JP2007256001A - Organic compound synthesizing apparatus and substrate for organic compound synthesis - Google Patents

Organic compound synthesizing apparatus and substrate for organic compound synthesis Download PDF

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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an organic compound synthesizing apparatus and a substrate for organic compound synthesis capable of coping easily with a pattern change, and having a chemical substance in a spot having excellent uniformity. <P>SOLUTION: This organic compound synthesizer 100 is equipped with the substrate 110 for organic compound synthesis for holding an organic compound synthesized by a polymerization reaction of a repeated unit wherein a terminal is protected by a protection group, and a photoreactive material for generating a material for eliminating the protection group by a photoreaction; and a light irradiation device 130 having one or two or more light sources 132, for irradiating light toward the photoreactive material held on the substrate 110 for organic compound synthesis. The organic compound synthesizing apparatus 100 synthesizes one or two or more kinds of organic compounds on the substrate 110 for organic compound synthesis by allowing the light irradiation device 130 to move relatively to the substrate 110 for organic compound synthesis. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は,有機化合物合成装置および有機化合物合成用基板に関し,特に,所望の塩基配列を有するDNAがアレイ状に配置されたDNAチップの製造に使用される有機化合物合成装置および有機化合物合成用基板に関する。   The present invention relates to an organic compound synthesizer and an organic compound synthesizer substrate, and more particularly to an organic compound synthesizer and an organic compound synthesizer substrate used for manufacturing a DNA chip in which DNAs having a desired base sequence are arranged in an array. About.

近年,生体物質であるDNA(デオキシリボ核酸)を用いた病気の診断において,DNAを基板上に配列したチップを用いる方法が,個々の人間の違いに対応したオーダーメイド医療の実現に必須のものとして研究され,実現化されつつある。   In recent years, in the diagnosis of diseases using DNA (deoxyribonucleic acid), which is a biological material, a method using a chip in which DNA is arranged on a substrate is indispensable for realizing tailor-made medical care corresponding to individual differences. It is being studied and realized.

このようなDNAチップは,基板上に配列の異なるDNAのセグメントをスポット状に並べたものである。DNAチップの作製方法としては,あらかじめスポットの種類分だけのDNAを合成しておき,それをインクジェット方式で基板上に並べていく方法と,基板上で核酸をつなげて合成していく方法の2種類が考えられている。   Such a DNA chip has DNA segments with different arrangements arranged in a spot on a substrate. There are two methods for preparing DNA chips: a method of synthesizing DNA for each spot type in advance and arranging them on a substrate by an ink jet method, and a method of synthesizing by connecting nucleic acids on the substrate. Is considered.

後者の基板上で核酸をつなげて合成していく方法は,4つの塩基に応じた材料だけで,任意の配列のDNAを直接基板上に作製できる点で優れている。このようなDNAチップの作製に当たって,例えばアフィメトリクス社では,フォトリソグラフィの方法で基板上のDNAのパターン形成を行っている。また,例えばアジレント社では,基本的な方法はアフィメトリクス社と同様であるが,インクジェット方式でDNAのパターン化を行っている(例えば,特許文献1〜4を参照)。   The latter method of synthesizing nucleic acids on a substrate is excellent in that DNA having an arbitrary sequence can be directly produced on a substrate using only materials corresponding to four bases. In producing such a DNA chip, for example, Affymetrix Corporation forms a DNA pattern on a substrate by a photolithography method. Further, for example, in Agilent, the basic method is the same as that of Affymetrix, but DNA is patterned by an inkjet method (see, for example, Patent Documents 1 to 4).

上記のようなDNAチップの具体的な作製方法として,一般に,アミダイト法がよく用いられているが,このアミダイト法について以下に簡単に説明する。まず,基板上にリンカーを介して保護基を形成する。この保護基は光または酸に対して反応して離脱し,水素を有したリンカーの端部が現れる。ここに,保護基で修飾した塩基を反応させると,塩基のイソプロピル基を有した部分がリンカーにつながる。さらに,新たな塩基をつなぎたい場所に光を照射または酸を供給すると保護基が離脱し,ここに保護基で修飾した塩基を反応させると,新たな塩基がその部分につながる。このような反応を繰り返すことにより,必要な塩基の配列を形成することができる。   In general, the amidite method is often used as a specific method for producing the DNA chip as described above. The amidite method will be briefly described below. First, a protecting group is formed on a substrate via a linker. This protecting group is removed by reaction to light or acid, and the end of the linker with hydrogen appears. When a base modified with a protecting group is reacted here, the part having the isopropyl group of the base is connected to the linker. Further, when a light is irradiated or an acid is supplied to a place where a new base is to be connected, the protecting group is removed, and when a base modified with the protecting group is reacted therewith, the new base is connected to that part. By repeating such a reaction, a necessary base sequence can be formed.

米国特許第6,372,483号明細書US Pat. No. 6,372,483 米国特許第6,420,180号明細書US Pat. No. 6,420,180 米国特許第6,600,031号明細書US Pat. No. 6,600,031 米国特許第6,375,903号明細書US Pat. No. 6,375,903

ところで,基板上のどの場所にどのような塩基配列のDNAを形成するかは,光を照射する位置または酸をスポッティング(供給)する位置のパターンを決めることで決定することができる。このような光照射等の基板上でのパターンは,現在,半導体集積回路(IC)を作製する場合に使用されるガラスマスクを用いることが主流となっている。このガラスマスクを用いる方法は,同じパターンのものを大量に生産する場合には適しているが,パターン変更に即座に対応することが困難である。   By the way, in what place on the substrate the DNA of which base sequence is formed can be determined by determining the pattern of the position where the light is irradiated or the position where the acid is spotted (supplied). For such a pattern on a substrate such as light irradiation, a glass mask used at the time of manufacturing a semiconductor integrated circuit (IC) is mainly used at present. This method using a glass mask is suitable for mass production of the same pattern, but it is difficult to respond immediately to the pattern change.

このようなパターン変更に対応する方法として,例えば,ディスプレイ用に開発されたマイクロマシンミラーや液晶を使用したものなどが考案されている。しかし,このようなマイクロマシンミラーや液晶を使用した場合には,ガラスマスクを用いた方法とは異なり,スポット内でのDNAなどの化学物質の均一性に劣る,という問題があった。さらに,ガラスマスクを用いる方法と同様に,投影系の光学系を用いているために,装置の小型化には限界があった。   As a method corresponding to such a pattern change, for example, a method using a micromachine mirror developed for a display or a liquid crystal has been devised. However, when such a micromachine mirror or liquid crystal is used, there is a problem that the uniformity of chemical substances such as DNA in the spot is inferior to the method using a glass mask. Furthermore, as with the method using a glass mask, the use of a projection optical system has limited the downsizing of the apparatus.

また,パターン変更に対応する他の方法として,インクジェット方式によるスポッティングを行う方法がある。しかし,インクジェット方式では,スポッティングの回ごとの位置合わせが精密さを要求されることや乾燥時にムラが生じることなどにより,各DNA区画の均一性に劣るという問題があった。   As another method corresponding to the pattern change, there is a method of spotting by an ink jet method. However, the inkjet method has a problem in that the uniformity of each DNA section is inferior due to the fact that the position alignment for each spotting is required to be precise and unevenness occurs during drying.

そこで,本発明は,このような問題に鑑みてなされたもので,その目的は,パターン変更に容易に対応可能であるとともに,スポット内の化学物質の均一性に優れる,新規かつ改良された有機化合物合成装置および有機化合物合成用基板を提供することにある。   Therefore, the present invention has been made in view of such problems, and the object thereof is a new and improved organic material that can easily cope with pattern change and has excellent uniformity of chemical substances in the spot. The object is to provide a compound synthesis apparatus and a substrate for organic compound synthesis.

上記課題を解決するために,本発明のある観点によれば,1または2以上の繰り返し単位からなる有機化合物を光照射により合成する有機化合物合成装置であって,末端が保護基で保護された繰り返し単位と,光反応により保護基を離脱させる光生成物質を生成する光反応物質とが供給され,繰り返し単位の重合反応が行われる反応容器と,1または2以上の光源を有し,この光源から反応容器内に向けて光を照射する光照射装置と,を備える有機化合物合成装置が提供される。   In order to solve the above problems, according to one aspect of the present invention, there is provided an organic compound synthesizer for synthesizing an organic compound composed of one or more repeating units by light irradiation, and the terminal is protected with a protecting group. A repeating unit and a photoreactive substance that generates a photogenerating substance that removes a protecting group by a photoreaction and is supplied with a reaction container in which a polymerization reaction of the repeating unit is performed, and one or more light sources. An organic compound synthesizer is provided that includes a light irradiation device that irradiates light into the reaction vessel.

上記有機化合物合成装置は,光照射装置が反応用器に対して相対移動することで,1種または2種以上の有機化合物を合成するように構成してもよい。   The organic compound synthesizer may be configured to synthesize one or more organic compounds by moving the light irradiation device relative to the reaction vessel.

また,光照射装置は,反応容器に対して相対移動するときに,反応容器内に供給された光反応物質のうち一部の光反応物質に選択的に光を照射するように構成してもよい。   Further, the light irradiation device may be configured to selectively irradiate a part of the photoreactive substances among the photoreactive substances supplied into the reaction container when moving relative to the reaction container. Good.

また,上記有機化合物合成装置において,繰り返し単位の重合反応と光反応物質の光反応とは,略同一の位置で行われるように構成してもよい。   In the organic compound synthesizer, the polymerization reaction of the repeating unit and the photoreaction of the photoreactive substance may be performed at substantially the same position.

一方,上記有機化合物合成装置において,繰り返し単位の重合反応と光反応物質の光反応とは,離隔した位置で行われるように構成してもよい。繰り返し単位の重合反応と光反応物質の光反応とが略同一の位置で行われる場合には,光照射装置から照射された光が合成される有機化合物に直接照射されて悪影響を与える場合があるが,繰り返し単位の重合反応と光反応物質の光反応とが離隔した位置で行われるように構成することにより,合成される有機化合物に悪影響を与えることなく,重合反応の反応効率を向上させることができる。   On the other hand, in the organic compound synthesizer, the polymerization reaction of the repeating unit and the photoreaction of the photoreactive substance may be performed at separate positions. When the polymerization reaction of the repeating unit and the photoreaction of the photoreactive substance are performed at substantially the same position, the light irradiated from the light irradiation device may be directly irradiated to the synthesized organic compound, which may have an adverse effect. However, it is possible to improve the reaction efficiency of the polymerization reaction without adversely affecting the synthesized organic compound by configuring the polymerization reaction of the repeating unit and the photoreaction of the photoreactive substance to be separated from each other. Can do.

また,上記有機化合物合成装置において,光照射装置は,アレイ状に配置された2以上の光源を有していてもよく,さらに,光照射装置は,光源のアレイの軸方向と垂直な方向に相対移動するように構成してもよい。   In the organic compound synthesizer, the light irradiation device may have two or more light sources arranged in an array, and the light irradiation device is arranged in a direction perpendicular to the axial direction of the light source array. You may comprise so that it may move relatively.

また,光照射装置の光源としては,例えば,発光ダイオードや半導体レーザなどを使用することができ,特に,発光ダイオードを使用することが好ましい。   Moreover, as a light source of a light irradiation apparatus, a light emitting diode, a semiconductor laser, etc. can be used, for example, It is preferable to use a light emitting diode especially.

さらに,光照射装置は,光源から照射された光を集光する1または2以上の集光レンズをさらに有していてもよい。   Furthermore, the light irradiation device may further include one or more condensing lenses that condense light emitted from the light source.

また,例えば,上記光反応物質としては,光反応によりプロトンを放出するプロトン供給物質を使用することができ,上記保護基としては,プロトンと反応することにより上記繰り返し単位から離脱する官能基を使用することができる。なお,光反応物質としては,これ以外にも,例えば,酸素ラジカルを放出する物質などを使用してもよい。   In addition, for example, as the photoreactive substance, a proton supply substance that releases protons by a photoreaction can be used, and as the protective group, a functional group that is released from the repeating unit by reacting with a proton is used. can do. In addition, as the photoreactive substance, for example, a substance that releases oxygen radicals may be used.

