JP2007535303A - 卵母細胞の成熟のためのil−6−型サイトカインの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
哺乳動物の卵巣は、生殖細胞からの成熟卵母細胞の産生、並びに二次性徴の発達及び妊娠の正常な完了を可能にするホルモンの産生に関与している。卵巣は、外側皮質及び内側の脈管髄質(vascular medulla)に大きく分けられる。卵巣の間質は、発達の様々な段階において卵胞を含む皮質と髄質領域の両方におよぶ。
原始卵胞は、哺乳動物の卵巣の基本的な発達ユニットである。原始卵胞の数は若年期の間に決定され、それらのほとんどは休止状態にとどまっている。原始卵胞の貯蔵は再生可能でなく、成人の全ての生殖可能寿命を供給する。女性の生殖可能年齢の前及びその間、多くのこれらの原始卵胞は休止状態を離れ、成長を開始する(最初の動員(recruitment))。卵胞は、ほとんどが閉鎖を経る胞段階へと発達する;しかし、これらの卵胞のいくつかは救助され、排卵前期へ到達する(周期的な動員)。休止している原始卵胞のプールが使い果たされた時に、正常な生殖可能年齢が終結する。
卵胞形成は、排卵卵胞の発達、及び女性の生殖可能年齢における定期的な1又は複数の成熟卵母細胞の放出に関連するプロセスである。卵胞形成は、長い沈静期の後に再開し、卵胞の様々な成分による、逐次的な細胞内変化及び分子的変化を伴う。出生以後の生活において、卵胞は成長、成熟及び排卵若しくは退行(regress)し続ける。卵胞は、最初の貯蔵が使い果たされるまで、継続的に動員される。
卵母細胞の成熟は、排卵性LH上昇に応答して卵母細胞が複糸期から中期第II期(核の成熟)へと進行する複雑な現象である。いったん中期第II期に到達すると、卵母細胞は受精が起こるまで停滞し、そして卵母細胞は減数分裂を完了し、前核を形成する。卵母細胞の成熟は、受精及び早期胚発生(細胞質の成熟)の援助のために細胞を準備する細胞質レベルの変化も伴う。卵母細胞成熟の最後の段階は、さらなる発達に必要な機能特性の獲得に対して重要である。
ヒト卵母細胞のin vitroでの受精(IVF)は、女性及び男性の様々な形態の不妊症を克服するのに用いられる広く実用化された医療技術であり、それにより不妊夫婦に対する研究及び処置の膨大な新たな領域が切り開かれている。IVFの成功にも関わらず、現在のIVF処置を利用しても5組の夫婦のうち約1組は妊娠を成功させることができないため、不妊処置の改善方法が強く求められている。
未成熟卵母細胞が卵母細胞から取り除かれ、in vitroで成熟させることができれば、COHに関連した副作用は避けられる。哺乳動物の卵母細胞は卵胞から取り除かれると自発的成熟を経る。in vitroで成熟させた卵母細胞は、in vivoで成熟させた卵母細胞と同じ核成熟率、受精率及び分裂率を有するが、in vitroで成熟させた卵母細胞は、顕著に低い胚盤胞率及び発達能力を有する。
IL(インターロイキン)−6−型のサイトカイン(IL−6、IL−11、LIF(白血病阻害因子)、OSM(オンコスタチンM)、CNTF(毛様体神経栄養因子)、CT−1(カルジオトロフィン−1)及びCLC(カルジオトロフィン様サイトカイン)を含む)は、分化、生存、アポトーシス及び増殖に関与する標的遺伝子を活性化する。IL−6−型サイトカインは、一般的なシグナル伝達レセプター鎖gp130(糖タンパク質 130)を含む原形質膜レセプター複合体に結合する。シグナル伝達は、JAK(Janusキナーゼ)チロシンキナーゼファミリーメンバーの活性化を伴い、STAT(転写のシグナルトランスデューサ及びアクチベータ)ファミリーの転写因子の活性化を導く。IL−6−型サイトカインのための別の主なシグナル経路は、MAPK(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ)カスケードである。
