を有している。これら濾過材または吸着担体としては様々な物質、形状のものが用いられているが、それぞれ一長一短がある。例えば、ポリエステル不織布からなる白血球除去担体(特許文献1)では、3μm以下の繊維径を有する繊維からなる不織布を作製し、白血球除去フィルターを実現している。しかし、嵩密度の設定が高い領域にあり、処理する血液の目詰まりを伴うものであった。 In recent years, various blood treatment columns have been studied. For example, columns for removing leukocytes and granulocytes (Patent Documents 1 and 2), columns for adsorbing toxins and cytokines (Patent Documents 3 and 4), Columns (patent document 5) and the like aimed at simultaneously adsorbing leukocytes and toxins have been developed. These usually have a filter medium or an adsorption carrier for removing and adsorbing a target substance in the column. Although various substances and shapes are used as the filter medium or the adsorption carrier, each has advantages and disadvantages. For example, in a leukocyte removal carrier made of a polyester nonwoven fabric (Patent Document 1), a nonwoven fabric made of fibers having a fiber diameter of 3 μm or less is produced to realize a leukocyte removal filter. However, the bulk density is set in a high region, and clogging of blood to be processed is involved.
また、直径2−3mm程度の酢酸セルロースビーズからなる吸着担体(特許文献2)においては、圧力損失の懸念はあまりないものの、吸着表面積を大きくすることに不向きであり、吸着担体としては非効率的である。かといって、吸着表面積を大きくするために粒子径を小さくすることは、処理する血液の圧力損失増加につながるため、採用し難い。 In addition, in the adsorption carrier composed of cellulose acetate beads having a diameter of about 2-3 mm (Patent Document 2), although there is not much concern about pressure loss, it is unsuitable for increasing the adsorption surface area and is inefficient as an adsorption carrier. It is. However, it is difficult to reduce the particle size in order to increase the adsorption surface area because it leads to an increase in the pressure loss of blood to be treated.
また、特許文献3、4においては、用いる繊維の直径は30μm程度のものである。ここでは、毒素やサイトカインの吸着については提案されているものの、細胞の吸着のための機能付与がされていない。 In Patent Documents 3 and 4, the diameter of the fiber used is about 30 μm. Here, although adsorption of toxins and cytokines has been proposed, a function for cell adsorption has not been given.
一方、吸着担体の嵩密度は、大きすぎると処理する血液が目づまりしやすく、逆に小さすぎると吸着担体の形態保持性が悪くなるので、0.05〜0.15g/cm3であることが重要であり、好ましくは0.10〜0.15g/cm3であるものが使用されることが開示されている(特許文献6)が、0.05〜0.10g/cm3の範囲で形態安定性が悪く、0.10〜0.15g/cm3の範囲ではなお実用的なものは開発されていない。また10μm以下の繊維径を有する、芯鞘型または海島型複合繊維である繊維と、10μm以上の繊維径を有する、通常の繊維からなる細胞吸着材が開示されており、前者によって細胞を吸着しているが、繊維径が小さいため、吸着された細胞により吸着機能を有する部分がマスクされ、吸着機能が短時間で低下する点が問題である。
本発明は、かかる従来技術の問題点に鑑み、血液中に存在する細胞、特に顆粒球や単球などの活性化した白血球、ガン細胞などを除くための吸着担体であって、圧力損失が少なく、かつ担体自体の形状安定性を付与した吸着担体を提供することを課題とする。さらに過剰に存在するサイトカインや毒素などの液性因子の除去容量を改善し単位体積あたりの吸着除去能力が優れた吸着担体を提供することを課題とする。 In view of the problems of the prior art, the present invention is an adsorption carrier for removing cells existing in blood, particularly activated leukocytes such as granulocytes and monocytes, cancer cells, etc., and has a low pressure loss. An object of the present invention is to provide an adsorbent carrier having the shape stability of the carrier itself. It is another object of the present invention to provide an adsorption carrier having an improved capacity for removing excess liquid factors such as cytokines and toxins and having an excellent ability to remove and adsorb per unit volume.
1. 直径0.5μm以上8μm以下の繊維Aと直径8μm以上50μm以下の繊維Bを含み、繊維Aの直径より繊維Bの直径が大きく、前記繊維Bが芯鞘型または海島型複合繊維であることを特徴とする吸着担体。
2. 前記繊維Aおよび前記繊維Bの両方が芯鞘型または海島型複合繊維であることを特徴とする前記1記載の吸着担体。
3. 前記繊維Aおよび/または前記繊維Bが少なくとも表面にアミノ基を有することを特徴とする前記1または2に記載の吸着担体。
4. 前記アミノ基が4級アンモニウム基であることを特徴とする前記3記載の吸着担体。
5. 前記4級アンモニウム基のカウンターイオンが、実質上塩素であることを特徴とする前記4記載の吸着担体。
6. 被吸着物質が生体由来物質であることを特徴とする前記1ないし5のいずれかに記載の吸着担体。
7. 被吸着物質として直径1μm以上の物質が含まれている液体および/または気体を流す用途に用いることを特徴とする前記1ないし6のいずれかに記載の吸着担体。
8. 前記繊維Aおよび前記繊維Bを含むシート状物の層と任意の100mm2中に10mm2以上の空隙を有するネットの層との少なくとも2層構造からなることを特徴とする前記1ないし7のいずれかに記載の吸着担体。
9. 前記繊維Aおよび/または前記繊維Bが架橋構造を少なくとも表面に含むことを特徴とする前記1ないし8のいずれかに記載の吸着担体。
10. 嵩密度が0.02〜0.5g/cm3であることを特徴とする前記1ないし9のいずれかに記載の吸着担体。
11. 前記シート状物の形態が織物、編み物、不織布、多孔質体から選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする前記1ないし10のいずれかに記載の吸着担体。
12. 前記1ないし11のいずれかに記載の吸着担体を充填してなる吸着体モジュール。
13. 前記10または11に記載の吸着担体が筒状に巻かれて、両端部に血液入口と血液出口とを有する円筒状容器に納められていることを特徴とする吸着体モジュール。
1. Including a fiber A having a diameter of 0.5 μm to 8 μm and a fiber B having a diameter of 8 μm to 50 μm, wherein the diameter of the fiber B is larger than the diameter of the fiber A, and the fiber B is a core-sheath type or sea-island type composite fiber Characteristic adsorption carrier.
2. 2. The adsorption carrier according to 1 above, wherein both the fiber A and the fiber B are core-sheath type or sea-island type composite fibers.
3. 3. The adsorption carrier according to 1 or 2, wherein the fiber A and / or the fiber B has an amino group on at least a surface.
4). 4. The adsorption carrier according to 3 above, wherein the amino group is a quaternary ammonium group.
5. 5. The adsorption carrier according to 4 above, wherein the counter ion of the quaternary ammonium group is substantially chlorine.
6). 6. The adsorption carrier according to any one of 1 to 5, wherein the substance to be adsorbed is a biological substance.
7). 7. The adsorption carrier according to any one of 1 to 6, which is used for flowing a liquid and / or gas containing a substance having a diameter of 1 μm or more as an adsorbed substance.
8). Any one of the above 1 to 7, which has at least a two-layer structure of a sheet-like material layer containing the fiber A and the fiber B and a net layer having a gap of 10 mm 2 or more in an arbitrary 100 mm 2 An adsorption carrier according to claim 1.
9. 9. The adsorption carrier according to any one of 1 to 8, wherein the fiber A and / or the fiber B includes a crosslinked structure at least on the surface.
10. 10. The adsorption carrier according to any one of 1 to 9, wherein the bulk density is 0.02 to 0.5 g / cm 3 .
11. 11. The adsorption carrier according to any one of 1 to 10 above, wherein the form of the sheet is at least one selected from a woven fabric, a knitted fabric, a non-woven fabric, and a porous body.
12 An adsorbent module formed by filling the adsorption carrier according to any one of 1 to 11 above.
13. 12. An adsorbent module, wherein the adsorption carrier according to 10 or 11 is wound into a cylindrical shape and stored in a cylindrical container having a blood inlet and a blood outlet at both ends.
本発明の吸着担体は、血液成分を通過させて使用する際の圧力損失が少なく、かつ形状安定性に優れることから、各種血液処理カラムに好適に使用することができる。芯鞘型または海島型複合繊維である直径8μm以上50μm以下の繊維B表面に吸着官能基の導入を行うため、官能基導入量を格段に増やすことができる。従来技術ではこの繊維上に吸着官能基を導入した直径0.5以上8μm以下の細胞が付着しやすい繊維Aでは細胞が付着したときに官能基を液体成分との接触から物理的に遮断するため、毒素やサイトカインなどの吸着特性が不足しがちであったが、機能分担を変えることで、過剰に存在する人体に不要な白血球やガン細胞などと、サイトカインなどの生体由来物質を同時に除去する性能を従来技術に比べ向上させることができため、自己免疫疾患、がん、アレルギーなどの血液処理や治療に有用である。またコンパクトな吸着器の設計が可能になる。 The adsorption carrier of the present invention can be suitably used for various blood treatment columns because it has little pressure loss when used by allowing blood components to pass therethrough and is excellent in shape stability. Since the adsorbing functional group is introduced onto the surface of the fiber B having a diameter of 8 μm or more and 50 μm or less, which is a core-sheath type or sea-island type composite fiber, the functional group introduction amount can be remarkably increased. In the prior art, in the fiber A in which an adsorbing functional group is introduced onto the fiber and a cell having a diameter of 0.5 to 8 μm is easily attached, the functional group is physically blocked from contact with the liquid component when the cell is attached. The ability to remove toxins, cytokines, and other biologically-derived substances, such as cytokines, and leukocytes, cancer cells, etc. that are not necessary for the human body by changing the functional sharing. Therefore, it is useful for blood treatment and treatment of autoimmune diseases, cancer, allergies and the like. In addition, a compact adsorber can be designed.
本発明は、前記課題、つまり血液中に過剰に存在する白血球やガン細胞などの細胞とサイトカインなどの生体由来物質との両方を高い効率で選択的に吸着除去して、かつ、安全に体外循環できる吸着担体について、鋭意検討し、従来技術の吸着担体の問題について、嵩密度が大きすぎるために目詰まりを生じやすいことと、単に嵩密度の小さい不織布を得たとしても、形態保持性を伴わなければ、結局は血液等が目詰まり等を生じてしまうことについて、改善を検討した結果、成し遂げたものである。また、繊維によって形成された空隙を変化させることなく、細胞やサイトカインなどの生体由来物質を吸着しうる特異的官能基を大量に吸着担体に導入することを可能にしたものである。すなわち、従来技術に比べてより嵩密度を小さくし、かつ形態保持性を付与することに成功したものである。 The present invention solves the above-mentioned problem, that is, by selectively adsorbing and removing both cells such as leukocytes and cancer cells excessively present in blood and biological substances such as cytokines with high efficiency, and safely extracorporeally circulating. With regard to the adsorbent carrier that can be obtained, the problem of the adsorbent carrier of the prior art is that the bulk density is too high and clogging is likely to occur. If not, it has been accomplished as a result of considering improvement of blood clogging in the end. In addition, a large amount of specific functional groups capable of adsorbing biological substances such as cells and cytokines can be introduced into the adsorption carrier without changing the voids formed by the fibers. That is, the present invention succeeds in making the bulk density smaller and imparting shape retention as compared with the prior art.