上記課題を解決するために,本発明の別の観点によれば,上述した有機化合物合成装置を用いて合成された有機化合物が固定される有機化合物合成用基板が提供される。   In order to solve the above problems, according to another aspect of the present invention, there is provided an organic compound synthesis substrate on which an organic compound synthesized using the organic compound synthesis apparatus described above is fixed.

また,上記有機化合物合成用基板は,例えば,光反応物質が保持される複数の光反応物質保持部を有していてもよい。この場合,繰り返し単位の重合反応は,光が照射された光反応物質が保持された光反応物質保持部で行われる。   In addition, the organic compound synthesis substrate may have, for example, a plurality of photoreactive substance holding units for holding photoreactive substances. In this case, the polymerization reaction of the repeating unit is performed in a photoreactive substance holding unit that holds a photoreactive substance irradiated with light.

また,上記の例以外にも,上記有機化合物合成用基板は,例えば,繰り返し単位と光生成物質から放出されたプロトンとを透過可能な構造を有していてもよい。この場合,光反応物質の光反応は,有機化合物合成用基板の光が照射された側の表面で行われ,繰り返し単位の重合反応は,有機化合物合成用基板の光が照射された側と反対側の表面のうち光反応物質の光反応が行われた位置で行われる。   In addition to the above examples, the organic compound synthesizing substrate may have a structure that can transmit, for example, repeating units and protons released from the photogenerating substance. In this case, the photoreaction of the photoreactive substance is performed on the surface of the organic compound synthesis substrate on the side irradiated with light, and the polymerization reaction of the repeating unit is opposite to the side of the organic compound synthesis substrate irradiated with light. It is performed at the position where the photoreaction of the photoreactive substance is performed on the side surface.

さらに,上記例以外にも,例えば,上記有機化合物合成用基板は,該基板を貫通する複数の貫通孔を有していてもよく,この貫通孔は,光が照射される側の開口部が開放され,光が照射される側と反対側の開口部が繰り返し単位と光反応物質から放出された光生成物質とを透過可能な反応物質透過部材により閉塞されていてもよい。この場合,光反応物質の光反応は,光が照射された側の開口部の近傍で行われ,繰り返し単位の重合反応は,光反応物質の光反応が行われた貫通孔の光が照射された側と反対側の開口部を閉塞する反応物質透過部材の表面で行われる。   Further, in addition to the above example, for example, the organic compound synthesis substrate may have a plurality of through holes penetrating the substrate, and the through hole has an opening on the side irradiated with light. The opening on the side opposite to the side irradiated with light may be closed by a reactive substance permeable member capable of transmitting the repeating unit and the photogenerating substance released from the photoreactive substance. In this case, the photoreaction of the photoreactive substance is performed in the vicinity of the opening on the side irradiated with light, and the polymerization reaction of the repeating unit is irradiated with light from the through-hole in which the photoreaction of the photoreactive substance has been performed. This is performed on the surface of the reactant permeable member that closes the opening on the side opposite to the open side.

また,例えば,上記光反応物質としては,光反応によりプロトンを放出するプロトン供給物質を使用することができ,上記保護基としては,プロトンと反応することにより上記繰り返し単位から離脱する官能基を使用することができる。なお,光反応物質としては,これ以外にも,例えば,酸素ラジカルを放出する物質などを使用してもよい。   In addition, for example, as the photoreactive substance, a proton supply substance that releases protons by a photoreaction can be used, and as the protective group, a functional group that is released from the repeating unit by reacting with a proton is used. can do. In addition, as the photoreactive substance, for example, a substance that releases oxygen radicals may be used.

本発明によれば,パターン変更に容易に対応可能であるとともに,スポット内の化学物質の均一性に優れる,有機化合物合成装置および有機化合物合成用基板を提供することができる。   According to the present invention, it is possible to provide an organic compound synthesizing apparatus and an organic compound synthesizing substrate that can easily cope with a pattern change and have excellent uniformity of chemical substances in a spot.

以下に添付図面を参照しながら,本発明の好適な実施の形態について詳細に説明する。なお,本明細書及び図面において,実質的に同一の機能構成を有する構成要素については,同一の符号を付することにより重複説明を省略する。   Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. In the present specification and drawings, components having substantially the same functional configuration are denoted by the same reference numerals, and redundant description is omitted.

本発明に係る有機化合物合成装置は,上述したように,1または2以上の繰り返し単位からなる有機化合物を光照射により合成する装置である。この装置により合成される有機化合物としては,例えば,核酸(DNA,RNAなど)またはタンパク質などの生体高分子化合物や,生体以外の通常の高分子化合物(ポリマー,オリゴマー)等がある。DNAやRNAなどの核酸の場合には,4種類の塩基(A,T,G,C)が繰り返し単位となり,タンパク質の場合には,種々のアミノ酸が繰り返し単位となり,通常の高分子化合物の場合には,モノマーが繰り返し単位となる。   As described above, the organic compound synthesis apparatus according to the present invention is an apparatus that synthesizes an organic compound composed of one or more repeating units by light irradiation. Examples of organic compounds synthesized by this apparatus include biopolymer compounds such as nucleic acids (DNA, RNA, etc.) or proteins, and ordinary polymer compounds (polymers, oligomers) other than living organisms. In the case of nucleic acids such as DNA and RNA, 4 types of bases (A, T, G, C) are repeating units. In the case of proteins, various amino acids are repeating units. In this case, a monomer is a repeating unit.

以下,本発明に係る有機化合物合成装置として,アレイ状に配置されたDNAを合成するためのDNAアレイ合成装置を例に挙げて説明する。   Hereinafter, as an organic compound synthesizer according to the present invention, a DNA array synthesizer for synthesizing DNA arranged in an array will be described as an example.

(第1の実施形態) (First embodiment)

以下に説明する本発明の第1の実施形態に係る有機化合物合成装置は,上述した繰り返し単位の重合反応と光反応物質の光反応とが略同一の位置で行われるものの一例である。   The organic compound synthesizer according to the first embodiment of the present invention described below is an example in which the above-described polymerization reaction of the repeating unit and the photoreaction of the photoreactive substance are performed at substantially the same position.

<DNAアレイ合成装置100の構成>
まず,図1に基づいて,本発明の第1の実施形態に係る有機化合物合成装置の一例としてのDNAアレイ合成装置100の構成について説明する。なお,図1は,本実施形態に係るDNAアレイ合成装置100の全体構成を示す断面図である。
<Configuration of DNA Array Synthesizer 100>
First, the configuration of a DNA array synthesizer 100 as an example of an organic compound synthesizer according to the first embodiment of the present invention will be described with reference to FIG. FIG. 1 is a cross-sectional view showing the overall configuration of the DNA array synthesizer 100 according to this embodiment.

図1に示すように,本実施形態に係るDNAアレイ合成装置100は,本実施形態に係る有機化合物合成用基板の一例としてのDNAアレイ基板110と,反応容器120と,光照射装置130とを備える。   As shown in FIG. 1, a DNA array synthesizer 100 according to this embodiment includes a DNA array substrate 110, a reaction vessel 120, and a light irradiation device 130 as an example of an organic compound synthesis substrate according to this embodiment. Prepare.

DNAアレイ基板110は,末端が保護基で保護された4種の塩基(A,T,G,C)の重合反応により合成されたDNAと,光反応により保護基を離脱させる物質を生成する光反応物質30とを保持するための基板である。   The DNA array substrate 110 is a light that generates DNA that is synthesized by a polymerization reaction of four types of bases (A, T, G, C) whose ends are protected by a protecting group, and a substance that releases the protecting group by a photoreaction. A substrate for holding the reactant 30.

本実施形態において,4種の塩基の末端を保護する保護基としては,酸性領域において,言い換えると,プロトンと反応することにより,塩基の末端から離脱する官能基であり,例えば,5´−ジメトキシトリトル(5´−dimethoxytritl)などを使用することができる。   In the present embodiment, the protecting group for protecting the terminals of the four types of bases is a functional group that is released from the terminal of the base by reacting with a proton in the acidic region, for example, 5′-dimethoxy. For example, a 5'-dimethyltril or the like can be used.

また,本実施形態に係る光反応物質30としては,例えば,光反応によりプロトンを放出するプロトン供給物質や酸素ラジカルなどの光生成物質を使用することができる。このようなプロトン供給物質(PGA:Photogenerated Acid)としては,例えば,triaryl−sulfonium−hexafluroantimonateをpropylene carbonateに溶解させたものを使用できる。この場合には,365nm程度の波長の光を上記PGAに照射することにより,プロトンを放出させることができる。この他にも,PGAとしては,可視光用光酸発生剤(PAG:Photoacid Generator)や,光増感剤と光酸発生剤とを組み合わせて使用することができる。   In addition, as the photoreactive substance 30 according to the present embodiment, for example, a proton supply substance that releases protons by a photoreaction or a photogenerating substance such as an oxygen radical can be used. As such a proton supply substance (PGA), for example, triaryl-sulfonium-hexafluoroantimonate dissolved in polypropylene carbonate can be used. In this case, protons can be released by irradiating the PGA with light having a wavelength of about 365 nm. In addition, as PGA, a photoacid generator (PAG) for visible light or a combination of a photosensitizer and a photoacid generator can be used.

上記可視光用光酸発生剤としては,例えば,ノナフルオロブタンスルホン酸1,3,6−トリオキソ−3.6−ジヒドロ−1H−11−チア−アザシクロペンタ[a]アントラセン−2−イルエステルや,ノナフルオロブタンスルホン酸8−イソプロピル−1,3,6−トリオキソ−3.6−ジヒドロ−1H−11−チア−アザシクロペンタ[a]アントラセン−2−イルエステルなどが挙げられる。この場合には,436nm程度の波長の光を上記PGAに照射することにより,プロトンを放出させることができる。   Examples of the visible light photoacid generator include nonafluorobutanesulfonic acid 1,3,6-trioxo-3.6-dihydro-1H-11-thia-azacyclopenta [a] anthracen-2-yl ester. And nonafluorobutanesulfonic acid 8-isopropyl-1,3,6-trioxo-3.6-dihydro-1H-11-thia-azacyclopenta [a] anthracen-2-yl ester. In this case, protons can be released by irradiating the PGA with light having a wavelength of about 436 nm.

一方,上記酸発生剤としては,例えば,オニュウム塩,ジアリルヨードニュウム等のヨードニュウム塩,トリアリルスルフォニウム,ジアルキルフェナシルスルフォニウム等のスルフォニウム塩などが挙げられる。また,上記光増感剤としては,例えば,2−イソプロピルチオキサントン,1−クロロ−4−プロポキシチオキサントン等のチオキサントン(Thioxanthone),ケトクマリン(Ketocoumarin),フェノチアジン誘導体(Phenothiazine),カンファーキノン(Camphorquinone),ベンゼン誘導体(Benzil),チタノセン化合物(Titanocene),QBSベンゾスルファニル基を有する化合物などが挙げられる。上記光増感剤に対しては,例えば,チオキサントンに対しては383nm程度の波長の光,カンファーキノンに対しては478nm程度の波長の光,ベンゼン誘導体に対しては480〜486nm程度の波長の光,チタノセン化合物に対しては460nm程度の波長の光を照射することにより,酸発生剤と組み合わせてプロトンを放出させることができる。   On the other hand, examples of the acid generator include iodonium salts such as onium salt and diallyl iodonium, and sulfonium salts such as triallylsulfonium and dialkylphenacylsulfonium. Examples of the photosensitizer include, for example, thioxanthone such as 2-isopropylthioxanthone and 1-chloro-4-propoxythioxanthone, ketocoumarin, phenothiazine derivative (Phenothiazine), camphorquinone, and benzene. Derivatives (Benzil), titanocene compounds (Titanocene), compounds having a QBS benzosulfanyl group, and the like. For the photosensitizer, for example, light having a wavelength of about 383 nm for thioxanthone, light having a wavelength of about 478 nm for camphorquinone, and wavelength of about 480 to 486 nm for a benzene derivative. By irradiating light and a titanocene compound with light having a wavelength of about 460 nm, protons can be released in combination with an acid generator.

また,DNAアレイ基板110の材質としては,ガラスや種々のプラスチックなどを使用することができる。   Moreover, as a material of the DNA array substrate 110, glass, various plastics, or the like can be used.

