JP2007186423A - Bronchodilator - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、（１）一般式（Ｉ） The present invention relates to (1) general formula (I)
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはシクロデキストリン包接化合物、またはそのプロドラッグを含有する気管支拡張剤、および（２）一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物、またはそのプロドラッグを含有してなる気管支拡張作用を有する吸入剤に関する。 (Wherein all symbols have the same meanings as described later), a bronchodilator containing a compound thereof, a salt thereof, a solvate thereof or a cyclodextrin inclusion compound, or a prodrug thereof, and (2) The present invention relates to an inhalant having a bronchodilator action comprising a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, a cyclodextrin inclusion compound thereof, or a prodrug thereof.
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、呼吸器系疾患のひとつで、慢性気管支炎、肺気腫、または両者の併発に気流閉塞が伴った疾患であり、完全に可逆的でない気流制限を特徴とする疾患である。喫煙等が原因となって、気管支の炎症や肺胞の破壊が起こる。その結果、咳、痰、息切れ等の症状を呈し、進行すると低酸素血症を来す。ＣＯＰＤの治療薬としては、気管支拡張薬（例えば抗コリン薬、β２刺激薬、またはテオフィリン製剤）、去痰薬、ステロイド薬、抗生物質が用いられている。しかし、気管支拡張薬や去痰剤は症状の改善は期待できるが、根本的な病態を改善させる薬ではない。また、ステロイド薬の長期服用は副作用などの点から望ましくない。したがって、安全かつ有用なＣＯＰＤ治療剤が切望されている。 Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a respiratory disease that involves airflow obstruction associated with chronic bronchitis, emphysema, or a combination of both, and is characterized by airflow limitation that is not completely reversible It is. Smoking and other causes cause bronchial inflammation and alveolar destruction. As a result, symptoms such as cough, sputum, shortness of breath, etc. appear, and hypoxemia occurs when it progresses. The COPD therapeutic agents, bronchodilators (e.g., anticholinergics, beta 2 stimulants or theophylline), expectorants, steroids, antibiotics are used. However, bronchodilators and expectorants can be expected to improve symptoms, but they are not drugs that improve the underlying pathology. In addition, long-term use of steroid drugs is undesirable from the viewpoint of side effects. Therefore, safe and useful COPD therapeutic agents are eagerly desired.
後記一般式（Ｉ）で表される化合物はＥＰ２アゴニスト作用を有することが知られており、免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植等）、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害、早産、流産、緑内障等の網膜神経障害等に対する予防及び／または治療に有用であることが開示されている（特許文献１参照。）。しかし、一般式（Ｉ）で示される化合物が、ＣＯＰＤ治療に有効であることは記載も示唆もされていない。 The compounds represented by the following general formula (I) are known to have EP2 agonistic action, and include immune diseases (autoimmune diseases, organ transplantation, etc.), asthma, bone dysplasia, neuronal cell death, liver damage, premature birth It is disclosed that it is useful for prevention and / or treatment of retinal neuropathy such as miscarriage and glaucoma (see Patent Document 1). However, there is no description or suggestion that the compound represented by the general formula (I) is effective in treating COPD.
本発明の目的は、医薬として安全かつ有用な、ＣＯＰＤを治療しうる気管支拡張作用および抗炎症作用を有する薬剤を提供することである。 An object of the present invention is to provide a drug having bronchodilating action and anti-inflammatory action that can treat COPD, which is safe and useful as a medicine.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で示される化合物が、驚くべきことに強い気管支拡張作用を有することを見出した。したがって、一般式（Ｉ）で示される化合物は例えば、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または慢性気管支炎等の呼吸器疾患治療に有効であることを見出した。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は抗炎症作用も併せ持つため、単に症状を改善するだけではなく、慢性閉塞性肺疾患の原因となる気管支の炎症も抑えることができる。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物を吸入投与することで、気管支拡張作用および抗炎症作用を局所的に発揮し、ＥＰ２アゴニストによる目的の作用以外の作用、例えば循環器に対する作用を回避し、より副作用の少ない、安全な薬剤として用いることができることを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the compound represented by the general formula (I) has a surprisingly strong bronchodilator action. Therefore, it has been found that the compound represented by the general formula (I) is effective for the treatment of respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory distress syndrome emphysema, cystic fibrosis or chronic bronchitis. Furthermore, since the compound represented by the general formula (I) also has an anti-inflammatory action, it can not only improve symptoms but also suppress bronchial inflammation that causes chronic obstructive pulmonary disease. Furthermore, by administering the compound represented by the general formula (I) by inhalation, the bronchodilator action and the anti-inflammatory action are locally exhibited, and the action other than the intended action by the EP2 agonist, for example, the action on the circulatory system is avoided. The present invention was completed by finding that it can be used as a safe drug with fewer side effects.
