JP2007272627A - Screening method and screening system - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、スクリーニング方法およびスクリーニングシステムに関し、特に、低分子化合物のin silicoスクリーニングに関するものである。 The present invention relates to a screening method and a screening system, and more particularly to in silico screening of low molecular compounds.
タンパク質の結合部位の構造が明らかな場合に、計算機を用いて、タンパク質と化合物の結合能を予測する手法をSBDD(structure based drug design)と称している。SBDDには様々な手法があり、それぞれが異なる精度、異なる処理速度を有している。 A method for predicting the binding ability of a protein and a compound using a computer when the structure of the binding site of the protein is clear is called SBDD (structure based drug design). There are various methods of SBDD, each having different accuracy and different processing speed.
また、SBDDを利用して、低分子化合物ライブラリーから薬剤候補化合物を探索することをin silicoスクリーニングと称している。 Searching for drug candidate compounds from a low molecular compound library using SBDD is called in silico screening.
in silicoスクリーニングの初期段階において、タンパク質の結合部位と低分子化合物を結合させるドッキングシミュレーションと言われる方法が利用されている。 In the initial stage of in silico screening, a method called docking simulation in which a protein binding site is bound to a low molecular weight compound is used.
ドッキングシミュレーションは、SBDDの様々な手法の中では、精度は比較的粗いが高速な処理が可能な手法として位置づけられる。また、ドッキングシミュレーションでタンパク質と低分子化合物の形状をもとにして様々な結合様式を予測することが可能である。 Docking simulation is positioned as a technique capable of high-speed processing, although the accuracy is relatively rough among various SBDD techniques. In addition, various binding modes can be predicted based on the shapes of proteins and low-molecular compounds by docking simulation.
また、ドッキングシミュレーションにおけるスクリーニングの精度を向上させる方法として、従来特許文献1に記載のものがある。特許文献1においては、標的タンパク質の立体構造およびリガンド構造を取得した後、ドッキングシミュレーションによりスコアリングを行うことが記載されている。そして、ドッキングシミュレーションが標的タンパク質の複合体としての安定構造を出力しない場合には、スコアリングを求めた後に、溶液中での各複合体構造の最適化を分子動力学シミュレーションで行うとされている。
ドッキングシミュレーションを利用する場合、できるだけ多くの結合様式を予測・発生させ、スコア関数等を用いて、どの結合様式が適当かを判断することが考えられる。ところが、スコア関数の精度そのものが比較的粗いため、最終的には、多くの結合様式をより詳細な計算をする段階に移行させてしまう。その結果、現実的な時間内で100万件以上の大量の低分子化合物について、ある程度の精度を確保してin silicoスクリーニングすることは困難であった。 When using docking simulation, it is conceivable to predict and generate as many coupling modes as possible and determine which coupling mode is appropriate using a score function or the like. However, since the accuracy of the score function itself is relatively rough, in the end, many coupling modes are shifted to a stage where more detailed calculation is performed. As a result, it was difficult to perform in silico screening with a certain degree of accuracy for a large number of small molecule compounds of 1 million or more in a realistic time.
また、上記特許文献1に記載の技術のように、ドッキングシミュレーションで生成した膨大な結合様式について、最適化計算を行うと、最適化計算に長時間を要してしまう。このため、限られた時間内で結合様式の絞り込みを効率よく行うための手法としては現実的でなかった。 In addition, if the optimization calculation is performed for the enormous coupling mode generated by the docking simulation as in the technique described in Patent Document 1, it takes a long time for the optimization calculation. For this reason, it is not realistic as a method for efficiently narrowing down the coupling mode within a limited time.
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、タンパク質に対する低分子化合物との複数の結合様式の中から適当な結合様式の候補を効率よく選択する。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and an appropriate binding mode candidate is efficiently selected from a plurality of binding modes with low molecular weight compounds for proteins.
本発明によれば、
タンパク質と低分子化合物とのドッキングシュミレーションにより、前記タンパク質に対する前記低分子化合物の複数の結合様式を生成するステップと、
生成した前記複数の結合様式について、結合様式に関するパラメータを算出するステップと、
生成した前記複数の結合様式について、構造最適化処理を開始するステップと、
前記構造最適化処理が終了する前に、前記構造最適化処理を停止するステップと、
構造最適化処理の停止後における前記複数の結合様式について、前記パラメータを算出するステップと、
各結合様式について、前記構造最適化処理の開始前および停止後における前記パラメータを比較して、前記パラメータに所定の変化が生じた結合様式を前記複数の結合様式の中から選択するステップと、
を含むスクリーニング方法が提供される。
According to the present invention,
Generating a plurality of binding modes of the low molecular weight compound to the protein by docking simulation of the protein and the low molecular weight compound;
Calculating a parameter relating to the binding mode for the plurality of generated binding modes;
Starting a structure optimization process for the plurality of generated coupling modes;
Stopping the structure optimization process before the structure optimization process is completed;
Calculating the parameters for the plurality of coupling modes after stopping the structure optimization process;
For each coupling mode, comparing the parameters before and after the start of the structure optimization process, and selecting a coupling mode in which a predetermined change has occurred in the parameter from the plurality of coupling modes;
A screening method is provided.