生体由来物質としては、上述のサイトカイン以外にも、走化因子、抗体、補体、リンフォカインなど、生物由来の蛋白質や脂質、糖質、ホルモン類などが含まれ、特に、構造解析や、パターン解析などのため除去作業を行う対象や、治療目的等のターゲットとして選定された物質は対象となる。その他にも、生体にとって悪影響を及ぼす、細菌、細菌毒素、ウイルスなども生体由来物質として取り扱う。細胞については、主に、血球細胞、癌化細胞などであり、血液やリンパ液、腹水、胸水などの滲出液中に出てくる物質を対象とする。研究における培養細胞、酵母、細菌類も対象となる。 In addition to the above-mentioned cytokines, biologically-derived substances include biological proteins such as chemotactic factors, antibodies, complements, lymphokines, lipids, carbohydrates, hormones, etc. Especially, structural analysis and pattern analysis For this reason, the object to be removed or the substance selected as the target for the treatment purpose is the object. In addition, bacteria, bacterial toxins, viruses, and the like that have adverse effects on the living body are also handled as biological substances. The cells are mainly blood cells, cancerous cells, etc., and target substances that appear in exudates such as blood, lymph, ascites and pleural effusion. The cultured cells, yeasts and bacteria in the research are also targeted.
本発明の吸着担体は、繊維直径が0.5以上8μm以下の繊維Aおよび繊維直径が8μm以上50μm以下の繊維Bの2種の繊維を少なくとも含むものである。繊維Aと繊維Bとはシート状物を形成させて使用すること等が好ましい。繊維Aは、かかる繊維直径を有することにより、白血球やガン細胞等の細胞を吸着除去することに効果を発揮する。より具体的な直径は、目的とする吸着性能を考慮した上で決められるべきものである。たとえば、顆粒球の除去のためには0.5μm以上であることが好ましく、より好ましくは1μm〜8μmのものが使用される。0.5〜4μmの繊維を用いればリンパ球の除去にも好適に使える。一方で、4〜8μmの繊維、更に好ましくは、4.5〜8μmの繊維を用いることで、顆粒球をリンパ球に対し選択的に除去する機能を付与することができる。なお、0.5μm未満の繊維をさらに混合して用いれば、嵩密度を大きく変化させることなく生体由来物質の除去効率を上げることが可能となる。血球数の定量、ヘマトクリット値の測定は、シスメックス社XT−1800iV等を用いて行うことが可能である。ここで、顆粒球数は、好中球数を以て計算するものとする。 The adsorption carrier of the present invention contains at least two kinds of fibers, a fiber A having a fiber diameter of 0.5 to 8 μm and a fiber B having a fiber diameter of 8 to 50 μm. It is preferable to use the fiber A and the fiber B by forming a sheet-like material. The fiber A is effective in adsorbing and removing cells such as leukocytes and cancer cells by having such a fiber diameter. A more specific diameter should be determined in consideration of the target adsorption performance. For example, in order to remove granulocytes, it is preferably 0.5 μm or more, more preferably 1 μm to 8 μm. If a fiber of 0.5 to 4 μm is used, it can be suitably used for removing lymphocytes. On the other hand, the function of selectively removing granulocytes from lymphocytes can be imparted by using 4 to 8 μm fibers, more preferably 4.5 to 8 μm fibers. If fibers of less than 0.5 μm are further mixed and used, the removal efficiency of the biological substance can be increased without greatly changing the bulk density. The quantification of the blood cell count and the measurement of the hematocrit value can be performed using Sysmex XT-1800iV or the like. Here, the granulocyte count is calculated with the neutrophil count.
しかしながら、繊維Aのみを用いてシート状物を作製して吸着担体とした場合、繊維直径が小さいために、形態保持性を保持することが困難である。そこで、より繊維径の大きい繊維Bと混合した繊維をシート状物等として用いることで、かかる問題を解決可能である。形態保持性が十分でない部分が一部でも存在すると、血液等を流したときの目詰まりの原因となることがあるため、繊維Aと繊維Bとは、ブレンダー等を用いて、十分に混合分散させることが好ましい。なお、ここでいう繊維の直径は、吸着担体からランダムに小片サンプル10個を採取し、走査型電子顕微鏡等で1000〜3000倍の写真を撮影し、各サンプルから10本ずつ、計100本の繊維の直径を測定し、それらの平均値について、10μm以上の場合は小数点以下第一位を四捨五入し、10μm未満の場合は小数点以下第二位を四捨五入して算出するものとする。なお、繊維Aと繊維Bとの直径の差が小さく、かつ広い分布を有し、さらには構造的な相違がない場合は、繊維AとBとの区別が困難になるが、下記の考え方で直径を求め、繊維Aおよび繊維Bを区別する。すなわち、繊維Aおよび繊維Bの直径の分布が2群を形成する場合、その各分布に属する繊維の平均値を求め、小さい方を繊維Aの直径、繊維Bの直径とする。また、繊維Aと繊維Bのそれぞれが異なる直径の分布を示す繊維の混合体である場合等は、各分布に属する繊維の平均値が0.5〜8μmの場合は繊維Aとし、8〜50μmの場合は繊維Bとする。なお、異なる繊維の分布同士が一部重なる場合は、公知のピーク分割手段を用いる。 However, when a sheet-like material is produced using only the fiber A and used as an adsorption carrier, it is difficult to maintain the form retainability because the fiber diameter is small. Therefore, such a problem can be solved by using a fiber mixed with the fiber B having a larger fiber diameter as a sheet-like material. If there is even a part that does not have sufficient shape retention, it may cause clogging when blood or the like flows, so fiber A and fiber B are sufficiently mixed and dispersed using a blender or the like. It is preferable to make it. In addition, the diameter of a fiber here collects 10 small piece samples at random from an adsorption carrier, photographs 1000 to 3000 times with a scanning electron microscope or the like, and 10 pieces from each sample, a total of 100 pieces. The diameter of the fiber is measured, and the average value thereof is calculated by rounding off the first decimal place when it is 10 μm or more, and rounding off the second decimal place when it is less than 10 μm. In addition, when the difference of the diameter of the fiber A and the fiber B is small and has a wide distribution and there is no structural difference, it is difficult to distinguish the fibers A and B. The diameter is determined and fiber A and fiber B are distinguished. That is, when the distribution of the diameters of the fibers A and B forms two groups, the average value of the fibers belonging to each distribution is obtained, and the smaller one is defined as the diameter of the fibers A and the diameter of the fibers B. In addition, when each of the fibers A and B is a mixture of fibers having different diameter distributions, the fiber A is 8 to 50 μm when the average value of the fibers belonging to each distribution is 0.5 to 8 μm. In this case, the fiber B is used. In addition, when distribution of different fibers partially overlaps, a known peak dividing means is used.
なお、本発明における直径は、円柱状のもののみ適用されるものではなく、たとえば断面が楕円や矩形、多角形の形状のものにも適用される。それらの場合、最外層を結んでできた図形の面積を求め、その面積に相当する円の直径を求めて繊維の直径とする。ただし、例えば5つの突起部分が存在する星形の場合は、その5つの頂点を結ぶ図形を考え、その面積を算出し、対応する円の直径を本発明で言う直径とする。 The diameter in the present invention is not limited to a cylindrical shape, and is applicable to, for example, an elliptical, rectangular, or polygonal cross section. In those cases, the area of the figure formed by connecting the outermost layers is obtained, and the diameter of the circle corresponding to the area is obtained as the fiber diameter. However, for example, in the case of a star shape having five protruding portions, a figure connecting the five vertices is considered, the area is calculated, and the diameter of the corresponding circle is the diameter referred to in the present invention.
また、繊維Bは芯鞘型または海島型の複合繊維である。ここで、海島型の複合繊維は、海島型の繊維における島構造が芯鞘型繊維であってもよい。このような繊維は、芯・鞘・海がそれぞれ異なる3種以上のポリマー組成からなる複合繊維として、それぞれのポリマーの特徴を発揮できるため、効果的である。この場合、使用するポリマーの組み合わせにより、導入し得る特異官能基を個別に選定できるため、2種類以上の官能基をポリマー別に導入することも可能となる。例えば、鞘成分に用いたポリマーと海成分に用いたポリマーとに対し、それぞれ別の官能基を導入することが可能である。 The fiber B is a core-sheath type or sea-island type composite fiber. Here, as for the sea-island type composite fiber, the island structure in the sea-island type fiber may be a core-sheath type fiber. Such a fiber is effective because it can exhibit the characteristics of each polymer as a composite fiber composed of three or more polymer compositions having different cores, sheaths and seas. In this case, since the specific functional group that can be introduced can be individually selected depending on the combination of the polymers to be used, two or more types of functional groups can be introduced for each polymer. For example, it is possible to introduce different functional groups to the polymer used for the sheath component and the polymer used for the sea component.
上記した芯鞘型または海島型の複合繊維は、通常単独でも官能基導入が容易だが、脆いために使用が困難であるポリマー、たとえばポリスチレンなどを用いた場合でも、繊維状に加工することができるため、血液等からサイトカイン等を吸着除去する機能を有する官能基の付与が容易である。従って、芯鞘型または海島型の複合繊維であり、繊維直径が8μm以上50μm以下である繊維Bに適切な官能基を付与すると、吸着担体によるサイトカイン等の吸着除去のために大きな効果を発揮する。繊維Bの直径は、吸着単体の嵩高さを保持させるために、12μm以上50μm以下であることがさらに望ましい。繊維Bについて、繊維直径が100μm程度に大きいものは嵩密度を小さく保ち、形態保持性を高くするためには好都合ではあるが、大きすぎることで繊維Aとの混合性が良好でないために繊維Aの分散が悪くなり、担体としての均一性を損なうことにつながる。また、サイトカイン等を吸着する担体としての表面積を効率的に大きくできなくなるため、50μm以下がよい。一方、繊維径が小さくなれば、担体としての比表面積を増大できるため、吸着担体として高都合ではあるが、繊維Aと繊維Bとを混合したシート状物の嵩密度を小さく保つことは不可能になるため、8μm以上が好ましい。これらの観点から、15μm以上40μm以下であることが好ましく、使用のし易さからは17μm以上30μm以下であることがさらに好ましい。ただし、繊維Bは繊維Aより大きな直径を有するものであることが好ましい。一方で、繊維Aは、白血球やガン細胞等の細胞を吸着除去することに効果を発揮する。すなわち、本発明においては、繊維Aと繊維Bとが機能を効率的に分担して血液から有害成分を吸着除去する吸着担体を得ることができる。これに対し、繊維Aのみが芯鞘型または海島型の複合繊維である場合、繊維Aが白血球等とサイトカインの両方の吸着除去のための効果を発揮するための主要部分となるが、繊維径が小さいため、主に吸着された細胞により吸着機能を有する部分が容易にマスクされ、サイトカインの吸着機能が短時間で低下するという問題がある。 The above-described core-sheath type or sea-island type composite fiber can be processed into a fiber even when a polymer such as polystyrene, which is difficult to use due to its brittleness, is usually easy to introduce functional groups even when used alone. Therefore, it is easy to provide a functional group having a function of adsorbing and removing cytokines from blood or the like. Therefore, when an appropriate functional group is imparted to the fiber B, which is a core-sheath type or sea-island type composite fiber and the fiber diameter is 8 μm or more and 50 μm or less, it exerts a great effect for adsorption removal of cytokines and the like by the adsorption carrier. . The diameter of the fiber B is more preferably 12 μm or more and 50 μm or less in order to maintain the bulk of the adsorption simple substance. The fiber B having a fiber diameter as large as about 100 μm is convenient for keeping the bulk density small and improving the shape retention, but the fiber A is not good because the mixing property with the fiber A is not good. The dispersion of the resin becomes poor, leading to a loss of uniformity as a carrier. Further, the surface area as a carrier for adsorbing cytokines and the like cannot be increased efficiently, so 50 μm or less is preferable. On the other hand, if the fiber diameter is reduced, the specific surface area as a carrier can be increased, which is highly convenient as an adsorption carrier, but it is impossible to keep the bulk density of a sheet-like material in which fibers A and B are mixed. Therefore, 8 μm or more is preferable. From these viewpoints, it is preferably 15 μm or more and 40 μm or less, and more preferably 17 μm or more and 30 μm or less from the viewpoint of ease of use. However, the fiber B preferably has a larger diameter than the fiber A. On the other hand, the fiber A is effective in adsorbing and removing cells such as leukocytes and cancer cells. That is, in the present invention, it is possible to obtain an adsorption carrier in which the fiber A and the fiber B efficiently share the function and adsorb and remove harmful components from the blood. On the other hand, when only the fiber A is a core-sheath type or sea-island type composite fiber, the fiber A becomes a main part for exhibiting the effect of adsorbing and removing both leukocytes and cytokines. Therefore, there is a problem that the portion having the adsorption function is easily masked mainly by the adsorbed cells, and the cytokine adsorption function is lowered in a short time.
