JP2008037808A - Tacrolimus capsule - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、タクロリムスカプセル剤に関する。本発明によれば、タクロリムスカプセル剤の含量均一性を向上させることができる。 The present invention relates to a tacrolimus capsule. According to the present invention, the content uniformity of tacrolimus capsules can be improved.
タクロリムスは、ストレプトミセス・ツクバエンシス（Streptomyces tsukubaensis）の培養物から分離されたマクロライド系免疫抑制剤である。タクロリムスは水不溶性であるため、経口投与時のバイオアベイラビリティー改善のための手法が必要であり、その手法の１つとして、タクロリムス含有の固溶体組成物が知られている（以上、特許文献１）。また、タクロリムス含有の固溶体は、水分に対して不安定であることから、製剤化の際には、可能な限り、簡便な製剤化が必要である。 Tacrolimus is a macrolide immunosuppressant isolated from a culture of Streptomyces tsukubaensis. Since tacrolimus is insoluble in water, a technique for improving bioavailability at the time of oral administration is necessary. As one of the techniques, a solid solution composition containing tacrolimus is known (Patent Document 1). . In addition, since a solid solution containing tacrolimus is unstable with respect to moisture, it is necessary to make a simple formulation as much as possible when formulating.
一般的に主薬を含有する造粒物等と賦形剤とを混合する際には、その主薬の製剤中における含量均一性が問題となる場合がある。含量均一性を改善する方法として、流動化剤等の配合剤を添加する方法、粒子径の制御、あるいは、造粒などの粉体加工工程を追加する方法等が知られており、種々の薬物に適用されている。 Generally, when a granulated product containing an active ingredient is mixed with an excipient, content uniformity in the preparation of the active ingredient may be a problem. As a method for improving content uniformity, a method of adding a compounding agent such as a fluidizing agent, a method of controlling a particle size, or a method of adding a powder processing step such as granulation is known, and various drugs Has been applied.
例えば、特許文献２には、適度な可塑性及び結合力を有する物質（例えば、固体状態のポリエチレングリコール、又は、特定粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、若しくはメチルセルロース）を用いてポリエチレンオキサイドの整粒剤を調製し、これを均一に分散させた組成物及び製造方法が開示されている。
特許文献３には、成形性、流動性、及び崩壊性に優れており、従って、活性成分の含量均一性に優れた賦形剤として、粒子内細孔容積を最適化させたセルロース無機化合物多孔質複合粒子が開示されている。
特許文献４には、予め薬物と流動改質剤（例えば、タルク、軽質無水ケイ酸など）とを混合した後、その混合粉末とその他の添加剤とを更に混合（すなわち、段階的混合）する方法が開示されている。
特許文献５には、微粉末の平均粒子径を１μｍ〜２０μｍとし、且つ、医薬含量を錠剤全重量の０．１％〜１０％とすることを特徴とする、医薬含量が均一な錠剤を製造する方法が開示されている。
特許文献６には、薬物と、微晶質セルロースが含まれる直接圧縮用ビヒクルとを、充分な剪断条件下にて混合することにより、均一な顆粒を得る方法が開示されている。
For example,
In
しかしながら、前記のようなタクロリムス含有固溶体の安定性の問題から、タクロリムス含有固溶体では、可能な限り、簡便な製剤化法が必要とされているが、これまで、そのような観点からの含量均一性を向上させる方法は開示されていない。タクロリムス含有固溶体の製剤化の際の、簡便な含量均一性改善方法が切望されている。 However, due to the stability problem of tacrolimus-containing solid solutions as described above, tacrolimus-containing solid solutions require a simple formulation method as much as possible, but until now, content uniformity from such a viewpoint There is no disclosure of a method for improving. There is an urgent need for a simple method for improving content uniformity when formulating a solid solution containing tacrolimus.
