JP2007197339A - Method for producing 2,3'-bipyridyl-6'-one - Google Patents
Method for producing 2,3'-bipyridyl-6'-one Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007197339A JP2007197339A JP2006015384A JP2006015384A JP2007197339A JP 2007197339 A JP2007197339 A JP 2007197339A JP 2006015384 A JP2006015384 A JP 2006015384A JP 2006015384 A JP2006015384 A JP 2006015384A JP 2007197339 A JP2007197339 A JP 2007197339A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- derivative
- atom
- bipyridyl
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/10—Process efficiency
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、医薬品、農薬、触媒配位子、有機エレクトロルミネッセンス素子、電化移動体、電子感光体、染料、液晶、太陽電池等の分野において有用な中間体となる２，３'−ビピリジル−６'−オンの製造方法に関する。 The present invention is 2,3′-bipyridyl-6, which is an intermediate useful in the fields of pharmaceuticals, agricultural chemicals, catalytic ligands, organic electroluminescence elements, electrification transfer bodies, electrophotographic photoreceptors, dyes, liquid crystals, solar cells and the like. '-On manufacturing method.
２，３'−ビピリジル−６'−オンは医薬品、触媒配位子、有機エレクトロルミネッセンス素子、液晶等幅広い分野において有用な中間体であり、特に医薬品の分野ではパーキンソン病、偏頭痛予防、てんかん治療、多発性硬化症等の神経性疾患の医薬品中間体として非常に有用である（特許文献１〜２参照）。
２，３'−ビピリジル−６'−オンの製造方法としては、ブチルリチウム等のアルキルリチウムやエチルマグネシウムブロミド等のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬存在下、５−ブロモピリジン誘導体と２−スルホニルピリジン誘導体をカップリングする方法（特許文献３）が知られている。しかし、この場合は高価な金属試薬を用いること、低温釜等の特別な設備を必要とすること等のコスト的な問題から、工業的な製造法として相応しくない。
2,3′-bipyridyl-6′-one is an intermediate useful in a wide range of fields such as pharmaceuticals, catalytic ligands, organic electroluminescence devices, liquid crystals, etc. Especially in the field of pharmaceuticals, Parkinson's disease, migraine prevention, epilepsy treatment It is very useful as a pharmaceutical intermediate for neurological diseases such as multiple sclerosis (see Patent Documents 1 and 2).
As a method for producing 2,3′-bipyridyl-6′-one, a method of coupling a 5-bromopyridine derivative and a 2-sulfonylpyridine derivative in the presence of a Grignard reagent such as alkyllithium such as butyllithium or ethylmagnesium bromide (Patent Document 3) is known. However, in this case, it is not suitable as an industrial production method because of cost problems such as using expensive metal reagents and requiring special equipment such as a low-temperature kettle.
一方、２，３'−ビピリジル−６'−オンの互変異性体（Ｔａｕｔｏｍｅｒ）（非特許文献１参照）である２，３'−ビピリジル−６'−オール誘導体の製造方法として、パラジウム触媒存在下で６位にホウ素又はスズ原子を有する２−アルコキシピリジンと２−ハロゲン化ピリジンをカップリングする方法（特許文献４〜５）、２位にホウ素又はスズ原子を有するピリジン誘導体と５−ハロゲン化―２−アルコキシピリジンをカップリングする方法（特許文献２、６）が知られている。しかしながら、これら方法ではパラジウム等の高価な金属試薬を使用しており、また廃液の面でも問題がある。
本発明の目的は、医薬品、農薬、触媒配位子、有機エレクトロルミネッセンス素子、電化移動体、電子感光体、染料、液晶、太陽電池等の分野特にパーキンソン病、偏頭痛予防、てんかん治療、多発性硬化症等の神経性疾患の医薬品中間体として有用な２，３’−ビピリジル−６’−オンの製造を高価な触媒や特殊な設備を用いることなく、高純度且つ低コストで工業的な規模において生産可能な製造方法を提供することにある。 The object of the present invention is in the fields of pharmaceuticals, agricultural chemicals, catalytic ligands, organic electroluminescent devices, electrified mobiles, electrophotographic photoreceptors, dyes, liquid crystals, solar cells, etc., especially Parkinson's disease, migraine prevention, epilepsy treatment, multiple occurrences The production of 2,3′-bipyridyl-6′-one useful as a pharmaceutical intermediate for neurological diseases such as sclerosis can be performed on an industrial scale with high purity and low cost without using expensive catalysts and special equipment. It is providing the manufacturing method which can be produced in.
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、前記課題を解決する２，３’−ビピリジル−６’−オンの合成法を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の方法によって達成される。 As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have found a method for synthesizing 2,3'-bipyridyl-6'-one that solves the above problems, and have completed the present invention. That is, the present invention is achieved by the following method.
＜１＞
一般式（Ｉ）で表されるアセチルピリジン誘導体と、一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される化合物の少なくとも１つを反応させて下記一般式（ＶＩ）で表されるビピリジン誘導体を合成し、次いで一貫法で加水分解することを特徴とする２，３'−ビピリジル−６'−オンの製造方法。
Ｒ２およびＲ４は各々独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、またはヘテロ環残基を表す。
Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７は各々独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヘテロ環残基、またはハロゲン原子を表す。
Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７が互いに結合して環を形成してもよい。
Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、カルボニルアミノ基、またはスルホン酸基を表す。
Ｘ-は任意の陰イオンを表す。
Ｙは酸素原子、硫黄原子、セレン原子、または−Ｎ（Ｒ９）を表す。Ｒ９は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、またはヘテロ環残基を表す。
A bipyridine derivative represented by the following general formula (VI) is synthesized by reacting an acetylpyridine derivative represented by the general formula (I) with at least one of the compounds represented by the general formulas (II) to (V). And then hydrolyzing by a consistent method, a method for producing 2,3′-bipyridyl-6′-one.
R2 and R4 each independently represents an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, carbonyl group, sulfonyl group, amino group, ureido group, carbonylamino group, sulfonylamino group, cyano group, or heterocyclic residue .
R3 and R5 to R7 are each independently an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, carbonyloxy group, carbonyl group, sulfonyl group, amino group, ureido group, carbonylamino Represents a group, a sulfonylamino group, a nitro group, a cyano group, a heterocyclic residue, or a halogen atom.
R4 and R5, and R6 and R7 may be bonded to each other to form a ring.
R8 represents a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a carbonyloxy group, a carbonyl group, a sulfonyl group, an amino group, a carbonylamino group, or a sulfonic acid group.
X − represents an arbitrary anion.
Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, or -N (R9). R9 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a hydroxyl group, a carbonyl group, a sulfonyl group, an amino group, or a heterocyclic residue.
＜２＞
一般式（ＶＩＩ）で表されるニコチン酸誘導体をニコチン酸クロリドに変換する工程、
該ニコチン酸クロリドと一般式（ＶIII）で表されるマロン酸誘導体とを反応させて一般式（ＩＸ）または（Ｘ）で表されるケトエステル誘導体を得る工程、
該ケトエステル誘導体を加水分解し一般式（Ｉ）で表されるアセチルピリジン誘導体を得る工程、
該アセチルピリジン誘導体と一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される化合物の少なくとも１つを反応させて一般式（ＶＩ）で表されるビピリジン誘導体を得る工程、および
該ビピリジン誘導体を加水分解する工程、
を含み、且つ該ニコチン酸誘導体から該アセチルピリジン誘導体までの工程並びに該アセチルピリジン誘導体から２，３'−ビピリジル−６'−オンまでの工程を各々一貫法で行なうことを特徴とする２，３'−ビピリジル−６'−オンの製造方法。
Converting the nicotinic acid derivative represented by the general formula (VII) into nicotinic acid chloride;
Reacting the nicotinic acid chloride with a malonic acid derivative represented by the general formula (VIII) to obtain a keto ester derivative represented by the general formula (IX) or (X);
Hydrolyzing the ketoester derivative to obtain an acetylpyridine derivative represented by the general formula (I);
Reacting the acetylpyridine derivative with at least one of the compounds represented by the general formulas (II) to (V) to obtain a bipyridine derivative represented by the general formula (VI); and hydrolyzing the bipyridine derivative. Process,
And a step from the nicotinic acid derivative to the acetylpyridine derivative and a step from the acetylpyridine derivative to 2,3′-bipyridyl-6′-one are each carried out in a consistent manner. A process for producing '-bipyridyl-6'-one.
＜３＞
アセチルピリジン誘導体からビピリジン誘導体を得る工程において、吸着剤を用いることを特徴とする上記＜１＞または＜２＞記載の２，３'−ビピリジル−６'−オンの製造方法。
＜４＞
アセチルピリジン誘導体からビピリジン誘導体を得る工程において、一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される化合物を分割添加することを特徴とする上記＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の２，３'−ビピリジル−６'−オンの製造方法。
＜５＞
一般式（ＩＸ）または（Ｘ）で表されるケトエステル誘導体を加水分解する工程において、一般式（ＸＩ）で表されるアミド化合物を用いることを特徴とする上記＜２＞記載の２，３'−ビピリジル−６'−オンの製造方法。
Ｒ１２は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、またはヘテロ環残基を表す。
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヘテロ環残基、またはハロゲン原子を表す。
Ｒ１２〜Ｒ１４の任意の２つの基が互いに結合して環を形成してもよい。
<3>
The method for producing 2,3′-bipyridyl-6′-one according to <1> or <2> above, wherein an adsorbent is used in the step of obtaining the bipyridine derivative from the acetylpyridine derivative.
<4>
The process according to any one of <1> to <3> above, wherein in the step of obtaining a bipyridine derivative from an acetylpyridine derivative, the compounds represented by the general formulas (II) to (V) are added in portions. Production method of 3′-bipyridyl-6′-one.
<5>
2,3 ′ according to the above <2>, wherein the amide compound represented by the general formula (XI) is used in the step of hydrolyzing the ketoester derivative represented by the general formula (IX) or (X) -Method for producing bipyridyl-6'-one.
R12 is a hydrogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, carbonyloxy group, carbonyl group, sulfonyl group, amino group, ureido group, carbonylamino group, sulfonylamino group Represents a cyano group or a heterocyclic residue.
R13 and R14 are each independently a hydrogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, carbonyloxy group, carbonyl group, sulfonyl group, amino group, ureido group, carbonyl An amino group, a sulfonylamino group, a nitro group, a cyano group, a heterocyclic residue, or a halogen atom is represented.
Any two groups of R12 to R14 may be bonded to each other to form a ring.
本発明により、医薬品、農薬、触媒配位子、有機エレクトロルミネッセンス素子、電化移動体、電子感光体、染料、液晶、太陽電池等幅広い分野で有用であり、特にパーキンソン病、偏頭痛予防、てんかん治療、多発性硬化症等の神経性疾患の医薬品中間体として有用な２，３’−ビピリジル−６’−オンの製造を高価な触媒や特殊な設備を用いることなく、高純度且つ低コストで工業的な規模において製造することができる。 According to the present invention, it is useful in a wide range of fields such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, catalytic ligands, organic electroluminescence elements, electrified mobiles, electrophotographic photoreceptors, dyes, liquid crystals, solar cells, and especially Parkinson's disease, migraine prevention, epilepsy treatment. The production of 2,3'-bipyridyl-6'-one, which is useful as a pharmaceutical intermediate for neurological diseases such as multiple sclerosis, can be industrialized with high purity and low cost without using expensive catalysts or special equipment Can be manufactured on a common scale.