さらには、繊維Aと繊維Bの両方が芯鞘型または海島型の繊維であることは、官能基を付与することが可能な部分が増加し、血液等からのサイトカインの吸着容量が増加するため、より好ましい。同様に細胞の吸着容量についても増加が期待できる。繊維Aと繊維Bの混合比率については、以下の指針に倣い実施すると良い。繊維Aの直径が5μm以下の場合、繊維Aの混合比率は80wt%以下が好ましく、さらに70wt%以下が好ましい。この場合、繊維Bの持つ嵩高さ保持機能が特に必要なためである。繊維Bの直径が15μm以下の場合は繊維Aの比率はさらに低く、60wt%以下がさらに好ましい。一方、繊維Aの比率が高すぎると血液等の目詰まりの危険が生じるので注意を要するが、40wt%以上が好ましい。繊維Aが5μmを超える場合において繊維Bの直径が15μm以下の場合は繊維Aの比率はさらに低く20wt%程度まで低くしてもよい。繊維Bの直径が15μmを超える場合は、繊維Aの比率は25から80wt%程度の範囲で調節可能である。AおよびBの繊維径が近い場合は繊維Aの比率は1から99wt%の範囲で簡便に使用できる。実際は上記範囲にとらわれるものではなく求める性能を考慮し、上記指針によって最適値を決めればよい。 Furthermore, when both the fiber A and the fiber B are core-sheath type or sea-island type fibers, the portion to which a functional group can be added increases, and the adsorption capacity of cytokines from blood or the like increases. More preferable. Similarly, an increase in cell adsorption capacity can be expected. About the mixing ratio of the fiber A and the fiber B, it is good to carry out following the following guidelines. When the diameter of the fiber A is 5 μm or less, the mixing ratio of the fiber A is preferably 80 wt% or less, and more preferably 70 wt% or less. In this case, the bulk retaining function of the fiber B is particularly necessary. When the diameter of the fiber B is 15 μm or less, the ratio of the fiber A is further lower, and 60 wt% or less is more preferable. On the other hand, if the ratio of fiber A is too high, there is a risk of clogging of blood and the like. When the fiber A exceeds 5 μm and the diameter of the fiber B is 15 μm or less, the ratio of the fiber A may be further reduced to about 20 wt%. When the diameter of the fiber B exceeds 15 μm, the ratio of the fiber A can be adjusted in the range of about 25 to 80 wt%. When the fiber diameters of A and B are close, the ratio of the fiber A can be conveniently used in the range of 1 to 99 wt%. Actually, it is not limited to the above range, and the optimum value may be determined according to the above guidelines in consideration of the required performance.
本発明の吸着担体は、特に好ましくは芯がポリプロピレン(以下、PP)、鞘がポリスチレン(以下、PS)、海がポリエチレンテレフタレートなどの多芯海島型複合繊維や、島がPPであり海がポリスチレンなどの海島型繊維などからつくられる。素材の組み合わせは、製糸性が良好であれば、いかなる組み合わせも実現できるが、特に鞘としてポリスチレンを用いると鞘構造に官能基導入を行いやすくなるため、特に好ましい。この場合、アミドメチル化法を適用することで、上記アミノ基を有する官能基を簡便に導入できる。従来から、環状ペプチド(ポリミキシンB、ポリミキシンS)、ポリエチレンイミン、4級アンモニウム塩などの導入が行われている。 The adsorption carrier of the present invention is particularly preferably a multicore sea-island type composite fiber such as polypropylene (hereinafter referred to as PP), core as polystyrene (hereinafter referred to as PS), and sea as polyethylene terephthalate, or an island as PP and the sea as polystyrene. Made from sea-island type fibers. Any combination of materials can be realized as long as the spinning property is good. Particularly, when polystyrene is used as the sheath, it is particularly preferable to introduce a functional group into the sheath structure. In this case, the functional group having the amino group can be easily introduced by applying the amidomethylation method. Conventionally, cyclic peptides (polymyxin B, polymyxin S), polyethyleneimine, quaternary ammonium salts and the like have been introduced.
PSなどのように芳香環を有するポリマーでは芳香環の反応性を簡便に利用できる為、特異官能基を導入しやすい。しかし、逆に脆さを有していたり、場合によっては耐熱性に問題があったり、製造プロセスにおける洗浄用の有機溶媒の種類に制限がある等、取り扱いにくい性質も有している。この場合、ホルムアルデヒドやパラホルムアルデヒドなどにより表面に架橋構造を導入することで脆さや耐熱性などの上記の問題を解決することができる。ここで、架橋構造を導入するとは、吸着担体の素材自体を架橋させて導入することでもよく、また、他のポリマー等を皮膜させることによって形成させてもよい。 A polymer having an aromatic ring such as PS can easily use the reactivity of the aromatic ring, so that a specific functional group can be easily introduced. However, on the contrary, it has brittleness, there are problems in heat resistance depending on the case, and there are properties that are difficult to handle, such as restrictions on types of organic solvents for cleaning in the manufacturing process. In this case, the above-mentioned problems such as brittleness and heat resistance can be solved by introducing a crosslinked structure on the surface with formaldehyde, paraformaldehyde, or the like. Here, the introduction of the crosslinked structure may be introduced by crosslinking the material of the adsorption carrier itself, or may be formed by coating another polymer or the like.
前述の通り、本発明においては、主に繊維Aと繊維Bとからなる部分によって白血球やガン細胞などを吸着または濾過によって除去することができる。さらに、繊維の素材や繊維径を適宜選択することにより、これら白血球やガン細胞などと共にサイトカインなどの生体由来物質をも吸着・除去することが可能である。白血球やガン細胞などと共にサイトカインなどの生体由来物質をも効率よく吸着・除去するには、当該吸着担体に特定の官能基を導入、固定化することが好ましい。吸着担体、特に不織布等を構成する繊維の部分を構成する素材を適宜選択することにより、特定の官能基を導入せずともサイトカインなどの生体由来物質の吸着・除去能を付与することはできるが、特定の官能基の導入によって生体由来物質をより効率的に吸着することができるようになる。 As described above, in the present invention, leukocytes, cancer cells, and the like can be removed by adsorption or filtration using a portion mainly composed of fibers A and B. Furthermore, by appropriately selecting the fiber material and fiber diameter, it is possible to adsorb and remove biologically derived substances such as cytokines together with these leukocytes and cancer cells. In order to efficiently adsorb and remove biological substances such as cytokines as well as leukocytes and cancer cells, it is preferable to introduce and immobilize specific functional groups on the adsorption carrier. Adsorption / removal ability of biological substances such as cytokines can be imparted without introducing a specific functional group by appropriately selecting the material constituting the part of the fiber constituting the adsorption carrier, particularly the nonwoven fabric, etc. By introducing a specific functional group, it is possible to more efficiently adsorb a biological substance.
かかる官能基としてはアミノ基を有するものが好ましく、従って、繊維Aおよび繊維Bは、その少なくとも表面にアミノ基を有することが好ましい。表面にアミノ基が固定化された繊維は、血液等からサイトカインを効率的に吸着することが可能である。 As such a functional group, those having an amino group are preferable. Therefore, it is preferable that the fibers A and B have an amino group on at least the surface thereof. Fibers with amino groups immobilized on the surface can efficiently adsorb cytokines from blood or the like.
かかるアミノ基としては、その具体例として、アミノ基を有する環状ペプチド残基、ポリアルキレンイミン残基、ベンジルアミノ基、1級、2級、3級のアルキルアミノ基を使用することができる。そのなかでも、好ましくはアミノ基を有する環状ペプチド残基、ポリアルキレンイミン残基、さらに好ましくはアミノ基を有する環状ペプチド残基が、生体由来物質に対する吸着性能が高いため、好ましい。 Specific examples of such amino groups include cyclic peptide residues having amino groups, polyalkyleneimine residues, benzylamino groups, primary, secondary, and tertiary alkylamino groups. Among them, a cyclic peptide residue having an amino group, a polyalkyleneimine residue, and more preferably a cyclic peptide residue having an amino group are preferable because of high adsorption performance for a biological substance.
より具体的には、アミノ基を有する環状ペプチドは、2個以上、より好ましくは4個以上、かつ50個以下、より好ましくは16個以下のアミノ酸からなる環状ペプチドであって、その側鎖に1個以上のアミノ基を有するものであればよく、特に制限はない。その具体例としては、ポリミキシンB、ポリミキシンE、コリスチン、グラミシジンSあるいはこれらのアルキルあるいはアシル誘導体などを使用することができる。 More specifically, the cyclic peptide having an amino group is a cyclic peptide consisting of 2 or more, more preferably 4 or more, and 50 or less, more preferably 16 or less amino acids, in the side chain. There is no particular limitation as long as it has one or more amino groups. As specific examples thereof, polymyxin B, polymyxin E, colistin, gramicidin S, or alkyl or acyl derivatives thereof can be used.
また、本発明で言うポリアルキレンイミン残基とは、ポリエチレンイミン、ポリヘキサメチレンイミンおよびポリ(エチレンイミン・デカメチレンイミン)共重合体で代表されるポリアルキレンイミンまたはその窒素原子の一部を、n−ヘキシルブロマイド、n−デカニルブロマイド、n−ステアリルブロマイドなどで代表されるハロゲン化炭化水素の単独または混合物でアルキル化したもの、または、酪酸、バレイン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、レノレイン酸、ステアリル酸などの脂肪酸でアシル化したものを意味する。 Further, the polyalkyleneimine residue referred to in the present invention is a polyalkyleneimine represented by polyethyleneimine, polyhexamethyleneimine and poly (ethyleneimine / decamethyleneimine) copolymer or a part of its nitrogen atom, alkylated with a single or mixture of halogenated hydrocarbons represented by n-hexyl bromide, n-decanyl bromide, n-stearyl bromide, or the like, butyric acid, valeric acid, lauric acid, myristic acid, lenolenic acid, Means acylated with fatty acids such as stearyl acid.