すなわち、本発明は、
１． 一般式（Ｉ）
That is, the present invention
1. Formula (I)
（式中、ＲＩはカルボキシ基またはヒドロキシメチル基を表わし、ＲＩ−１はオキソ基、メチレン基またはハロゲン原子を表わし、ＲＩ−２は水素原子、水酸基、またはＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、ＲＩ−３は水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、または１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキニル基を表わし：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル基、または（５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基；ｎＩは０〜４を表わし、 (Wherein, R I represents a carboxy group or a hydroxymethyl group, R I-1 represents an oxo group, a methylene group or a halogen atom, and R I-2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a C1-4 alkoxy group. R 1-3 is substituted with a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, a C2-8 alkynyl group, or 1 to 3 of the following groups (1) to (5): Represents a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group or a C2-8 alkynyl group: (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkoxy group, (3) a C3-7 cyclo An alkyl group, (4) a phenyl group, or (5) a phenyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a nitro group or a trifluoromethyl group; n I It represents 0 to 4,
は一重結合または二重結合を表わし、 Represents a single bond or a double bond,
は二重結合または三重結合を表わし、 Represents a double bond or a triple bond,
は一重結合、二重結合または三重結合を表わす。ただし、１３−１４位が二重結合を表わすとき、その二重結合はＥ体、Ｚ体またはＥＺ体の任意の割合の混合物を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物、またはそのプロドラッグを含有してなる気管支拡張剤、
２． 一般式（Ｉ）で示される化合物が（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸または（２Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサン酸 （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エノエートである前期１記載の剤、
３． 呼吸器疾患予防および／または治療剤である前期１記載の剤、
４． 呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である前期３記載の剤、
５． 前期１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物、またはそのプロドラッグと４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、ステロイド薬、β作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイトカイン阻害薬、プロスタグランジン類、フォルスコリン製剤、エラスターゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、去痰薬、抗生物質および免疫抑制薬から選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬、
６． 前期１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物、またはそのプロドラッグを含有してなる気管支拡張作用を有する吸入剤、
７． さらに生体内分解性重合物を含有する前期６記載の剤、
８． 前期１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物、またはそのプロドラッグを含有してなる慢性閉塞性肺疾患予防および／または治療剤、
９． 一般式（Ｉ）
Represents a single bond, a double bond or a triple bond. However, when the 13-14 position represents a double bond, the double bond represents an E-form, a Z-form or a mixture of any ratio of EZ-form. ), A salt thereof, a solvate thereof or a cyclodextrin inclusion compound thereof, or a bronchodilator comprising a prodrug thereof,
2. The compound represented by the general formula (I) is (5Z) -7-{(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-2-[(1E, 4S) -4- (1-ethylcyclobutyl)- 4-hydroxybut-1-en-1-yl] -3-hydroxycyclopentyl} hept-5-enoic acid or (2S) -2,6-diaminohexanoic acid (5Z) -7-{(1R, 2R, 3R , 5R) -5-chloro-2-[(1E, 4S) -4- (1-ethylcyclobutyl) -4-hydroxybut-1-en-1-yl] -3-hydroxycyclopentyl} hepta-5 The agent according to the
3. The agent according to the
4). The agent according to the previous period 3, wherein the respiratory disease is chronic obstructive pulmonary disease,
5). The compound represented by the general formula (I) described in the
6). An inhalant having a bronchodilator action comprising the compound represented by the general formula (I) described in the
7). Furthermore, the agent of the previous term 6 containing a biodegradable polymer,
8). A prophylactic and / or therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease comprising the compound represented by the general formula (I) described in the preceding
9. Formula (I)
（式中、すべての記号は前期１と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における呼吸器疾患予防および／または治療方法、
１０. 呼吸器疾患予防および／または治療剤を製造するための、一般式（Ｉ）
(Wherein all symbols have the same meanings as in the first term), an effective amount of a compound, a salt, a solvate or a cyclodextrin inclusion compound, or a prodrug thereof is administered to a mammal. A method for the prevention and / or treatment of respiratory diseases in mammals,
10. General formula (I) for producing a preventive and / or therapeutic agent for respiratory diseases
（式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物、またはそのプロドラッグの使用に関する。 (Wherein all symbols have the same meaning as in claim 1), use of the compound, a salt thereof, a solvate thereof or a cyclodextrin inclusion compound thereof, or a prodrug thereof.
一般式（Ｉ）中、Ｃ１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの分枝型異性体基を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｃ１〜８のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの分枝型異性体基を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｃ２〜８のアルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびそれらの分枝型異性体基を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｃ２〜８のアルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニルおよびそれらの分枝型異性体基を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｃ１〜４のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびそれらの分枝型異性体基を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｃ３〜７のシクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を意味する。一般式（Ｉ）中、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。 In the general formula (I), the C1-4 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, butyl, and branched isomer groups thereof. In the general formula (I), the C1-8 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and branched isomer groups thereof. In the general formula (I), the C2-8 alkenyl group means vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl and branched isomer groups thereof. In the general formula (I), the C2-8 alkynyl group means ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl and branched isomer groups thereof. In the general formula (I), the C1-4 alkoxy group means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and branched isomer groups thereof. In the general formula (I), the C3-7 cycloalkyl group means a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl group. In general formula (I), the halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号 In the present invention, unless otherwise specified, symbols will be apparent to those skilled in the art.
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、 Represents binding to the other side of the page (ie α-configuration),
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、 Represents binding to the near side of the page (ie β-configuration),
はα−配置、β−配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表し、 Represents an α-configuration, a β-configuration or a mixture of any proportion thereof,
は、α−配置とβ−配置の任意の割合の混合物であることを表す。 Represents a mixture of an α-configuration and a β-configuration in an arbitrary ratio.
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。 In the present invention, all isomers are included unless otherwise specified. For example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkenylene group, and an alkynylene group include straight-chain and branched-chain groups. Furthermore, isomers (E, Z, cis, trans isomers) in double bonds, rings, condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon, etc. (R, S isomers, α, β configuration, enantiomers, diastereomers) , Optically active substances having optical activity (D, L, d, l form), polar bodies (high polar bodies, low polar bodies) by chromatographic separation, equilibrium compounds, rotamers, mixtures of these in any proportions, All racemic mixtures are included in the present invention.
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬理学的に許容される塩が好ましい。 The compound represented by the general formula (I) is converted into a salt by a known method. As the salt, a pharmacologically acceptable salt is preferable.
塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。 Examples of the salt include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts, acid addition salts and the like.
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。特にリジン塩が好ましい。 The salt is preferably water-soluble. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine). , Dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine and the like. A lysine salt is particularly preferable.
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 The acid addition salt is preferably water-soluble. Suitable acid addition salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, benzoate. Organic acid salts such as acid salts, citrate salts, methanesulfonate salts, ethanesulfonate salts, benzenesulfonate salts, toluenesulfonate salts, isethionate salts, glucuronate salts, and gluconate salts.
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。 The compound represented by the general formula (I) and a salt thereof can also be converted into a solvate.
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。 The solvate is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (for example, ethanol).
本発明化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。 The compound of the present invention uses α-, β- or γ-cyclodextrin, or a mixture thereof, and the method described in JP-B-50-3362, 52-31404 or 61-52146. Can be converted into a cyclodextrin inclusion compound. Conversion to a cyclodextrin inclusion compound increases the stability and increases the water solubility, which is advantageous when used as a drug.
