JP2007186436A - Method for producing 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬品原料などの合成用中間体として有用な５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde useful as an intermediate for synthesis of pharmaceutical raw materials and the like.
５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの製造方法としては、例えば、５−クロロ−２−メルカプト安息香酸を水素化リチウムアルミニウムを用いて還元し、ヨウ化メチルでメチル化した後、二酸化マンガンで酸化する方法が知られている（特許文献１参照）。 As a method for producing 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde, for example, 5-chloro-2-mercaptobenzoic acid is reduced with lithium aluminum hydride, methylated with methyl iodide, and then oxidized with manganese dioxide. There is a known method (see Patent Document 1).
しかしながら、この製造方法によると、取扱いが困難な水素化リチウムアルミニウムを使用する必要があり、反応工程数も多いという問題がある。 However, according to this production method, it is necessary to use lithium aluminum hydride, which is difficult to handle, and there is a problem that the number of reaction steps is large.
また一般に、芳香族化合物に対するハロゲン化反応では、多種の異性体やジハロゲン体等が副生するため、目的とする反応生成物の収率が低く、精製工程を要する等の問題がある。 In general, in the halogenation reaction for an aromatic compound, various isomers, dihalogens and the like are by-produced, and thus there is a problem that the yield of the target reaction product is low and a purification step is required.
本発明の課題は、５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドを安価で容易に高収率で製造する方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a method for producing 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde at low cost and easily in high yield.
本発明者らは、５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの製造方法について検討するにあたり、１位に電子供与基であるアルキルチオ基を有し、２位に電子吸引基であるホルミル基を有する２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドを用いることによりハロゲン化反応は４位で選択的に起こるのではないかとの考えの下に反応させたところ、５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドが高収率で得られることを見出し、本発明を完成させた。即ち、本発明は、以下に示すとおりの、５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの製造方法を提供するものである。 In examining the production method of 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde, the present inventors have an alkylthio group which is an electron donating group at the 1-position and a formyl group which is an electron-withdrawing group at the 2-position. -By using alkylthio-benzaldehyde, the reaction was carried out with the idea that the halogenation reaction would occur selectively at the 4-position, and 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde was obtained in high yield. The present invention was completed. That is, the present invention provides a method for producing 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde as shown below.
項１．一般式（１）： Item 1. General formula (1):
（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドとハロゲンとを、金属および金属ハロゲン化物から選ばれた少なくとも１種の触媒の存在下で反応させることを特徴とする一般式（２）： (In the formula, R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.) In the presence of at least one catalyst selected from metals and metal halides, 2-alkylthio-benzaldehyde and halogen represented by General formula (2) characterized by reacting with:
（式中、Ｒは、前記一般式（１）におけるＲと同じ基を示し、Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。）で表される５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの製造方法。 (Wherein, R represents the same group as R in the general formula (1), and X 1 represents a halogen atom). A method for producing 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde represented by the formula:
項２．前記一般式（２）で表される５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドが、５−ブロモ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドである、項１に記載の５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの製造方法。 Item 2. Item 5. The method for producing 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde according to Item 1, wherein the 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde represented by the general formula (2) is 5-bromo-2-alkylthio-benzaldehyde. .
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明に用いられる２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドは、下記一般式（１）で表される化合物である。 The 2-alkylthio-benzaldehyde used in the present invention is a compound represented by the following general formula (1).
一般式（１）において、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。 In General formula (1), R shows a C1-C4 alkyl group.
Ｒで示される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。 Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. it can.
一般式（１）で表される２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの具体例としては、例えば、２−メチルチオ−ベンズアルデヒド、２−エチルチオ−ベンズアルデヒド、２−ｎ−プロピルチオ−ベンズアルデヒド、２−ｎ−ブチルチオ−ベンズアルデヒド等を挙げることができる。 Specific examples of the 2-alkylthio-benzaldehyde represented by the general formula (1) include 2-methylthio-benzaldehyde, 2-ethylthio-benzaldehyde, 2-n-propylthio-benzaldehyde, 2-n-butylthio-benzaldehyde and the like. Can be mentioned.
