JP2007209973A - Gas-liquid reactor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、微小空間内で流体と気体を混合させ、連続流れの場で有機合成反応を行う気液反応装置に関するものである。 The present invention relates to a gas-liquid reaction apparatus that mixes a fluid and a gas in a minute space and performs an organic synthesis reaction in a continuous flow field.
複数の原料を混合させて化学反応を行う方法として、容器に原料を投入し、撹拌部材によってこれを所定時間混合させるようにするバッチ式プロセスが有り、これによって多くの工業的な有機反応が実行されている。しかしながら、バッチ式プロセスでは、比較的大きな容器を使用せざるを得ず、均一な混合や温度調整までに時間を要し、選択性の高い反応制御を行うのは難しい。従って、特にそのような制御が厳しく要求される反応については、副生成物の生成による製品純度の低下、収率の低下の問題が有る。また、反応制御することが難しく、爆発の危険性が有るような反応については、安全対策を過剰なほど行う必要が有った。 There is a batch process in which raw materials are charged into a container and mixed by a stirring member for a predetermined time as a method of mixing a plurality of raw materials to perform a chemical reaction, which allows many industrial organic reactions to be performed. Has been. However, in a batch type process, a relatively large container must be used, and time is required until uniform mixing and temperature adjustment, and it is difficult to perform reaction control with high selectivity. Accordingly, there is a problem of reduction in product purity and yield due to the formation of by-products, particularly for reactions that require such control strictly. In addition, it is necessary to take excessive safety measures for reactions that are difficult to control and have a risk of explosion.
例えば、接触水素化反応は反応釜内の反応液中に、Pd触媒を担持した活性炭粒子を懸濁させて行われるが、釜内の内壁に付着した活性炭が乾燥すると、水素と反応して爆発を起こす危険性が有る。そこで、内壁を常時濡らしておくような釜構造が必要になる。反応終了後の液抜き清掃時においても、同様な活性炭粒子の乾燥の問題が釜の底部で発生し、爆発の危険が出てくるため、乾燥しないよう注意深く清掃する必要がある。また水素は液中溶解度が低いため、釜内の圧力を2〜3MPa程度に加圧するケースがあり、イニシャルコストが増大するのみならず、加圧により液中から出たガス成分が爆発の原因を作ることもある。
また、オゾンの酸化性を利用したオゾン反応ではオゾニドという中間体が爆発性を有するため、大きな反応釜ではそれだけ危険性が高い。
For example, the catalytic hydrogenation reaction is performed by suspending activated carbon particles carrying Pd catalyst in the reaction liquid in the reaction kettle. There is a risk of causing Therefore, a hook structure that keeps the inner wall wet at all times is required. At the time of liquid removal cleaning after the completion of the reaction, the same problem of drying activated carbon particles occurs at the bottom of the kettle and there is a risk of explosion, so it is necessary to carefully clean it so that it does not dry. In addition, since hydrogen has low solubility in the liquid, there are cases where the pressure in the kettle is increased to about 2 to 3 MPa, which not only increases the initial cost, but the gas component emitted from the liquid by the pressurization causes the explosion. Sometimes it is made.
In addition, in the ozone reaction utilizing the oxidizing property of ozone, an intermediate called ozonide has explosive properties, so that a large reaction kettle is more dangerous.
一方、近年、微小な流路断面積の流路(微小流路)を用いて溶液や気体を流通させながら種々の化学反応を起こさせるマイクロチャンネルチップが注目されている。マイクロチャンネルチップは、1つのチップ上に混合、加熱、反応等のための領域とこれらを連通させる流路が設けられており、これに素材(原料)を供給すれば、特定の反応が実行されるように構成されている。混合領域は、通常、複数の流路を合流させることにより形成されている。 On the other hand, in recent years, a microchannel chip that causes various chemical reactions while flowing a solution or a gas using a channel (microchannel) having a minute channel cross-sectional area has been attracting attention. A microchannel chip is provided with a region for mixing, heating, reaction, and the like on one chip and a flow path for communicating them, and a specific reaction is performed if a material (raw material) is supplied to this. It is comprised so that. The mixed region is usually formed by joining a plurality of flow paths.
このようなマイクロチャンネルチップを用いることにより、選択性の高い反応制御を行って、純度の高い製品を製造ことができる。また、精密な温度制御を行うことで、爆発性の反応の制御も容易である。時間当たりの収率は大きくないが、連続プロセスとすることで、量産が可能である。 By using such a microchannel chip, a highly selective product can be controlled and a product with high purity can be produced. In addition, it is easy to control an explosive reaction by performing precise temperature control. Although the yield per hour is not large, mass production is possible by using a continuous process.
しかしながら、マイクロチャンネルチップでは液体どうしの混合反応は良好に行えるが、気体−液体間の反応については、気体がうまく流れずに部分的に閉塞を生じる場合がある。また、気体‐液体間の反応については、気体の低溶解性や泡の大きさなどから気体の混合比率が局部的にアンバランスになりがちになる。それを防止するために、機械的な攪拌方法を工夫して泡の大きさを小さくすることで、各部の混合比率を均一にしているが、複雑な装置構成を必要とし、コスト上昇が避けられない。 However, in the microchannel chip, the mixing reaction between the liquids can be performed satisfactorily, but the gas-liquid reaction may cause partial blockage because the gas does not flow well. In addition, regarding the gas-liquid reaction, the gas mixing ratio tends to be locally unbalanced due to the low solubility of the gas and the size of the bubbles. In order to prevent this, the mixing ratio of each part is made uniform by devising a mechanical stirring method to reduce the size of the foam, but it requires a complicated equipment configuration and avoids an increase in cost. Absent.