ここで,図2を参照しながら,DNAアレイ基板110の構成について説明する。なお,図2は,本実施形態に係るDNAアレイ基板110の構成を示す図であり,(a)は平面図,(b)は部分断面図である。   Here, the configuration of the DNA array substrate 110 will be described with reference to FIG. 2A and 2B are diagrams showing the configuration of the DNA array substrate 110 according to this embodiment, wherein FIG. 2A is a plan view and FIG. 2B is a partial cross-sectional view.

図2に示すように,DNAアレイ基板110には,光反応物質30(以下,「プロトン供給物質30」と記載することもある)が保持される光反応物質保持部の一例としての凹部112が複数形成されている。このような凹部112などの光反応物質保持部を設けるのは,光反応物質30の光反応により生成したプロトンなどの化学反応物質を所定の領域内に局在させる必要があるためである。すなわち,プロトンなどの化学反応物質が所定の領域内に局在していないと,各DNAが合成される区画のうち,隣り合う区画同士の干渉が生じ,目的とする生成物(本実施形態ではDNA)以外のものが生成する可能性があるためである。   As shown in FIG. 2, the DNA array substrate 110 has a concave portion 112 as an example of a photoreactive substance holding part for holding a photoreactive substance 30 (hereinafter also referred to as “proton supply substance 30”). A plurality are formed. The reason why such a photoreactive substance holding portion such as the recess 112 is provided is because it is necessary to localize a chemical reactive substance such as proton generated by the photoreaction of the photoreactive substance 30 within a predetermined region. That is, if a chemical reaction substance such as proton is not localized in a predetermined region, interference between adjacent sections among sections where each DNA is synthesized occurs, and a target product (in this embodiment, This is because something other than (DNA) may be produced.

上記化学反応物質を局在させる方法としては,DNAアレイ基板110の表面修飾など様々な方法が考えられるが,本実施形態においては,DNAアレイ基板110上に複数の凹部112を設けている。そして,後述する光照射装置130から照射された光の焦点がこの凹部112内で結ばれることにより,光反応物質30の光化学反応が,光が照射された所望の凹部112内のみで起こり,プロトンなどの化学反応物質が所望の凹部112内で局在する。   Various methods such as surface modification of the DNA array substrate 110 are conceivable as a method for localizing the chemical reaction material. In this embodiment, a plurality of recesses 112 are provided on the DNA array substrate 110. Then, the focal point of the light emitted from the light irradiation device 130 to be described later is connected in the recess 112, so that the photochemical reaction of the photoreactive substance 30 occurs only in the desired recess 112 irradiated with light, and protons. A chemical reaction material such as is localized in the desired recess 112.

反応容器120は,末端が保護基で保護された繰り返し単位と光反応物質とを有機化合物合成用基板に供給する反応物質供給部の一実施形態である。すなわち,反応容器120は,末端が保護基で保護された4種の塩基のうち所望の塩基とプロトン供給物質30とを含む反応液を,DNAアレイ基板110に供給する。   The reaction vessel 120 is an embodiment of a reactant supply unit that supplies a repeating unit whose end is protected with a protecting group and a photoreactive material to an organic compound synthesis substrate. That is, the reaction vessel 120 supplies the DNA array substrate 110 with a reaction solution containing a desired base and the proton supply material 30 among the four types of bases whose ends are protected with a protecting group.

この反応容器120は,DNAアレイ基板110の一方の面(本実施形態においては,光照射装置130の他側の面)を覆うように,上記反応液を保持するための所定の空間(下記反応液保持部126を参照)を有して配設され,主に,反応液入口122と,反応液出口124と,反応液保持部126とを備える。反応液保持部126では,DNAの伸張反応(重合反応)を行う間,上記反応液が保持される。反応液は,反応液入口122から導入され,反応液保持部126を通って,反応液出口124から排出される。このように,反応容器120内においては,反応液入口122→反応液保持部126→反応液出口124という反応液の流路が形成されている。かかる反応容器120の具体的な構造としては,例えば,基板上に溝を掘り込むことにより形成される,いわゆるマイクロ流体構造が代表的なものとして使用される。   This reaction container 120 has a predetermined space (the following reaction) for holding the reaction solution so as to cover one surface of the DNA array substrate 110 (in this embodiment, the other surface of the light irradiation device 130). The reaction liquid inlet 122, the reaction liquid outlet 124, and the reaction liquid holder 126 are mainly provided. The reaction liquid holding unit 126 holds the reaction liquid during the DNA extension reaction (polymerization reaction). The reaction solution is introduced from the reaction solution inlet 122, passes through the reaction solution holding unit 126, and is discharged from the reaction solution outlet 124. As described above, in the reaction vessel 120, a reaction liquid flow path is formed as the reaction liquid inlet 122 → the reaction liquid holding unit 126 → the reaction liquid outlet 124. As a specific structure of the reaction vessel 120, for example, a so-called microfluidic structure formed by digging a groove on a substrate is typically used.

光照射装置130は,複数の光源132を有し,光源132からDNAアレイ基板110に保持されたプロトン供給物質30に向けて光を照射する。ここで,本実施形態においては,光源132は複数設けられているが,本発明に係る光照射装置としては,1つの光源のみが設けられた構成でもよい。このように,光照射装置130の光源132から,プロトン供給物質30に光を照射することにより,DNAアレイ基板110と反応容器120とにより構成される化学反応系に対して,空間分布を持った光化学反応を起こさせることができる。   The light irradiation device 130 has a plurality of light sources 132 and irradiates light from the light sources 132 toward the proton supply material 30 held on the DNA array substrate 110. Here, in the present embodiment, a plurality of light sources 132 are provided, but the light irradiation device according to the present invention may have a configuration in which only one light source is provided. Thus, by irradiating the proton supply material 30 with light from the light source 132 of the light irradiation device 130, the chemical reaction system constituted by the DNA array substrate 110 and the reaction vessel 120 has a spatial distribution. Photochemical reaction can be caused.

ここで,図3も参照しながら,光照射装置130の構成について詳細に説明する。なお,図3は,本実施形態に係る光照射装置130の構成を示す斜視図である。   Here, the configuration of the light irradiation device 130 will be described in detail with reference to FIG. FIG. 3 is a perspective view showing the configuration of the light irradiation device 130 according to the present embodiment.

図3に示すように,光照射装置130は,光源アレイ基板134上にアレイ状に配置された複数の光源132と,ロッドレンズ136がアレイ状に配列されたロッドレンズアレイ138と,を主に備える。   As shown in FIG. 3, the light irradiation device 130 mainly includes a plurality of light sources 132 arranged in an array on a light source array substrate 134 and a rod lens array 138 in which rod lenses 136 are arranged in an array. Prepare.

本実施形態に係る複数の光源132は,アレイ状に1列に配置されているが,必ずしもアレイ状に配置されている必要はなく,また,光源132の配列の数も1列には限られず,DNAアレイ基板110の大きさやDNAアレイ基板110上に形成される光照射のパターン等により適宜変更することができる。さらに,光源132の個数もDNAアレイ基板110の大きさやDNAアレイ基板110上に形成される光照射のパターン等により適宜選択することができる。   Although the plurality of light sources 132 according to the present embodiment are arranged in one row in an array, they are not necessarily arranged in an array, and the number of light sources 132 is not limited to one row. The size of the DNA array substrate 110, the light irradiation pattern formed on the DNA array substrate 110, and the like can be changed as appropriate. Further, the number of the light sources 132 can be appropriately selected depending on the size of the DNA array substrate 110, the light irradiation pattern formed on the DNA array substrate 110, and the like.

光源132としては,例えば,半導体を用いた光学素子を使用することができるが,このような光学素子としては,例えば,発光ダイオードや半導体レーザなどを使用できる。発光波長の選択に当たっては,DNAなどの有機化合物を合成するために必要な光エネルギーに応じて,所望の発光波長を選択することが可能であるが,得られる光エネルギーが大きいという点で,波長の短い光を照射する光源を用いることが好ましい。一方,発光ダイオードや半導体レーザは,長波長で発光するものほど作成しやすい。このような観点から,本実施形態では,光源132として,例えば,発光波長が400nm程度の青色発光ダイオードを使用することができる。   As the light source 132, for example, an optical element using a semiconductor can be used. As such an optical element, for example, a light emitting diode or a semiconductor laser can be used. In selecting the emission wavelength, it is possible to select a desired emission wavelength according to the light energy necessary for synthesizing an organic compound such as DNA. It is preferable to use a light source that emits short light. On the other hand, light emitting diodes and semiconductor lasers are easier to produce as they emit light at longer wavelengths. From this point of view, in this embodiment, for example, a blue light emitting diode having an emission wavelength of about 400 nm can be used as the light source 132.

また,光源132として発光ダイオードを使用した場合には,発光ダイオードのピッチ(隣り合う発光ダイオード間の間隔)を20μm程度とし,ロッドレンズ136の焦点距離を4mm程度とすることができる。さらに,光源132として発光ダイオードを用いることにより,従来使用されていたUVランプ等と比べ,100〜1000倍程度高い輝度を得ることができるため,光反応物質30の反応時間を短縮することができる。   When a light emitting diode is used as the light source 132, the pitch of the light emitting diodes (interval between adjacent light emitting diodes) can be about 20 μm, and the focal length of the rod lens 136 can be about 4 mm. Furthermore, by using a light emitting diode as the light source 132, it is possible to obtain a brightness about 100 to 1000 times higher than that of a conventionally used UV lamp or the like, so that the reaction time of the photoreactive substance 30 can be shortened. .

なお,発光ダイオードアレイを使用すると,従来のUVランプやレーザ等を用いる場合と比べて焦点距離を短くすることができるので,DNAアレイ基板110等の有機化合物合成用基板と光照射装置130との距離を短くすることができ,これにより,DNAアレイ合成装置100等の有機化合物合成装置全体の大きさを小型化することが可能となる。   Since the focal length can be shortened by using the light emitting diode array as compared with the case of using a conventional UV lamp or laser, the organic compound synthesizing substrate such as the DNA array substrate 110 and the light irradiation device 130 The distance can be shortened, whereby the size of the entire organic compound synthesizer such as the DNA array synthesizer 100 can be reduced.

ロッドレンズ136は,光源132から照射された光を集光して所望の焦点位置に調整する,本実施形態に係る集光レンズの一例である。本実施形態においては,上述したように,プロトン供給物質30の光化学反応(プロトン放出)を凹部112内で起こさせるために,光源132から照射された光の焦点位置が凹部112内となるように,ロッドレンズ136により調整される。   The rod lens 136 is an example of a condensing lens according to the present embodiment that condenses the light emitted from the light source 132 and adjusts the light to a desired focal position. In the present embodiment, as described above, in order to cause the photochemical reaction (proton release) of the proton supply substance 30 in the recess 112, the focal position of the light irradiated from the light source 132 is in the recess 112. , And are adjusted by the rod lens 136.

本実施形態においては,ロッドレンズ136は,千鳥配置となるようにアレイ状に配置されている。そして,アレイ状に配置された複数の光源132からの光を集光して,焦点位置を調整する。ただし,光源132の場合と同様に,ロッドレンズ136は,必ずしもアレイ状に配置される必要はなく,また,ロッドレンズ136の配置の仕方も限定されない。さらに,ロッドレンズ136の個数も特に限定されない。   In the present embodiment, the rod lenses 136 are arranged in an array so as to form a staggered arrangement. Then, the light from the plurality of light sources 132 arranged in an array is condensed to adjust the focal position. However, as in the case of the light source 132, the rod lenses 136 are not necessarily arranged in an array, and the arrangement of the rod lenses 136 is not limited. Further, the number of rod lenses 136 is not particularly limited.