本発明において、２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドは市販のものを使用してもよいし、あるいは、特開平０５−３３１１３４号公報に記載の製造方法を用いて製造したものを使用してもよい。具体的には、例えば、２−ハロベンズアルデヒドとアルカンチオールとを、水酸化ナトリウム等の塩基と水の存在下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド等の相間移動触媒を用いて反応させた後、塩化メチレン等により抽出し蒸留することにより、所望の２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドを容易に、かつ高収率で製造することができる。 In the present invention, 2-alkylthio-benzaldehyde may be a commercially available product, or a product produced by using the production method described in JP-A No. 05-331134. Specifically, for example, 2-halobenzaldehyde and alkanethiol are reacted using a phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammonium bromide in the presence of a base such as sodium hydroxide and water, and then chlorinated. By extracting and distilling with methylene or the like, the desired 2-alkylthio-benzaldehyde can be easily produced in high yield.
本発明に用いられるハロゲンとしては、例えば、塩素および臭素を挙げることができる。これらハロゲンが気体である場合は、吹き込み管等を通じて、また液体である場合は、攪拌下で滴下ロート等を用いて反応系に導入するのが好ましい。 Examples of the halogen used in the present invention include chlorine and bromine. When these halogens are gases, they are preferably introduced into the reaction system through a blowing tube or the like, and when they are liquids, using a dropping funnel or the like under stirring.
ハロゲンの使用量は、収率を向上させる観点および経済性の観点から、２−アルキルチオ−ベンズアルデヒド１モルに対して、０．８〜２．０モルであることが好ましく、１．０〜１．５モルであることがより好ましい。 The amount of halogen used is preferably 0.8 to 2.0 moles relative to 1 mole of 2-alkylthio-benzaldehyde, from the viewpoint of improving yield and economical efficiency. More preferably, it is 5 moles.
本発明においては、金属および金属ハロゲン化物から選ばれた少なくとも１種の触媒の存在下で反応を行なう。 In the present invention, the reaction is performed in the presence of at least one catalyst selected from metals and metal halides.
本発明において触媒として用いられる金属としては、例えば、鉄およびアルミニウム等を挙げることができる。これら金属の形態は、特に制限されるものではないが、例えば、粒度が２０〜６０メッシュである粉体が好適に用いられる。 Examples of the metal used as a catalyst in the present invention include iron and aluminum. Although the form of these metals is not particularly limited, for example, a powder having a particle size of 20 to 60 mesh is preferably used.
本発明において触媒として用いられる金属ハロゲン化物としては、例えば、塩化鉄、臭化鉄、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウム等を挙げることができる。 Examples of the metal halide used as a catalyst in the present invention include iron chloride, iron bromide, aluminum chloride and aluminum bromide.
本発明において、これら触媒は、単独で用いてもよいし、あるいは２種以上を併用してもよい。 In the present invention, these catalysts may be used alone or in combination of two or more.
触媒の使用量は、特に制限されるものではないが、収率を向上させる観点および経済性の観点から、２−アルキルチオ−ベンズアルデヒド１モルに対して０．００１〜０．１モルであることが好ましく、０．０１〜０．０５モルであることがより好ましい。 The amount of the catalyst used is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the yield and economical efficiency, it may be 0.001 to 0.1 mol with respect to 1 mol of 2-alkylthio-benzaldehyde. Preferably, it is 0.01-0.05 mol.
本発明においては、必ずしも溶媒を用いる必要はないが、用いる際の溶媒としては、当該反応に対して不活性な溶媒であれば特に限定されず、例えば、トルエンおよびモノクロルベンゼン等の芳香族炭化水素、並びに、塩化メチレンおよびクロロホルム等のハロゲン化炭化水素等を挙げることができる。これらの中でも、芳香族炭化水素が好ましく用いられる。 In the present invention, it is not always necessary to use a solvent, but the solvent used is not particularly limited as long as it is an inert solvent for the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as toluene and monochlorobenzene And halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform. Among these, aromatic hydrocarbons are preferably used.
反応溶媒の使用量は、特に制限はないが、操作性を向上させる観点および経済性の観点から、２−アルキルチオ−ベンズアルデヒド１００重量部に対して、１０〜１０００重量部であるのが好ましい。 Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of a reaction solvent, It is preferable that it is 10-1000 weight part with respect to 100 weight part of 2-alkylthio-benzaldehyde from a viewpoint of improving operativity and an economical viewpoint.