以下に本発明について更に詳しく説明する。
本発明の方法をより詳しく説明するために、本発明の方法の一態様を一例として下記に示すが、本発明の内容がこれに限定されるものではない。
The present invention will be described in more detail below.
In order to explain the method of the present invention in more detail, one embodiment of the method of the present invention is shown below as an example, but the content of the present invention is not limited thereto.
上記各式中、
Ｒ１はヒドロキシル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子を表す。
Ｒ２およびＲ４は各々独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、またはヘテロ環残基を表す。
Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７は各々独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヘテロ環残基、またはハロゲン原子を表す。
Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７が互いに結合して環を形成してもよい。
Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、カルボニルアミノ基、またはスルホン酸基を表す。
Ｘ-は任意の陰イオンを表す。
Ｙは酸素原子、硫黄原子、セレン原子、または−Ｎ（Ｒ９）を表す。Ｒ９は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、またはヘテロ環残基を表す。
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、カルボニル基、ヘテロ環残基、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子、典型金属原子、遷移金属原子、または非金属原子を表す。また、Ｒ１０とＲ１１が結合して環を形成してもよい。
Ｒ１２は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、またはヘテロ環残基を表す。
Ｒ１３、Ｒ１４は各々独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヘテロ環残基、またはハロゲン原子を表す。
Ｒ１２〜Ｒ１４の任意の２つの基が互いに結合して環を形成してもよい。
In each of the above formulas,
R1 represents a hydroxyl group, an alkoxy group, or a halogen atom.
R2 and R4 each independently represents an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, carbonyl group, sulfonyl group, amino group, ureido group, carbonylamino group, sulfonylamino group, cyano group, or heterocyclic residue .
R3 and R5 to R7 are each independently an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, carbonyloxy group, carbonyl group, sulfonyl group, amino group, ureido group, carbonylamino Represents a group, a sulfonylamino group, a nitro group, a cyano group, a heterocyclic residue, or a halogen atom.
R4 and R5, and R6 and R7 may be bonded to each other to form a ring.
R8 represents a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a carbonyloxy group, a carbonyl group, a sulfonyl group, an amino group, a carbonylamino group, or a sulfonic acid group.
X − represents an arbitrary anion.
Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, or -N (R9). R9 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a hydroxyl group, a carbonyl group, a sulfonyl group, an amino group, or a heterocyclic residue.
R10 and R11 are each independently a hydrogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, carbonyl group, heterocyclic residue, alkali metal atom, alkaline earth metal atom, typical metal atom, transition metal atom, or Represents a nonmetallic atom. R10 and R11 may be bonded to form a ring.
R12 is a hydrogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, carbonyloxy group, carbonyl group, sulfonyl group, amino group, ureido group, carbonylamino group, sulfonylamino group Represents a cyano group or a heterocyclic residue.
R13 and R14 are each independently a hydrogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, carbonyloxy group, carbonyl group, sulfonyl group, amino group, ureido group, carbonyl An amino group, a sulfonylamino group, a nitro group, a cyano group, a heterocyclic residue, or a halogen atom is represented.
Any two groups of R12 to R14 may be bonded to each other to form a ring.
本発明の、一般式（Ｉ）〜（ＸＩ）で表される化合物において、Ｒ２〜Ｒ７、Ｒ９〜１４が表すアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等の直鎖、分岐または環状の炭素数１〜２０個のアルキル基を表す。
Ｒ２〜Ｒ７、Ｒ９〜１４が表すアルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘキサジエニル、ドデカトリエニル等の直鎖、分岐または環状の炭素数２〜２０個のアルケニル基を表す。
Ｒ２〜Ｒ７、Ｒ９〜１４が表すアルキニル基とは、エチニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル等の直鎖、分岐または環状の炭素数２〜２０個のアルキニル基を表す。
Ｒ２〜Ｒ７、Ｒ９〜１４が表すアリール基とは、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル等の６〜１０員環の単環式または多環式アリール基を表す。
In the compounds represented by the general formulas (I) to (XI) of the present invention, the alkyl groups represented by R2 to R7 and R9 to 14 are methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, Linear, branched or cyclic carbon such as decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl This represents an alkyl group having a number of 1 to 20.
The alkenyl groups represented by R2 to R7 and R9 to 14 are vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, hexadecenyl, heptadecenyl, octadecenyl, A linear, branched or cyclic alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms such as nonadecenyl, icocenyl, hexadienyl, dodecatrienyl and the like is represented.
The alkynyl group represented by R2 to R7 and R9 to 14 is ethynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, noninyl, cyclooctynyl, cyclononynyl, cyclodecynyl, etc., linear, branched or cyclic alkynyl having 2 to 20 carbon atoms. Represents a group.
The aryl group represented by R2 to R7 and R9 to 14 represents a 6 to 10-membered monocyclic or polycyclic aryl group such as phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthryl and the like.
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ８、Ｒ１２〜１４が表すアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシ等の炭素数１〜２０個のアルコキシ基を表す。
Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ８、Ｒ１２〜１４が表すアリールオキシ基とは、フェノキシ、ナフチルオキシ等を表す。
Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ８、Ｒ１２〜Ｒ１４が表すカルボニルオキシ基とは、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシ、ベンゾイルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等を表す。
The alkoxy groups represented by R1, R3, R5 to R8, and R12 to 14 are carbons such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, dodecyloxy, octadecyloxy, etc. A number 1-20 alkoxy group is represented.
The aryloxy group represented by R3, R5 to R8, and R12 to 14 represents phenoxy, naphthyloxy, and the like.
The carbonyloxy group represented by R3, R5 to R8 and R12 to R14 represents acetyloxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, hexylcarbonyloxy, dodecylcarbonyloxy, benzoylcarbonyloxy, naphthylcarbonyloxy and the like.
Ｒ２〜Ｒ１４が表すカルボニル基とは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、バレリル、オクタノイル等のアルキルカルボニル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−デシルオキシカルボニル、ｎ−ヘキサデシルオキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基；Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ドデシルカルバモイル、Ｎ−オクタデシルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジドデシルカルバモイル等のアルキル置換カルバモイル基を表す。
Ｒ２〜Ｒ９、Ｒ１２〜１４が表すスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、オクチルスルホニル、ドデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル等のアルキルスルホニル基；メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシスルホニル、ｎ−デシルオキシスルホニル、ｎ−ヘキサデシルオキシスルホニル等のアルコキシスルホニル基；フェノキシスルホニル、ナフチルオキシスルホニル等のアリールオキシスルホニル基；Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−（ｉｓｏ−ヘキシル）スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−デシルスルファモイル、Ｎ−ヘキサデシルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブトキシスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジオクチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−テトラデシルスルファモイル等のアルキル置換スルファモイル基を表す。
The carbonyl group represented by R2 to R14 is an alkylcarbonyl group such as acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, valeryl, octanoyl; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-decyloxycarbonyl, n-hexadecyl Alkoxycarbonyl groups such as oxycarbonyl; aryloxycarbonyl groups such as phenoxycarbonyl and naphthyloxycarbonyl; N-methylcarbamoyl, N- (tert-butyl) carbamoyl, N-dodecylcarbamoyl, N-octadecylcarbamoyl, N, N-dimethyl It represents an alkyl-substituted carbamoyl group such as carbamoyl, N, N-dihexylcarbamoyl, N, N-didodecylcarbamoyl and the like.
The sulfonyl group represented by R2 to R9 and R12 to 14 is an alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, octylsulfonyl, dodecylsulfonyl, hexadecylsulfonyl; methoxysulfonyl, Alkoxysulfonyl groups such as ethoxysulfonyl, tert-butoxysulfonyl, n-decyloxysulfonyl, n-hexadecyloxysulfonyl; aryloxysulfonyl groups such as phenoxysulfonyl, naphthyloxysulfonyl; N-ethylsulfamoyl, N- (iso -Hexyl) sulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-decylsulfamoyl, N-hexadecylsulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl Represents N, N- dibutoxyethoxyethyl cis sulfamoyl, N, N- dioctyl sulfamoyl, N, an alkyl-substituted sulfamoyl group such as N- tetradecyl sulfamoyl.
Ｒ２〜Ｒ９、Ｒ１２〜１４が表すアミノ基とは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−デシルアミノ、Ｎ−テトラデシルアミノ、Ｎ−オクタデシルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−ナフチルアミノ等のモノ置換アミノ基；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルアミノ等のジ置換アミノ基を表す。
Ｒ２〜Ｒ８、Ｒ１２〜１４が表すカルボニルアミノ基とは、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−オクチルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキサデシルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−オクチルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキサデシルオキシカルボニルアミノ等を表す。
Ｒ２〜Ｒ７、Ｒ１２〜１４が表すスルホニルアミノ基とは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−オクタデシルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ、メトキシスルホニルアミノ、ｉｓｏ−プロポキシスルホニルアミノ、ｎ−ドデシルオキシスルホニルアミノ、ｎ−ヘキサデシルオキシスルホニルアミノ等を表す。
The amino groups represented by R2 to R9 and R12 to 14 are N-methylamino, N-butylamino, N-hexylamino, N-decylamino, N-tetradecylamino, N-octadecylamino, N-phenylamino, N A monosubstituted amino group such as naphthylamino; a disubstituted amino such as N, N-diethylamino, N, N-diheptylamino, N, N-dioctylamino, N, N-diphenylamino, N, N-methylpropylamino Represents a group.
The carbonylamino group represented by R2 to R8 and R12 to 14 is acetylamino, ethylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, n-octylcarbonylamino, n-hexadecylcarbonylamino, benzoylamino, naphthoylamino, methoxycarbonyl Amino, ethoxycarbonylamino, n-octylcarbonylamino, n-hexadecyloxycarbonylamino and the like are represented.
The sulfonylamino group represented by R2 to R7 and R12 to 14 is methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, n-octadecylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, naphthylsulfonylamino, methoxysulfonylamino, iso-propoxy Represents sulfonylamino, n-dodecyloxysulfonylamino, n-hexadecyloxysulfonylamino and the like.
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４が表すハロゲン原子とは、具体的には塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等を表す。
Ｒ２〜Ｒ７、Ｒ９〜Ｒ１４が表すヘテロ環残基とは、４〜１０員環の単環式または二環式の窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個の原子を含有するヘテロ環基を表し、例えば、チオフェン、フラン、ピラン、ピリジン、ピロール、ピラジン、アゼピン、アゾシン、アゾニン、アゼシン、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピラゾール、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、キノキサリン、フタラジン、キノリジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチルジン、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等を表す。
The halogen atom represented by R1, R3, R5 to R7, R13, R14 specifically represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a fluorine atom, or the like.
