JP2008019214A - Method for producing perindopril or derivative thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ペリンドプリルおよびその誘導体の製造方法に関し、さらに詳細には、保護基の使用や立体異性体の分離工程を必要とせず、簡便かつ高収率でペリンドプリルやその誘導体を製造することが可能な製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing perindopril and its derivatives, and more specifically, it is possible to produce perindopril and its derivatives in a simple and high yield without requiring the use of a protecting group or a stereoisomer separation step. The present invention relates to a manufacturing method.
ペリンドプリル（perindpril）は、次の式（Ia）で表される化合物である。
このペリンドプリルや、そのｔｅｒｔ-ブチルアミン塩であるペリンドプリル・エルブミン（perindpril erbumine）は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤として知られている。 This perindopril and its tert-butylamine salt, perindpril erbumine, are known as inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE).
このペリンドプリルやペリンドプリル・エルブミン（以下、「ペリンドプリル等」という）は、その活性型であるペリンドプリラート・ジアシッド（diacid perindoprilat）のプロドラッグであると考えられている。すなわち、経口投与後、ペリンドプリル等は、速やかに体内に吸収され、広範囲で、主として肝臓内で代謝され、ペリンドプリラートと不活性代謝物質、たとえばグルクロン酸抱合物（glucuronide）になる。 This perindopril and perindopril erbumine (hereinafter referred to as “perindopril etc.”) are considered to be prodrugs of the active form of perindopril diacid (diacid perindoprilat). That is, after oral administration, perindopril and the like are rapidly absorbed into the body and metabolized extensively, mainly in the liver, to become perindoprilate and an inactive metabolite such as glucuronide.
ところで、アンジオテンシン変換酵素の阻害剤はアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を阻害するため、ペリンドプリル等は高血圧および心不全の治療に用いられている。該阻害剤は降圧剤であって、血管拡張剤として働き、末梢血管抵抗を減少させる。また、左心室機能不全に対して有益な効果を発揮し、さらに腎疾患に関係するタンパク尿を減少させる。 By the way, since an angiotensin converting enzyme inhibitor inhibits the conversion of angiotensin I to angiotensin II, perindopril and the like are used for the treatment of hypertension and heart failure. The inhibitor is an antihypertensive agent that acts as a vasodilator and reduces peripheral vascular resistance. It also has beneficial effects on left ventricular dysfunction and further reduces proteinuria related to kidney disease.
更に、ペリンドプリルの他の有望な治療分野としては心筋梗塞および糖尿病性腎障害があるが、副作用、たとえば、低血圧、皮膚発疹、血管性浮腫、咳、味覚障害、腎障害、高カリウム血症などが報告されている。 In addition, other promising therapeutic areas for perindopril include myocardial infarction and diabetic nephropathy, but side effects such as hypotension, skin rash, angioedema, cough, taste disorder, renal disorder, hyperkalemia, etc. Has been reported.
ところで、ペリンドプリルは、最初は、特許文献１に記載された方法で合成された。しかし現在では、ペリンドプリルは、通例、以下に詳細に説明する方法によって製造されている。 By the way, perindopril was first synthesized by the method described in Patent Document 1. Currently, however, perindopril is typically manufactured by the method described in detail below.
最初の方法は、反応前にまずパーヒドロインドールカルボン酸を保護する工程から始まる４段階の方法である。すなわち、下記スキームに示すように、適切に保護されたパーヒドロインドールカルボン酸と、アラニンのような鏡像異性的に純粋であるアミノ酸の反応性誘導体とを窒素原子に結合させることによって、Ｎ側鎖を合成する。その側鎖の残りは、還元的アミノ化によって形成するが、これは通常、金属水素化物、たとえばシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して達成される。その後、脱保護を実施して目的物を得る（特許文献２参照）。 The first method is a four-step method that begins with the step of first protecting the perhydroindole carboxylic acid prior to the reaction. That is, as shown in the scheme below, the N-side chain is coupled by attaching a suitably protected perhydroindolecarboxylic acid and a reactive derivative of an enantiomerically pure amino acid such as alanine to the nitrogen atom. Is synthesized. The remainder of the side chain is formed by reductive amination, which is usually achieved using a metal hydride such as sodium cyanoborohydride. Thereafter, deprotection is performed to obtain a target product (see Patent Document 2).
カルボキシ基の保護および脱保護の両方の工程を含めて、ペリンドプリルのこの合成ルートは４工程を含み、還元的アミノ化の段階で、分離しなければならない２つの可能な立体異性体が形成される。したがって、鏡像異性体的に純粋な薬物を製造するためには、いったんペリンドプリルを合成した後、これから不要な立体異性体を分離するという煩雑な工程が必要とされるという問題があった。 This synthetic route for perindopril, including both the protection and deprotection steps of the carboxy group, involves four steps, forming two possible stereoisomers that must be separated during the reductive amination step. . Therefore, in order to produce an enantiomerically pure drug, there has been a problem that a complicated process of once synthesizing perindopril and then separating unnecessary stereoisomers therefrom is required.
ペリンドプリルを製造する代替方法としては、特許文献３に記載された製造方法が知られている。この方法は、予め形成された側鎖と適切に保護したパーヒドロインドールカルボン酸の分子種、たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）との結合を含むものである。さらに、これら保護と脱保護工程の両方を含めて、この方法は３工程を要する。 As an alternative method for producing perindopril, a production method described in Patent Document 3 is known. This method involves the conjugation of a preformed side chain to a suitably protected perhydroindole carboxylic acid molecular species, such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC). In addition, this method requires three steps, including both these protection and deprotection steps.
また、上述した両方の合成方法において、最終工程は、パーヒドロインドールに結合しているカルボキシレート基の脱保護を含んでおり、通常は、接触水素化（たとえば、保護基がベンジル基の場合）あるいは酸性条件（たとえば、保護基がｔｅｒｔ−ブチルの場合）でおこなわれるため、工程数が増えるという不利益がある。さらに、その脱保護工程は、分子内の立体中心のいくつかをエピマー化させるかもしれない。 Also, in both synthetic methods described above, the final step involves the deprotection of the carboxylate group attached to perhydroindole, usually by catalytic hydrogenation (eg when the protecting group is a benzyl group). Or since it is performed on acidic conditions (for example, when a protecting group is tert-butyl), there is a disadvantage that the number of steps increases. In addition, the deprotection step may epimerize some of the stereocenters in the molecule.
そこで、保護基の使用を必要とせず、また立体異性体を分離する工程を要しないペリンドプリルやその類似体の製造方法の開発が求められていた。 Accordingly, development of a method for producing perindopril and its analogs that do not require the use of a protecting group and does not require a step of separating stereoisomers has been demanded.
本発明者らは、上記実情の鑑み鋭意検討を行った結果、環状オキサチアゾリン化合物を使用することによって、単純な工程のみで、問題の多い保護基の使用を要せず、さらに、鏡像異性体等の生成を抑え、工業的に有利にペリンドプリルを製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of intensive investigations in view of the above circumstances, the present inventors have used a cyclic oxathiazoline compound, which does not require the use of a problematic protecting group with only a simple process, and further enantiomers. The present inventors have found that perindopril can be produced industrially advantageously by suppressing the production of the above and the like, and the present invention has been completed.
すなわち本発明は、式（IV）
で表される化合物と、式（V）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（I）
で表されるペレンドプリルまたはその誘導体の製造方法である。
That is, the present invention relates to the formula (IV)
A compound represented by formula (V)
Wherein the compound represented by formula (I) is reacted
Is a method for producing perendopril or a derivative thereof.
本発明方法は、従来の製造方法に比べ少ない工程で製造することができ、また問題の多い保護基の使用を要しないものであり、さらに、鏡像異性体は合成されないため、立体異性体の分離工程を必要としないものである。したがって、本発明によれば、簡便に高収率でペリンドプリルやその塩などを製造することができる。 The method of the present invention can be produced with fewer steps than the conventional production method, and does not require the use of a problematic protecting group. Furthermore, since enantiomers are not synthesized, separation of stereoisomers is possible. It does not require a process. Therefore, according to the present invention, perindopril or a salt thereof can be easily produced at a high yield.
また、本発明方法によれば、副生成物はＣＳＯのみであり、カップリング剤、例えばＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）の使用を避けることができ、これに対応して、問題のある副生物、たとえば、反応混合物から除去することが困難なことが知られるジシクロヘキシルウレアの形成を回避することが可能である。 In addition, according to the method of the present invention, the only by-product is CSO, and the use of a coupling agent such as DCC (dicyclohexylcarbodiimide) can be avoided, and correspondingly, by-products such as It is possible to avoid the formation of dicyclohexylurea, which is known to be difficult to remove from the reaction mixture.
本発明方法において、ペリンドプリルまたはその誘導体（I）は、次の式に従い、化合物（IV）と化合物（V）を、常法に従って反応させることにより製造することができる。
この反応は、例えば、酢酸エチルやジクロロメタンなどの有機溶媒中で、たとえばトリエチルアミンなどの弱塩基の存在下で行うことができる。 This reaction can be performed, for example, in an organic solvent such as ethyl acetate or dichloromethane in the presence of a weak base such as triethylamine.
より具体的には、上記条件で化合物（IV）と化合物（V）の反応させた後、必要な場合にはパーヒドロインドールカルボン酸での保護基を除去した後に、生成物の単離を行うことにより、目的とする化合物（I）を得ることができる。この単離においては、反応混合物に水を添加して、１５℃に冷却することが好ましい。また、酸、たとえば塩酸を添加して、該反応混合物のｐＨをおよそ４.２程度に調節することが好ましく、その水相を酢酸エチル、ジクロロメタン等の有機溶媒で抽出し、その後、当該有機溶媒を減圧下４０℃未満で乾燥させることによって、油状物として式（I）の化合物を得ることができる。 More specifically, after reacting compound (IV) and compound (V) under the above conditions, if necessary, after removing the protecting group in perhydroindolecarboxylic acid, the product is isolated. Thus, the target compound (I) can be obtained. In this isolation, it is preferable to add water to the reaction mixture and cool to 15 ° C. Further, it is preferable to adjust the pH of the reaction mixture to about 4.2 by adding an acid such as hydrochloric acid, and the aqueous phase is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate or dichloromethane, and then the organic solvent Can be dried at less than 40 ° C. under reduced pressure to give the compound of formula (I) as an oil.
また、前記の油状物を、酢酸エチル等の適当な有機溶媒中でｔｅｒｔ−ブチルアミンと単に接触させることにより、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（たとえばペリンドプリル・エルブミン）に転換させることができる。このような塩を、７０％を超える収率で単離することができる。 Alternatively, the oil can be converted to a tert-butylamine salt (eg, perindopril / erbumine) by simply contacting with tert-butylamine in a suitable organic solvent such as ethyl acetate. Such salts can be isolated in yields exceeding 70%.
上記の反応で用いられる化合物（V）は、公知のものであり、例えば、特許文献１に記載された製造方法によって得ることができる。この化合物（V）において、好ましい基Ｒｄとしては、水素原子が挙げられるが、ベンジル基のような保護基であってもよい。特に好ましい化合物（V）としては、下記の（２Ｓ,３ａＳ,７ａＳ）−２−カルボキシパーヒドロインドール（Va）を挙げることができる。
一方、同じく上記反応で用いられる化合物（IV）において、基Ｒａは水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基であるが、好ましくはメチル基またはエチル基であり、特に好ましくはエチル基である。また、基Ｒｂは、炭素数１ないし４のアルキル基であるが、好ましくはエチル基、プロピル基またはブチル基であり、特に好ましくはプロピル基である。さらに、Ｒｃは、炭素数１ないし９のアルキル基であるが、好ましくはエチル基またはメチル基であり、特に好ましくはメチル基である。 On the other hand, in the same compound (IV) used in the above reaction, the group Ra is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl group or an ethyl group, particularly preferably an ethyl group. The group Rb is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably an ethyl group, a propyl group or a butyl group, and particularly preferably a propyl group. Further, Rc is an alkyl group having 1 to 9 carbon atoms, preferably an ethyl group or a methyl group, and particularly preferably a methyl group.
上記化合物（IV）は、新規化合物であるが、例えば、次の方法により得ることができる。すなわち、下式に従い、式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物を閉環反応させることにより製造できる。
上記閉環反応は、化合物（II）の求核性の窒素原子および酸素原子が、求電子性の化合物（III）を攻撃する、５−ｅｎｄｏ−ｔｒｉｇ型環化反応である。化合物（III）の有する基の特質に依存して、この反応は様々な溶媒中で行うことが可能であるが、一般的には、最も不活性な低沸点の溶媒が反応溶媒として有用であり、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン等の溶媒中で反応が行われる。 The ring closure reaction is a 5-endo-trig type cyclization reaction in which the nucleophilic nitrogen atom and oxygen atom of the compound (II) attack the electrophilic compound (III). Depending on the nature of the group of compound (III), this reaction can be carried out in various solvents, but in general, the most inert, low boiling point solvent is useful as the reaction solvent. For example, the reaction is performed in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, or dichloromethane.
上記反応において、出発原料として用いられる化合物（II）は、公知技術（特許文献４参照）により製造することができる。たとえば、上記式（II）で表される化合物のうち、最も好ましいものは下記式（IIａ）で表される化合物であるが、このものは、任意に保護されたアラニンと、適切なペンタン酸エステルとの反応から製造できる。 In the above reaction, the compound (II) used as a starting material can be produced by a known technique (see Patent Document 4). For example, among the compounds represented by the above formula (II), the most preferable one is the compound represented by the following formula (IIa), which is optionally protected alanine and a suitable pentanoic acid ester. It can manufacture from reaction with.
また、化合物（II）の別の製造方法としては、次の式で表されるように、式（VI）で表される化合物と、式（VII）で表される化合物を反応させ、得られた反応生成物（VIII）から、保護基を除去する方法を挙げることができる（特許文献５参照）。
より具体的には、化合物（VI）と化合物（VII）を、塩基存在下縮合反応させ、次いで、水素化によってカルボキシル基を脱保護することにより、化合物（II）を得ることができる。 More specifically, compound (II) can be obtained by subjecting compound (VI) and compound (VII) to a condensation reaction in the presence of a base and then deprotecting the carboxyl group by hydrogenation.
上記反応において使用される化合物（VII）は、公知方法によってＤ−乳酸から製造できる。一方、化合物（VI）はアミノ酸のエステルであり、化合物（II）を得るためには、その立体構造は、（Ｓ）であることが望ましい。 Compound (VII) used in the above reaction can be produced from D-lactic acid by a known method. On the other hand, compound (VI) is an ester of an amino acid, and in order to obtain compound (II), the steric structure is preferably (S).
一方、前記閉環反応に用いる化合物（III）は、化合物（II）にスルフィニル基を導入し、オキサチアゾリジン骨格の形成するものである。この化合物（III）における基ＸおよびＸ’は、それぞれ独立に脱離基であるが、ＸおよびＸ’が同じであることが好ましく、さらには、ハロゲンであることが好ましく、特に塩素であることが好ましい。この場合において式（III）の化合物は塩化チオニルである。また、他の好ましいＸおよびＸ’としては、塩素およびイミダゾリル基が挙げられる。 On the other hand, the compound (III) used in the ring-closing reaction introduces a sulfinyl group into the compound (II) to form an oxathiazolidine skeleton. The groups X and X ′ in this compound (III) are each independently a leaving group, but X and X ′ are preferably the same, more preferably halogen, especially chlorine. Is preferred. In this case, the compound of formula (III) is thionyl chloride. Other preferred X and X 'include chlorine and imidazolyl groups.
