JP2007500194A - Novel long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases - Google Patents
Novel long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007500194A JP2007500194A JP2006529830A JP2006529830A JP2007500194A JP 2007500194 A JP2007500194 A JP 2007500194A JP 2006529830 A JP2006529830 A JP 2006529830A JP 2006529830 A JP2006529830 A JP 2006529830A JP 2007500194 A JP2007500194 A JP 2007500194A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- acid
- propellant
- composition according
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- IDZSKVMLAZKZFH-DHHSWDJXSA-N CC(C(O[C@H](C1)CC2[N](C)(C)C1[C@H]1OC21)=O)(c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound CC(C(O[C@H](C1)CC2[N](C)(C)C1[C@H]1OC21)=O)(c1ccccc1)c1ccccc1 IDZSKVMLAZKZFH-DHHSWDJXSA-N 0.000 description 1
- GBTODAKMABNGIJ-UHFFFAOYSA-N NS(c1cccc(CCCCOCCCCCCNCC(c(cc2)cc(CO)c2O)O)c1)(=O)=O Chemical compound NS(c1cccc(CCCCOCCCCCCNCC(c(cc2)cc(CO)c2O)O)c1)(=O)=O GBTODAKMABNGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本発明は、新規な抗コリン作用薬及び新規な長時間作用型のベータ２作用薬を基礎とした新規な医薬組成物に関する。また、本発明は、その組成物の製造と気道疾患の治療における使用に関する。 The present invention relates to a novel pharmaceutical composition based on a novel anticholinergic and a novel long acting beta-2 agonist. The invention also relates to the manufacture of the composition and use in the treatment of airway diseases.
Description
本発明は、新規な抗コリン作用薬及び新規な長時間作用型（long-acting）のベータ２作用薬を基礎とした新規な医薬組成物、その製造方法ならびに呼吸器疾患の治療における使用に関する。
（発明の説明）
本発明は、式１で表される抗コリン作用薬と、
The present invention relates to a novel pharmaceutical composition based on a novel anticholinergic and a novel long-acting beta-2 agonist, a process for its preparation and use in the treatment of respiratory diseases.
(Description of the invention)
The present invention relates to an anticholinergic agent represented by Formula 1,
（式中、Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びパラ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示す。）
式２の化合物を含む新規な医薬組成物に関するもので、
Wherein X − represents an anion having one negative charge, preferably chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate An anion selected from the group consisting of succinate, benzoate and para-toluenesulfonate.)
It relates to a novel pharmaceutical composition comprising a compound of formula 2,
薬理学的に許容される酸付加塩の形、鏡像異性体、鏡像異性体又はラセミ化合物の混合物の形、溶媒和物や水和物の形であってもよく、生理学的に許容される賦形剤と組み合わせてもよい医薬組成物に関する。
式１の塩は、好ましくは、式中のＸ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、塩化物、臭化物、４−トルエンスルホネート及びメタンスルホネートからなる群から選択され、好ましくは臭化物を示す塩が用いられる。
特に好ましくは、式中、Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートからなる群から選択され、好ましくは臭化物を示す式１の塩が用いられる。
式中、Ｘ-が臭化物を示す式１の塩がとりわけ好ましい。
式１の化合物はＷＯ02/32899より公知である。
驚いたことに、式１の抗コリン作用薬を式２の化合物と一緒に投与すると、炎症性又は閉塞性の気道疾患の治療において、予期しなかった有利な治療効果、特に相乗効果を見ることができる。この相乗効果を考慮すると、本発明の医薬組合せは、従来の単剤治療で使用したそれぞれの化合物の場合に比べて、少ない投与量で使用することができる。本発明のもう一つの良い態様は、例えばベータ受容体刺激薬を投与した際に起きる可能性のある望ましくない副作用を低減することである。本件で特に言及に値する望ましくない副作用とは、ベータ受容体刺激薬により起きることがある心臓への興奮性作用、とりわけ頻拍といわれる心搏が激しくなること、狭心症に似た痛み、ならびに不整脈といった副作用である。
前述の効果は、２種の有効成分を単一の有効成分処方にして同時に投与する場合、また２種の有効成分を別々の処方にして順次投与する場合のどちらにもみられる。本発明では２種の有効成分を単一処方にして同時に投与する方が好ましい。
本発明の範囲において化合物１’に言及する際は、塩１に含まれる下記式の薬理学的に有効なカチオンを指すものとする。
It may be in the form of a pharmacologically acceptable acid addition salt, enantiomer, enantiomer or racemic mixture, solvate or hydrate, and is physiologically acceptable. It relates to a pharmaceutical composition which may be combined with a dosage form.
The salt of formula 1 preferably represents X − in which the negatively charged anion is selected from the group consisting of chloride, bromide, 4-toluenesulfonate and methanesulfonate, preferably bromide. Salt is used.