反応温度は、−１０℃〜１５０℃であるのが好ましく、１０℃〜１００℃であるのがより好ましい。反応温度が、１５０℃を超えると副反応が問題となり、一方、−１０℃未満であると反応速度が実用上遅すぎるので好ましくない。反応時間は、反応温度により異なるために一概には言えないが、１〜３０時間であるのが好ましい。 The reaction temperature is preferably −10 ° C. to 150 ° C., more preferably 10 ° C. to 100 ° C. If the reaction temperature exceeds 150 ° C., side reactions will be a problem. Since the reaction time varies depending on the reaction temperature, it cannot be generally stated, but it is preferably 1 to 30 hours.
上記のようにして得られる５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドは、常法通り、該５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドが液体の場合は減圧蒸留する方法等により、また固体の場合は、そのまま晶析させるか抽出して再結晶させる方法等により単離および精製することができる。 The 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde obtained as described above is obtained by a conventional method such as distillation under reduced pressure when the 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde is liquid, and when solid, It can be isolated and purified by crystallization as it is or extraction and recrystallization.
かくして得られる５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドは、下記一般式（２）で表される。 The 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde thus obtained is represented by the following general formula (2).
一般式（２）において、Ｒは、前記一般式（１）におけるＲと同じ基を示す。また、Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。 In the general formula (2), R represents the same group as R in the general formula (1). X 1 represents a halogen atom.
一般式（２）で表される５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドの具体例としては、例えば、５−クロロ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒド、５−クロロ−２−エチルチオ−ベンズアルデヒド、５−クロロ−２−ｎ−プロピルチオ−ベンズアルデヒド、５−クロロ−２−ｎ−ブチルチオ−ベンズアルデヒド、５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒド、５−ブロモ−２−エチルチオ−ベンズアルデヒド、５−ブロモ−２−ｎ−プロピルチオ−ベンズアルデヒドおよび５−ブロモ−２−ｎ−ブチルチオ−ベンズアルデヒド等を挙げることができる。 Specific examples of the 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde represented by the general formula (2) include, for example, 5-chloro-2-methylthio-benzaldehyde, 5-chloro-2-ethylthio-benzaldehyde, 5-chloro- 2-n-propylthio-benzaldehyde, 5-chloro-2-n-butylthio-benzaldehyde, 5-bromo-2-methylthio-benzaldehyde, 5-bromo-2-ethylthio-benzaldehyde, 5-bromo-2-n-propylthio- Examples include benzaldehyde and 5-bromo-2-n-butylthio-benzaldehyde.
本発明において一般式（２）で表される５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドは、医薬品等の重要な合成用中間体として使用される５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を製造するための原料として用いることができる。例えば、本発明で得られた前記５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドと、一般式（３）： In the present invention, 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde represented by the general formula (2) is 5-halo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid used as an important synthesis intermediate for pharmaceuticals and the like. It can be used as a raw material for producing. For example, the 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde obtained in the present invention and the general formula (3):
（式中、Ｘ２は、ハロゲン原子を示す。）で表されるハロ酢酸とを反応させることにより、一般式（４）： (Wherein X 2 represents a halogen atom) is reacted with a haloacetic acid represented by the general formula (4):
（式中、Ｘ１は、前記一般式（２）におけるＸ１と同じ基を示す。）で表される５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を製造することができる。 (Wherein, X 1 represents the same group as X 1 in the general formula (2)), and a 5-halo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid represented by formula (2) can be produced.
一般式（３）において、Ｘ２で示されるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子および臭素原子等を挙げることができる。ハロ酢酸の具体例としては、クロロ酢酸およびブロモ酢酸等を挙げることができる。 In the general formula (3), examples of the halogen atom represented by X 2 include a chlorine atom and a bromine atom. Specific examples of haloacetic acid include chloroacetic acid and bromoacetic acid.
一般式（３）においてＸ２で示されるハロゲン原子は、当該反応に用いられる５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドを表す一般式（２）においてＸ１で示されるハロゲン原子と同じであってもよいし、また異なっていてもよい。また、ハロ酢酸の使用量は、５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒド１モルに対して、０．８〜１０モルであることが好ましい。 Halogen atom represented by X 2 in the general formula (3) is 5-halo-2-alkylthio used for the reaction - be the same as the halogen atom represented by X 1 in the general formula (2) representing the benzaldehyde It can be good or different. Moreover, it is preferable that the usage-amount of haloacetic acid is 0.8-10 mol with respect to 1 mol of 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde.
一般式（４）で表される５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の具体例としては、例えば、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸および５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸等を挙げることができる。 Specific examples of 5-halo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid represented by the general formula (4) include, for example, 5-chloro-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid and 5-bromo- Examples thereof include benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid.