このようにして化合物（IV）が生成物として得られるが、このものは反応系中から単離することなく前記の反応を行うことも、また、単離し、更に必要により精製してから前記の反応を行うこともできる。 In this way, compound (IV) is obtained as a product, which can be subjected to the above reaction without isolation from the reaction system, or can be isolated and further purified if necessary before the above reaction. A reaction can also be performed.
なお、化合物（IV）を反応系から単離する場合には、単離前に、たとえば、ピリジンのような塩基を添加することによって、スルフィニル導入試薬である化合物（III）を中和することが好ましい。そしてその後、公知方法、例えば有機相を洗うことによって化合物（IV）単離することができる。 When isolating compound (IV) from the reaction system, compound (III), which is a sulfinyl introduction reagent, can be neutralized by adding a base such as pyridine before isolation. preferable. Thereafter, compound (IV) can be isolated by a known method, for example, by washing the organic phase.
上記反応により、オキサチアゾリジン骨格を有する化合物（IV）を、何ら立体化学的喪失なしに、７０％を超えた収率で得ることができ、たとえば８０％を超える収率も可能である。 By the above reaction, the compound (IV) having an oxathiazolidine skeleton can be obtained in a yield exceeding 70% without any stereochemical loss, for example, a yield exceeding 80% is possible.
式（IV）で表される化合物は新規な化合物であり、式（I）で表される化合物の中間体として有用な化合物である。その中でも、特に下記式（IVa）の化合物はペリンドプリルおよびその塩の中間体として極めて有用な化合物である。 The compound represented by the formula (IV) is a novel compound and is useful as an intermediate for the compound represented by the formula (I). Among these, the compound of the following formula (IVa) is particularly useful as an intermediate for perindopril and its salts.
本発明方法においては、化合物（IV）として、上記化合物（IVa）を選択し、化合物（V）として前記化合物（Va）を選択した場合の反応生成物は、ペリンドプリルであり、これを公知の精製方法によって精製するか、あるいは、塩、たとえばｔｅｒｔ−ブチルアミン塩として直ちに結晶化させることができる。 In the method of the present invention, when the compound (IVa) is selected as the compound (IV) and the compound (Va) is selected as the compound (V), the reaction product is perindopril, which is a known purification product. It can be purified by the method or crystallized immediately as a salt, for example a tert-butylamine salt.
そして、本発明方法によって製造される化合物である、ペリンドプリルやその塩は、高血圧や心不全などの治療薬に用いられる有用な成分であり、医薬組成物の有効成分として処方することができ、経口、経粘膜などの任意の標準的な経路、あるいは注射によって投与することができるものである。 And perindopril and its salt, which are compounds produced by the method of the present invention, are useful ingredients used for therapeutic drugs such as hypertension and heart failure, and can be formulated as an active ingredient of a pharmaceutical composition, orally, It can be administered by any standard route, such as transmucosal, or by injection.
ペリンドプリル等の合成における、オキサチアゾリジン骨格を有する化合物の利用は、他に一例の報告があるのみである（特許文献４参照）。しかし、この報告では、上記化合物（Ｖ）に対応するパーヒドロインドールに結合しているカルボキシレート基は保護されているため、保護-脱保護の２工程が加算されることになる。また、脱保護においても通常は、接触水素化（たとえば、保護基がベンジル基の場合）あるいは酸性条件（たとえば、保護基がtert-ブチルの場合）でおこなわれるため、基ＲａやＲｄにおける保護基の選択に制限が生じるという問題がある。 The use of a compound having an oxathiazolidine skeleton in the synthesis of perindopril and the like has only one other report (see Patent Document 4). However, in this report, since the carboxylate group bonded to the perhydroindole corresponding to the compound (V) is protected, two steps of protection-deprotection are added. Also, since the deprotection is usually carried out under catalytic hydrogenation (for example, when the protecting group is a benzyl group) or acidic conditions (for example, when the protecting group is tert-butyl), the protecting group in the groups Ra and Rd. There is a problem that there are restrictions on the selection.