Particular preference is given to formula 1 salts in which X − represents an anion having one negative charge and is selected from the group consisting of chloride, bromide and methanesulfonate, preferably bromide.
Wherein, X - is a salt of formula 1 showing the bromide are especially preferred.
The compounds of formula 1 are known from WO 02/32899.
Surprisingly, when an anticholinergic agent of formula 1 is administered together with a compound of formula 2, an unexpected beneficial therapeutic effect, especially a synergistic effect, is seen in the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases. Can do. Considering this synergistic effect, the pharmaceutical combination of the present invention can be used in a smaller dose compared to the respective compounds used in conventional single agent therapy. Another good aspect of the present invention is to reduce undesirable side effects that may occur, for example, when a beta receptor agonist is administered. Undesirable side effects that deserve special mention in this case include excitatory effects on the heart that can be caused by beta-receptor stimuli, especially heartbeats called tachycardia, pain similar to angina, and Side effects such as arrhythmia.
The aforementioned effects can be seen both when the two active ingredients are administered simultaneously in a single active ingredient formulation, and when the two active ingredients are administered separately in separate formulations. In the present invention, it is preferable to administer two active ingredients simultaneously in a single formulation.
When referring to compound 1 ′ within the scope of the present invention, it is intended to indicate a pharmacologically effective cation of the following formula contained in salt 1.
前記医薬組合せにおいては、有効成分は、両方を単一処方に含有させてもよいし、あるいは２種の別々の処方に含有させてもよい。本発明では、有効成分１及び２を単一処方に含む医薬組成物が好ましい。
式２のベータ受容体刺激薬について述べる際は、鏡像異性体（Ｒ又はＳ体）又はその混合物を含むものであり、該化合物のＲ鏡像異性体が本発明の範囲においては特に有用である。式２の化合物の鏡像異性体の立体選択性を有する製造方法は、この分野では公知である。また、本発明によると、化合物２は塩の形及び水和物又は溶媒和物の形で存在してもよい。
本発明の範囲において、化合物２は生理学的に許容されるその酸付加塩を含むものである。本発明では、ベータ受容体刺激薬２の生理学的に許容される酸付加塩とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸又はマレイン酸の塩から選択される製薬学的に許容される塩を意味する。所望であれば、前記酸の混合物を用いて塩２を調製してもよい。本発明では、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩及びキシナホ酸塩から選択される塩２が好ましい。
本発明の態様の１つは、治療上有効量の１及び２に加えて、製薬学的に許容される賦形剤を含む前記医薬組成物に関するものである。別の本発明の態様は、治療上有効量の１及び２の他に製薬学的に許容される賦形剤を含まない前記医薬組成物に関するものである。
さらに、本発明は、炎症性又は閉塞性呼吸器疾患の治療用として、式２の化合物も含有する医薬組成物を製造するために治療上有効量の塩１を使用することに関する。好ましくは、本発明は、喘息又はＣＯＰＤの治療用の医薬組成物を製造するための前記使用に関する。
In the pharmaceutical combination, both active ingredients may be contained in a single formulation or in two separate formulations. In the present invention, a pharmaceutical composition comprising active ingredients 1 and 2 in a single formulation is preferred.
When discussing the beta receptor agonist of formula 2, it is intended to include enantiomers (R or S forms) or mixtures thereof, and the R enantiomers of the compounds are particularly useful within the scope of the present invention. Processes for the stereoselectivity of enantiomers of compounds of formula 2 are known in the art. Also according to the invention, compound 2 may exist in the form of a salt and in the form of a hydrate or solvate.
Within the scope of the present invention, compound 2 comprises a physiologically acceptable acid addition salt thereof. In the present invention, the physiologically acceptable acid addition salt of beta receptor stimulant 2 is hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid. It means a pharmaceutically acceptable salt selected from a salt of acid, tartaric acid, 1-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid or maleic acid. If desired, salt 2 may be prepared using a mixture of the acids. In the present invention, salt 2 selected from hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, fumarate, methanesulfonate, maleate and xinafoate is preferred.
One aspect of the present invention relates to said pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient in addition to a therapeutically effective amount of 1 and 2. Another aspect of the present invention relates to the aforementioned pharmaceutical composition that does not contain a pharmaceutically acceptable excipient in addition to a therapeutically effective amount of 1 and 2.
Furthermore, the invention relates to the use of a therapeutically effective amount of salt 1 for the manufacture of a pharmaceutical composition also containing a compound of formula 2 for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases. Preferably, the invention relates to said use for producing a pharmaceutical composition for the treatment of asthma or COPD.