また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物をいう。本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など）；本発明化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；本発明化合物がカルボキシ基を有する場合該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明化合物のカルボキシ基がメチルエステル化、エチルエステル化、プロピルエステル化、イソプロピルエステル化、ブチルエステル化、イソブチルエステル化、sec−ブチルエステル化、tert−ブチルエステル化、ペンチルエステル化、イソペンチルエステル化、ネオペンチルエステル化、シクロペンチルエステル化、ヘキシルエステル化、シクロヘキシルエステル化、トリフルオロエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、本発明化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。 The prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into the compound of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body. As a prodrug of the compound of the present invention, when the compound of the present invention has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of the compound of the present invention is eicosanoylated, alanylated, Pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, acetoxymethylation, tert- Butylated compounds, etc .; when the compound of the present invention has a hydroxyl group, a compound wherein the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (eg, hydroxyl group of the compound of the present invention is acetylated, palmitoylated, propanoyl) , Pivaloylation, succinylation, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonyl Compound in which the compound of the present invention has a carboxy group, a compound in which the carboxy group is esterified or amidated (eg, the carboxy group of the compound of the present invention is methyl esterified, ethyl esterified, propyl esterified, Isopropyl esterification, butyl esterification, isobutyl esterification, sec-butyl esterification, tert-butyl esterification, pentyl esterification, isopentyl esterification, neopentyl esterification, cyclopentyl esterification, hexyl esterification, cyclohexyl esterification, Trifluoroethyl esterification, phenyl esterification, carboxymethyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, and the like). These compounds can be produced by a method known per se. The prodrug of the compound of the present invention may be either a hydrate or a non-hydrate.
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物、またはそのプロドラッグのうち、好ましくは、例えば（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸または（２Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサン酸 （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エノエート等が挙げられる。 Of the compounds represented by the general formula (I), salts thereof, solvates thereof, cyclodextrin inclusion compounds, or prodrugs thereof, for example, (5Z) -7-{(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-2-[(1E, 4S) -4- (1-ethylcyclobutyl) -4-hydroxybut-1-en-1-yl] -3-hydroxycyclopentyl} hept-5-ene Acid or (2S) -2,6-diaminohexanoic acid (5Z) -7-{(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-2-[(1E, 4S) -4- (1-ethylcyclohexane) Butyl) -4-hydroxybut-1-en-1-yl] -3-hydroxycyclopentyl} hepta-5-enoate and the like.
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、欧州特許出願公開第８６０４３０号に記載された方法か、それに準じた方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
[Method for producing compound of the present invention]
The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by appropriately improving the method described in European Patent Application Publication No. 860430 or a method according to the method and combining them.
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
[toxicity]
The toxicity of the compound represented by the general formula (I) is very low and is sufficiently safe for use as a medicine.
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、気管支拡張作用および抗炎症作用を有するので、呼吸器疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または慢性気管支炎等の予防および／または治療に有効である。
[Application to pharmaceutical products]
Since the compound represented by the general formula (I) has bronchodilating action and anti-inflammatory action, respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory distress syndrome emphysema, cystic fibrosis or chronic bronchitis, etc. It is effective for prevention and / or treatment.
一般式（Ｉ）で示される化合物は、１）該化合物の治療効果の補完および／または増強、２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）該化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。 The compound represented by the general formula (I) is: 1) complementation and / or enhancement of the therapeutic effect of the compound, 2) improvement of kinetics / absorption of the compound, reduction of dosage, and / or 3) side effects of the compound. For relief, it may be administered in combination with other drugs as a concomitant drug.
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の剤を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。 The combination of the compound represented by the general formula (I) and other drugs may be administered in the form of a combination preparation in which both components are mixed in one preparation, or may be administered in separate preparations. Good. When administered as separate preparations, simultaneous administration and administration by time difference are included. In addition, administration by the time difference may be such that the agent of the present invention is administered first and the other agent may be administered later, or the other agent may be administered first and the agent of the present invention may be administered later. Each administration method may be the same or different.
該他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の剤と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間などにより適宜選択することができる。例えば、本発明の剤１重量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００重量部用いればよい。他の薬剤は、例えば以下に示す同種群および異種群から任意の１種または２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物の治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 The other drug may be a low molecular weight compound, and may be a high molecular protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. Also good. The dosage of other drugs can be appropriately selected based on the clinically used dose. The mixing ratio of the agent of the present invention and other agents can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, the administration method, the administration time, and the like. For example, 0.01 to 100 parts by weight of another drug may be used with respect to 1 part by weight of the agent of the present invention. Other drugs may be administered, for example, by combining any one or two or more of the following homogeneous groups and heterogeneous groups in an appropriate ratio. In addition, other drugs that complement and / or enhance the therapeutic effect of the compound represented by the general formula (I) include not only those that have been found so far, but those that will be found in the future based on the above-described mechanism. Is also included.
該他の薬剤としては、例えば、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、ステロイド薬、β作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイトカイン阻害薬、プロスタグランジン類、フォルスコリン製剤、エラスターゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、去痰薬、抗生物質または免疫抑制薬等が挙げられる。 Examples of the other drugs include type 4 phosphodiesterase inhibitors, steroid drugs, β agonists, leukotriene receptor antagonists, thromboxane synthase inhibitors, thromboxane A 2 receptor antagonists, mediator release inhibitors, Examples include histamine drugs, xanthine derivatives, anticholinergic drugs, cytokine inhibitors, prostaglandins, forskolin preparations, elastase inhibitors, metalloprotease inhibitors, expectorants, antibiotics or immunosuppressive drugs.
４型ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等が挙げられる。 Examples of the type 4 phosphodiesterase inhibitor include rolipram, siromilast, Bay19-8004, NIK-616, roflumilast (BY-217), cypamfilin (BRL-61063), atizolam (CP-80633), SCH-355991, YM-976. V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485, and the like.
ステロイド薬としては、内服薬、注射薬としては、例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等、吸入剤としては、例えば、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。 As a steroid drug, for example, oral medicine and injection, for example, cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, fludrocortisone acetate, prednisolone, prednisolone acetate, prednisolone sodium succinate, prednisolone butyl acetate, phosphate Prednisolone sodium, halopredon acetate, methylprednisolone, methylprednisolone acetate, methylprednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinolone acetonide, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone palmitate, paramethasone acetate, paramethasone acetate As, for example, beclomethasone propionate, Propionate fluticasone, budesonide, flunisolide, triamcinolone, ST-126P, ciclesonide, dexamethasone Palo Michio sulfonates, mometasone furan carbonate, prasterone sulfonate, deflazacort, methylprednisolone thread descriptor sulfonates, and the like methylprednisolone sodium succinate.