前記５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の製造方法において、必ずしも溶媒を用いる必要はないが、例えば、トルエンおよびモノクロルベンゼン等の芳香族炭化水素、並びに、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素等を挙げることができる。また、反応温度は、５０℃〜２５０℃であるのが好ましい。反応時間は、１〜４０時間であるのが好ましい。 In the method for producing 5-halo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, it is not always necessary to use a solvent. For example, aromatic hydrocarbons such as toluene and monochlorobenzene, and methylene chloride, chloroform and dichloroethane. And halogenated hydrocarbons. Moreover, it is preferable that reaction temperature is 50 to 250 degreeC. The reaction time is preferably 1 to 40 hours.
かくして得られる５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸は、常法通り、そのまま晶析させるか抽出して再結晶させる方法等により単離および精製することができる。 The 5-halo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid thus obtained can be isolated and purified by a method such as crystallization as it is or extraction and recrystallization as usual.
なお、５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を製造する方法としては、本発明の製造方法により５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドを得て、これを単離および精製することなく、前記５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の製造方法と同様にして、５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を得るまでの工程を連続的に行うこともできる。この方法によると、きわめて効率的に５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を製造することができる。 In addition, as a method for producing 5-halo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde is obtained by the production method of the present invention, and this is isolated and purified. In the same manner as in the method for producing 5-halo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, the steps until obtaining 5-halo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid are continuously performed. You can also. According to this method, 5-halo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid can be produced very efficiently.
本発明によれば、５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドを安価で容易に高収率で製造することができる。 According to the present invention, 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde can be produced inexpensively and easily in high yield.
５−ハロ−２−アルキルチオ−ベンズアルデヒドは、例えば、ハロ酢酸と反応させて５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸となし、引き続いて脱炭酸することにより５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンとすることができる。この５−ハロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンは、アルツハイマー病治療薬等の中間体として有用である。 5-Halo-2-alkylthio-benzaldehyde can be, for example, reacted with haloacetic acid to give 5-halo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid followed by decarboxylation to give 5-halo-benzo [b It can be thiophene. This 5-halo-benzo [b] thiophene is useful as an intermediate for treating Alzheimer's disease.
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例によってなんら限定されるものではない。 Examples The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
製造例１（２−メチルチオ−ベンズアルデヒドの製造）
撹拌機、温度計および冷却管を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、水酸化ナトリウム５６．０ｇ（１．４モル）および水４００ｇを仕込み、窒素雰囲気下、メタンチオール６７．５ｇ（１．４モル）を室温にて約１時間かけて吹込み、メタンチオールのナトリウム塩水溶液を調製した。この水溶液に、２−クロロベンズアルデヒド１４０．５ｇ（１．０モル）および相間移動触媒としてのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド５．５ｇを添加し、８０℃で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、塩化メチレンで抽出した後、濃縮、減圧蒸留して、２−メチルチオ−ベンズアルデヒド（沸点１１６〜１１８℃／０．６７ｋＰａ）１４４．５ｇを得た。得られた２−メチルチオ−ベンズアルデヒドの収率は、２−クロロベンズアルデヒドに対して９５％であった。
Production Example 1 (Production of 2-methylthio-benzaldehyde)
A 1 L four-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser tube was charged with 56.0 g (1.4 mol) of sodium hydroxide and 400 g of water, and 67.5 g of methanethiol (1. 4 mol) was blown in at room temperature for about 1 hour to prepare an aqueous sodium salt solution of methanethiol. To this aqueous solution, 140.5 g (1.0 mol) of 2-chlorobenzaldehyde and 5.5 g of tetra-n-butylammonium bromide as a phase transfer catalyst were added and reacted by stirring at 80 ° C. for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, extracted with methylene chloride, concentrated and distilled under reduced pressure to obtain 144.5 g of 2-methylthio-benzaldehyde (boiling point 116 to 118 ° C./0.67 kPa). The yield of 2-methylthio-benzaldehyde obtained was 95% with respect to 2-chlorobenzaldehyde.