また、このように気液反応を効率良く行うマイクロリアクタが無いために、例えば、反応過程に気液反応を含むような製造工程(例えば、ペプチド合成工程)を、マイクロチャンネルチップを用いて連続化する場合に、気液反応工程がネックとなって、連続化、自動化が難しいという問題も有る。 In addition, since there is no microreactor that efficiently performs a gas-liquid reaction in this way, for example, a manufacturing process that includes a gas-liquid reaction in the reaction process (for example, a peptide synthesis process) is continued using a microchannel chip. In some cases, the gas-liquid reaction process becomes a bottleneck, and there is a problem that it is difficult to perform continuation and automation.
本発明は、前記事情に鑑みて為されたもので、気液反応を効率良く行うマイクロリアクタを提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a microreactor that efficiently performs a gas-liquid reaction.
前記目的を達成するために、請求項1に記載の気液反応装置は、径が1μm〜1mmである微粒子を充填した反応容器と、前記反応容器に液体を導入する液体導入口と、前記反応容器に気体を導入する気体導入口と、反応生成物を導出する導出口とを有することを特徴とする。
In order to achieve the object, the gas-liquid reaction apparatus according to
請求項1に記載の発明においては、反応容器内において径が1μm〜1mmである微粒子の隙間に、微細かつ曲線的な流路が形成され、乱流中での拡散により、液体への気体の溶解が促進される。
なお、粒径が小さすぎると、曲線的な流路における圧損が高くなって流体の流れを阻害し、一方、粒径が大きすぎると流路断面寸法が大きくなって、十分な気体の分散効果を得ることができない。
In the first aspect of the present invention, a fine and curved flow path is formed in the gap between the fine particles having a diameter of 1 μm to 1 mm in the reaction vessel, and the gas to the liquid is diffused by diffusion in the turbulent flow. Dissolution is promoted.
If the particle size is too small, the pressure loss in the curved channel is increased and the flow of the fluid is hindered. On the other hand, if the particle size is too large, the channel cross-sectional dimension is increased and sufficient gas dispersion effect is obtained. Can't get.
請求項2に記載の気液反応装置は、請求項1に記載の発明において、前記微粒子が、多孔質状のシリカ、アルミナ、SiCの少なくとも1つを含むことを特徴とする。
請求項2に記載の発明においては、微粒子が多孔質状であるので、比表面積が増大し、乱流の惹起や、反応のサイトの増加を促す。
A gas-liquid reaction apparatus according to a second aspect is characterized in that, in the invention according to the first aspect, the fine particles include at least one of porous silica, alumina, and SiC.
In the second aspect of the present invention, since the fine particles are porous, the specific surface area is increased, and turbulent flow is induced and reaction sites are increased.
請求項3に記載の気液反応装置は、請求項1又は請求項2に記載の発明において、前記微粒子が、触媒を担持していることを特徴とする。
請求項3に記載の発明においては、微粒子に担持された触媒が反応を促進する。比表面積の大きい微粒子の表面に触媒を担持させることにより、高い反応効率を得ることができる。粒径が小さすぎると、曲線的な流路における圧損が高くなって流体の流れを阻害し、一方、粒径が大きすぎると比表面積が小さくなって、十分な気体の触媒効果を得ることができない。
A gas-liquid reaction apparatus according to a third aspect is the invention according to the first or second aspect, wherein the fine particles carry a catalyst.
In the invention according to claim 3, the catalyst supported on the fine particles accelerates the reaction. By supporting the catalyst on the surface of fine particles having a large specific surface area, high reaction efficiency can be obtained. If the particle size is too small, the pressure loss in the curved flow path becomes high and the flow of the fluid is inhibited. On the other hand, if the particle size is too large, the specific surface area becomes small and a sufficient gas catalytic effect can be obtained. Can not.
請求項4に記載の気液反応装置は、請求項3に記載の発明において、前記触媒がPd、Ni、Co、Pt、Cuのいずれかを含むことを特徴とする。
請求項5に記載の気液反応装置は、請求項2ないし請求項4のいずれかに記載の発明において、前記触媒が、ウェット処理により担持させられていることを特徴とする。
請求項5に記載の発明においては、触媒をウェット処理により担持させることにより、微細孔の内部まで担持させることができる。
A gas-liquid reaction apparatus according to a fourth aspect is characterized in that, in the invention according to the third aspect, the catalyst contains any one of Pd, Ni, Co, Pt, and Cu.
The gas-liquid reaction apparatus according to
In the invention according to
請求項6に記載の気液反応装置は、請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の発明において、液中に注入した気体を液の流れの中で分散させる分散板を有することを特徴とする。
請求項6に記載の発明においては、液中に注入した気体が液の流れの中で肥大化しても、分散板により分散させられて微細化し、効率的な混合や反応を促進する。
The gas-liquid reactor according to claim 6 is the invention according to any one of
In the invention described in claim 6, even when the gas injected into the liquid is enlarged in the flow of the liquid, it is dispersed by the dispersion plate and refined to promote efficient mixing and reaction.