β作動薬としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。 Examples of β agonists include fenoterol hydrobromide, salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, formoterol fumarate, salmeterol xinafoate, isoproterenol sulfate, orciprenaline sulfate, chlorprenalin sulfate, epinephrine, trimethquinol hydrochloride, sulfuric acid Hexoprenaline mesyl hydrochloride, procaterol hydrochloride, tubuterol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, pyrbuterol hydrochloride, clenbuterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, ritodrine hydrochloride, bambuterol, dopexamine hydrochloride, meladrine tartrate, AR-C68397, levosalbutamol, KUR-1246, AR-1 -C89855, S-1319, etc. are mentioned.
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。 Examples of the leukotriene receptor antagonist include pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484. RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057, and the like.
トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。 Examples of the thromboxane A 2 receptor antagonist include seratrodast, ramatroban, domitroban calcium hydrate, KT-2-962, and the like.
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。 Examples of mediator release inhibitors include tranilast, sodium cromoglycate, amlexanox, repirinast, ibudilast, dazanolast, pemirolast potassium and the like.
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。 Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, loratadine, desloratadine, TA olopatadine hydrochloride, TA -427, ZCR-2060, NIP-530, mometasone furoate, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, acribastine and the like.
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。 Examples of xanthine derivatives include aminophylline, theophylline, doxophilin, cypamphylline, diprofylline and the like.
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。 Examples of the anticholinergic agent include ipratropium bromide, oxitropium bromide, flutropium bromide, cimetromium bromide, temiverine, tiotropium bromide, levatrope (UK-112166) and the like.
サイトカイン阻害薬としては、例えばトシル酸スプラタスト等が挙げられる。 Examples of the cytokine inhibitor include suplatast tosylate and the like.
エラスターゼ阻害薬としては、例えば、シベレスタット、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５等が挙げられる。 Examples of the elastase inhibitor include sivelestat, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665 and the like.
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。 As an expectorant, for example, ammonia fennel, sodium bicarbonate, bromhexine hydrochloride, carbocysteine, ambroxol hydrochloride, ambroxol hydrochloride sustained release agent, methylcysteine hydrochloride, acetylcysteine, L-ethylcysteine hydrochloride, tyloxapol, etc. Is mentioned.
抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。吸入の抗生剤としては、例えば、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。 Antibiotics include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netilmycin sulfate, sisomycin sulfate, ceftibutene, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, cephethamethopivoxil hydrochloride Etc. Examples of inhaled antibiotics include PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, cefetamethopivoxil hydrochloride, and the like.
免疫抑制薬としては、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド等が挙げられる。 Examples of the immunosuppressant include cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, methotrexate, cyclophosphamide and the like.
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 In addition, other drugs that complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I) include not only those found so far based on the above-described mechanism. This includes those found in the future.
一般式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤または配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。 The compound represented by the general formula (I) can be formulated using a technique widely used as a single preparation or a combination preparation by adding a pharmaceutically acceptable additive as necessary.
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。 In order to use the compound represented by the general formula (I) or the combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug for the above-mentioned purpose for use in the present invention, usually, systemically or locally, orally Or it is administered parenterally.
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、1ngから100mgの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、0.1ngから100mgの範囲で、１日１回から数回非経口投与されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。 The dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, treatment time, etc., but is usually administered orally once to several times a day in the range of 1 ng to 100 mg per adult. Or, it is administered parenterally once or several times a day in the range of 0.1 ng to 100 mg per adult, or continuously administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day. Is done.
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。 Of course, as described above, the dose varies depending on various conditions, and therefore, a dose smaller than the above dose may be sufficient or may be necessary beyond the range.
経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセル等を含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤等）が挙げられる。 Examples of oral preparations include liquids for internal use (for example, elixirs, syrups, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions), solid preparations for internal use (for example, tablets (sublingual tablets, buccal cavity) Disintegrating tablets), pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules, microcapsules, etc.), powders, granules, lozenges and the like.
非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、吸入剤、経鼻剤、点眼剤、経皮製剤、軟膏剤、坐剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。 Examples of parenteral agents include liquids (for example, injections (subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drops, etc.), inhalants, nasal agents, eye drops, trans Skin preparations, ointments, suppositories, etc. These preparations may be release control agents such as immediate-release preparations, sustained-release preparations, etc. These preparations are known methods, for example, the Japanese Pharmacopoeia. It can be produced by the method described in the above.
経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。 The liquid for internal use as an oral preparation is produced, for example, by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in a diluent (for example, purified water, ethanol or a mixture thereof) generally used. Furthermore, this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。 Examples of the solid preparation for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules. Tablets include sublingual tablets, buccal adhesive tablets, buccal quick disintegrating tablets and the like.
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。 In such solid preparations for internal use, one or more active substances are left as they are, or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, Mixed with magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrating agents (such as calcium calcium glycolate), lubricants (such as magnesium stearate), stabilizers, solubilizing agents (such as glutamic acid, aspartic acid), etc. Used by formulating. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable substances such as gelatin.
舌下錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。口腔内貼付錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、付着補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。 Sublingual tablets are produced and prepared according to known methods. For example, one or more active substances, excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegration Agents (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium calcium glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), swelling agents (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, Carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, etc.), swelling aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol) Maltose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc.) stabilizer, solubilizer (polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavoring (orange, strawberry, Mint, lemon, vanilla, etc.) and the like, and formulated into a conventional method. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Moreover, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like that are commonly used can be added as necessary. The intraoral patch is manufactured and prepared according to a known method. For example, one or more active substances, excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegration Agents (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium calcium glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), adhesives (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, Carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, etc.), adhesion aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol) Maltose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc.) stabilizer, solubilizer (polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavoring (orange, strawberry, Mint, lemon, vanilla, etc.) and the like, and formulated into a conventional method. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Moreover, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like that are commonly used can be added as necessary.