実施例１
撹拌機、温度計および冷却管を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、製造例１と同様にして得られた２−メチルチオ−ベンズアルデヒド７６．１ｇ（０．５モル）、鉄粉（粒度：２０〜６０メッシュ）１．４ｇ（０．０２５モル）およびモノクロロベンゼン３００ｇを仕込み、７０℃で臭素９５．９ｇ（０．６モル）を滴下した後、同温度で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して分液した。得られた油層を半量まで濃縮した後、５℃まで冷却し、得られた結晶を濾別した後、モノクロロベンゼンで洗浄し、乾燥して５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒド９５．９ｇを得た。得られた５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒドの収率は、２−メチルチオ−ベンズアルデヒドに対して８３％であった。なお、この微褐色結晶が５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒドであることを下記の分析結果により確認した。
Example 1
In a 1 L four-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser tube, 76.1 g (0.5 mol) of 2-methylthio-benzaldehyde obtained in the same manner as in Production Example 1, iron powder (particle size: 20 to 60 mesh) 1.4 g (0.025 mol) and monochlorobenzene 300 g were charged, bromine 95.9 g (0.6 mol) was added dropwise at 70 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours to be reacted. . After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added for liquid separation. The obtained oil layer was concentrated to half amount, cooled to 5 ° C., the obtained crystals were filtered off, washed with monochlorobenzene and dried to obtain 95.9 g of 5-bromo-2-methylthio-benzaldehyde. It was. The yield of the obtained 5-bromo-2-methylthio-benzaldehyde was 83% based on 2-methylthio-benzaldehyde. In addition, it confirmed from the following analysis result that this fine brown crystal | crystallization was 5-bromo-2-methylthio-benzaldehyde.
融点：９４〜９５℃
元素分析：Ｃ４１．７；Ｈ３．１；Ｂｒ３４．５；Ｏ６．９；Ｓ１３．８（計算値 Ｃ４１．６；Ｈ３．１；Ｂｒ３４．６；Ｏ６．９；Ｓ１３．８）
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲｃｍ−１）：１６７４，１５７３，１４５４，１３９８，１２４６，１１８６，１０９０，１０６１，８８３，８１７ｃｍ−１
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３溶媒、ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：２．４９（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ３），７ ．２０−７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，芳香環），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，芳香環），７．９１（１Ｈ，ｓ，芳香環），
１０．２１（１Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ）
Melting point: 94-95 ° C
Elemental analysis: C41.7; H3.1; Br34.5; O6.9; S13.8 (calculated values C41.6; H3.1; Br34.6; O6.9; S13.8)
Infrared absorption spectrum (ATRcm −1 ): 1674, 1573, 1454, 1398, 1246, 1186, 1090, 1061, 883, 817 cm −1
1 H-nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 solvent, TMS standard) δ (ppm): 2.49 (3H, s, —CH 3 ), 7. 20-7.23 (2H, d, J 8.6 Hz, aromatic ring), 7.60-7.64 (1 H, d, J 8.6 Hz, aromatic ring), 7.91 (1 H, s, aromatic ring),
10.21 (1H, s, -CHO)
実施例２
撹拌機、温度計および冷却管を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、製造例１と同様にして得られた２−メチルチオ−ベンズアルデヒド７６．１ｇ（０．５モル）、臭化鉄（ＩＩＩ）７．４ｇ（０．０２５モル）およびモノクロロベンゼン３００ｇを仕込み、７０℃で臭素９５．９ｇ（０．６モル）を滴下した後、同温度で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して分液した。得られた油層を半量まで濃縮した後、５℃まで冷却し、得られた結晶を濾別した後、モノクロロベンゼンで洗浄し、乾燥して５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒド９６．４ｇを得た。得られた５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒドの収率は、２−メチルチオ−ベンズアルデヒドに対して８３％であった。
Example 2
To a 1 L four-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser tube, 76.1 g (0.5 mol) of 2-methylthio-benzaldehyde obtained in the same manner as in Production Example 1, iron bromide (III ) 7.4 g (0.025 mol) and monochlorobenzene 300 g were charged, bromine 95.9 g (0.6 mol) was added dropwise at 70 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours to be reacted. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added for liquid separation. The obtained oil layer was concentrated to half amount, cooled to 5 ° C., the obtained crystals were filtered off, washed with monochlorobenzene and dried to obtain 96.4 g of 5-bromo-2-methylthio-benzaldehyde. It was. The yield of the obtained 5-bromo-2-methylthio-benzaldehyde was 83% based on 2-methylthio-benzaldehyde.