また、導入すべきアミノ基としては4級化された4級アンモニウム基であることが好ましい。固定化される官能基である4級アンモニウム塩および/または直鎖状アミノ基として、アンモニア、また1〜3級アミノ基がポリマーに化学的に結合した状態のものが好適に用いられる。かかる1〜3級アミノ基としては、炭素原子数で言うと、窒素原子1個当たり炭素原子数18以下であるものが反応率向上のために好ましい。さらに、1〜3級アミノ基の中でも、窒素原子1個当たり炭素数3以上、好ましくは4以下、かつ18以下、好ましくは14以下のアルキル基を持つ3級アミノ基から得られる4級アンモニウム基を結合したものがサイトカイン吸着性の観点で優れている。そのような第3級アミノ基の具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルヘキシルアミン、N,N−ジメチルオクチルアミン、N,N−ジメチルラウリルアミン、N−メチル−N−エチル−ヘキシルアミンなどがあげられる。本発明における4級アンモニウム塩および直鎖状アミノ基の結合の密度は、水不溶性担体の化学構造および用途により異なるが、少なすぎるとその機能が発現しない傾向にあり、一方、多すぎると、固定化後の担体の物理的強度が悪くなり、吸着材としての機能も下がる傾向にあるので、該密度は水不溶性担体の繰り返し単位あたり0.01モル以上が好ましく、0.1モル以上がより好ましく、2.0モル以下が好ましく、1.0モル以下がより好ましい。 The amino group to be introduced is preferably a quaternized quaternary ammonium group. As the quaternary ammonium salt and / or linear amino group which is a functional group to be immobilized, ammonia or one having a primary to tertiary amino group chemically bonded to the polymer is preferably used. As such a primary to tertiary amino group, in terms of the number of carbon atoms, those having 18 or less carbon atoms per nitrogen atom are preferable for improving the reaction rate. Further, among the primary to tertiary amino groups, a quaternary ammonium group obtained from a tertiary amino group having an alkyl group of 3 or more, preferably 4 or less, and preferably 18 or less, preferably 14 or less per nitrogen atom. The combination of is excellent in terms of cytokine adsorption. Specific examples of such tertiary amino groups include trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylhexylamine, N, N-dimethyloctylamine, N, N-dimethyllaurylamine, N-methyl-N-ethyl- And hexylamine. The density of the bond between the quaternary ammonium salt and the linear amino group in the present invention varies depending on the chemical structure and use of the water-insoluble carrier, but if it is too small, its function tends not to be expressed. Since the physical strength of the carrier after the formation becomes worse and the function as an adsorbent tends to be lowered, the density is preferably 0.01 mol or more per repeating unit of the water-insoluble carrier, more preferably 0.1 mol or more. 2.0 mol or less is preferable, and 1.0 mol or less is more preferable.
アミノ基の4級化は、アミノ基導入反応時にヨウ化カリウムのようなヨウ素を含む化合物を触媒的に用いることで達成されるが、その他の公知技術も好適に使用できる。ただし、サイトカインの吸着性に関しては、作用機序は不明確ではあるが、残存するヨウ素濃度が高いと性能発現が抑制されることがあるので、4級アンモニウム基のカウンターイオンとしては製造プロセス上の簡便さの観点からも塩素が好ましい。残存ヨウ素濃度を減少させるもっとも簡便な方法として、生理食塩水や各種濃度の食塩水などで洗浄し塩素に置き換えておくことが好ましい。すなわち、水との親和性を考慮すると、このような塩素化合物(塩化物)を含む処理液によって処理する方法が最も好ましい。 The quaternization of the amino group is achieved by catalytically using a compound containing iodine such as potassium iodide during the amino group introduction reaction, but other known techniques can also be suitably used. However, regarding the adsorptivity of cytokines, the mechanism of action is unclear, but if the residual iodine concentration is high, the performance expression may be suppressed. From the viewpoint of simplicity, chlorine is preferred. As the simplest method for reducing the residual iodine concentration, it is preferable to wash with physiological saline or various concentrations of saline and replace with chlorine. That is, considering the affinity with water, a method of treating with a treatment liquid containing such a chlorine compound (chloride) is most preferable.
上記のとおり、残存するヨウ素の濃度は低いことが好ましいが、吸着担体に残存するヨウ素量を1.4wt%以下とすることでインターロイキン−6(以下、IL−6)などのサイトカインの吸着性能を向上かつ安定させることに成功している。ここで言うヨウ素の残存形態としては、ヨウ素、ヨウ素イオンの両方が含まれるものであり、ヨウ素、ヨウ化物イオン、三ヨウ化物イオン等があげられる。吸着担体にカチオンが含まれる場合、そのカウンターイオンとしてヨウ化物イオン、あるいは、三ヨウ化物イオンとして存在することがある。また、それらが酸化された場合、表面にヨウ素として析出したものでもかまわない。また、ここで言うヨウ素残存量の測定にはいかなる測定法をも用いることができ、たとえば、元素分析、蛍光X線分析、滴定などを用いることができる。ただし、ヨウ素がイオンでなくヨウ素分子として残存し、吸着担体を使用するまでに乾燥工程が含まれない場合、測定試料調製時にのみ真空乾燥などの工程が含まれると、ヨウ素が昇華する可能性があり、吸着担体使用時の正確なヨウ素残存量を測定することができない。そのため、このような吸着担体については、その製造プロセスにおけるヨウ素残存量測定試料調製時に乾燥工程があってはならない。このようにカウンターイオンとして塩素以外のイオンの濃度がヨウ素の場合は特に1.4wt%以下、すなわち、98.6wt%以上が塩素に置き換わった状態、その他のハロゲン系イオンでは5wt%以下、すなわち、95wt%以上が塩素に変わった状態をカウンターイオンが実質上塩素である状態という。 As described above, the concentration of remaining iodine is preferably low, but the adsorption performance of cytokines such as interleukin-6 (hereinafter referred to as IL-6) can be achieved by setting the amount of iodine remaining in the adsorption carrier to 1.4 wt% or less. Has been successfully improved and stabilized. The remaining form of iodine mentioned here includes both iodine and iodine ions, and examples thereof include iodine, iodide ions, and triiodide ions. When a cation is contained in the adsorption carrier, it may exist as an iodide ion or a triiodide ion as the counter ion. Further, when they are oxidized, they may be precipitated as iodine on the surface. In addition, any measurement method can be used for the measurement of the residual amount of iodine mentioned here, and for example, elemental analysis, fluorescent X-ray analysis, titration, and the like can be used. However, if iodine remains as an iodine molecule instead of an ion and a drying step is not included before using the adsorption carrier, iodine may be sublimated if a step such as vacuum drying is included only during measurement sample preparation. Yes, it is impossible to measure the exact residual amount of iodine when using the adsorption carrier. Therefore, such an adsorption carrier must not have a drying step when preparing a sample for measuring the amount of iodine remaining in the production process. Thus, when the concentration of ions other than chlorine as the counter ion is iodine, it is particularly 1.4 wt% or less, that is, 98.6 wt% or more is replaced by chlorine, and other halogen ions are 5 wt% or less, A state in which 95 wt% or more is changed to chlorine is called a state in which the counter ion is substantially chlorine.
上述の繊維Aおよび繊維Bを含むシート状物の形態としては、織物、編み物、不織布、多孔質体の形態があげられる。これらの内、少なくとも1種を含むものであればよい。繊維集合体から形成される繊維間の空隙は,形態によりそれぞれ制御可能な範囲の大きさが異なるが、不織布の形態とすると繊維間空隙の大きさを変化させ得る範囲が大きい為、実用上好ましい。 Examples of the form of the sheet-like material containing the fibers A and B described above include woven fabrics, knitted fabrics, nonwoven fabrics, and porous materials. Of these, any material containing at least one of them may be used. The gap between the fibers formed from the fiber assembly varies depending on the form, and the size of the range that can be controlled is different. However, the form of the nonwoven fabric is preferable because it has a large range in which the size of the gap between fibers can be changed. .
本発明における繊維の素材としては、ポリアミド、ポリエステル、ポリアクリロニトリル系ポリマー、ポリエチレン、PPなどの公知のポリマーを使用することができる。糸の種類については、繊維A、繊維Bについては上記のとおりであるが、その他の繊維が含まれる場合、その種類については、これらのポリマーの単独糸であっても、芯鞘型、海島型またはサイドバイサイド型の複合繊維であってもかまわない。なお、繊維の断面形状は円形断面であっても、それ以外の異形断面であってもかまわない。吸着担体は、通常、上記した形態のシート状物を形成し、所定の官能基を導入することによって作製されるが、シート状物の製造方法は公知技術を使えばよく、例えば不織布の製造方法としては、公知の不織布の製造方法、例えば湿式法、カーディング法、エアレイ法、スパンボンド法、メルトブロー法等を用いることができる。 As the fiber material in the present invention, known polymers such as polyamide, polyester, polyacrylonitrile-based polymer, polyethylene, and PP can be used. About the kind of thread | yarn, it is as above about the fiber A and the fiber B, but when other fiber is included, even if it is a single thread | yarn of these polymers about a kind, a core sheath type, a sea-island type Alternatively, a side-by-side type composite fiber may be used. In addition, the cross-sectional shape of the fiber may be a circular cross-section or other irregular cross-section. The adsorption carrier is usually formed by forming a sheet-like material having the above-described form and introducing a predetermined functional group. The production method of the sheet-like material may use a known technique, for example, a method for producing a nonwoven fabric. For example, a known nonwoven fabric production method such as a wet method, a carding method, an air lay method, a spun bond method, a melt blow method, or the like can be used.
このようなシート状物について、特に不織布とした場合、その形態保持性の向上のためには、ネットとの2層以上の構造とすることが好ましい。かかる2層以上の構造とは、主に積層構造を指す。不織布とネットの2層構造でもよく、不織布の間にネットを挟み込んだ形状、すなわち不織布−ネット−不織布のサンドイッチ構造をとることがより好ましい。もちろん、後述する吸着担体の嵩密度を考慮し、被処理媒体を通過させたときの吸着担体前後での圧力損失に影響のない範囲でさらに多層構造とすることも可能である。 In particular, when such a sheet-like material is a non-woven fabric, it is preferable to have a structure of two or more layers with a net in order to improve its shape retention. Such a structure of two or more layers mainly indicates a laminated structure. A two-layer structure of a nonwoven fabric and a net may be used, and it is more preferable to take a shape in which a net is sandwiched between nonwoven fabrics, that is, a sandwich structure of nonwoven fabric-net-nonwoven fabric. Of course, in consideration of the bulk density of the adsorption carrier described later, it is possible to make a multilayer structure as long as it does not affect the pressure loss before and after the adsorption carrier when the medium to be treated is passed.
