JP2007535545A - Formulations for oral administration of poorly absorbed drugs - Google Patents

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JP2007535545A
JP2007535545A JP2007510921A JP2007510921A JP2007535545A JP 2007535545 A JP2007535545 A JP 2007535545A JP 2007510921 A JP2007510921 A JP 2007510921A JP 2007510921 A JP2007510921 A JP 2007510921A JP 2007535545 A JP2007535545 A JP 2007535545A
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JP
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Patent type
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composition
poly
drug
agent
comprises
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Application number
JP2007510921A
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Japanese (ja)
Inventor
チェ,スン−ホ
チョ,ソン−ワン
Original Assignee
プロキャリア・インコーポレーテッド
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08Solutions

Abstract

難吸収性の薬剤の経口投与用組成物を開示する。 It discloses a composition for oral administration of poorly absorbed drugs. 本発明の組成物は、薬剤、腸粘膜を通しての薬剤の吸収を高める強化剤、腸粘膜を通しての薬剤吸収を単独では高めないが強化剤の存在下で薬剤の吸収をさらに高める促進剤、および任意に薬剤の胃腸管での物理的または化学的分解又は不活化から保護するための保護剤を含む。 The compositions of the present invention, the agent, reinforcing agent to enhance the absorption of the drug through the intestinal mucosa, promoters further enhance the absorption of the drug in the presence of but toughener not elevated alone drug absorption through the intestinal mucosa, and optionally in a protective agent for protecting from physical or chemical degradation or inactivation in the gastrointestinal tract of the drug. 例示的強化剤にはスクロース脂肪酸エステルが含まれ、そして例示的促進剤にはアミノ糖およびポリ(アミノ酸)のようなアミノ酸誘導体が含まれる。 Exemplary reinforcing agents include sucrose fatty acid esters, and Exemplary enhancers include amino acid derivatives such as amino sugars and poly (amino acids). 例示的保護剤には、メチルセルロース、ポリ(ビニルアルコール)、およびポリ(ビニルピロリドン)が含まれる。 Exemplary protecting agent, methylcellulose, poly (vinyl alcohol), and poly (vinyl pyrrolidone) is.

Description

発明の詳細な説明 Detailed Description of the Invention

背景技術 BACKGROUND
本発明は、薬剤投与に関する。 The present invention relates to drug administration. より特定的には、本発明は難吸収性薬剤の経口投与のための組成物および方法に関する。 More particularly, the present invention relates to compositions and methods for oral administration of poorly absorbed drugs.

胃腸管、特に小腸は、栄養分とほとんどの生物活性剤の吸収のための主要な部位である。 Gastrointestinal tract, especially the small intestine is the main site for the absorption of most of the bioactive agent and nutrients. 吸収プロセスを都合良くするために、小腸の表面部分の量は、絨毛と微絨毛の存在により大きくなっている。 The absorption process to conveniently, the amount of the surface portion of the small intestine is larger due to the presence of villi and microvilli. しかし、生物活性化合物が腸管腔から血液に移行される前に、前記化合物は管腔の様々な成分によって分解または非活性化にさらされるかもしれない。 However, before the biologically active compound is transferred from the intestinal lumen into the blood, the compound may be subjected to degradation or deactivation by various components of the lumen. さらに、前記化合物は粘液層および腸刷子縁膜のようないくつかの吸収バリアーを通過することが要求される。 Further, the compound may be a request to pass through several absorption barrier, such as a mucous layer and intestinal brush border membrane. 多くの化合物は容易にそれらのバリアーを通過するが、それらのバリアーが重大な障害となる多くの栄養素や生物活性剤が存在する。 Many of the compounds pass easily through their barriers, many nutrients and bioactive agents their barrier becomes a serious obstacle there.

胃腸管での薬剤の経口バイオアベイラビリティーに影響を与える多くの因子が存在する。 Many factors exist that affect the oral bioavailability of the drug in the gastrointestinal tract. それらには、例えば、能動または受動輸送、水溶解性、分子量、化学安定性、イオン化、pHなどのような薬剤自身に関する因子;脱アミノ反応、加水分解(またはイオン化)、酸化、ラセミ化、β脱離、ジスルフィド交換等のような化学反応に関する因子;および凝集、沈殿、変性、吸着等のような物理的プロセスに関する因子が含まれる。 They include, for example, active or passive transport, water solubility, molecular weight, chemical stability, ionization agent itself about factors such as pH; deamination, hydrolysis (or ionized), oxidation, racemization, beta desorption, the factor relating to chemical reactions, such as disulfide exchange or the like; and aggregation, precipitation, denaturation, includes factors for physical processes, such as adsorption or the like.

使用される先行技術物および方法は知られており、一般的には限定された目的には適しているが、それらは経口投与による難吸収薬剤を送達するにおいて全体的な有用性を損なうという固有の欠陥を有している。 Specific that the prior art products and methods used are known, but in general are suitable for limited purposes, they detract from the overall utility in the delivery of poorly absorbed drugs by oral administration It has a defect. すなわち、それらの先行技術物および方法は、薬剤の物理的および/または化学的分解または不活化を防止しつつ、薬剤の腸吸収を増加させることはできない。 Ie their prior art products and methods, while preventing the physical and / or chemical degradation or inactivation of the drug, it is impossible to increase the intestinal absorption of the drug.

これらの点から、難吸収性の薬剤の効率的な経口投与のための組成物および方法を提供することは、当業界において顕著な進歩であることは予期される。 From these points, to provide compositions and methods for efficient oral administration of poorly absorbed drugs, it is a significant advance in the art is contemplated.
発明の概要 Summary of the Invention
経口ルートで投与される薬剤の腸吸収を高め、そして同時に物理および/または化学的因子による薬剤の分解または不活化を減ずるまたは阻害する組成物、およびその使用方法、および調製方法を提供することは、本発明の例示的態様の特徴である。 Enhanced intestinal absorption of drugs that are administered by the oral route, and at the same time physical and / or reduce the decomposition or inactivation of the drug by chemical factors or inhibiting compositions, and to provide the method of use, and methods of preparation , which is characteristic of an exemplary embodiment of the present invention.

それらおよび他の目的は、腸粘膜を通して難吸収性である医薬物質の経口投与用組成物であって、有効量の医薬物質;腸粘膜を通しての医薬物質の吸収を高めるための強化剤;腸粘膜を通しての医薬物質の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤;および任意に医薬物質の分解または不活化を抑制するための保護剤の混合物を含み、ここで前記強化剤は脂肪酸エステル、リン脂質、ホスファチジル化合物、グリコシルセラミド、脂肪酸、非イオン性界面活性剤、ビタミンEトコフェリルサクシネートポリエチレングリコール、グリセリド、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される員であり; These and other objects are achieved by a composition for oral administration of the drug substance is poorly absorbed through the intestinal mucosa, the effective amount of the pharmaceutical substance; reinforcing agent to enhance the absorption of pharmaceutical substances through the intestinal mucosa; intestinal mucosa to further enhance the absorption of the drug substance through, enhancer act synergistically to enhancer; comprises a mixture of and protecting agent for inhibiting the degradation or inactivation of optionally drug substance, wherein the reinforcing agent fatty acid esters, phospholipids, phosphatidyl compounds, glycosyl ceramides, fatty acids, nonionic surfactants, vitamin E tocopheryl succinate polyethylene glycol, glycerides, be a derivative thereof, and members selected from the group consisting of a mixture thereof;
前記促進剤はアミノ酸誘導体、アミノ糖、およびその混合物からなる群から選択される員であり;そして前記保護剤はカルボマー、カルボキシメチルセルロース、多糖類、ペクチン、セルロース、デキストリン、ゼラチン、ポリエチレンオキサイド、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルプロピレン)、ポリ(ビニルピロリドン)、ザンサンガム、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、コロイドシリカ、合成シリカ、多糖類、水溶性セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメタクリレート、トラガカントゴム、水溶性キトサン、ポリカルボフィル、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される員である、 The accelerator amino acid derivatives, amino sugars, and be a member selected from the group consisting of a mixture thereof; and the protecting agent is carbomer, carboxymethylcellulose, polysaccharides, pectin, cellulose, dextrin, gelatin, polyethylene oxide, poly ( vinyl alcohol), poly (vinyl propylene), poly (vinylpyrrolidone), xanthan gum, sodium alginate, methacrylic acid copolymer, colloidal silica, synthetic silica, polysaccharides, water-soluble cellulose ethers, hydroxypropyl methacrylate, tragacanth, water-soluble chitosan, poly polycarbophil, a derivative thereof, and members selected from the group consisting of mixtures thereof,
前記組成物を提供することによって取り組むことができる。 It can be addressed by providing the composition.

本発明の他の例示的態様には、経口投与後に腸粘膜を通して難吸収性である医薬物質の経口投与用組成物であって、有効量の医薬物質、腸粘膜を通しての医薬物質の吸収を高めるための強化剤(ここで強化剤がスクロース脂肪酸エステルを含む);腸粘を通しての医薬物質の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤(ここで促進剤がグルコサミンまたはポリ(L−リジン)を含む);および任意に医薬物質の分解または不活化を抑制するための保護剤(ここで保護剤がメチルセルロースまたはポリ(ビニルアルコール)を含む)の混合物を含む組成物が含まれる。 To another exemplary embodiment of the present invention, after oral administration to a composition for oral administration of a pharmaceutical substance which is poorly absorbed through the intestinal mucosa, increase the absorption of the drug substance through the effective amount of the pharmaceutical substance, the intestinal mucosa reinforcing agent for (containing reinforcing agent sucrose fatty acid esters in this case); to further increase the absorption of the pharmaceutical substance through Choneba, glucosamine or poly accelerators accelerator (here act synergistically to enhancer including (L- lysine)); and optionally include degradation or composition comprising a mixture of protective agents for suppressing inactivation (where the protective agent is methylcellulose or poly (vinyl alcohol) including) the drug substance It is.

本発明のさらに例示的な態様には、親水性または両親媒性薬剤の経口投与のための組成物であって、前記薬剤および腸粘膜を通しての薬剤の吸収を高めるための強化剤の混合物を含み、前記強化剤は脂肪酸エステル、リン脂質、ホスファチジル化合物、グリコシルセラミド、脂肪酸、非イオン性界面活性剤、ビタミンEトコフェリルサクシネートポリエチレングリコール、グリセリド、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される員であり;および腸粘膜を通しての前記薬剤の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤、ここで前記促進剤はポリ(アミノ酸)、アミノ糖、およびその混合物からなる群から選択される員である、を含む組成物が含まれる。 More exemplary embodiments of the present invention is a composition for oral administration of hydrophilic or amphiphilic agent comprises a mixture of reinforcing agent to enhance the absorption of the drug through the drug and the intestinal mucosa the reinforcing agent is a fatty acid ester, phospholipids, phosphatidyl compounds, glycosyl ceramides, fatty acids, nonionic surfactants, vitamin E tocopheryl succinate polyethylene glycol, glycerides, selected from derivatives thereof, and mixtures thereof be members; and to further enhance the absorption of the drug through the intestinal mucosa, enhancer act synergistically to enhancer, wherein said promoter is poly (amino acids), amino sugars, and mixtures thereof is a member selected from, include compositions comprising a.

本発明の更なる他の例示的態様には、腸で難吸収性の薬剤の経口投与のための剤形であって、有効量の薬剤;腸粘膜を通しての薬剤の吸収を高めるための強化剤;腸粘膜を通しての薬剤の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤;および任意に胃腸管での薬剤の分解もしくは不活化を減少もしくは抑制するための保護剤、を含む剤形が含まれる。 To yet another exemplary embodiment of the present invention is a dosage form for oral administration of poorly absorbed drugs by the intestine, the effective amount of the agent; reinforcing agent to enhance the absorption of the drug through the intestinal mucosa a protective agent, to reduce or inhibit degradation or inactivation of the drug in the gastrointestinal tract and, optionally; for further enhancing the absorption of the drug through the intestinal mucosa, enhancer act synergistically to enhancer include the dosage form.

本発明の更なる例示的態様には、難吸収性薬剤の腸吸収を高める方法であって、薬剤;腸粘膜を通しての薬剤の吸収を高めるための強化剤;腸粘膜を通しての薬剤の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤;および任意に胃腸管での薬剤の分解もしくは不活化を減少もしくは抑制するための保護剤、の混合物を含む組成物を経口投与することを含む方法が含まれる。 To a further exemplary embodiment of the present invention is a method of increasing the intestinal absorption of poorly absorbed drugs, drug; reinforcing agent to enhance the absorption of the drug through the intestinal mucosa; and the absorption of the drug through the intestinal mucosa to enhance, reinforcing agent and synergistically promoting acting agents; that and optionally a protective agent for degrading or reducing or suppressing the inactivation of the drug in the gastrointestinal tract, the composition comprising a mixture of orally administered the method comprising are included.

詳細な説明 Detailed description
本発明の組成物および方法を開示し述べる前に、本発明は本明細書に開示されたある程度変更された形態、プロセス工程、および材料のような特定の形態、プロセス工程、および材料に限定されないことは理解されるべきである。 Before describing discloses compositions and methods of the present invention, the present invention is not limited to the specific forms, process steps, and materials such as somewhat modified form, process steps, and materials disclosed herein it is to be understood. また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲およびその均等範囲に限定されるものではないので、本明細書で使用されている用語は特定の態様のみを述べる目的で使用しており、限定する意図ではないことも理解されるべきである。 Further, since the range of the present invention is not intended to be limited in scope and their equivalents of the appended claims, the terms used herein are used for purposes described particular embodiments only, limited it is also to be understood is not intended to be.

本発明の背景を述べるため、およびその実施の関する追加の詳細を提供するために本明細書中で言及された出版物および他の参照資料を本明細書に参照として援用する。 To state the background of the present invention, and incorporated publications mentioned herein in order to provide and other reference materials herein by reference additional details regarding the its implementation. 本明細書で述べている参照資料は、本出願の出願前のそれらの開示としてのみ提供される。 References are discussed herein are provided solely as their disclosure prior to the filing of the present application. 本明細書中のいかなるものも、先行技術のそのような開示が先行するという理由で、本発明者らが先行するものとされないことを容認したとは解釈されない。 Nothing herein, because that such prior art disclosures is preceded, the present inventors have accepted that it is not intended that the preceding is not interpreted.