また、本発明によれば、
タンパク質および低分子化合物の構造情報を取得し、前記タンパク質と前記低分子化合物との結合様式の生成および処理を行う結合状態生成処理部と、
前記複数の結合様式について、結合様式に関するパラメータを算出するパラメータ算出部と、
前記パラメータ算出部で算出した前記パラメータに基づき、前記複数の結合様式の中から結合様式を選択する選択部と、
を含み、
前記結合状態生成処理部が、
タンパク質と低分子化合物とのドッキングシュミレーションにより、前記タンパク質に対する前記低分子化合物の複数の結合様式を生成する結合様式生成部と、
前記結合様式生成部で生成した前記結合様式の構造最適化処理を行う最適化処理部と、
前記最適化処理部における最適化処理を所定の段階で停止させる最適化処理部制御部と、
を含み、
前記選択部が、各結合様式について、前記構造最適化処理の開始前および停止後における前記パラメータを取得し、前記構造最適化処理の開始前および停止後における前記パラメータを比較して、前記パラメータに所定の変化が生じた結合様式を前記複数の結合様式の中から選択するスクリーニングシステムが提供される。
Moreover, according to the present invention,
A binding state generation processing unit that obtains structural information of proteins and low-molecular compounds, and generates and processes binding modes between the proteins and the low-molecular compounds;
A parameter calculation unit for calculating a parameter related to the coupling mode for the plurality of coupling modes;
Based on the parameters calculated by the parameter calculation unit, a selection unit that selects a coupling mode from the plurality of coupling modes;
Including
The combined state generation processing unit
A binding mode generation unit that generates a plurality of binding modes of the low molecular weight compound to the protein by docking simulation of the protein and the low molecular weight compound;
An optimization processing unit that performs structure optimization processing of the coupling mode generated by the coupling mode generation unit;
An optimization processing unit control unit for stopping the optimization processing in the optimization processing unit at a predetermined stage;
Including
The selection unit acquires the parameters before and after the start of the structure optimization process for each coupling mode, compares the parameters before and after the start of the structure optimization process, A screening system for selecting a binding mode in which a predetermined change has occurred from the plurality of binding modes is provided.
本発明においては、ドッキングシミュレーションにより、タンパク質に対する低分子化合物の複数の結合様式を生成する。このため、多数の結合様式の候補をもれなく生成させることができる。 In the present invention, a plurality of binding modes of low-molecular compounds to proteins are generated by docking simulation. For this reason, it is possible to generate a large number of candidate binding modes.
さらに、本発明では、結合様式を生成した後、最適化処理部を開始し、これを所定の段階で停止する。完了まで長時間を要する最適化処理を途中で停止することにより、結合様式の選択に要する時間を短縮できる。そして、最適化処理前および停止後について、結合様式に関するパラメータを算出し、各結合様式について、最適化処理前および停止後のパラメータを比較し、パラメータに所定の変化が生じた結合様式を選択する。短時間の最適化処理で生じた結合様式の変化に対応するパラメータの変化を、結合様式の選択に用いるため、最適化処理を完全に行わずとも、結合様式の候補を効率よく絞り込むことができる。 Furthermore, in the present invention, after generating the coupling mode, the optimization processing unit is started and stopped at a predetermined stage. By stopping the optimization process that takes a long time until completion, it is possible to reduce the time required for selecting the coupling mode. Then, parameters related to the coupling mode are calculated before and after the optimization process, and the parameters before and after the optimization process are compared for each coupling mode, and the coupling mode in which a predetermined change has occurred in the parameter is selected. . Since the change in the parameter corresponding to the change in the coupling mode caused by the short optimization process is used for the selection of the coupling mode, the candidates for the coupling mode can be efficiently narrowed down without performing the optimization process completely. .
このように、本発明によれば、結合様式の絞り込みの精度を確保しつつ、効率よく絞り込みを行うことができる。 As described above, according to the present invention, it is possible to narrow down efficiently while ensuring the accuracy of narrowing down the coupling mode.
以上説明したように、本発明によれば、ドッキングシミュレーションによって発生させた複数の結合様式の中から、候補となる結合様式を効率よく選択することができる。 As described above, according to the present invention, candidate combining modes can be efficiently selected from a plurality of combining modes generated by docking simulation.
以下、本発明の実施形態について図面を参照して説明する。なお、すべての図面において、共通の構成要素には同じ符号を付し、適宜説明を省略する。 Embodiments of the present invention will be described below with reference to the drawings. In all the drawings, common constituent elements are denoted by the same reference numerals, and description thereof is omitted as appropriate.
図1は、本実施形態におけるスクリーニングシステムの構成を示す機能ブロック図である。
図1に示したスクリーニングシステム100は、構造情報受付部101、結合様式生成処理部103、パラメータ算出部111、選択部113および出力部115を含む。
構造情報受付部101は、タンパク質の立体構造に関する情報と、低分子化合物の構造に関する情報を取得する。
構造情報受付部101は、これらの構造に関する情報について、外部入力を受け付けてもよいし、図2を参照して後述するように、記憶部に格納されたデータを取得してもよい。
FIG. 1 is a functional block diagram showing the configuration of the screening system in the present embodiment.