The heterocyclic residue represented by R2 to R7 and R9 to R14 is a heterocyclic ring containing 1 to 4 atoms selected from 4 to 10-membered monocyclic or bicyclic nitrogen, oxygen and sulfur For example, thiophene, furan, pyran, pyridine, pyrrole, pyrazine, azepine, azocine, azonin, azecine, oxazole, thiazole, pyrimidine, pyridazine, triazine, triazole, tetrazole, imidazole, pyrazole, morpholine, thiomorpholine, piperidine , Piperazine, quinoline, isoquinoline, indole, isoindole, quinoxaline, phthalazine, quinolidine, quinazoline, quinoxaline, naphthyldine, chromene, benzofuran, benzothiophene and the like.
Ｒ１０、Ｒ１１が表すアルカリ金属原子とは、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、ルビジウム原子、セシウム原子等を表す。
Ｒ１０、Ｒ１１が表すアルカリ土類金属原子とは、ベリリウム原子、マグネシウム原子、カルシウム原子、ストロンチウム原子、バリウム原子等を表す。
Ｒ１０、Ｒ１１が表す典型金属原子とはアルミニウム原子等を表す。
Ｒ１０、Ｒ１１が表す遷移金属原子とはスカンジウム原子、チタン原子、マンガン原子、鉄原子、コバルト原子、銅原子、亜鉛原子、ガリウム原子、銀原子、インジウム原子、スズ原子、アンチモン原子、ビスマス原子等を表す。
Ｒ１０、Ｒ１１が表す非金属原子とはホウ素原子、ケイ素原子、リン原子、イオウ原子、テルル原子等を表す。
The alkali metal atom represented by R10 and R11 represents a lithium atom, a sodium atom, a potassium atom, a rubidium atom, a cesium atom, or the like.
The alkaline earth metal atom represented by R10 and R11 represents a beryllium atom, a magnesium atom, a calcium atom, a strontium atom, a barium atom, or the like.
The typical metal atom represented by R10 and R11 represents an aluminum atom or the like.
The transition metal atoms represented by R10 and R11 are scandium atoms, titanium atoms, manganese atoms, iron atoms, cobalt atoms, copper atoms, zinc atoms, gallium atoms, silver atoms, indium atoms, tin atoms, antimony atoms, bismuth atoms, etc. To express.
The nonmetallic atom represented by R10 and R11 represents a boron atom, a silicon atom, a phosphorus atom, a sulfur atom, a tellurium atom, or the like.
Ｘ-は具体的には、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等のハロゲンイオン；硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、過塩素酸イオン等の無機酸イオン；テトラクロロアルミニウムイオン、テトラブロモ鉄（III）イオン等の含ルイス酸イオン；酢酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン、安息香酸イオン、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、イセチオン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルコン酸イオン、テトラフェニルホウ酸イオン等の有機酸イオン等を表す。 Specifically, X − is a halogen ion such as fluoride ion, chloride ion, bromide ion, iodide ion; sulfate ion, phosphate ion, nitrate ion, tetrafluoroborate ion, hexafluorophosphate ion, perfluoro ion, Inorganic acid ions such as chlorate ion; Lewis acid-containing ions such as tetrachloroaluminum ion and tetrabromoiron (III) ion; acetate ion, lactate ion, citrate ion, benzoate ion, methanesulfonate ion, ethanesulfonate ion , Benzenesulfonate ion, toluenesulfonate ion, trifluoroacetate ion, trifluoromethanesulfonate ion, isethionate ion, glucuronic acid ion, gluconate ion, tetraphenylborate ion, and other organic acid ions.
Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７とで結合して形成する環とは、炭素数３〜１０の芳香環、飽和環、部分飽和環、へテロ環等を表す。
Ｒ１０とＲ１１とで結合して形成する環とは、炭素数４〜１０のヘテロ環がを表し、例えば、メルドラム酸等を表す。
Ｒ１２〜Ｒ１４の任意の２つの基が結合して形成する環とは、炭素数３〜１０の芳香環、飽和環、部分飽和環、へテロ環等を表す。
The ring formed by combining R4 and R5 and R6 and R7 represents an aromatic ring having 3 to 10 carbon atoms, a saturated ring, a partially saturated ring, a hetero ring, or the like.
The ring formed by combining R10 and R11 represents a C4-C10 heterocycle, for example, Meldrum's acid or the like.
The ring formed by combining any two groups of R12 to R14 represents an aromatic ring having 3 to 10 carbon atoms, a saturated ring, a partially saturated ring, a hetero ring, or the like.
Ｒ１は好ましくは塩素原子、臭素原子、炭素数１〜１２のアルコキシ基またはヒドロキシル基であり、より好ましくは塩素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基またはヒドロキシル基であり、特に好ましくは塩素原子である。
Ｒ２〜Ｒ７、Ｒ９は好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基またはヘテロ環残基であり、より好ましくは炭素数１〜６のアルキル基または６〜１２のアリール基であり、特に好ましくはメチル基である。
Ｒ８は好ましくは炭素数１〜１０のアルコキシ基またはアミノ基である。
Ｒ１０〜Ｒ１１は好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、アルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子であり、より好ましくは炭素数１〜６のアルキル基またはアルカリ金属原子である。
Ｒ１２は好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基またはヘテロ環残基であり、より好ましくは水素原子または炭素数１〜６のアルキル基である。
Ｒ１３〜Ｒ１４は好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基または６〜２０のアリール基であり、より好ましくは炭素数１〜６のアルキル基または６〜１０のアリール基である。
Ｘ-は好ましくは塩素イオン、臭素イオン、硫酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、酢酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンであり、より好ましくは塩素イオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンである。
R1 is preferably a chlorine atom, a bromine atom, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms or a hydroxyl group, more preferably a chlorine atom, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a hydroxyl group, and particularly preferably a chlorine atom. is there.
R2 to R7 and R9 are preferably an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms or a heterocyclic residue, more preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl having 6 to 12 carbon atoms. Group, particularly preferably a methyl group.
R8 is preferably an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms or an amino group.
R10 to R11 are preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkali metal atom or an alkaline earth metal atom, and more preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkali metal atom.
R12 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a heterocyclic residue, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
R13 to R14 are preferably an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and more preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
X − is preferably a chlorine ion, bromine ion, sulfate ion, tetrafluoroborate ion, acetate ion or methanesulfonate ion, more preferably a chlorine ion, tetrafluoroborate ion or methanesulfonate ion.
Ｒ１〜Ｒ１４は更に置換基を有してもよく、反応に関与しないものであれば特に制限されない。具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等のアルキル基；ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、オエンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘキサジエニル、ドデカトリエニル等のアルケニル基；エチニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル等の単環式または二〜四環式アリール基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ等のアルコキシ基；フェノキシ、ナフチルオキシ等のアリールオキシ基；ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−ナフチルアミノ等のジ置換アミノ基；ニトロ基；フリル、チエニル、ピリジル等のヘテロ環残基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等が上げられる。好ましくは、アルキル機、アリール基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子であり、より好ましくはアルキル基、アリール基である。
尚、本発明の２，３'−ビピリジル−６'−オンには、その互変異性体（Ｔａｕｔｏｍｅｒ）である２，３'−ビピリジル−６'−オールも含まれる。
R1 to R14 may further have a substituent and are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction. Specifically, alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl; vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl , Alkenyl groups such as icocenyl, hexadienyl, dodecatrienyl, etc .; ethynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, naphthyl, etc. Monocyclic or bicyclic to tetracyclic aryl groups, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyl Alkoxy groups such as ruoxy, nonyloxy and decyloxy; aryloxy groups such as phenoxy and naphthyloxy; disubstituted amino groups such as dimethylamino, N-ethyl-N-phenylamino, diphenylamino and N-phenyl-N-naphthylamino; A nitro group; a heterocyclic residue such as furyl, thienyl, pyridyl; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom; Preferred are an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic residue, and a halogen atom, and more preferred are an alkyl group and an aryl group.
The 2,3′-bipyridyl-6′-one of the present invention includes 2,3′-bipyridyl-6′-ol, which is a tautomer thereof.
次に本発明の製造方法について述べる。
まず、ニコチン酸誘導体（ＶＩＩ）からニコチン酸クロリドを製造する工程について説明する。本発明で用いるニコチン酸誘導体は多種市販されており、容易に入手可能である。
酸クロリド化剤は多種市販されているが、安価で入手し易く、取り扱いの容易な塩化チオニルを用いることが好ましい。塩化チオニルの使用量はニコチン酸誘導体１モルに対して０．１〜１０モル、好ましくは０．５〜５．０モル、より好ましくは０．８〜２．０モルである。
本工程は無溶媒で行うことも可能であるが、溶媒の存在下で行うことが好ましい。溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限はされないが、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、メシチレン等の芳香族系溶媒が挙げられ、より好ましくは、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、トルエンであり、より好ましくはアセトニトリルである。また、２種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。上記溶媒の使用量は、ニコチン酸誘導体に対して０．１〜１００倍重量の範囲であるが、好ましくは１〜５０倍重量、より好ましくは１．５〜１０倍重量である。
酸クロリド化の際の反応温度は−２０〜２００℃の範囲であり、好ましくは０〜１５０℃、より好ましくは５０〜１３０℃である。
Next, the manufacturing method of the present invention will be described.
First, the process for producing nicotinic acid chloride from nicotinic acid derivative (VII) will be described. Various nicotinic acid derivatives used in the present invention are commercially available and can be easily obtained.
Various acid chloride agents are commercially available, but it is preferable to use thionyl chloride, which is inexpensive, easily available, and easy to handle. The amount of thionyl chloride to be used is 0.1 to 10 mol, preferably 0.5 to 5.0 mol, more preferably 0.8 to 2.0 mol, per 1 mol of nicotinic acid derivative.
Although this step can be performed without a solvent, it is preferably performed in the presence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it is not involved in the reaction. For example, ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate and butyl acetate; nitrile solvents such as acetonitrile, propionitrile and benzonitrile; benzene Aromatic solvents such as toluene, xylene, ethylbenzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, mesitylene and the like, more preferably ethyl acetate, butyl acetate, acetonitrile, and toluene, and more preferably acetonitrile. Two or more solvents can be mixed and used, and the mixing ratio at the time of mixing and use can be arbitrarily determined. The amount of the solvent used is in the range of 0.1 to 100 times the weight of the nicotinic acid derivative, but is preferably 1 to 50 times the weight, more preferably 1.5 to 10 times the weight.
The reaction temperature during acid chlorideation is in the range of -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C, more preferably 50 to 130 ° C.
ニコチン酸クロリドは単離してもよいが、精製等の操作を行わずにそのまま次の反応に用いる、所謂一貫法で製造・使用することも出来る。反応終了後の反応液をそのまま次の工程に使用しても差し支えないが、過剰の塩化チオニルを濃縮によって留去した後に、濃縮液をそのまま次の反応に用いることが好ましい。 Nicotinic acid chloride may be isolated, but it can also be produced and used by a so-called consistent method, which is used as it is in the next reaction without any operation such as purification. The reaction solution after completion of the reaction may be used in the next step as it is, but it is preferable to use the concentrated solution as it is in the next reaction after excess thionyl chloride is distilled off by concentration.