口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤（エチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等）、可塑剤（ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。 The intraoral quick disintegrating tablet is produced and prepared according to a known method. For example, one or more active substances as they are, or a coating agent (ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, acrylic acid / methacrylic acid copolymer, etc.) suitable for raw powder or granulated raw powder, plasticizer (polyethylene) Active substances coated with glycol, triethyl citrate, etc., excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, metasilicic acid) Magnesium aluminate, etc.), disintegrating agents (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium calcium glycolate, etc.), lubricants (stearin) Magnesium), dispersion aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol, maltose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, glutamic acid, arginine, etc.) stabilizers, solubilizers (polyethylene glycol) , Propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavoring agents (orange, strawberry, mint, lemon, vanilla, etc.), etc. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Moreover, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like that are commonly used can be added as necessary.
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。 Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions / emulsions, syrups, elixirs and the like. In such a solution, one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (purified water, ethanol or a mixture thereof). Furthermore, this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩液、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。 Examples of the injection for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use. An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent. As the solvent, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used. Further, this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (such as glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark)), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like. . These are sterilized in the final process or manufactured and prepared by aseptic manipulation. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤（スプレー剤）、エアゾール剤、吸入剤、経鼻剤および点眼剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。 Examples of external dosage forms for parenteral administration include ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays (sprays), aerosols, inhalants, and nasal agents. And eye drops. These contain one or more active substances and are produced and prepared by known methods or commonly used formulations.
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 The ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is manufactured and prepared by grinding or melting one or more active substances in a base. The ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid or higher fatty acid ester (adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), waxes (honey beeswax) , Whale wax, ceresin, etc.), surfactants (polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.), higher alcohols (cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oils (dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons ( Hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycols (ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol etc.), vegetable oil (castor oil, olives) , Sesame oil, turpentine oil, etc.), animal oils (mink oil, yolk oil, squalane, squalene, etc.), water, absorption accelerator, used alone or in combination of two or more kinds chosen from irritation inhibitor. Furthermore, a humectant, a preservative, a stabilizer, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 The gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced and prepared by melting one or more active substances in a base. The gel base is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, etc.), neutralizing agents (triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactants (monostearin) Acid polyethylene glycol, etc.), gums, water, absorption promoters, anti-rash agents, or a mixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 The cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced and prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base. The cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acids) Esters etc.), water, absorption promoters, anti-rash agents, or a mixture of two or more of them may be used. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 The poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support. The poultice base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, talc, calcium, magnesium, etc.) ), Water, a solubilizing agent, a tackifier, and a rash prevention agent, or a mixture of two or more thereof. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 The patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support. The base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, those selected from a polymer base, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents may be used alone or in admixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 The liniment is produced by a known or commonly used formulation. For example, one or more active substances may be dissolved, suspended or used alone or in combination of two or more selected from water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. Produced and prepared by emulsification. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
非経口投与のための吸入剤としては、エアゾール剤、吸入用粉末剤、吸入用液剤（例えば、吸入用溶液、吸入用懸濁剤等）、またはカプセル状吸入剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は適当な吸入容器を用いて適用することができ、例えば、吸入用液剤を投与する際には、噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）等を、吸入用粉末剤を投与する際には粉末薬剤用吸入投与器等を使用することができる。 Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalation powders, inhalation solutions (eg, inhalation solutions, inhalation suspensions, etc.), or capsule inhalants, and the inhalation solutions May be in the form of being dissolved or suspended in water or other suitable medium when used. These inhalants can be applied using an appropriate inhalation container. For example, when administering an inhalation solution, a nebulizer (atomizer, nebulizer) or the like is used, and when inhaling powder is administered, a powder is used. A pharmaceutical inhalation administration device or the like can be used.
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物を粉末または液状にして、吸入噴射剤および／または担体中に配合し、適当な吸入容器に充填することにより製造される。一般式（Ｉ）で示される化合物を粉末化する場合、常法に従って粉末化される。例えば、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム等とともに微粉末にし、均一な混合物にするか、造粒して粉末剤を調製する。また、一般式（Ｉ）で示される化合物を液状化する場合、例えば該化合物を水、生理食塩液または有機溶剤等の液状担体に溶解すればよい。噴射剤としては、従来公知の噴射剤、例えば、代替フロン、液化ガス噴射剤（例えば、フッ化炭化水素、液化石油、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル等）、圧縮ガス（例えば、可溶性ガス（例えば、炭酸ガス、亜酸化窒素ガス等）、不溶性ガス（例えば、窒素ガス等）等が用いられる。 These inhalants are produced according to known methods. For example, the compound represented by the general formula (I) is produced by making a powder or liquid and blending it in an inhalation propellant and / or carrier and filling it in a suitable inhalation container. When the compound represented by the general formula (I) is pulverized, it is pulverized according to a conventional method. For example, a powder is prepared by making a fine powder with lactose, starch, magnesium stearate, etc., and making a uniform mixture or granulating. When the compound represented by the general formula (I) is liquefied, for example, the compound may be dissolved in a liquid carrier such as water, physiological saline or an organic solvent. Examples of the propellant include conventionally known propellants such as alternative fluorocarbons, liquefied gas propellants (for example, fluorinated hydrocarbons, liquefied petroleum, diethyl ether, dimethyl ether, etc.), compressed gases (for example, soluble gases (for example, carbon dioxide) Nitrous oxide gas, etc.), insoluble gas (for example, nitrogen gas, etc.) and the like are used.