請求項7請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の発明において、前記反応容器の温度を調節する温度調節手段を有することを特徴とする。
請求項6に記載の発明においては、流路内の流体を混合や反応に適した温度条件に維持し、所望の処理の効率を向上させる。
[7] The invention according to any one of [1] to [5], further comprising temperature adjusting means for adjusting the temperature of the reaction vessel.
In the invention according to claim 6, the fluid in the flow path is maintained at a temperature condition suitable for mixing and reaction, and the efficiency of the desired treatment is improved.
請求項8に記載の気液反応装置は、反応容器内の空間を、孔径0.5μm以下の多孔質膜により区画し、一方の空間に気体を、他方の空間に液体を導入し、気体を前記多孔質膜を透過させることにより、液体中に溶解させることを特徴とする。
請求項8に記載の発明においては、気体が多孔質膜を透過することにより、気体を液体中に微細に分散させて、溶解を促進する。
The gas-liquid reactor according to
In the invention according to
請求項9に記載の気液反応装置は、請求項8に記載の発明において、前記多孔質膜が、PTFE(polytetrafluoroethylene)又はPCTFE(polychlorotrifluoroethylene)からなることを特徴とする。
請求項10に記載の気液反応装置は、請求項8又は9に記載の気液反応装置を前段に配置し、請求項1ないし請求項7のいずれかに記載の気液反応装置を後段に配置し、前段の気液反応装置において気液を混合させた後で、後段の気液反応装置において触媒によって反応を促進することを特徴とする。
請求項10に記載の発明においては、前段の気液反応装置において気液を混合させるので、後段の気液反応装置において触媒によってより効率的に反応が促進される。
The gas-liquid reactor according to claim 9 is characterized in that, in the invention according to
The gas-liquid reaction apparatus according to
In the invention according to the tenth aspect, the gas-liquid is mixed in the preceding gas-liquid reactor, so that the reaction is more efficiently promoted by the catalyst in the latter gas-liquid reactor.
請求項1ないし請求項10に記載の気液反応装置によれば、気液反応を効率良く行うことができ、それにより、マイクロチップ等と組み合わせて、気液反応を含む連続的な反応装置を実用化することができる。
According to the gas-liquid reactor according to any one of
以下、図面を参照してこの発明の実施の形態を説明する。図1はこの発明の気液反応装置の一例である。
この気液反応装置は、筒状容器10内の反応空間に、多孔質等からなる微粒子12を充填したもので、筒状容器10の一端に液体と気体を個別に供給する導入部14が、他方に反応後の気体含有液体を導出する導出部16が設けられている。筒状容器10は、耐食性を有する素材から形成され、必要な混合および反応時間を確保するために充分な長さを有している。
Embodiments of the present invention will be described below with reference to the drawings. FIG. 1 shows an example of a gas-liquid reactor of the present invention.
This gas-liquid reaction apparatus is such that the reaction space in the
図2(a)は、導入部14に関する実施の形態を示すもので、液体を導入する複数のノズル18と、気体を導入するポーラスノズル20とから構成されている。気体はヘッダ空間22を経由してポーラスノズル20の微細孔から均一に分散された状態で反応空間に導入される。もちろん、気体と液体をそれぞれ噴射するノズルを適宜に分散配置するようにしてもよい。反応生成物にガスが含まれるような場合には、必要に応じて導出部16にも導入部14と同様の構成を設け、気液分離して導出するようにしてもよい。
FIG. 2A shows an embodiment relating to the
筒状容器10には、温度調節手段が設けられている。これは、例えば、図2(a)に示すように、加熱冷却媒体を流通させる温調ジャケット24であり、筒状容器10の径は、内部の流体が温調ジャケット24により充分に加熱又は冷却されるような寸法に設定されている。また、筒状容器10はこのような加熱又は冷却が効率良く行われるような熱伝導性を有している。
The
内部に充填される微粒子12は、その表面が反応を惹起するサイトとなるので、表面積が大きい方が好ましい。従って、微粒子12の粒子径は、1μm〜1mmが好ましい。粒度が揃っていれば、より小さい粒径を選定できる。また、図2(b)に示すように、多孔質の微粒子12を用いることで、表面積比率は格段に向上する。たとえば平均粒径0.4mmの多孔質シリカは1gあたりの表面積が1m2に達する。
Since the surface of the
このような構成の気液反応装置において、それぞれの導入部14から導入された液体と気体は、それぞれの速度で容器10内に充填された1μm〜1mmの微粒子12の間を流れ、その間に気体は液中にその拡散速度に応じて溶解する。ここで、液体の流れが層流状態であると溶解に時間が掛かるが、この実施の形態の装置では、液体は微粒子間を乱流に近い状態で流れるので、混合が促進され、反応が効率的に起きる。反応後の液は導出部16から排出される。このような構成の気液反応装置により、連続流方式でも、気液混合反応を効率良く行うことができる。
In the gas-liquid reaction apparatus having such a configuration, the liquid and the gas introduced from the
なお、微粒子12に触媒を担持させることにより、反応がより促進される。触媒はPd, Pt, Cu, Zr, Nb, Co, Ni等から選ばれるが、水素吸蔵量の高いPdが最も好ましい。図2(b)に示すような多孔質微粒子12に対して、Pdを孔内に均一に成膜するには、スパッタリング等のドライプロセスより、ウェット処理が好ましい。Pdの場合は、塩化パラジウムによる無電解めっきか、Pd錯塩を使った還元吸着が好ましい。発明者等の実験では、真空蒸着では孔内への均一な膜は得られなかった。