本明細書および添付の特許請求の範囲中に使用されているように、文脈で明らかに記載していなければ、単数形である“a”、“an”および“the”は複数物を含むことは注意しなければならない。 As used in the claims of this specification and the appended, unless clearly described in the context, the singular forms "a", "an" and "the" include plural product You must be careful. このように、例えば、“薬剤”(a drug)を含む経口薬剤含有組成物に関しては、そのような薬剤の2つまたはそれ以上の混合物を含み、“強化剤”(an enhancer)に関しては、そのような強化剤の一つ又はそれ以上を含み、そして“保護剤”( a protector)に関してはそのような保護剤の2つまたはそれ以上の混合物を含む。 Thus, for example, for "drug" (a drug) oral drug-containing composition comprising, comprise two or more of a mixture of such drugs, with respect to "reinforcing agent" (an, enhancer), the It includes one or more reinforcing agents such as, and with respect to "protecting agent" (a protector) comprising two or more mixtures of such protective agents.

本発明を開示しクレームするにおいて、以下の用語は以下に示した定義に従って使用される。 In claiming to disclose the invention, the following terminology will be used in accordance with the definitions given below.
ここで使用されている“含む”(comprising)、“含む”(including)、“含む”(containing)、“特徴とする”(characterized by)、およびその文法的均等表現は、追加物、列挙されていない要素または方法工程を排除しない、包含的またはオープンエンドな用語である。 Here "comprising" is used (comprising,), "including" (the INCLUDING), "including" (containing,), "wherein" (Characterized By), and its grammatical equivalents representation, additions, listed the non elements or method steps does not preclude, it is inclusive or open-ended terms. “含む”(Comprising)は、“からなる”(consisting of)および“本質的に〜からなる”(consisting essentially of)というより限定的な用語を含むものとして理解されるべきである。 "Comprising" (Comprising) is "composed of" (Consisting of) and "consisting essentially of" should be understood as including limiting terms rather than (consisting essentially of). ここで使用されている“からなる”(consisting of)およびその文法的に均等な表現は、クレームに特定されていない要素、工程、または成分を排除する。 Where "composed of" is used (Consisting of) and its grammatical equivalents representation eliminates elements not specified in the claim, steps or components. ここで使用される“本質的に〜からなる”(consisting essentially of)およびその文法的に均等な表現は、クレームの範囲を、特定の要素または工程、およびクレームされた発明の基本的で新規な特徴に本質的に影響を与えないものに制限する。 Where "consisting essentially of" is used (consisting essentially of) and its grammatical equivalents representation, the scope of the claims, novel basic specific elements or steps, and the claimed invention limited to those that do not give essentially affect the characteristics.

ここで使用される“保護剤”は、小腸で出くわす条件のために薬剤が分解または不活化するのを防ぐのに役立つバイオポリマーを意味する。 As used herein, "protective agent" refers to biopolymers which helps to prevent the degradation or inactivation agent for the conditions encountered in the small intestine. 保護剤は、薬剤と複合体を形成せず、そして薬剤と共有結合もしない。 Protecting agent does not form a drug complexed, and neither covalently bound to the drug. 本発明の例示的保護剤には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、およびその混合物が含まれる。 Exemplary protecting agent of the present invention are methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol (PVA), and mixtures thereof.

ここで使用される“強化剤”は、経口ルートによる薬剤または医薬物質の投与後に、腸粘膜を通過する薬剤または他の医薬物質の吸収を高めるまたは増加させる物質を意味する。 As used herein, "reinforcing agent", after administration of a drug or pharmaceutical agent by the oral route, means a substance which enhances or increases the absorption of the drug or other pharmaceutical agent to pass through the intestinal mucosa. 例示的強化剤には、スクロースエステル類のような界面活性剤などが含まれる。 Exemplary reinforcing agents, and surfactants such as sucrose esters.

ここで使用される“促進剤”は、経口ルートによる薬剤又は医薬物質の投与後に、腸粘膜を通過する薬剤又は他の医薬物質の吸収を高める又は増加させる効果は僅かであるか、あるいは効果はないが、薬剤または医薬物質が強化剤と促進剤を組み合わせてまたは共に投与されたときに、強化剤の吸収強化効果を高める物質を意味する。 As used herein, "promoter", after administration of drug or pharmaceutical agent by the oral route, or effect of enhancing or increasing the absorption of the drug or other pharmaceutical agent to pass through the intestinal mucosa is slight, or effect not, but when the drug or pharmaceutical agent is administered in combination or together reinforcing agent and accelerator, it means a substance that enhances the absorption enhancement effect of the reinforcing agent. このように、例えば、薬剤または他の医薬物質、強化剤、および促進剤の混合物を含む組成物の経口投与は、促進剤を含まない同様の組成物の経口投与よりも、腸粘膜を通しての薬剤または医薬物質のかなり高い吸収をもたらす。 Thus, for example, drugs or other pharmaceutical agents, reinforcing agents, and oral administration of a composition comprising a mixture of accelerators than oral administration of a similar composition without the enhancer, drug through the intestinal mucosa or result in significantly higher absorption of drug substance. 例示的促進剤には、アミノ糖およびポリ(アミノ酸)のようなアミノ酸誘導体が含まれる。 Exemplary enhancers include amino acid derivatives such as amino sugars and poly (amino acids).

本明細書で使用されている“誘導体”は、化合物または分子が変化されたものを意味する。 Is used herein, "derivatives" means those compounds or molecules are changed. 例えば、そのような変化されたものには、限定的でなく、化合物または分子のポリマー、コポリマー、エステル、アルキル化されたもの、アリール化されたもの、アラルキル化されたもの等が含まれる。 For example, the those such changes include, but are not limited to, polymeric compounds or molecules, copolymers, esters that have been alkylated, those arylated include like those that have been aralkylated.

ここで使用されている“界面活性剤”または“表面活性剤”は、例えば、数ある中で湿潤剤、洗浄剤、浸透剤、展着剤、分散剤および発泡剤を含む、表面活性を示す合成有機化合物のような、界面でのエネルギー関係を変える物質を意味する。 Here are used "surfactant" or "surface active agent" includes such as wetting agents among others, detergents, penetrants, spreaders, dispersing agents and foaming agents, showing surface activity such as synthetic organic compounds, it means a substance for changing the energy relationship at the interface. 本発明にて有用な界面活性剤の例示的な例は、非イオン性界面活性剤である。 Illustrative examples of surfactants useful in the present invention is a nonionic surfactant.

ここで使用される“HLB”は、“親水−親油性バランス”を意味し、それは任意のスケールでの実験値で、界面活性剤または界面活性剤の混合物の極性の測定である。 As used herein, "HLB" is - means "hydrophilic lipophilic balance", it is the experimental values ​​at any scale, is a measure of the polarity of the mixture of surfactants or surfactant. P. Becherらの“非イオン性界面活性剤物理化学(Nonionic Surfactant Physical Chemistry )439-56 (Marcel Dekker、NY 1987)参照。それは広く知られ用いられている用語である。米国特許No. 5,707,648参照。 P. Becher et al., "Nonionic surfactant physicochemical (Nonionic Surfactant Physical Chemistry) 439-56 (Marcel Dekker, NY 1987) reference. It is a term used widely known. U.S. Patent No. 5,707,648 reference .

ここで使用される“有効量”は、非毒性であるが、医療処置を生じつつ合理的な利益/リスク比で望ましい局所または全身効果および性能を十分に提供する薬剤または薬理的活性剤の量を意味する。 As used herein, "effective amount", the amount of non-toxic but, drug or pharmacologically active agent sufficient to provide local or systemic effect and performance desired at a reasonable benefit / risk ratio while resulting medical treatment It means.

ここで使用される“ペプチド”は、いかなる長さのペプチドをも意味し、オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパクを含む。 "Peptide" as used herein refers also to peptides of any length, including oligopeptides, polypeptides and proteins. 本発明に従い使用されうるペプチドまたはタンパク製剤の唯一の限定は、機能である。 The only limitation of the peptide or protein preparation may be used in accordance with the present invention is a functional.

ここで使用される“難吸収性薬剤”および類似の用語は、経口投与後に腸粘膜を通して血流にすみやかに吸収されない薬剤または他の薬理的活性剤を意味し、そのような薬剤または医薬物質は普通は経口ルートでは投与されない。 As used herein, "poorly absorbable drug" and similar terms refers to promptly unabsorbed drug or other pharmacologically active agent into the blood stream through the intestinal mucosa after oral administration, such agents or pharmaceutical substances usually it is not administered by the oral route. 言い換えれば、“難吸収性薬剤”には、上述のように、経口投与後に血流へのわずかな吸収のために、または物理的および/または化学的因子による分解または不活化のために、通常注射、経皮または経粘膜にて投与される薬剤を含む。 In other words, the "poorly absorbable drug", as described above, because of the small absorption into the blood stream after oral administration, or for degradation or inactivation by physical and / or chemical agents, typically injection, comprising an agent which is administered by transdermal or transmucosal. 難吸収性薬剤の例は、ペプチドまたはタンパク製剤、アミノグリコシド抗生物質等である。 Examples of poorly absorbed drugs, peptide or protein preparation, an aminoglycoside antibiotic, or the like. そのような難吸収性薬剤は、親水性、両親媒性、または疎水性でありうる。 Such poorly absorbed drugs, hydrophilic, may be amphipathic or hydrophobic.

本発明は、腸膜を通して速やかに吸収されない多種類の治療的および診断的に有効な分子を投与するための組成物および方法を提供する。 The present invention provides compositions and methods for administering a wide variety of therapeutic and diagnostic effective molecules that are not readily absorbed through the gut membrane. 特に、本発明は、大きくそして高水溶解性の治療的分子のための薬剤担体として働く分子、およびそれらの担体を含む医薬的成分に関する。 In particular, the present invention provides molecules that act as big and drug carriers for high water solubility of the therapeutic molecules, and pharmaceutical ingredients including those carriers.

本発明は、活性薬剤の物理的および/または化学的分解または不活化を減少または阻害するよう働き、そして同時に効率的に腸吸収と血管への分配を増加させ、薬剤の細胞中および組織への移行を増加させるように働く。 The present invention serves to reduce or inhibit physical and / or chemical degradation or inactivation of the active agent, and to increase simultaneously efficiently distributed to intestinal absorption and blood vessels, of the drug to cells and tissues work the transition so as to increase. それによって、本発明の医薬成分は、経口投与に特に有効である。 Thereby, the pharmaceutical ingredient of the present invention is particularly effective for oral administration. この強化系は、ペプチドおよび/またはタンパク製剤(例えばインスリン、カルシトニン、およびヒト成長ホルモン(HGH))、または高い水溶性のため、または胃腸管の条件下で分解または不活化されるために、胃腸管にて難吸収である他の薬剤の輸送に特に有効である。 The reinforcing system, peptide and / or protein preparation (such as insulin, calcitonin, and human growth hormone (HGH)), or because of the high water solubility, or to be degraded or inactivated under the conditions of the gastrointestinal tract, gastrointestinal is particularly effective for the transport of other drugs are poorly absorbed by the tube. ペプチドおよび/またはタンパク製剤に加えて、本発明により効率的に輸送される他の難吸収性薬剤には、アミノグリコシド抗生物質、糖ペプチド抗生物質、カルバペネム、およびカテキン等が含まれる。 In addition to the peptide and / or protein preparations, in addition to the poorly absorbed drug is efficiently transported by the present invention, aminoglycoside antibiotics include glycopeptide antibiotics, carbapenem, and catechin and the like.

本発明に従い経口投与することができる難吸収性薬剤の例には、様々なカテゴリーの薬剤が含まれる。 Examples of poorly absorbable drug that can be orally administered according to the present invention include a variety of categories agent. タンパクおよびペプチド製剤には、インスリン、ヒト成長ホルモン、カルシトニン、高密度リポ蛋白(HDL)、エリスロポエチン(EPO)等が含まれる。 The protein and peptide formulations include insulin, human growth hormone, calcitonin, high density lipoprotein (HDL), erythropoietin (EPO) and the like. アミノグリコシド抗生物質には、ネチルマイシン、イセパマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン等、およびその混合物が含まれる。 The aminoglycoside antibiotic, netilmicin, isepamicin include amikacin, tobramycin, gentamicin and the like, and mixtures thereof. 糖ペプチド抗生物質には、テイコプラニン、バンコマイシン、およびブレオマイシン等、およびその混合物が含まれる。 The glycopeptide antibiotics, teicoplanin include vancomycin and bleomycin or the like, and mixtures thereof. 種々の(Miscellaneous)薬剤には、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ラモプラニン、カテキン、アズトレオナム、イミペネム、シラスタチン等、およびその混合物が含まれる。 The various (the Miscellaneous) agents include daptomycin, tigecycline, ramoplanin, catechin, aztreonam, imipenem, cilastatin, etc., and mixtures thereof. 抗癌剤には、パクリタキセル等が含まれる。 The anti-cancer agents, are included such as paclitaxel.