The
The structure
The structure
結合様式生成処理部103は、構造情報受付部101で受け付けたタンパク質および低分子化合物の構造情報を取得し、タンパク質と低分子化合物との結合様式の生成および処理を行う。結合様式生成処理部103は、結合様式生成部105、最適化処理部107および最適化処理部制御部109を含む。
The binding mode
結合様式生成部105は、構造情報受付部101で受け付けたタンパク質および低分子化合物の構造情報を取得し、タンパク質と低分子化合物とのドッキングシュミレーションにより、タンパク質に対する低分子化合物の複数の結合様式を生成する。
The binding
最適化処理部107は、結合様式生成部105で生成した結合様式の構造最適化処理を行う。
The
また、最適化処理部制御部109は、最適化処理部107における最適化処理を所定の段階で停止させる。
Further, the optimization processing
結合様式生成処理部103において、たとえば、結合様式生成部105は、タンパク質と低分子化合物のドッキングシミュレーションを行う一般的なソフトウェアによって複数の結合様式を生成し、最適化処理部107は、一般的な分子動力学法ソフトウェアで実現可能な短時間の構造最適化を行う。
In the binding mode
パラメータ算出部111は、複数の結合様式について、結合様式に関するパラメータを算出する。
まず、パラメータ算出部111は、結合様式生成部105で生成した結合様式に関するデータを取得して、上記パラメータを算出する。これは、最適化処理部107において最適化処理を行う前の状態について得られた最適化前パラメータである。
The
First, the
また、パラメータ算出部111は、結合様式生成部105で生成された各結合様式について、上記パラメータを算出する。また、パラメータ算出部111は、各結合様式について、最適化処理部107において構造最適化処理を行った後の状態におけるパラメータを算出し、最適化後パラメータとする。
In addition, the
パラメータ算出部111は、たとえば、結合様式における低分子化合物のタンパク質に対する充填度合に関するパラメータを算出する。
ここで、充填度合とは、リガンド周囲におけるタンパク質原子の存在度合であり、充填度合に関するパラメータとは、リガンドからある一定距離の空間に存在するタンパク質原子の個数を反映するパラメータである。
The
Here, the degree of filling is the degree of presence of protein atoms around the ligand, and the parameter relating to the degree of filling is a parameter that reflects the number of protein atoms existing in a certain distance from the ligand.
充填度合に関するパラメータは、充填度合自体を示すパラメータであってもよいし、充填度合と相関を有するパラメータであってもよい。充填度合と相関関係を有するパラメータとしては、たとえば、特願2006−038922号における疎水性相互作用エネルギーEhpが挙げられる。疎水性相互作用エネルギーEhpは、以下に示すように、充填度の関数として表されるが、充填率とも強い相関がある。以下、充填度合に関するパラメータがEhpである場合を例に説明する。 The parameter relating to the filling degree may be a parameter indicating the filling degree itself or a parameter having a correlation with the filling degree. Examples of the parameter having a correlation with the degree of filling include the hydrophobic interaction energy Ehp in Japanese Patent Application No. 2006-038922. The hydrophobic interaction energy Ehp is expressed as a function of the degree of filling as shown below, and has a strong correlation with the filling rate. Hereinafter, a case where the parameter relating to the filling degree is Ehp will be described as an example.
疎水性相互作用エネルギーEhpは、下記式(1)で示される。
Ehp=−εhpΣiHiS(μi) (1)
上記式(1)において、Σiは、i番目のリガンド原子に関する和を表す。また、εhp、はエネルギーパラメータ、Hはアトムタイプ固有の疎水性パラメータ、Sは埋もれ度、μは充填度である。Ehpを距離の滑らかな関数にすることによって、グラディエントの計算も容易にできる。
The hydrophobic interaction energy Ehp is represented by the following formula (1).
Ehp = −εhpΣiHiS (μi) (1)
In the above formula (1), Σi represents the sum related to the i-th ligand atom. Further, εhp is an energy parameter, H is a hydrophobic parameter specific to the atom type, S is a degree of burying, and μ is a degree of filling. By making Ehp a smooth function of distance, the gradient can be easily calculated.
埋もれ度Sは、注目した原子の周囲の原子の存在割合を示し、Sの値が大きいほど、タンパク質のポケット領域が充填されていることになる。
埋もれ度Sは、充填度μの関数として、以下の式(2)〜式(4)で表される。
S(μ)=0 (0≦μ≦μ1) (2)
S(μ)=(1/2){1+cosπ((μ2−μ)/(μ2−μ1))} (μ1≦μ≦μ2) (3)
S(μ)=1 (μ≧μ2) (4)
The degree of burying S indicates the abundance ratio of atoms around the focused atom, and the larger the value of S, the more the protein pocket region is filled.
The burial degree S is expressed by the following formulas (2) to (4) as a function of the filling degree μ.
S (μ) = 0 (0 ≦ μ ≦ μ1) (2)
S (μ) = (1/2) {1 + cosπ ((μ2−μ) / (μ2−μ1))} (μ1 ≦ μ ≦ μ2) (3)
S (μ) = 1 (μ ≧ μ2) (4)
上記式(2)〜(4)より、Sはμ1とμ2の間で滑らかに繋がる関数である。Sは相互作用エネルギーパラメータの重みとみなすことができる。 From the above formulas (2) to (4), S is a function that smoothly connects between μ1 and μ2. S can be regarded as the weight of the interaction energy parameter.