The reaction is further promoted by supporting the catalyst on the
以下に、微粒子12の触媒成膜処理の条件を示す。
(1)無電解めっきの場合
液組成 塩化パラジウム 2.0 g/L
エチレンジアミン 4.6 g/L
チオジグリコール酸 50 mg/L
トリメチルアミンボラン 4.4 mg/L
pH 塩酸で pH7に調整
温度 50〜60℃
(2)Pd錯塩の場合
液組成 [Pd(NH4)4]Cl2 0.1 Mol/L
温度 室温
時間 12時間放置
無電解めっき、Pd錯塩いずれの場合でも成膜、乾燥後、水素気流中、300℃で4時間の還元処理を行い、水素吸蔵を行う。
The conditions for the catalyst film formation treatment of the
(1) For electroless plating Liquid composition Palladium chloride 2.0 g / L
Ethylenediamine 4.6 g / L
Thiodiglycolic acid 50 mg / L
Trimethylamine borane 4.4 mg / L
pH adjusted to
(2) In case of Pd complex salt Liquid composition [Pd (NH 4 ) 4 ] Cl 2 0.1 Mol / L
Temperature Room temperature Time Leave for 12 hours In both cases of electroless plating and Pd complex salt, after film formation and drying, reduction treatment is performed at 300 ° C. for 4 hours in a hydrogen stream to store hydrogen.
上記において、反応が発熱性の場合には、温調ジャケット24に冷却媒体を流し、反応が吸熱性の場合には、加熱媒体を流すことによって、反応空間内の流体の温度を反応の進行に適した一定温度に維持する。この実施の形態の気液反応装置では、反応器が小型であること、連続流であるため常に反応器全域で液が充満していること、メンテ時は反応器ごと交換すればよいことなど、爆発に対する危険は激減する。急激な発熱反応(爆発性反応)であれば、冷却媒体の流量を増加するとともに、気体の供給量を少なくするように調整することで、爆発を抑制することができる。
In the above, when the reaction is exothermic, a cooling medium is allowed to flow through the
図3(a)は、内部にも温調ジャケット24を設置して、微粒子12を充填した反応空間が筒状となるようにしたものである。このようにすることで、反応空間と温調ジャケット24との境界面積を大きくして、温度調節効果を向上させている。また、同図(b)に示すように、反応空間を平板状にして、表裏にジャケットを設置するようにしていもよい。なお、温調手段としては、熱媒体を使うものに限られず、適宜のものを採用することができ、例えば加熱の場合には、図4に示すように、コイル状のヒータ24aを用いても良い。
FIG. 3A shows a case where a
図5は、この発明の他の実施の形態であり、膜方式の気液反応装置である。この実施の形態の気液反応装置では、筒状容器10a内に筒状の多孔質膜26が配置されている。筒状容器10aには、液体導入口28、気体導入口30、および導出口32が設けられ、外周部には加熱冷却媒体を流通させる温調ジャケット34(温調手段)が設けられている。
FIG. 5 shows another embodiment of the present invention, which is a membrane type gas-liquid reactor. In the gas-liquid reactor of this embodiment, a cylindrical
気体は、多孔質膜26の内側の空間に気体導入口30から流入し、液体は多孔質膜26の外側の空間に液体導入口28から流入する。多孔質膜26の孔の径は、気体は通し、液体は通さない0.5μm以下、好ましくは0.1〜0.2μmで、材料はPTFE(polytetrafluoroethylene)、PCTFE(polychlorotrifluoroethylene)等が好ましい。さらにPTFEとしては、ゴアテックス(商品名:ジャパンゴアテックス株式会社)が好ましい。気体は多孔質膜26の孔内をぬって移動し、矢印のような経路で液体中に流入し、これと接触する。微細化された気体が液と接し、液中に強制拡散することで、気体が液中に、一時的に許容溶解度を超えて存在することになり、反応に対する効率が上昇する。反応が終えた液は導出口32から排出される。
The gas flows into the space inside the
図5の実施の形態の装置により実施される好適な反応として、図6(a)に示すような、オゾンを酸化剤に使ったオゾノロシス反応がある。オゾンは分解する仮定で酸素と活性酸素になり、この活性酸素が強い酸化剤としての働きがある。液体として、トランススチルベンをジクロルメタンとメタノールの溶媒に溶かしたものを液体流入口より供給し、これに気体流入口よりオゾンを注入する。この場合、反応を停止させるためジメチルサルファイドでクエンチする。また、この実施の形態の装置は、図6(b)に示すような、ダイオキシンの酸化分解にも使用できる。なお、反応効率を高めるためオゾン分解触媒を使用してもよく、この場合は、第1の実施の形態の装置が好適である。 As a suitable reaction performed by the apparatus of the embodiment shown in FIG. 5, there is an ozonolysis reaction using ozone as an oxidizing agent as shown in FIG. 6 (a). Ozone becomes oxygen and active oxygen on the assumption that it decomposes, and this active oxygen functions as a strong oxidizing agent. A liquid obtained by dissolving transstilbene in a solvent of dichloromethane and methanol is supplied from a liquid inlet, and ozone is injected from the gas inlet. In this case, quench with dimethyl sulfide to stop the reaction. The apparatus of this embodiment can also be used for dioxin oxidative decomposition as shown in FIG. Note that an ozonolysis catalyst may be used to increase the reaction efficiency. In this case, the apparatus of the first embodiment is suitable.