本発明に従い投与することができる薬剤には、以下が含まれる。 The agent can be administered in accordance with the present invention include the following. ペプチド製剤には、アデノシンデアミナーゼ、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)およびそのフラグメント、アンジオテンシンおよび関係ペプチド、抗体フラグメント、抗原およびそのフラグメント、心房性ナトリウム利尿因子、アルギナーゼ、アスパラギナーゼ、バイオアドヒーシブペプチド(bioadhesive peptide)、ブラジキニンおよび関連ペプチド、カルシトニンおよび関連ペプチド、細胞表面受容体タンパクフラグメント、走化性ペプチド、シクロスポリン、キモトリプシン、サイトカイン、ダイノルフィンおよび関連ペプチド、エンドルフィンおよびβ−リドトロピン(lidotropin)断片、エンケファリンおよびその種のペプチド、酵素阻害剤、エリスロポエチン、フィブロネクチンフラグメントおよび関連ペプチド、胃腸ペプチド(gastrointestinal pept The peptide formulation, adenosine deaminase, adrenocorticotropic hormone (ACTH) and fragments thereof, angiotensin and related peptides, antibody fragments, antigens and fragments thereof, atrial natriuretic factor, arginase, asparaginase, bio adhesions inclusive peptide (bioadhesive peptide ), bradykinin and related peptides, calcitonin and related peptides, cell surface receptor protein fragments, chemotactic peptides, cyclosporins, chymotrypsin, cytokines, dynorphin and related peptides, endorphins and β- Ridotoropin (Lidotropin) fragments, enkephalin and species peptides, enzyme inhibitors, erythropoietin, fibronectin fragments and related peptides, gastrointestinal peptides (gastrointestinal pept ide)、成長ホルモン放出ペプチド、免疫促進ペプチド、インターロイキン類、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-RH)およびその関連ペプチド、メラニン細胞刺激ホルモンおよび関連ペプチド、モノクローナル抗体(例えば、Remicade(登録商標))、核局在化シグナル関連ペプチド、ニューロテンシンおよび関連ペプチド、神経伝達ペプチド、オピオイドペプチド、オキシトシン、パパイン、バソプレシンおよび関連ペプチド、副甲状腺ホルモンおよびその断片、プロラクチン、プロテインキナーゼ関連ペプチド、リボヌクレアーズ、ソマトスタチンおよび関連ペプチド、サブスタンスPおよびその関連ペプチド、スーパーオキシドジスムターゼ、トランスフォーミング成長因子(TGF)および関連ペプチド、甲状腺刺激ホルモン、トリプシン、腫瘍壊死 ide), growth hormone releasing peptide, immunostimulatory peptides, interleukins, luteinizing hormone releasing hormone (LH-RH) and its related peptides, melanocyte stimulating hormone and related peptides, monoclonal antibodies (e.g., Remicade (R)) , nuclear localization signal related peptides, neurotensin and related peptides, neurotransmitter peptides, opioid peptides, oxytocin, papain, vasopressin and related peptides, parathyroid hormone and fragments thereof, prolactin, protein kinase related peptides, ribonucleoprotein Claire's, somatostatin and related peptides, substance P and its related peptides, superoxide dismutase, transforming growth factor (TGF) and related peptides, thyroid stimulating hormone, trypsin, tumor necrosis 因子フラグメントおよび毒素および/または変性毒素、作用ペプチド(functional peptide)(アンジオスタチン、抗癌ペプチド)、抗高血圧ペプチド、抗血液凝固ペプチド、抗菌ペプチド等、およびその混合物が含まれる。 Factor fragments and toxins and / or toxoid, acting peptide (functional peptide) (angiostatin, anti-cancer peptide), anti-hypertensive peptides, anti-blood clotting peptides, antimicrobial peptides, and the like, and mixtures thereof. タンパク製剤には、イムノグロブリン、アンジオジェニン、骨形態形成蛋白質、ケモキネシス、コロニー刺激因子(CSF)および関連ペプチド、サイトカイン、成長因子、インターフェロン、インターロイキン類、レプチン、白血病抑制因子、幹細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子、腫瘍壊死因子等、およびその混合物が含まれる。 The protein preparation, immunoglobulins, angiogenin, bone morphogenic proteins, chemokines, colony-stimulating factors (CSF) and related peptides, cytokines, growth factors, interferons, interleukins, leptin, leukemia inhibitory factor, stem cell growth factors, transforming growth factors, tumor necrosis factor, etc., and mixtures thereof. 本発明に従い使用できる親水性、両親媒性、または疎水性薬剤には、抗ウィルス剤、ステロイド抗炎症剤、非−ステロイド抗炎症剤、抗生物質 (特に、ネチルマイシン、イセパマイシン、テイコプラニンのようなアミノグリコシド))、抗菌薬、ビタミン、ホルモン、プロスタグランジン類、プロスタシクリン、抗ガン剤(例えば、タモキシフェン)、代謝拮抗剤、縮瞳薬、アドレナリンアンタゴニスト、コリン様作用剤、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗精神病薬、麻酔薬、鎮痛薬、ステロイド、エストロゲン、リポペプチド抗生物質(例えば、ダプトマイシン)、プロゲステロン、グリコサミノグリカン、ポリヌクレオチド、免疫抑制剤、免疫増強薬等、およびその混合物が含まれる。 Hydrophilic, amphiphilic or hydrophobic drugs, which can be used according to the invention, antiviral agents, steroidal anti-inflammatory agents, non - steroidal anti-inflammatory agents, antibiotics (particularly, netilmicin, isepamicin, aminoglycosides such as teicoplanin) ), antibiotics, vitamins, hormones, prostaglandins, prostacyclin, anticancer agents (e.g., tamoxifen), antimetabolites, miotics, adrenergic antagonists, cholinergic agonists, anticonvulsants, antidepressants, antipsychotics, anesthetics, analgesics, steroids, estrogens, lipopeptide antibiotics (e.g., daptomycin), progesterone, glycosaminoglycans, polynucleotides, immunosuppressants include immunopotentiating agents, etc., and mixtures thereof.

本発明に使用することができる強化剤には、スクロースステアリン酸エステル、スクロースパルミチン酸エステル、スクロースラウリン酸エステル、スクロースベヘン酸エステル、スクロースオレイン酸エステル、スクロースエルシン酸エステル等、およびその混合物のようなスクロース脂肪酸エステル;リン脂質誘導体、ホスファチジル誘導体、グリコシルセラミド誘導体、脂肪酸誘導体、非イオン性界面活性剤、ビタミンEトコフェリルサクシネートポリエチレングリコール(TPGS)誘導体、Gelucire(登録商標)シリーズ界面活性剤、グリセリド誘導体等、およびその混合物が含まれる。 A reinforcing agent that can be used in the present invention, such as sucrose stearic acid ester, sucrose palmitic acid ester, sucrose laurate, sucrose behenate, sucrose oleate, sucrose erucic acid ester, and the like, and mixtures thereof sucrose fatty acid esters; phospholipids derivatives, phosphatidyl derivatives, glycosyl ceramide derivatives, fatty acid derivatives, nonionic surfactants, vitamin E tocopheryl succinate polyethylene glycol (TPGS) derivatives, Gelucire (R) series surfactants, glyceride derivatives etc., and mixtures thereof.

リン脂質には、ホスホグリセリドが含まれる。 The phospholipids, include phosphoglycerides. グリセリドには、グリセロールのモノ−、ジ−およびトリ−エステルが含まれる。 The glyceride, glycerol mono -, di - include esters - and birds. 脂肪酸は、一般的には3〜18炭素の範囲の直鎖カルボン酸化合物である。 Fatty acid is generally a straight-chain carboxylic acid compound in the range 3 to 18 carbon atoms. 脂肪酸には、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸のような飽和脂肪酸、および一分子当たり一つまたはそれ以上の2重結合を含む不飽和酸が含まれる。 The fatty acid, butyric acid, caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, unsaturated acids containing saturated fatty acids, and one molecule per one or more double bonds, such as palmitic acid and stearic acid It is included. 不飽和脂肪酸の最も一般的なものは、オレイン酸、リノレイン酸、およびリノレン酸である。 The most common unsaturated fatty acids are oleic acid, linoleic acid and linolenic acid. セラミドは、スフィンゴシンの脂肪酸誘導体であり、このようにグリコシルセラミドは糖基がセラミドに結合したものである。 Ceramide is a fatty acid derivative of sphingosine, glucosylceramide in this way are those sugar group is bonded to a ceramide.

GELUCIRE(登録商標)シリーズ界面活性剤(Gattefosse SA、Saint Priest、フランス)は、脂肪酸のグリセロールエステルを含む。 GELUCIRE (TM) series surfactant (Gattefosse SA, Saint Priest, France) comprises glycerol esters of fatty acids. 例えば、GELUCIRE(登録商標)33/01は、飽和C8−C18脂肪酸のグリセロールエステルを含み、融点33−37℃でHLB1である。 For example, GELUCIRE (R) 33/01 comprises glycerol esters of saturated C8-C18 fatty acids, HLB1 mp 33-37 ° C.. GELUCIRE(登録商標)39/01は、飽和C12−C18脂肪酸のグリセロールエステルを含み、融点37.5−41.5℃、HLB1である。 GELUCIRE (R) 39/01 comprises glycerol esters of saturated C12-C18 fatty acids, melting point 37.5-41.5 ° C., is HLB1. GELUCIRE(登録商標)43/01は、飽和C12−C18脂肪酸のグリセロールエステルを含み、融点42−46℃、HLB1である。 GELUCIRE (R) 43/01 comprises glycerol esters of saturated C12-C18 fatty acids, melting point 42-46 ° C., a HLB1. GELUCIRE(登録商標)44/14は、モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドおよびポリエチレングリコールのモノ−およびジ−脂肪酸エステルの明確な混合物を含む。 GELUCIRE (R) 44/14, mono -, di -, and tri - mono- glycerides and polyethylene glycol - and di - including a distinct mixture of fatty acid esters. それは、原料として水添パーム核油およびPEG1500を使用して、アルコール分解/エステル化反応によって合成される。 It as a raw material by using hydrogenated palm kernel oil and PEG1500, is synthesized by an alcoholysis / esterification reaction. 主要な脂肪酸はラウリン酸(C12)である。 Major fatty acids are lauric acid (C12). それは、融点42-46℃、HLB14である。 It has a melting point 42-46 ° C., an HLB 14. それはまた、ラウロイルマクロゴル(lauroyl macrogol)−32グリセリドとしても知られている。 It is also known as lauroyl macrogol (lauroyl macrogol) -32 glycerides. GELUCIRE(登録商標)50/13は、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドと、ポリエチレングリコールのモノ−およびジ−脂肪酸エステルの明確な混合物である。 GELUCIRE (R) 50/13, mono -, di- - and tri - glycerides, mono polyethylene glycol - a definite mixture of fatty acid esters - and di. それは、水添パーム油とPEG1500を出発原料として使用したアルコール分解/エステル化によって合成される。 It is synthesized hydrogenated palm oil and PEG1500 by alcoholysis / esterification was used as the starting material. 主要な脂肪酸は、パルミトステアリン酸(C16-C18)である。 Main fatty acid is palmitostearate (C16-C18). それは、融点46-51℃であり、HLBは13である。 It is a melting point of 46-51 ° C., HLB is 13. それは、ステアロイルマクロゴル(stearoyl macrogol)−32 グリセリドとしても知られている。 It is also known as stearoyl macrogol (stearoyl macrogol) -32 glycerides.

本発明の例示的ホスファチドには、ジオレイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジアラキドニルホスファチジルコリン(DAPC)を含むホスファチジルコリンと飽和および不飽和脂質;ジオレイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、およびジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE);ホスファチジルセリンのようなホスファチジルエタノールアミン;ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)を含むホスファチジルグリセロール;ホスファチジルイノシトール;ジパルミト Exemplary phosphatides of the present invention include dioleyl phosphatidylcholine, dimyristoyl phosphatidylcholine, di pentadecanoyl phosphatidylcholine, dilauroyl phosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), distearoylphosphatidylcholine (DSPC), Giara Kido sulfonyl phosphatidylcholine (DAPC) phosphatidylcholine with both saturated and unsaturated lipids; dioleyl phosphatidyl ethanolamine, dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine (DPPE), and distearoyl phosphatidyl ethanolamine (DSPE); phosphatidylethanolamine such as phosphatidylserine; distearoyl phosphatidyl glycerol (DSPG) including phosphatidylglycerol; phosphatidylinositol; Jiparumito ルホスファチジン酸(DPPA)およびジステアロイルホスファチジン酸 (DSPA)を含むホスファチジン酸;など;およびその混合物が含まれる。 Phosphatidic acids containing Ruhosufachijin acid (DPPA) and distearoyl lysophosphatidic acid (DSPA); included and mixtures thereof; and the like.

本発明の例示的脂肪酸には、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アラキドン酸、等、およびその混合物が含まれる。 Exemplary fatty acids of the present invention, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, arachidonic acid, etc., and mixtures thereof. 本発明の例示的非イオン界面活性剤には、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、およびフッ素含有界面活性剤が含まれる。 Exemplary nonionic surfactants of this invention are polyoxyethylene - polyoxypropylene glycol block copolymers include sorbitan fatty acid esters, and fluorine-containing surfactants. ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールブロックコポリマーの例は、α−ヒドロキシ−ω−ヒドロキシポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)−ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマーである。 Polyoxyethylene - Examples of polyoxypropylene glycol block copolymers, alpha-hydroxy -ω- hydroxy poly (oxyethylene) - poly (oxypropylene) - poly (oxyethylene) block copolymer. それらの後者のブロックコポリマーは、一般的にポロキサマーコポリマーと呼ばれる。 These latter block copolymers are generally referred to as Polo hexa Marco polymer. 本発明に特に好適に使用されるポロキサマーコポリマーの例には、例えばポロキサマーF68、ポロキサマーL61、およびポロキサマーL64が含まれる。 Examples of Polo hexa Marco polymers are particularly preferably used in the present invention include, for example, poloxamer F68, poloxamer L61, and poloxamer L64. それらのポロキサマーコポリマーは、Spectrum1100(ヒューストン、テキサス)から市販されている。 These Polo hexa Marco polymer, Spectrum1100 (Houston, Texas) is commercially available from.

ソルビタン脂肪酸エステルの例は、例えばソルビタンの高級アルキルエステルのポリ(オキシ−1,2,−エタンジイル)誘導体である。 Examples of sorbitan fatty acid esters, such as poly higher alkyl esters of sorbitan (oxy-1,2, - ethanediyl) derivatives. そのようなソルビタンのエステルの例には、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、およびソルビタンモノステアレートが含まれる。 Examples of such esters of sorbitan, for example sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, sorbitan monopalmitate and sorbitan monostearate. それら、並びに他の誘導体は、典型的には、例えばポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、およびポリソルベート80を含むポリソルベートと呼ばれるものである。 They, and other derivatives typically, for example polysorbate 20, polysorbate 40, is referred to as polysorbate include polysorbate 60, and polysorbate 80. 種々のポリソルベートは、Spectrum 1100(ヒューストン、テキサス)から市販されている。 Various polysorbates are commercially available from Spectrum 1100 (Houston, Texas).