参考例１（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の製造）
撹拌機、温度計および冷却管を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、製造例１と同様にして得られた２−メチルチオ−ベンズアルデヒド７６．１ｇ（０．５モル）、鉄粉（粒度：２０〜６０メッシュ）１．４ｇ（０．０２５モル）およびモノクロロベンゼン３００ｇを仕込み、７０℃で臭素９５．９ｇ（０．６モル）を滴下した後、同温度で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して分液した。得られた油層の溶媒を留去した後、ブロモ酢酸２７７．９ｇ（２．０モル）を添加し、１３０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水１００ｇおよびメタノール１００ｇの混合溶液を添加して５℃まで冷却し、得られた結晶を濾別し、メタノールで洗浄した後、乾燥して５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（融点：２３８〜２３９℃）１０４．１ｇを得た。得られた５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の収率は、２−メチルチオ−ベンズアルデヒドに対して８１％であった。
Reference Example 1 (Production of 5-bromo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid)
In a 1 L four-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser tube, 76.1 g (0.5 mol) of 2-methylthio-benzaldehyde obtained in the same manner as in Production Example 1, iron powder (particle size: 20 to 60 mesh) 1.4 g (0.025 mol) and monochlorobenzene 300 g were charged, bromine 95.9 g (0.6 mol) was added dropwise at 70 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours to be reacted. . After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added for liquid separation. After distilling off the solvent of the obtained oil layer, 277.9 g (2.0 mol) of bromoacetic acid was added and stirred at 130 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, a mixed solution of 100 g of water and 100 g of methanol was added and cooled to 5 ° C., and the resulting crystals were filtered off, washed with methanol, and dried to give 5-bromo-benzo [b] thiophene- 104.1 g of 2-carboxylic acid (melting point: 238-239 ° C.) was obtained. The yield of the obtained 5-bromo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid was 81% based on 2-methylthio-benzaldehyde.
参考例２（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の製造）
撹拌機、温度計および冷却管を備えた３００ｍＬ容の四つ口フラスコに、実施例１で得られた５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒド４６．２ｇ（０．２モル）およびクロロ酢酸７５．６ｇ（０．８モル）を仕込み、１３０℃で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、水８０ｇを添加して５℃まで冷却し、得られた結晶を濾別し、水で洗浄した後、乾燥して５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（融点：２３８〜２３９℃）４６．８ｇを得た。得られた５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の収率は、５−ブロモ−２−メチルチオ−ベンズアルデヒドに対して９１％であった。
Reference Example 2 (Production of 5-bromo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid)
Into a 300 mL four-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser tube, 46.2 g (0.2 mol) of 5-bromo-2-methylthio-benzaldehyde obtained in Example 1 and 75. 6 g (0.8 mol) was charged and reacted by stirring at 130 ° C. for 4 hours. After completion of the reaction, 80 g of water was added and the mixture was cooled to 5 ° C., and the resulting crystals were filtered off, washed with water and dried to give 5-bromo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid (melting point). : 238-239 ° C.), 46.8 g was obtained. The yield of 5-bromo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid obtained was 91% based on 5-bromo-2-methylthio-benzaldehyde.
参考例３（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造）
撹拌機、温度計および冷却管を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、銅粉（粒度：＞２３０メッシュ）１．９１ｇ、キノリン１０３．３ｇおよび参考例１と同様にして得られた５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸１２８．６ｇ（０．５モル）を仕込み、窒素雰囲気下、２００℃で６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、トルエン、希塩酸を添加して分液した。得られた油層を濃縮した後、減圧蒸留により精製して、５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（沸点１３６〜１３７℃／１．３３ｋＰａ）９４．８ｇを得た。得られた５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェンの収率は、５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸に対して８９％であった。
Reference Example 3 (Production of 5-bromo-benzo [b] thiophene)
In a 1 L four-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser tube, 1.91 g of copper powder (particle size:> 230 mesh), 103.3 g of quinoline and 5- 128.6 g (0.5 mol) of bromo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid was charged, and the reaction was allowed to stir at 200 ° C. for 6 hours in a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and toluene and dilute hydrochloric acid were added for liquid separation. The obtained oil layer was concentrated and then purified by distillation under reduced pressure to obtain 94.8 g of 5-bromo-benzo [b] thiophene (boiling point 136 to 137 ° C./1.33 kPa). The yield of 5-bromo-benzo [b] thiophene obtained was 89% based on 5-bromo-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid.
Claims (2)
The production of 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde according to claim 1, wherein the 5-halo-2-alkylthio-benzaldehyde represented by the general formula (2) is 5-bromo-2-alkylthio-benzaldehyde. Method.
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