本発明の範囲において、化合物１及び２は同時に投与してもよいし、あるいは順次投与してもよいが、本発明では化合物１及び２は同時投与が好ましい。
また、本発明は塩１及び長時間作用型のベータ受容体刺激薬２の治療有効量を、炎症性又は閉塞性呼吸器疾患、とりわけ喘息又はＣＯＰＤの治療へ使用することに関するものである。
本発明の有効成分組合せ中で用いることができる有効成分１及び２の比率は様々である。有効成分１及び２は、溶媒和物又は水和物の形で存在してもよい。塩１及び２の選択によって、様々な塩の分子量の違いから本発明の範囲内で用いることができる質量比が異なる。そこで、以下の質量比では、カチオン１’と化合物２の遊離塩基を基準とする。
本発明による有効成分の組合せには、１’と式２で表わされる化合物の遊離塩基とを、質量比で例えば約1:30〜400:1の範囲、好ましくは1:25〜200:1、好ましくは1:20〜100:1、特に好ましくは1:15〜50:1の範囲で含むことができる。
本発明を限定するものではないが、例えば、本発明による１及び２の好ましい組合せには、カチオン１’及び化合物２の遊離塩基が以下の質量比で含まれるとよい。1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1。
１と２の組合せを含む本発明の医薬組成物は、通常、１回の投与につき５〜5000μg、好ましくは10〜2000μg、より好ましくは15〜1000μg、さらに好ましくは20〜800μg、さらに本発明によると好ましくは30〜750μg、より好ましくは40〜700μgの投与量中に、カチオン１’及び化合物２が一緒に存在するようにして投与するもので、これらの投与量の合計においては化合物２は遊離塩基を基準とする。
Within the scope of the present invention, compounds 1 and 2 may be administered simultaneously or sequentially, but in the present invention compounds 1 and 2 are preferably co-administered.
The present invention also relates to the use of a therapeutically effective amount of salt 1 and long acting beta receptor stimulant 2 for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory disease, particularly asthma or COPD.
The ratio of active ingredients 1 and 2 that can be used in the active ingredient combination of the invention varies. Active ingredients 1 and 2 may be present in the form of solvates or hydrates. Depending on the choice of salt 1 and 2, the mass ratios that can be used within the scope of the present invention differ from the molecular weight differences of the various salts. Therefore, the following mass ratio is based on the free base of cation 1 ′ and compound 2.
In the active ingredient combinations according to the invention, 1 ′ and the free base of the compound of formula 2 are in a weight ratio, for example in the range of about 1:30 to 400: 1, preferably 1:25 to 200: 1, Preferably it can be included in the range of 1:20 to 100: 1, particularly preferably in the range of 1:15 to 50: 1.
Although not limiting the present invention, for example, a preferred combination of 1 and 2 according to the present invention may include the free base of cation 1 ′ and compound 2 in the following mass ratio. 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1: 9, 1: 8, 1: 7, 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, 1: 2, 1: 1, 2: 1, 3: 1, 4: 1, 5: 1, 6: 1, 7: 1, 8: 1, 9: 1, 10: 1, 11: 1, 12: 1, 13: 1, 14: 1, 15: 1, 16: 1, 17: 1, 18: 1, 19: 1, 20: 1, 21: 1, 22: 1, 23: 1, 24: 1, 25: 1, 26: 1, 27: 1, 28: 1, 29: 1, 30: 1, 31: 1, 32: 1, 33: 1, 34: 1, 35: 1.
The pharmaceutical composition of the present invention comprising a combination of 1 and 2 is usually 5 to 5000 μg, preferably 10 to 2000 μg, more preferably 15 to 1000 μg, more preferably 20 to 800 μg, and further according to the present invention per administration. And preferably 30 to 750 μg, more preferably 40 to 700 μg, so that the cation 1 ′ and the compound 2 are present together. In the total of these doses, the compound 2 is free Based on base.
例えば、本発明の１と２の組合せには一回の投与での投与量の合計が、約15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg等となるように、１’と式２の化合物が含有される。ここでも規定の投与量は、本発明の医薬組合せにおいて、化合物２は遊離塩基の量を基準とする。これらの１回の投与あたりの推奨投与量が実際に記載されている数値に限定されるものではないということは当業者であれば明らかである。また、およそ±2.5μgの範囲内の増減、とりわけ小数範囲の増減も含まれることは当業者であれば明らかであろう。このような投与量範囲において、有効成分１’及び２が上記に記載した質量比で存在すればよい。
本発明による１及び２の有効成分組合せは、吸入での投与が好ましい。そのためには、成分１及び２は吸入に適した形態で利用できなければならない。吸入用調剤としては吸入粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液が挙げられる。有効成分１及び２の組合せを含有する本発明の吸入粉末は、有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、有効成分と生理的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。また、本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液という用語は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液が挙げられる。本発明によるこの調剤は、有効成分１及び２の組合せを、１つの処方中に一緒に含有させるか、又は２つの別個の処方に含有させるかのいずれでもよい。本発明の範囲において使用できるこうした処方については、明細書の次のパートでより詳細に説明する。
For example, in the combination of 1 and 2 of the present invention, the total dose in one administration is about 15 μg, 20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg. 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg , 455 μg, 460 μg, 465 μg, 470 μg, 475 μg, 480 μg, 485 μg, 490 μg, 495 μg, 500 μg, 505 μg, 510 μg, 515 μg, 520 μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg 1 ′ and the compound of formula 2 are contained so as to be 650 μg, 655 μg, 660 μg, 665 μg, 670 μg, 675 μg, 680 μg, 685 μg, 690 μg, 695 μg, 700 μg and the like. Again, the prescribed dosage is based on the amount of free base in compound 2 of the present invention. It will be apparent to those skilled in the art that these recommended dosages per administration are not limited to the values actually described. It will be apparent to those skilled in the art that an increase / decrease within the range of approximately ± 2.5 μg, particularly an increase / decrease in the decimal range, is also included. In such a dose range, the active ingredients 1 ′ and 2 may be present in the mass ratio described above.