このような状況下、本発明者は、タクロリムス固溶体の製剤化に際し、その簡便な製剤化方法として、タクロリムス固溶体と各種賦形剤との混合による方法を検討した。タクロリムス固溶体と各種賦形剤は同程度の粒度を持つにもかかわらず、混合工程において含量均一性が充分に担保されず、一定の品質を保証することが困難であった。
そこで、タクロリムス固溶体粒子の粒子数と各種賦形剤粒子の粒子数に着目し、検討を重ねたところ、タクロリムス固溶体粒子の粒子数と、前記固溶体粒子と混合する添加剤粒子の粒子数が、或る粒子数比率になるときに含量均一性が向上することを知見し、本発明を完成させた。
タクロリムス固溶体粒子と他の賦形剤粒子との混合による製剤化に関して、それぞれの粒子数の制御によって、その含量均一性を改善した例は未だ知られていない。
Under such circumstances, the present inventor examined the method of mixing tacrolimus solid solution and various excipients as a simple formulation method when formulating tacrolimus solid solution. Although tacrolimus solid solution and various excipients have comparable particle sizes, the content uniformity is not sufficiently ensured in the mixing step, and it is difficult to guarantee a certain quality.
Therefore, focusing attention on the number of particles of tacrolimus solid solution particles and the number of particles of various excipient particles, the number of particles of tacrolimus solid solution particles and the number of additive particles mixed with the solid solution particles are As a result, the present inventors have found that the content uniformity is improved when the particle number ratio is increased.
Regarding the formulation by mixing the tacrolimus solid solution particles with other excipient particles, there is not yet known an example in which the content uniformity is improved by controlling the number of each particle.
従って、本発明の課題は、含量均一性を向上させたタクロリムスカプセル剤を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a tacrolimus capsule with improved content uniformity.
本発明は、
［１］タクロリムスを含有する平均粒子径が１０〜３００μｍの粒子と、平均粒子径が１０〜１００μｍの賦形剤粒子とを含み、前記タクロリムス含有粒子の粒子数（Ａ）と前記賦形剤粒子の粒子数（Ｂ）との比率（Ａ／Ｂ）が０．００４６以上である、タクロリムスカプセル剤、
［２］前記賦形剤が乳糖である、［１］に記載のタクロリムスカプセル剤、
［３］前記タクロリムス含有粒子が水溶性重合体を更に含み、前記水溶性重合体とタクロリムスの重量比（水溶性重合体：タクロリムス）が０．１：１〜２０：１であるタクロリムス含有固溶体組成物である、［１］又は［２］に記載のタクロリムスカプセル剤、
［４］前記水溶性重合体が水溶性セルロース重合体である、［１］〜［３］のいずれか１つに記載のタクロリムスカプセル剤、
［５］前記水溶性セルロース重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、［１］〜［４］のいずれか１つに記載のタクロリムスカプセル剤、
［６］タクロリムスを含有する平均粒子径が１０〜３００μｍの粒子と、平均粒子径が１０〜１００μｍの賦形剤粒子とを、前記タクロリムス含有粒子の粒子数（Ａ）と前記賦形剤粒子の粒子数（Ｂ）との比率（Ａ／Ｂ）が０．００４６以上で混合することを特徴とする、タクロリムスカプセル剤の製造方法、並びに
［７］タクロリムスを含有する平均粒子径が１０〜３００μｍの粒子と、平均粒子径が１０〜１００μｍの賦形剤粒子とを含むタクロリムスカプセル剤において、前記タクロリムス含有粒子の粒子数（Ａ）と前記賦形剤粒子の粒子数（Ｂ）との比率（Ａ／Ｂ）を０．００４６以上とすることを特徴とする、タクロリムスカプセル剤の含量均一性を向上させる方法
に関する。
The present invention
[1] The particle number (A) of the tacrolimus-containing particles and the excipient particles, including particles containing tacrolimus having an average particle diameter of 10 to 300 μm and excipient particles having an average particle diameter of 10 to 100 μm A tacrolimus capsule having a ratio (A / B) to the number of particles (B) of 0.0046 or more,
[2] The tacrolimus capsule according to [1], wherein the excipient is lactose,
[3] The tacrolimus-containing solid solution composition, wherein the tacrolimus-containing particles further include a water-soluble polymer, and a weight ratio of the water-soluble polymer to tacrolimus (water-soluble polymer: tacrolimus) is 0.1: 1 to 20: 1. A tacrolimus capsule according to [1] or [2],
[4] The tacrolimus capsule according to any one of [1] to [3], wherein the water-soluble polymer is a water-soluble cellulose polymer,
[5] The tacrolimus capsule according to any one of [1] to [4], wherein the water-soluble cellulose polymer is hydroxypropylmethylcellulose.