また、充填度μは下記式(5)で示される。
μi=Σjρ(rij) (5)
The filling degree μ is expressed by the following formula (5).
μi = Σjρ (rij) (5)
上記式(5)において、μは、ρの関数である。ρはi番目のリガンド原子が、レセプター原子とi番目以外のリガンド原子を表すj番目の原子と相互作用距離にあるかを判定する距離の関数で
あり、下記式(6)〜式(8)で示される。
ρ(rij)=1 (0≦rij≦σ1) (6)
ρ(rij)=(1/2){1+cosπ((rij−σ1)/(σ2−σ1))} (σ1≦rij≦σ2) (7)
ρ(rij)=0 (rij≧σ2) (8)
In the above equation (5), μ is a function of ρ. ρ is a function of the distance for determining whether the i-th ligand atom is at the interaction distance with the receptor atom and the j-th atom representing a ligand atom other than the i-th, and the following equations (6) to (8) Indicated by
ρ (rij) = 1 (0 ≦ rij ≦ σ1) (6)
ρ (rij) = (1/2) {1 + cosπ ((rij−σ1) / (σ2−σ1))} (σ1 ≦ rij ≦ σ2) (7)
ρ (rij) = 0 (rij ≧ σ2) (8)
上記式(6)〜式(8)より、ρはσ1とσ2との間で滑らかに繋がる関数である。σ1とσ2は、原子ペアに固有のパラメータである。 From the above formulas (6) to (8), ρ is a function that smoothly connects between σ1 and σ2. σ1 and σ2 are parameters specific to the atom pair.
パラメータ算出部111は、たとえばタンパク質と化合物との相互作用エネルギーを算出するソフトウェアや、タンパク質に対する化合物の充填率を計測する一般的なソフトウェアにより、構造最適化前後の充填度合の変化を測定する。
The
スクリーニングシステム100の説明に戻り、選択部113は、パラメータ算出部111で算出したパラメータに基づき、複数の結合様式の中から、結合様式を選択する。選択部113は、たとえば多数の結合様式の中から、結合様式を選択し、選択されたものに結合様式の候補を絞り込む。
Returning to the description of the
選択部113は、各結合様式について、構造最適化処理の開始前および停止後におけるパラメータを取得する。つまり、各結合様式に対応する最適化前パラメータ値および最適化後パラメータ値のペアを取得する。そして、構造最適化処理の開始前および停止後におけるパラメータを比較して、パラメータに所定の変化が生じた結合様式を複数の結合様式の中から選択する。
The
出力部115は、選択部113で選択された結合様式に関する情報をユーザに出力する。
The
また、スクリーニングシステム100は、選択部113で選択された結合様式に関する情報を表示する表示部を有してもよい。
In addition, the
スクリーニングシステム100は、さらに記憶部を備えてもよい。図2は、記憶部を備えるスクリーニングシステムの構成の一例を示す図である。図2の基本構成は図1と同様であるが、構造情報記憶部119、結合様式記憶部121およびパラメータ記憶部123を含む記憶部117をさらに備える点が異なる。
The
構造情報記憶部119には、タンパク質の立体構造に関する情報および低分子化合物の構造に関する情報が格納される。
The structure
結合様式記憶部121には、結合様式生成処理部103で生成したタンパク質と低分子化合物との結合様式に関する情報が格納される。また、結合様式記憶部121には、最適化処理部107で最適化された後の結合様式に関する情報も格納される。また、結合様式記憶部121に、結合様式の算出方法や、最適化処理方法に関するデータが格納されていてもよい。
The binding mode storage unit 121 stores information on the binding mode between the protein generated by the binding mode
パラメータ記憶部123には、パラメータ算出部111で算出された充填度合に関するパラメータの値が格納される。パラメータ記憶部123には、最適化処理前後のパラメータの算出結果が格納される。また、パラメータ記憶部123に、パラメータの算出式のデータが格納されていてもよい。
The
次に、図3および図4を参照して、本実施形態のスクリーニングシステムを用いたin silicoスクリーニング手法を説明する。以下、図2のスクリーニングシステムの場合を例に説明する。図3は、本実施形態におけるスクリーニング方法の手順を示すフローチャートである。また、図4は、図3のステップ104をさらに詳細に説明するフローチャートである。 Next, an in silico screening method using the screening system of the present embodiment will be described with reference to FIG. 3 and FIG. Hereinafter, the case of the screening system of FIG. 2 will be described as an example. FIG. 3 is a flowchart showing the procedure of the screening method in the present embodiment. FIG. 4 is a flowchart for explaining step 104 in FIG. 3 in more detail.
本実施形態のスクリーニング方法は、以下の手順を含む:
S101:タンパク質および低分子化合物の構造情報の取得、
S102:タンパク質と低分子化合物の結合様式の生成、
S103:生成した結合様式について、結合様式に関するパラメータの算出、
S104:結合様式の最適化処理、
S105:最適化処理後の結合様式について、結合様式に関するパラメータの算出、および
S106:複数の結合様式からの結合様式の選択。
The screening method of this embodiment includes the following procedures:
S101: Acquisition of structural information of proteins and low-molecular compounds,
S102: Generation of a binding mode between a protein and a low molecular weight compound,
S103: Calculation of parameters related to the binding mode for the generated binding mode,
S104: Optimizing process of coupling mode,
S105: Calculation of parameters related to the coupling mode for the coupling mode after the optimization process, and S106: Selection of a coupling mode from a plurality of coupling modes.