The active ingredient combinations 1 and 2 according to the invention are preferably administered by inhalation. To that end, ingredients 1 and 2 must be available in a form suitable for inhalation. Inhalation preparations include inhalable powders, propellant-containing metered aerosols or inhalable solutions that do not contain propellants. The inhalable powder of the present invention containing a combination of active ingredients 1 and 2 may consist of only the active ingredient, or may consist of a mixture of the active ingredient and physiologically acceptable excipients. May be. Also within the scope of the present invention, the term inhalable solution containing no propellant includes concentrates or ready-to-use sterile inhalation solutions. This formulation according to the invention may contain the combination of active ingredients 1 and 2 either together in one formulation or in two separate formulations. Such formulations that can be used within the scope of the present invention are described in more detail in the next part of the specification.
Ａ）本発明による有効成分１及び２の組合せを含む吸入粉末：
本発明による吸入粉末は１及び２のみを含むか、あるいは、１及び２を生理的に許容される適当な賦形剤と混合させて含むかのいずれでもよい。有効成分１及び２が生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類および多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、あるいはこれら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最終的には、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜５μmの微粉化した有効成分１及び２を、賦形剤混合物に添加する。粉砕、微粉化し、最終的に各成分を混合することによる本発明の吸入粉末の製造方法は、従来技術より公知である。本発明の吸入粉末は、１及び２の両方を含む単一の粉体混合物、あるいは、それぞれに１又は２のみを含有する別個の吸入粉末の形態のいずれかに調製して投与することができる。
A) Inhalable powder comprising a combination of active ingredients 1 and 2 according to the invention:
Inhalable powders according to the present invention may contain only 1 and 2, or 1 and 2 in admixture with suitable physiologically acceptable excipients. When active ingredients 1 and 2 are present as a mixture with physiologically acceptable excipients, the following physiologically acceptable excipients can be used to prepare inhalable powders according to the present invention. Monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, saccharose, maltose, trehalose), oligosaccharides and polysaccharides (eg dextran), polyhydric alcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (For example, sodium chloride, calcium carbonate) or a mixture of these excipients. Preferably, monosaccharides or disaccharides are used, with the use of lactose or glucose being preferred, and without limitation, the hydrate form is particularly preferred.
In the range of inhalable powders according to the invention, the maximum average particle size of the excipient is up to 250 μm, preferably 10-150 μm, most preferably 15-80 μm. It may be considered appropriate to add a finer excipient fraction with an average particle size of 1-9 μm to the excipient. Finer excipients are also selected from the group of usable excipients listed herein above. Finally, to prepare the inhalation powder of the present invention, finely divided active ingredients 1 and 2 having an average particle size of 0.5 to 10 μm, more preferably 1 to 5 μm, are added to the excipient mixture. The method for producing the inhalable powder of the present invention by pulverizing, pulverizing and finally mixing the respective components is known from the prior art. The inhalation powders of the present invention can be prepared and administered either in a single powder mixture containing both 1 and 2, or in the form of separate inhalation powders containing only 1 or 2 each. .
本発明の吸入粉末は、従来技術から公知の吸入器を用いて投与することができる。１及び２に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段によって投与することができる。１及び２、さらに生理的に許容される賦形剤を一緒に含有してもよい本発明の吸入粉末は、例えば「タービュヘイラー（Turbuhaler）（登録商標）」という名称で知られている吸入器を用いて、あるいは、例えばＥＰ237507Ａに開示されているような吸入器を用いて投与することができる。好ましくは、１と２とに加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末を、例えばＷＯ94/28958に記載の吸入器で使用するカプセル内に充填（所謂インハレット(inhalettes)の形成)する。
図１に、インハレット内の本発明の医薬組合せを投与するための特に好ましい吸入器を示す。カプセルから粉末状の医薬組成物を吸入するためのこの吸入器（「ハンディヘラー」）は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動する押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気穴１３とによって特徴づけられる。
The inhalable powders according to the invention can be administered using inhalers known from the prior art. Inhalation powders according to the invention comprising physiologically acceptable excipients in addition to 1 and 2 release a single dose from a source using a metering chamber as described for example in US Pat. It can be administered by inhaler or by other means as described in DE 3625685A. Inhalable powders according to the invention which may contain 1 and 2 and further physiologically acceptable excipients are for example inhalers known under the name “Turbuhaler®”. Or can be administered using an inhaler such as that disclosed, for example, in EP237507A. Preferably, the inhalable powder according to the invention containing physiologically acceptable excipients in addition to 1 and 2 is filled into capsules for use in inhalers as described, for example, in WO 94/28958 (so-called inhalettes) Formation).