[6] Particles having an average particle diameter of 10 to 300 μm containing tacrolimus and excipient particles having an average particle diameter of 10 to 100 μm, the number of particles of the tacrolimus-containing particles (A), and the excipient particles A method for producing tacrolimus capsules, wherein the ratio (A / B) to the number of particles (B) is 0.0046 or more, and [7] an average particle size containing tacrolimus is 10 to 300 μm In a tacrolimus capsule containing particles and excipient particles having an average particle diameter of 10 to 100 μm, a ratio (A) between the number of particles of the tacrolimus-containing particles (A) and the number of particles of the excipient particles (B) (A / B) is 0.0046 or more, and relates to a method for improving the content uniformity of tacrolimus capsules.
本発明によれば、タクロリムスカプセル剤の含量均一性を向上させることができる。 According to the present invention, the content uniformity of tacrolimus capsules can be improved.
本発明で用いるタクロリムス含有粒子は、有効成分であるタクロリムス（化合物名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４，９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン）を含有し、且つ、平均粒子径が１０〜３００μｍである粒子である限り、特に限定されるものではない。タクロリムスは、例えば、特開昭６２−２７７３２１号公報に記載の方法に従って、ストレプトミセス・ツクバエンシス（Streptomyces tsukubaensis）の培養物から単離・精製することにより取得することができる。 Tacrolimus-containing particles used in the present invention are active ingredients such as tacrolimus (compound name: 17-allyl-1,14-dihydroxy-12- [2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) -1-methylvinyl]- 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.0 4,9 ] octacos-18-ene-2,3,10, 16-tetraone) and a particle having an average particle diameter of 10 to 300 μm is not particularly limited. Tacrolimus can be obtained, for example, by isolation and purification from a culture of Streptomyces tsukubaensis according to the method described in JP-A-62-277321.
前記タクロリムス含有粒子としては、例えば、特開昭６２−２７７３２１号公報に記載のタクロリムス含有固溶体組成物を挙げることができる。前記タクロリムス含有固溶体組成物は、タクロリムスと水溶性重合体とを含み、所望により、医薬製剤の分野で常用される各種添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、希釈剤、滑沢剤を更に含むことができる。 Examples of the tacrolimus-containing particles include a tacrolimus-containing solid solution composition described in JP-A No. 62-277321. The tacrolimus-containing solid solution composition contains tacrolimus and a water-soluble polymer, and if necessary, various additives commonly used in the field of pharmaceutical preparations, for example, excipients, disintegrants, colorants, sweeteners, fragrances Further, a diluent and a lubricant can be further contained.
タクロリムス含有粒子の平均粒子径は、１０〜３００μｍであり、好ましくは３０〜２００μｍであり、特に好ましくは４０〜１２０μｍである。粒子径に関しては測定方法にいくつかの方法があるが（製剤学 p.56-58、南江堂、初版、1987年）、本明細書における「平均粒子径」とは、篩い分け法に基づき得られた重量基準の粒子径を用いて重量累積曲線を描かせた場合、５０％あたりの粒子径のことをいう。 The average particle diameter of the tacrolimus-containing particles is 10 to 300 μm, preferably 30 to 200 μm, and particularly preferably 40 to 120 μm. There are several measurement methods for particle size (Pharmaceutical Science p.56-58, Nankodo, first edition, 1987), but the “average particle size” in this specification is obtained based on the sieving method. When a weight accumulation curve is drawn using a particle size based on the weight, it means the particle size per 50%.