吸入剤には、さらに、必要に応じて添加剤を適宜配合してもよい。添加剤としては、一般に使用されている添加剤であれば何でもよく、例えば、固形賦形剤（例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット、マルトース、セルロース等）、液状賦形剤（例えば、プロピレングリコール等）、結合剤（デンプン、デキストリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、白糖等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等）、矯味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリチルリチンアンモニウム塩、グリシン、オレンジ粉末等）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、安定化剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム等）、懸濁化剤または乳化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、レシチン、トリオレイン酸ソルビタン等）、分散剤（例えば、界面活性剤等）、溶剤（例えば、水等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、ｐＨ調節剤（例えば、塩酸、硫酸等）可溶化剤（例えば、エタノール等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等が用いられる。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤、着色剤、緩衝化剤、等張化剤、増粘剤、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。また、例えば吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤、結合剤、賦形剤、着色剤、防腐剤、吸収促進剤（胆汁酸塩、キトサン等）などを必要に応じて適宜選択して調製される。 In the inhalant, an additive may be appropriately blended as necessary. The additive may be any additive that is generally used. For example, solid excipients (for example, sucrose, lactose, glucose, mannitol, sorbitol, maltose, cellulose, etc.), liquid excipients (for example, , Propylene glycol, etc.), binders (starch, dextrin, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, sucrose, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc, sodium lauryl sulfate, etc.) ), Flavoring agents (eg, citric acid, menthol, glycyrrhizin ammonium salt, glycine, orange powder, etc.), preservatives (eg, sodium benzoate, sodium bisulfite, methylparaben, propylparaben, etc.), stabilizers (eg, Acid, cien Sodium), suspending agents or emulsifiers (for example, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, lecithin, sorbitan trioleate), dispersants (for example, surfactants), solvents (for example, water, etc.), etc. Tonicity agents (eg, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), pH regulators (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), solubilizers (eg, ethanol, etc.), preservatives (benzalkonium chloride, parabens, etc.), coloring agents, Buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), thickeners (cariboxyvinyl polymer, etc.), absorption promoters, etc. are used. For example, in the case of an inhalation solution, an antiseptic, a coloring agent, a buffering agent, a tonicity agent, a thickening agent, an absorption accelerator, and the like are appropriately selected as necessary. For example, in the case of powders for inhalation, lubricants, binders, excipients, coloring agents, preservatives, absorption promoters (bile salts, chitosan, etc.) and the like are appropriately selected as necessary. Prepared.
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物を徐放性とするため、吸入剤においては生体内分解性重合物を含有していてもよい。生体内分解性重合物とは、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。また、卵黄レシチン等のリン脂質、キトサン等を用いてもよい。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸および乳酸−グリコール酸共重合体が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。その他に、ポリα−シアノアクリル酸エステル、ポリβ−ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンオキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸およびポリＬ−アラニンの１種類またはそれ以上混合も使用することができる。好ましくは、ポリ乳酸、ポリグルコール酸または乳酸−グリコール酸共重合体であり、より好ましくは、乳酸−グリコール酸共重合体である。また、乳酸−グリコール酸共重合体等の生体内分解性重合物を用いて薬物を封入したマイクロスフェアやナノスフェアを調製してもよい。 Further, the inhalant may contain a biodegradable polymer in order to make the compound represented by the general formula (I) sustained release. Biodegradable polymers include fatty acid ester polymers or copolymers thereof, polyacrylic acid esters, polyhydroxybutyric acids, polyalkylene oxalates, polyorthoesters, polycarbonates and polyamino acids. Can be used singly or in combination. Moreover, you may use phospholipids, such as egg yolk lecithin, chitosan, etc. Examples of the fatty acid ester polymer or the copolymer thereof include polylactic acid, polyglycolic acid, polycitric acid, polymalic acid, and lactic acid-glycolic acid copolymer, which may be used alone or in combination. it can. In addition, one kind of poly α-cyanoacrylic acid ester, poly β-hydroxybutyric acid, polytrimethylene oxide, polyorthoester, polyorthocarbonate, polyethylene carbonate, polyγ-benzyl-L-glutamic acid, and poly L-alanine Or more mixing can be used. Polylactic acid, polyglycolic acid or lactic acid-glycolic acid copolymer is preferable, and lactic acid-glycolic acid copolymer is more preferable. Moreover, you may prepare the microsphere and nanosphere which enclosed the drug using biodegradable polymers, such as a lactic acid-glycolic acid copolymer.
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。 Other compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration, which contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods.
本発明の剤は、気管支拡張作用を有するため、気管支、または気管、肺などの気管周辺組織で特異的に作用することが好ましい。本発明の剤の形態として好ましくは、例えば吸入剤が挙げられる。 Since the agent of the present invention has a bronchodilator action, it preferably acts specifically on the bronchus or tissues around the trachea such as trachea and lung. A preferable form of the agent of the present invention is, for example, an inhalant.
一般式（Ｉ）で示される化合物は強い気管支拡張作用および抗炎症作用を有する。したがって、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または慢性気管支炎等）の予防および／または治療に有効である。 The compound represented by the general formula (I) has a strong bronchodilator action and anti-inflammatory action. Therefore, it is effective for prevention and / or treatment of respiratory diseases (for example, chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory distress syndrome emphysema, cystic fibrosis or chronic bronchitis).