FIG. 1 shows a particularly preferred inhaler for administering the pharmaceutical combination of the present invention in an inhalette. This inhaler (“Handy Heller”) for inhaling a powdered pharmaceutical composition from a capsule has a housing 1 comprising two windows 2 and an air inlet and is fixed via a screen housing 4. A deck 3 provided with a screen 5, a suction chamber 6 connected to the deck 3 and having a push button 9 provided with two pointed pins 7 and movable with respect to a spring 8, and a housing 1 via a
Ｂ）有効成分１及び２の組合せを含む、噴射剤ガス駆動型吸入エアロゾル：
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１及び２が噴射剤ガス中に溶解されているか、あるいは分散状態で含まれる。１及び２は別々の処方又は単一調剤中に存在させることができ、その中で１及び２は、両方が溶解または分散されているか、あるいは一方の成分が溶解され他方が分散されているかのいずれかである。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくは塩素化及びフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物から、適当な噴射剤ガスが選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体であり、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７及びそれらの混合物の噴射剤ガスが好ましい。
また、本発明の噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１及び／又は２を５質量％まで含有させるとよい。例えば、本発明のエアロゾルは、有効成分１及び／又は２を0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％含む。
有効成分１及び／又は２が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜６μm、より好ましくは１〜５μmである。
B) Propellant gas driven inhalation aerosol comprising a combination of active ingredients 1 and 2:
In the propellant gas-containing inhalation aerosol according to the present invention, the active ingredients 1 and 2 are dissolved in the propellant gas or contained in a dispersed state. 1 and 2 can be present in separate formulations or single preparations, in which 1 and 2 are both dissolved or dispersed, or one component is dissolved and the other is dispersed Either. Propellant gases that can be used for the preparation of the inhaled aerosols according to the invention are known from the prior art. Suitable propellants from hydrocarbon compounds such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbon compounds such as preferably chlorinated and fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane A gas is selected. The propellant gas can be used alone or as a mixture thereof. Particularly preferred propellant gases are TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof. Preferred are propellant gases of TG134a, TG227 and mixtures thereof.
The propellant-driven inhalation aerosol of the present invention can also contain other components such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH adjusters. All of these components are known in the art.
The propellant gas-containing inhalation aerosol according to the present invention may contain up to 5% by mass of active ingredient 1 and / or 2. For example, the aerosol of the present invention contains 0.002 to 5% by mass, 0.01 to 3% by mass, 0.012 to 2% by mass, 0.1 to 2% by mass, 0.5 to 2% by mass, or 0.5 to 1% by mass of the active ingredient 1 and / or 2. % Is included.
When the active ingredients 1 and / or 2 are present in a dispersed state, the average particle diameter of the active ingredient particles is preferably up to 10 μm, more preferably 0.1 to 6 μm, more preferably 1 to 5 μm.
前述の本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様としては、噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、前述の噴射剤駆動型エアロゾル状態の医薬組成物に関する。更に、本発明は、本発明による前記噴射剤ガス含有エアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関するものである。また、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器内で使用可能であり、かつ、本発明による上記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
Ｃ）本発明の有効成分１及び２の組合せを含む、噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液：
本発明による噴射剤を使用しない吸入溶液は、例えば水性又はアルコール系溶媒、好ましくはエタノール性溶媒を含有し、水性溶媒とエタノール性溶媒との混合物を含有することもできる。水性溶媒とエタノール性溶媒との混合物の場合、水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、エタノールの最大値は70容量％まで、より好ましくは60容量％までである。残りの容量を水で構成する。１及び２を別個に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ値を２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨ値は無機又は有機の酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の１つとともに酸付加塩を形成した酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
The propellant-driven inhalation aerosol according to the present invention described above can be administered using an inhaler known in the art (metered dose inhaler (MDI)). Accordingly, another aspect of the present invention relates to a propellant-driven aerosol state pharmaceutical composition in combination with one or more inhalers suitable for administering a propellant-driven aerosol. Furthermore, the present invention relates to an inhaler characterized in that it contains the propellant gas-containing aerosol according to the present invention. The invention also relates to a cartridge provided with a suitable valve, which can be used in a suitable inhaler and which contains one of the propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention. Suitable cartridges, as well as methods for filling the cartridges with the propellant gas-containing inhalation aerosol according to the invention are known from the prior art.