次に、エノール化剤及び脱酸剤存在下、ニコチン酸クロリドとマロン酸誘導体（ＶIII）を縮合し、次いで塩酸処理してケトエステル誘導体（ＩＸ）または（Ｘ）を製造する工程について説明する。
エノール化剤は使用しなくても反応は進行するが、必要に応じてエノール化剤を添加すると反応の選択性が向上するので好ましい。用いるエノール化剤としては、例えばマグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、マグネシウムジメトキシド、マグネシウムジエトキシド、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム等のマグネシウム化合物；塩化亜鉛、塩化鉄、塩化スズ、塩化チタン、トリフルオロホウ酸等のルイス酸等が挙げられる。好ましくは、マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、マグネシウムジメトキシド、マグネシウムジエトキシドであり、より好ましくは塩化マグネシウムである。エノール化剤の使用量は、ニコチン酸誘導体１モルに対し０．１〜２０モル、好ましくは０．５〜１０モル、より好ましくは１〜５モルである。
Next, a process for producing a ketoester derivative (IX) or (X) by condensing nicotinic acid chloride and a malonic acid derivative (VIII) in the presence of an enolizing agent and a deoxidizing agent and then treating with hydrochloric acid will be described.
Although the reaction proceeds without using an enolizing agent, it is preferable to add an enolizing agent as necessary because the selectivity of the reaction is improved. Examples of the enolizing agent used include magnesium compounds such as magnesium, magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium dimethoxide, magnesium diethoxide, magnesium silicate, magnesium oxide, magnesium carbonate, magnesium nitrate, magnesium hydroxide, and magnesium sulfate; Examples thereof include Lewis acids such as zinc chloride, iron chloride, tin chloride, titanium chloride, and trifluoroboric acid. Magnesium, magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium dimethoxide, and magnesium diethoxide are preferred, and magnesium chloride is more preferred. The amount of the enolizing agent used is 0.1 to 20 mol, preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the nicotinic acid derivative.
用いる脱酸剤は、例えば、ピリジン、２−メチルピリジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、フェニルエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、メチルアニリン、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデカ−７−エン（以下、ＤＢＵと略記する）、酢酸カリウム等の有機塩基；ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド等の有機金属；水素化ホウ素ナトリウム、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、酸化カルシウム、水酸化リチウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。好ましくは、ピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウムであり、より好ましくはトリエチルアミンである。脱酸剤の使用量は、ニコチン酸誘導体１モルに対し０．１〜２０モル、好ましくは０．５〜１０モル、より好ましくは１〜５モルである。 Examples of the deoxidizer used include pyridine, 2-methylpyridine, diethylamine, diisopropylamine, triethylamine, phenylethylamine, isopropylethylamine, methylaniline, tetrabutylammonium hydroxide, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undeca. Organic bases such as -7-ene (hereinafter abbreviated as DBU) and potassium acetate; organic metals such as n-butyllithium and tert-butylmagnesium chloride; sodium borohydride, metallic sodium, sodium hydride, calcium oxide, Examples thereof include inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium phosphate, sodium carbonate and potassium carbonate; and metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and sodium ethoxide. Pyridine, diethylamine, triethylamine, and potassium carbonate are preferable, and triethylamine is more preferable. The usage-amount of a deoxidizer is 0.1-20 mol with respect to 1 mol of nicotinic acid derivatives, Preferably it is 0.5-10 mol, More preferably, it is 1-5 mol.
マロン酸誘導体は、具体的にはマロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジブチル、メルドラム酸、マロン酸モノエチルカリウム、マロン酸モノエチルナトリウム、マロン酸ジナトリウム、マロン酸等が挙げられる。好ましくは、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、メルドラム酸、マロン酸モノエチルカリウム、マロン酸モノエチルナトリウムであり、より好ましくはマロン酸モノエチルカリウム、マロン酸モノエチルナトリウムである。マロン酸誘導体の使用量は、ニコチン酸誘導体１モルに対し０．１〜２０モル、好ましくは０．８〜１０モル、より好ましくは１〜３モルである。 Specific examples of malonic acid derivatives include dimethyl malonate, diethyl malonate, dipropyl malonate, dibutyl malonate, Meldrum acid, monoethyl potassium malonate, monoethyl sodium malonate, disodium malonate, malonic acid and the like. It is done. Preferred are dimethyl malonate, diethyl malonate, Meldrum acid, monoethyl potassium malonate, monoethyl sodium malonate, and more preferred are monoethyl potassium malonate and monoethyl sodium malonate. The usage-amount of a malonic acid derivative is 0.1-20 mol with respect to 1 mol of nicotinic acid derivatives, Preferably it is 0.8-10 mol, More preferably, it is 1-3 mol.
ニコチン酸クロリドとマロン酸誘導体との縮合反応の温度は−２０〜２００℃の範囲であり、好ましくは０〜１５０℃、より好ましくは２０〜１５０℃である。４０〜９０℃の範囲では、ニコチン酸クロリドの滴下終了直後から３時間以内に反応が完結するので特に好ましい。また、ニコチン酸クロリドの滴下前に、溶媒存在下、エノール化剤、脱酸剤、マロン酸誘導体を混合攪拌し、予め活性化させておくことが好ましい。活性化の際の温度は−２０〜２００℃であり、好ましくは０〜１５０℃、より好ましくは２０〜１２０℃、特に好ましくは４０〜９０℃である。ニコチン酸クロリド滴下前の活性化に要する時間は通常１０分〜２４時間であり、多くの場合は１０時間以内に終了する。 The temperature of the condensation reaction between nicotinic acid chloride and the malonic acid derivative is in the range of -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C, more preferably 20 to 150 ° C. The range of 40 to 90 ° C. is particularly preferable because the reaction is completed within 3 hours immediately after the completion of dropping of nicotinic acid chloride. In addition, before the nicotinic acid chloride is dropped, it is preferable that the enolizing agent, the deoxidizing agent, and the malonic acid derivative are mixed and stirred in the presence of a solvent and activated in advance. The temperature during activation is -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C, more preferably 20 to 120 ° C, and particularly preferably 40 to 90 ° C. The time required for activation before dropping of nicotinic acid chloride is usually 10 minutes to 24 hours, and in many cases, it is completed within 10 hours.
本工程で使用する溶媒は反応に関与しなければ特に制限されないが、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、メシチレン等の芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、トルエンであり、より好ましくは酢酸エチルである。また、２種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。上記溶媒の使用量は、ニコチン酸誘導体に対して１〜２００倍重量の範囲であるが、好ましくは３〜１００倍重量、より好ましくは５〜３０倍重量である。 The solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate and butyl acetate; nitrile solvents such as acetonitrile, propionitrile and benzonitrile An aromatic solvent such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, and mesitylene; Preferred are ethyl acetate, butyl acetate, acetonitrile and toluene, and more preferred is ethyl acetate. Two or more solvents can be mixed and used, and the mixing ratio at the time of mixing and use can be arbitrarily determined. Although the usage-amount of the said solvent is the range of 1-200 times weight with respect to a nicotinic acid derivative, Preferably it is 3-100 times weight, More preferably, it is 5-30 times weight.
縮合反応終了後、塩酸水溶液を作用させて脱炭酸を行うことによって、ケトエステル誘導体（ＩＸ）または（Ｘ）が得られる。用いる塩酸水溶液の濃度は通常０．１〜３５％ｖ／ｖであり、好ましくは１〜２５％ｖ／ｖ、より好ましくは５〜２０％ｖ／ｖである。塩酸水溶液の使用量は、濃度が１０％ｖ／ｖの場合、ニコチン酸誘導体に対し０．１〜２００倍重量の範囲であり、好ましくは１〜１００倍重量、より好ましくは５〜５０倍重量である。 After completion of the condensation reaction, ketoester derivative (IX) or (X) is obtained by decarboxylation by the action of an aqueous hydrochloric acid solution. The concentration of the aqueous hydrochloric acid used is usually 0.1 to 35% v / v, preferably 1 to 25% v / v, more preferably 5 to 20% v / v. When the concentration is 10% v / v, the amount of the aqueous hydrochloric acid used is in the range of 0.1 to 200 times the weight of the nicotinic acid derivative, preferably 1 to 100 times the weight, more preferably 5 to 50 times the weight. It is.
本工程で得られたケトエステル誘導体（ＩＸ）または（Ｘ）は単離や精製等の操作を行わずに次の反応に用いる、所謂一貫法で製造・使用することが出来る。例えば、前記塩酸水溶液で脱炭酸させた反応液を分液し、反応溶媒で使用した酢酸エチル等の有機溶媒を重曹水溶液で洗浄して中和した後、濃縮し、得られる粗生成物を次の反応工程に用いる。 The ketoester derivative (IX) or (X) obtained in this step can be produced and used in a so-called consistent method used in the next reaction without performing operations such as isolation and purification. For example, the reaction solution decarboxylated with the aqueous hydrochloric acid solution is separated, the organic solvent such as ethyl acetate used as the reaction solvent is neutralized by washing with an aqueous sodium bicarbonate solution, and then concentrated. Used in the reaction step.
次に、ケトエステル誘導体（ＩＸ）または（Ｘ）を加水分解（a）し、アセチルピリジン誘導体（Ｉ）を製造する工程について説明する。
加水分解（a）反応は、通常加水分解に使われる試薬、例えば塩酸、硫酸等の酸；水酸化ナトリウム水溶液、ナトリウムエトキシド、アンモニア等の塩基；ジメチルスルホキシド等を用いることができるが、アミド化合物（ＸＩ）の存在下で行うことがより好ましい。本発明で用いるアミド化合物は、反応に関与しないものであれば特に制限されない。アミド化合物の一例を以下に挙げる。
Next, a process for producing the acetylpyridine derivative (I) by hydrolyzing (a) the ketoester derivative (IX) or (X) will be described.
In the hydrolysis (a) reaction, reagents usually used for hydrolysis, for example, acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; bases such as aqueous sodium hydroxide, sodium ethoxide and ammonia; dimethyl sulfoxide and the like can be used. More preferably, it is carried out in the presence of (XI). The amide compound used in the present invention is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. An example of an amide compound is given below.
これらの中でも、好ましくはＮ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略記する）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（以下、ＮＭＰと略記する）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−アセチルピペラジン、Ｎ−アセチルモルホリン、Ｎ−メチルピリドン、Ｎ−メチルピペリドンであり、より好ましくはＤＭＦ、ＮＭＰ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミドである。
加水分解（a）反応に用いる試薬の量は、ニコチン酸誘導体に対し通常０．１〜１００倍重量の範囲であるが、好ましくは０．２〜８０倍重量、より好ましくは０．５〜３０倍重量である。
Among these, N-methylformamide, N, N-dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF), N, N-diisopropylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone (hereinafter abbreviated as NMP), N N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-acetylpiperazine, N-acetylmorpholine, N-methylpyridone, N-methylpiperidone, more preferably DMF, NMP, N, N-dimethylacetamide, N -Methylformamide.
The amount of the reagent used for the hydrolysis (a) reaction is usually in the range of 0.1 to 100 times the weight of the nicotinic acid derivative, preferably 0.2 to 80 times the weight, more preferably 0.5 to 30 times. Double weight.