フッ素含有界面活性剤の例は、一つまたはそれ以上のフッ素原子を含む界面活性剤である。 Examples of the fluorine-containing surfactant is a surfactant containing one or more fluorine atoms. そのような界面活性剤の例には、DuPont Chemicals (Wilmington、Delaware)から市販されていて商標ZONYL(商標)で売られている、例えばZONYL(商標)FSN-100およびZONYL(商標)FSO-100が含まれる。 Examples of such surfactants, DuPont Chemicals (Wilmington, Delaware) are commercially available from sold under the trademark ZONYL (TM), for example ZONYL (TM) FSN-100, and ZONYL (TM) FSO-100 It is included.

本発明での更なる非イオン性界面活性剤には、オクトキシノール(例えば、TRITON-X(登録商標)界面活性剤)、ポリオキシエチレンソルビタン(例えば、TWEEN(登録商標)界面活性剤)、ポリオキシエチレンエーテル(例えば、BRIJ(登録商標)界面活性剤)、ポリエチレン−ポリプロピレンブロックコポリマー(例えば、PLURONIC(登録商標)界面活性剤)、フルオロ界面活性剤(例えば、ZONYL(登録商標)界面活性剤)、およびFLUORAD(登録商標)界面活性剤が含まる。 A further non-ionic surfactants of the present invention, octoxynol (e.g., TRITON-X (TM) surfactant), polyoxyethylene sorbitan (e.g., TWEEN (R) surfactants), polyoxyethylene ethers (e.g., BRIJ (R) surfactants), polyethylene - polypropylene block copolymer (e.g., PLURONIC (R) surfactants), fluoro surfactants (e.g., ZONYL (TM) surfactant ), and FLUORAD (registered trademark) surfactants Fukumaru.

本発明にて使用しうる促進剤には、アミノ酸誘導体(ポリ(アミノ酸)のような)、アミノ糖等、およびその混合物が含まれる。 Accelerators which may be used in the present invention, (such as poly (amino acid)) amino acid derivatives include amino sugars, and the like, and mixtures thereof. 本発明にて使用しうる促進剤には、グルコサミン、ガラクトサミン、N−アセチルグルコサミン、ムラミン酸、N−アセチルムラミン酸、N−アセチルガラクトサミン、シアル酸、ポリ(アリルアミン)、ポリ(L−リジン)、ポリ(L−アルギニン)、ポリ(L−ヒスチジン)、ポリ(エチレンイミン)、ポリ(L/D−ヒスチジン)、(ポリ)L−アルギニン、ポリ(アリルアミン)、ポリ(エチルアミン)、グルカゴン、グリシリジン(glycirrizhin)、グルタミン酸誘導体 (例えば、L−グルタミン、L−グルタミン酸ジエチルエステル)、胆汁酸、PEG誘導体、アシルカルニチン、クエン酸等、およびその混合物が含まれる。 Accelerators which may be used in the present invention, glucosamine, galactosamine, N- acetyl glucosamine, muramic acid, N- acetylmuramic acid, N- acetylgalactosamine, sialic acid, poly (allylamine), poly (L- lysine) , poly (L- arginine), poly (L- histidine), poly (ethylene imine), poly (L / D-histidine), (poly) L-arginine, poly (allylamine), poly (ethylamine), glucagon, glycyrrhizin (Glycirrizhin), glutamic acid derivatives (e.g., L- glutamine, L- glutamic acid diethyl ester), a bile acid, PEG derivatives, acyl carnitine, citric acid and the like, and mixtures thereof. 本発明にて使用しうる例示的促進剤には、ポリ−L−リジン、グルコサミン、ポリ−L−アルギニン、ガラクトサミン、N−アセチルグルコサミン等、およびその混合物が含まれる。 Exemplary enhancers that may be used in the present invention include poly -L- lysine, glucosamine, poly -L- arginine, galactosamine, N- acetyl glucosamine, etc., and mixtures thereof.

本発明にて使用しうる保護剤には、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、多糖類 (カッパ、イオタ、ラムダ)、ペクチン、セルロースおよびその誘導体(メチルセルロースおよびその誘導体、エチルセルロースおよびその誘導体、ヒドロキシプロピルセルロースおよびその誘導体のような)、デキストリン、ゼラチン、ポリエチレンオキサイド、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルプロピレン)、ポリ(ビニルピロリドン)(PVP)、ザンサンガム、アルギン酸ナトリウム、Eudragit(登録商標)にて販売されているもののようなメタクリル酸コポリマー、コロイドシリカ、および合成シリカ誘導体(例えば、2酸化ケイ素等)、多糖類、水溶性セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメタクリレート (HPM)アセテートサクシネート/フタレート The protective agent that may be used in the present invention include carbomer, carboxymethylcellulose, polysaccharides (kappa, iota, lambda), pectin, cellulose and its derivatives (cellulose and its derivatives, ethyl cellulose and its derivatives, hydroxypropyl cellulose and its derivatives such), dextrin, gelatin, polyethylene oxide, poly (vinyl alcohol), poly (vinyl propylene), poly (vinylpyrrolidone) (PVP), xanthan gum, sodium alginate, but is sold in Eudragit (R) methacrylic acid copolymers such as, colloidal silica, and synthetic silica derivative (e.g., silicon dioxide, etc.), polysaccharides, water-soluble cellulose ethers, hydroxypropyl methacrylate (HPM) acetate succinate / phthalate 導体、トラガカントゴム、水溶性キトサン、ポリカルボフィル等、およびその誘導体、およびその混合物が含まれる。 Conductor, tragacanth, water-soluble chitosan, polycarbophil, and the like, and derivatives, and mixtures thereof. 本発明による例示的保護剤には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびその混合物が含まれる。 Exemplary protective agents according to the invention, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, and mixtures thereof.

本明細書で使用されている“PEP”は、本発明の担体組成物を意味し、それは任意の保護剤、強化剤、および促進剤を含む。 "PEP" is used herein, refers to a carrier composition of the present invention, which includes any protective agents, reinforcing agents, and accelerators. その担体は薬剤と混合され、薬剤混合組成物となる。 The carrier is mixed with the drug, the drug mixing composition.

製剤は、薬剤、強化剤、促進剤、および任意に保護剤を混合して溶液を形成させることにより調製される。 Formulation, drug, reinforcing agents, are prepared by promoters, and to form a solution by mixing a protective agent optionally. 前記溶液は、通常、凍結乾燥、スプレー乾燥等の当業者に知られた方法に従って乾燥され、乾燥産物とされるであろう。 The solution is usually lyophilized, dried according to methods known to those skilled in the art such as spray drying, it will be a dry product. この乾燥産物は、それから、当業者に知られた方法により錠剤またはカプセルのような選択された剤形に加工される。 The dry product may then be processed in the selected dosage form such as a tablet or capsule by methods known to those skilled in the art. それらの剤形は、その剤形が酸性条件の胃を通過して腸へ届くように腸溶コーティングでコートされ、ここで腸粘膜を通して吸収されやすく、そして血流に入るように、そのコーティングは腸で成分を放出するように崩壊する。 These dosage forms, the dosage form is coated with an enteric coating so as to pass through the stomach acidic conditions reach the intestine, where easily absorbed through the intestinal mucosa, and to enter the blood stream, the coating It disintegrates to release the ingredients in the intestine.

ここで使用される“錠剤”は、薬剤物質と適当な希釈剤を共に含むか、あるいは希釈剤は含まない固体医薬剤形であって、当業者によく知られた圧縮または成形のいずれかによって調製される。 "Tablet" as used herein includes or both drug substances and a suitable diluent, or in a solid pharmaceutical dosage form which does not include the diluent, by any of the well-known compression or molding to those skilled in the art It is prepared. 錠剤は、製造業者に与えられる利点(例えば、調製の単純さおよび経済性、安定性、パーケージングの便利さ、輸送および調剤)と、患者に与えられる利点(例えば、投与量の正確さ、コンパクトさ、持ち運び便利さ、味の刺激の少ない、および投与の容易さ)のために、剤形として依然として一般的である。 Tablets, advantages provided by the manufacturer (e.g., simplicity and economy of preparation, stability, convenience of Pakejingu, transportation and dispensing) and the advantage given to the patient (e.g., the dose accuracy, compact is, carry convenience, less taste stimuli, and for ease) of administration, dosage is still generally in the form. 錠剤は最も普通には円盤状の形態であるが、錠剤は球形、卵形、長楕円形、円柱状、または三角形状であってもよい。 Although tablets are most commonly disc-shaped form, tablet spherical, oval, oblong, may be cylindrical, or triangular. それらは、存在する薬剤物質の量および意図された投与方法に応じて、サイズおよび重量は大いに異なるであろう。 They, depending on the amount and the intended method of administration of existing drug substance, size and weight will vary greatly. それら錠剤は、2つの一般的クラスに分けられる:(1)圧縮錠剤、および(2)成形錠剤または錠剤粉砕。 They tablet can be divided into two general classes: (1) compressed tablets, and (2) Molded tablets or tablet crushing. 単一または複数の活性または治療成分に加えて、錠剤は多くの不活性物質または添加剤を含む。 In addition to single or multiple active or therapeutic ingredient, tablets contain a number of inert materials or additives. そのような添加剤の第一のグループには、希釈剤、結合剤、および 潤滑剤を含む製剤に満足する圧縮特性を与えるのに助けとなる物質を含む。 The first group of such additives include materials that help to provide the compression characteristics satisfying the formulation diluents, binders, and lubricants. そのような添加剤の第二のグループは、崩壊剤、着色剤、着香剤、および甘味剤のような、最終錠剤にさらなる望ましい物理的特性を与えるのに役立つ。 The second group of such additives, disintegrating agents, coloring agents, such as flavoring and sweetening agents, helps to give additional desirable physical characteristics to the finished tablet.

ここで使用されている“希釈剤”は、錠剤を圧縮のための実際的な大きさにするために調剤のバルクを増加させるために添加される不活性物質である。 Here are used "diluent" is an inert substance added to increase the bulk of the preparation for the practical size for compression of tablets. よく使用される希釈剤には、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉糖、シリカなどが含まれる。 Often the diluent used, calcium phosphate, calcium sulfate, lactose, kaolin, mannitol, sodium chloride, dry starch, powdered sugar, silica and the like.

ここで使用されている“結合剤”は、粉末状物質に粘着性を与えるために使用される物質である。 Here are used "binding agent" is a substance that is used to provide powdered material tacky. 結合剤(またはそれらは時に“粒状剤”として知られている)は、錠剤製剤に粘着性を与え、それは錠剤を圧縮後も活性のままとすること、並びに望ましい固さとサイズの粒状製剤によって粉状流(free-flowing)性能を改善するのを確実にする。 Binding agent (or they are sometimes known as "particulate material") gives cohesive qualities to a tablet formulation, it can be left also active after compression to tablets, powdered by granular preparation of the desired hardness and size as well Jo flow to ensure that improves the (free-flowing) performance. 結合剤としてよく使用される物質には、デンプン;ゼラチン;スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜およびラクトースのような糖;アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム(panwar gum)、ガティガム、イサポールハスク(isapol husks)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビーガム(Veegum)、微結晶性セルロース、微結晶性デキストロース、アミロース、およびラーチアラボガラクタン(larch arabogalactan)のような天然および合成ガム等が含まれる。 The substances commonly used as binders include starch; gelatin; sucrose, glucose, dextrose, sugars such as molasses and lactose; acacia, sodium alginate, extract of Irish moss, Panwagamu (Panwar gum), gum ghatti, Isa mucus Poruhasuku (isapol husks), carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, Veegum (Veegum), microcrystalline cellulose, natural and synthetic gums such as microcrystalline dextrose, amylose, and color thia lab junk emissions (larch arabogalactan) etc. are included. ここで使用されている“潤滑剤”は、錠剤造粒の流速を改善するため、ダイスおよびパンチ(punches)の表面に錠剤物質が吸着しないように、粒子間摩擦を減少させるため、およびダイス孔からの錠剤の取り出しを容易にするためのような、錠剤製造における多くの機能を発揮する物質である。 Used here is to have "lubricant" is to improve the flow rate of the tablet granulation, as a tablet material is not adsorbed on the surface of the die and punches (punches), for reducing inter-particle friction, and die hole such as to facilitate removal of the tablet from, a substance which exhibits a number of functions in tablet manufacture. よく使用される潤滑剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硬化植物油が含まれる。 Well Lubricants used, talc, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid and hydrogenated vegetable oils.

本明細書で使用される“崩壊剤”または“分解剤”は、投与後に錠剤が壊れるまたは崩壊するのを容易にする物質である。 "Disintegrant" as used herein, or "disintegrators" are substances which facilitates tablet to break or disintegrate after administration. 崩壊剤として働く物質は、デンプン、クレー、セルロース、アルギン、またはガムとして化学的に分類されている。 Substance which acts as disintegrant, starch, clays, cellulose is chemically classified as algins, or gums. 他の崩壊剤には、ビーガム(Veegum)HV、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材産物、天然スポンジ、カチオン−交換樹脂、アルギン酸、グァーガム、柑橘類果肉、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース等が含まれる。 Other disintegrants, Veegum (Veegum) HV, methylcellulose, agar, bentonite, cellulose and wood products, natural sponge, cation - include exchange resins, alginic acid, guar gum, citrus pulp, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, carboxymethyl cellulose and the like.