ステップ104の最適化処理は、
S111:最適化処理の開始、および
S112:最適化処理の停止
の各ステップを含む。
The optimization process in step 104 is:
Each step of S111: Start of optimization processing and S112: Stop of optimization processing are included.
ステップ101において、構造情報受付部101は、タンパク質の立体構造に関する情報および低分子化合物の構造に関する情報を受け付ける。このとき、構造情報受付部101は、外部入力を受け付けてもよいし、構造情報記憶部119を参照してもよい。また、最適化処理部制御部109は、外部から入力された構造に関するデータを構造情報記憶部119に格納してもよい。
In
ステップ102において、結合様式生成処理部103は、構造情報受付部101で受け付けた構造情報を取得し、タンパク質と低分子化合物とのドッキングシュミレーションにより、タンパク質に対する低分子化合物の複数の結合様式を生成する。結合様式生成処理部103は、構造情報受付部101から直接構造情報を取得してもよいし、構造情報記憶部119を参照してもよい。また、結合様式生成処理部103は、生成した結合様式に関するデータを結合様式記憶部121に格納してもよい。
In step 102, the binding mode
ステップ103においては、パラメータ算出部111は、結合様式生成処理部103で生成した複数の結合様式に関する情報を取得して、取得した結合様式について、結合様式に関するパラメータを算出する。
In
パラメータ算出部111は、たとえば各結合様式における低分子化合物のタンパク質に対する充填度合に関するパラメータを算出する。充填度合に関するパラメータは、さらに具体的には、上述したタンパク質と前記低分子化合物との疎水性相互作用エネルギーとする。
The
ステップ104の最適化処理のうち、ステップ111においては、最適化処理部107が、結合様式生成処理部103で生成した複数の結合様式に関する情報を取得して、取得した複数の結合様式それぞれについて、構造最適化処理を開始する。最適化処理部107は、構造最適化処理後の結合様式のデータを結合様式記憶部121に格納してもよい。
Among the optimization processes of step 104, in
また、ステップ112においては、最適化処理部制御部109が、構造最適化処理が終了する前に、最適化処理部107における構造最適化処理を停止させる。最適化処理部制御部109は、たとえば最適化処理開始から所定の時間経過後に構造最適化処理を停止させる。また、最適化処理部制御部109が、構造最適化処理が所定の段階まで進んだ時点で処理を停止させてもよい。
In step 112, the optimization processing
ステップ105においては、最適化処理部制御部109が構造最適化処理の停止させた後における複数の結合様式のデータを取得し、それぞれの結合様式について、最適化後におけるパラメータを算出する。パラメータ算出部111は、算出したパラメータをパラメータ記憶部123に格納してもよい。
In
ステップ106においては、選択部113が、パラメータ記憶部123を参照して、各結合様式について、構造最適化処理の開始前および停止後におけるパラメータの値を取得し、これらを比較して、前記パラメータに所定の変化が生じた結合様式を複数の結合様式の中から選択する。また、選択部113は選択した結合様式のデータを出力部115に送出してもよい。
In step 106, the
また、ステップ106において、選択部113は、構造最適化処理の停止後において構造最適化の開始前よりも低分子化合物がタンパク質中に充填されるように充填度合に関するパラメータが変化した結合様式を選択する。さらに具体的には、選択部113は、構造最適化処理の停止後の疎水性相互作用エネルギーの値が、構造最適化処理の開始前の疎水性相互作用エネルギーの値よりも減少した結合様式を選択する。以上の手順により、スクリーニングシステムドッキングシミュレーションによって発生した複数の結合様式の中から、適当な結合様式を選抜することができる。
In step 106, the
以上の手順をまとめたフローチャートを図5に示す。
図5に示したように、本実施形態では、ドッキングシミュレーションにより複数の結合様式を生成し(S121)、すべての結合様式に対して、構造最適化計算を実施し(S122)、すべての結合様式に対して、構造最適化前後の充填率を計算する(S123)。構造最適化により充填率が向上した結合様式については(S124のYes)、適当な結合様式として採用し(S125)、充填率が向上していない結合様式については(S124のNo)、結合様式を不採用とする(S126)。
A flow chart summarizing the above procedure is shown in FIG.
As shown in FIG. 5, in this embodiment, a plurality of coupling modes are generated by docking simulation (S121), structure optimization calculation is performed for all coupling modes (S122), and all coupling modes are performed. In contrast, the filling rate before and after the structure optimization is calculated (S123). For bonding modes with improved filling rate due to structural optimization (Yes in S124), they are adopted as appropriate bonding modes (S125), and for bonding modes without improved packing rate (No in S124) Not adopted (S126).