C) Propellant-free inhalation solution or suspension comprising a combination of active ingredients 1 and 2 according to the invention:
Inhalation solutions that do not use a propellant according to the invention contain, for example, an aqueous or alcoholic solvent, preferably an ethanolic solvent, and can also contain a mixture of an aqueous solvent and an ethanolic solvent. In the case of a mixture of an aqueous solvent and an ethanolic solvent, the relative ratio of ethanol to water is not limited, but the maximum value of ethanol is up to 70% by volume, more preferably up to 60% by volume. The remaining volume is made up of water. Solutions or suspensions containing 1 and 2 separately or together are adjusted to a pH value of 2-7, preferably 2-5, using a suitable acid. The pH value may be adjusted using an acid selected from inorganic or organic acids. Examples of particularly suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid. Examples of particularly suitable organic acids include ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid. Recommended inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid. It is also possible to use an acid that forms an acid addition salt with one of the active ingredients. Of the organic acids, ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred. If desired, mixtures of the above acids can also be used, in particular in addition to the acidifying properties, for example acids having properties as perfumes, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or ascorbic acid. In such a case, it is better to use a mixture. According to the invention, it is particularly preferred to adjust the pH value with hydrochloric acid.
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の処方においては不要である。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい。推奨実施形態において、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量は、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入溶液が好ましい。
本発明による噴射剤を使用しない吸入溶液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、薬理学的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方することができ、活性物質を含む処方物の定性的特性を改善することができる、薬理学的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましい。あるいは、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベート等のソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬処方物の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野において公知の他の添加剤が挙げられる。また、該添加剤として、例えば塩化ナトリウム等の薬理学的に許容される塩も等張剤として挙げられる。
好ましい賦形剤としては、例えばｐＨの調整に使用されていない場合のアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール類及び人体で産生する類似のビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
In the present invention, it is not necessary in the formulation of the present invention to add edetic acid (EDTA) or one of its known salts, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent. Depending on the embodiment, one or more compounds may be included. In a preferred embodiment, the content based on sodium edetate is less than 100 mg / 100 ml, preferably less than 50 mg / 100 ml, more preferably less than 20 mg / 100 ml. In general, an inhalation solution with a sodium edetate content in the range of 0-10 mg / 100 ml is preferred.
Co-solvents and / or other excipients can be added to the inhalation solution without the propellant according to the invention. Preferred cosolvents are those containing hydroxyl groups or other polar groups such as alcohols, especially isopropyl alcohol, glycols, especially propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and poly Oxyethylene fatty acid esters. The terms excipients and additives herein are not active substances per se, but can be formulated with one or more active substances in a pharmacologically suitable solvent. Means any pharmacologically acceptable substance capable of improving the qualitative properties of a formulation comprising These substances preferably have no pharmacological action. Alternatively, it is preferable that there is no pharmacological action that can be easily recognized in the context of the desired therapy, or at least no undesirable pharmacological action. Examples of excipients and additives include soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters such as polysorbate, surfactants such as polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, and maintenance of the quality of the final pharmaceutical formulation. Antioxidants and / or preservatives, flavoring agents, vitamins and / or other additives known in the art that guarantee or extend the duration may be mentioned. Examples of the isotonic agent include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride.
Preferred excipients include, for example, antioxidants such as ascorbic acid when not used for pH adjustment, as well as vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar vitamins and provitamins produced in the human body. Can be mentioned.
防腐剤を使用して病原体による汚染から該処方物を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において公知の濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩である。上記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの範囲の濃度で存在していることが好ましい。
好ましい処方物は、溶剤としての水及び有効成分１と２との組合せの他に、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を使用しない吸入溶液は、特別に、治療投与量の少量の液体処方物を数秒間以内で霧状にして治療用の吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは10〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入可能な量が治療上の有効量に相当するように生成させることのできる吸入器が好ましい吸入器である。
液状医薬組成物の定量を噴射剤無しで放出するタイプの吸入用装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。これらに記載されているネブライザー（装置）は、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている。
Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with pathogens. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoates such as benzoic acid or sodium benzoate known in the art. The preservative is preferably present at a concentration in the range of up to 50 mg / 100 ml, more preferably 5-20 mg / 100 ml.
Preferred formulations contain only benzalkonium chloride and sodium edetate, in addition to water as solvent and the combination of active ingredients 1 and 2. There are also recommended embodiments that do not contain sodium edetate.