図5の装置においても、反応器が小型であること、連続流であるため常に反応器全域で液が充満していること、メンテ時は反応器ごと交換すればよいことなど、爆発に対する危険は激減する。なお、温調手段との接触面積を大きくするために、先の実施の形態の説明において図3で示したような変形例が可能である。 Even in the apparatus of FIG. 5, there is no danger of explosion, such as the fact that the reactor is small, continuous liquid is always filled with liquid, and that the reactor must be replaced during maintenance. Decrease dramatically. In order to increase the contact area with the temperature control means, a modification as shown in FIG. 3 in the description of the previous embodiment is possible.
図7は、この発明の他の実施の形態の気液反応装置であり、上述した2つの実施の形態の気液反応装置を直列に配置したものである。ここでは、第2の実施の形態の膜方式の気液反応装置を前段に配置して、これを気液混合手段として使用している。ポンプ36で圧送された試薬を含む液体と、ガスボンベ38から圧送された気体は、前段の容器10a内で混合し、さらに後段の気液反応装置内に入り、微粒子12に担持された触媒の作用により反応が促進する。反応生成物である液体は導出口32から排出され、貯槽40に蓄えられる。
FIG. 7 shows a gas-liquid reactor according to another embodiment of the present invention, in which the gas-liquid reactor according to the above-described two embodiments is arranged in series. Here, the film-type gas-liquid reactor of the second embodiment is disposed in the previous stage and used as a gas-liquid mixing means. The liquid containing the reagent pumped by the
図8は、図7の気液反応装置を用いた連続流式のペプチド合成装置を示すものである。このペプチド合成装置は、原料であるN保護アミノ酸を有機溶媒に溶解させた混合液を収容するn個の原料液容器2(2−1,2−2,・・,2−n)と、同じく原料であるC保護ペプチドとN保護アミノ酸を予備混合して保持する予備混合容器(予備混合手段)3−1,3−2と、縮合剤を収容する縮合剤容器4と、これらを導入して混合・反応させる流路を有するマイクロリアクタ5と、マイクロリアクタ5の下流側に設置した油水分離器6と、分離された流体に水素ガスを混合させ、触媒によって水素化反応を行わせる気液反応装置7とを備えて構成されている。気液反応装置7は、この発明の第1の実施の形態である気液反応装置(気液混合器)8と、第2の実施の形態である気液反応装置(触媒反応器)9から構成されている。
原料液容器2と触媒反応器9の出口は、それぞれ予備混合容器3−1,3−2に、開閉弁VおよびポンプPを有する管路を介して接続されている。
FIG. 8 shows a continuous flow type peptide synthesizer using the gas-liquid reactor of FIG. This peptide synthesizer is similar to n raw material liquid containers 2 (2-1, 2-2,..., 2-n) that contain a mixed solution in which an N-protected amino acid as a raw material is dissolved in an organic solvent. Premixing containers (premixing means) 3-1 and 3-2 for premixing and holding the raw material C-protected peptide and N-protected amino acid, a condensing
The outlet of the raw material
N保護アミノ酸は、アミノ基に保護基を結合させて不活性化したアミノ酸であり、C保護ペプチドはカルボキシル基に保護基を結合させて不活性化した(k)ペプチドである。なお、ここで(k)ペプチドとは、k番目の処理において用いるアミノ酸残基k個を有するペプチドを言う。つまり、k回目の反応では、
(k)ペプチド+アミノ酸→(k+1)ペプチド
の反応が起き、生成されたペプチドが次回の反応の原料となる。
The N-protected amino acid is an amino acid inactivated by binding a protective group to an amino group, and the C-protected peptide is a peptide (k) inactivated by binding a protective group to a carboxyl group. Here, the (k) peptide means a peptide having k amino acid residues used in the k-th treatment. In other words, in the k-th reaction,
The reaction of (k) peptide + amino acid → (k + 1) peptide occurs, and the generated peptide becomes the raw material for the next reaction.
N保護アミノ酸としては、例えば、カルボベンゾキシルアミノ酸(k)、C保護ペプチドとしては、例えば(k)ペプチド−t−ブチルエステルが挙げられる。これらも、k番目の反応に用いるアミノ酸あるいはペプチドを意味している(k=1〜n)。 Examples of the N-protected amino acid include carbobenzoxyl amino acid (k), and examples of the C-protected peptide include (k) peptide-t-butyl ester. These also mean amino acids or peptides used for the k-th reaction (k = 1 to n).