［生物学的実施例］
（１）メタコリン惹起モルモット気道収縮反応に対する本発明化合物の静脈内持続投与での作用
ペントバルビタールナトリウム（75 mg/kg，i.p.）で麻酔したモルモットにガラミン（10 mg/kg, i.v.）を処置し、人工呼吸管理下で実験を行った。気道収縮惹起物質としてメタコリン（10μg/kg，i.v.）を使用し、気道収縮反応は、Konzett & Roessler法（Konzett H, Roessler R. Versuchsanordnung zu untersuchungen an der Bronchial-muskulatur. Arch Exp Pathol Pharmacol 1940;195:71-74）により測定した。本発明化合物である（２Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサン酸 （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エノエート（以下、化合物Ａと略記する。）および対照物質であるサルブタモールをインフュージョンポンプを用いて４５分間静脈内持続投与した。メタコリンの惹起は薬液静脈内持続投与開始１０分前(pre)および投与開始１５分、３０分、４５分後および投与終了１５分、３０分後に行なった。コントロール群（Control）には生理食塩液を静脈内持続投与した。気道収縮は、投与開始前のメタコリン惹起気道収縮を１００％として気道収縮率（％ of pre）を算出した。結果を図１に示す。化合物Ａはメタコリン惹起の気道収縮を用量に応じて抑制した。これより、本発明化合物は気道拡張作用を有することが示された。
（２）本発明化合物のＴＮＦ−α産生抑制作用
ヘパリン採血（終濃度は10 U/mL）したヒトの全血に化合物Ａを添加し、３７℃で１０分間プレインキュベートした後、リポポリサッカライド（以下、ＬＰＳと略記する。終濃度：100 ng/mL）を添加した。ＬＰＳ添加６時間後、血液を遠心分離し、血漿中ＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ法により測定した。結果を図２に示す。化合物Ａは濃度に応じてＴＮＦ−α産生を抑制した。これより、本発明化合物は抗炎症作用を有することが示された。
（３）本発明化合物の好中球エラスターゼ遊離抑制作用
ヘパリン採血（終濃度は10 U/mL）したヒト血液から密度勾配法で得た好中球を実験に用いた。単離した好中球はハンクス緩衝液に再懸濁した。化合物Ａを添加して３７℃で１０分間プレインキュベートした後、Ｎ−ホルミルメチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（fMLP）／サイトカラシンＢ（終濃度：0.1 μmol/L/1 μmol/L）を添加した。１５分後に氷冷により反応を停止し、遠心分離後の上清中のエラスターゼ活性を測定した。結果を図３に示す。化合物Ａは、濃度に応じてfMLP／サイトカラシンＢ惹起による好中球エラスターゼ遊離を抑制した。これより、本発明化合物は抗炎症作用を有することが示された。
（４）メタコリン惹起モルモット気道収縮反応に対する本発明化合物の吸入投与での作用
ペントバルビタールナトリウム（75 mg/kg，i.p.）で麻酔したモルモットにガラミン（10 mg/kg，i.v.）を処置し、人工呼吸管理下で実験を行った。気道収縮惹起物質としてメタコリン（10 μg/kg，i.v.）を使用し、気道収縮反応はKonzett & Roessler法により測定した。超音波ネブライザーを用いて化合物Ａ溶液（100 μg/mL）または生理食塩液を霧化し、人工呼吸器にて気管内に直接５分間吸入投与した。その後、メタコリンを化合物吸入終了５、１０、１５、２５、３５、４５および５５分後に投与し、気道収縮を惹起した。モルモットの気管に挿入したカニューレの上部に取り付けた三方活栓を閉塞して得られる気道反応を１００％として、気道収縮率（％ of maximum）を算出した。結果を図４に示す。化合物Ａはメタコリンによる気道収縮を抑制した。
［製剤例］
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
[Biological Example]
(1) Effects of methacholine-induced guinea pig airway contraction on the effect of continuous intravenous administration of the compound of the present invention Guinea pig anesthetized with sodium pentobarbital (75 mg / kg, ip) was treated with gallamine (10 mg / kg, iv), The experiment was conducted under artificial respiration control. Methacholine (10 μg / kg, iv) was used as an airway contraction-inducing substance, and the airway contraction reaction was determined by the Konzett & Roessler method (Konzett H, Roessler R. Versuchsanordnung zu untersuchungen an der Bronchial-muskulatur. Arch Exp Pathol Pharmacol 1940; 195: 71-74). (2S) -2,6-diaminohexanoic acid (5Z) -7-{(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-2-[(1E, 4S) -4- (1) -Ethylcyclobutyl) -4-hydroxybut-1-en-1-yl] -3-hydroxycyclopentyl} hepta-5-enoate (hereinafter abbreviated as Compound A) and salbutamol as a control substance were infused into an infusion pump. Was administered intravenously for 45 minutes. Induction of methacholine was performed 10 minutes before the start of continuous intravenous administration of drug solution (pre) and 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes after the start of administration, and 15 minutes and 30 minutes after the end of the administration. In the control group (Control), physiological saline was continuously administered intravenously. For airway contraction, the airway contraction rate (% of pre) was calculated by taking the methacholine-induced airway contraction before the start of administration as 100%. The results are shown in FIG. Compound A inhibited methacholine-induced airway contraction as a function of dose. From this, it was shown that the compound of the present invention has an airway dilating action.
(2) TNF-α production inhibitory action of the compound of the present invention Compound A was added to human whole blood collected from heparin (final concentration 10 U / mL), pre-incubated at 37 ° C. for 10 minutes, and then lipopolysaccharide ( Hereinafter, abbreviated as LPS (final concentration: 100 ng / mL) was added. Six hours after addition of LPS, blood was centrifuged, and plasma TNF-α was measured by ELISA. The results are shown in FIG. Compound A suppressed TNF-α production depending on the concentration. From this, it was shown that this invention compound has an anti-inflammatory action.
(3) Neutrophil elastase release inhibitory action of the compound of the present invention Neutrophils obtained by density gradient method from human blood collected from heparin (final concentration: 10 U / mL) were used in the experiment. Isolated neutrophils were resuspended in Hanks buffer. Compound A was added and pre-incubated at 37 ° C. for 10 minutes, and then N-formylmethionyl-leucyl-phenylalanine (fMLP) / cytochalasin B (final concentration: 0.1 μmol / L / 1 μmol / L) was added. After 15 minutes, the reaction was stopped by ice cooling, and the elastase activity in the supernatant after centrifugation was measured. The results are shown in FIG. Compound A inhibited neutrophil elastase release by fMLP / cytochalasin B induction depending on the concentration. From this, it was shown that this invention compound has an anti-inflammatory action.
(4) Effects of inhalation administration of the compound of the present invention on methacholine-induced guinea pig airway contraction guinea pigs anesthetized with sodium pentobarbital (75 mg / kg, ip) treated with gallamine (10 mg / kg, iv) and artificial respiration Experiments were conducted under control. Methakoline (10 μg / kg, iv) was used as a substance that induces airway contraction, and the airway contraction reaction was measured by Kontzett & Roessler method. The compound A solution (100 μg / mL) or physiological saline was nebulized using an ultrasonic nebulizer and inhaled and administered directly into the trachea with a ventilator. Thereafter, methacholine was administered 5, 10, 15, 25, 35, 45 and 55 minutes after completion of compound inhalation to induce airway contraction. The airway contraction rate (% of maximum) was calculated with the airway reaction obtained by closing the three-way stopcock attached to the upper part of the cannula inserted into the trachea of the guinea pig as 100%. The results are shown in FIG. Compound A inhibited airway contraction by methacholine.
[Formulation example]
The typical formulation example used for this invention is shown below.