The inhalation solution that does not use the propellant of the present invention is a special type of inhalation that can atomize a small therapeutic dosage liquid formulation within a few seconds to produce an aerosol suitable for therapeutic inhalation. It is administered using a container. Within the scope of the present invention, an active ingredient solution in an amount of less than 100 μL, preferably less than 50 μL, more preferably 10-30 μL can be atomized, preferably in a single spray operation, resulting in an average particle size A preferred inhaler is an inhaler capable of producing an aerosol having a diameter of less than 20 μm, preferably less than 10 μm, such that an inhalable amount of aerosol corresponds to a therapeutically effective amount.
Inhalation devices of the type that release a metered amount of a liquid pharmaceutical composition without a propellant are described, for example, in international patent applications WO 91/14468 and WO 97/12687 (see in particular FIGS. 6a and 6b). The nebulizers (devices) described therein are known under the name “Respimat®”.
このネブライザー（「Respimat（登録商標）」）を効果的に利用して、有効成分１及び２の組合せを含む本発明の吸入エアロゾルを生成することができる。
従って、更なる本発明の態様は、上記のような噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物の投与に適した装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」と組み合わせた、噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物に関する。好ましくは、本発明による有効成分１及び２の組合せを特徴とする噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液であって、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている装置と組み合わせた前記吸入溶液又は懸濁液に関する。さらに、本発明は、本願明細書で前述したような本発明の噴射剤無しの吸入溶液又は懸濁液を収容することを特徴とする、前記吸入用装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」に関するものである。
本発明によると、有効成分１及び２を単一処方に含有する吸入溶液の方が好ましい。「単一処方」という用語は、例えばＷＯ00/23037に開示されているように、２種の成分１及び２を２室型（two-chamber）カートリッジに収容する処方物も含むものである。この公報はそのすべてを本願明細書に引用する。
本発明による噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液もしくは懸濁液、ならびに「Respimat（登録商標）」用に設計された上記溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の生理食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な処方物が作製できる。直ぐに使用できる無菌処方物は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成するエネルギー駆動型の固定式又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
従って、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌処方物の形態をとる前述のような噴射剤を使用しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物に関するもので、これらの液を投与するのに適した装置、即ち、ベンチュリの原理または他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動式の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする装置と組み合わせた医薬組成物に関する。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明することを意図するもので、本発明の範囲を一例として以下の実施形態に限定するものではない。
当該分野で公知な方法と同様にして得ることができる下記の処方物の例は本発明をさらに説明するためのものであり、本発明の範囲をその例に限定するものではない。
This nebulizer (“Respimat®”) can be effectively utilized to produce an inhalation aerosol of the present invention that includes a combination of active ingredients 1 and 2.
Accordingly, a further aspect of the present invention is combined with a device suitable for administration of a pharmaceutical formulation in the form of an inhalation solution or suspension without the use of a propellant as described above, preferably “Respimat®”. The present invention relates to a pharmaceutical formulation in the form of an inhalation solution or suspension without using a propellant. Preferably, a propellant-free inhalation solution or suspension characterized by the combination of active ingredients 1 and 2 according to the invention, combined with a device known under the name “Respimat®” It relates to the inhalation solution or suspension. Furthermore, the present invention is characterized in that it contains a propellant-free inhalation solution or suspension according to the present invention as previously described herein, preferably said “Respimat®”. It is about.
According to the invention, an inhalation solution containing active ingredients 1 and 2 in a single formulation is preferred. The term “single formulation” also includes formulations containing two components 1 and 2 in a two-chamber cartridge, as disclosed for example in WO 00/23037. This publication is incorporated herein by reference in its entirety.
Propellant-free inhalation solutions or suspensions according to the invention are concentrates or ready-to-use sterile inhalation solutions or suspensions, as well as the above solutions and suspensions designed for “Respimat®”. State. In the case of a concentrate, a ready-to-use formulation can be made, for example, by adding isotonic saline. Ready-to-use sterile formulations can be administered using energy-driven fixed or portable nebulizers that generate inhalable aerosols using ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles. it can.
Accordingly, another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of an inhalation solution or suspension that does not use a propellant as described above in the form of a concentrate or ready-to-use sterile formulation. A device suitable for administering fluids, i.e., an energy-driven, self-supporting or portable nebulizer that generates inhalable aerosols using ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other methods To a pharmaceutical composition in combination with a device characterized by
The following examples are intended to explain the present invention in more detail, and the scope of the present invention is not limited to the following embodiments by way of example.
The following formulation examples that can be obtained in a manner similar to methods known in the art are intended to further illustrate the present invention and are not intended to limit the scope of the invention.
処方例
Ａ）吸入粉末
１）
Formulation example A) Inhalation powder 1)
２）
2)
３）
４）
Claims (15)
式２の化合物とを含む医薬組成物であって、
A pharmaceutical composition comprising a compound of formula 2,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10323966A DE10323966A1 (en) | 2003-05-27 | 2003-05-27 | New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases |
| PCT/EP2004/005219 WO2004105759A2 (en) | 2003-05-27 | 2004-05-14 | Novel long-acting medicament combinations comprising an anticholinergic agent and a $g(b)2-adrenoreceptor antagonist for the treatment of respiratory tract diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007500194A true JP2007500194A (en) | 2007-01-11 |
Family
ID=33441345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006529830A Pending JP2007500194A (en) | 2003-05-27 | 2004-05-14 | Novel long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1631287A2 (en) |
| JP (1) | JP2007500194A (en) |
| CA (1) | CA2527178A1 (en) |
| DE (1) | DE10323966A1 (en) |
| WO (1) | WO2004105759A2 (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
| BRPI0614290A2 (en) | 2005-08-08 | 2011-03-22 | Argenta Discovery Ltd | bicyclo [2.2.1] hept-7-ylamine derivatives and their uses |
| US20110135580A1 (en) * | 2006-05-24 | 2011-06-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel Medicament Combinations for the Treatment of Respiratory Diseases |
| WO2007135024A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases |
| EP2435024B1 (en) | 2009-05-29 | 2016-07-06 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions for respiratory delivery of active agents and associated methods and systems |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| KR102391332B1 (en) | 2013-03-15 | 2022-04-26 | 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드 | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10050994A1 (en) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | New diphenylalkanoic acid azabicyclooctane ester quaternary salts useful as anticholinergic agents, especially in treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| GB0103630D0 (en) * | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
2003
- 2003-05-27 DE DE10323966A patent/DE10323966A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-05-14 WO PCT/EP2004/005219 patent/WO2004105759A2/en not_active Application Discontinuation
- 2004-05-14 EP EP04739209A patent/EP1631287A2/en not_active Withdrawn
- 2004-05-14 JP JP2006529830A patent/JP2007500194A/en active Pending
- 2004-05-14 CA CA002527178A patent/CA2527178A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004105759A3 (en) | 2005-01-20 |
| DE10323966A1 (en) | 2004-12-16 |
| CA2527178A1 (en) | 2004-12-09 |
| EP1631287A2 (en) | 2006-03-08 |
| WO2004105759A2 (en) | 2004-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4282322B2 (en) | Novel pharmaceutical compositions based on tiotropium and salmeterol salts | |
| US20070128125A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Based on Tiotropium Salts and Salts of Salmeterol | |
| US7332175B2 (en) | Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints | |
| JP2006501253A (en) | Pharmaceutical composition for inhalation containing a novel anticholinergic agent together with corticosteroid and beta mimetic | |
| JP2004517942A (en) | Pharmaceutical composition containing β-like substance with almost no side effects | |
| JP2007530611A (en) | Compounds for the treatment of proliferative processes | |
| JP2008504341A (en) | Inhalable drug containing steroid and anticholinergic agent | |
| JP2005529111A (en) | Drugs containing beta mimetics and novel anticholinesterase agents | |
| JP2006500400A (en) | Method for enrolling a patient suffering from a lung disease in a lung rehabilitation plan and improving the patient's ability to obtain results from the plan | |
| JP4559086B2 (en) | Drugs containing steroids and novel anticholinergics | |
| JP2008509196A (en) | Inhalable drugs containing corticosteroids, beta mimetics and novel anticholinergics | |
| JP2007500194A (en) | Novel long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases | |
| JP2007530616A (en) | Pharmaceutical composition based on an anticholinergic agent and a CCR2 receptor antagonist | |
| EP1651236A1 (en) | Combination of an anticholinergic and a steroid and its use to treat respiratory disorders by inhalation | |
| JP2010526763A (en) | Novel long-acting pharmaceutical composition for the treatment of respiratory diseases | |
| EP1978955A1 (en) | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and andolast | |
| JP2009504603A (en) | Method of treating dyspnea by administering a combination of tiotropium salt and salmeterol salt | |
| JP2007501194A (en) | Inhalable drugs including steroids and beta mimetics | |
| JP2006517214A (en) | Novel pharmaceutical composition based on novel anticholinergic agent and TNFα synthesis or action inhibitor | |
| JP2006517216A (en) | Novel pharmaceutical composition based on an anticholinergic agent and a TACE inhibitor | |
| JP2005532378A (en) | Novel pharmaceutical composition comprising a novel anticholinergic and NK1 receptor antagonist | |
| JP2006517213A (en) | Novel pharmaceutical composition based on novel anticholinergic agent and TNFα synthesis or action inhibitor | |
| JP2008530177A (en) | Pharmaceutical composition comprising an anticholinergic and etiprednol | |
| US20080031828A1 (en) | Method for the Treatment of Dyspnea Comprising Combined Administration of Tiotropium Salts and Salts of Salmeterol | |
| JP2007518684A (en) | Pharmaceutical composition comprising a heterocyclic compound and an anticholinergic agent |