このように、本実施形態では、タンパク質と化合物の結合様式の候補を絞り込む際の判定方法として、ドッキングシミュレーションが発生させた結合様式に対して短時間の構造最適化を行う。また、判別の際に、充填度合を示すパラメータを指標としており、短時間の構造最適化によって変化した結合様式それぞれの化合物のタンパク質に対する充填度合を比較する。ドッキングシミュレーションによって発生させた結合様式について短時間の構造最適化を行い、その前後の充填度合を測定することで、適当な結合様式を選抜することが可能となる。 As described above, in this embodiment, as a determination method for narrowing down the binding mode candidates between the protein and the compound, the structure optimization in a short time is performed on the binding mode generated by the docking simulation. In the determination, a parameter indicating the degree of filling is used as an index, and the degree of filling with respect to the protein of each compound of the binding mode changed by the structure optimization in a short time is compared. It is possible to select an appropriate bonding mode by performing a short-term structural optimization on the bonding mode generated by the docking simulation and measuring the filling degree before and after that.
以上、図面を参照して本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。 As mentioned above, although embodiment of this invention was described with reference to drawings, these are the illustrations of this invention, Various structures other than the above are also employable.
たとえば、以上においては、リガンドの充填度合を示すパラメータとして、上記式(1)に示した疎水性相互作用エネルギーを用いる場合を例に説明したが、リガンドの充填度合を示すパラメータはこれには限られず、充填度合と相関する他のパラメータを用いてもよい。他のパラメータとして、たとえば、リガンドの充填率を用いることもできる。なお、リガンドの充填率は、タンパク質が形成しているポケット領域の容積に対するリガンドが埋設された領域の容積である。 For example, in the above description, the case where the hydrophobic interaction energy shown in the above formula (1) is used as the parameter indicating the degree of filling of the ligand has been described as an example. However, the parameter indicating the degree of filling of the ligand is not limited thereto. Alternatively, other parameters that correlate with the degree of filling may be used. As another parameter, for example, a filling factor of a ligand can be used. The ligand filling rate is the volume of the region in which the ligand is embedded relative to the volume of the pocket region formed by the protein.
また、スクリーニングシステム100において、結合様式生成処理部103が、結合様式生成部105で生成した複数の結合様式を、クラスタリングして分類するクラスタリング部をさらに備えてもよい。クラスタリング部は、結合様式の類似するもの同士がグループとなるようにクラスタリングしてもよい。また、最適化処理部107が、クラスタリング部で分類された各クラスターの代表について、最適化処理を行ってもよい。また、パラメータ算出部111が、クラスタリング部で分類された各クラスターの代表について、パラメータを算出してもよい。このようにすれば、ドッキングシミュレーションにより発生した多数の結合様式をさらに短時間で効率よく絞り込むことができる。
Further, in the
PDB(Protein Data Bank)に登録されているタンパク質とそのタンパク質の結合部位に結合することが既知のリガンドに対してドッキングシミュレーションを実施し、50通りの結合様式を発生させた。 A docking simulation was performed on a protein registered in PDB (Protein Data Bank) and a ligand known to bind to the binding site of the protein, and 50 binding modes were generated.
その結合様式間でクラスタリングを行い、各クラスターを代表する結合様式の化合物をもとに短時間の構造最適化、および完全な構造最適化を実施した。 Clustering was performed between the binding modes, and a short-time structural optimization and a complete structural optimization were performed based on the binding mode compounds representing each cluster.
以下の例では、ドッキングシミュレーションにおいては、TRIPOS社製FlexSISを用いた。
また、構造最適化の際に、TRIPOS社製SYBYL(登録商標)ソフトウェアの構造最適化モジュールを用いるとともに、構造最適化が30ステップ進行した段階で、処理を停止し、最適化後のパラメータを算出した。
In the following example, FLEXOS FlexSIS was used in the docking simulation.
In addition, the structure optimization module of SYBYL (registered trademark) software manufactured by TRIPOS is used for the structure optimization, and the process is stopped after 30 steps of the structure optimization, and the parameters after optimization are calculated. did.
また、充填度合を評価する方法として、上記式(1)に示した疎水性相互作用エネルギーEhpを結合様式に関するパラメータとして用いた。 Further, as a method for evaluating the degree of filling, the hydrophobic interaction energy Ehp shown in the above formula (1) was used as a parameter relating to the binding mode.
(実施例1)
本実施例は、PDBのIDが1adbであるタンパク質に関する。
Example 1
This example relates to a protein having a PDB ID of 1 adb.
本実施例では、Ehpの算出の際に、上記式(1)〜(8)において、σ1=4.0、σ2=6.0とした。また、εhp=0.8とした。 In this example, when calculating Ehp, σ1 = 4.0 and σ2 = 6.0 in the above equations (1) to (8). Further, εhp = 0.8.
PDBのIDが1adbであるタンパク質に対して本手法を実施し、本実施例では、50個の結合様式を生成した後、表1に示した10個のクラスターに結合様式を分類した。表1は、PDBのIDが1adbのタンパク質について本手法を実施した際、得られるデータを示す表である。 This method was performed on a protein having a PDB ID of 1 adb. In this example, 50 binding modes were generated, and then the binding modes were classified into 10 clusters shown in Table 1. Table 1 is a table showing data obtained when this method is performed on a protein having a PDB ID of 1 adb.
表1に示したように、クラスタリングにより、X線構造の結合様式に対応する結合様式と、他の9個のクラスターの結合様式とを含む10個の結合様式が得られた。表1の左欄には、各クラスターを代表する結合様式のIDを示している。 As shown in Table 1, clustering resulted in 10 binding modes including a binding mode corresponding to the binding mode of the X-ray structure and a binding mode of the other 9 clusters. In the left column of Table 1, the ID of the binding mode representing each cluster is shown.