製剤例１
化合物Ａ２．８ｇおよびマルトース４００ｇを蒸留水に溶解した後、リン酸水素２ナトリウム１２水和物２０ｇを加え、蒸留水にて全量を４０００ｍＬとした。濾塵フィルターで除塵後、溶液を０．２μｍ除菌フィルターを用いて滅菌し、１ｍＬずつアンプルに充填し、１アンプル中化合物Ａ０．７ｍｇを含有する注射剤４０００本を得た。
Formulation Example 1
After dissolving 2.8 g of compound A and 400 g of maltose in distilled water, 20 g of disodium hydrogenphosphate dodecahydrate was added, and the total volume was adjusted to 4000 mL with distilled water. After removing the dust with a filter, the solution was sterilized using a 0.2 μm sterilizing filter and filled into ampoules by 1 mL to obtain 4000 injections containing 0.7 mg of compound A in one ampule.
製剤例２
化合物Ａ５．６ｇおよびマルトース４００ｇを蒸留水に溶解した後、リン酸水素２ナトリウム１２水和物２０ｇを加え、蒸留水にて全量を４０００ｍＬとした。濾塵フィルターで除塵後、溶液を０．２μｍ除菌フィルターを用いて滅菌し、１ｍＬずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中化合物Ａ１．４ｍｇを含有する注射剤４０００本を得た。
Formulation Example 2
After dissolving 5.6 g of compound A and 400 g of maltose in distilled water, 20 g of disodium hydrogenphosphate dodecahydrate was added, and the total volume was adjusted to 4000 mL with distilled water. After removing the dust with a filter, the solution is sterilized with a 0.2 μm sterilizing filter, filled into vials in 1 mL portions, and freeze-dried by a conventional method to obtain 4000 injections containing 1.4 mg of compound A in one vial. It was.
製剤例３
以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に化合物Ａ５ｍｇを含有する直径６．５ｍｍ、厚さ３ｍｍ、重量１００ｍｇの錠剤１０００錠を得た。
・化合物Ａ ５ｇ
・カルボキシメチルセルロース カルシウム １５ｇ
・ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
・乳糖 ７０ｇ
製剤例４
以下の各成分を混合して吸入用溶液を得た。
・化合物Ａ ４０ｍｇ
・精製水 １０００ｇ
製剤例５
化合物Ａ５．６ｇおよびマルトース４００ｇを蒸留水に溶解した後、リン酸水素２ナトリウム１２水和物２０ｇを加え、蒸留水にて全量を４０００ｍＬとした。常法により凍結乾燥し、粉砕して、吸入用粉末剤を得た。
Formulation Example 3
The following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 1000 tablets each having a diameter of 6.5 mm, a thickness of 3 mm and a weight of 100 mg each containing 5 mg of compound A.
・ Compound A 5g
・ Carboxymethylcellulose calcium 15g
・ Magnesium stearate 10g
・ Lactose 70g
Formulation Example 4
The following components were mixed to obtain an inhalation solution.
・ Compound A 40mg
・ Purified water 1000g
Formulation Example 5
After dissolving 5.6 g of compound A and 400 g of maltose in distilled water, 20 g of disodium hydrogenphosphate dodecahydrate was added, and the total volume was adjusted to 4000 mL with distilled water. Lyophilized and pulverized by a conventional method to obtain a powder for inhalation.
製剤例６
化合物Ａ４．６ｍｇを蒸留水８．４μＬに溶解した。これに別に溶解した乳酸―グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡと略記）〔乳酸／グリコール酸＝５０／５０（モル％）、重量平均分子量：１００００〕を含むジクロロメタン溶液１ｍＬを添加し、２０秒間超音波照射で乳化した。これを予め溶解した０．１％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液３００ｍＬに加えて再び乳化した。この場合、ホモミキサー（特殊機化）を用い、ミキサーの回転数は約４０００ｒｐｍで乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く攪拌しながら約３時間脱溶媒した（水中乾燥法）。得られたマイクロスフェアを濾過あるいは遠心分離によって分離した。これを蒸留水で洗浄し、遊離薬物、ＰＶＡを除去した後、凍結乾燥し、篩過粉砕してマイクロスフェア末を得た。この粉末に精製水を加えて混合し、吸入用懸濁剤を得た。
Formulation Example 6
Compound A (4.6 mg) was dissolved in distilled water (8.4 μL). Separately, 1 mL of a dichloromethane solution containing a separately dissolved lactic acid-glycolic acid copolymer (hereinafter abbreviated as PLGA) [lactic acid / glycolic acid = 50/50 (mol%), weight average molecular weight: 10,000] was added for 20 seconds. Emulsified with ultrasonic irradiation. This was added to 300 mL of a 0.1% polyvinyl alcohol (PVA) aqueous solution previously dissolved and emulsified again. In this case, a homomixer (specialized machine) was used, and the rotation speed of the mixer was emulsified at about 4000 rpm. The W / O / W emulsion was desolvated for about 3 hours with gentle stirring (in-water drying method). The resulting microspheres were separated by filtration or centrifugation. This was washed with distilled water to remove free drug and PVA, then freeze-dried and sieved to obtain microsphere powder. Purified water was added to this powder and mixed to obtain a suspension for inhalation.
一般式（Ｉ）で示される化合物は強い気管支拡張作用および抗炎症作用を有するため、呼吸器疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または慢性気管支炎等の予防および／または治療に有効である。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物を吸入投与することによって、局所で気管支拡張作用および抗炎症作用を発揮し、その他の作用に基づく副作用を回避することができる。したがって、一般式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる吸入剤も大変有用である。 Since the compound represented by the general formula (I) has a strong bronchodilating action and anti-inflammatory action, respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory distress syndrome emphysema, cystic fibrosis or chronic bronchitis, etc. It is effective for prevention and / or treatment. Furthermore, by administering the compound represented by the general formula (I) by inhalation, a bronchodilator action and an anti-inflammatory action can be exerted locally, and side effects based on other actions can be avoided. Therefore, an inhalant containing a compound represented by the general formula (I) is also very useful.
Claims (10)
A general formula (I) for producing a preventive and / or therapeutic agent for respiratory diseases
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| JP2004023995A JP2007186423A (en) | 2004-01-30 | 2004-01-30 | Bronchodilator |
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004023995A JP2007186423A (en) | 2004-01-30 | 2004-01-30 | Bronchodilator |
Publications (1)
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Family Applications (1)
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-
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