これに対し、本発明方法では、そのような制約がなく、経済的に優れたものである。 On the other hand, the method of the present invention is economically excellent without such restrictions.
次に実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。 EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated in more detail, this invention is not restrict | limited at all by these Examples.
実 施 例 １
（２Ｓ,３ａＳ,７ａＳ）−１−（Ｓ）−Ｎ−（Ｓ）−１−カルボキシヘキサ
ヒドロ−２−インド−ル カルボキシレート（ペリンドプリル エルブミン）
の製造方法：
１Ｌ容の３頚フラスコに、無水塩化メチレン（モレキュラーシーブ乾燥）８１０.６ｍＬを入れ−５℃とした。塩化チオニル３５.２１ｇ（２１.６ｍＬ−０.２９６ｍｏｌ）を加え攪拌溶解した。−５℃で、イミダゾ−ル８１.６ｇ（１.１９９ｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取りはずし１時間攪拌後、析出した結晶を吸引濾去した。得られた結晶を１２０ｍＬの無水塩化メチレンで洗い、−５℃とし再度、塩化チオニル３５.２１ｇ（２１.６ｍＬ−０.２９６ｍｏｌ）を加え、冷却浴を取りはずし１時間攪拌した。
Example 1
(2S, 3aS, 7aS) -1- (S) -N- (S) -1-carboxyhexahydro-2-indole carboxylate (perindopril erbumine)
Manufacturing method:
In a 1 L three-necked flask, 810.6 mL of anhydrous methylene chloride (molecular sieve drying) was placed, and the temperature was adjusted to -5 ° C. 35.21 g (21.6 mL-0.296 mol) of thionyl chloride was added and dissolved by stirring. At −5 ° C., 81.6 g (1.199 mol) of imidazole was added. After removing the cooling bath and stirring for 1 hour, the precipitated crystals were filtered off with suction. The obtained crystals were washed with 120 mL of anhydrous methylene chloride, adjusted to −5 ° C., 35.21 g (21.6 mL-0.296 mol) of thionyl chloride was added again, the cooling bath was removed, and the mixture was stirred for 1 hour.
濾液に無水塩化メチレン（モレキュラーシーブ乾燥）１２００ｍＬを加え、−２０℃とし、１１５.８ｇ（９５.９％０.５３３ｍｏｌ）の２（Ｓ）−２−［[（Ｓ）−１（エトキシカルボニル）ブチル］アミノ］プロピオン酸］（ＰＳＣII）を７分割し、１０分おきに粉末のままゆっくり加えた。添加後６５分攪拌し、自然に室温に戻した。吸引濾過し、結晶を無水塩化メチレン１２０ｍＬで洗浄した。 To the filtrate was added 1200 mL of anhydrous methylene chloride (molecular sieve drying) to -20 ° C., and 115.8 g (95.9% 0.533 mol) of 2 (S) -2-[[(S) -1 (ethoxycarbonyl) Butyl] amino] propionic acid] (PSCII) was divided into 7 portions and slowly added as a powder every 10 minutes. After the addition, the mixture was stirred for 65 minutes and allowed to return to room temperature naturally. Suction filtration was performed, and the crystals were washed with 120 mL of anhydrous methylene chloride.
別途、５Ｌ容３頚フラスコに攪拌プロペラをセットし、これに１２００ｍＬ乾燥塩化メチレンに懸濁した（２Ｓ,３ａＳ,７ａＳ）−オクタヒドロ-１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（純度６５％）１３８.７６ｇ（０.５３３ｍｏｌ）を取り、トリエチルアミン１４６.８２ｍｌ（１.０４５ｍｏｌ）を加え、１.５時間、０℃で攪拌した。この溶液に、上記の塩化チオニル−イミダゾール溶液を攪拌下、１.５時間かけ滴下した。液体クロマトグラフィーで生成物を測定し、１時間攪拌した。さらにジエチルアミン９.０２ｇ（０.０５３３ｍｏｌ）を加え０.５時間攪拌した。 Separately, a stirring propeller was set in a 5 L 3-neck flask, and (2S, 3aS, 7aS) -octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (purity 65%) 138.76 g suspended in 1200 mL dry methylene chloride was added thereto. (0.533 mol) was taken, 146.82 ml (1.045 mol) of triethylamine was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. To this solution, the above thionyl chloride-imidazole solution was added dropwise over 1.5 hours with stirring. The product was measured by liquid chromatography and stirred for 1 hour. Furthermore, 9.02 g (0.0533 mol) of diethylamine was added and stirred for 0.5 hour.