加水分解（a）反応は水存在下で行われる。水の使用量はニコチン酸誘導体に対し、０．００１〜１００倍重量の範囲であり、好ましくは０．０１〜５０倍重量、より好ましくは０．１〜２０倍重量である。
加水分解（a）の反応温度は−２０〜２００℃の範囲であり、好ましくは０〜１８０℃、より好ましくは５０〜１５０℃である。これらの反応は通常２４時間以内で終了し、多くの場合、１〜１６時間で原料の消失が確認される。
この工程で得られるアセチルピリジン誘導体（Ｉ）は反応終了後、水を添加することにより、容易に結晶として取り出すことが出来る。
本発明においては、ニコチン酸誘導体からアセチルピリジン誘導体を得るにあたり、途中では単離や精製等の操作を行わない、所謂一貫法で合成することが好ましい。
The hydrolysis (a) reaction is carried out in the presence of water. The amount of water used is in the range of 0.001 to 100 times the weight of the nicotinic acid derivative, preferably 0.01 to 50 times the weight, more preferably 0.1 to 20 times the weight.
The reaction temperature of hydrolysis (a) is in the range of -20 to 200 ° C, preferably 0 to 180 ° C, more preferably 50 to 150 ° C. These reactions are usually completed within 24 hours, and in many cases, disappearance of raw materials is confirmed in 1 to 16 hours.
The acetylpyridine derivative (I) obtained in this step can be easily taken out as crystals by adding water after completion of the reaction.
In the present invention, in order to obtain an acetylpyridine derivative from a nicotinic acid derivative, it is preferable to synthesize by a so-called consistent method in which operations such as isolation and purification are not performed in the middle.
次に、酸存在下、アセチルピリジン誘導体（Ｉ）と一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される化合物、及びアンモニア剤を反応させてピリジン環を形成するビピリジン誘導体（ＶＩ）の製造工程について説明する。
一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される化合物は多種市販されており、容易に入手可能でそのまま用いることができる。また、公知の方法（特開２００５−２１３２３９号、特開２００３−１６０５５０号、特開２００１−２６１６４６号、特開２００１−２６１６５３号等）によって容易に合成することができる。
以下に、一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される化合物の好ましい具体例を示す。
Next, a process for producing a bipyridine derivative (VI) in which an acetylpyridine derivative (I) is reacted with a compound represented by general formulas (II) to (V) and an ammonia agent in the presence of an acid to form a pyridine ring. explain.
Various compounds represented by the general formulas (II) to (V) are commercially available, and can be easily obtained and used as they are. Further, it can be easily synthesized by a known method (JP 2005-213239, JP 2003-160550, JP 2001-261646, JP 2001-261653, etc.).
Specific preferred examples of the compounds represented by the general formulas (II) to (V) are shown below.
より好ましくは１，３−ジメチル−２−オキソ−ピリミジニウム クロリド、３−ピペリジノ−２−プロプ−２−エニリデンピペリジニウム テトラフルオロボレートであり、これらの中でも１，３−ジメチル−２−オキソ−ピリミジニウム クロリドは簡便な操作で工業的に有利に製造できるので特に好ましい。
一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される化合物の使用量は、アセチルピリジン誘導体１モルに対し０．５〜６モル、好ましくは、０．８〜２．５モル、より好ましくは１．０〜２．０モルである。これら一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表わされる化合物は１度に添加しても良いが、数回に分割して添加した方がより好ましい。分割して添加する場合、最初の添加量は、アセチルピリジン誘導体１モルに対し０．５〜２．０モルの範囲であり、好ましくは０．８〜１．５モル、より好ましくは１．０〜１．３モルである。残りの量は任意に分割して添加することができる。分割する場合、その回数は通常２〜１０回であり、好ましくは２〜５回、より好ましくは２〜３回である。
分割添加する場合、２回目以降の添加のタイミングは初回の添加量や反応温度によって異なるが、通常反応率が４５％を超えた時点で添加する。好ましくは反応率が７０％を超えた時点、より好ましくは反応率が８０％を超えた時点である。
More preferred are 1,3-dimethyl-2-oxo-pyrimidinium chloride and 3-piperidino-2-prop-2-enylidenepiperidinium tetrafluoroborate, and among these, 1,3-dimethyl-2-oxo- Pyrimidinium chloride is particularly preferable because it can be produced industrially advantageously by a simple operation.
The amount of the compounds represented by the general formulas (II) to (V) is 0.5 to 6 mol, preferably 0.8 to 2.5 mol, more preferably 1. 0 to 2.0 mol. These compounds represented by the general formulas (II) to (V) may be added at a time, but it is more preferable to add them divided into several times. When adding in divided portions, the initial addition amount is in the range of 0.5 to 2.0 mol, preferably 0.8 to 1.5 mol, more preferably 1.0 to 1 mol of the acetylpyridine derivative. -1.3 mol. The remaining amount can be added in portions. When dividing | segmenting, the frequency | count is 2-10 times normally, Preferably it is 2-5 times, More preferably, it is 2-3 times.
In the case of divided addition, the timing of the second and subsequent additions varies depending on the initial addition amount and reaction temperature, but is usually added when the reaction rate exceeds 45%. The time when the reaction rate exceeds 70% is preferable, and the time when the reaction rate exceeds 80% is more preferable.
本工程で一般式（III）〜（Ｖ）の化合物を使用する場合、アセチルピリジン誘導体のアセチル基のプロトンを引き抜いて活性化させるために予め塩基を添加し、活性化した後に酸とアンモニウム剤を添加する。用いる塩基は、具体的にはピリジン、２−メチルピリジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、フェニルエチルアミン、イソプロピルエチルアミン、メチルアニリン、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ＤＢＵ、酢酸カリウム等の有機塩基；ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ―ブチルマグネシウムクロリド等の有機金属；水素化ホウ素ナトリウム、金属ナトリウム、水素化カリウム、酸化カルシウム等の無機塩基；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシドが用いられる。好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、より好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。上記塩基の使用量は、アセチルピリジン誘導体１モルに対し０．１〜２０モル、好ましくは０．８〜１０モル、より好ましくは０．９〜２モルの範囲である。 In the case of using the compounds of the general formulas (III) to (V) in this step, a base is added in advance in order to extract and activate the proton of the acetyl group of the acetylpyridine derivative, and after activation, an acid and an ammonium agent are added. Added. Specific examples of the base used include organic bases such as pyridine, 2-methylpyridine, diethylamine, diisopropylamine, triethylamine, phenylethylamine, isopropylethylamine, methylaniline, tetrabutylammonium hydroxide, DBU, and potassium acetate; n-butyllithium , Organic metals such as tert-butylmagnesium chloride; inorganic bases such as sodium borohydride, sodium metal, potassium hydride and calcium oxide; and metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and sodium ethoxide are used. . Preferred are potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide, and more preferred is potassium tert-butoxide. The amount of the base used is in the range of 0.1 to 20 mol, preferably 0.8 to 10 mol, more preferably 0.9 to 2 mol, per mol of the acetylpyridine derivative.
本工程で用いる酸は、反応に関与しないものであれば制限されない。例えば、硫酸、塩酸、リン酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；アンバーライト、アンバーリスト等の強酸性イオン交換樹脂等が挙げられる。好ましくはギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸であり、より好ましくは酢酸である。酸の使用量は、アセチルピリジン誘導体１モルに対し１〜３０モル、好ましくは２〜１５モル、より好ましくは３〜１０モル、特に好ましくは６．１〜８モルの範囲である。 The acid used in this step is not limited as long as it does not participate in the reaction. For example, inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and phosphoric acid; organic acids such as p-toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid; strong acidic ion exchange resins such as amberlite and amberlist, etc. . Preferred are formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid, and more preferred is acetic acid. The amount of the acid used is in the range of 1 to 30 mol, preferably 2 to 15 mol, more preferably 3 to 10 mol, particularly preferably 6.1 to 8 mol, relative to 1 mol of the acetylpyridine derivative.
本工程で用いるアンモニア剤は、アンモニアまたはアンモニウム塩等如何なる形態でも使用可能である。例えば、アンモニアガス、アンモニア水、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、酢アミド、ナトリウムアミド等が挙げられる。好ましくは、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムであり、より好ましくは酢酸アンモニウムである。アンモニア剤の使用量は、アセチルピリジン誘導体１モルに対し１〜３０モルの範囲であり、好ましくは２〜１５モル、より好ましくは３〜１０モルである。また、２種以上の異なる形態のアンモニアを混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることが出来る。
なお、一般式（ＩＩ）の化合物を用いる場合、アンモニア剤は反応開始前に他の試薬と同時に添加しても、または反応開始３〜６時間後に添加しても良いが、簡便性の点から反応開始前に他の試薬と同時に添加することが好ましい。一般式（III）〜（Ｖ）の化合物の場合は、塩基によってアセチルピリジン誘導体のアセチル基を活性化した後、アンモニア剤を添加する。
The ammonia agent used in this step can be used in any form such as ammonia or ammonium salt. For example, ammonia gas, aqueous ammonia, ammonium chloride, ammonium acetate, ammonium formate, acetic acid amide, sodium amide and the like can be mentioned. Ammonium chloride, ammonium acetate, and ammonium formate are preferable, and ammonium acetate is more preferable. The usage-amount of an ammonia agent is the range of 1-30 mol with respect to 1 mol of acetylpyridine derivatives, Preferably it is 2-15 mol, More preferably, it is 3-10 mol. Two or more different forms of ammonia can be mixed and used, and the mixing ratio at the time of mixing and use can be arbitrarily determined.
In the case of using the compound of the general formula (II), the ammonia agent may be added simultaneously with other reagents before the start of the reaction or 3 to 6 hours after the start of the reaction. It is preferable to add the other reagents simultaneously with the start of the reaction. In the case of the compounds of general formulas (III) to (V), the acetyl group of the acetylpyridine derivative is activated with a base, and then an ammonia agent is added.
ビピリジン誘導体の製造工程では反応溶媒は使用しなくても、必要に応じて使用してもよい。用いる溶媒は反応に関与しないものであれば制限はない。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族系溶媒；ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記する）等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール（以下、ＩＰＡと略記する）、ブチルアルコール等の等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ＩＰＡ、ブチルアルコール等の等のアルコール系溶媒であり、より好ましくはｎ−プロピルアルコール、ＩＰＡである。上記反応溶媒の使用量は、アセチルピリジン誘導体（Ｉ）に対し０．１〜１００倍重量の範囲であり、好ましくは０．５〜１０倍重量、より好ましくは１〜３倍重量である。
本工程の反応温度は−８０〜２００℃の範囲であり、好ましくは−５０〜１５０℃、より好ましくは−２０〜１２０℃である。通常反応は２４時間以内に終了する。
In the production process of the bipyridine derivative, the reaction solvent may not be used but may be used as necessary. The solvent used is not limited as long as it does not participate in the reaction. For example, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene; polar solvents such as pyridine, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone; diethyl ether, diisopropyl Ether solvents such as ether, dibutyl ether, methyl-tert-butyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF); ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate; methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl Alcohol solvents such as alcohol (hereinafter abbreviated as IPA) and butyl alcohol; water and the like. Alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, IPA, butyl alcohol and the like are preferable, and n-propyl alcohol and IPA are more preferable. The usage-amount of the said reaction solvent is the range of 0.1-100 times weight with respect to acetylpyridine derivative (I), Preferably it is 0.5-10 times weight, More preferably, it is 1-3 times weight.
The reaction temperature in this step is in the range of -80 to 200 ° C, preferably -50 to 150 ° C, more preferably -20 to 120 ° C. Usually the reaction is complete within 24 hours.