これらの結合様式に対して、短時間の構造最適化を行ったところ、結合様式のIDが、1adb_Xray、1adb_050、1adb_030、1adb_046、1adb_010および1adb_044の6つの結合様式については、最適化前後の充填度合の絶対値が増加している。
また、構造最適化に用いたソフトウェアの内部モジュールにより、既知の結合様式とのRMSD(root mean-square distance:構造間の平均二乗距離の平方根)を算出した。その結果、RMSDがゼロである、つまりX線構造の結合様式に対応する結合様式が、充填度合の絶対値が増加した結合様式中に含まれることが確認された。
When structural optimization was performed for these binding modes for a short time, the IDs of the binding modes were 1adb_Xray, 1adb_050, 1adb_030, 1adb_046, 1adb_010, and 1adb_044. The absolute value of has increased.
Also, an RMSD (root mean-square distance) with a known bonding mode was calculated by an internal module of software used for structure optimization. As a result, it was confirmed that the RMSD is zero, that is, the bond mode corresponding to the bond mode of the X-ray structure is included in the bond mode having an increased absolute value of the filling degree.
(実施例2)
本実施例は、PDBのIDが1addであるタンパク質に関する。
(Example 2)
This example relates to a protein whose PDB ID is 1add.
本実施例では、Ehpの算出の際に、上記式(1)〜(8)において、σ1=4.0、σ2=6.0とした。また、εhp=0.8とした。 In this example, when calculating Ehp, σ1 = 4.0 and σ2 = 6.0 in the above equations (1) to (8). Further, εhp = 0.8.
PDBのIDが1addのタンパク質について本手法を実施し、本実施例では、50個の結合様式を生成した後、表2に示した15個のクラスターに結合様式を分類した。表2は、PDBのIDが1addのタンパク質について本手法を実施した際、得られるデータを示す表である。 This method was performed for a protein with PDB ID of 1add. In this example, 50 binding modes were generated, and then the binding modes were classified into 15 clusters shown in Table 2. Table 2 is a table showing data obtained when this method is performed on a protein whose PDB ID is 1add.
表2に示したように、クラスタリングにより、X線構造の結合様式に対応する結合様式と、他の14個のクラスターの結合様式とを含む15個の結合様式が得られた。表2の左欄には、各クラスターを代表する結合様式のIDを示している。 As shown in Table 2, clustering resulted in 15 binding modes, including a binding mode corresponding to the binding mode of the X-ray structure and the binding mode of the other 14 clusters. In the left column of Table 2, the ID of the binding mode representing each cluster is shown.
これらの結合様式に対して、短時間の構造最適化を行ったところ、結合様式のIDが、1add_Xrayを含む6つの結合様式については、最適化前後の充填度合の絶対値が増加している。
また、既知の結合様式とのRMSDを算出した。その結果、RMSDがゼロである、つまりX線構造の結合様式に対応する結合様式が、充填度合の絶対値が増加した結合様式中に含まれることが確認された。
When structural optimization was performed for these coupling modes for a short time, the absolute value of the degree of filling before and after optimization increased for the six coupling modes whose ID of the coupling mode includes 1add_Xray.
Also, the RMSD with a known binding mode was calculated. As a result, it was confirmed that the RMSD is zero, that is, the bond mode corresponding to the bond mode of the X-ray structure is included in the bond mode having an increased absolute value of the filling degree.
表1および表2に示されている通り、構造最適化後に充填度合が良くなっているものの中にX線構造の結合様式、すなわち実在する結合様式が得られる。すなわち、予測された結合様式の中で短時間の構造最適化後に充填度合が良くなっているものを選べば、その中に適当な結合様式が含まれることが示唆される。 As shown in Tables 1 and 2, the X-ray structure bonding mode, that is, the actual bonding mode, is obtained in the one whose degree of filling is improved after the structure optimization. That is, it is suggested that an appropriate bonding mode is included in the predicted bonding mode if the one having a good filling degree after short-term structural optimization is selected.
100 スクリーニングシステム
101 構造情報受付部
103 結合様式生成処理部
105 結合様式生成部
107 最適化処理部
109 最適化処理部制御部
111 パラメータ算出部
113 選択部
115 出力部
117 記憶部
119 構造情報記憶部
121 結合様式記憶部
123 パラメータ記憶部
DESCRIPTION OF
Claims (8)
生成した前記複数の結合様式について、結合様式に関するパラメータを算出するステップと、
生成した前記複数の結合様式について、構造最適化処理を開始するステップと、
前記構造最適化処理が終了する前に、前記構造最適化処理を停止するステップと、
構造最適化処理の停止後における前記複数の結合様式について、前記パラメータを算出するステップと、
各結合様式について、前記構造最適化処理の開始前および停止後における前記パラメータを比較して、前記パラメータに所定の変化が生じた結合様式を前記複数の結合様式の中から選択するステップと、
を含むスクリーニング方法。 Generating a plurality of binding modes of the low molecular weight compound to the protein by docking simulation of the protein and the low molecular weight compound;
Calculating a parameter relating to the binding mode for the plurality of generated binding modes;
Starting a structure optimization process for the plurality of generated coupling modes;
Stopping the structure optimization process before the structure optimization process is completed;
Calculating the parameters for the plurality of coupling modes after stopping the structure optimization process;
For each coupling mode, comparing the parameters before and after the start of the structure optimization process, and selecting a coupling mode in which a predetermined change has occurred in the parameter from the plurality of coupling modes;
A screening method comprising:
前記パラメータが、前記低分子化合物の前記タンパク質に対する充填度合に関するパラメータであるスクリーニング方法。 The screening method according to claim 1,
The screening method, wherein the parameter is a parameter relating to the degree of packing of the low molecular compound with respect to the protein.