本発明におけるネットの素材としては、ポリアミド、ポリエステル、ポリアクリロニトリル系ポリマー、ポリエチレン、PPなどの公知のポリマーを使用することができる。後述するように、不織布と一体化した後に官能基導入のための有機合成反応に供する場合は、用いる溶媒の種類や、反応温度に応じて適宜素材を選択すればよい。特に、生体適合性の面や、耐蒸気滅菌性の面からは、PPが特に好ましい。放射線滅菌を行う場合にはポリエステルやポリエチレンが好ましい。 As the material for the net in the present invention, known polymers such as polyamide, polyester, polyacrylonitrile-based polymer, polyethylene, and PP can be used. As will be described later, when the material is integrated with the nonwoven fabric and then subjected to an organic synthesis reaction for introducing a functional group, a material may be appropriately selected according to the type of solvent used and the reaction temperature. In particular, PP is particularly preferable from the viewpoint of biocompatibility and steam sterilization resistance. When performing radiation sterilization, polyester and polyethylene are preferable.
複数の繊維が合糸された糸や紡績糸によってネット構造が形成されていると、合糸された糸状間等を血液などの被処理媒体が通過することによる圧力損失上昇の懸念があるため、ネットはモノフィラメントで形成されていることが好ましい。またモノフィラメントであれば、1本あたりの機械的な強力も保持しやすい。 If the net structure is formed by yarns or spun yarns in which a plurality of fibers are combined, there is a concern about an increase in pressure loss due to the processing medium such as blood passing between the combined yarns. The net is preferably formed of a monofilament. Moreover, if it is a monofilament, it will be easy to hold | maintain the mechanical strength per one.
モノフィラメントの直径は好ましくは50μm以上1mm以下であり、同様にネットの厚みは好ましくは50μm以上1.2mm以下である。これ以上大きな範囲でも可能であるが、単位体積あたりの吸着担体そのものの分量を減らすことになり、好ましくはない。 The diameter of the monofilament is preferably 50 μm or more and 1 mm or less, and similarly the thickness of the net is preferably 50 μm or more and 1.2 mm or less. A larger range is possible, but the amount of the adsorption carrier per unit volume is reduced, which is not preferable.
ネットの構成としては、特に限定されず、結節網、無結節網、ラッシェル網等を用いることができる。網み目の形状も特に限定されず、長方形、菱形、亀甲形等を用いることができる。さらに、ネットの構成材のシート状物に対する位置的な関係を、例えばネットの空隙形状が四角形の場合、シート状物の長軸または短軸方向に対し角度90度±10度の方向をなすようにすることにより、シート状物を積層したときの強度や、ハンドリング性能がより向上する。 The configuration of the net is not particularly limited, and a knot network, a knotless network, a Raschel network, or the like can be used. The shape of the mesh is not particularly limited, and a rectangular shape, a rhombus shape, a turtle shell shape, or the like can be used. Furthermore, the positional relationship of the net component with respect to the sheet-like material is such that, for example, when the gap shape of the net is a quadrangle, the angle is 90 ° ± 10 ° with respect to the major axis or minor axis direction of the sheet-like material. By doing so, the strength and handling performance when the sheet-like materials are laminated are further improved.
ネットを用いることで、不織布により形態保持性を付与することができ、嵩密度が小さくても形態の安定した吸着担体とすることができる。なお、ネット自体が被処理媒体の圧力損失に影響を与えるので、ネットとしてはなるべく開孔部が大きい方が望ましい。このためには任意の100mm2中に、10mm2以上の空隙を有するものであることが望ましく、特に好ましくは、3mm角程度の開孔部を有するものであると、形態保持性も良好となり、好適に使用できる。 By using a net, shape retention can be imparted by a nonwoven fabric, and an adsorption carrier having a stable shape can be obtained even when the bulk density is small. Since the net itself affects the pressure loss of the medium to be processed, it is desirable that the net has as large an opening as possible. For this purpose, it is desirable to have a gap of 10 mm 2 or more in an arbitrary 100 mm 2 , and particularly preferably a shape having an opening of about 3 mm square has good shape retention, It can be suitably used.
吸着担体の1枚当たりの厚みについては、特に限定するものではないが、シート状物とした場合は0.1mm以上10cm以下のものが取り扱い上、好ましい。例えば、東レ社製のトレミキシン(登録商標)のようなラジアルフロータイプのモジュールに組み込む場合は、シート状の吸着担体を中心パイプに巻き付けるため、巻きはじめと巻き終わり部分に段差を生じやすい。そのため厚みは1cm以下であることが好ましい。単純に吸着担体を積層してカラムに充填する場合、厚みはカラムの大きさに従って自由に決めることができる。吸着担体全体の厚みについては、2mm以上であることが好ましく、性能ばらつきを抑えるためには積層して用いることが簡便に用いられる。この場合の厚みとして3cm程度が扱いやすいが、10cm程度までは問題なく取り扱える。 The thickness per adsorbent carrier is not particularly limited, but in the case of a sheet-like material, a thickness of 0.1 mm to 10 cm is preferable for handling. For example, when incorporated in a radial flow type module such as Toremixin (registered trademark) manufactured by Toray Industries, Inc., a sheet-like adsorption carrier is wound around a central pipe, so that a step is likely to occur at the beginning and end of winding. Therefore, the thickness is preferably 1 cm or less. When simply stacking adsorption carriers and filling the column, the thickness can be freely determined according to the size of the column. The thickness of the entire adsorbent carrier is preferably 2 mm or more, and in order to suppress variation in performance, it is easily used by laminating. In this case, the thickness of about 3 cm is easy to handle, but up to about 10 cm can be handled without any problem.
本発明における吸着担体の嵩密度は、0.02g/cm3以上であることが好ましく、0.05g/cm3以上であることがより好ましく、また、0.5以下であることが好ましく、0.15g/cm3以下であることがより好ましい。ここで言う嵩密度とは、フエルト状に加工したシートであり、所望の官能基導入反応等を実施した後の最終段階におけるシート状物の嵩密度を指す。嵩密度を大きくすると白血球や細胞などの大きな物質を濾過する能力が向上するが、大きすぎると血液循環時に目詰まりしやすくなるため、前記の範囲が好ましい。ただし、0.15g/cm3を超えるものはあえて本発明の構成、すなわちネットと不織布の積層構造を取らずとも、不織布のみで十分に形態安定性が保たれるというメリットがある。嵩密度の測定は、吸着担体を3cm角の正方形の小片に切断後、5cm角で1mm厚のPP製の板を厚み方向に重ねるように上から載せた状態で吸着担体の厚みを測定し、板を外して再度載せてから吸着担体の厚みを測定することを5回繰り返し、その平均値を厚みとする。この小片の重さを、体積で割ることで嵩密度を求め、これを5サンプルで実施し、平均値を嵩密度とする。ネットを有する場合は上記の方法で測定した後、ネットのみを除き、小片の重さからネット重量を差し引いて同様に計算で求める。 The bulk density of the adsorption carrier of the present invention is preferably 0.02 g / cm 3 or more, more preferably 0.05 g / cm 3 or more, preferably 0.5 or less, 0 More preferably, it is 15 g / cm 3 or less. The bulk density referred to here is a sheet processed into a felt shape, and refers to the bulk density of the sheet-like material in the final stage after performing a desired functional group introduction reaction or the like. Increasing the bulk density improves the ability to filter large substances such as leukocytes and cells. However, if the bulk density is too large, the above range is preferable because clogging tends to occur during blood circulation. However, those exceeding 0.15 g / cm 3 have the merit that the configuration stability of the present invention can be sufficiently maintained only by the non-woven fabric even without taking the laminated structure of the net and the non-woven fabric. The bulk density is measured by measuring the thickness of the adsorption carrier in a state in which the adsorption carrier is cut into 3 cm square pieces and placed on the top so that a 5 cm square and 1 mm thick PP plate is stacked in the thickness direction. After removing the plate and placing it again, measuring the thickness of the adsorption carrier is repeated 5 times, and the average value is taken as the thickness. The bulk density is obtained by dividing the weight of this small piece by the volume, and this is carried out with 5 samples, and the average value is taken as the bulk density. In the case of having a net, after measuring by the above method, the net weight is subtracted from the weight of the small piece except for the net, and the same is obtained by calculation.
本発明の吸着担体の製造方法について、担体の形態として不織布を例に取り説明する。繊維Aおよび繊維Bを目的の混合比率になるよう計量し、混合した状態でカードを通過させ相互に十分分散させ綿状にする。この綿状物を目標の目付になるよう秤量後クロスラッパーに通しニードルパンチして不織布を作成する。この不織布と、別途作製したネットを、サーマルボンド法、カレンダー法、ニードルパンチ法等の公知のウエブ接着方法で積層構造とする。また、積層構造にするためのより好ましい方法は、あらかじめ、プレパンチングを施した綿状物を作成し、その間にネットを挟み込んでパンチングして不織布−ネット−不織布の層構造を有する吸着担体を作製する方法であり、簡便であるため、連続生産に適している。なお、プレパンチングした綿状物の片面にネット1枚を載せた2層構造のものを積層して多層構造の吸着担体を製造することも可能である。 The production method of the adsorption carrier of the present invention will be described taking a nonwoven fabric as an example of the carrier form. Fiber A and fiber B are weighed to the desired mixing ratio, and in a mixed state, the curd is passed through and sufficiently dispersed with each other to form a cotton. The cotton-like product is weighed so as to have a target weight, and then passed through a cross wrapper and needle punched to prepare a nonwoven fabric. This nonwoven fabric and a separately prepared net are formed into a laminated structure by a known web bonding method such as a thermal bond method, a calendar method, a needle punch method or the like. In addition, a more preferable method for forming a laminated structure is to prepare a cotton-like material pre-punched in advance, and then punch by sandwiching a net therebetween to produce an adsorbent carrier having a nonwoven fabric-net-nonwoven fabric layer structure. This method is suitable for continuous production. It is also possible to manufacture a multi-layered adsorption carrier by laminating a two-layer structure in which one net is placed on one side of a pre-punched cotton-like material.
本発明の吸着体モジュールは、上記吸着担体を容器、特に好ましくは円筒状容器に充填することによって製造することができる。 The adsorbent module of the present invention can be produced by filling the adsorbent carrier into a container, particularly preferably a cylindrical container.
かかる吸着体モジュールとしては、吸着担体をシート状に形成してこれを複数層も重ねてカラムに充填してなるものがあげられる。また、吸着担体を芯材に、もしくは芯材なしで円筒形状に巻いて構成した円筒状フィルターが両端部に血液入口と血液出口とを有する円筒状容器に納められているカラムもあげられる。さらに、吸着担体が円筒状に巻かれてなる中空円筒状フィルターがその両端部を封止された状態で血液入口と血液出口とを有する円筒状容器に納められており、容器の血液出口が中空円筒状フィルターの外周部に通じる部位(すなわち、血液は中空円筒状フィルターの内側から外側に向けて流れる。)または中空円筒状フィルターの内周部に通じる部位(すなわち、血液は中空円筒状フィルターの外側から内側に向けて流れる。)のいずれかに設けられているカラム等があげられる。そのなかでも、中空円筒状フィルターを用いたカラムは、容器の血液出口が中空円筒状フィルターの内周部に通じる部位に設けられていると、血液中の炎症性白血球の大部分が円筒形状フィルターの外周部の大きな面積の不織布で迅速かつ十分に除去され、除去されずに残ったわずかな炎症性白血球は、円筒形状フィルターの内周部に到って、その小さな面積の不織布により除去されることから、効率的な炎症性白血球除去が可能であるので、最も好ましい。 An example of such an adsorbent module is one in which an adsorption carrier is formed in a sheet shape and a plurality of layers are stacked to fill a column. Further, a column in which a cylindrical filter formed by winding an adsorption carrier in a cylindrical shape with a core material or without a core material is housed in a cylindrical container having a blood inlet and a blood outlet at both ends is also mentioned. Further, a hollow cylindrical filter in which an adsorption carrier is wound in a cylindrical shape is housed in a cylindrical container having a blood inlet and a blood outlet with both ends sealed, and the blood outlet of the container is hollow. A part that communicates with the outer periphery of the cylindrical filter (ie, blood flows from the inside to the outside of the hollow cylindrical filter) or a part that communicates with the inner periphery of the hollow cylindrical filter (ie, blood flows through the hollow cylindrical filter). Column flows from the outside toward the inside). Among them, in the column using the hollow cylindrical filter, when the blood outlet of the container is provided at a site that leads to the inner peripheral portion of the hollow cylindrical filter, most of the inflammatory leukocytes in the blood is a cylindrical filter. The small inflammatory leukocytes that have been removed quickly and sufficiently with the large area nonwoven fabric on the outer peripheral part of the cylinder, and remained without being removed, reach the inner peripheral part of the cylindrical filter and are removed by the small area nonwoven fabric. Therefore, it is most preferable because efficient inflammatory leukocyte removal is possible.