縮合剤は、N保護アミノ酸とC保護ペプチドのカルボキシル基とアミノ基を脱水縮合してペプチド結合させるもので、反応に応じて適宜のものを使用するが、本発明では、後段で反応生成物から分離を容易にするために、有機溶媒への溶解性とともに水溶性を有する縮合剤が好ましい。特に、副生する尿素誘導体が水溶性であるような、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)やジイソプロビルカルボジイミド(DIPCDI)が好ましい。 The condensing agent is an agent that dehydrates and condenses a carboxyl group and an amino group of an N-protected amino acid and a C-protected peptide, and uses an appropriate one depending on the reaction. In order to facilitate separation, a condensing agent having water solubility as well as solubility in an organic solvent is preferable. In particular, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) and diisopropylpropylcarbodiimide (DIPCDI) are preferable because the by-produced urea derivative is water-soluble.
マイクロリアクタ(混合反応手段)5は、流路幅(流れ方向と直角方向の分子の拡散移動距離)が500μm以下の微細流路を合流させる混合流路を含む基板ユニットとして構成されており、流路寸法や形状は、実行する反応に合わせて設計される。この例では、単純なY字流路を用いているが、複数流路を交互に合流させる形式のものでもよい。一方の導入流路には予備混合容器(予備混合手段)3−1,3−2が、他方の流路には縮合剤容器4が、それぞれポンプPを有する管路を介して接続されている。マイクロリアクタ5には、反応に応じて、加熱・保温手段を設けるとともに、圧力計、分析手段等を設置し、反応をモニターすることが好ましい。
The microreactor (mixing reaction means) 5 is configured as a substrate unit including a mixing channel that joins microchannels having a channel width (a diffusion movement distance of molecules perpendicular to the flow direction) of 500 μm or less. Dimensions and shapes are designed for the reaction to be performed. In this example, a simple Y-shaped channel is used, but a type in which a plurality of channels are alternately joined may be used. Preliminary mixing containers (preliminary mixing means) 3-1 and 3-2 are connected to one introduction flow path, and a condensing
油水分離器6は、この例では筒状の容器50の内部に撥水性を有する多孔質膜から構成された濾過管52が配置された二重管構造となっており、濾過管52に所定の圧力で反応生成流体を流すことにより、濾過管52の細孔から水溶性成分のみを排出して分離するものである。撥水性を有する多孔質膜の素材としては、PTFE(polytetrafluoroethylene)、PCTFE(polychlorotrifluoroethylene)等が好適に用いられ、平均孔径は、1μm以下、好ましくは0.1〜0.5μm、さらに好ましくは0.1〜0.2μmである。さらに、PTFEとしては、ゴアテックス(商品名:ジャパンゴアテックス株式会社)が好ましい。多孔質膜を形成する方法は、焼結による方法、ハニカム構造を形成する方法、あるいはその他の濾過膜を製造する各種の方法を適宜に採用することができる。
In this example, the oil / water separator 6 has a double tube structure in which a
このペプチド合成装置では、気液反応装置7は、前段で生成されたペプチドのアミノ基側末端の保護基(カルボベンゾキシ基、ベンジル基等)の接触水素化による脱保護反応を行う。例えば、図9(a)はオキシフェニールアラニンに水素が作用して保護基(カルボベンゾキシ基)が外れる反応であり、図9(b)はベンゾイルフェニールアラニンに水素が作用して保護基(ベンジル基)が外れる反応である。このようにして、脱C保護反応を行って次のペプチド結合反応に備えるようになっている。
In this peptide synthesizer, the gas-
次に、上記のように構成されたペプチド合成装置を用いて、(n+1)個のアミノ残基を有するペプチド(=(n+1)ペプチド)を合成する工程について説明する。第1の予備混合容器3−1には、事前にN末端が活性化されたアミノ酸、例えば、アミノ酸−t−ブチルエステルの有機系溶媒液が準備されている。1回目の合成では、その予備混合容器3−1にN保護アミノ酸、例えば、カルボベンゾキシルアミノ酸(1)が導入され、適当な手段、例えば、容器に設置した撹拌翼で混合される。このアミノ酸−t−ブチルエステルとカルボベンゾキシルアミノ酸(1)を含む有機系溶媒液はポンプPで圧送され、マイクロリアクタ5の片側の入口に導入される。水溶性縮合剤であるカルボジイミド水溶液はポンプPで圧送され、マイクロリアクタ5のもう一つの入口から導入される。
Next, a step of synthesizing a peptide having (n + 1) amino residues (= (n + 1) peptide) using the peptide synthesizer configured as described above will be described. In the first premixing container 3-1, an organic solvent solution of an amino acid whose N-terminal is activated in advance, for example, amino acid-t-butyl ester, is prepared. In the first synthesis, an N-protected amino acid such as carbobenzoxyl amino acid (1) is introduced into the premixing vessel 3-1, and mixed with an appropriate means such as a stirring blade installed in the vessel. The organic solvent liquid containing this amino acid-t-butyl ester and carbobenzoxyl amino acid (1) is pumped by the pump P and introduced into the inlet on one side of the