一般的に、ビピリジン誘導体（ＶＩ）を製造する場合は着色成分や無機物残渣が生じる
ため、シリカゲルカラムや蒸留等により単離・精製等を行うことが好ましいが、より好ましくは吸着剤を使用することである。
吸着剤を用いる場合、反応液を一旦抽出し濃縮後、吸着剤を添加して攪拌することが好ましい。具体的には、反応液をトルエン、酢酸エチル等の有機溶媒で希釈し、水酸化ナトリウム等でアルカリ性にして有機層に抽出し、その抽出液を食塩水で洗浄、有機層を約半分量まで濃縮した後、吸着剤を添加し攪拌することが好ましい。
Generally, when a bipyridine derivative (VI) is produced, a colored component or an inorganic residue is generated. Therefore, it is preferable to perform isolation / purification by silica gel column or distillation, but more preferably, an adsorbent is used. It is.
When using an adsorbent, it is preferable to extract the reaction solution once and concentrate it, and then add the adsorbent and stir. Specifically, the reaction solution is diluted with an organic solvent such as toluene or ethyl acetate, made alkaline with sodium hydroxide or the like, extracted into the organic layer, the extract is washed with brine, and the organic layer is reduced to about half volume. After concentration, it is preferable to add an adsorbent and stir.
本発明で用いる吸着剤は、例えば、シリカゲル、活性炭素、活性白土、ラジオライト、活性アルミナ、酸性白土等が挙げられる。好ましくはシリカゲル、活性白土、酸性白土であり、より好ましくは酸性白土である。吸着剤の使用量は、ビピリジン誘導体の理論得量に対し通常０．０１〜１０倍重量の範囲であり、好ましくは、０．１〜５倍重量、より好ましくは０．２〜２倍重量である。吸着剤を添加し攪拌する際の処理時間は通常０．１〜１０時間であり、好ましくは０．２〜５時間、より好ましくは０．５〜３時間である。処理回数は１〜１０回であり、好ましくは１〜５回、より好ましくは１〜３回である。処理温度は−２０〜１００℃の範囲であり、好ましくは０〜５０℃、より好ましくは１０〜３５℃である。 Examples of the adsorbent used in the present invention include silica gel, activated carbon, activated clay, radiolite, activated alumina, and acid clay. Silica gel, activated clay, and acid clay are preferable, and acid clay is more preferable. The amount of the adsorbent used is usually in the range of 0.01 to 10 times the weight of the theoretical yield of the bipyridine derivative, preferably 0.1 to 5 times the weight, more preferably 0.2 to 2 times the weight. is there. The treatment time when adding the adsorbent and stirring is usually 0.1 to 10 hours, preferably 0.2 to 5 hours, more preferably 0.5 to 3 hours. The number of treatments is 1 to 10 times, preferably 1 to 5 times, more preferably 1 to 3 times. The treatment temperature is in the range of -20 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C, more preferably 10 to 35 ° C.
本発明では、吸着剤で処理後、吸着剤をろ過し、続いて塩酸水溶液で目的物のビピリジン誘導体を水層へ抽出することが好ましい。この操作により得られたビピリジン誘導体は塩酸水溶液としてこのまま次工程に使用することが出来る。用いる塩酸水溶液の濃度は通常０．１〜３５％ｖ／ｖであり、好ましくは０．５〜２５％ｖ／ｖ、より好ましくは０．１〜２０％ｖ／ｖである。塩酸水溶液の使用量は、濃度が１０％ｖ／ｖの場合、アセチルピリジン誘導体に対し０．１〜２００倍重量の範囲であり、好ましくは１〜１００倍重量、より好ましくは５〜５０倍重量である。 In the present invention, after treatment with the adsorbent, it is preferable to filter the adsorbent, and then extract the bipyridine derivative of interest as an aqueous layer with an aqueous hydrochloric acid solution. The bipyridine derivative obtained by this operation can be used as it is in the next step as an aqueous hydrochloric acid solution. The concentration of the aqueous hydrochloric acid solution used is usually 0.1 to 35% v / v, preferably 0.5 to 25% v / v, more preferably 0.1 to 20% v / v. When the concentration is 10% v / v, the amount of the aqueous hydrochloric acid used is in the range of 0.1 to 200 times the weight of the acetylpyridine derivative, preferably 1 to 100 times the weight, more preferably 5 to 50 times the weight. It is.
次にビピリジン誘導体（ＶＩ）を加水分解（ｂ）し、２，３’−ビピリジル−６’−オンを製造する工程について説明する。
加水分解（ｂ）反応は、前述した塩酸水溶液をそのまま用いてもよいし、酸を追加添加して行ってもよい。用いる酸は反応に関与しなければ特に制限されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸等のハロゲン化水素酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸；酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。好ましくは塩酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸であり、より好ましくは塩酸である。酸の使用量は、アセチルピリジン誘導体に対し０．０１〜１０倍重量の範囲であり、好ましくは０．１〜５倍重量、より好ましくは０．２〜３倍重量である。
加水分解（ｂ）の反応温度は−２０〜２００℃の範囲であり、好ましくは０〜１５０℃、より好ましくは５０〜１３０℃である。通常反応は２４時間以内に終了する。
なお、Ｒ１がヒドロキシル基の場合、つまり２，３'−ビピリジル−６'−オールは目的物である２，３'−ビピリジル−６'−オンの互変異性体なので、加水分解を行う必要はない。
Next, a process for producing 2,3′-bipyridyl-6′-one by hydrolyzing (b) the bipyridine derivative (VI) will be described.
The hydrolysis (b) reaction may be carried out using the hydrochloric acid aqueous solution described above as it is, or may be performed by additionally adding an acid. The acid used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene Examples thereof include sulfonic acids such as sulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid; carboxylic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, sulfuric acid, and nitric acid. Preferred are hydrochloric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid, and more preferred is hydrochloric acid. The usage-amount of an acid is the range of 0.01-10 times weight with respect to an acetylpyridine derivative, Preferably it is 0.1-5 times weight, More preferably, it is 0.2-3 times weight.
The reaction temperature of hydrolysis (b) is in the range of -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C, more preferably 50 to 130 ° C. Usually the reaction is complete within 24 hours.
In addition, when R1 is a hydroxyl group, that is, 2,3′-bipyridyl-6′-ol is a tautomer of 2,3′-bipyridyl-6′-one which is the target product, it is necessary to perform hydrolysis. Absent.
得られた２，３’−ビピリジル−６’−オンは、通常の有機化合物の単離・精製方法を用いることが出来る。例えば、反応液を炭酸カリウム等で中性にし、塩析法によってテトラヒドロフランや１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、アルコール等の溶媒で抽出し、その抽出液を濃縮すれば粗成物が得られる。更にその粗成物は酢酸エチル、トルエン、アルコール、ヘキサン等を用いた再結晶、シリカゲルを用いたカラム精製、減圧蒸留等により精製する。これらの方法は、単独または２つ以上組み合わせて精製を行うことにより目的物を高純度で得ることが可能である。
本発明においては、アセチルピリジン誘導体から２，３’−ビピリジル−６’−オンを得るにあたり、途中では単離や精製等の操作を行わない、所謂一貫法で合成することが好ましい。
The obtained 2,3′-bipyridyl-6′-one can be obtained by using a normal organic compound isolation / purification method. For example, the reaction solution is neutralized with potassium carbonate or the like, extracted with a solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, alcohol or the like by salting out, and the extract is concentrated to obtain a crude product. Further, the crude product is purified by recrystallization using ethyl acetate, toluene, alcohol, hexane or the like, column purification using silica gel, vacuum distillation or the like. These methods can obtain the target product with high purity by performing purification alone or in combination of two or more.
In the present invention, in order to obtain 2,3′-bipyridyl-6′-one from an acetylpyridine derivative, it is preferable to synthesize it by a so-called consistent method in which operations such as isolation and purification are not performed in the middle.
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、純度の評価は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣと略記する）により行った。なお、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。カラム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ ＡＭ−３０２、検出ＵＶ ２７０ｎｍ、流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液：メタノール／リン酸緩衝液[ｐＨ６．９]＝４０／６０ EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention further more concretely, this invention is not limited to these. The purity was evaluated by high performance liquid chromatography (abbreviated as HPLC). The HPLC conditions are as follows. Column: YMC-PACK ODS AM-302, detection UV 270 nm, flow rate 1.0 ml / min, eluent: methanol / phosphate buffer [pH 6.9] = 40/60
実施例１ ３−アセチル−６−クロロピリジン（Ｉ−３）の合成
６−クロロニコチン酸５０ｇ（０．３１７ｍｏｌ）のアセトニトリル１５０ｍｌ溶液に塩化チオニル４５ｇ（０．３７８ｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間反応した。反応終了後室温まで冷却し、アセトニトリルと過剰の塩化チオニルを減圧下濃縮し、６−クロロニコチン酸クロリドの粗生成物（Ｉ−１）を得た。
Example 1 Synthesis of 3-acetyl-6-chloropyridine (I-3) To a solution of 50 g (0.317 mol) of 6-chloronicotinic acid in 150 ml of acetonitrile was added 45 g (0.378 mol) of thionyl chloride. Reacted for hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, and acetonitrile and excess thionyl chloride were concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (I-1) of 6-chloronicotinic acid chloride.
マロン酸モノエチルカリウム７６ｇ（０．４４１ｍｏｌ）と塩化マグネシウム９１ｇ（０．９５１ｍｏｌ）を酢酸エチル１０００ｍｌに溶解し、ここにトリエチルアミン４５ｇ（０．４４５ｍｏｌ）を滴下して７０℃で１時間攪拌した。５０〜６０℃まで冷却し、上記で得られた６−クロロニコチン酸クロリド粗製物を酢酸エチルに溶解して滴下し、５０〜６０℃で１時間攪拌した。反応終了後４０〜５０℃に冷却し、３５％塩酸２００ｍｌを水２００ｍｌで希釈した溶液を滴下し、１時間攪拌した。分液して得られた有機層を１０％食塩水４４０ｍｌ、飽和重曹水５００ｍｌで洗浄後、酢酸エチルを濃縮し、３−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−オキソプロパン酸エチルの粗生成物（Ｉ−２）を得た。 76 g (0.441 mol) of monoethyl potassium malonate and 91 g (0.951 mol) of magnesium chloride were dissolved in 1000 ml of ethyl acetate, and 45 g (0.445 mol) of triethylamine was added dropwise thereto and stirred at 70 ° C. for 1 hour. It cooled to 50-60 degreeC, the 6-chloronicotinic acid chloride crude material obtained above was melt | dissolved in ethyl acetate, and it was dripped, and it stirred at 50-60 degreeC for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 40 to 50 ° C., a solution obtained by diluting 200 ml of 35% hydrochloric acid with 200 ml of water was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour. The organic layer obtained by liquid separation was washed with 440 ml of 10% brine and 500 ml of saturated sodium bicarbonate solution, and then concentrated with ethyl acetate, and crude ethyl 3- (6-chloro-3-pyridyl) -3-oxopropanoate was obtained. The product (I-2) was obtained.