本発明の吸着担体は、被吸着物質として直径1μm以上の物質が含まれている液体および/または気体を流す用途に用いることが可能である。直径1μm以上の物質とは、たとえば血球、血漿等があげられる。すなわち、本発明の吸着担体は、医療用途に好適に用いることができる。したがって、本発明に係る吸着体モジュールは、治療を目的とした体外循環用カラムや研究目的に用いる灌流用カラムなどとして使用することができる。 The adsorption carrier of the present invention can be used for applications in which a liquid and / or gas containing a substance having a diameter of 1 μm or more as an adsorbed substance is flowed. Examples of the substance having a diameter of 1 μm or more include blood cells, plasma and the like. That is, the adsorption carrier of the present invention can be suitably used for medical applications. Therefore, the adsorbent module according to the present invention can be used as an extracorporeal circulation column for treatment or a perfusion column used for research purposes.
[測定方法]
(繊維直径)
作製例にて作製した吸着担体からランダムに小片サンプル10個を採取し、走査型電子顕微鏡等で1000〜3000倍の写真を撮影し、各サンプルから10本ずつ、計100本の繊維の直径を測定し、それらの平均値について、10μm以上の場合は小数点以下第一位を四捨五入し、10μm未満の場合は小数点以下第二位を四捨五入して算出した。
[Measuring method]
(Fiber diameter)
Ten small sample samples are taken at random from the adsorption carrier produced in the production example, and a 1000 to 3000 times photograph is taken with a scanning electron microscope or the like. The average values thereof were calculated by rounding off the first decimal place when it was 10 μm or more, and rounding the second decimal place when it was less than 10 μm.
なお、断面が楕円や矩形、多角形の形状のものの場合、最外層を結んでできた図形の面積を求め、その面積に相当する円の直径を求めて繊維の直径とした。ただし、例えば5つの突起部分が存在する星形の場合は、その5つの頂点を結ぶ図形を考え、その面積を算出し、対応する円の直径を本発明で言う直径とした。
(嵩密度)
作製例にて作製した吸着担体を任意の3cm角の正方形の小片に切断後、5cm角で1mm厚のPP製の板を厚み方向に重ねるように上から載せた状態で吸着担体の厚みを測定し、板を外して再度載せてから吸着担体の厚みを測定することを5回繰り返し、その平均値を厚みとした。この小片の重さを、体積で割ることで嵩密度を求め、これを5サンプルで実施し、平均値を嵩密度とした。ネットを有する場合は上記の方法で測定した後、ネットのみを除き、小片の重さからネット重量を差し引いて同様に計算で求めた。
(血球数の測定)
血液中の血球数の定量、ヘマトクリット値の測定は、シスメックス社XT−1800iVを用いて行った。ここで、顆粒球数は、好中球数を以て計算した。
(サイトカイン吸着評価)
サイトカイン吸着評価は、EIA 法を用い、市販のキットIL−6:鎌倉テクノサイエンス製)を用いて行った。
In the case of an elliptical, rectangular or polygonal cross section, the area of the figure formed by connecting the outermost layers was determined, and the diameter of the circle corresponding to the area was determined as the fiber diameter. However, for example, in the case of a star shape having five protrusions, a figure connecting the five vertices is considered, the area is calculated, and the diameter of the corresponding circle is the diameter referred to in the present invention.
(The bulk density)
After the adsorption carrier produced in the production example is cut into square pieces of arbitrary 3 cm square, the thickness of the adsorption carrier is measured in a state where a plate made of PP with a thickness of 5 cm square and 1 mm thickness is placed from above so as to overlap. Then, removing the plate and placing it again, measuring the thickness of the adsorption carrier was repeated five times, and the average value was taken as the thickness. The bulk density was obtained by dividing the weight of the small piece by the volume, and this was carried out with 5 samples, and the average value was taken as the bulk density. In the case of having a net, after measuring by the above method, the net weight was subtracted from the weight of the small piece except for the net, and the same calculation was performed.
(Measurement of blood cell count)
The number of blood cells in the blood and the measurement of the hematocrit value were measured using Sysmex XT-1800iV. Here, the granulocyte count was calculated using the neutrophil count.
(Evaluation of cytokine adsorption)
Cytokine adsorption was evaluated using the EIA method and using a commercially available kit IL-6 (manufactured by Kamakura Technoscience).
サイトカイン吸着率(%)=[(振盪前の血清中のサイトカイン濃度)−(振盪後の血清中のサイトカイン濃度)]/(振盪前の血清中のサイトカイン濃度)×100
[作製例1]
(吸着担体1)
32島の海島複合繊維(繊維A1)および16島の海島複合繊維(繊維B1)を、次の成分を用いて、紡糸速度800m/分、延伸倍率3倍の製糸条件で得た。
(繊維A1)
島成分;PP
海成分;「エチレンテレフタレート単位を主たる繰り返し単位とし、共重合成分として5−ナトリウムスルホイソフタル酸3重量%含む共重合ポリエステル」(PETIFA)
複合比率(重量比率);島:海=80:20
(繊維B1)
島成分;PP
海成分;PS90wt%、PP10wt%を混合したもの
複合比率(重量比率);島:海=20:80
この繊維A1:65wt%と繊維B1:35wt%とをタフトブレンダーを用い十分に混合分散し、カードを通過させシート状物を作製した後、クロスラッパーに通して目標の目付になるよう秤量後、ニードルパンチすることによって不織布形態の吸着担体を得た。次に、この不織布を90℃の水酸化ナトリウム水溶液(3wt%)で処理して海成分を溶解することによって不織布を作製した(吸着担体1)。
(中間体1)
次に、ニトロベンゼン600mLと硫酸390mLの混合液にパラホルムアルデヒド3gを20℃で溶解した後、0℃に冷却し、75.9gのN−メチロール−α−クロルアセトアミドを加えて、5℃以下で溶解させた。これに5gの上記吸着担体1を浸し、室温で2時間静置した。その後、繊維を取り出し、大過剰の冷メタノール中に入れ、洗浄した。繊維をメタノールで十分に洗った後、水洗し、乾燥して、6.5gのα−クロルアセトアミドメチル化PS繊維(中間体1)を得た。
(官能基を導入した吸着担体1)
N,N−ジメチルオクチルアミン50gとヨウ化カリウム8gを400mLのジメチルホルムアミド(DMF)に溶かした溶液に5gの上記中間体1を浸し、85℃のバス中で3時間加熱した。加熱後の繊維を取り出してメタノールで洗浄した後、1mol/L濃度の食塩水に浸漬した。浸漬後の繊維を水洗し、真空乾燥して、6.8gのジメチルオクチルアンモニウム化繊維(官能基を導入した吸着担体1:AC−1(adsorption carrier−1))を得た。この担体1の厚みは1.8mmであった。
[作製例2]
(吸着担体2)
36島の海島複合繊維であって、島成分が更に芯鞘複合繊維であるもの(繊維A2)および海島複合繊維でも芯鞘複合繊維でもない繊維(繊維B2)を、次の成分を用いて、作製例1と同一の製糸条件で得た。
(繊維A2)
島の芯成分;PP
島の鞘成分;PS90wt%、PP10wt%を混合したもの
海成分;PETIFA
複合比率(重量比率);芯:鞘:海=40:40:20
(繊維B2)
成分;PP
繊維直径:25μm
この繊維A2:65wt%と、繊維B2:35wt%を用いて、作製例1と同一の条件により不織布を作製した(吸着担体2)。
(中間体2)
次に、上記吸着担体2を用いて、作製例1と同一の条件により、6.6gのα−クロルアセトアミドメチル化PS繊維(中間体2)を得た。
(官能基を導入した吸着担体2)
上記中間体2を用いて、作製例1と同一の条件により、6.9gの官能基を導入した吸着担体2(AC−2)を得た。官能基を導入した吸着担体2の厚みは1.9mmであった。
[実施例1]
健常者ボランティアの血液50ml(ヘマトクリット値:43%)をヘパリン採血(ヘパリン濃度10U/ml)し、その中へ、鎌倉テクノサイエンス社製ヒト天然型IL−6をその濃度が500pg/mlになるように溶解した。
Cytokine adsorption rate (%) = [(cytokine concentration in serum before shaking) − (cytokine concentration in serum after shaking)] / (cytokine concentration in serum before shaking) × 100
[Production Example 1]
(Adsorption carrier 1)
Thirty-two sea-island composite fibers (fiber A1) and 16-island sea-island composite fibers (fiber B1) were obtained using the following ingredients under spinning conditions of a spinning speed of 800 m / min and a draw ratio of 3 times.
(Fiber A1)
Island component; PP
Sea component; “copolyester containing ethylene terephthalate unit as the main repeating unit and 3% by weight of 5-sodiumsulfoisophthalic acid as copolymer component” (PETIFA)
Compound ratio (weight ratio); island: sea = 80:20
(Fiber B1)
Island component; PP
Sea component: PS 90 wt%, PP 10 wt% mixed ratio (weight ratio); island: sea = 20: 80
This fiber A1: 65 wt% and fiber B1: 35 wt% are sufficiently mixed and dispersed using a tuft blender, and after passing through a card to produce a sheet-like material, it is weighed so as to pass through a cross wrapper to have a target weight. An adsorbent carrier in the form of a nonwoven fabric was obtained by needle punching. Next, this non-woven fabric was treated with a 90 ° C. aqueous sodium hydroxide solution (3 wt%) to dissolve sea components, thereby producing a non-woven fabric (adsorption carrier 1).
(Intermediate 1)
Next, 3 g of paraformaldehyde was dissolved at 20 ° C. in a mixed solution of 600 mL of nitrobenzene and 390 mL of sulfuric acid, then cooled to 0 ° C., and 75.9 g of N-methylol-α-chloroacetamide was added and dissolved at 5 ° C. or lower. I let you. 5 g of the adsorption carrier 1 was immersed in this, and left at room temperature for 2 hours. Thereafter, the fiber was taken out, placed in a large excess of cold methanol and washed. The fiber was thoroughly washed with methanol, then washed with water and dried to obtain 6.5 g of α-chloroacetamidomethylated PS fiber (intermediate 1).