マイクロリアクタ5の中で2液は1:1の当量で混合され、選択性が高く収率が高い脱水縮合反応が行われ、2個のアミノ酸残基を有するジペプチドが生成される。マイクロリアクタ5からの流出液は、生成したペプチドを含む有機溶媒と、未反応のアミノ酸誘導体、カルボジイミド試薬および副生物の水溶性ウレアが含まれる二相混合液である。
In the
この二相混合液は、連続式油水分離器6に導入され、有機相(油性成分)と水性成分とに分離される。分離された水性成分は排出容器54に排出されて系外に出され、有機相中のジペプチドはさらに気液混合器8に導入されて、水素が導入される。水素を溶解したジペプチド溶液は、触媒反応器9に導入され、Pd触媒の効果により接触水素化反応が行われる。これにより、カルボベンゾキシル基が除去され、ジペプチド−t−ブチルエステルが生成される。これは、有機系溶媒と一緒に、予備混合容器3−2に溜められる。ここまでが1回目のペプチド合成反応となる。
This two-phase mixed liquid is introduced into the continuous oil-water separator 6 and separated into an organic phase (oil component) and an aqueous component. The separated aqueous component is discharged into the
2回目の合成反応では、予備混合容器3−2に溜められたジペプチド−t−ブチルエステルに、カルボベンゾキシルアミノ酸(2)が導入され、混合される。この混合液はポンプPにより、マイクロリアクタ5の片側の入口に導入され、1回目と同じように水溶性カルボジイミド水溶液と混合反応し、1回目と同じ工程を経て、トリ(3)ペプチド−t−ブチルエステルが生成される。生成された溶液は、既に空になり、洗浄した予備混合容器3−1に溜められる。予備混合容器3−1、3−2は繰り返される合成ごとに交替して使用されるが、勿論3個以上の予備混合容器を使うようにしてもよい。同様の反応操作をn回繰り返した後で、トリフルオロ酢酸(TFA)によりt−ブチルエステルを除去することで、(n+1)ペプチドが得られる。
In the second synthesis reaction, the carbobenzoxyl amino acid (2) is introduced and mixed into the dipeptide-t-butyl ester stored in the premixing vessel 3-2. This mixed liquid is introduced into the inlet on one side of the
この実施の形態の連続合成装置により、ペプチドの液相合成をマイクロリアクタ5を用いて連続的に実行することが可能になった。またカルボベンゾキシルアミノ酸の量がマイクロリアクタ5を用いて等当量で済むこと、および任意の段階で必要に応じてカラムクロマト精製が可能であることから、ペプチド固相合成法、従来の液相合成法と比較して、純度の高い目的のペプチドがより容易にかつ経済的に得られる。
With the continuous synthesizer of this embodiment, liquid phase synthesis of peptides can be continuously performed using the
また、マイクロリアクタ5から触媒反応器9までの工程を連続流方式にしたことで、滞留個所が無く、反応に掛かる滞留時間、分離や混合に掛かる時間を全て均一に制御できるため、高品質なペプチドを製造することが可能になった。
In addition, since the process from the
図10及び図11は、この発明の他の実施の形態の気液反応装置を示すもので、分散板60を微粒子12によって形成される流路に交差するように配置したものである。分散板60は、図11(b)及び(c)に示すように、円孔や放射状のスリットからなる微細な開口62a,62bが形成されており、これらの開口62a,62bの密度は微粒子12によって形成される隙間の密度より小さく設定されている。従って、微粒子12によって形成された連続流路中において気体が集合して肥大化した場合、これを再度微粒化させ、液体中に分散させる作用が有る。
10 and 11 show a gas-liquid reaction apparatus according to another embodiment of the present invention, in which a
この実施の形態では、微粒子12を収容する容器は、図11(a)に示すように、筒状の側板64とその両端を覆う分散板60から構成されたユニット容器66となっている。そして、図10に示すように、適宜の数のユニット容器66をより長い筒状の容器本体68に直列に収容することにより、分散板60を均等に配置した微粒子12による流路を構成している。図11(d)に示すように、分散板60は、各ユニット容器66の側板64の端部より内側に配置されており、隣接する分散板60どうしは直接接触せず、間に微小空間70を形成するようになっている。これにより、分散板60が互いの微細開口62a,62bを閉塞しないようになっている。
In this embodiment, the container for storing the
容器本体68の端部には、気体及び液体の導入路72,74が導入空間76で合流するように設けられ、他方には導出路78が設けられている。また、容器本体68の外周を覆うように、温度調節装置80が設けられている。温度調節装置80は電気的な発熱体や温度調節用の熱媒体流路等の適宜の手段を採用することができる。
At the end of the container
この実施の形態の気液反応装置では、導入路72,74から導入空間76に導入された気体及び液体は、分散板60の微細開口62a,62bを経由して分散させられた状態で最初のユニット容器66に入り、微粒子12によって形成された微細流路において液体と気体との接触混合が促進され、微粒子12表面に触媒を担持した場合は触媒の作用によって反応が進行する。
In the gas-liquid reactor of this embodiment, the gas and liquid introduced into the
この混合流体は、さらにユニット容器66の他端の分散板60の微細開口62a,62b、微小空間70、次のユニット容器66の分散板60の微細開口62a,62bを経由して、次のユニット容器66中の微粒子12によって形成された微細流路に導入され、さらに混合や反応が行われる。以下、ユニット容器66ごとにこの過程を繰り返し、最終的に導出路78から導出される。この過程において、微粒子流路において肥大化した気体は分散板60を経由するごとに再度微細化し、液体中に分散させられるので、気体の肥大化による反応効率の低下が防止される。
This mixed fluid further passes through the