なお,本実施形態では,光照射装置130がDNAアレイ基板110の反応容器120と反対側(すなわち,DNAの合成が行われる側と反対側)に配置され,DNAアレイ基板110に向けて光を照射するように構成されている。これは,反応液保持部126中で光の吸収が起こり,照射された光の光量がDNAアレイ基板110上で低下し,これにより光反応物質30の光反応の効率が低下することを防止するためである。ただし,反応液保持部126の(DNAアレイ基板110に垂直な方向の)厚みが薄く,DNAアレイ基板110上で光量の低下が抑えられる場合には,DNAアレイ基板110の反応容器120と同じ側から光を照射しても問題はない。   In this embodiment, the light irradiation device 130 is disposed on the opposite side of the DNA array substrate 110 from the reaction vessel 120 (that is, the opposite side to the side where DNA synthesis is performed), and emits light toward the DNA array substrate 110. It is configured to irradiate. This prevents light from being absorbed in the reaction liquid holding unit 126, and the amount of irradiated light is reduced on the DNA array substrate 110, thereby preventing the efficiency of the photoreaction of the photoreactive substance 30 from being reduced. Because. However, when the thickness of the reaction solution holding unit 126 (in the direction perpendicular to the DNA array substrate 110) is thin and the decrease in the amount of light on the DNA array substrate 110 can be suppressed, the same side of the DNA array substrate 110 as the reaction container 120 is used. There is no problem even if it is irradiated with light.

また,本実施形態に係るDNAアレイ合成装置100は,光照射装置130をDNAアレイ基板110に対して相対移動させる移動機構(図示せず)を有している。この移動機構は,例えば,光照射装置130を,光源132のアレイの軸方向と垂直な方向に,DNAアレイ基板110と平行に水平移動させるように構成することができる。ただし,光照射装置130の相対移動の方向については,上記の場合には限られず,例えば,DNAアレイ基板110の対角線方向でもよく,あるいは,光照射装置130がDNAアレイ基板110の辺方向に沿って往復しながら相対移動するように構成してもよい。   Further, the DNA array synthesizer 100 according to the present embodiment has a moving mechanism (not shown) that moves the light irradiation device 130 relative to the DNA array substrate 110. For example, the moving mechanism can be configured to horizontally move the light irradiation device 130 parallel to the DNA array substrate 110 in a direction perpendicular to the axial direction of the array of the light sources 132. However, the direction of relative movement of the light irradiation device 130 is not limited to the above case, and may be, for example, the diagonal direction of the DNA array substrate 110, or the light irradiation device 130 may be along the side direction of the DNA array substrate 110. It may be configured to move relatively while reciprocating.

このように,光照射装置130がDNAアレイ基板110に対して相対移動しながら光源134の光照射を時間的・空間的にオンオフして,光反応物質30の光化学反応を起こさせたい所望の位置に選択的に光を照射することで,光化学反応が起こる位置(複数の凹部112のうち光源134により光が照射された位置)の空間パターンをDNAアレイ基板110上に形成することができる。また,光照射装置130の光源132から照射された光は,上述したように,ロッドレンズ136により,光化学反応を起こさせたい所望の凹部112内に焦点位置が調整されるので,この位置において光化学反応が起こることとなる。   As described above, the light irradiation device 130 is moved relative to the DNA array substrate 110 to turn on and off the light irradiation of the light source 134 temporally and spatially, and a desired position at which the photochemical reaction of the photoreactive substance 30 is caused to occur. By selectively irradiating with light, a spatial pattern of a position where a photochemical reaction occurs (a position where light is irradiated by the light source 134 among the plurality of recesses 112) can be formed on the DNA array substrate 110. Further, as described above, the focal position of the light irradiated from the light source 132 of the light irradiation device 130 is adjusted by the rod lens 136 in the desired concave portion 112 where the photochemical reaction is desired to occur. A reaction will occur.

このような方法により光化学反応が起こる位置の空間パターン(光照射のパターン)を形成することにより,光照射の空間パターン(光化学反応が起こる位置の空間パターン)を変更したい場合には,光照射装置130を相対移動させる際に,光源132からの光照射のオンオフのタイミングを制御するだけで,容易にパターン変更に対応することができる。   When it is desired to change the spatial pattern of light irradiation (the spatial pattern of the position where photochemical reaction occurs) by forming a spatial pattern (pattern of light irradiation) where the photochemical reaction occurs by such a method, a light irradiation device When the 130 is relatively moved, it is possible to easily cope with the pattern change only by controlling the on / off timing of light irradiation from the light source 132.

さらに,このような空間パターンが形成されたDNAアレイ基板110に対して,本実施形態に係る繰り返し単位である4種の塩基のうち,DNAの伸張を行いたい所望の塩基を供給することにより,光照射が行われた凹部112(光反応物質保持部)において,DNAの伸張(繰り返し単位の重合反応)が行われる。そして,このような操作を繰り返すことにより,所望の塩基配列を有する1種または2種以上のDNAがアレイ状に配置されたDNAアレイを製造することができる。なお,かかるDNAアレイの製造方法の詳細については後述する。   Furthermore, by supplying a desired base to which DNA extension is to be performed among the four types of bases that are repeating units according to the present embodiment, to the DNA array substrate 110 on which such a spatial pattern is formed, In the concave portion 112 (photoreactive substance holding portion) that has been irradiated with light, DNA is elongated (polymerization reaction of repeating units). By repeating such an operation, a DNA array in which one or more kinds of DNAs having a desired base sequence are arranged in an array can be produced. Details of the method for manufacturing such a DNA array will be described later.

ここで,本実施形態においては,光源132およびロッドレンズ136がアレイ状に配置された構造を有する光照射装置130を用いて,この光照射装置130をアレイの軸と垂直な方向にDNAアレイ基板110に対して相対移動させることにより,DNAアレイ基板110上に光化学反応が起こる位置の空間パターンを形成している。このようにして上記空間パターンを形成することにより,光照射装置130をDNAアレイ基板110に対して相対移動させるだけで,所望の位置に正確に光を照射してスポット内のDNAなどの化学物質の均一性を向上できるとともに,高速に空間パターンを形成することができる。   Here, in the present embodiment, the light irradiation device 130 having a structure in which the light source 132 and the rod lens 136 are arranged in an array is used, and the light irradiation device 130 is placed in a direction perpendicular to the axis of the array in the DNA array substrate. A spatial pattern of positions where photochemical reaction occurs is formed on the DNA array substrate 110 by being moved relative to 110. By forming the spatial pattern in this manner, the light irradiation device 130 is simply moved relative to the DNA array substrate 110, and the chemical substance such as DNA in the spot is irradiated with light accurately at a desired position. Uniformity can be improved and a spatial pattern can be formed at high speed.

以上,本実施形態に係るDNAアレイ合成装置100の構成について説明したが,次に,このDNAアレイ合成装置100を用いたDNAアレイの合成方法について説明する。   The configuration of the DNA array synthesizer 100 according to this embodiment has been described above. Next, a DNA array synthesis method using the DNA array synthesizer 100 will be described.

<DNAアレイ合成装置100を用いたDNAアレイの合成方法>
以下,図4に基づいて,本実施形態に係るDNAアレイ合成装置100を用いたDNAアレイの合成方法について詳細に説明する。なお,図4は,本実施形態に係るDNAアレイの合成方法を示す説明図であり,(a)は,DNAの伸張反応前の状態,(b)は,保護基が離脱した状態,(c)は,DNAの伸張反応中の状態,(d)は,DNAの伸張反応後の状態を示す。
<Method of synthesizing DNA array using DNA array synthesizer 100>
Hereinafter, a DNA array synthesis method using the DNA array synthesizer 100 according to the present embodiment will be described in detail with reference to FIG. 4A and 4B are explanatory diagrams showing a method for synthesizing a DNA array according to the present embodiment, in which FIG. 4A shows a state before a DNA elongation reaction, FIG. 4B shows a state in which a protecting group has been removed, and FIG. ) Shows the state during the DNA extension reaction, and (d) shows the state after the DNA extension reaction.

まず,図4(a)に示すように,DNAアレイ基板110の凹部112内にリンカー22を介して保護基24を有する第1の塩基26(この例では,チトシン(T))を形成し,ここに,反応液供給部(図4(a)では図示せず)を用いて,光によりプロトンを放出するプロトン供給物質(図4(a)では省略してある)を含む反応液12を流す。   First, as shown in FIG. 4 (a), a first base 26 (in this example, cytosine (T)) having a protecting group 24 is formed in the recess 112 of the DNA array substrate 110 via a linker 22. Here, a reaction liquid 12 containing a proton supply substance (not shown in FIG. 4A) that emits protons by light is allowed to flow using a reaction liquid supply unit (not shown in FIG. 4A). .

次に,図4(b)に示すように,DNAの伸張反応を起こさせたい場所,例えば,図4(b)の左側の凹部112に,光照射装置130から照射した光を集光すると,この左側の凹部112に存在するプロトン供給物質が光反応を起こしてプロトンが供給され,光照射装置130から照射された光の焦点位置の近傍に,酸性領域40が生成する。そして,この酸性領域40に存在する塩基26の保護基24がプロトンと反応することにより,塩基26から保護基24が離脱し,他の塩基と反応可能な塩基26が生成する。   Next, as shown in FIG. 4B, when the light irradiated from the light irradiation device 130 is collected in a place where a DNA elongation reaction is to occur, for example, the concave portion 112 on the left side of FIG. The proton supply substance present in the left concave portion 112 causes a photoreaction to supply protons, and an acidic region 40 is generated in the vicinity of the focal position of the light irradiated from the light irradiation device 130. Then, when the protecting group 24 of the base 26 existing in the acidic region 40 reacts with protons, the protecting group 24 is removed from the base 26 to generate a base 26 that can react with other bases.

次に,図4(c)に示すように,反応液供給部(図4(c)では図示せず)を用いて,上記反応可能な塩基26と反応させたい第2の塩基28(この例では,アデニン(A))を含むアミダイト溶液14を流すと,保護基24が離脱した第1の塩基26に,保護基を有する第2の塩基28が結合し,DNAの伸張が起こる。一方,光を照射しなかった区画,例えば,図4(c)の右側の凹部112に保持された第1の塩基26は,保護基24を有するため,第2の塩基28が結合することができず,DNAの伸張は起こらない。   Next, as shown in FIG. 4C, a second base 28 (this example) to be reacted with the reactable base 26 using a reaction liquid supply unit (not shown in FIG. 4C). Then, when the amidite solution 14 containing adenine (A) is flowed, the second base 28 having a protecting group is bonded to the first base 26 from which the protecting group 24 has been released, and DNA elongation occurs. On the other hand, since the first base 26 held in the section not irradiated with light, for example, the concave portion 112 on the right side of FIG. 4C, has the protecting group 24, the second base 28 may be bound thereto. It cannot be done and DNA elongation does not occur.

このようにして,図4(d)に示すように,所望のDNA(この例では,左側の凹部112に存在する第1の塩基26)に対してのみ新たな塩基(この例では,第2の塩基28)を結合させ,選択的にDNAの伸張反応を起こさせることができる。   In this way, as shown in FIG. 4D, a new base (in this example, the second base in the left recess 112 in this example) is added only to the desired DNA (in this example, the second base 26). Can be caused to cause a DNA elongation reaction selectively.

さらに,DNAアレイ基板110を含む反応系を洗浄液で洗浄した後,再び,図4(a)〜図4(d)に示したサイクルを繰り返すことにより,DNAアレイ基板110上の所望の位置に,所望の配列と長さを有するDNAを形成することができる。この場合に,DNAアレイ基板110上に複数の凹部112がアレイ状に配置されていれば,複数種類の所望の配列と長さを有するDNAがアレイ状に配置されたDNAアレイを製造することができる。   Further, after the reaction system including the DNA array substrate 110 is washed with the washing liquid, the cycle shown in FIGS. 4A to 4D is repeated again, so that a desired position on the DNA array substrate 110 is obtained. DNA having a desired sequence and length can be formed. In this case, if a plurality of recesses 112 are arranged in an array on the DNA array substrate 110, a DNA array in which a plurality of types of DNAs having desired sequences and lengths are arranged in an array can be manufactured. it can.

しかしながら,上述した第1の実施形態においては,保護基を離脱させるためにプロトンを発生させる位置,すなわち光照射装置により光を照射する位置と,DNAの伸張反応が行われる位置とが同一の凹部112内に存在する。このように,光の照射位置とDNAの伸張反応が起こる位置とが同一である場合には,光照射装置から照射された光が,DNAアレイ基板上に保持されているDNAに直接照射され,悪影響を与えることとなる。このような悪影響としては,例えば,光照射装置から照射された強い光や,プロトン放出物質の光反応により発生した熱などにより,DNAが突然変異を起こす可能性があることなどがある。   However, in the above-described first embodiment, the position where protons are generated in order to remove the protecting group, that is, the position where light is irradiated by the light irradiation device and the position where the DNA elongation reaction is performed are the same recess. 112. Thus, when the light irradiation position is the same as the position where the DNA elongation reaction occurs, the light irradiated from the light irradiation apparatus is directly irradiated to the DNA held on the DNA array substrate, It will have an adverse effect. As such an adverse effect, for example, there is a possibility that DNA may be mutated by intense light irradiated from a light irradiation device or heat generated by a photoreaction of a proton-emitting substance.

