JP2007522243A - Fgfシグナリングの阻害 - Google Patents
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Abstract
Description
略号の脚注:HSPG、ヘパラン硫酸プロテオグリカン;HS、ヘパラン硫酸;FGF、繊維芽細胞増殖因子;FGF2、繊維芽細胞増殖因子2、bFGFとしても知られる;FGF4、繊維芽細胞増殖因子4、eFGFとしても知られる;GlcNR6Sase、GlcNR6−Oエキソスルファターゼ;FGFR1、FGF受容体1;QSulf1、ウズラのSulf1;ERK、細胞外シグナリング調節キナーゼ
HSPGは、胚形成中および疾患の病態生理において、細胞表面のシグナリングを調節する細胞外マトリックス糖タンパク質である。HSPGにはシグナリング分子に結合するHS鎖に幾つか共有結合されるようにカップリングされたタンパク質コアを含む。HS鎖は、ウロン酸の2−O位およびグルコサミン残基の6−O、3−OおよびN位で選択的に硫酸化されたウロン酸およびグルコサミン残基の50〜200個の二糖反復からなる。HSの硫黄化パターンは、さらにHS鎖の長さに沿って高度に硫酸化されたドメイン、および十分に硫酸化されていない(undersulfated)ドメインを形成するように、さらに調節されて構造的な不均一性を導く。
る。
本発明の目的は、FGF応答細胞におけるFGFシグナリングを阻害するための方法を提供することである。より詳細には本発明はFGF2−FGFR1またはFGF4−FGFR1シグナリングの阻害方法に関する。1つの観点では、FGFシグナリングを阻害する方法は、FGF応答細胞を、内因性のヘパラン硫酸を修飾するために有効な量の外因性Sulf1と接触させることを含んでなり、これによりFGFシグナリングを阻害する。別の観点では、FGFシグナリングを阻害するための方法は、FGF応答細胞を外因性Sulf1修飾(Sulf1−modified)グリコサミノグリカン化合物と接触させることを含んでなり、外因性Sulf1修飾グリコサミノグリカン化合物は、FGF2およびFGF4のFGFR1への結合を下げる能力を特徴とする。これらの方法では、細胞表面および/または外から加えたグリコサミノグリカンの脱硫酸化が、FGF2またはFGF4のFGFR1への結合を防止し、続いて所望の細胞におけるFGFR1活性化を阻害する。
1つの観点では、本発明はFGF応答細胞におけるFGFシグナリングの阻害法に関する。より詳細には、本発明は以前に同定されたヘパラン硫酸6−OのエンドスルファターゼであるSulf1の酵素活性を活用することにより、FGFシグナルを阻害する方法に関する。本発明では、細胞表面または外因性のグリコサミノグリカンリガンドの硫酸化を酵素的に修飾するためにSulf1活性が使用されている。細胞表面および/または外から加えられたグリコサミノグリカンの脱硫酸化は、FGF−2およびFGF−4のFGFR1への結合を防ぎ、次いで望む細胞でのFGFR1活性化を阻害する。
6−O硫酸基のサブセットの少なくとも1つを除去する能力を特徴とする。本発明の目的は、外因性Sulf1がFGF2−ヘパラン硫酸−FGFR1三重複合体の形成を防止することである。本発明の別の目的は、外因性Sulf1がFGF4−ヘパラン硫酸−FGFR1三重複合体の形成を防止することである。FGF2−ヘパラン硫酸−FGFR1三重複合体の形成の防止、およびFGF4−ヘパラン硫酸−FGFR1三重複合体の形成の防止は、FGFR1の二量化、それに続くFGFR1の活性化を防止する。
は、FGFシグナリングを研究するために、またはFGFシグナリングを修飾する治療薬を開発するために使用することができる。本明細書に開示する方法は、培養中の細胞を用いた使用に限定されない。
、前駆細胞は代わりに外胚葉を形成するように再指令することができる。外胚葉への細胞分化の再指令は、表皮組織および神経系組織の形成を提供する。FGF応答前駆細胞におけるFGFシグナリングの阻害は、幹細胞生産の促進をもたらす。故に本明細書に開示するFGF応答細胞におけるFGFシグナリングを阻害する方法は、組織および臓器再生のための幹細胞に基づく治療に有用となり得る。
ることができる。あるいはSulf1 RNAまたはタンパク質を、当該技術分野ですでに知られている注入もしくは他の送達手段により細胞に送達してもよい。
i)プラスミド、mRNAおよび組換えタンパク質。完全長のQSulf1タンパク質をコードするQSulf1 cDNAは、哺乳動物細胞の発現およびQSulf1 mRNAのインビトロ合成のために、それぞれpAG−mycおよびpCS2ベクターにサブクローン化した。pCS2−XFGFR1K562Eプラスミドは、Robert Friesel博士(Neilson & Friesel,J.ofBiol.Chem.271,25049−57(1996))の好意により提供された。アルカリフォスファターゼ(pFGFR1c−AP)で標識した細胞外ドメインを有する可溶性FGFR1受容体をコードする構築物は、Alan Rapraeger博士(Allen et al.,J.Cell Biol.155,845−58(2001))の好意により提供された。薬剤−誘導性iFGFR1は、AP20187(Ariadにより提供された)(Pownall et al.,Developmental Biology 256,89−99(2003))で活性化した。ヒト組換えFGF2タンパク質は、シグマ(Sigma)から購入し、そしてXenopus FGF4(eFGF)は、発現構築物であるpET−XeFGFi(Isaacs et al.,Development 114,711−20(1992))を使用して生産した。QSulf1、QSulf1(C−A)変異体、FGFR1K562EおよびiFGFR1 mRNAは、mMessageキット(アムビオン)を使用して合成し、そして分光光度計を使用して定量した。活性なQSulf1および触媒的に不活性なQSulf1(C−A)タンパク質は、pAG−QSulf1およびpAG−QSulf1(C−A)で安定にトランスフェクトした293T細胞から記載されているように精製した(Ai et al.,Journal of Cell Biology 162,341−51(2003))。
アニマルキャップは15μlのバッファー(80mMのベータ−グリセロホィフェート、20mM EGTA、1mM DTT、15mM MgCl2、20mM Hepes pH7.5およびプロテアーゼインヒビターのComplete(商標)カクテル(ロッシュ:Roche)を含む)中で溶解した。サンプルはタンパク質サンプルバッファー(4×濃度、バイオラッド(BioRad))を、14,000gでの遠心により得た上清に加えた後75℃で5分間加熱した。二リン酸化ERK1/2(Dp−ERK1/2)およびERK1/2検出には、それぞれサンプルの14μlおよび2μl(10μlの1×添加バッファーを加えた)を別個の10%SDS−PAGEミニゲル(バイオラッド)に乗せた。5%の脱脂ミルクを加えたTBST(10mM Tris pH7.5、150mM NaCl、0.1%Tween−20)をHybond−ECLニトロセルロース膜(アマシャム:Amersham)ブロッキングおよび抗体のインキュベーションに使用した。膜は全ERK1/2抗体(1:4000、シグマ)またはDp−ERK1/2抗体(1:2000、シグマ)と1時間インキュベーションし、TBSTで4回、5分で交換しながら洗浄し、ペルオキシダーゼ標識第2抗体(アマシャム、Dp−ERK1/2および全ERK1/2検出用にそれぞれ1:2000および1:4000)とインキュベーションし、そして洗浄した。シグナルはECL−プラスキット(アマシャム)を使用して発色させ、X−線フィルム上で捕捉し、Stormイメージャーで走査し、そしてImageQuantソフトウェア(モレキュラー ダイナミックス(Molecular Dynamics)で定量した。
は、pFGFR1c−APでトランスフェクトした293T細胞のコンディショニング培地から、無血清DMEM/F12(インビトロジェン)に交換してから48時間後に得た。コンディショニング培地中のタンパク質を、比色的色素濃縮アッセイ(インビトロジェン)により定量した。QSulf1の精製およびヘパリンの酵素的消化は、記載されている通りであった(Ai et al.,Journal of Cell Biology 162,341−51(2003))。結合アッセイ混合物(HBSS中、10ngのFGF2、10ngのFGFR1c−AP、およびQSulf1またはQSulf1(C−A)のいずれかで前処理した変動する量のヘパリンを含有する全200μl容量)を、室温で30分間インキュベーションした。複合体は、アガロースビーズ(シグマ)にカップリングした10μlの抗−AP抗体スラリーと2時間インキュベーションした後、免疫沈降した。FGFR1c−APに結合したFGF2を、10%SDS−PAGEで解析し、そしてウエスタンブロッィングにより検出し、そしてImageQuantを使用して定量した。抗−FGF2抗体の希釈は、1:2000(シグマ)であった。
i)QSulf1はFGF2シグナリングおよび中胚葉誘導を抑制する。ツメガエル(Xenopus)のアニマルキャップアッセイは、FGFシグナリングにおけるQSulf1活性を実験するために採用した。ツメガエル(Xenopus)の胞胚の動物極領域のエクスプラントは、未処理の時に外胚葉誘導体を形成する(Yao&Kessler,Methods in Molecular Biology 137,169−178(2000))。エクスプラントを外因性FGFタンパク質で処理すると、延長および中胚葉分化を生じ(Slack et al.,Nature 326,197−200(1987))、都合が良いFGFシグナリングアッセイ系を提供する。QSulf1および触媒的に不活性な変異体であるQSulf1(C−A)(Dhoot et al.,Science 293,1663−6(2001))は、インビトロで合成されたmRNAをツメガエル(Xenopus)の胚に1細胞段階で注入することによりアニマルキャップで過剰に発現され、続いて動物極エクスプラントを胞胚段階で単離した。QSulf1またはQSulf1(C−A)単独の過剰発現は、形態学的変化または中胚葉マーカー遺伝子の発現を誘導しなかった。しかしQSulf1はFGF2誘導型の組織延長(図1A)、および中胚葉遺伝子であるBrachyuryの発現によりアッセイされる中胚葉分化の両方を抑制した(図1B)。酵素的に不活性なQSulf1(C−A)は、FGF2誘導型の組織延長を遮断せず、そしてBrachyury発現をわずかに阻害した。QSulf1発現はERK1/2のリン酸化を強力に抑制し、これはFGF2シグナリング経路の直接的な標的である(図1C、1E)。対照的に、QSulf1(C−A)はリン酸化ERK1/2(図1C、1E)の誘導に効果が無く、QSulf1がその酵素活性を介してFGFシグナリングを直接調節していることが確立される。したがってBrachyury発現に及ぼすQSulf1(C−A)のわずかな阻害活性は、非特異的応答であることを反映しているようだ。QSulf1はFGF4(eFGF)により誘導される中胚葉形成阻害にも同様に活性であり、FGFアイソフォームは通常、ツメガエル(Xenopus)の胚で活性である(図1D)(Slack et al.,Nature 326,197−2000(1987))。したがってこれらのデータは、QSulf1がERK1/2リン酸化の上流を操作するメカニズムを介して酵素的に機能して、FGFが誘導する中胚葉分化を阻害することを確立する。興味深いことには、FGFシグナリングに及ぼすQSulf1の阻害活性は、Wntシグナリングに及ぼすその正の調節活性と対照をなし(Ai et al.,Journal of Cell Biology 162,341−51(2003))、QSulf1が二重調節機能を有し、そしてHS媒介型のFGFおよびWntシグナリングがHSの6−O硫酸化に異なる要件を有することを示す。
ヒナ漿尿膜上のFGF2が誘導する脈管形成を阻害する。
胚処理 採点の数 脈管形成
PBS 14 1
FGF2(25ng) 15 2.9±0.5
FGF2+ヘパリン 15 2.5±0.7
/QSulf1(C−A)
FGF2+ヘパリン 14 1.1±0.5
/QSulf1
iv)QSulf1修飾ヘパリンは、FGF2−FGFR1複合体形成を破壊する。QSulf1活性がHSを修飾してFGFシグナリングを遮断するメカニズムを調査するために、QSulf1はヘパリンがFGF2に結合する能力を改変するかどうかを決定する実験を行った。アクリル酸ビーズに結合したヘパリンを、QSulf1または触媒的に不活性なQSulf1(C−A)で酵素的に処理し、そして次に過剰なFGF2タンパク質と一緒にインキュベーションして結合をアッセイした。次いで結合したFGF2を含むビーズを洗浄し、そして結合したFGFをウエスタンブロッティグを使用して定量した。これらのアッセイにより、FGF2がQSulf1処理ヘパリンおよびQSulf1(C−A)処理ヘパリンに等しく十分に結合することが明らかとなり(図5A)、QSulf1処理はHSへのFGF2結合を減少しないことが確立された。これはヘパリンへのFGF2結合に2−Oを必要とするが、6−Oスルフェートは必要としない事前の知見と一致する(Schlessinger et al.,Molecular Cell 6,743−50(2000);Lundin et al.,J.of Biol.Chem.275,24653−60(2000);Pye et al.,J.Biol.Chem.273,22936−42(1998))、これらにはQSulf1の基質を含む(Morimoto−Tomita et al.,Journal of Biological Chemistry 277,49175−85(2002);Ai et al.,Journal of Cell Biology 162,341−51(2003)。
v)QSulf1が媒介するHS修飾は、FGF2リガンド−受容体相互作用および受容体の活性化を調節する。FGF2−ヘパリン−FGFR1三重複合体形成のQSulf1調節のこれら実験は、QSulf1が中胚葉誘導および脈管形成におけるFGF2シグナリングを阻害するという知見を解釈するための基礎を提供する(図6)。細胞表面のHSPGはFGF2リガンド−受容体相互作用の周知コファクターであり、受容体の二量化および細胞内シグナリング伝達を活性化を制御する(Ornitz & Itoh,Genome Biology 2.REVIEWS3005(2001))。またHSの硫酸化状態も、そのFGF2シグナリング機能に重要である。HS2−O硫酸化は、FGF2リガンド結合に必要とされ、そして6−O硫酸化は受容体結合/二量化に必要であり(Lundin et al.,J.of Biol.Chem.275,24653−60(2000);Pye et al.,J.Biol.Chem.273,22936−42(1998))、FGF2−HS−FGFR1三重複合体を形成する(図6A)。本明細書に報告する実験は、QSulf1 6−Oエンドスルファターゼ活性が、細胞表面HSの特異的6−O脱硫酸化、リガンド−受容体三重複合体の形成を阻害する修飾、および受容体の二量化によりFGF2シグナリングを遮断することを示す。この結論は、FGFR1の活性化形態がQSulf1の阻害活性に非感受性であるという知見により支持される(図6B)。さらにアニマルキャップ細胞でのQSulf1の阻害活性は、外因性の可溶性ヘパリンによりレスキューされることができる。ヘパリンは豊富な6−O硫酸化残基を含み、すなわちQSulf1を発現している細胞上の6−O脱硫酸化HS鎖を置き換えて、FGF2−FGFR1複合体の形成および受容体の二量化を可能にする(図6C)。また本明細書では、QSulf1がヘパリンを酵素的に修飾して、脈管形成におけるFGF2シグナリングの有力な可溶性インヒビターを生産するために使用することができることも示す。QSulf1消化により生産された阻害ヘパリンは、FGF2に結合するがFGFR1には結合しない6−O脱硫酸化多糖であるらしく、これは細胞表面上で内因性のHSと競合して、三重複合体の形成を遮断し、そして脈管形成を阻害する(図6D)。
Claims (25)
- 阻害されるFGFシグナリングがFGF2−FGFR1またはFGF4−FGFR1シグナリングであるFGF応答細胞におけるFGFシグナリングの阻害方法であって、FGF応答細胞を、内因性のヘパラン硫酸を修飾するために有効な量の外因性Sulf1と接触させることを含んでなり、これによりFGFシグナリングを阻害する上記方法。
- 阻害されるFGFシグナリングがFGF2−FGFR1またはFGF4−FGFR1シグナリングであるFGF応答細胞におけるFGFシグナリングの阻害方法であって、FGF応答細胞を、外因性のSulf1修飾ヘパリン化合物と接触させることを含んでなり、外因性のSulf1修飾ヘパリン化合物がFGF2またはFGF4のFGFR1への結合を下げる能力を特徴とする上記方法。
- FGF応答細胞との接触がインビトロである請求項1または2に記載の方法。
- FGF応答細胞との接触がインビボである請求項1または2に記載の方法。
- FGF応答細胞が外因性Sulf1を発現する請求項1に記載の方法。
- FGFシグナリングの阻害が脈管形成の阻害を生じる請求項1または2に記載の方法。
- FGFシグナリングの阻害が中胚葉形成の阻害を生じる請求項1または2に記載の方法。
- FGF応答細胞がガン細胞および幹細胞からなる群から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- FGFシグナリングの阻害が幹細胞生産の促進を生じる請求項8に記載の方法。
- FGFシグナリングの阻害が腫瘍細胞増殖の阻害を生じる請求項8に記載の方法。
- 外因性Sulf1が、内因性ヘパラン硫酸の6−O硫酸基のサブセットの少なくとも1つを除去する能力を特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 外因性Sulf1修飾ヘパリンが、ヘパリン6−O硫酸基のサブセットの少なくとも1つの除去を特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 外因性Sulf1がFGF2−ヘパラン硫酸−FGFR1三重複合体の形成を防止する、請求項1に記載の方法。
- 外因性Sulf1がFGF4−ヘパラン硫酸−FGFR1三重複合体の形成を防止する、請求項1に記載の方法。
- 外因性Sulf1修飾ヘパリンがFGF2−ヘパラン硫酸−FGFR1三重複合体の形成を防止する、請求項2に記載の方法。
- 外因性Sulf1修飾ヘパリンがFGF4−ヘパラン硫酸−FGFR1三重複合体の形成を防止する、請求項2に記載の方法。
- 外因性Sulf1がFGFR1の二量化を防止する請求項1に記載の方法。
- 外因性Sulf1修飾ヘパリン化合物がFGFR1の二量化を防止する請求項2に記載の方法。
- FGFシグナリングの阻害がFGF受容体チロシンキナーゼ活性の減少を生じる請求項1または2に記載の方法。
- FGF受容体チロシンキナーゼ活性の減少が下流のFGF受容体チロシンキナーゼ標的の活性化の阻害を生じる、請求項19に記載の方法。
- 下流のFGF受容体チロシンキナーゼ標的が、Ras、Raf、MEK、MAPKおよびERKからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 外因性Sulf1修飾ヘパリン化合物を含んでなる組成物であって、FGF応答細胞を外因性Sulf1修飾ヘパリン化合物と接触させることを含んでなる方法において、FGFのFGFRへの結合を下げる能力を有し、ここでFGFのFGFRへの結合の低下がFGF応答細胞におけるFGFシグナリングの阻害を生じる上記組成物。
- 外因性Sulf1修飾ヘパリン化合物が脈管形成インヒビターである、請求項22に記載の組成物。
- 外因性Sulf1修飾ヘパリン化合物が中胚葉形成のインヒビターである、請求項22に記載の組成物。
- ヘパリン化合物をSulf1と、ヘパリン6−O硫酸基のサブセットの少なくとも1つを効果的に除去するための量および十分な時間で接触させることを含んでなる、Sulf1修飾ヘパリン化合物を生産するためのインビトロの方法。
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