また、この実施の形態では、気体の肥大化による反応効率の低下が、適宜間隔では配置した分散板60によって防止されるので、微粒子12による微細流路を長く設定することができる。また、全体の流路はユニット容器66を順次容器本体68に配置することにより、簡単な作業で構成することができ、長さの変更、メンテナンスや交換も容易である。
Further, in this embodiment, a reduction in reaction efficiency due to gas enlargement is prevented by the
(実施例)
図10の装置を用いて、Pd触媒を使った水素添加反応を行った。図10のユニット容器66の粒子が充填される容積は内径5mm、長さ10mmである。ユニット容器66は9個直列に並んでおり、粒子充填部分の長さは90mmとなる。異なる粒子径のリカ粒子表面にPdを担持させてユニット容器66に入れ、導入路より容器本体68内に溶媒エタノールの水素混合液体を100ml/hの流量で導入した際の圧力損失と触媒効果を測定した。結果は、図12に示すようになった。触媒効果は、バッチ式処理装置の場合を1として表した反応速度を表す。
(Example)
A hydrogenation reaction using a Pd catalyst was performed using the apparatus shown in FIG. The volume of the
粒子径300nm〜1μmのシリカ粒子表面にPdを担持させたもの(比較例1)では、使用したポンプの最高使用圧力1MPaを超えても、全く液の移動が生じなかった。次に、粒子径を10〜50μmにすると、液の通過は見られたが圧力損失が0.5MPa前後に達した。粒子径を300〜500μmにすると圧力は0.1MPa以下になり、触媒効果も従来のバッチ式処理に比べ300倍の反応速度が得られた。さらに粒子径を3〜5mmまで大きくしたもの(比較例2)では、圧力損失はほとんど無くなったが触媒効果が減少した。 In the case where Pd was supported on the surface of silica particles having a particle diameter of 300 nm to 1 μm (Comparative Example 1), no liquid movement occurred even when the maximum operating pressure of the used pump exceeded 1 MPa. Next, when the particle size was adjusted to 10 to 50 μm, the passage of the liquid was observed, but the pressure loss reached around 0.5 MPa. When the particle size was 300 to 500 μm, the pressure became 0.1 MPa or less, and the catalytic effect was 300 times faster than the conventional batch process. Further, in the case where the particle diameter was increased to 3 to 5 mm (Comparative Example 2), the pressure loss was almost eliminated, but the catalytic effect was reduced.
この結果より、粘度がエタノールレベルの溶媒をベースとするときは、粒子径400μm前後が好ましいことが分かる。一方、粘度が水レベルのときは粒子径600μm前後が好ましいと考えられる。最適粒径は液体の粘度や水溶・難水溶度によっても変わってくる。圧力損失が低くかつ触媒効果のある粒径は1μm〜1mmであり、最も好ましくは100μm〜1mmである。 From this result, it is understood that when the viscosity is based on a solvent having an ethanol level, a particle diameter of about 400 μm is preferable. On the other hand, when the viscosity is at the water level, a particle size of around 600 μm is considered preferable. The optimum particle size varies depending on the viscosity of the liquid and the water and poor water solubility. The particle size with low pressure loss and catalytic effect is 1 μm to 1 mm, most preferably 100 μm to 1 mm.
図13は、この発明の他の実施の形態の気液反応装置を示すもので、多孔質体によって形成された筒状容器80内に微粒子12を充填したものである。筒状容器80と外容器82の間には、気体を供給するための気体流路84が形成されている。多孔質体によって形成された筒状容器80筒状容器80は、長手方向にわたって気体流路84を形成しているので、気体を微粒化させて微粒子間の液体中に分散させる作用が有る。装置の末端部分は密閉筒86となっており、気体流路84は末端までは延びていない。反応の時間が不十分となるからである。この実施の形態では筒状容器80を外側に形成したが、内側に形成してもよく、内外双方に形成してもよい。
FIG. 13 shows a gas-liquid reactor according to another embodiment of the present invention, in which
10、10a、 容器
12 微粒子12
14 導入部
16 導出部
24 温調ジャケット
26 多孔質膜
28 液体導入口
30 気体導入口
32 導出口
34 温調ジャケット
60 分散板
66 ユニット容器
68 容器本体
72,74 導入路
76 導出路
10, 10a,
DESCRIPTION OF
Claims (10)
前記反応容器に液体を導入する液体導入口と、
前記反応容器に気体を導入する気体導入口と、
反応生成物を導出する導出口とを有することを特徴とする気液反応装置。 A reaction vessel filled with fine particles having a diameter of 1 μm to 1 mm;
A liquid inlet for introducing liquid into the reaction vessel;
A gas inlet for introducing gas into the reaction vessel;
A gas-liquid reactor characterized by having an outlet for deriving a reaction product.
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