そこで,以下に述べる第2の実施形態においては,光を照射してプロトンを発生させる位置とDNAの伸張反応が行われる位置とを離隔させることにより,合成されるDNAに悪影響を与えることなく,DNA合成反応の反応効率を向上させている。   Therefore, in the second embodiment described below, by separating the position where the proton is generated by irradiating light and the position where the DNA elongation reaction is performed without adversely affecting the synthesized DNA, The reaction efficiency of the DNA synthesis reaction is improved.

(第2の実施形態) (Second Embodiment)

以下に説明する本発明の第2の実施形態に係る有機化合物合成装置は,上述した繰り返し単位の重合反応と光反応物質の光反応とが離隔した位置で行われるものの一例である。   The organic compound synthesizer according to the second embodiment of the present invention to be described below is an example of an apparatus in which the above-described polymerization reaction of the repeating unit and the photoreaction of the photoreactive substance are performed at a separated position.

<DNAアレイ合成装置200の構成>
以下,図5に基づいて,本発明の第2の実施形態に係る有機化合物合成装置の一例としてのDNAアレイ合成装置200の構成について説明する。なお,図5は,本実施形態に係るDNAアレイ合成装置200の全体構成を示す断面図である。
<Configuration of DNA Array Synthesizer 200>
Hereinafter, the configuration of a DNA array synthesizer 200 as an example of an organic compound synthesizer according to the second embodiment of the present invention will be described with reference to FIG. FIG. 5 is a cross-sectional view showing the overall configuration of the DNA array synthesizer 200 according to this embodiment.

図5に示すように,本実施形態に係るDNAアレイ合成装置200は,本実施形態に係る有機化合物合成用基板の一例としてのDNAアレイ基板210と,反応容器220と,光照射装置230とを備える。   As shown in FIG. 5, a DNA array synthesizer 200 according to this embodiment includes a DNA array substrate 210, a reaction vessel 220, and a light irradiation device 230 as an example of an organic compound synthesis substrate according to this embodiment. Prepare.

DNAアレイ基板210は,末端が保護基で保護された4種の塩基(A,T,G,C)の重合反応により合成されたDNAと,光反応により保護基を離脱させる物質を生成する光反応物質30とを保持するための基板である。   The DNA array substrate 210 is a light that generates DNA that is synthesized by a polymerization reaction of four types of bases (A, T, G, C) whose ends are protected by a protecting group, and a substance that releases the protecting group by a photoreaction. A substrate for holding the reactant 30.

本実施形態における保護基および光反応物質30については,上述した第1の実施形態の場合と同様であるので,詳細な説明を省略する。   Since the protecting group and the photoreactive substance 30 in this embodiment are the same as those in the first embodiment described above, detailed description thereof is omitted.

また,DNAアレイ基板210の材質としては,ガラスや種々のプラスチックなどを使用することができる。   Moreover, as a material of the DNA array substrate 210, glass, various plastics, or the like can be used.

ここで,図6を参照しながら,DNAアレイ基板210の構成について説明する。なお,図6は,本実施形態に係るDNAアレイ基板210の構成を示す断面図であり,(a)は第1の例,(b)は第2の例,(c)は第3の例を示す。   Here, the configuration of the DNA array substrate 210 will be described with reference to FIG. FIG. 6 is a cross-sectional view showing the configuration of the DNA array substrate 210 according to the present embodiment. (A) is a first example, (b) is a second example, and (c) is a third example. Indicates.

本実施形態に係るDNAアレイ基板210には,少なくとも個々のDNAが保持されるDNA区画部分またはその周辺部に,DNAアレイ基板210の一方の面(図6では光照射装置230側の面)から他方の面(図6では光照射装置230の他側の面)へ反応液が流れる流路構造が設けられている。   In the DNA array substrate 210 according to the present embodiment, at least a DNA section where individual DNA is held or a peripheral portion thereof from one surface of the DNA array substrate 210 (the surface on the light irradiation device 230 side in FIG. 6). A flow channel structure is provided in which the reaction liquid flows to the other surface (the surface on the other side of the light irradiation device 230 in FIG. 6).

かかる流路構造の第1の例としては,図6(a)に示すように,DNAアレイ基板210を,繰り返し単位である塩基とプロトン供給物質30から放出されたプロトンとを含む反応液を透過可能な構造を有するような構成が挙げられる。反応液を透過可能な構造としては,例えば,多孔質のガラス基板やプラスチック膜などの多孔質部材212を使用することができる。なお,この第1の例においては,上述した第1の実施形態で説明したように,光反応物質30の光反応により生成したプロトンなどの化学反応物質を所定の領域内に局在させる必要があるため,DNAアレイ基板210の表面を修飾したり,DNAアレイ基板210の表面に凹部を設けたりした方が望ましい。   As a first example of such a flow channel structure, as shown in FIG. 6A, a DNA array substrate 210 is allowed to pass through a reaction solution containing a base as a repeating unit and protons released from the proton supply material 30. A configuration having a possible structure is mentioned. For example, a porous member 212 such as a porous glass substrate or a plastic film can be used as a structure that can permeate the reaction solution. In the first example, as described in the first embodiment, it is necessary to localize a chemical reaction substance such as a proton generated by the photoreaction of the photoreaction substance 30 in a predetermined region. For this reason, it is desirable to modify the surface of the DNA array substrate 210 or provide a recess on the surface of the DNA array substrate 210.

また,第2の例としては,図6(b)に示すように,DNAアレイ基板210に,この基板を貫通する複数の貫通孔210aを設け,この貫通孔210aの一方の開口部(本実施形態では,光照射装置230側の開口部)が開放され,他方の開口部(本実施形態では,光照射装置230の他側の開口部)が塩基とプロトン供給物質30から放出されたプロトンとを含む反応液を透過可能な反応物質透過部材により閉塞されるような構成が挙げられる。上記反応物質透過物質としては,第1の例に挙げた多孔質部材212を使用することができる。なお,この第2の例においては,多孔質部材212が貫通孔210aの他方の開口部のみに配設されているが,開口部のみならず,少なくとも貫通孔210aの開口部を含んでDNAアレイ基板210の表面の一部を覆うように構成してもよい。   As a second example, as shown in FIG. 6B, the DNA array substrate 210 is provided with a plurality of through holes 210a penetrating the substrate, and one opening portion of the through hole 210a (this embodiment) In the embodiment, the opening on the light irradiation device 230 side) is opened, and the other opening (in this embodiment, the opening on the other side of the light irradiation device 230) is the base and the proton released from the proton supply substance 30. The structure which is obstruct | occluded by the reactive substance permeation | transmission member which can permeate | transmit the reaction liquid containing this is mentioned. As the reactant permeable material, the porous member 212 mentioned in the first example can be used. In this second example, the porous member 212 is disposed only in the other opening of the through hole 210a. However, the DNA array includes not only the opening but also the opening of the through hole 210a. You may comprise so that a part of surface of the board | substrate 210 may be covered.

また,第3の例は,図6(c)に示すように,DNAアレイ基板210に貫通孔210aを設ける点は第2の例と同様である一方で,貫通孔210aの他方の開口部(本実施形態では,光照射装置230の他側の開口部)を閉塞するために,多孔質部材212等の反応物質透過部材が,DNAアレイ基板210の表面の一部ではなく,表面全体を覆うように配設されている点で第2の例と異なる。   In addition, as shown in FIG. 6C, the third example is the same as the second example in that a through-hole 210a is provided in the DNA array substrate 210, while the other opening portion of the through-hole 210a ( In the present embodiment, in order to close the opening on the other side of the light irradiation device 230, the reactive substance transmitting member such as the porous member 212 covers the entire surface, not a part of the surface of the DNA array substrate 210. This is different from the second example in that they are arranged as described above.

反応容器220は,末端が保護基で保護された繰り返し単位と光反応物質とを有機化合物合成用基板に供給する反応物質供給部の一実施形態である。すなわち,反応容器220は,末端が保護基で保護された4種の塩基のうち所望の塩基とプロトン供給物質30とを含む反応液を,DNAアレイ基板210に供給する。   The reaction vessel 220 is an embodiment of a reactant supply unit that supplies a repeating unit whose end is protected with a protecting group and a photoreactive material to an organic compound synthesis substrate. That is, the reaction vessel 220 supplies a reaction solution containing a desired base and the proton supply substance 30 among the four types of bases whose ends are protected with a protecting group to the DNA array substrate 210.

この反応容器220は,DNAアレイ基板210の双方の面を覆うように,上記反応液を保持するための所定の空間(下記入口側反応液保持部226Aおよび出口側反応液保持部226Bを参照)をDNAアレイ基板210の両面側に有して配設される。また,反応容器220は,主に,反応液入口222と,反応液出口224と,入口側反応液保持部226Aと,出口側反応液保持部226Bとを備える。   The reaction vessel 220 is a predetermined space for holding the reaction solution so as to cover both surfaces of the DNA array substrate 210 (see the inlet side reaction solution holding unit 226A and the outlet side reaction solution holding unit 226B below). Are disposed on both sides of the DNA array substrate 210. The reaction vessel 220 mainly includes a reaction liquid inlet 222, a reaction liquid outlet 224, an inlet side reaction liquid holding part 226A, and an outlet side reaction liquid holding part 226B.

反応液入口222は,例えば,DNAアレイ基板210に対して光照射装置230側に配設され,反応液出口224は,例えば,反応液入口222とは反対側に,すなわち,DNAアレイ基板210に対して光照射装置230の他側に配設される。また,入口側反応液保持部226Aおよび出口側反応液保持部226Bでは,DNAの伸張反応(重合反応)を行う間,上記反応液が保持される。反応液は,反応液入口222から導入され,入口側反応液保持部226Aを通り,多孔質部材212を透過するか,あるいは,DNAアレイ基板210の貫通孔210aを通過した後に,出口側反応液保持部226Bを通り,反応液出口224から排出される。このように,反応容器220内においては,反応液入口222→入口側反応液保持部226A→出口側反応液保持部226B→反応液出口224という反応液の流路が形成されている。   For example, the reaction liquid inlet 222 is disposed on the light irradiation device 230 side with respect to the DNA array substrate 210, and the reaction liquid outlet 224 is, for example, on the opposite side of the reaction liquid inlet 222, that is, on the DNA array substrate 210. On the other hand, it is disposed on the other side of the light irradiation device 230. Further, the reaction solution holding unit 226A and the outlet side reaction solution holding unit 226B hold the reaction solution during the DNA extension reaction (polymerization reaction). The reaction solution is introduced from the reaction solution inlet 222, passes through the inlet-side reaction solution holding unit 226A, passes through the porous member 212, or passes through the through-hole 210a of the DNA array substrate 210, and then exits from the reaction solution. It passes through the holding part 226B and is discharged from the reaction solution outlet 224. Thus, in the reaction vessel 220, a reaction liquid flow path is formed in the order of the reaction liquid inlet 222 → the inlet side reaction liquid holding part 226 A → the outlet side reaction liquid holding part 226 B → the reaction liquid outlet 224.

光照射装置230は,複数の光源232と,この光源232から照射された光を集光する集光レンズの一例としての複数のロッドレンズ236とを有し,光源232からロッドレンズ236を介してDNAアレイ基板210に保持されたプロトン供給物質30に向けて光を照射する。ここで,本実施形態においては,光源232は複数設けられているが,本発明に係る光照射装置としては,1つの光源のみが設けられた構成でもよい。このように,光照射装置230の光源232から,プロトン供給物質30に光を照射することにより,DNAアレイ基板210と反応容器220とにより構成される化学反応系に対して,空間分布を持った光化学反応を起こさせることができる。   The light irradiation device 230 includes a plurality of light sources 232 and a plurality of rod lenses 236 as an example of a condensing lens that collects light emitted from the light sources 232, and the light source 232 passes through the rod lenses 236. Light is irradiated toward the proton supply material 30 held on the DNA array substrate 210. Here, in the present embodiment, a plurality of light sources 232 are provided, but the light irradiation device according to the present invention may have a configuration in which only one light source is provided. In this way, by irradiating the proton supply material 30 with light from the light source 232 of the light irradiation device 230, the chemical reaction system constituted by the DNA array substrate 210 and the reaction vessel 220 has a spatial distribution. Photochemical reaction can be caused.