本発明で用いることのできるタクロリムス含有固溶体組成物は、例えば、特開昭６２−２７７３２１号公報に記載の方法に従って、調製することができる。具体的には、タクロリムスを有機溶媒［例えば、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール等）、酢酸エチル、又はジエチルエーテル］に溶解し、この溶液に水溶性重合体を加え、得られる懸濁液又は溶液に、必要に応じて添加剤を加え、次いで有機溶媒を留去することにより、タクロリムス含有固溶体組成物を調製することができる。 The tacrolimus-containing solid solution composition that can be used in the present invention can be prepared, for example, according to the method described in JP-A-62-277321. Specifically, tacrolimus is dissolved in an organic solvent [for example, lower alcohol (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, etc.), ethyl acetate, or diethyl ether], and a water-soluble polymer is added to this solution to obtain A tacrolimus-containing solid solution composition can be prepared by adding additives to the resulting suspension or solution, if necessary, and then distilling off the organic solvent.
前記水溶性重合体は、タクロリムスを分散させることができる限り、特に限定されるものではないが、例えば、水溶性セルロース重合体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができる。また、水溶性重合体の量は、タクロリムスを分散させることができる量であれば、特に限定されるものではないが、水溶性重合体とタクロリムスの重量比（水溶性重合体：タクロリムス）として、０．１：１〜２０：１であることが好ましい。 The water-soluble polymer is not particularly limited as long as tacrolimus can be dispersed. Examples of the water-soluble polymer include water-soluble cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and methylcellulose. . The amount of the water-soluble polymer is not particularly limited as long as tacrolimus can be dispersed, but as a weight ratio of the water-soluble polymer to tacrolimus (water-soluble polymer: tacrolimus), It is preferable that it is 0.1: 1-20: 1.
本発明で用いる賦形剤粒子は、製薬学的に使用されうる賦形剤である粒子である限り、特に限定されるものではない。前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、でんぷん、マンニトール、微結晶セルロース等の製薬の分野で常用されるものを挙げることができる。本発明では、賦形剤として、上記の１種又はそれ以上を使用することができる。これら賦形剤の平均粒子径は、１０μｍ〜１００μｍ、好ましくは３０〜８０μｍ、更に好ましくは、４０μｍ〜６０μｍ、最も好ましくは、４５μｍである。これら粒子径は、賦形剤そのものの粒子径を示す場合、及び粉砕等の物理的な処理後の粒子径を示す場合もある。粉砕等の物理的な処理には、製薬の分野で一般的に使用される粉砕機等を使用することが可能である。 The excipient particles used in the present invention are not particularly limited as long as they are particles that are excipients that can be used pharmaceutically. Examples of the excipient include those commonly used in the pharmaceutical field such as lactose, sucrose, starch, mannitol, and microcrystalline cellulose. In the present invention, one or more of the above can be used as an excipient. The average particle size of these excipients is 10 μm to 100 μm, preferably 30 to 80 μm, more preferably 40 μm to 60 μm, and most preferably 45 μm. These particle sizes may indicate the particle size of the excipient itself, or may indicate the particle size after physical treatment such as pulverization. For physical processing such as pulverization, a pulverizer or the like generally used in the pharmaceutical field can be used.
本発明のカプセル剤は、タクロリムス含有粒子と賦形剤粒子とを主成分として含み、必要に応じて、医薬製剤の分野で常用される各種添加剤、例えば、結合剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、希釈剤、滑沢剤を更に含むことができる。本明細書において「主成分として含む」とは、全構成成分に対して、５０重量％以上、好ましくは８０重量％以上、特に好ましくは９９重量％以上であることを意味する。 The capsule of the present invention contains tacrolimus-containing particles and excipient particles as main components, and if necessary, various additives commonly used in the field of pharmaceutical preparations, such as binders, disintegrants, colorants, Sweeteners, fragrances, diluents, lubricants can be further included. In this specification, “including as a main component” means that it is 50% by weight or more, preferably 80% by weight or more, particularly preferably 99% by weight or more, based on all components.
本発明は、タクロリムス含有粒子の粒子数（Ａ）と前記賦形剤粒子の粒子数（Ｂ）との比率（Ａ／Ｂ）を０．００４６以上とすることを特徴とする。すなわち、本発明のカプセル剤では、カプセル中の主成分であるタクロリムス含有粒子の粒子数（Ａ）と前記賦形剤粒子の粒子数（Ｂ）との比率（Ａ／Ｂ）が０．００４６以上である。また、本発明の製造方法では、タクロリムス含有粒子と賦形剤粒子とを混合する際の粒子数比率（Ａ／Ｂ）が０．００４６以上である。また、本発明による、カプセル剤の含量均一性を向上させる方法では、粒子数比率（Ａ／Ｂ）を０．００４６以上に設定する。
以下、特に断らない限り、タクロリムス含有粒子の粒子数（Ａ）と前記賦形剤粒子の粒子数（Ｂ）との比率（Ａ／Ｂ）を「粒子数比率」と称する。すなわち、単に「粒子数比率」と記載した場合には、賦形剤粒子の粒子数（Ｂ）に対するタクロリムス含有粒子の粒子数（Ａ）の比率（Ａ／Ｂ）を意味するものとする。
The present invention is characterized in that the ratio (A / B) of the number of tacrolimus-containing particles (A) to the number of particles of the excipient particles (B) is 0.0046 or more. That is, in the capsule of the present invention, the ratio (A / B) between the number of particles (A) of tacrolimus-containing particles as the main component in the capsule and the number of particles (B) of the excipient particles is 0.0046 or more. It is. In the production method of the present invention, the particle number ratio (A / B) when mixing tacrolimus-containing particles and excipient particles is 0.0046 or more. In the method for improving the content uniformity of the capsule according to the present invention, the particle number ratio (A / B) is set to 0.0046 or more.
Hereinafter, unless otherwise specified, the ratio (A / B) of the number (A) of tacrolimus-containing particles and the number (B) of the excipient particles is referred to as “particle number ratio”. That is, when simply described as “particle number ratio”, it means the ratio (A / B) of the particle number (A) of tacrolimus-containing particles to the particle number (B) of excipient particles.
本発明のカプセル剤は、例えば、本発明の製造方法、あるいは、本発明による、カプセル剤の含量均一性を向上させる方法（以下、本発明の方法と称する）により調製することができる。本発明の方法では、タクロリムス含有粒子と賦形剤粒子とを、粒子数比率（Ａ／Ｂ）が０．００４６以上で混合する。前記混合方法としては、通常の製剤工程で用いる各種混合方法、例えば、袋を用いた袋混合、Ｖ字形混合機、ＤＣ形混合機、あるいはスクリューやパドルを用いた混合機による一般的な粉体の混合方法を用いることができ、特に限定されない。 The capsule of the present invention can be prepared, for example, by the production method of the present invention or the method of improving the content uniformity of the capsule according to the present invention (hereinafter referred to as the method of the present invention). In the method of the present invention, tacrolimus-containing particles and excipient particles are mixed at a particle number ratio (A / B) of 0.0046 or more. As the mixing method, various kinds of mixing methods used in normal formulation processes, for example, bag mixing using bags, V-shaped mixers, DC-type mixers, or general powders using a screw or paddle mixer The mixing method can be used and is not particularly limited.
本発明方法において、タクロリムス含有粒子又は賦形剤粒子の各粒子数は、例えば、実測により、あるいは、各種パラメーターを実測し、その値から算出することができる。例えば、後述の実施例１に示すように、粒子の全重量及び平均粒子径を測定し、式（１）〜（３）に基づいて粒子数を算出することができる。 In the method of the present invention, the number of particles of tacrolimus-containing particles or excipient particles can be calculated, for example, by actual measurement or by actually measuring various parameters. For example, as shown in Example 1 described later, the total weight and average particle diameter of the particles can be measured, and the number of particles can be calculated based on the formulas (1) to (3).
本発明方法は、以下の手順に限定されるものではないが、例えば、以下の手順により、混合する粒子数を決定することができる。まず、粒子径及び含有量の定まったタクロリムス含有粒子に対し、その個数を算出する。次に、配合する賦形剤粒子（例えば、乳糖粒子）の粒子径及び粉体密度を用いて、含量均一性を確保するための賦形剤粒子の個数を算出する。以上より、含量均一性を確保するためのタクロリムス含有粒子の個数、及び賦形剤粒子の個数が決定されるが、実際の生産においては、これらの値から、配合する賦形剤の配合量を算出し、タクロリムス含有粒子と賦形剤とを配合することで含量均一性を担保することができる。 The method of the present invention is not limited to the following procedure. For example, the number of particles to be mixed can be determined by the following procedure. First, the number of tacrolimus-containing particles whose particle diameter and content are determined is calculated. Next, the number of excipient particles for ensuring content uniformity is calculated using the particle diameter and powder density of the excipient particles (for example, lactose particles) to be blended. From the above, the number of tacrolimus-containing particles and the number of excipient particles to ensure content uniformity are determined, but in actual production, the blending amount of the excipient to be blended is determined from these values. By calculating and blending tacrolimus-containing particles and an excipient, the content uniformity can be ensured.
本発明のカプセル剤、又は、本発明の方法により得られたカプセル剤において、その含量均一性は、例えば、後述の実施例１に記載の方法に従って相対偏差値を算出し、その値に基づいて評価することができる。一般に、相対偏差値が３．５％以下の場合、好ましくは３．２％以下の場合、最も好ましくは３．０％以下の場合、含量均一性が良好と判断することができる。 In the capsule of the present invention or the capsule obtained by the method of the present invention, the content uniformity is calculated by, for example, calculating a relative deviation value according to the method described in Example 1 described later, and based on the value. Can be evaluated. In general, when the relative deviation value is 3.5% or less, preferably 3.2% or less, and most preferably 3.0% or less, the content uniformity can be determined to be good.
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described by way of examples, but these do not limit the scope of the present invention.
《実施例１：タクロリムスカプセル剤における含量均一性の評価》
（１）タクロリムスカプセル剤の調製
タクロリムス含有固溶体粒子は、特開昭６２−２７７３２１号公報に記載の方法に準じて調製した。すなわち、タクロリムスをエタノールに溶解し、これに水溶性セルロース重合体を加え懸濁させた。この溶液に乳糖を懸濁させた後、有機溶媒を留去した。残渣の生成物を減圧乾燥、粉砕、分級等の適当の処理を行うことで目的とする固溶体粒子を得た。乳糖粒子（粒子径＝４５μｍ）を、上述固溶体粒子と所定の混合比率にて混合ならびに分級後、カプセルに充填した。
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(1) Preparation of Tacrolimus Capsules Tacrolimus-containing solid solution particles were prepared according to the method described in JP-A-62-277321. That is, tacrolimus was dissolved in ethanol, and a water-soluble cellulose polymer was added and suspended therein. After suspending lactose in this solution, the organic solvent was distilled off. The target product was obtained by subjecting the residual product to appropriate treatments such as drying under reduced pressure, pulverization, and classification. Lactose particles (particle size = 45 μm) were mixed and classified with the above-mentioned solid solution particles at a predetermined mixing ratio, and then filled into capsules.
本発明のカプセル剤として、タクロリムス含有固溶体粒子を用いて、表１に示す粒子数比率のカプセルＥ１〜Ｅ３を調製した。また、比較例として、タクロリムス含有固溶体粒子を用いて、表１に示す粒子数比率のカプセルＣ１〜Ｃ２を調製した。 As capsules of the present invention, tacrolimus-containing solid solution particles were used to prepare capsules E1 to E3 having a particle number ratio shown in Table 1. As comparative examples, capsules C1 to C2 having a particle number ratio shown in Table 1 were prepared using tacrolimus-containing solid solution particles.
（２）含量均一性の評価
得られた各カプセルについて、それぞれ、１０個のカプセル（Ｎ＝１０）を無作為に抽出し、個々のカプセルに含まれる混合物中のタクロリムスの含量をＨＰＬＣ法を用いて測定することにより、含量均一性を評価した。結果を表１及び図１に示す。
(2) Evaluation of content uniformity For each of the obtained capsules, 10 capsules (N = 10) were randomly extracted, and the content of tacrolimus in the mixture contained in each capsule was determined using the HPLC method. The content uniformity was evaluated by measuring. The results are shown in Table 1 and FIG.
《表１》
比較例 実施例
カプセル Ｃ１ Ｃ２ Ｅ１ Ｅ２ Ｅ３
タクロリムス含有固溶体
粒子の粒子数（Ａ） 1,800 3,600 4,250 8,500 42,500
乳糖粒子の粒子数（Ｂ） 850,000 800,000 850,000 800,000 1,550,000
粒子数比率（Ａ／Ｂ） 0.0021 0.0045 0.0050 0.0106 0.0274
相対偏差［ＲＳＤ］（％） 4.20 3.70 2.00 2.50 1.10
<Table 1>
Comparative Example
Capsule C1 C2 E1 E2 E3
Tacrolimus-containing solid solution Number of particles (A) 1,800 3,600 4,250 8,500 42,500
Number of lactose particles (B) 850,000 800,000 850,000 800,000 1,550,000
Particle number ratio (A / B) 0.0021 0.0045 0.0050 0.0106 0.0274
Relative deviation [RSD] (%) 4.20 3.70 2.00 2.50 1.10
表１に示す粒子数は、粒子の全重量（Ｗ）及び平均粒子径を測定し、下記式（１）〜（３）に基づいて算出した。
［粒子の全体積（Ｖ）］＝［粒子の全重量（Ｗ）］／［粒子の比重（ρ）］ （１）
［一粒子当たりの体積（ｖ）］＝（４／３）×π×［平均粒子半径（ｒ）］３（２）
［粒子数（Ａ又はＢ）］＝Ｖ／ｖ （３）
The number of particles shown in Table 1 was calculated based on the following formulas (1) to (3) by measuring the total weight (W) and average particle diameter of the particles.
[Total volume of particles (V)] = [Total weight of particles (W)] / [Specific gravity of particles (ρ)] (1)
[Volume per particle (v)] = (4/3) × π × [average particle radius (r)] 3 (2)
[Number of particles (A or B)] = V / v (3)
一般に、相対偏差値が３．５％以下の場合、含量均一性が良好と判断される。表１及び図１に示すように、粒子数比率が０．００４６以上の場合に、相対偏差値が３．２％以下となり、良好な均一性が得られることが判明した。 Generally, when the relative deviation value is 3.5% or less, the content uniformity is judged to be good. As shown in Table 1 and FIG. 1, it was found that when the particle number ratio is 0.0046 or more, the relative deviation value is 3.2% or less, and good uniformity can be obtained.
本発明は、医薬製剤の用途に適用することができる。 The present invention can be applied to the use of pharmaceutical preparations.
Claims (7)
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-
2006
- 2006-08-07 JP JP2006215034A patent/JP2008037808A/en not_active Withdrawn
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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