この溶液から塩化メチレンの懸濁物を吸引ろ過、減圧留去した。次いで酢酸エチル１２００ｍＬで溶解し、食塩水（１８０ｇのＮａＣｌを水６００ｍＬ）を加え、６Ｎ−塩酸（約４０ｍＬ）でｐＨ４.３５付近に調整し、分液した。次いで水相を酢酸エチルで抽出した。このとき界面に生ずる懸濁物は吸引ろ過した。硫酸ナトリウム（約５０ｇ）で酢酸エチル相を乾燥、留去し油状物１２２ｇを得た。 From this solution, a suspension of methylene chloride was suction filtered and evaporated under reduced pressure. Next, the mixture was dissolved in 1,200 mL of ethyl acetate, brine (180 g of NaCl, 600 mL of water) was added, pH was adjusted to around 4.35 with 6N-hydrochloric acid (about 40 mL), and liquid separation was performed. The aqueous phase was then extracted with ethyl acetate. At this time, the suspension formed at the interface was suction filtered. The ethyl acetate phase was dried over sodium sulfate (about 50 g) and evaporated to give 122 g of an oil.
酢酸エチル９００ｍＬにこの油状物を溶解し、ｔ−ブチルアミン９７.５ｍＬを加え、約３時間攪拌した。攪拌後、析出した結晶を濾取し、これを減圧乾燥して１９１ｇ（０.５１９ｍｏｌ）のペリンドプリル・エルブミン粗結晶を得た。収率は８１.３％であった。 This oil was dissolved in 900 mL of ethyl acetate, 97.5 mL of t-butylamine was added, and the mixture was stirred for about 3 hours. After stirring, the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 191 g (0.519 mol) of perindopril / erbumine crude crystals. The yield was 81.3%.
本発明方法は、ペリンドプリルおよびその誘導体を、簡便な工程により高収率で得ることができるものである。 According to the method of the present invention, perindopril and derivatives thereof can be obtained in a high yield by a simple process.
したがって、本発明は、ＡＣＥ阻害剤として作用し、高血圧や心不全等の疾患の治療剤として有用なペリンドプリルおよびその誘導体を製造する方法として極めて有利に利用できるものである。
Therefore, the present invention can be used extremely advantageously as a method for producing perindopril and its derivatives that act as ACE inhibitors and are useful as therapeutic agents for diseases such as hypertension and heart failure.
Claims (7)
で表される化合物と、式（V）
で表される化合物を反応させることを特徴とする式（I）
で表されるペリンドプリルまたはその誘導体の製造方法。
Formula (IV)
A compound represented by formula (V)
Wherein the compound represented by formula (I) is reacted
The manufacturing method of perindopril or its derivative represented by these.
で表される化合物と、式（III）
で表される化合物とを反応させることにより得られたものである請求項第１項記載のペリンドプリルまたはその誘導体の製造方法。 The compound represented by the formula (IV) is represented by the formula (II)
A compound represented by formula (III)
The method for producing perindopril or a derivative thereof according to claim 1, which is obtained by reacting with a compound represented by the formula:
で表される化合物。
Formula (IV)
A compound represented by
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| JP2006193134A JP2008019214A (en) | 2006-07-13 | 2006-07-13 | Method for producing perindopril or derivative thereof |
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| JP2005501829A (en) * | 2001-07-24 | 2005-01-20 | アデール | Production method |
| WO2005005461A2 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Les Laboratoires Servier | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
2006
- 2006-07-13 JP JP2006193134A patent/JP2008019214A/en active Pending
Patent Citations (3)
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