結合様式を選択する前記ステップにおいて、前記構造最適化処理の停止後において前記構造最適化処理の開始前よりも前記低分子化合物が前記タンパク質中に充填されるように前記充填度合に関するパラメータが変化した結合様式を選択するスクリーニング方法。 The screening method according to claim 2, wherein
In the step of selecting the binding mode, the parameter relating to the degree of packing is changed so that the low molecular weight compound is loaded in the protein after the structure optimization process is stopped and before the start of the structure optimization process. A screening method for selecting a binding mode.
前記充填度合に関するパラメータが、前記タンパク質と前記低分子化合物との疎水性相互作用エネルギーであって、
結合様式を選択する前記ステップにおいて、前記構造最適化処理の停止後の前記疎水性相互作用エネルギーの値が、前記構造最適化処理の開始前の前記疎水性相互作用エネルギーの値よりも減少した結合様式を選択するスクリーニング方法。 The screening method according to claim 2 or 3,
The parameter relating to the degree of packing is a hydrophobic interaction energy between the protein and the low molecular compound,
In the step of selecting a binding mode, the hydrophobic interaction energy value after stopping the structure optimization process is less than the hydrophobic interaction energy value before starting the structure optimization process. Screening method to select the format.
前記複数の結合様式について、結合様式に関するパラメータを算出するパラメータ算出部と、
前記パラメータ算出部で算出した前記パラメータに基づき、前記複数の結合様式の中から結合様式を選択する選択部と、
を含み、
前記結合状態生成処理部が、
タンパク質と低分子化合物とのドッキングシュミレーションにより、前記タンパク質に対する前記低分子化合物の複数の結合様式を生成する結合様式生成部と、
前記結合様式生成部で生成した前記結合様式の構造最適化処理を行う最適化処理部と、
前記最適化処理部における構造最適化処理を所定の段階で停止させる最適化処理部制御部と、
を含み、
前記選択部が、各結合様式について、前記構造最適化処理の開始前および停止後における前記パラメータを取得し、前記構造最適化処理の開始前および停止後における前記パラメータを比較して、前記パラメータに所定の変化が生じた結合様式を前記複数の結合様式の中から選択するスクリーニングシステム。 A binding state generation processing unit that obtains structural information of proteins and low-molecular compounds, and generates and processes binding modes between the proteins and the low-molecular compounds;
A parameter calculation unit for calculating a parameter related to the coupling mode for the plurality of coupling modes;
Based on the parameters calculated by the parameter calculation unit, a selection unit that selects a coupling mode from the plurality of coupling modes;
Including
The combined state generation processing unit
A binding mode generation unit that generates a plurality of binding modes of the low molecular weight compound to the protein by docking simulation of the protein and the low molecular weight compound;
An optimization processing unit that performs structure optimization processing of the coupling mode generated by the coupling mode generation unit;
An optimization processing unit control unit for stopping the structural optimization processing in the optimization processing unit at a predetermined stage;
Including
The selection unit acquires the parameters before and after the start of the structure optimization process for each coupling mode, compares the parameters before and after the start of the structure optimization process, A screening system for selecting a binding mode in which a predetermined change has occurred from the plurality of binding modes.
前記パラメータ算出部が、前記結合様式における前記低分子化合物の前記タンパク質に対する充填度合に関するパラメータを算出するスクリーニングシステム。 The screening system according to claim 5, wherein
The screening system in which the parameter calculation unit calculates a parameter relating to the degree of packing of the low molecular compound with respect to the protein in the binding mode.
前記選択部が、前記構造最適化処理の停止後において、前記構造最適化処理の開始前よりも、前記低分子化合物が前記タンパク質中に充填されるように前記充填度合に関するパラメータが変化した結合様式を選択スクリーニングシステム。 The screening system according to claim 6,
A binding mode in which the parameter relating to the degree of filling is changed so that the low molecular weight compound is filled in the protein after the structure optimization process is stopped before the selection unit starts the structure optimization process. Choose screening system.
前記充填度合に関するパラメータが、前記タンパク質と前記低分子化合物との疎水性相互作用エネルギーであって、
前記選択部が、前記構造最適化処理の停止後の前記疎水性相互作用エネルギーの値が、前記構造最適化処理の開始前の前記疎水性相互作用エネルギーの値よりも減少した結合様式を選択するスクリーニングシステム。
The screening system according to claim 6 or 7,
The parameter relating to the degree of packing is a hydrophobic interaction energy between the protein and the low molecular compound,
The selection unit selects a binding mode in which the value of the hydrophobic interaction energy after the structure optimization process is stopped is smaller than the value of the hydrophobic interaction energy before the structure optimization process is started. Screening system.
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