(Adsorption carrier 1 with functional group introduced)
5 g of the intermediate 1 was immersed in a solution of 50 g of N, N-dimethyloctylamine and 8 g of potassium iodide in 400 mL of dimethylformamide (DMF), and heated in a 85 ° C. bath for 3 hours. The heated fiber was taken out and washed with methanol, and then immersed in a 1 mol / L saline solution. The soaked fiber was washed with water and dried in vacuo to obtain 6.8 g of dimethyloctylammonium-containing fiber (adsorbing carrier having a functional group introduced therein 1: AC-1 (adsorption carrier-1)). The thickness of this carrier 1 was 1.8 mm.
[Production Example 2]
(Adsorption carrier 2)
36 island sea-island composite fibers, wherein the island component is further a core-sheath composite fiber (fiber A2) and a fiber that is neither a sea-island composite fiber nor a core-sheath composite fiber (fiber B2), using the following components: It was obtained under the same spinning conditions as in Production Example 1.
(Fiber A2)
Island core component; PP
Island sheath component; PS 90 wt%, PP 10 wt% mixed sea component; PETIFA
Composite ratio (weight ratio); core: sheath: sea = 40: 40: 20
(Fiber B2)
Ingredient; PP
Fiber diameter: 25 μm
Using this fiber A2: 65 wt% and fiber B2: 35 wt%, a nonwoven fabric was produced under the same conditions as in Production Example 1 (adsorption carrier 2).
(Intermediate 2)
Next, 6.6 g of α-chloroacetamidomethylated PS fiber (intermediate 2) was obtained using the adsorption carrier 2 under the same conditions as in Production Example 1.
(Adsorption carrier 2 having a functional group introduced)
Using the above intermediate 2, an adsorption carrier 2 (AC-2) into which 6.9 g of functional groups had been introduced was obtained under the same conditions as in Production Example 1. The thickness of the adsorption carrier 2 into which the functional group was introduced was 1.9 mm.
[Example 1]
Heparinized blood (heparin concentration: 10 U / ml) was collected from 50 ml of healthy volunteer blood (hematocrit value: 43%), and human natural IL-6 manufactured by Kamakura Technoscience Co., Ltd. was adjusted to a concentration of 500 pg / ml. Dissolved in.
140mgのAC−1を内容積が2ml、軸方向と垂直の方向の断面の直径が1cmである円筒形状のカラムに、その軸方向に積層して充填し、37℃で1時間、流速2.0ml/minで上記血液25mlを循環した後、血球の組成を自動血液分析器で調べ、また、IL−6量を定量した。以降の定量には、東レ鎌倉テクノサイエンス社製IL−6定量キットを用いた。その結果、循環前の血液に比べ、循環後の血液中のリンパ球数、顆粒球数、単球数、IL−6の減少率(除去率)は表1に示す通りであった。また、循環の際、血液のカラム圧力損失(血液の有する圧力のカラム通過前からカラム通過後までの損失、1時間内に100mmHg以上となった場合、不適とした。)の上昇は過大になることはなく、1時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の58mmHgであった。
[比較例1]
作製例2で作成したAC−2を、実施例1と同様に同量カラムに充填し、実施例1で採取した血液の残りの25mlの血液を用いて、実施例1と同条件にてカラムを循環させた後、血球の組成を自動血液分析器で調べ、また、IL−6量をEIA法にて定量した。その結果、各物質の除去率は表1の通りであり、IL−6は43%しか減少していなかった。また、循環の際、カラムの圧損上昇は過大になることはなく、1時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の76mmHgであった。しかし、カラム構成はほぼ同じにもかかわらず、サイトカイン吸着性が低く、同じ吸着担体量ではより少量の除去しかできなかった。
[実施例2]
190mgのAC−1および実施例1と同じカラムを用いて実施例1と同様に担体が充填されたカラムを作成し、実施例1と同一の条件にて実験を行った。その結果、各物質の除去率は表1の通りであった。また、1時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の68mmHgであった。
[比較例2]
作製例2で作成したAC−2を、実施例2と同様に190mgカラムに充填し、実施例2で調製した血液の残りの25mlを用いて実施例2と同一の条件にて検討を行った。各物質の除去率は表1の通りであった。このとき、1時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の126mmHgであり、基準としている100mmHgを上回り、カラムとしては不適であった。また、白血球除去性はほぼ実施例2と同じであったが、サイトカイン吸着性が低く、同じ吸着担体量でより少量の除去しかできなかった。
[作製例3]
(吸着担体3)
32島の海島複合繊維であって、島が更に芯鞘複合繊維であるもの(繊維A3)および16島の海島複合繊維(繊維B3)を次の成分を用いて、作製例1と同一の製糸条件で得た。
(繊維A3)
島の芯成分;PP
島の鞘成分;PS90wt%、PP10wt%を混合したもの
海成分;PETIFA
複合比率(重量比率);芯:鞘:海=42:43:15
(繊維B3)
島成分;PP
海成分;PS90wt%、PP10wt%
複合比率(重量比率);島:海=20:80
この繊維A3:65wt%と、繊維B3:35wt%をタフトブレンダーを用い十分に混合分散して、カードを通過させシート状物を作製した後、開孔部が2mm角のポリエステル製ネット(厚み0.4mm、モノフィラメントの径0.3mm、目付75g/m2)をシート状物の両端軸に対しネットの繊維方向が5度を為すようシート状物の間に挟み、クロスラッパーに通して目標の目付になるよう秤量後、ニードルパンチすることによって三層構造の吸着担体を得た。次に、この不織布を90℃の水酸化ナトリウム水溶液(3wt%)で処理して海成分を溶解することによって不織布を作製した(吸着担体3)。
(中間体3)
次に、上記吸着担体3を用いて、作製例1と同一の条件により、6.8gのα−クロルアセトアミドメチル化PS繊維(中間体3)を得た。
(架橋繊維)
吸着担体3について、N−メチロール−α−クロルアセトアミドを加えないこと以外は上記(中間体3)と同一の方法にて処理して、同様に室温で2時間静置し反応させた。その後、繊維を取り出し、大過剰の冷メタノール中に入れ、洗浄した。繊維をメタノールで十分に洗った後、水洗し、乾燥して、5.5gのPS架橋繊維(架橋繊維)を得た。
(官能基を導入した吸着担体3)
上記中間体3を用いて、作製例1と同一の条件により、7.2gの官能基を導入した吸着担体3(AC−3)を得た。残存ヨウ素は蛍光X線分析の結果、塩素イオンに対し0.9wt%であった。
A cylindrical column having an internal volume of 2 ml and a cross-sectional diameter of 1 cm in the direction perpendicular to the axial direction is packed and packed in the axial direction with 140 mg of AC-1 at 37 ° C. for 1 hour at a flow rate of 2. After circulating 25 ml of the blood at 0 ml / min, the composition of blood cells was examined with an automatic blood analyzer and the amount of IL-6 was quantified. For subsequent quantification, an IL-6 quantification kit manufactured by Toray Kamakura Technoscience was used. As a result, the number of lymphocytes, the number of granulocytes, the number of monocytes, and the decrease rate (removal rate) of IL-6 in the blood after circulation were as shown in Table 1, compared with the blood before circulation. Also, during circulation, the rise in blood column pressure loss (the loss from the pressure of blood before passing through the column to the time after passing through the column, which is inappropriate when it becomes 100 mmHg or more within 1 hour) becomes excessive. In fact, the maximum value of the column pressure loss when it was circulated for 1 hour was 58 mmHg at the end.
[Comparative Example 1]
The same amount of column AC-2 prepared in Preparation Example 2 was packed in the same manner as in Example 1, and the remaining 25 ml of blood collected in Example 1 was used under the same conditions as in Example 1. Was circulated, the blood cell composition was examined with an automatic hematology analyzer, and the amount of IL-6 was quantified by the EIA method. As a result, the removal rate of each substance was as shown in Table 1, and IL-6 was reduced by only 43%. In addition, the increase in the pressure loss of the column did not become excessive during the circulation, and the maximum value of the column pressure loss at the time of circulation for 1 hour was 76 mmHg at the end time. However, although the column configuration was almost the same, the cytokine adsorption property was low, and only a smaller amount could be removed with the same adsorption carrier amount.
[Example 2]
Using 190 mg of AC-1 and the same column as in Example 1, a column packed with a carrier was prepared in the same manner as in Example 1, and the experiment was performed under the same conditions as in Example 1. As a result, the removal rate of each substance was as shown in Table 1. Moreover, the maximum value of the column pressure loss when it was circulated for 1 hour was 68 mmHg at the end time.
[Comparative Example 2]
The AC-2 prepared in Preparation Example 2 was filled in a 190 mg column in the same manner as in Example 2, and the remaining 25 ml of blood prepared in Example 2 was used under the same conditions as in Example 2. . The removal rate of each substance was as shown in Table 1. At this time, the maximum value of the column pressure loss at the time of circulation for 1 hour was 126 mmHg at the end time, which exceeded the standard value of 100 mmHg, and was unsuitable as a column. Further, the leukocyte removability was almost the same as in Example 2, but the cytokine adsorption property was low, and only a smaller amount could be removed with the same amount of adsorption carrier.
[Production Example 3]
(Adsorption carrier 3)
The same island-made yarn production as in Preparation Example 1 using 32 islands of sea-island composite fibers, wherein the islands are further core-sheath composite fibers (fiber A3) and 16 islands of sea-island composite fibers (fiber B3), using the following components: Obtained on condition.
(Fiber A3)
Island core component; PP
Island sheath component; PS 90 wt%, PP 10 wt% mixed sea component; PETIFA
Composite ratio (weight ratio); core: sheath: sea = 42: 43: 15
(Fiber B3)
Island component; PP
Sea component: PS90wt%, PP10wt%
Compound ratio (weight ratio); island: sea = 20:80
The fiber A3: 65 wt% and the fiber B3: 35 wt% were sufficiently mixed and dispersed using a tuft blender to pass a card to produce a sheet-like material, and then a polyester net (thickness 0) 4 mm, monofilament diameter 0.3 mm, basis weight 75 g / m 2 ) is sandwiched between the sheet-like materials so that the fiber direction of the net is 5 degrees with respect to both ends of the sheet-like material, and passed through the cross wrapper After weighing so as to have a basis weight, needle-punching was performed to obtain a three-layer adsorption carrier. Next, this nonwoven fabric was treated with an aqueous sodium hydroxide solution (3 wt%) at 90 ° C. to dissolve sea components, thereby producing a nonwoven fabric (adsorption carrier 3).
(Intermediate 3)
Next, 6.8 g of α-chloroacetamidomethylated PS fiber (intermediate 3) was obtained using the adsorption carrier 3 under the same conditions as in Production Example 1.
(Cross-linked fiber)
The adsorption carrier 3 was treated in the same manner as the above (Intermediate 3) except that N-methylol-α-chloroacetamide was not added, and was allowed to react at room temperature for 2 hours in the same manner. Thereafter, the fiber was taken out, placed in a large excess of cold methanol and washed. The fiber was thoroughly washed with methanol, then washed with water, and dried to obtain 5.5 g of PS crosslinked fiber (crosslinked fiber).
(Adsorption carrier 3 introduced with a functional group)
Using the intermediate 3 described above, an adsorption carrier 3 (AC-3) into which 7.2 g of functional groups had been introduced was obtained under the same conditions as in Production Example 1. As a result of fluorescent X-ray analysis, the residual iodine was 0.9 wt% with respect to chlorine ions.