LIFは多くの細胞型(胚幹細胞、始原生殖細胞、ニューロン、含脂肪細胞、肝細胞、及び骨芽細胞を含む)において様々な生物学的効果を引き出す。LIFは、様々な内分泌細胞型(子宮−胎盤ユニット、骨代謝、副腎、卵巣、及び睾丸)に影響を及ぼす。生物活性における多様性は、LIFの様々な同義物に反映され、それらは幹細胞刺激因子III(HSF III;Baumann及びWong,J.Immunol.143:1163,1989);コリン作用性神経分化因子(CNDF;Yamamori他, Science 246:1412,1990);メラノーマ由来リポタンパク質リパーゼ阻害因子(MLPLI;Mori他,Biochem.Biophys Res.Comm.160:1085,1989);DA細胞のためのヒトインターロイキン(HILDA;Moreau他,Nature 336:690,1988);分化因子(D−因子;Tomida他,J.Biol.Chem.259:10978,1984);分化阻害因子(DIF;Abe他,J.Biol.Chem.264:8941,1989);分化阻害活性(DIA;Smith及びHooper,Devel.Biol.121:1,1987);及び分化遅延因子(DRF;Koopman及びCotton,Exp.Cell.Res.154:233,1984)を含む。
CT−1は心筋細胞の肥大を引き起こし、様々な他の細胞型において多面的な効果を有する。Pennica他(J Biol Chem.1995 May 5;270(18):10915−22)は、CT−1がマウスの胚幹細胞の分化を阻害したことを開示する。in vitroでの生物学的アッセイは、LIFが活性であるアッセイにおいてCT−1が活性であり、逆もまた同じであることを示した。これらのデータは、CT−1が多種多様の造血活性、ニューロン活性、及び発生活性を有し、そしてCT−1がLIFレセプター及びgp130シグナル伝達サブユニットにより作動できることを示した。Pennica他は、CT−1が多くのin vitro及びin vivoでのLIFの効果を模倣するはずであると予測する。
オンコスタチンM(OSM)は、T細胞及びマクロファージの活性化周期の後期に産生される多面的サイトカインであり、その活性化周期はそれに寄与する多くの活性と共に広範囲に特徴付けられている。OSMは、ヒトメラノーマ細胞株の成長又は発達を阻害する能力に基づいて、ホルボールエステルで処理した組織急性リンパ腫細胞株U937の調節された培地から初めて単離された。
インターロイキン−6(IL−6)は、B細胞、T細胞、単球、線維芽細胞及び内皮細胞などの様々な細胞により産生される多機能性サイトカインである。IL−6は、造血前駆細胞の増殖及び/又は分化に関連するいくつかの活性を示す。これらの活性は、IL−6単独の作用、又はIL−3及びIL−4などの他のサイトカインとの組み合わせにおいてもたらされる。IL−6のいくつかの具体的な生物学的効果としては、B細胞の最終分化、T細胞の増殖及び分化、急性期反応の調節、上皮細胞の成長調節、巨核球の分化、並びに血小板産生が挙げられる。これらの活性及び効果に従って、IL−6に対する標的細胞としては、B細胞、T細胞、骨髄腫細胞、巨核球、単球、初期の幹細胞及び肝細胞が挙げられる。
2つの機能的に異なる鎖を含んで成るIL−6に対するレセプター系:リガンド結合鎖(IL−6R)及びシグナル伝達以外の非リガンド結合鎖(gp130)。gp130鎖はIL−6R/IL−6複合体と会合し、高親和性IL−6結合部位及びシグナル伝達の形成をもたらす。インターロイキン−6レセプター(sIL−6R)の細胞外の可溶形態は、膜に固定されたgp130を通してIL−6シグナルを仲介することが示された。
sIL−6R及びIL−6(IL−6/sIL−6Rαキメラ)の複合体は、IL−6R−ネガティブ及びIL−6R−ポジティブ細胞の両方において発現したgp130と会合することができる。この会合は、gp130のホモ二量体化及びJAK−STAT経路の活性化を誘導し、それにより細胞応答を導く。
本発明は、in vitroでの卵母細胞の成熟の方法に関し、IL−6−型サイトカインを含んだ生理学的に許容される培地において未成熟卵母細胞をインキュベートすることを含んで成る。卵母細胞は、初期の胞状又は胞状卵胞の段階に存在することができる。IL−6−型サイトカインは、LIFR−gp130ヘテロダイマー、OSMR−gp130へテロダイマー、及びgp130ホモダイマーを含むレセプターと結合することができるが、そのレセプターはこれらに限定されない。IL−6−型サイトカインは、IL−11Rα及びCNTFRαを含むレセプターと結合することができないが、そのレセプターはこれらに限定されない。IL−6−型サイトカインは、LIF、CT−1、OSM、IL−6又はIL−6/sIL−6Rαであることができる。本発明の実施において使用される培地は、さらにFSH、hCG、又はそれらの組み合わせを含んで成ることができる。或いは、培地はFSH、hCG、又はそれらの組み合わせを含まないことができる。
上記のように、卵形成のプロセスは、胚の構成のための資源の大きく且つ複雑な資質を含む卵母細胞の構成に関する、極めて複雑なプロセスである。
本発明は、卵母細胞のin vitroでの成熟のためのいくつかのIL−6−型サイトカインの使用に関する。
卵母細胞が発達の段階である間に、本発明の実施において使用する未成熟卵母細胞は雌性から取り出される。発達の段階としては、初期の胞状卵胞及び胞状卵胞が挙げられるが、これらに限定されない。
単離し未成熟卵母細胞を、いくつかのIL−6−型サイトカインを含む培地中でインキュベートする。培地は、任意の生理学的に許容される培地であることができる。生理学的に許容される培地としては、TCM199、aMEM及びHam's F10が挙げられるが、これらに限定されない。培地は、さらに他の因子を含むことができる。他の因子としては、FSH、hCG、エストラジオール、システアミン、ピルビン酸ナトリウム、グルタミン、及びオートログア(autologour)の加熱不活性化血清又は卵胞液が挙げられるが、これらに限定されない。培地は、FSH、hCG、エストラジオール、システアミン、ピルビン酸ナトリウム、グルタミン、及びオートログア(autologour)の加熱不活性化血清又は卵胞液又はそれらの組み合わせとともに、IL−6−型サイトカインを含むことができる。培地は、いくつかのIL−6−型サイトカインを含むこともでき、そしてFSH及び/又はhCGを欠くこともできる。
標準的なin vitroでの受精方法を用いて、成熟卵母細胞をin vitroで精子とともにインキュベートし、哺乳動物の胚を産生することができる(Textbook of Assisted Reproductive Techniques Laboratory & Clinical Perspectives(Gardner他編,2001年 Martin Ldunetz Ltd,ロンドン)を参照されたい)。胚を、予定日まで胚をはらませておくことのできる雌性の子宮に移植することができる。
本発明の実施において使用されるIL−6−型サイトカインとしては、LIFR−gp130ヘテロダイマー、OSMR−gp130ヘテロダイマー、及びgp130ホモダイマーに結合するサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の実施に使用されるIL−6−型サイトカインとしては、IL−11Rα、及びCNTFRαに結合しないサイトカインも挙げられるが、これらに限定されない。
卵丘−卵母細胞複合体のin vitroでの卵丘拡張におけるLIFの効果
in vitroにおけるマウスCOCの卵丘拡張を誘導するLIFの能力について試験した。7〜8週齢のCD−1雌性マウス(Charles River)を、PMSG(5 IU/雌性、Calbiochem)で刺激した。これらの雌性を、進行性の低酸素症により48時間後に屠殺した。動物の腹部を消毒し、そしてまた髪によるサンプルの汚染を減少させるために、アルコール(70%)をその部分に適用した。腹腔を曝露させるために、腹部の切開を行った。卵管と連結している卵巣を子宮角及び内臓の脂肪組織から切り離した。10個の卵巣を、3mlのL−15培地(Gibco)と10%のウシ胎仔血清(FCS)を含むチューブ(Corning)に加え、37℃で保存した。
卵丘−卵母細胞複合体のin vitroでの成熟におけるCT−1及びOSMの効果
COCのin vitroでの卵丘拡張を誘導するCT−1及びOSMの能力を、実施例1に記載の様式でアッセイした。表3に示すように、マウスCT−1(Preprotech、カタログ#250−25、ロット021203)及びヒトOSM AS901165−1(Calbiochem、カタログ#496260、ロットB30866)は、1μg/ml及び500ng/mlで100%の卵丘拡張を誘導した。マウスCT−1及びヒトOSMに対するポジティブな結果に基づいて、様々な濃度でIVMアッセイを繰り返し、ヒトCT−1(AS900915−1)(図5)及びOSM(AS901165−1;図6)の用量応答を判断した。
ヒトCT−1及びマウスCT−1の比較
マウスCT−1とヒトCT−1の用量応答を比較するために、別のIVMアッセイを行った。表4の結果は、ヒトCT−1及びマウスCT−1が両方ともCOCのin vitroでの卵丘拡張を誘導することを示す。
卵丘−卵母細胞複合体のin vitroでの成熟におけるIL−6及びsIL−6Rαの効果
実施例1〜3において示すin vitroでのCOCの卵丘拡張を誘導するLIF、CT−1及びOSMの能力に基づいて、IL−6及びsIL−6Rαについても試験した。表5の結果は、IL−6及びsIL−6Rαがin vitroでの卵丘拡張も誘導することを示す。
卵丘−卵母細胞複合体のin vitroでの成熟におけるIL−6/sIL−6Rαの効果
実施例4に示すCOCのin vitroでの卵丘拡張を個々に誘導するIL−6及びsIL−6Rαの能力に基づいて、IL−6/sIL−6Rαキメラのin vitroでの卵丘拡張を誘導する能力を試験した。表7は、IL−6/sIL−6RαキメラがCOCのin vitroでの卵丘拡張を誘導できたことを示している。図11のIL−6/sIL−6Rαキメラの用量応答は、このキメラがin vitroでの卵丘拡張の誘導において、IL−6又はsIL−6Rαよりも有力であることを示唆している。さらに、このIL−6/sIL−6Rαによる誘導は、より変わりにくい。
in vitroで成熟させた卵母細胞の質におけるLIFの効果
実施例1〜5で示すように、IL−6−型サイトカインは卵母細胞のin vitroでの成熟を誘導し、用量に依存する様式で卵丘拡張を刺激する。次に、受精率、胚盤胞率及び出産率を測定することにより、in vitroで成熟させた卵母細胞の質におけるIL−6−型サイトカインの効果を試験した。
Claims (15)
- IL−6−型サイトカインを含む生理学的に許容される培地中で未成熟卵母細胞をインキュベートすることを含んで成る、卵母細胞のin vitroでの成熟のための方法。
- 前記卵母細胞が初期の胞状又は胞状卵胞の段階にある、請求項1に記載の方法。
- 前記IL−6型サイトカインが、LIFR−gp130ヘテロダイマー、OSMR−gp130ヘテロダイマー、及びgp130ホモダイマーから成る群から選択されるレセプターに結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記IL−6型サイトカインが、IL−11Rα及びCNTFRαから成る群から選択されるレセプターに結合しない、請求項1に記載の方法。
- 前記IL−6型サイトカインがLIFである、請求項1に記載の方法。
- 前記IL−6型サイトカインがCT−1である、請求項1に記載の方法。
- 前記IL−6型サイトカインがIL−6である、請求項1に記載の方法。
- 前記IL−6型サイトカインがsIL−6Rαである、請求項1に記載の方法。
- 前記IL−6型サイトカインがIL−6/sIL−6Rαである、請求項1に記載の方法。
- 前記培地がFSH、hCG、又はそれらの組み合わせをさらに含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 前記培地がFSH、hCG、又はそれらの組み合わせを含まない、請求項1に記載の方法。
- 請求項1〜請求項11のいずれか一項に記載の方法により産生された成熟卵母細胞。
- 請求項1に記載の方法により産生された成熟卵母細胞と精子をインキュベートすることを含んで成る、in vitroでの受精方法。
- 請求項13に記載の方法により産生された胚。
- 請求項14に記載の胚を雌性の子宮に移植することを含んで成る、不妊症を処置する方法。
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