また,図示してはいないが,本実施形態に係る複数の光源232は,光源アレイ基板(図示せず)上にアレイ状に1列に配置されており,また,複数のロッドレンズ236も,アレイ状に配置された複数の光源232のそれぞれに対応する位置に,1つの光源232に対して1つのロッドレンズ236が配置されるように,アレイ状に1列に配置されてロッドレンズアレイ(図示せず)を構成している。   Although not shown, the plurality of light sources 232 according to the present embodiment are arranged in an array on a light source array substrate (not shown), and the plurality of rod lenses 236 are A rod lens array (arrayed in one row) is arranged in a row so that one rod lens 236 is arranged for one light source 232 at a position corresponding to each of the plurality of light sources 232 arranged in an array. (Not shown).

このように,本実施形態に係る複数の光源232および複数のロッドレンズ236は,アレイ状に1列に配置されているが,必ずしもアレイ状に配置されている必要はなく,また,光源232およびロッドレンズ236の配列の数も1列には限られず,DNAアレイ基板210の大きさやDNAアレイ基板210上に形成される光照射のパターン等により適宜変更することができる。さらに,光源232およびロッドレンズ236の個数もDNAアレイ基板210の大きさやDNAアレイ基板210上に形成される光照射のパターン等により適宜選択することができる。   As described above, the plurality of light sources 232 and the plurality of rod lenses 236 according to the present embodiment are arranged in one row in an array, but are not necessarily arranged in an array. The number of arrangement of the rod lenses 236 is not limited to one, and can be appropriately changed depending on the size of the DNA array substrate 210, the pattern of light irradiation formed on the DNA array substrate 210, and the like. Further, the number of the light sources 232 and the rod lenses 236 can be appropriately selected according to the size of the DNA array substrate 210, the light irradiation pattern formed on the DNA array substrate 210, and the like.

光源232としては,例えば,半導体を用いた光学素子を使用することができるが,このような光学素子としては,例えば,発光ダイオードや半導体レーザなどを使用できる。発光波長の選択に当たっては,DNAなどの有機化合物を合成するために必要な光エネルギーに応じて,所望の発光波長を選択することが可能であるが,得られる光エネルギーが大きいという点で,波長の短い光を照射する光源を用いることが好ましい。一方,発光ダイオードや半導体レーザは,長波長で発光するものほど作成しやすい。このような観点から,本実施形態では,光源232として,例えば,発光波長が400nm程度の青色発光ダイオードを使用することができる。   As the light source 232, for example, an optical element using a semiconductor can be used. As such an optical element, for example, a light emitting diode or a semiconductor laser can be used. In selecting the emission wavelength, it is possible to select a desired emission wavelength according to the light energy necessary for synthesizing an organic compound such as DNA. It is preferable to use a light source that emits short light. On the other hand, light emitting diodes and semiconductor lasers are easier to produce as they emit light at longer wavelengths. From this point of view, in the present embodiment, for example, a blue light emitting diode having an emission wavelength of about 400 nm can be used as the light source 232.

また,光源232として発光ダイオードを使用した場合には,発光ダイオードのピッチ(隣り合う発光ダイオード間の間隔)を20μm程度とし,ロッドレンズ236の焦点距離を4mm程度とすることができる。さらに,光源232として発光ダイオードを用いることにより,従来使用されていたUVランプ等と比べ,100〜1000倍程度高い輝度を得ることができるため,光反応物質30の反応時間を短縮することができる。   When a light emitting diode is used as the light source 232, the pitch of the light emitting diodes (interval between adjacent light emitting diodes) can be about 20 μm, and the focal length of the rod lens 236 can be about 4 mm. Furthermore, by using a light emitting diode as the light source 232, it is possible to obtain a brightness about 100 to 1000 times higher than that of a conventionally used UV lamp or the like, so that the reaction time of the photoreactive substance 30 can be shortened. .

なお,発光ダイオードアレイを使用すると,従来のUVランプやレーザ等を用いる場合と比べて焦点距離を短くすることができるので,DNAアレイ基板210等の有機化合物合成用基板と光照射装置230との距離を短くすることができ,これにより,DNAアレイ合成装置200等の有機化合物合成装置全体の大きさを小型化することが可能となる。   Since the focal length can be shortened by using the light emitting diode array as compared with the case of using a conventional UV lamp or laser, the organic compound synthesizing substrate such as the DNA array substrate 210 and the light irradiation device 230 The distance can be shortened, whereby the size of the entire organic compound synthesizer such as the DNA array synthesizer 200 can be reduced.

また,本実施形態においては,プロトン供給物質30の光化学反応(プロトン放出)を,図6(a)に示した第1の例のDNAアレイ基板を用いた場合には,DNAアレイ基板を構成する多孔質部材212の光照射装置230側の表面で起こさせるために,光源232から照射された光の焦点位置が多孔質部材212の光照射装置230側の表面となるように,ロッドレンズ236により調整される。また,図6(b),(c)に示した第2および第3の例のDNAアレイ基板を用いた場合には,DNAアレイ基板210に形成された貫通孔210aの光照射装置230側の開口部付近で起こさせるために,光源232から照射された光の焦点位置が貫通孔210aの光照射装置230側の開口部付近となるように,ロッドレンズ236により調整される。   Further, in this embodiment, when the photochemical reaction (proton release) of the proton supply substance 30 is performed using the DNA array substrate of the first example shown in FIG. 6A, the DNA array substrate is configured. In order to cause it to occur on the surface of the porous member 212 on the light irradiation device 230 side, the rod lens 236 causes the focal position of the light irradiated from the light source 232 to be the surface of the porous member 212 on the light irradiation device 230 side. Adjusted. When the DNA array substrates of the second and third examples shown in FIGS. 6B and 6C are used, the through-hole 210a formed in the DNA array substrate 210 on the light irradiation device 230 side. In order to make it raise in the vicinity of an opening part, it adjusts with the rod lens 236 so that the focus position of the light irradiated from the light source 232 may become near the opening part by the side of the light irradiation apparatus 230 of the through-hole 210a.

このようにロッドレンズ236により調整された集光位置(光源232から照射された光の焦点位置)において,プロトン供給物質30の光化学反応によりプロトンが生成される。生成されたプロトンは,プロトン自身の拡散または反応液の流れによって,DNAアレイ基板210の光照射装置230の他側の表面に到達する。   Thus, protons are generated by the photochemical reaction of the proton supply material 30 at the light collection position adjusted by the rod lens 236 (the focal position of the light emitted from the light source 232). The generated protons reach the surface on the other side of the light irradiation device 230 of the DNA array substrate 210 by the diffusion of the protons themselves or the flow of the reaction solution.

一方,DNAの合成反応は,DNAアレイ基板210の光照射装置230の他側の表面で行われる。より具体的には,DNAの合成反応は,上記第1の例の場合には,DNAアレイ基板を構成する多孔質部材212の光照射装置230の他側の表面で行われ,上記第2および第3の例の場合には,貫通孔210aの光照射装置230の他側の開口部を閉塞する多孔質部材212の表面で行われる。   On the other hand, the DNA synthesis reaction is performed on the other surface of the light irradiation device 230 of the DNA array substrate 210. More specifically, in the case of the first example, the DNA synthesis reaction is performed on the other surface of the light irradiation device 230 of the porous member 212 constituting the DNA array substrate. In the case of the third example, it is performed on the surface of the porous member 212 that closes the opening on the other side of the light irradiation device 230 of the through hole 210a.

このように,本実施形態においては,光照射により光反応を起こしてプロトンを発生させる位置とDNAの合成反応が行われる位置とが離隔しているため,上述した第1の実施形態の場合と異なり,合成されるDNAに悪影響を与えることなく,DNA合成反応の反応効率を向上させることができる。   As described above, in this embodiment, the position where the photoreaction is caused by light irradiation to generate protons and the position where the DNA synthesis reaction is performed are separated from each other. In contrast, the reaction efficiency of the DNA synthesis reaction can be improved without adversely affecting the synthesized DNA.

なお,上記第2の例(図6(b)参照)および第3の例(図6(c)参照)の場合には,貫通孔210aの他方の開口部が多孔質部材212で閉塞された構成を示したが,貫通孔210aの双方の開口部が開放され,多孔質部材212を設けられていない構成であってもよい。この場合には,DNAの合成反応は,貫通孔210aの壁面またはDNAアレイ基板210上の貫通孔210aの開口部の周辺で行うことができる。   In the case of the second example (see FIG. 6B) and the third example (see FIG. 6C), the other opening of the through hole 210a is blocked by the porous member 212. Although the configuration is shown, a configuration in which both openings of the through hole 210a are opened and the porous member 212 is not provided may be employed. In this case, the DNA synthesis reaction can be performed around the wall surface of the through hole 210 a or the opening of the through hole 210 a on the DNA array substrate 210.

また,本実施形態に係るDNAアレイ合成装置200は,光照射装置230をDNAアレイ基板210に対して相対移動させる移動機構(図示せず)を有している。この移動機構は,例えば,光照射装置230を,光源232のアレイの軸方向と垂直な方向に,DNAアレイ基板210と平行に水平移動させるように構成することができる。ただし,光照射装置230の相対移動の方向については,上記の場合には限られず,例えば,DNAアレイ基板210の対角線方向でもよく,あるいは,光照射装置230がDNAアレイ基板210の辺方向に沿って往復しながら相対移動するように構成してもよい。   The DNA array synthesizer 200 according to this embodiment has a moving mechanism (not shown) that moves the light irradiation device 230 relative to the DNA array substrate 210. For example, the moving mechanism can be configured to horizontally move the light irradiation device 230 in parallel to the DNA array substrate 210 in a direction perpendicular to the axial direction of the array of the light sources 232. However, the direction of relative movement of the light irradiation device 230 is not limited to the above case, and may be, for example, the diagonal direction of the DNA array substrate 210, or the light irradiation device 230 extends along the side direction of the DNA array substrate 210. It may be configured to move relatively while reciprocating.

このように,光照射装置230がDNAアレイ基板210に対して相対移動しながら光源234の光照射を時間的・空間的にオンオフして,光反応物質30の光化学反応を起こさせたい所望の位置に選択的に光を照射することで,光化学反応が起こる位置の空間パターンをDNAアレイ基板210上に形成することができる。また,光照射装置230の光源232から照射された光は,上述したように,ロッドレンズ236により,光化学反応を起こさせたい所望の位置に焦点位置が調整されるので,この位置において光化学反応が起こることとなる。   In this way, the light irradiation device 230 is moved relative to the DNA array substrate 210 to turn on and off the light irradiation of the light source 234 temporally and spatially, and a desired position where the photochemical reaction of the photoreactive substance 30 is desired to occur. By selectively irradiating with light, a spatial pattern where the photochemical reaction occurs can be formed on the DNA array substrate 210. Further, as described above, the focus position of the light emitted from the light source 232 of the light irradiation device 230 is adjusted by the rod lens 236 to a desired position where the photochemical reaction is to occur. Will happen.

このような方法により光化学反応が起こる位置の空間パターン(光照射のパターン)を形成することにより,光照射の空間パターン(光化学反応が起こる位置の空間パターン)を変更したい場合には,光照射装置230を相対移動させる際に,光源232からの光照射のオンオフのタイミングを制御するだけで,容易にパターン変更に対応することができる。   When it is desired to change the spatial pattern of light irradiation (the spatial pattern of the position where photochemical reaction occurs) by forming a spatial pattern (pattern of light irradiation) where the photochemical reaction occurs by such a method, a light irradiation device When the 230 is relatively moved, it is possible to easily cope with the pattern change only by controlling the on / off timing of light irradiation from the light source 232.

さらに,このような空間パターンが形成されたDNAアレイ基板210に対して,本実施形態に係る繰り返し単位である4種の塩基のうち,DNAの伸張を行いたい所望の塩基を供給することにより,光照射が行われた位置に対応する位置において,DNAの伸張(繰り返し単位の重合反応)が行われる。そして,このような操作を繰り返すことにより,所望の塩基配列を有する1種または2種以上のDNAがアレイ状に配置されたDNAアレイを製造することができる。なお,かかるDNAアレイの製造方法の詳細については後述する。   Furthermore, by supplying the DNA base substrate 210 on which such a spatial pattern is formed, among the four types of bases that are repeating units according to the present embodiment, a desired base to be subjected to DNA extension is supplied. DNA extension (polymerization reaction of repeating units) is performed at a position corresponding to the position where light irradiation has been performed. By repeating such an operation, a DNA array in which one or more kinds of DNAs having a desired base sequence are arranged in an array can be produced. Details of the method for manufacturing such a DNA array will be described later.

ここで,本実施形態においては,光源232およびロッドレンズ236がアレイ状に配置された構造を有する光照射装置230を用いて,この光照射装置230をアレイの軸と垂直な方向にDNAアレイ基板210に対して相対移動させることにより,DNAアレイ基板210上に光化学反応が起こる位置の空間パターンを形成している。このようにして上記空間パターンを形成することにより,光照射装置230をDNAアレイ基板210に対して相対移動させるだけで,所望の位置に正確に光を照射してスポット内のDNAなどの化学物質の均一性を向上できるとともに,高速に空間パターンを形成することができる。   Here, in the present embodiment, the light irradiation device 230 having a structure in which the light source 232 and the rod lens 236 are arranged in an array is used, and the light irradiation device 230 is placed in a direction perpendicular to the axis of the array. A spatial pattern of positions where photochemical reaction occurs is formed on the DNA array substrate 210 by being moved relative to 210. By forming the spatial pattern in this manner, the light irradiation device 230 is simply moved relative to the DNA array substrate 210, and the chemical substance such as DNA in the spot is irradiated with light accurately at a desired position. Uniformity can be improved and a spatial pattern can be formed at high speed.

以上,本実施形態に係るDNAアレイ合成装置200の構成について説明したが,次に,このDNAアレイ合成装置200を用いたDNAアレイの合成方法について説明する。   The configuration of the DNA array synthesizer 200 according to the present embodiment has been described above. Next, a DNA array synthesis method using the DNA array synthesizer 200 will be described.

<DNAアレイ合成装置200を用いたDNAアレイの合成方法>
以下,図7に基づいて,本実施形態に係るDNAアレイ合成装置200を用いたDNAアレイの合成方法について詳細に説明する。なお,図7は,本実施形態に係るDNAアレイの合成方法を示す説明図であり,(a)は,DNAの伸張反応前の状態,(b)は,光反応により酸性領域が形成された状態,(c)は,酸性領域が移動して保護基が離脱した状態,(c)は,DNAの伸張反応中の状態,(d)は,DNAの伸張反応後の状態を示す。
<Method of synthesizing DNA array using DNA array synthesizer 200>
Hereinafter, a DNA array synthesis method using the DNA array synthesizer 200 according to the present embodiment will be described in detail with reference to FIG. FIG. 7 is an explanatory diagram showing a method for synthesizing a DNA array according to the present embodiment. (A) is a state before a DNA extension reaction, and (b) is an acidic region formed by a photoreaction. The state, (c) shows the state where the acidic region has moved and the protecting group has been removed, (c) shows the state during the DNA extension reaction, and (d) shows the state after the DNA extension reaction.

なお,以下の説明では,説明の便宜のため,DNAアレイ基板210として,図6(b)に示した第2の例に係る基板を用いた場合を例に挙げて説明するが,他の場合についても同様である。   In the following description, for convenience of explanation, a case where the substrate according to the second example shown in FIG. 6B is used as the DNA array substrate 210 will be described as an example. The same applies to.

まず,図7(a)に示すように,DNAアレイ基板210の貫通孔210aの一方の開口部を閉塞する多孔質部材212にリンカー22を介して保護基24を有する第1の塩基26(この例では,チトシン(T))を形成する。次いで,ここに,反応液供給部(図7(a)では図示せず)を用いて,光によりプロトンを放出するプロトン供給物質(図7(a)では省略してある)を含む反応液12を流す。   First, as shown in FIG. 7 (a), a first base 26 having a protecting group 24 via a linker 22 on a porous member 212 that closes one opening of a through hole 210a of a DNA array substrate 210 (this In the example, cytosine (T)) is formed. Next, a reaction liquid 12 containing a proton supply substance (omitted in FIG. 7A) that releases protons by light using a reaction liquid supply unit (not shown in FIG. 7A) is used. Shed.

次に,図7(b)に示すように,光化学反応を起こさせたい場所に,例えば,図7(b)の左側の貫通孔210aの開口部付近に,光照射装置230から照射した光を集光すると,この左側の貫通孔210aの開口部付近に存在するプロトン供給物質が光反応を起こしてプロトンが供給され,光照射装置230から照射された光の焦点位置の近傍に,酸性領域40が生成する。なお,この段階では,酸性領域40は,DNA合成反応が行われる位置とは離隔されている。   Next, as shown in FIG. 7B, the light irradiated from the light irradiation device 230 is applied to a place where a photochemical reaction is to occur, for example, in the vicinity of the opening of the left through-hole 210a in FIG. When the light is condensed, the proton supply substance existing in the vicinity of the opening of the left through-hole 210a undergoes a photoreaction to supply protons, and the acidic region 40 is located in the vicinity of the focal position of the light emitted from the light irradiation device 230. Produces. At this stage, the acidic region 40 is separated from the position where the DNA synthesis reaction is performed.

さらに,図7(c)に示すように,上述した反応容器220に形成された反応液の流路における生成されたプロトンの拡散または反応液の流れ等により,酸性領域40が貫通孔210a中をDNA合成反応が行われる位置に向かって行く。入口側反応液保持部226Aと出口側反応液保持部226Bとの圧力差を利用して,プロトンを貫通孔210aの中をDNA合成反応が行われる場所に向かって一時的に押し出す構成であっても良い。その結果,酸性領域40が,DNA合成反応が行われる位置,すなわち,左側の貫通孔210aの開口部を閉塞する多孔質部材212の周辺領域に達し,この酸性領域40に存在する塩基26の保護基24がプロトンと反応することにより,塩基26から保護基24が離脱し,他の塩基と反応可能な塩基26が生成する。   Further, as shown in FIG. 7C, the acidic region 40 is caused to pass through the through-hole 210a due to diffusion of protons generated in the flow path of the reaction solution formed in the reaction vessel 220 described above or the flow of the reaction solution. Go to the position where the DNA synthesis reaction takes place. Utilizing the pressure difference between the inlet side reaction liquid holding part 226A and the outlet side reaction liquid holding part 226B, protons are temporarily pushed through the through-hole 210a toward the place where the DNA synthesis reaction is performed. Also good. As a result, the acidic region 40 reaches the position where the DNA synthesis reaction is performed, that is, the peripheral region of the porous member 212 that closes the opening of the left through hole 210a, and protects the base 26 present in the acidic region 40. When the group 24 reacts with a proton, the protecting group 24 is removed from the base 26, and a base 26 that can react with another base is generated.

次に,図7(d)に示すように,反応液供給部(図7(d)では図示せず)を用いて,上記反応可能な塩基26と反応させたい第2の塩基28(この例では,アデニン(A))を含むアミダイト溶液14を流すと,保護基24が離脱した第1の塩基26に,保護基を有する第2の塩基28が結合し,DNAの伸張が起こる。一方,光を照射しなかった区画,例えば,図7(d)の右側の貫通孔210aの開口部を覆う多孔質部材212に保持された第1の塩基26は,保護基24を有するため,第2の塩基28が結合することができず,DNAの伸張は起こらない。   Next, as shown in FIG. 7 (d), a second base 28 (this example) to be reacted with the reactable base 26 using a reaction liquid supply unit (not shown in FIG. 7 (d)). Then, when the amidite solution 14 containing adenine (A) is flowed, the second base 28 having a protecting group is bonded to the first base 26 from which the protecting group 24 has been released, and DNA elongation occurs. On the other hand, since the first base 26 held in the porous member 212 covering the section not irradiated with light, for example, the opening of the right side through-hole 210a in FIG. The second base 28 cannot bind and DNA elongation does not occur.

このようにして,図7(e)に示すように,所望のDNA(この例では,左側の多孔質部材212に存在する第1の塩基26)に対してのみ新たな塩基(この例では,第2の塩基28)を結合させ,選択的にDNAの伸張反応を起こさせることができる。   In this way, as shown in FIG. 7E, a new base (in this example, the first base 26 present in the left porous member 212 in this example) is newly added (in this example, The second base 28) can be bound to selectively cause a DNA elongation reaction.

さらに,DNAアレイ基板210を含む反応系を洗浄液で洗浄した後,再び,図7(a)〜図7(e)に示したサイクルを繰り返すことにより,DNAアレイ基板210上の所望の位置に,所望の配列と長さを有するDNAを形成することができる。この場合に,DNAアレイ基板210上に複数の貫通孔210aがアレイ状に配置されていれば,複数種類の所望の配列と長さを有するDNAがアレイ状に配置されたDNAアレイを製造することができる。   Further, after the reaction system including the DNA array substrate 210 is washed with the washing solution, the cycle shown in FIGS. 7A to 7E is repeated again, so that the desired position on the DNA array substrate 210 is obtained. DNA having a desired sequence and length can be formed. In this case, if a plurality of through holes 210a are arranged in an array on the DNA array substrate 210, a DNA array in which a plurality of types of DNAs having desired sequences and lengths are arranged in an array is manufactured. Can do.

なお,以下に,上述した第1の実施形態および第2の実施形態に係るDNAの合成方法について,使用可能な試薬の例を示しながら,さらに具体的に説明する。   The DNA synthesis method according to the first embodiment and the second embodiment described above will be described more specifically with reference to examples of usable reagents.

DNAの合成化学は現在も開発が続いており,様々な方法がある。通常使用されているのは,phosphoramideを用いた4−stepプロセスである。保護基を離脱させる方法としては,一般に,酸TCAを供給することが行われているが,本実施形態では,保護基を離脱させるために酸TCAを供給する代わりに,光反応でプロトンを供給するプロトン供給物質を使用する。   Synthetic chemistry of DNA continues to be developed and there are various methods. A 4-step process using phosphoramide is usually used. In general, acid TCA is supplied as a method for removing the protecting group, but in this embodiment, proton is supplied by photoreaction instead of supplying acid TCA to remove the protecting group. Use a proton supply material.

具体的には,まず,5’−dimethoxytritlで保護されている2’−deoxynucleosideを,アルキルアミノによるリンカーでガラス系基板の表面に配列したものを用意する。この他には,ポリスチレン基板に,上記の,5’−dimethoxytritlで保護されている2’−deoxynucleosideを結合させたものもよく使用される。   Specifically, first, 2′-deoxynucleoside protected with 5′-dimethyloxyltril is arranged on the surface of a glass-based substrate with an alkylamino linker. In addition to this, a material obtained by bonding the above 2'-deoxynucleoside protected with 5'-dimoxytritl to a polystyrene substrate is often used.

プロトン供給材(PGA:Photogenerated Acid)としては,上述したように,triaryl−sulfonium−hexafluroantimonateをpropylene carbonateに溶解させたものを使用できる。この場合,照射波長は365nmである。   As the proton supply material (PGA), as described above, triaryl-sulfonium-hexafluroantimonate dissolved in polypropylene carbonate can be used. In this case, the irradiation wavelength is 365 nm.

次に,CHCN,CHClによる洗浄の後,テトラゾール/CHCN溶液中で伸張反応を行う。 Next, after washing with CH 3 CN, CH 2 Cl 2 , an extension reaction is performed in a tetrazole / CH 3 CN solution.

伸張反応を行った後,再びCHCNで洗浄し,acetic anhydride/lutidine/THFとN−methylimidazole/THFとの混合溶液でキャッピングを行う。次いで,洗浄した後,I/THF/pyridine/HOで酸化をする。このように,洗浄,キャッピング,洗浄で1サイクルが終了する。 After performing the extension reaction, it is washed again with CH 3 CN and capped with a mixed solution of acetic anhydride / lutidene / THF and N-methylimidazole / THF. Next, after washing, oxidation is performed with I 2 / THF / pyridine / H 2 O. Thus, one cycle is completed by washing, capping, and washing.

以上,添付図面を参照しながら本発明の好適な実施形態について説明したが,本発明はかかる例に限定されないことは言うまでもない。当業者であれば,特許請求の範囲に記載された範疇内において,各種の変更例または修正例に想到し得ることは明らかであり,それらについても当然に本発明の技術的範囲に属するものと了解される。   As mentioned above, although preferred embodiment of this invention was described referring an accompanying drawing, it cannot be overemphasized that this invention is not limited to this example. It will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications can be made within the scope of the claims, and these are naturally within the technical scope of the present invention. Understood.

例えば,上述した実施形態においては,有機化合物合成装置がDNAアレイ合成装置である場合について説明したが,RNAの合成はもちろんのこと,タンパク質の合成や一般的な高分子化合物の合成についても,本発明を適用することができる。   For example, in the above-described embodiment, the case where the organic compound synthesizer is a DNA array synthesizer has been described. However, not only the synthesis of RNA but also the synthesis of proteins and general polymer compounds are also described in this embodiment. The invention can be applied.

本発明の第1の実施形態に係るDNAアレイ合成装置の全体構成を示す断面図である。It is sectional drawing which shows the whole structure of the DNA array synthesizer which concerns on the 1st Embodiment of this invention. 同実施形態に係るDNAアレイ基板の構成を示す断面図である。It is sectional drawing which shows the structure of the DNA array substrate which concerns on the same embodiment. 同実施形態に係る光照射装置の構成を示す斜視図である。It is a perspective view which shows the structure of the light irradiation apparatus which concerns on the same embodiment. 同実施形態に係るDNAアレイの合成方法を示す説明図であり,(a)は,DNAの伸張反応前の状態,(b)は,保護基が離脱した状態,(c)は,DNAの伸張反応中の状態,(d)は,DNAの伸張反応後の状態を示す。It is explanatory drawing which shows the synthesis | combining method of the DNA array which concerns on the embodiment, (a) is the state before the elongation reaction of DNA, (b) is the state from which the protecting group was removed, (c) is the elongation of DNA The state during the reaction, (d) shows the state after the DNA elongation reaction. 本発明の第2の実施形態に係るDNAアレイ合成装置の全体構成を示す断面図である。It is sectional drawing which shows the whole structure of the DNA array synthesis apparatus which concerns on the 2nd Embodiment of this invention. 同実施形態に係るDNAアレイ基板の構成を示す断面図であり,(a)は第1の例,(b)は第2の例,(c)は第3の例を示す。It is sectional drawing which shows the structure of the DNA array substrate which concerns on the embodiment, (a) shows the 1st example, (b) shows the 2nd example, (c) shows the 3rd example. 同実施形態に係るDNAアレイの合成方法を示す説明図であり,(a)は,DNAの伸張反応前の状態,(b)は,光反応により酸性領域が形成された状態,(c)は,酸性領域が移動して保護基が離脱した状態,(c)は,DNAの伸張反応中の状態,(d)は,DNAの伸張反応後の状態を示す。It is explanatory drawing which shows the synthetic | combination method of the DNA array which concerns on the embodiment, (a) is the state before the elongation reaction of DNA, (b) is the state in which the acidic region was formed by photoreaction, (c) is , A state in which the acidic region has moved and the protecting group has been removed, (c) shows a state during the DNA extension reaction, and (d) shows a state after the DNA extension reaction.

符号の説明Explanation of symbols

12 プロトン供給物質を含む反応液
14 アミダイト溶液
22 リンカー
24 保護基
26 第1の塩基(T)
28 第2の塩基(A)
30 光反応物質(プロトン供給物質)
40 酸性領域
100 DNAアレイ合成装置
110 DNAアレイ基板
112 凹部
120 反応容器
122 反応液入口
124 反応液出口
126 反応液保持部
130 光照射装置
132 光源
134 光源アレイ基板
136 ロッドレンズ
138 ロッドレンズアレイ
200 DNAアレイ合成装置
210 DNAアレイ基板
210a 貫通孔
212 多孔質部材
220 反応容器
222 反応液入口
224 反応液出口
226A 入口側反応液保持部
226B 出口側反応液保持部
230 光照射装置
232 光源
236 ロッドレンズ
12 Reaction Solution Containing Proton-Supplying Substance 14 Amidite Solution 22 Linker 24 Protecting Group 26 First Base (T)
28 Second base (A)
30 Photoreactive substances (proton supply substances)
40 acidic region 100 DNA array synthesizer 110 DNA array substrate 112 recess 120 reaction vessel 122 reaction solution inlet 124 reaction solution outlet 126 reaction solution holding unit 130 light irradiation device 132 light source 134 light source array substrate 136 rod lens 138 rod lens array 200 DNA array Synthesizer 210 DNA array substrate 210a Through hole 212 Porous member 220 Reaction vessel 222 Reaction liquid inlet 224 Reaction liquid outlet 226A Inlet side reaction liquid holding part 226B Outlet side reaction liquid holding part 230 Light irradiation device 232 Light source 236 Rod lens

Claims (15)

1または2以上の繰り返し単位からなる有機化合物を光照射により合成する有機化合物合成装置であって:
末端が保護基で保護された前記繰り返し単位と,光反応により前記保護基を離脱させる光生成物質を生成する光反応物質とが供給され,前記繰り返し単位の重合反応が行われる反応容器と;
1または2以上の光源を有し,前記光源から前記反応容器内に向けて光を照射する光照射装置と;
を備えることを特徴とする,有機化合物合成装置。
An organic compound synthesizer for synthesizing an organic compound composed of one or more repeating units by light irradiation:
A reaction vessel in which the repeating unit whose terminal is protected with a protecting group and a photoreactive substance that generates a photogenerating substance that releases the protecting group by photoreaction are supplied, and a polymerization reaction of the repeating unit is performed;
A light irradiation device having one or more light sources and irradiating light from the light sources into the reaction vessel;
An organic compound synthesizer characterized by comprising:
前記光照射装置が前記反応容器に対して相対移動することで,1種または2種以上の前記有機化合物を合成することを特徴とする,請求項1に記載の有機化合物合成装置。   2. The organic compound synthesizer according to claim 1, wherein the light irradiation device synthesizes one or more organic compounds by moving relative to the reaction vessel. 3. 前記光照射装置は,前記反応容器に対して相対移動するときに,前記反応容器内に供給された前記光反応物質のうち一部の前記光反応物質に選択的に光を照射することを特徴とする,請求項2に記載の有機化合物合成装置。   The light irradiation device selectively irradiates light to some of the photoreactive substances among the photoreactive substances supplied into the reaction container when moving relative to the reaction container. The organic compound synthesizer according to claim 2. 前記繰り返し単位の重合反応と前記光反応物質の光反応とは,略同一の位置で行われることを特徴とする,請求項1〜3のいずれかに記載の有機化合物合成装置。   The organic compound synthesizer according to any one of claims 1 to 3, wherein the polymerization reaction of the repeating unit and the photoreaction of the photoreactive substance are performed at substantially the same position. 前記繰り返し単位の重合反応と前記光反応物質の光反応とは,離隔した位置で行われることを特徴とする,請求項1〜3のいずれかに記載の有機化合物合成装置。   The organic compound synthesizer according to any one of claims 1 to 3, wherein the polymerization reaction of the repeating unit and the photoreaction of the photoreactive substance are performed at spaced positions. 前記光照射装置は,アレイ状に配置された2以上の光源を有することを特徴とする,請求項1〜5のいずれかに記載の有機化合物合成装置。   6. The organic compound synthesizer according to claim 1, wherein the light irradiation device has two or more light sources arranged in an array. 前記光照射装置は,前記光源のアレイの軸方向と垂直な方向に相対移動することを特徴とする,請求項6に記載の有機化合物合成装置。   The organic compound synthesizer according to claim 6, wherein the light irradiation device relatively moves in a direction perpendicular to an axial direction of the light source array. 前記光源は,発光ダイオードであることを特徴とする,請求項1〜7のいずれかに記載の有機化合物合成装置。   The organic compound synthesizer according to claim 1, wherein the light source is a light emitting diode. 前記光照射装置は,前記光源から照射された光を集光する1または2以上の集光レンズをさらに有することを特徴とする,請求項1〜8のいずれかに記載の有機化合物合成装置。   The organic compound synthesizer according to any one of claims 1 to 8, wherein the light irradiation device further includes one or more condensing lenses for condensing light emitted from the light source. 前記光反応物質は,光反応によりプロトンを放出するプロトン供給物質であり,
前記保護基は,プロトンと反応することにより前記繰り返し単位から離脱する官能基であることを特徴とする,請求項1〜9のいずれかに記載の有機化合物合成装置。
The photoreactive substance is a proton supply substance that releases protons by photoreaction,
The organic compound synthesizer according to any one of claims 1 to 9, wherein the protecting group is a functional group capable of leaving the repeating unit by reacting with a proton.
請求項1〜10のいずれかに記載の有機化合物合成装置を用いて合成された有機化合物が固定される有機化合物合成用基板。   An organic compound synthesis substrate on which an organic compound synthesized using the organic compound synthesis apparatus according to claim 1 is fixed. 前記光反応物質が保持される複数の光反応物質保持部を有し,
前記繰り返し単位の重合反応は,光が照射された前記光反応物質が保持された前記光反応物質保持部で行われることを特徴とする,請求項11に記載の有機化合物合成用基板。
A plurality of photoreactive substance holding parts for holding the photoreactive substance;
The substrate for organic compound synthesis according to claim 11, wherein the polymerization reaction of the repeating unit is performed in the photoreactive substance holding unit holding the photoreactive substance irradiated with light.
前記繰り返し単位と前記光生成物質とを透過可能な構造を有し,
前記光反応物質の光反応は,前記有機化合物合成用基板の光が照射された側の表面で行われ,
前記繰り返し単位の重合反応は,前記有機化合物合成用基板の光が照射された側と反対側の表面のうち前記光反応物質の光反応が行われた位置で行われることを特徴とする,請求項11に記載の有機化合物合成用基板。
Having a structure capable of transmitting the repeating unit and the photogenerating material;
The photoreaction of the photoreactive substance is performed on the surface of the organic compound synthesis substrate that is irradiated with light,
The polymerization reaction of the repeating unit is performed at a position where the photoreaction of the photoreactive substance is performed on the surface of the organic compound synthesis substrate opposite to the side irradiated with light. Item 12. The organic compound synthesis substrate according to Item 11.
複数の貫通孔を有し,
前記貫通孔は,光が照射される側の開口部が開放され,光が照射される側と反対側の開口部が前記繰り返し単位と前記光生成物質とを透過可能な反応物質透過部材により閉塞され,
前記光反応物質の光反応は,光が照射された側の開口部の近傍で行われ,
前記繰り返し単位の重合反応は,前記光反応物質の光反応が行われた前記貫通孔の光が照射された側と反対側の開口部を閉塞する前記反応物質透過部材の表面で行われることを特徴とする,請求項11に記載の有機化合物合成用基板。
A plurality of through holes,
In the through hole, the opening on the side irradiated with light is opened, and the opening on the side opposite to the side irradiated with light is blocked by a reactive substance transmitting member capable of transmitting the repeating unit and the photogenerating substance. And
The photoreaction of the photoreactive substance is performed in the vicinity of the opening on the side irradiated with light,
The polymerization reaction of the repeating unit is performed on the surface of the reactant transmitting member that closes the opening on the side opposite to the side irradiated with the light of the through-hole in which the photoreaction of the photoreactive material has been performed. The organic compound synthesis substrate according to claim 11, wherein the substrate is an organic compound synthesis substrate.
前記光反応物質は,光反応によりプロトンを放出するプロトン供給物質であり,
前記保護基は,プロトンと反応することにより前記繰り返し単位から離脱する官能基であることを特徴とする,請求項11〜14のいずれかに記載の有機化合物合成用基板。
The photoreactive substance is a proton supply substance that releases protons by photoreaction,
The substrate for organic compound synthesis according to any one of claims 11 to 14, wherein the protecting group is a functional group capable of leaving the repeating unit by reacting with a proton.
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