ここで使用される“着色剤”は、錠剤により感じのいい外観を与え、そして加えて製造業者にその調製の間に産物のコントロールを助け、使用者に産物を特定するのを助ける物質である。 As used herein, "colorant" gives a good appearance felt by tablets, and added to help control the product during its preparation to the manufacturer, is a substance that helps to identify the product to the user . 認可されたす水溶性FD&C着色料、その混合物、またはその相当するレーキを錠剤を着色するのに使用することができる。 Be water soluble FD & C colorants approved, the mixture, or their corresponding lakes may be used to color tablets. 着色レーキは、水溶性着色料を重金属の含水のオキシドに吸着することによって組み合わせ、着色料の不溶性形態をなる。 Colored lake is the combination by adsorption of a water-soluble colorant in the water of the oxide of a heavy metal, comprising an insoluble form of colorants.

本明細書で使用されている“着香料”は、その化学構造的に、簡単なエステル、アルコール、およびアルデヒドから炭水化物およびコンプレックス揮発性オイルに至る、極めて多岐にわたる。 "Flavoring" is used herein, its chemical structure, simple esters, alcohols, and extending from the aldehyde carbohydrates and complex volatile oils, over a very wide range. ほとんどいかなる望ましいタイプの合成着香剤も、現在は利用可能である。 Almost any desired type of synthetic flavoring agent, is currently available.

カプセルは、薬剤物質がハードまたはソフトな溶解性容器、またはゼラチンのような適当な物質のからに封じ込められた固体剤形である。 Capsules are suitable entrapped solid dosage form from to materials such as drug substance hard or soft soluble container or gelatin. 医薬剤の封じ込めは、薬剤投与の一般的な方法であり、それはカプセルは味がなく、容易に投与され、そして容易に充填されるからである。 Containment of the pharmaceutical agent is a common method of drug administration, it is because the capsule is tasteless, easily administered, and are readily filled. 中には錠剤よりもカプセルの方が飲み込み易く、可能なときはカプセルで飲みたいという患者がいる。 There are patients that want to drink in the capsule when also easy to swallow is more of a capsule, which can be more tablets in. この好みは、製剤製造業者に、その産物がすでに錠剤として製造された場合でさえ、カプセルであると印付けするのを助長する。 This preference, the formulation manufacturer, even if the product has already been manufactured as a tablet, to assist in marked When it is a capsule.

腸溶コーティングは、胃では顕著な量の薬剤の放出は許さず、しかし剤形が腸に到達した場合には薬剤を速やかにそして完全に放出するフィルムである。 The enteric coating will not allow release of a significant amount of the drug in the stomach, if however the dosage form reaches the intestines is a film to quickly and completely release the drug. Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載されているように、多くのタイプの腸溶コーティングが当業者に知られている。 Remington's Pharmaceutical as described Sciences, many types of enteric coatings are known to those skilled in the art.

本発明の1つの例示的態様では、薬剤(任意に保護剤と共に)は1つの錠剤またはカプセルに含まれ、そして強化剤と促進剤は他の錠剤またはカプセルに含まれる。 In one exemplary embodiment of the present invention, the drug (optionally with a protective agent) is contained in a single tablet or capsule, and reinforcing agents and accelerators are included in the other tablets or capsules. この態様において、薬剤を含む錠剤またはカプセルは、薬剤の経口投与を実施するために、強化剤/促進剤含有錠剤またはカプセルとともに投与される。 In this embodiment, the tablet or capsule comprising a drug, in order to carry out oral administration of the drug is administered with enhancing agents / accelerators containing tablets or capsules.

以下の実施例は本発明のある側面の例示であり、本発明の範囲を制限するものと考えてはならない。 The following examples are illustrative of certain aspects of the present invention and should not be considered as limiting the scope of the present invention.
実施例1 Example 1
凝集試験 Agglutination test
組換えヒト成長ホルモン(rhGH)(0.5 mg/mL)の溶液を20mM リン酸バッファー中で調製した。 A solution of recombinant human growth hormone (rhGH) (0.5 mg / mL) were prepared in 20mM phosphate buffer. そのリン酸バッファーは、三重蒸留(triple-distilled)、ろ過水(0.22μm filter)で調製し、そしてそのpHは水酸化ナトリウム溶液で7.4に調整した。 Its phosphate buffer, triple distilled (triple-distilled), was prepared in filtered water (0.22 [mu] m filter), and the pH was adjusted to 7.4 with sodium hydroxide solution. RhGHの溶液は、使用の前に新しく調製し、そして濃度をUV278 nmでの吸収を測定することにより決定した。 Solution RhGH is freshly prepared before use, and was determined by measuring the absorption of the concentration at UV278 nm. そのUV278 nmでの吸収は、0.1から1mg/mLの範囲で濃度と直線的に相関していた。 Its absorbance at UV278 nm had been concentration linearly related within a range of 0.1 to 1 mg / mL.

そのrhGH (0.5 mg/mL)の溶液をボルテックスミキサー(Scientific Industries Inc.)にて高速で1分間振盪した。 The solution of rhGH (0.5 mg / mL) was shaken for 1 minute at high speed in a vortex mixer (Scientific Industries Inc.). 振盪後、サンプルを室温にて30分間平衡化した。 After shaking, the sample was 30 minutes equilibration at room temperature. その得られた混濁した溶液の吸光度を400 nmにて測定し、不溶凝集の量をチェックした。 The absorbance of the resulting cloudy solution was measured at 400 nm, was checked the amount of insoluble aggregated. 本検討は、保護剤 (例えばポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、およびメチルセルロース(MC) )添加と添加なしで実施した。 This study, the protective agent (such as polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl pyrrolidone (PVP), and methylcellulose (MC)) were carried out without the addition and the addition.

0.5mgのrhGHと1mgのメチルセルロースの混合液は、振盪前は吸光度0.44で、振盪後は0.07であった。 Mixture of methyl cellulose 0.5mg of rhGH and 1mg, the pre-shaken in absorbance 0.44, after shaking was 0.07. 0.5mgのrhGHと20mg のPVAの混合液は、振盪前は吸光度0.44で、振盪後は0.10であった。 Mixture of PVA of rhGH and 20mg of 0.5mg, the pre-shaken in absorbance 0.44, after shaking was 0.10. 0.5 mgのrhGHと25mgのPVPの混合液は、振盪前は吸光度0.44で、振盪後は0.14であった。 Mixture of PVP 0.5 mg of rhGH and 25mg, the pre-shaken in absorbance 0.44, after shaking was 0.14. それゆえ、保護剤は界面での薬剤の吸着を減少させることによって、凝集を最小限にすることができる。 Therefore, the protection agent by decreasing the adsorption of the drug at the interface, it is possible to minimize aggregation. このように、保護剤の使用は、薬剤の物理的安定性を改善することができる。 Thus, use of a protective agent can improve the physical stability of the drug.

実施例2 Example 2
分解試験 Degradation test
rhGH(5ng/mL)の溶液を20 mMリン酸バッファー中で調製した。 A solution of rhGH (5ng / mL) were prepared in 20 mM phosphate buffer. そのリン酸バッファーは、三重蒸留(triple-distilled)ろ過水(0.22μm filter)にて調製し、そしてそのpHを 水酸化ナトリウム溶液にてpH7.4 に調整した。 Its phosphate buffer, prepared in triple distilled (triple-distilled) filtered water (0.22 [mu] m filter), and adjusted to pH7.4 the pH with sodium hydroxide solution. RhGHの溶液をボルテックスミキサー(Scientific Industries Inc.)にて高速で1分振盪した。 A solution of RhGH in a vortex mixer (Scientific Industries Inc.) was shaken for 1 minute at high speed. 振盪後、サンプルを室温にて特定の時間間隔で平衡化した。 After shaking, the samples were equilibrated at specific time intervals at room temperature. RhGHの濃度は、当業者に良く知られた方法に従い、ELISAにて決定した。 Concentration of RhGH, in accordance with methods well known to those of ordinary skill in the art, were determined by ELISA. 結果を表1に示す。 The results are shown in Table 1.

aグルコサミンとスクロースラウリン酸エステル16 a glucosamine and sucrose lauric acid ester 16
b Gelucire(登録商標)44/14 b Gelucire (R) 44/14
cポリビニルピロリドン c polyvinylpyrrolidone
dポリビニルアルコール d polyvinyl alcohol
eメチルセルロース e methylcellulose

それらの結果は、本発明は薬剤の分解を減少させることを示す。 These results, the invention shows that reducing the degradation of the drug.
実施例3 Example 3
促進剤 (グルコサミンまたはポリ−L−リジン)、強化剤 (スクロースラウリン酸エステル16)、および保護剤(メチルセルロース)を含むRhGH溶液を、表2に示した割合に従って水中で調製した。 Promoter (glucosamine or poly -L- lysine), reinforcing agents (sucrose laurate 16), and RhGH solution containing a protective agent (methyl cellulose) were prepared in water according to the proportions shown in Table 2.

腸からの吸収を測定するため、水に自由にアクセルできるようにした雄SDラット(Sprague-Dawley rats)を約12時間絶食させた。 To measure the absorption from the intestine, it was free fasted for about 12 hours male SD rats to allow the accelerator (Sprague-Dawley rats) in water. 実験の日、それらのラットに麻酔をかけ、腹部の毛を剃った。 On the day of the experiment, anesthetized them of rats, shaved the hair of the abdomen. 2cmの正中線切開を筋肉を通してつくり、そして胃を丸い鉗子にて外面化させた。 Made through muscle midline incision 2 cm, and allowed to externalized in round forceps stomach. 小さな切開を血液供給がまばらである噴門洞部位に作り、ポリエチレンチューブを十二指腸中部に向けて挿入し、その露出している端をコックで閉じて、十二指腸からの薬剤の流出を防いだ。 Make a small incision in the cardia dong site blood supply is sparse, the polyethylene tube was inserted toward the duodenum middle, the end that the exposed closed cock, prevented the outflow of the drug from the duodenum. このチューブは胃と幽門括約筋を通って十二指腸へ導かれ、約5cm括約筋を通り過ぎ、胃で固定した。 The tube is guided through the stomach and the pyloric sphincter to the duodenum, past the approximately 5cm sphincter and fixed in the stomach. 腹筋を皮膚の下で縫合した。 Abdominal muscles were sutured under the skin. 特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。 Blood was collected from each rat at specific time intervals and centrifuged. 4匹のラットをそれぞれの処置グループとした。 4 rats were with each of the treatment groups. 約50 μgの血清をELISAテストキットで解析し、そしてrhGHの濃度を計算した。 The serum of approximately 50 μg were analyzed by ELISA test kit, and to calculate the concentration of rhGH. その結果を表3に示す。 The results are shown in Table 3. PEP溶液なしにrhGHを投与した場合、rhGHは検出されなかった。 When administered rhGH without PEP solution, rhGH was detected.

実施例4 Example 4
腸からの吸収を決定するために、水へのアクセスを自由とした250−300gの雄SDラット(Sprague Dawley rats)を実験の前約18時間断食させた。 In order to determine the absorption from the gut, male SD rats of 250-300g, which was free access to the water (Sprague Dawley rats) were close as 18 hours fasting of the experiment. それらのラットにケタミン/キシラジン((60 gm/kg)/(80 mg/kg))を腹腔内注射して、麻酔をかけ維持した。 Ketamine / xylazine those rats ((60 gm / kg) / (80 mg / kg)) by intraperitoneal injection, and maintained under anesthesia. 小腸を正中線腹部切開によって露出させた。 Small intestine was exposed through a midline abdominal incision. 小さな切開を胃に作り、ポリエチレンチューブ(内径0.76 mm、外径1.22 mm、Clay Adams)を十二指腸中部へ向けて挿入し、その露出している端をコックで閉じて、十二指腸からの薬剤の流出を防いだ。 Make a small incision in the stomach, polyethylene tubing (inner diameter 0.76 mm, outer diameter 1.22 mm, Clay Adams) was inserted toward the duodenum central, closed end which is the exposed cock, the outflow of the drug from the duodenum to prevent it. 血液サンプルをヘパリン化シリンジ(heparinized syringe)であらかじめ決められた時間間隔で頚静脈カテーテルを通して採取した。 Blood samples were taken through the jugular vein catheter at predetermined time intervals in heparinized syringes (heparinized syringe). 採取後、サンプルを約90分間凝固させ、それから10分間6000rpmにて遠心分離した。 After collection, the sample allowed to solidify about 90 minutes, and centrifuged at it from 10 minutes 6000 rpm. その上清を除去し、−200℃で保存した。 The supernatant removed and stored at -200 ℃. サンプルを、ヒト成長ホルモンELISAキット(コートされたプレート、ICN Diagnostics)にて、製造者のプロトコールに従って、hGHタンパクレベルを解析した。 Samples human growth hormone ELISA kit (coated plates, ICN Diagnostics) at, according to the manufacturer's protocol, and analyzed the hGH protein level.

コントロールとして、グルコサミン40mg/kg、プラススクロースラウリン酸エステル40mg/kg(即ち、担体100ユニット)または10 mg/kgのrhGH (Advanced Protein Technologies Inc.、Suwon、韓国)のいずれかを十二指腸内に投与した。 As a control, glucosamine 40 mg / kg, plus sucrose laurate 40 mg / kg (i.e., carrier 100 units) rhGH or 10 mg / kg (Advanced Protein Technologies Inc., Suwon, South Korea) to either administered intraduodenally . 皮下投与は0.1 mg/kg rhGHで、それはピーク血清rhGH濃度73 ng/MLでTmax40分を示した。 Subcutaneous administration at 0.1 mg / kg rhGH, which indicated Tmax40 minute peak serum rhGH concentration 73 ng / ML. 投与される担体の量の変化の影響を評価するために、rhGHの量を3 mg/kg rhGHに保ち、Tmaxを測定した。 To evaluate the effects of changes in the amount of carrier to be administered to keep the amount of rhGH in 3 mg / kg rhGH, were measured Tmax. Tmaxは、すべての投与量で20分を下回り、rhGHの吸収は担体投与量に比例しなかった。 Tmax is less than 20 minutes at all doses, absorption of rhGH was not proportional to the carrier dose. しかし、そのデータは、10ユニットの固定担体投与にて、rhGH投与量とrhGHの血漿濃度間の関係を示した。 However, the data of 10 units at a fixed carrier administration, shows the relationship between plasma concentration of rhGH doses and rhGH. 皮下投与の場合(図1)、血清血漿濃度プロファイルは、投与量に依存することが示された。 For subcutaneous administration (Figure 1), serum plasma concentration profiles were shown to be dependent on dose. 十二指腸内投与の場合、コントロールは10ユニット担体に固定された。 For intraduodenal administration, control is fixed to 10 unit carrier. RhGHの量は、1、3、および10 mg/kgのrhGHを含むように変えられた。 The amount of RhGH 1, 3, and was varied to include rhGH of 10 mg / kg. 十二指腸内の検討にて、濃度の相違は投与量依存的であった(図2)。 At examination of the duodenum, the difference in concentration was dose dependent (Figure 2). バイオアベイラビリティーについては、3 mg/kgのrhGHは7.1%(10 ユニット投与担体)を示し、そして10mg/kg rhGHは6.1% (10 ユニット投与担体)を示した。 For bioavailability, rhGH of 3 mg / kg showed a 7.1% (10 units administration wherein the carrier), and 10 mg / kg rhGH showed 6.1% (10 units administration wherein the carrier).

この実験は、担体量が一定であるときは、rhGHレベルは投与量依存的であることを示した(図2)。 This experiment, when the carrier amount is constant, indicated that rhGH level is dose dependent (Figure 2). RhGHが3 mg/kgで固定で、担体量が100、50、20、10、と5 ユニットと変えられたとき、その結果は少量の担体(10-20 ユニット)は、高投与量担体と比較して増加したrhGH吸収を示した(図3)。 Comparative RhGH is fixed at 3 mg / kg, when the carrier amount is changed 100,50,20,10, and 5 units, so that a small amount of carrier (10-20 units) is a high dose carrier It showed increased rhGH absorbed by (Figure 3). 最後に、担体自体の効果を評価するために、rhGH のレベルを3 mg/kg)に保って担体のタイプを変えた。 Finally, in order to evaluate the effect of the carrier itself, changing the type of carrier while maintaining the level of rhGH in 3 mg / kg). ポリ(L−リジンとスクロースラウリン酸エステル16を含有する担体は、グルコサミンとスクロースラウリン酸エステル 16を含有する担体と比較して、高い吸収を示した(それぞれ計算されたアベイラビリティーとして21.3%と6.6%)(図4)。このように、本発明の担体系は、薬剤の修飾なしに、rhGHの十二指腸内吸収を顕著に改善した。本発明の担体系は、薬剤の治療レベルに基づいて、rhGHの経口投与に有効である。 Poly (carrier containing L- lysine and sucrose lauric acid ester 16, as compared with the carrier containing glucosamine and sucrose lauric acid ester 16, 21.3% as availability with the (calculated respectively show a high absorption When 6.6%) (Fig. 4). Thus, the carrier system of the present invention, without drug modification, carrier systems for significantly improved intraduodenal absorption of rhGH. present invention, the therapeutic level of the drug based on, it is effective in oral administration of rhGH.

実施例5 Example 5
インスリンを0.01 N HClに溶解し、それからラットへの投与前に水中の保護剤 (メチルセルロース)、強化剤 (スクロースラウリン酸エステル 16)、および促進剤 (グルコサミン)と混合した。 Insulin was dissolved in 0.01 N HCl, then water protective agent prior to administration to rats (methylcellulose) were mixed with reinforcing agents (sucrose laurate 16), and accelerator (glucosamine). そのインスリン/PEP溶液を、室温にてマグネティックスターラーで混合した。 The insulin / PEP solution was mixed with a magnetic stirrer at room temperature. そのインスリン/PEP溶液の組成物を個々の投与が50 IU/kgのインスリン、400 mg/kgのスクロースラウリン酸エステル 16、グルコサミンをインスリンとグルコサミンの重量比で1:4で、そしてメチルセルロースをインスリンとメチルセルロースの重量比で1:0.5で含むように調剤した。 Insulin of insulin / PEP composition of individual administration of the solution 50 IU / kg, 400 mg / kg of sucrose lauric acid ester 16, the glucosamine at a weight ratio of insulin and glucosamine 1: 4, and a methylcellulose and insulin in a weight ratio of cellulose 1: formulated to contain 0.5. そのインスリン/PEP組成物を実施例3の手順に従ってラットに投与した。 The insulin / PEP composition was administered to rats according to the procedure of Example 3. 特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。 Blood was collected from each rat at specific time intervals and centrifuged. 血漿をグルコースメーターとラジオイムノアッセイ試験キット(ICN pharmaceuticals)にて、血中グルコースとインスリン濃度を決定するために測定した。 Plasma in the glucose meter and radioimmunoassay test kit (ICN pharmaceuticals), was measured to determine the blood glucose and insulin concentrations. その結果を図5−7に示した。 The results are shown in Figure 5-7.

糖尿病ラットでは、本発明の担体中にてインスリン投与の後に、血中で血清インスリンが検出され(図5)、そして顕著な血糖降下効果が観測された(図6)。 In diabetic rats, after administration of insulin in the carrier of the present invention, serum insulin was detected in blood (Fig. 5), and pronounced hypoglycemic effect was observed (Fig. 6). 非糖尿病ラットでは、同様な処置で、顕著な血糖降下応答は記録されなかった(図7)。 In non-diabetic rats, the same treatment, significant hypoglycemic response was recorded (FIG. 7). 非糖尿病ラットでは、インスリン分泌の自己制御と反調節ホルモン(counter-regulatory hormones)が供給された外来性インスリンの活性を相殺したかもしれない。 In non-diabetic rats, the insulin secretion self control and anti-regulatory hormones (counter-regulatory hormones) might offset the activity of the supplied exogenous insulin.

このように、本発明の担体は、薬剤の修飾なしに、顕著にインスリンの十二指腸内吸収を改善した。 Thus, the carrier of the present invention, without drug modification significantly improved the intraduodenal absorption of insulin.
実施例6 Example 6
カルシトニンを水に溶解し、それからラットに投与前に水中の保護剤 (メチルセルロース)、強化剤 (スクロースラウリン酸エステル 16)、および促進剤 (グルコサミン)と混合した。 Calcitonin is dissolved in water, then in water of a protective agent prior to administration to rats (methylcellulose) were mixed with reinforcing agents (sucrose laurate 16), and accelerator (glucosamine). そのインスリン/PEP溶液を室温にてマグネティックスターラーで混合した。 The insulin / PEP solution was mixed with a magnetic stirrer at room temperature. そのカルシトニン/PEP溶液の組成物を個々の投与が2 mg/kgのカルシトニン、40mg/kgのスクロースラウリン酸エステル16、グルコサミン をカルシトニンとグルコサミンの重量比が1:4にて、そしてメチルセルロースがカルシトニンとメチルセルロースの重量比が1:0.5にて含むように調剤した。 Calcitonin of the calcitonin / PEP solution of the composition of individual administration 2 mg / kg, 40mg / kg of sucrose lauric acid ester 16, the weight ratio of glucosamine calcitonin and glucosamine 1: at 4, and methylcellulose and calcitonin the weight ratio of cellulose was 1: formulated to contain at 0.5. そのカルシトニン/PEP組成物を実施例3の手順に従ってラットに投与した。 The calcitonin / PEP composition was administered to rats according to the procedure of Example 3. 特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。 Blood was collected from each rat at specific time intervals and centrifuged. 血漿を当業者に良く知られた方法に従ったELISAによって解析した。 Plasma was analyzed by ELISA in accordance with methods well known to those skilled in the art. その結果を表4に示した。 The results are shown in Table 4.

実施例7 Example 7
イセパマイシン溶液をメチルセルロース溶液と混合し、得られた混合物をラットに投与前に水中のグルコサミンおよびスクロースステアリン酸エステル16 溶液と混合した。 Isepamicin solution was mixed with methylcellulose solution and the resulting mixture was mixed with water glucosamine and sucrose stearic acid ester 16 solution prior to administration to rats. イセパマイシンおよびPEP溶液を室温にてマグネティックスターラーにて混合し、イセパマイシン−PEP溶液を調製した。 Isepamicin and PEP solutions were mixed by magnetic stirrer at room temperature to prepare a isepamicin -PEP solution. イセパマイシン/PEPの含量は、個々の投与で75 mg/kg イセパマイシン、400 mg/kg スクロースステアリン酸エステル、グルコサミン(イセパマイシンとグルコサミンは1:4のモル比)、およびメチルセルロース (イセパマイシンとメチルセルロースのモル比1:0.5)を含んでいた。 Content of isepamicin / PEP is, 75 mg / kg isepamicin in individual dosage, 400 mg / kg Sucrose stearic acid ester, glucosamine (isepamicin and glucosamine 1: 4 molar ratio), and methylcellulose (molar ratio 1 isepamicin and methylcellulose : 0.5) it contained. そのイセパマイシン/PEP組成物は、実施例3の手順にてラットに投与された。 Its isepamicin / PEP composition was administered to rats in the procedure of Example 3. 特定の時間間隔で、それぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。 At specific time intervals, blood was taken from each rat and centrifuged. 血漿をHPLCで分析し、バイオアベイラビリティーを計算した。 The plasma was analyzed by HPLC, it was calculated bioavailability. その結果を表5に示した。 The results are shown in Table 5.

実施例8 Example 8
ネチルマイシン溶液をメチルセルロース溶液と混合し、そしてラットに投与前にこの混合物を水中のグルコサミンとスクロースステアリン酸エステルの溶液に添加した。 Netilmicin solution was mixed with methylcellulose solution and added to a solution of glucosamine and sucrose stearic acid ester of the mixture in water prior to administration to rats. そのネチルマイシンとPEP溶液を室温にてマグネティックスターラーで混合し、ネチルマイシン−PEP溶液を調製した。 Its netilmicin and PEP solutions were mixed by a magnetic stirrer at room temperature to prepare a netilmicin -PEP solution. ネチルマイシン/PEPの含量は、個々の投与に80 mg/kg ネチルマイシン、400 mg/kg スクロースステアリン酸エステル、グルコサミン(ネチルマイシンとグルコサミンのモル比1:4)、およびメチルセルロース(ネチルマイシンとメチルセルロースのモル比1:0.5)で含んでいた。 Content of netilmicin / PEP is, 80 mg / kg netilmicin in individual dosage, 400 mg / kg Sucrose stearic acid ester, glucosamine (netilmicin and glucosamine molar ratio of 1: 4), and methylcellulose (netilmicin and methylcellulose molar ratio of 1: contained in 0.5). そのネチルマイシン/PEP 組成物を実施例3の手順に従ってラットに投与した。 The netilmicin / PEP composition was administered to rats according to the procedure of Example 3. 特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。 Blood was collected from each rat at specific time intervals and centrifuged. 血漿をHPLCで解析し、そしてバイオアベイラビリティーを計算した。 The plasma was analyzed by HPLC, and was calculated bioavailability. 結果を表6に示す。 The results are shown in Table 6.

それらの結果は、パーセントバイオアベイラビリティーは73.05%であったことを示している。 These results, percent bioavailability shows that was 73.05%.
実施例9 Example 9
テイコプラニン溶液をメチルセルロース溶液と混合し、そしてラットに投与前にこの混合物を水中のグルコサミンとスクロースステアリン酸エステルの溶液に添加した。 Teicoplanin solution was mixed with methylcellulose solution and added to a solution of glucosamine and sucrose stearic acid ester of the mixture in water prior to administration to rats. そのテイコプラニンとPEP溶液を室温にてマグネティックスターラーで混合し、テイコプラニン/PEP溶液を調製した。 Its teicoplanin and PEP solutions were mixed by a magnetic stirrer at room temperature to prepare a teicoplanin / PEP solution. テイコプラニン/PEPの含量は、個々の投与に64mg/kgテイコプラニン、400 mg/kg スクロースステアリン酸エステル、グルコサミン(テイコプラニンとグルコサミンのモル比1:4)、およびメチルセルロース(テイコプラニンとメチルセルロースのモル比1:0.5)で含んでいた。 Content of teicoplanin / PEP is, 64 mg / kg teicoplanin in individual dosage, 400 mg / kg Sucrose stearic acid ester, glucosamine (teicoplanin and glucosamine molar ratio of 1: 4), and methylcellulose (molar ratio of teicoplanin and methylcellulose 1: 0 contained in .5). そのテイコプラニン/PEP 組成物を実施例3の手順に従ってラットに投与した。 The teicoplanin / PEP composition was administered to rats according to the procedure of Example 3. 特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。 Blood was collected from each rat at specific time intervals and centrifuged. 血漿をHPLCで解析し、そしてバイオアベイラビリティーを計算した。 The plasma was analyzed by HPLC, and was calculated bioavailability. 結果を表7に示す。 The results are shown in Table 7.

それらの結果は、パーセントバイオアベイラビリティーは35.07%であったことを示している。 These results, percent bioavailability shows that was 35.07%.
実施例10 Example 10
カテキン溶液をメチルセルロース溶液と混合し、そしてラットに投与前にこの混合物を水中のグルコサミンとスクロースパルミチン酸エステルの溶液に添加した。 Catechin solution is mixed with methylcellulose solution and added to a solution of this mixture in water of glucosamine and sucrose palmitic acid ester prior to administration to rats. そのカテキンとPEP溶液を室温にてマグネティックスターラーで混合し、カテキン/PEP溶液を調製した。 Its catechin and PEP solutions were mixed by a magnetic stirrer at room temperature to prepare a catechin / PEP solution. カテキン/PEPの含量は、個々の投与に300mg/kgカテキン、400 mg/kg スクロースパルミチン酸エステル、グルコサミン(カテキンとグルコサミンのモル比1:4)、およびメチルセルロース(カテキンとメチルセルロースのモル比1:0.5)で含んでいた。 The content of catechins / PEP is, 300 mg / kg catechin individual dosage, 400 mg / kg sucrose palmitic acid ester, glucosamine (catechin and glucosamine molar ratio of 1: 4), and methylcellulose (molar ratio of catechins and methylcellulose 1: 0 contained in .5). そのカテキン/PEP 組成物を実施例3の手順に従ってラットに投与した。 The catechin / PEP composition was administered to rats according to the procedure of Example 3. 特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。 Blood was collected from each rat at specific time intervals and centrifuged. 血漿をHPLCで解析し、そしてバイオアベイラビリティーを計算した。 The plasma was analyzed by HPLC, and was calculated bioavailability. 結果を表8に示す。 The results are shown in Table 8.

実施例10 Example 10
アズトレオナム溶液(アルギニンをpH調整剤として含む)をメチルセルロース溶液と混合し、そしてラットに投与前にこの混合物を水中のグルコサミンとスクロースパルミチン酸エステルの溶液に添加した。 Aztreonam solution (containing arginine as a pH adjusting agent) were mixed with methylcellulose solution and added to a solution of this mixture in water of glucosamine and sucrose palmitic acid ester prior to administration to rats. そのアズトレオナムとPEP溶液を室温にてマグネティックスターラーで混合し、アズトレオナム/PEP溶液を調製した。 Its aztreonam and PEP solutions were mixed by a magnetic stirrer at room temperature to prepare aztreonam / PEP solution. アズトレオナム/PEPの含量は、個々の投与に40mg/kgアズトレオナム、400 mg/kg スクロースパルミチン酸エステル、グルコサミン(アズトレオナムとグルコサミンのモル比1:4)、およびメチルセルロース(アズトレオナムとメチルセルロースのモル比1:0.5)、およびアルギニン(アズトレオナムとアルギニンのモル比1:0.6)で含んでいた。 Content of aztreonam / PEP is, 40 mg / kg aztreonam into individual dosage, 400 mg / kg sucrose palmitic acid ester, glucosamine (aztreonam and glucosamine molar ratio of 1: 4), and methylcellulose (molar ratio of aztreonam and methylcellulose 1: 0 .5), and arginine (aztreonam and the molar ratio of arginine 1: contained 0.6). そのアズトレオナム/PEP 組成物を実施例3の手順に従ってラットに投与した。 The aztreonam / PEP composition was administered to rats according to the procedure of Example 3. 特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。 Blood was collected from each rat at specific time intervals and centrifuged. 血漿をHPLCで解析し、そしてバイオアベイラビリティーを計算した。 The plasma was analyzed by HPLC, and was calculated bioavailability. 結果を表9に示す。 The results are shown in Table 9.

それらの結果は、パーセントバイオアベイラビリティーは91.1 ± 14.6%であったことを示している。 The results are percent bioavailability shows that was 91.1 ± 14.6%.
実施例12 Example 12
パクリタキセル溶液をSolutolまたはTPGS(安定剤)を添加することによって調製し、そしてメチルセルロース溶液と混合し、そしてラットに投与前にこの混合物を水中のグルコサミンとスクロースパルミチン酸エステルの溶液に添加した。 Paclitaxel solution was prepared by adding Solutol or TPGS (stabilizers), and mixed with methylcellulose solution and added to a solution of this mixture in water of glucosamine and sucrose palmitic acid ester prior to administration to rats. そのパクリタキセルとPEP溶液を室温にてマグネティックスターラーで混合し、パクリタキセル/PEP溶液を調製した。 As paclitaxel and PEP solutions were mixed by a magnetic stirrer at room temperature to prepare a paclitaxel / PEP solution. パクリタキセル/PEPの含量を表10に示したように設定した。 The content of paclitaxel / PEP were set as shown in Table 10.

パクリタキセル:メチルセルロースモル比=1:0.5 a paclitaxel: cellulose molar ratio = 1: 0.5

そのパクリタキセル/PEP組成物を実施例3の手順に従ってラットに投与した。 The paclitaxel / PEP composition was administered to rats according to the procedure of Example 3. 特定の時間間隔でそれぞれのラットから血液を採取し、遠心分離した。 Blood was collected from each rat at specific time intervals and centrifuged. 血漿をHPLCで解析し、そしてバイオアベイラビリティーを計算した。 The plasma was analyzed by HPLC, and was calculated bioavailability. 結果を表11に示す。 The results are shown in Table 11.

PEP10とPEP11のバイオアベイラビリティーは、それぞれ20.7%と21.3%であった。 Bioavailability of PEP10 and PEP11 was 20.7% and 21.3%, respectively.

図1は、0.1 mg/kg rhGH (▲)または0.5 mg/kg rhGH (◆)での皮下注射後の経時的な血清組換えヒト成長ホルモン(rhGH)濃度を示す。 Figure 1 shows the 0.1 mg / kg rhGH (▲) or sequentially serum recombinant human growth hormone (rhGH) concentration after subcutaneous injection with 0.5 mg / kg rhGH (◆). 図2は、1 mg/kg rhGH (▲)、3 mg/kg rhGH (■)、または10 mg/kg rhGH (◆)および固定量の担体(10ユニット) ;n = 3−4ラットでの十二指腸内投与後の経時的血清rhGH濃度を示す。 2, 1 mg / kg rhGH (▲), 3 mg / kg rhGH (■), or 10 mg / kg rhGH (◆) and a fixed amount of carrier (10 units); n = 3-4 duodenum in rats showing the time serum rhGH concentration after internal administration. 図3は、3 mg/kgのrhGHを5ユニット(X)、10ユニット(●)、2ユニット(▲)、50ユニット(■)、または100ユニット(◆)担体とともに十二指腸内投与後の経時的血清rhGH濃度を示す;n = 3−4ラット。 3, 3 mg / kg rhGH 5 units of (X), 10 units (●), 2 units (▲), 50 units (■), or 100 units (◆) over time following intraduodenal administration with carriers It shows the serum rhGH concentration; n = 3-4 rats. 図4は、3 mg/kg rhGH をポリ(L−リジン)/スクロースラウリン酸エステル 16担体 (◆)またはグルコサミン/スクロースラウリン酸エステル 16担体 (■)とともに十二指腸内投与後の経時的血清rhGH濃度を示す。 4, the 3 mg / kg rhGH poly (L- lysine) / sucrose laurate 16 carrier (◆) or sequentially serum rhGH concentrations after intraduodenal administration in conjunction with glucosamine / sucrose laurate 16 carrier (■) show. 図5は、糖尿病誘導ラットにインスリンを十二指腸内投与後の経時的血清インスリン濃度を示す:インスリンコントロール、2 IU/kg (●);インスリン (50 IU/kg) /担体(100ユニット) (■);n = 2。 5, insulin diabetes-induced rats showing the time serum insulin concentrations after intraduodenal administration: Insulin controls, 2 IU / kg (●); insulin (50 IU / kg) / carrier (100 units) (■) ; n = 2. 図6は、糖尿病誘導ラットに(亜鉛とともに)インスリンを十二指腸内投与後の経時的血清グルコース濃度を示す:インスリンコントロール、2 IU/kg (◆);インスリン (50 IU/kg) /担体 (100 ユニット) (■);n = 2。 Figure 6 is a diabetes-induced rats (with zinc) insulin showing the time serum glucose concentrations after intraduodenal administration: Insulin controls, 2 IU / kg (◆); insulin (50 IU / kg) / carrier (100 units ) (■); n = 2. 図7は、非−糖尿病ラットにインスリンを十二指腸内投与後の経時的血清グルコースレベルを示す:インスリンコントロール、2 IU/kg (皮下、n = 3) (●) ; インスリン (50 IU/kg)/担体 (100 ユニット) (ID、n = 5) (■)。 Figure 7 is a non - insulin diabetic rats showing the time serum glucose levels after intraduodenal administration: Insulin controls, 2 IU / kg (sc, n = 3) (●); insulin (50 IU / kg) / carrier (100 units) (ID, n = 5) (■).

Claims (44)

  1. 腸粘膜を通して難吸収性である医薬物質の経口投与用組成物であって、有効量の医薬物質;腸粘膜を通しての医薬物質の吸収を高めるための強化剤;腸粘膜を通しての医薬物質の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤;および任意に医薬物質の分解または不活化を抑制するための保護剤の混合物を含む組成物であり、ここで前記強化剤は脂肪酸エステル、リン脂質、ホスファチジル化合物、グリコシルセラミド、脂肪酸、非イオン性界面活性剤、ビタミンEトコフェリルサクシネートポリエチレングリコール、グリセリド、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される員であり; A composition for oral administration of the drug substance is poorly absorbed through the intestinal mucosa, the effective amount of the pharmaceutical substance; absorption of pharmaceutical substances through the intestinal mucosa; reinforcing agent to enhance the absorption of pharmaceutical substances through the intestinal mucosa to increase further, enhancers act synergistically to enhancer; a composition comprising a degradation or a mixture of protective agents for suppressing inactivation of and optionally drug substance, said reinforcing agent is a fatty acid ester wherein , phospholipids, phosphatidyl compounds, glycosyl ceramides, fatty acids, nonionic surfactants, vitamin E tocopheryl succinate polyethylene glycol, glycerides, be a derivative thereof, and members selected from the group consisting of a mixture thereof;
    前記促進剤はアミノ酸誘導体、アミノ糖、およびその混合物からなる群から選択される員であり;そして前記保護剤はカルボマー、カルボキシメチルセルロース、多糖類、ペクチン、セルロース、デキストリン、ゼラチン、ポリエチレンオキサイド、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルプロピレン)、ポリ(ビニルピロリドン)、ザンサンガム、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、コロイドシリカ、合成シリカ、多糖類、水溶性セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメタクリレート、トラガカントゴム、水溶性キトサン、ポリカルボフィル、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される員である、前記組成物。 The accelerator amino acid derivatives, amino sugars, and be a member selected from the group consisting of a mixture thereof; and the protecting agent is carbomer, carboxymethylcellulose, polysaccharides, pectin, cellulose, dextrin, gelatin, polyethylene oxide, poly ( vinyl alcohol), poly (vinyl propylene), poly (vinylpyrrolidone), xanthan gum, sodium alginate, methacrylic acid copolymer, colloidal silica, synthetic silica, polysaccharides, water-soluble cellulose ethers, hydroxypropyl methacrylate, tragacanth, water-soluble chitosan, poly polycarbophil, a derivative thereof, and members selected from the group consisting of a mixture thereof, said composition.
  2. 請求項1の組成物であって、保護剤がメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびその混合物からなる群から選択される員である、前記組成物。 The composition of claim 1, the protective agent is methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, and a member selected from the group consisting of a mixture thereof, said composition.
  3. 請求項1の組成物であって、強化剤がスクロースステアリン酸エステル、スクロースパルミチン酸エステル、スクロースラウリン酸エステル、スクロースベヘン酸エステル、スクロースオレイン酸エステル、スクロースエルシン酸エステル、およびその混合物からなる群から選択される脂肪酸エステルである、前記組成物。 The composition of claim 1, reinforcing agents sucrose stearic acid ester, sucrose palmitic acid ester, sucrose laurate, sucrose behenate, sucrose oleate, sucrose erucic acid ester, and mixtures thereof is a fatty acid ester selected, the composition.
  4. 請求項1の組成物であって、強化剤が脂肪酸のグリセロールエステルである、前記組成物。 The composition of claim 1, which is a glycerol ester of toughener fatty acids, said composition.
  5. 請求項1の組成物であって、強化剤がリン脂質誘導体である、前記組成物。 The composition of claim 1, reinforcing agent is a phospholipid derivative, the composition.
  6. 請求項1の組成物であって、強化剤がホスファチジル誘導体である、前記組成物。 The composition of claim 1, reinforcing agent is phosphatidyl derivative, the composition.
  7. 請求項1の組成物であって、強化剤がグリコシルセラミド誘導体である、前記組成物。 The composition of claim 1, reinforcing agent is glycosylceramide derivative, the composition.
  8. 請求項1の組成物であって、強化剤が脂肪酸誘導体である、前記組成物。 The composition of claim 1, reinforcing agent is a fatty acid derivative, the composition.
  9. 請求項1の組成物であって、強化剤がポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、フッ素含有界面活性剤、オクトキシノール、ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリエチレン−ポリプロピレンブロックコポリマー、およびその混合物からなる群から選択される非イオン性界面活性剤である、前記組成物。 The composition of claim 1, reinforcing agent polyoxyethylene - polyoxypropylene glycol block copolymers, sorbitan fatty acid esters, fluorine-containing surfactants, octoxynol, polyoxyethylene sorbitan, polyoxyethylene ethers, polyethylene - polypropylene block copolymer, and a non-ionic surfactant selected from the group consisting of a mixture thereof, said composition.
  10. 請求項1の組成物であって、強化剤がビタミンEトコフェリルサクシネートポリエチレングリコール誘導体からなる群から選択される員である、前記組成物。 The composition of claim 1, is a member selected from the group reinforcing agent comprises Vitamin E tocopheryl succinate polyethylene glycol derivative, the composition.
  11. 請求項1の組成物であって、強化剤がグリセリド誘導体からなる群から選択される員である、前記組成物。 The composition of claim 1, is a member selected from the group reinforcing agent comprises glyceride derivatives, the composition.
  12. 請求項1の組成物であって、促進剤がグルコサミン、ガラクトサミン、N−アセチルグルコサミン、ムラミン酸、N−アセチルムラミン酸、N−アセチルガラクトサミン、シアル酸、ポリ(アリルアミン)、ポリ(L−リジン)、ポリ(L−アルギニン)、ポリ(L−ヒスチジン)、ポリ(エチレンイミン)、ポリ(L/D−ヒスチジン)、ポリ(L−アルギニン)、ポリ(アリルアミン)、ポリ(エチルアミン)、グルカゴン、グリシリジン(glycirrizhin)、グルタミン酸誘導体、胆汁酸、ポリ(エチレングリコール)、アシルカルニチン、クエン酸、およびその混合物からなる群から選択される員である、前記組成物。 The composition of claim 1, accelerator glucosamine, galactosamine, N- acetyl glucosamine, muramic acid, N- acetylmuramic acid, N- acetylgalactosamine, sialic acid, poly (allylamine), poly (L- lysine ), poly (L- arginine), poly (L- histidine), poly (ethylene imine), poly (L / D-histidine), poly (L- arginine), poly (allylamine), poly (ethylamine), glucagon, glycyrrhizin (Glycirrizhin), glutamic acid derivatives, bile acid, poly (ethylene glycol), acyl carnitine, citric acid, and members selected from the group consisting of a mixture thereof, said composition.
  13. 請求項12の組成物であって、促進剤がポリ−L−リジン、グルコサミン、ポリ−L−アルギニン、ガラクトサミン、N−アセチルグルコサミン、およびその混合物からなる群から選択される員である、前記組成物。 The composition of claim 12, accelerator poly -L- lysine, glucosamine, poly -L- arginine, galactosamine, is a member selected from the group consisting of N- acetylglucosamine, and mixtures thereof, said composition Stuff.
  14. 請求項1の組成物であって、医薬物質がペプチドまたはタンパクを含む、前記組成物。 The composition of claim 1, the pharmaceutical substance comprises a peptide or protein, said composition.
  15. 請求項1の組成物であって、医薬物質がアミノグリコシド抗生物質を含む、前記組成物。 The composition of claim 1, pharmaceutical substance comprises an aminoglycoside antibiotic, said compositions.
  16. 請求項1の組成物であって、医薬物質が親水性または両親媒性薬剤を含む、前記組成物。 The composition of claim 1, pharmaceutical material comprises a hydrophilic or amphipathic drugs, the composition.
  17. 請求項1の組成物であって、医薬物質がインスリンを含む、前記組成物。 The composition of claim 1, pharmaceutical substance comprises insulin, wherein the composition.
  18. 請求項1の組成物であって、医薬物質がヒト成長ホルモンを含む、前記組成物。 The composition of claim 1, pharmaceutical substance comprises human growth hormone, said composition.
  19. 請求項1の組成物であって、医薬物質がカルシトニンを含む、前記組成物。 The composition of claim 1, pharmaceutical material comprises calcitonin, the composition.
  20. 請求項1の組成物であって、医薬物質がイセパマイシンを含む、前記組成物。 The composition of claim 1, pharmaceutical substance comprises isepamicin, the composition.
  21. 請求項1の組成物であって、医薬物質がネチルマイシンを含む、前記組成物。 The composition of claim 1, pharmaceutical substance comprises netilmicin, the composition.
  22. 請求項1の組成物であって、医薬物質がテイコプラニンを含む、前記組成物。 The composition of claim 1, pharmaceutical substance comprises Teicoplanin, the composition.
  23. 請求項1の組成物であって、医薬物質がカテキンを含む、前記組成物。 The composition of claim 1, pharmaceutical substance comprises catechins, the composition.
  24. 請求項1の組成物であって、医薬物質がアズトレオナムを含む、前記組成物。 The composition of claim 1, pharmaceutical material comprises aztreonam, said composition.
  25. 請求項1の組成物であって、医薬物質がパクリタキセルを含む、前記組成物。 The composition of claim 1, pharmaceutical substance comprises paclitaxel, the composition.
  26. 経口投与後に腸粘膜を通して難吸収性である医薬物質の経口投与用組成物であって、前記組成物は有効量の医薬物質;腸粘膜を通しての医薬物質の吸収を高めるための強化剤、ここで前記強化剤はスクロース脂肪酸エステルを含み;腸粘膜を通しての医薬物質の吸収を高めるための強化剤と相乗的に作用する促進剤、ここで前記促進剤はグルコサミンまたはポリ(L−リジン)を含み;および任意に医薬物質の分解または不活化を抑制するための保護剤、ここで前記保護剤はメチルセルロースまたはポリ(ビニルアルコール)を含む、 After oral administration to a composition for oral administration of a pharmaceutical substance which is poorly absorbed through the intestinal mucosa, the composition an effective amount of the pharmaceutical substance; reinforcing agent to enhance the absorption of pharmaceutical substances through the intestinal mucosa, wherein wherein comprises a reinforcement sucrose fatty acid ester; promoter to act synergistically with reinforcing agents to enhance the absorption of pharmaceutical substances through the intestinal mucosa, wherein said promoter comprises glucosamine or poly (L- lysine); and optionally a protective agent for inhibiting the degradation or inactivation of the drug substance, wherein the protective agent herein comprises methylcellulose or poly (vinyl alcohol),
    を含む、前記組成物。 Including the composition.
  27. 請求項26の組成物であって、スクロース脂肪酸エステルがスクロースステアリン酸エステルを含む、前記組成物。 The composition of claim 26, sucrose fatty acid ester comprises sucrose stearate, the composition.
  28. 請求項26の組成物であって、スクロース脂肪酸エステルがスクロースパルミチン酸エステルを含む、前記組成物。 The composition of claim 26, sucrose fatty acid ester comprises a sucrose palmitic acid ester, the composition.
  29. 請求項26の組成物であって、促進剤がグルコサミンを含む、前記組成物。 The composition of claim 26, accelerator comprises glucosamine, said composition.
  30. 請求項26の組成物であって、促進剤がポリ(L−リジン)を含む、前記組成物。 The composition of claim 26, accelerator comprises poly (L- lysine), the composition.
  31. 請求項26の組成物であって、保護剤がメチルセルロースを含む、前記組成物。 The composition of claim 26, the protective agent comprises methylcellulose, the composition.
  32. 請求項26の組成物であって、保護剤がポリ(ビニルアルコール)を含む、前記組成物。 The composition of claim 26, comprising the protective agent is poly (vinyl alcohol), the composition.
  33. 親水性または両親媒性薬剤の経口投与のための組成物であって、前記薬剤; A composition for oral administration of hydrophilic or amphipathic drugs, the drug;
    および腸粘膜を通しての薬剤の吸収を高めるための強化剤、ここで前記強化剤は脂肪酸エステル、リン脂質、ホスファチジル化合物、グリコシルセラミド、脂肪酸、非イオン性界面活性剤、ビタミンEトコフェリルサクシネートポリエチレングリコール、グリセリド、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される員であり;および腸粘膜を通しての前記薬剤の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤、ここで前記促進剤はポリ(アミノ酸)、アミノ糖、およびその混合物からなる群から選択される員である、 And reinforcing agents to enhance the absorption of the drug through the intestinal mucosa, wherein said reinforcing agent is a fatty acid ester, phospholipids, phosphatidyl compounds, glycosyl ceramides, fatty acids, nonionic surfactants, vitamin E tocopheryl succinate polyethylene glycol glycerides, derivatives thereof, and be a member selected from the group consisting of mixture; and to further enhance the absorption of the drug through the intestinal mucosa, enhancer act synergistically to enhancer, the promotion here agent is a poly (amino acids), amino sugars, and members selected from the group consisting of mixtures thereof,
    を含む組成物。 A composition comprising a.
  34. 請求項33の組成物であって、さらに薬剤を分解または不活化から保護するための保護剤を含み、ここで前記保護剤はカルボマー、カルボキシメチルセルロース、多糖類、ペクチン、セルロース、デキストリン、ゼラチン、ポリエチレンオキサイド、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルプロピレン)、ポリ(ビニルピロリドン)、ザンサンガム、アルギン酸ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、コロイドシリカ、合成シリカ、水溶性セルロースエーテル、ヒドロプロピルメタクリレート、トラガカントゴム、水溶性キトサン、ポリカルボフィル、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される員である、前記組成物。 The composition of claim 33, further comprising a protective agent to protect against degradation or inactivation of the drug, wherein the protective agent is carbomer, carboxymethylcellulose, polysaccharides, pectin, cellulose, dextrin, gelatin, polyethylene oxide, poly (vinyl alcohol), poly (vinyl propylene), poly (vinylpyrrolidone), xanthan gum, sodium alginate, methacrylic acid copolymer, colloidal silica, synthetic silica, water-soluble cellulose ethers, hydro propyl methacrylate, tragacanth, water-soluble chitosan, polycarbophil, a derivative thereof, and members selected from the group consisting of a mixture thereof, said composition.
  35. 請求項34の組成物であって、保護剤がメチルセルロースであり、強化剤がスクロース脂肪酸エステルである、前記組成物。 The composition of claim 34, the protective agent is methylcellulose, reinforcing agent is sucrose fatty acid ester, said composition.
  36. 請求項34の組成物であって、保護剤がポリ(ビニルアルコール)であり、強化剤がスクロース脂肪酸エステルである、前記組成物。 The composition of claim 34, the protective agent is poly (vinyl alcohol), reinforcing agent is sucrose fatty acid ester, said composition.
  37. 請求項34の組成物であって、保護剤がポリビニルピロリドンであり、強化剤がスクロース脂肪酸エステルである、前記組成物。 The composition of claim 34, the protective agent is polyvinylpyrrolidone, reinforcing agent is sucrose fatty acid ester, said composition.
  38. 請求項33の組成物であって、促進剤がグルコサミンまたはポリ(L−リジン)である、前記組成物。 The composition of claim 33, promoter is glucosamine or poly (L- lysine), the composition.
  39. 腸で難吸収性の薬剤の経口投与のための剤形であって、有効量の薬剤;腸粘膜を通しての薬剤の吸収を高めるための強化剤;腸粘膜を通しての薬剤の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤;および任意に胃腸管での薬剤の分解もしくは不活化を減少もしくは抑制するための保護剤を含む剤形。 A dosage form for oral administration of poorly absorbed drugs by the intestine, the effective amount agent; for increasing the absorption of the drug through the intestinal mucosa reinforcing agent; through the intestinal mucosa drug absorption further enhanced because of the , accelerators act synergistically to enhancer; and optionally dosage form comprising a protective agent for degradation or reducing or suppressing the inactivation of the drug in the gastrointestinal tract.
  40. 請求項39の剤形であって、前記剤形が錠剤を含む、前記剤形。 A dosage form according to claim 39, wherein the dosage form comprises a tablet, said dosage form.
  41. 請求項40の剤形であって、錠剤がさらに希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、甘味剤、およびその混合物からなる群から選択される員を含む、前記剤形。 A dosage form according to claim 40, the tablet is further diluents, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, sweetening agents, and the members selected from the group consisting of a mixture thereof, wherein the dosage form.
  42. 請求項40の剤形であって、前記剤形がカプセルを含む、前記剤形。 A dosage form according to claim 40, wherein the dosage form comprises a capsule, the dosage form.
  43. 請求項39の剤形であって、さらに腸溶コーチングを含む、前記剤形。 A dosage form according to claim 39, further comprising an enteric coating, the dosage form.
  44. 難吸収性薬剤の腸吸収を高める方法であって、 A method for increasing the intestinal absorption of poorly absorbed drugs,
    前記薬剤;腸粘膜を通しての薬剤の吸収を高めるための強化剤;腸粘膜を通しての薬剤の吸収をさらに高めるための、強化剤と相乗的に作用する促進剤;および任意に胃腸管での薬剤の分解もしくは不活化を減少もしくは抑制するための保護剤; Reinforcing agents to enhance the absorption of the drug through the intestinal mucosa; the drug through the intestinal mucosa to further enhance the absorption of the drug, enhancer act synergistically to enhancer; and optionally the drug in the gastrointestinal tract protective agent for degrading or reducing or suppressing the inactivation;
    の混合物を含む組成物を経口投与することを含む方法。 Which method comprises a composition comprising a mixture of oral administration.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012524092A (en) * 2009-04-14 2012-10-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company Amorphous alpha - (n-sulfonamido) bioavailable capsule composition acetamide compound

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7635675B2 (en) 2003-08-13 2009-12-22 Biocon Limited Micro-particle fatty acid salt solid dosage formulations for therapeutic agents
CN102149368B (en) 2008-09-12 2017-02-08 重症药物有限公司 Therapeutic agents absorbed through mucous membranes or skin improvement
CN102145172B (en) * 2011-01-28 2012-09-26 瑞普(天津)生物药业有限公司 Composition for improving absorbance of aminoglycoside drug

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56140924A (en) * 1980-04-04 1981-11-04 Teijin Ltd Calcitonin pharmaceutical preparation
JPS62283930A (en) * 1986-05-27 1987-12-09 Sandoz Ag Medicinal composition
JPH037225A (en) * 1989-02-22 1991-01-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd Drug composition having inhibitory action on aldose reductase and excellent absorption
WO1997006813A1 (en) * 1995-08-15 1997-02-27 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Mucosal preparation containing physiologically active peptide
JP2002510336A (en) * 1998-04-11 2002-04-02 エレカッパ・ユウロテラピッチ・ソシエタ・ペル・アチオニ Pharmaceutical preparations and methods of use thereof contains a water-soluble ketoprofen salt
JP2003508421A (en) * 1999-08-31 2003-03-04 ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Delivery system and preparation method of mixing micellar drug
WO2003017940A2 (en) * 2001-08-22 2003-03-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pulsatile release compositions and methods for enhanced gastrointestinal drug absorption

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1101490B1 (en) * 1998-07-28 2005-04-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Preparation capable of releasing drug at target site in intestine
JP5000835B2 (en) * 2000-08-25 2012-08-15 千寿製薬株式会社 Aqueous suspensions

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56140924A (en) * 1980-04-04 1981-11-04 Teijin Ltd Calcitonin pharmaceutical preparation
JPS62283930A (en) * 1986-05-27 1987-12-09 Sandoz Ag Medicinal composition
JPH037225A (en) * 1989-02-22 1991-01-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd Drug composition having inhibitory action on aldose reductase and excellent absorption
WO1997006813A1 (en) * 1995-08-15 1997-02-27 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Mucosal preparation containing physiologically active peptide
JP2002510336A (en) * 1998-04-11 2002-04-02 エレカッパ・ユウロテラピッチ・ソシエタ・ペル・アチオニ Pharmaceutical preparations and methods of use thereof contains a water-soluble ketoprofen salt
JP2003508421A (en) * 1999-08-31 2003-03-04 ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Delivery system and preparation method of mixing micellar drug
WO2003017940A2 (en) * 2001-08-22 2003-03-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pulsatile release compositions and methods for enhanced gastrointestinal drug absorption

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012524092A (en) * 2009-04-14 2012-10-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company Amorphous alpha - (n-sulfonamido) bioavailable capsule composition acetamide compound

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