次に、得られた粗３−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−オキソプロパン酸エチルをＤＭＦ５０ｍｌ及び水１０ｍｌに溶解し、１１０℃で１０時間反応した。反応終了後、水２００ｍｌを添加し、０〜５℃で１時間晶析して目的物（Ｉ−３）を４４．６ｇ得た（収率９０．３％）。ＨＰＬＣによる測定の結果、純度は９９．６％であった。 Next, the obtained crude ethyl 3- (6-chloro-3-pyridyl) -3-oxopropanoate was dissolved in 50 ml of DMF and 10 ml of water, and reacted at 110 ° C. for 10 hours. After completion of the reaction, 200 ml of water was added, and crystallization was performed at 0 to 5 ° C. for 1 hour to obtain 44.6 g of the target product (I-3) (yield 90.3%). As a result of measurement by HPLC, the purity was 99.6%.
実施例２〜１３、比較例１〜３
実施例１で使用したマロン酸モノエチルカリウム、塩化マグネシウム、トリエチルアミンを、各々表１に記載した試薬に変更した以外は、実施例１と同様の操作で３−アセチル−６−クロロピリジンを合成した。その結果を表１に示す。
Examples 2-13, Comparative Examples 1-3
3-Acetyl-6-chloropyridine was synthesized in the same manner as in Example 1 except that monoethyl potassium malonate, magnesium chloride, and triethylamine used in Example 1 were changed to the reagents shown in Table 1, respectively. . The results are shown in Table 1.
表１に示された結果から以下のことが明らかである。
本発明の方法では、高純度、高収率で３−アセチル−６−クロロピリジンを合成することができる。一方、比較例１〜３はマロン酸誘導体の代わりに酢酸やアセト酢酸エチルを用いた例であるが、これらの場合は縮合反応が進行せず、目的物を得ることができない。
From the results shown in Table 1, the following is clear.
In the method of the present invention, 3-acetyl-6-chloropyridine can be synthesized with high purity and high yield. On the other hand, Comparative Examples 1 to 3 are examples in which acetic acid or ethyl acetoacetate was used in place of the malonic acid derivative. However, in these cases, the condensation reaction did not proceed and the desired product could not be obtained.
実施例１４〜２２
実施例１において、ＤＭＦを使用し１１０℃で１０時間行なった加水分解を、表２で記載した条件に変更した以外は、実施例１と同様の操作で３−アセチル−６−クロロピリジンを合成した。その結果を表２に示す。
Examples 14-22
In Example 1, 3-acetyl-6-chloropyridine was synthesized in the same manner as in Example 1 except that the hydrolysis performed at 110 ° C. for 10 hours using DMF was changed to the conditions described in Table 2. did. The results are shown in Table 2.
このように、本発明のアミド化合物を用いる方法では、高収率且つ高純度で３−アセチル−６−クロロピリジンを合成することができる。特に、実施例１４〜１７の方法は、加水分解を酸性条件下で行った場合の実施例１８〜２１と比べて、収率、純度いずれも高く、より好適である事がわかる。また実施例１４〜１７の方法は、実施例２２のジメチルスルホキシドを用いる方法より低い温度で行え、高温釜の如き特別な設備を用いる必要がなく、収率及び純度に加えて汎用性の点でもより好適である。 Thus, in the method using the amide compound of the present invention, 3-acetyl-6-chloropyridine can be synthesized with high yield and high purity. In particular, it can be seen that the methods of Examples 14 to 17 are more suitable because the yield and purity are both higher than those of Examples 18 to 21 when hydrolysis is performed under acidic conditions. In addition, the methods of Examples 14 to 17 can be performed at a lower temperature than the method of using dimethyl sulfoxide of Example 22, and it is not necessary to use special equipment such as a high-temperature kettle, and in terms of versatility in addition to yield and purity. More preferred.
実施例２３ ２，３’−ビピリジル−６’−オン（Ｉ−５）の合成
３−アセチル−６−クロロピリジン２５ｇ（０．１６１ｍｏｌ）と１，３−ジメチル−２−オキソ−ピリミジニウム クロリド２７ｇ（０．１６８ｍｏｌ）のＩＰＡ５０ｍｌ溶液に、酢酸５９ｇ（０．９８３ｍｏｌ）と酢酸アンモニウムを７４ｇ（０．９６０ｍｏｌ）を添加して１００℃で６時間反応した。ＨＰＬＣで測定したところこの時点での反応率は９４．３％であった。反応液を一旦冷却し、１，３−ジメチル−２−オキソ−ピリミジニウム クロリド４ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を添加し、再度１００℃で５時間反応した。反応終了後室温まで冷却し、トルエン５００ｍｌを添加し、２５％苛性ソーダでアルカリ性にしてトルエン層に抽出した。分液した有機層を水２５０ｍｌ、次いで１０％食塩水２５０ｍｌで洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮液にトルエン１２５ｍｌを加え、酸性白土１０ｇを添加し１時間攪拌した。セライトろ過し、６'−クロロ−２，３'−ビピリジル（Ｉ−４）の粗生成物のトルエン溶液を得た。
Example 23 Synthesis of 2,3′-bipyridyl-6′-one (I-5) 25 g (0.161 mol) of 3-acetyl-6-chloropyridine and 27 g of 1,3-dimethyl-2-oxo-pyrimidinium chloride ( 0.168 mol) of IPA in 50 ml solution was added 59 g (0.983 mol) of acetic acid and 74 g (0.960 mol) of ammonium acetate and reacted at 100 ° C. for 6 hours. As measured by HPLC, the reaction rate at this point was 94.3%. The reaction solution was once cooled, 4 g (0.025 mol) of 1,3-dimethyl-2-oxo-pyrimidinium chloride was added, and the mixture was reacted again at 100 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, 500 ml of toluene was added, and the mixture was made alkaline with 25% sodium hydroxide and extracted into a toluene layer. The separated organic layer was washed with 250 ml of water and then with 250 ml of 10% brine, and the organic layer was concentrated. To the concentrate was added 125 ml of toluene, 10 g of acid clay was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Celite filtration was performed to obtain a toluene solution of a crude product of 6′-chloro-2,3′-bipyridyl (I-4).
次に、得られた６'−クロロ−２，３'−ビピリジル粗生成物のトルエン溶液を２ｍｏｌ／ｌの塩酸水溶液１２５ｍｌで２回抽出した。集めた水層に３５％塩酸水溶液１０ｍｌを添加し、１００℃で１０時間反応した。反応終了後、炭酸カリウムでｐＨ７〜８に中和し、ＴＨＦ１５０ｍｌと食塩５ｇを添加し攪拌した。分液した水層にＴＨＦ１５０ｍｌと食塩１０ｇを添加し、再度分液した。得られた有機層を合わせて濃縮した後、酢酸エチル１００ｍｌを添加して溶解し、０〜５℃に冷却して晶析した。結晶をろ過、乾燥して目的物を１７．５ｇ得た（収率６３．２％）。ＨＰＬＣによる測定の結果、純度は９９．８％であった。 Next, the toluene solution of the obtained 6′-chloro-2,3′-bipyridyl crude product was extracted twice with 125 ml of 2 mol / l hydrochloric acid aqueous solution. To the collected aqueous layer, 10 ml of 35% hydrochloric acid aqueous solution was added and reacted at 100 ° C. for 10 hours. After completion of the reaction, the mixture was neutralized with potassium carbonate to pH 7-8, and 150 ml of THF and 5 g of sodium chloride were added and stirred. 150 ml of THF and 10 g of sodium chloride were added to the separated aqueous layer, and the liquids were separated again. The obtained organic layers were combined and concentrated, and then dissolved by adding 100 ml of ethyl acetate, and cooled to 0 to 5 ° C. for crystallization. The crystals were filtered and dried to obtain 17.5 g of the desired product (yield 63.2%). As a result of measurement by HPLC, the purity was 99.8%.
実施例２４〜２８
実施例２３において、１，３−ジメチル−２−オキソ−ピリミジニウム クロリドの分割添加の回数とその添加量を表３に記載した条件に変更した以外は、実施例２３と同様の操作を行った。実施例２７は初回添加のみで１００℃で６時間反応した後、実施例２３と同様にその後の操作を行った。実施例２８は、実施例２３と同様に反応した後一旦冷却し、１，３−ジメチル−２−オキソ−ピリミジニウム クロリド４ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を添加して更に１００℃で４時間反応し、実施例２３と同様にその後の操作を行った。なお、分割添加はＨＰＬＣで反応率を確認した後に行った。
それらの結果を表３に示す。
Examples 24-28
In Example 23, the same operation as in Example 23 was performed except that the number of divided additions of 1,3-dimethyl-2-oxo-pyrimidinium chloride and the addition amount thereof were changed to the conditions described in Table 3. In Example 27, the reaction was performed at 100 ° C. for 6 hours only by the first addition, and then the same operation as in Example 23 was performed. Example 28 was reacted in the same manner as in Example 23, then cooled once, 4 g (0.025 mol) of 1,3-dimethyl-2-oxo-pyrimidinium chloride was added, and further reacted at 100 ° C. for 4 hours. Subsequent operations were performed as in Example 23. In addition, divided addition was performed after confirming the reaction rate by HPLC.
The results are shown in Table 3.
表３の結果から、１，３−ジメチル−２−オキソ−ピリミジニウム クロリドを分割添加する方法では、分割添加しない方法に比べて収率及び純度が向上することが明らかである。 From the results shown in Table 3, it is clear that the method of adding 1,3-dimethyl-2-oxo-pyrimidinium chloride in divided portions improves the yield and purity as compared with the method of adding no divided portions.
実施例２９〜３６
実施例２３において、酸性白土を表４に記載した吸着剤に変更した以外は実施例２３と同様の操作を行った。なお、実施例３６は実施例２３の晶析操作を行う代わりにシリカゲルによるカラム精製を行った。その結果を表４に示す。
Examples 29-36
In Example 23, the same operation as in Example 23 was performed except that the acid clay was changed to the adsorbent described in Table 4. In Example 36, column purification with silica gel was performed instead of the crystallization operation of Example 23. The results are shown in Table 4.
表４の結果から、吸着剤を用いた場合は未添加および従来の精製法を行なった場合に比べ、純度が向上することが明らかである。 From the results of Table 4, it is clear that the purity is improved when the adsorbent is used compared to the case where the adsorbent is not added and the conventional purification method is performed.
実施例３７〜４１
表４に記載したニコチン酸誘導体を用いた以外は、実施例１および２３と同様の操作で２，３’−ビピリジル−６’−オンを合成した。実施例３７では、直接２，３’−ビピリジル−６’−オンが合成できるため、実施例２３における加水分解の操作を省いた。
Examples 37-41
2,3′-bipyridyl-6′-one was synthesized in the same manner as in Examples 1 and 23 except that the nicotinic acid derivatives listed in Table 4 were used. In Example 37, since 2,3′-bipyridyl-6′-one can be directly synthesized, the hydrolysis operation in Example 23 was omitted.