得られたAC−3は、ネットを含むため、変形せず、良好な形状を保った。
(作製例4)
(吸着担体4)
作製例1における16島の海島複合繊維(繊維B1)の代わりに、直径19μmのPP繊維(繊維B4)を用い、繊維A1とともに、作製例3と同様の手法にて三層構造の吸着担体を得た。次に、この不織布を90℃の水酸化ナトリウム水溶液(3wt%)で処理して海成分を溶解することによって不織布を作製した(吸着担体4)。
Since the obtained AC-3 included a net, it was not deformed and maintained a good shape.
(Production Example 4)
(Adsorption carrier 4)
Instead of the 16 island island composite fibers (fiber B1) in Production Example 1, PP fiber (fiber B4) having a diameter of 19 μm was used, and an adsorption carrier having a three-layer structure was prepared in the same manner as in Production Example 3 together with fiber A1. Obtained. Next, this nonwoven fabric was treated with an aqueous sodium hydroxide solution (3 wt%) at 90 ° C. to dissolve the sea component, thereby producing a nonwoven fabric (adsorption carrier 4).
得られた吸着担体は、ネットを含むため、変形せず、良好な形状を保った。
[実施例3]
150mgのAC−3を、実施例1と同じ円筒形カラムに、実施例1と同様にして充填し、実施例1と同一の条件にて実験を行った。その結果、各物質の除去率は表1の通りであった。このとき、1時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の52mmHgであり、問題はなかった。
[比較例3]
作製例4で作成した「吸着担体4」を、実施例1と同じ円筒形カラムに、実施例1と同様にして充填し、実施例3で調製した血液の残りの25mlを用いて、実施例1と同様の方法にて検討を行った。
Since the obtained adsorption carrier contained a net, it was not deformed and kept in a good shape.
[Example 3]
150 mg of AC-3 was packed in the same cylindrical column as in Example 1 in the same manner as in Example 1, and the experiment was performed under the same conditions as in Example 1. As a result, the removal rate of each substance was as shown in Table 1. At this time, the maximum value of the column pressure loss when it was circulated for 1 hour was 52 mmHg at the end time, and there was no problem.
[Comparative Example 3]
The “adsorption carrier 4” prepared in Preparation Example 4 was packed in the same cylindrical column as in Example 1 in the same manner as in Example 1, and the remaining 25 ml of blood prepared in Example 3 was used as an example. The same method as in No. 1 was examined.
その結果、各物質の除去率は表1の通りであった。このときカラム圧力損失の上昇は過大になることはなかった。白血球除去性はほぼ実施例2と同じであったが、サイトカイン吸着性が低く、同じ吸着担体量でより少量の除去しかできなかった。また、1時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の45mmHgであった。
[実施例4]
「架橋繊維」を1g採り、生理食塩水の中に浸漬し、121℃で40分間高圧蒸気滅菌を施した。この吸着担体表面にはPSが使われているにもかかわらず、走査型電子顕微鏡でその表面を観察したところ熱によって溶融などの形跡が認められず、吸着担体が高い耐熱性を有することが認められた。これはPS表面が架橋されているためである。
[作製例5]
(吸着担体5)
32島の海島複合繊維であって、島が更に芯鞘複合繊維であるもの(繊維A5)および16島の海島複合繊維(繊維B5)を次の成分を用いて、紡糸速度800m/分、延伸倍率3倍の製糸条件で得た。
(繊維A5)
島の芯成分;PP
島の鞘成分;PS90wt%、PP10wt%を混合したもの
海成分;PETIFA
複合比率(重量比率);芯:鞘:海=42:40:18
(繊維B5)
島成分;PP
海成分;PS90wt%、PP10wt%
複合比率(重量比率);島:海=20:80
この繊維A5:62wt%と、繊維B5:38wt%を用いて、作製例3と同一の条件により不織布を作製した(吸着担体5)。
(中間体5)
次に、上記吸着担体3を用いて、作製例1と同一の条件により、6.8gのα−クロルアセトアミドメチル化PS繊維(中間体5)を得た。
(官能基を導入した吸着担体5)
上記中間体5を用いて、作製例1と同一の条件により、7.2gの官能基を導入した吸着担体5(AC−5)を得た。残存ヨウ素は蛍光X線分析の結果、塩素イオンに対し0.8wt%であった。
As a result, the removal rate of each substance was as shown in Table 1. At this time, the increase in the column pressure loss did not become excessive. The leukocyte-removing property was almost the same as in Example 2, but the cytokine-adsorbing property was low, and only a smaller amount could be removed with the same amount of adsorption carrier. Moreover, the maximum value of the column pressure loss when it circulated for 1 hour was 45 mmHg at the end time.
[Example 4]
1 g of “crosslinked fiber” was taken, immersed in physiological saline, and autoclaved at 121 ° C. for 40 minutes. Despite the fact that PS is used on the surface of this adsorption carrier, when the surface is observed with a scanning electron microscope, there is no evidence of melting due to heat, and it is recognized that the adsorption carrier has high heat resistance. It was. This is because the PS surface is crosslinked.
[Production Example 5]
(Adsorption carrier 5)
32 island sea-island composite fibers, in which the island is further a core-sheath composite fiber (fiber A5) and 16 islands sea-island composite fiber (fiber B5) were drawn at a spinning speed of 800 m / min using the following components: The yarn was obtained under a yarn production condition of 3 times magnification.
(Fiber A5)
Island core component; PP
Island sheath component; PS 90 wt%, PP 10 wt% mixed sea component; PETIFA
Composite ratio (weight ratio); core: sheath: sea = 42: 40: 18
(Fiber B5)
Island component; PP
Sea component: PS90wt%, PP10wt%
Compound ratio (weight ratio); island: sea = 20:80
Using this fiber A5: 62 wt% and fiber B5: 38 wt%, a nonwoven fabric was produced under the same conditions as in Production Example 3 (adsorption carrier 5).
(Intermediate 5)
Next, 6.8 g of α-chloroacetamidomethylated PS fiber (intermediate 5) was obtained using the adsorption carrier 3 under the same conditions as in Production Example 1.
(Adsorption carrier 5 having a functional group introduced)
Using the intermediate 5 described above, an adsorption carrier 5 (AC-5) into which 7.2 g of functional groups had been introduced was obtained under the same conditions as in Production Example 1. As a result of fluorescent X-ray analysis, the residual iodine was 0.8 wt% with respect to chlorine ions.
得られたAC−5は、ネットを含むため、変形せず、良好な形状を保った。
[実施例5]
健常者ボランティアの血液50ml(ヘマトクリット41%)をヘパリン採血(ヘパリン濃度10U/ml)し、その中へ、500pg/mlになるようにヒト天然型IL−6を溶解した。
Since the obtained AC-5 included a net, it was not deformed and maintained a good shape.
[Example 5]
Heparinized blood (heparin concentration 10 U / ml) was collected from 50 ml of healthy volunteer blood (hematocrit 41%), and human natural IL-6 was dissolved therein to 500 pg / ml.
160mgの「官能基を導入した吸着担体5」を、実施例1と同じ円筒形カラムに、実施例1と同様にして充填し、実施例1と同一の条件にて実験を行った。その結果、各物質の除去率は表1の通りであった。このとき、1時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の81mmHgであり、問題はなかった。
[作製例6]
(吸着担体6)
32島の海島複合繊維であって、島が更に芯鞘複合繊維であるもの(繊維A6)および16島の海島複合繊維(繊維B6)を次の成分を用いて、作製例1と同一の製糸条件で得た。
(繊維A6)
島の芯成分;PP
島の鞘成分;PS90wt%、PP10wt%を混合したもの
海成分;PETIFA
複合比率(重量比率);芯:鞘:海=42:40:18
芯鞘繊維直径:7.8μm
(繊維B6)
島成分;PP
海成分;PS90wt%、PP10wt%
複合比率(重量比率);島:海=20:80
この繊維A6:30wt%と、繊維B6:70wt%を用いて、作製例3と同一の条件により、芯鞘繊維の直径が7.9μmの不織布を作製した(吸着担体6)。
(中間体6)
次に、上記吸着担体3を用いて、作製例1と同一の条件により、6.8gのα−クロルアセトアミドメチル化PS繊維(中間体6)を得た。
(官能基を導入した吸着担体6)
上記中間体5を用いて、作製例1と同一の条件により、7.2gの官能基を導入した吸着担体6(AC−6)を得た。残存ヨウ素は蛍光X線分析の結果、塩素イオンに対し0.8wt%であった。
160 mg of “adsorption carrier 5 having a functional group introduced” was packed in the same cylindrical column as in Example 1 in the same manner as in Example 1, and the experiment was performed under the same conditions as in Example 1. As a result, the removal rate of each substance was as shown in Table 1. At this time, the maximum value of the column pressure loss at the time of circulation for 1 hour was 81 mmHg at the end time, and there was no problem.
[Production Example 6]
(Adsorption carrier 6)
32 islands of sea-island composite fiber, wherein the island is further a core-sheath composite fiber (fiber A6) and 16 islands of sea-island composite fiber (fiber B6), using the following components, the same yarn production as in Production Example 1 Obtained on condition.
(Fiber A6)
Island core component; PP
Island sheath component; PS 90 wt%, PP 10 wt% mixed sea component; PETIFA
Composite ratio (weight ratio); core: sheath: sea = 42: 40: 18
Core-sheath fiber diameter: 7.8 μm
(Fiber B6)
Island component; PP
Sea component: PS90wt%, PP10wt%
Compound ratio (weight ratio); island: sea = 20:80
Using this fiber A6: 30 wt% and fiber B6: 70 wt%, a nonwoven fabric having a core-sheath fiber diameter of 7.9 μm was produced under the same conditions as in Production Example 3 (adsorption carrier 6).
(Intermediate 6)
Next, 6.8 g of α-chloroacetamidomethylated PS fiber (intermediate 6) was obtained using the adsorption carrier 3 under the same conditions as in Production Example 1.
(Adsorption carrier 6 introduced with a functional group)
Using the intermediate 5 described above, an adsorption carrier 6 (AC-6) into which 7.2 g of functional groups had been introduced was obtained under the same conditions as in Production Example 1. As a result of fluorescent X-ray analysis, the residual iodine was 0.8 wt% with respect to chlorine ions.
得られた官能基を導入した吸着担体6は、ネットを含むため、変形せず、良好な形状を保った。
[実施例6]
実施例5の残りの血液(25ml)を用い以下の検討を行った。
Since the obtained adsorption carrier 6 into which the functional group was introduced contained a net, it was not deformed and kept in a good shape.
[Example 6]
The following examination was performed using the remaining blood (25 ml) of Example 5.
160mgのAC−6を、実施例1と同じ円筒形カラムに、実施例1と同様にして充填し、実施例1と同一の条件にて実験を行った。その結果、各物質の除去率は表1の通りであった。このとき、1時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の48mmHgであり、問題はなかった。 160 mg of AC-6 was packed in the same cylindrical column as in Example 1 in the same manner as in Example 1, and the experiment was performed under the same conditions as in Example 1. As a result, the removal rate of each substance was as shown in Table 1. At this time, the maximum value of the column pressure loss at the time of circulation for 1 hour was 48 mmHg at the end time, and there was no problem.
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