実施例４２ ２，３’−ビピリジル−６’−オンの合成
３−アセチル−６−クロロピリジン３ｇ（０．０１９ｍｏｌ）と３−ピペリジノ−２−プロプ−２−エニリデンピペリジニウム テトラフルオロボレート５．９ｇ（０．０２０ｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、０℃に冷却した後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．６ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を添加し、３０℃で１時間攪拌した。次いで酢酸７ｍｌと酢酸アンモニウム８．９ｇ（０．１１５ｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間反応した。５０℃まで冷却し、更に３−ピペリジノ−２−プロプ−２−エニリデンピペリジニウム テトラフルオロボレート１．０ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４時間反応した。反応終了後室温まで冷却し、トルエン１００ｍｌを加え、２５％苛性ソーダでアルカリ性にしてトルエン層に抽出した。分液した有機層を水１００ｍｌ、次いで１０％食塩水１００ｍｌで洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮液にトルエン１０ｍｌを加え、酸性白土１ｇを添加し１時間攪拌した。セライトろ過し、粗製物（Ｉ−４）のトルエン溶液を得た。実施例２３と同様の方法で加水分解を行い、２，３’−ビピリジル−６’−オン１．９ｇを得た（収率５８．１％）。ＨＰＬＣによる測定の結果、純度は９９．１％であった。
Example 42 Synthesis of 2,3'-bipyridyl-6'-one 3 g (0.019 mol) of 3-acetyl-6-chloropyridine and 3-piperidino-2-prop-2-enylidenepiperidinium tetrafluoroborate 5 .9 g (0.020 mol) was dissolved in 15 ml of THF, cooled to 0 ° C., 2.6 g (0.023 mol) of potassium tert-butoxide was added, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 1 hour. Subsequently, 7 ml of acetic acid and 8.9 g (0.115 mol) of ammonium acetate were added and reacted at 100 ° C. for 5 hours. After cooling to 50 ° C., 1.0 g (3.4 mmol) of 3-piperidino-2-prop-2-enylidenepiperidinium tetrafluoroborate was added and reacted at 100 ° C. for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, added with 100 ml of toluene, made alkaline with 25% sodium hydroxide and extracted into a toluene layer. The separated organic layer was washed with 100 ml of water and then with 100 ml of 10% brine, and the organic layer was concentrated. To the concentrate was added 10 ml of toluene, 1 g of acid clay was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Celite filtration was performed to obtain a toluene solution of the crude product (I-4). Hydrolysis was performed in the same manner as in Example 23 to obtain 1.9 g of 2,3′-bipyridyl-6′-one (yield 58.1%). As a result of measurement by HPLC, the purity was 99.1%.
実施例４３〜５０
実施例４２において、３−ピペリジノ−２−プロプ−２−エニリデンピペリジニウム テトラフルオロボレートを表６に記載した化合物に変更した以外は、実施例４２と同様の操作で２，３’−ビピリジル−６’−オンを合成した。以上の結果を表６に表す。
Examples 43-50
In Example 42, 2,3′-bipyridyl was prepared in the same manner as in Example 42, except that 3-piperidino-2-prop-2-enylidenepiperidinium tetrafluoroborate was changed to the compounds described in Table 6. A -6'-one was synthesized. The above results are shown in Table 6.
Claims (5)
Ｒ２およびＲ４は各々独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、またはヘテロ環残基を表す。
Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７は各々独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヘテロ環残基、またはハロゲン原子を表す。
Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７が互いに結合して環を形成してもよい。
Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、カルボニルアミノ基、またはスルホン酸基を表す。
Ｘ-は任意の陰イオンを表す。
Ｙは酸素原子、硫黄原子、セレン原子、または−Ｎ（Ｒ９）を表す。Ｒ９は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、またはヘテロ環残基を表す。
R2 and R4 each independently represents an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, carbonyl group, sulfonyl group, amino group, ureido group, carbonylamino group, sulfonylamino group, cyano group, or heterocyclic residue .
R3 and R5 to R7 are each independently an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, carbonyloxy group, carbonyl group, sulfonyl group, amino group, ureido group, carbonylamino Represents a group, a sulfonylamino group, a nitro group, a cyano group, a heterocyclic residue, or a halogen atom.
R4 and R5, and R6 and R7 may be bonded to each other to form a ring.
R8 represents a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a carbonyloxy group, a carbonyl group, a sulfonyl group, an amino group, a carbonylamino group, or a sulfonic acid group.
X − represents an arbitrary anion.
Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, or -N (R9). R9 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a hydroxyl group, a carbonyl group, a sulfonyl group, an amino group, or a heterocyclic residue.
該ニコチン酸クロリドと一般式（ＶIII）で表されるマロン酸誘導体とを反応させて一般式（ＩＸ）または（Ｘ）で表されるケトエステル誘導体を得る工程、
該ケトエステル誘導体を加水分解し一般式（Ｉ）で表されるアセチルピリジン誘導体を得る工程、
該アセチルピリジン誘導体と一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される化合物の少なくとも１つを反応させて一般式（ＶＩ）で表されるビピリジン誘導体を得る工程、および
該ビピリジン誘導体を加水分解する工程、
を含み、且つ該ニコチン酸誘導体から該アセチルピリジン誘導体までの工程並びに該アセチルピリジン誘導体から２，３'−ビピリジル−６'−オンまでの各工程を各々一貫法で行なうことを特徴とする２，３'−ビピリジル−６'−オンの製造方法。
Reacting the nicotinic acid chloride with a malonic acid derivative represented by the general formula (VIII) to obtain a keto ester derivative represented by the general formula (IX) or (X);
Hydrolyzing the ketoester derivative to obtain an acetylpyridine derivative represented by the general formula (I);
Reacting the acetylpyridine derivative with at least one of the compounds represented by the general formulas (II) to (V) to obtain a bipyridine derivative represented by the general formula (VI); and hydrolyzing the bipyridine derivative. Process,
And the steps from the nicotinic acid derivative to the acetylpyridine derivative and the steps from the acetylpyridine derivative to 2,3′-bipyridyl-6′-one are each carried out in a consistent manner, Production method of 3′-bipyridyl-6′-one.
Ｒ１２は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、またはヘテロ環残基を表す。
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニル基、スルホニル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヘテロ環残基、またはハロゲン原子を表す。
Ｒ１２〜Ｒ１４の任意の２つの基が互いに結合して環を形成してもよい。 The 2,3'- of claim 2, wherein the amide compound represented by the general formula (XI) is used in the step of hydrolyzing the ketoester derivative represented by the general formula (IX) or (X). A method for producing bipyridyl-6′-one.
R12 is a hydrogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, carbonyloxy group, carbonyl group, sulfonyl group, amino group, ureido group, carbonylamino group, sulfonylamino group Represents a cyano group or a heterocyclic residue.
R13 and R14 are each independently a hydrogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, hydroxyl group, alkoxy group, aryloxy group, carbonyloxy group, carbonyl group, sulfonyl group, amino group, ureido group, carbonyl An amino group, a sulfonylamino group, a nitro group, a cyano group, a heterocyclic residue, or a halogen atom is represented.
Any two groups of R12 to R14 may be bonded to each other to form a ring.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006015384A JP4865337B2 (en) | 2006-01-24 | 2006-01-24 | Process for producing 2,3'-bipyridyl-6'-one |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006015384A JP4865337B2 (en) | 2006-01-24 | 2006-01-24 | Process for producing 2,3'-bipyridyl-6'-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007197339A true JP2007197339A (en) | 2007-08-09 |
| JP4865337B2 JP4865337B2 (en) | 2012-02-01 |
Family
ID=38452303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006015384A Active JP4865337B2 (en) | 2006-01-24 | 2006-01-24 | Process for producing 2,3'-bipyridyl-6'-one |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4865337B2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101643413B (en) * | 2009-09-07 | 2013-01-16 | 上海交通大学 | One pot method for preparing aryl-alpha-keto ester based on arylethyl ketone |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001096308A1 (en) * | 2000-06-12 | 2001-12-20 | Eisai Co., Ltd. | 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof |
| WO2003047577A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-12 | Eisai Co Ltd | Pharmaceutical compositions comprising dihydropyridinone compounds and an immunoregulatory or an antiinflammatory agent and their uses |
| WO2004009553A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Kuraray Co., Ltd. | Process for producing 5-(2'-pyridyl)-2-pyridone derivative |
-
2006
- 2006-01-24 JP JP2006015384A patent/JP4865337B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001096308A1 (en) * | 2000-06-12 | 2001-12-20 | Eisai Co., Ltd. | 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof |
| WO2003047577A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-12 | Eisai Co Ltd | Pharmaceutical compositions comprising dihydropyridinone compounds and an immunoregulatory or an antiinflammatory agent and their uses |
| WO2004009553A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Kuraray Co., Ltd. | Process for producing 5-(2'-pyridyl)-2-pyridone derivative |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101643413B (en) * | 2009-09-07 | 2013-01-16 | 上海交通大学 | One pot method for preparing aryl-alpha-keto ester based on arylethyl ketone |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4865337B2 (en) | 2012-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11098064B2 (en) | Process for the preparation of 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbontrile | |
| JP2008063278A (en) | Method for producing 1-pyridin-4-yl-indole | |
| US10766874B2 (en) | Manufacturing process for triazine, pyrimidine and pyridine derivatives | |
| US20090326229A1 (en) | Alpha-carboline derivatives and methods for preparation thereof | |
| CN107973779B (en) | Preparation method of N- (2-pyridine/pyrimidine-based) indole derivative | |
| EP2123639B1 (en) | Process for production of 2,3'-bipyridyl-6'-one | |
| CN112739689A (en) | Fluorine-containing pyrimidine compound and method for producing same | |
| CN104447686B (en) | Polysubstituted 2-pyrroles's pyridine derivate and preparation method thereof | |
| CN103435558B (en) | Synthetic method of quinazoline derivative | |
| EP1559711B1 (en) | Preparation of pyridine derivatives using pyrimidinium derivatives as intermediates | |
| Ni et al. | A New route to roflumilast via copper-catalyzed hydroxylation | |
| JP4865337B2 (en) | Process for producing 2,3'-bipyridyl-6'-one | |
| CN110483387B (en) | Method for synthesizing nicotinamide amide derivative by one-pot method | |
| CN110483391B (en) | Five-component synthesis method of nicotinamide amide derivative | |
| KR100574350B1 (en) | Process for preparation of 2-aminopyridine derivatives | |
| CN112174949A (en) | Quinolizinone compound and preparation method thereof | |
| EP1186597B1 (en) | Process for the production of 2-pyridylpyridine derivatives | |
| JPH0791248B2 (en) | Method for producing alkoxy or aryloxybenzene compound | |
| JP7071919B2 (en) | Method for Producing Nitrogen-Containing Heterocyclic Compound and Nitrogen-Containing Heterocyclic Compound | |
| JP2005239672A (en) | Method for producing pyridine derivative | |
| CN117343004A (en) | Preparation method of 2-aminopyridine compound | |
| JP5151180B2 (en) | 3,3 ', 4,4'-cyclohexenylphenyltetracarboxylic acid compound group and method for producing 3,3', 4,4'-biphenyltetracarboxylic acid compound | |
| JP4602686B2 (en) | Process for producing 2,6-dihalogeno-4-arylpyridines | |
| CN112442005A (en) | N-sulfonyl imine coumarin derivative and preparation method thereof | |
| JP2020158450A (en) | Method for Producing 2-Amino-1,3,5-Triazine Compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20071119 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20071119 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080118 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080118 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080728 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111018 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111110 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141118 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4865337 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |