JP2007153882A5

JP2007153882A5 -

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Publication number: JP2007153882A5
Application number: JP2006307190A
Authority: JP
Filing date: 2006-11-13
Publication date: 2009-12-24
Anticipated expiration: 2026-11-13

Description

（１）１種以上の活性成分と溶出制御基剤とを含有する徐放性固形製剤であって、前記の活性成分は、水への溶解度が０．０００１〜１００ｍｇ／ｃｍ^３のものであり、前記の溶出制御基剤は、保水量が４００％以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、水溶性成分量が４０〜９５重量％で、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上で、平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の加工澱粉であり、さらに、水への溶解度が２０℃において０．１〜５．０ｇ／ｃｍ^３かつ分子量が１０００以下の親水性助剤を含有すると共に、前記の加工澱粉と前記の親水性助剤との重量配合比率が、５０：５０〜９９：１の範囲内にあることを特徴とする固形製剤。（２）前記加工澱粉が、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上のものである、（１）に記載の固形製剤。（３）前記加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ^３／ｇ以上１０ｃｍ^３／ｇ以下である、（１）又は（２）に記載の固形製剤。（４）前記加工澱粉が、安息角４５°以下であり、かつ見かけ比容積が１．４ｃｍ^３／ｇ以上３．６ｃｍ^３／ｇ以下のものである、（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤。
（５）前記親水性助剤が、糖アルコール類、糖類、界面活性剤、塩類、有機酸、アミノ酸類、アミノ糖類からなる群から選択された少なくとも１種である、（１）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤。（６）前記親水性助剤がソルビトール及び／又はスクロースである、（５）に記載の固形製剤。（７）前記溶出制御基剤が、さらに、２０℃における水への溶解度が０．１ｇ／ｃｍ^３以上５．０ｇ／ｃｍ^３以下で、融点が５０℃以上で、平均分子量が５０００以上の合成または天然のポリマー類である親水性高分子助剤を含む、（１）〜（６）のいずれかに記載の固形製剤。（８）前記親水性高分子助剤がポリエチレングリコールである、（７）に記載の固形製剤。（９）前記の１種以上の活性成分が医薬品薬効成分である、（１）〜（８）のいずれかに記載の固形製剤。（１０）さらに、コーティング顆粒を含有する、（１）〜（９）のいずれかに記載の固形製剤。（１１）さらに、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとを滑沢剤として含有する、（１）〜（１０）のいずれかに記載の固形製剤。（１２）重量が０．２ｇより大きい、（１）〜（１１）のいずれかに記載の固形製剤。 (1) A sustained-release solid preparation containing at least one active ingredient and an elution control base, wherein the active ingredient has a solubility in water of 0.0001 to 100 mg / cm ³ . The elution control base has a water retention amount of 400% or more, a gel indentation load of 200 g or more, a water-soluble component amount of 40 to 95% by weight, and 90% by weight of particles passing through a sieve having an opening of 75 μm. The above is a processed starch having a particle size of 20% by weight or more passing through a sieve having an opening of 32 μm and an average particle size of 20 μm or more and less than 50 μm, and further has a solubility in water of 0.1 to 5.0 g at 20 ° C. / Cm ³ and having a molecular weight of 1000 or less, and the weight blending ratio of the processed starch and the hydrophilic assistant is within the range of 50:50 to 99: 1. Characteristic solid preparation. (2) The solid preparation according to (1), wherein the processed starch contains 98% by weight or more of particles passing through a sieve having an opening of 75 μm and 40% by weight or more of particles passing through a sieve having an opening of 32 μm. . (3) The solid preparation according to (1) or (2), wherein the degree of swelling of the processed starch is 6 cm ³ / g or more and 10 cm ³ / g or less. (4) Any of (1) to (3), wherein the modified starch has an angle of repose of 45 ° or less and an apparent specific volume of 1.4 cm ³ / g or more and 3.6 cm ³ / g or less. A solid preparation according to 1.
(5) The hydrophilic auxiliary is at least one selected from the group consisting of sugar alcohols, saccharides, surfactants, salts, organic acids, amino acids, and amino sugars (1) to (4) The solid formulation in any one of. (6) The solid preparation according to (5), wherein the hydrophilic auxiliary is sorbitol and / or sucrose. (7) The elution control base further has a solubility in water at 20 ° C. of 0.1 g / cm ³ or more and 5.0 g / cm ³ or less, a melting point of 50 ° C. or more, and an average molecular weight of 5000 or more. Or the solid formulation in any one of (1)-(6) containing the hydrophilic polymer auxiliary agent which is natural polymers. (8) The solid preparation according to (7), wherein the hydrophilic polymer auxiliary is polyethylene glycol. (9) The solid preparation according to any one of (1) to (8), wherein the one or more active ingredients are pharmaceutical medicinal ingredients. (10) The solid preparation according to any one of (1) to (9), further comprising coated granules. (11) Furthermore, it contains at least one selected from sucrose fatty acid ester, talc and light anhydrous silicic acid, and magnesium aluminate metasilicate as a lubricant. The solid preparation described. (12) The solid preparation according to any one of (1) to (11), wherein the weight is greater than 0.2 g.

次に、固形製剤は、水への溶解度が、２０℃において０．１〜５．０ｇ／ｃｍ^３かつ分子量が１０００以下の親水性助剤を含む必要がある。前記加工澱粉と親水性助剤との重量配合比率は５０：５０〜９９：１の範囲内にある必要がある。該親水性助剤が含まれると、固形製剤内部へ水を浸入させ、後述の特定の加工澱粉の水和を促進し、緻密なゲル層を形成させることができる。親水性助剤の水への溶解度は、好ましくは０．２〜５．０ｇ／ｃｍ^３、より好ましくは０．４〜５．０ｇ／ｃｍ ^３である。 Next, the solid preparation needs to contain a hydrophilic auxiliary having a solubility in water of 0.1 to 5.0 g / cm ^{3 at} 20 ° C. and a molecular weight of 1000 or less. The weight blending ratio of the processed starch and the hydrophilic auxiliary agent needs to be in the range of 50:50 to 99: 1. When the hydrophilic auxiliary is contained, water can penetrate into the solid preparation, promote hydration of a specific processed starch described later, and form a dense gel layer. The solubility of the hydrophilic auxiliary in water is preferably 0.2 to 5.0 g / cm ³ , more preferably 0.4 to 5.0 g / cm ³ .

次に、固形製剤は、溶出制御基剤として、保水量が４００％以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、水溶性成分量が４０〜９５重量％で、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上で、平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の特定の加工澱粉を含有する必要がある。この特定の加工澱粉は、活性成分の徐放性を担保するための溶出制御基剤として機能する。ここで、本発明でいう加工澱粉とは、天然の澱粉原料を用いて物理的処理のみで物性の改良を行った澱粉である。 Next, the solid preparation has a water retention amount of 400% or more, a gel indentation load of 200 g or more, a water-soluble component amount of 40 to 95% by weight, and particles passing through a sieve having an opening of 75 μm as an elution control base. It is necessary to contain a specific processed starch having a particle size of 90% by weight or more, 20% by weight or more of particles passing through a sieve having an opening of 32 μm, and an average particle size of 20 μm or more and less than 50 μm. This specific modified starch functions as an elution control base for ensuring sustained release of the active ingredient. Here, the processed starch as used in the field of this invention is the starch which improved the physical property only by physical processing using the natural starch raw material.

この特定の加工澱粉は、安息角が４５°以下であることが好ましい。好ましくは安息角が４３°以下である。また、特定の加工澱粉は見かけ比容積が１．４ｃｍ^３／ｇ以上３．６ｃｍ^３／ｇ以下であることが好ましい。安息角が４５°以下で、かつ見かけ比容積が１．４〜３．６ｃｍ^３／ｇの範囲にある加工澱粉は、活性成分との混合性・分散性に優れるため、均一なゲルマトリクスを形成することができ、安定な徐放性としやすいので好ましい。ところで、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重値が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５重量％である加工澱粉の製造方法は特許文献１５に開示されている。本発明者らは、特許文献１５に記載の方法で得られる該加工澱粉について詳細に調べた。その結果、本発明者らは、粒度によって特異的に膨潤性およびゲル押込み荷重値が異なること、及び、該加工澱粉の粒度と膨潤性を適正範囲に制御することによって、初めて圧縮成形圧に依存しない徐放性固形製剤が得られることを見出した。その検討プロセスを次に説明する。 This specific processed starch preferably has an angle of repose of 45 ° or less. The angle of repose is preferably 43 ° or less. The specific processed starch preferably has an apparent specific volume of 1.4 cm ³ / g or more and 3.6 cm ³ / g or less. Processed starch with an angle of repose of 45 ° or less and an apparent specific volume in the range of 1.4 to 3.6 cm ³ / g is excellent in mixing and dispersibility with the active ingredient, and forms a uniform gel matrix. It is preferable because it is easy to achieve stable sustained release. Incidentally, Patent Document 15 discloses a method for producing processed starch having a water retention amount of 400% or more, a gel indentation load value of 200 g or more, and a water-soluble component amount of 40 to 95% by weight. The present inventors examined the modified starch obtained by the method described in Patent Document 15 in detail. As a result, the present inventors depended on the compression molding pressure for the first time by specifically varying the swellability and gel indentation load value depending on the particle size, and controlling the particle size and swellability of the processed starch within an appropriate range. It was found that a sustained-release solid preparation was obtained. The examination process will be described next.

ここで、表１に示す加温保存条件下のゲル押込み荷重値は、加工澱粉０．５ｇを５０ＭＰａで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を３７℃±０．５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径で円柱状のアダプターを押込んだ時に最初にピークを与えた値として求めた値である。また、表１に示す加工澱粉の膨潤度は、上記と同じ方法によって求められた値である。 Here, the gel indentation load value under the warming storage conditions shown in Table 1 is that a cylindrical shaped product having a diameter of 1.13 cm obtained by compressing 0.5 g of processed starch at 50 MPa is 37 ° C. ± 0.5 ° C. It is a value obtained as a value that gave a peak first when a cylindrical adapter having a diameter of 3 mm was pushed in at a speed of 0.1 mm / sec after being immersed in pure water for 4 hours to be gelled. Moreover, the swelling degree of the modified starch shown in Table 1 is a value obtained by the same method as described above .

目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、且つ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満となるように粒度調整された、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５重量％の加工澱粉は、粒度未調整のものに比べて膨潤度が小さく、ゲル押込み荷重値が高いのが特徴である。また、加工澱粉は、見かけ比容積が１．４〜３．６ｃｍ^３／ｇの範囲にあることが好ましいが、該加工澱粉の見かけ比容積は、乾燥工程における液濃度の大小にも影響され、また、スプレードライ乾燥工程においてアトマイザーの回転数にも影響される。そのため、見かけ比容積を上記の好ましい範囲とするには、これらを適宜調整すればよい。 Water retention amount adjusted so that particles passing through a sieve having a mesh opening of 75 μm are 90% by weight or more, particles passing through a sieve having a mesh opening of 32 μm are 20% by weight or more, and the average particle size is 20 μm or more and less than 50 μm. Processed starch having a gel indentation load of 200 g or more and a water-soluble component amount of 40 to 95% by weight is characterized by having a lower degree of swelling and a higher gel indentation load value than those having no adjusted particle size. is there. Furthermore, modified starch, it is preferable that the apparent specific volume is in the range of 1.4~3.6cm 3 / ^g, apparent specific volume of the processed starch is also affected by the magnitude of the liquid concentration in the drying step, Moreover, it is influenced also by the rotation speed of an atomizer in a spray dry drying process. Therefore, in order to make the apparent specific volume within the above preferable range, these may be appropriately adjusted.

結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、トレハロース等の糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコマンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース（例えば、旭化成ケミカルズ株式会社製、「セオラス（登録商標、以下同じ）」ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０１Ｄ、ＰＨ−１０１Ｌ、ＰＨ−１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ−３０１Ｚ、ＰＨ−３０２、ＰＨ−Ｆ２０、ＰＨ−Ｍ０６、Ｍ１５、Ｍ２５、ＫＧ−８０１、ＫＧ−８０２等）、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等が挙げられことができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。 As binders, sugars such as sucrose, glucose, lactose, fructose, trehalose, sugar alcohols such as mannitol, xylitol, maltitol, erythritol, sorbitol, gelatin, pullulan, carrageenan, locust bean gum, agar, glucomannan , xanthan gum , Tamarind gum, pectin, sodium alginate, gum arabic, etc., water-soluble polysaccharides, crystalline cellulose (for example, “Theolas (registered trademark, the same shall apply hereinafter)” PH-101, PH-101D, PH-101L, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation PH-102, PH301, PH-301Z, PH-302, PH-F20, PH-M06, M15, M25, KG-801, KG-802, etc.), cellulose such as powdered cellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, etc. , Starches such as pregelatinized starch, starch paste, synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, inorganic such as calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, synthetic hydrotalcite, magnesium aluminate silicate A compound etc. can be mentioned, Even if it uses individually by 1 type chosen from the above, it is also free to use 2 or more types together.

着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィリンナトリウム、酸化チタン、リボフラビンなどを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。 Examples of the colorant include food colors such as Food Red No. 3, Food Yellow No. 5, and Food Blue No. 1, copper chlorophyllin sodium , titanium oxide, riboflavin, and the like. One kind selected from the above may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.

杉原式安息角測定器（薬剤学２７、ｐ．２６０、１９６５年）を使用して求める。
（６）見かけ比容積（ｃｍ ^３／ｇ） Obtained using a Sugihara-type angle of repose measuring instrument (Pharmacology 27, p.260, 1965).
(6) Apparent specific volume (cm ³ / g)

スコットボリュームメーター（筒井理化学機器株式会社）を用いて測定する。粉体試料を定量フィーダーを用いて２−３分かけて測定容器内に粉体があふれるまで流下させる。次いで容器の上部に堆積した過剰量の粉体をすり落とし、また、容器の側面に付着した試料を除去する。その後、容器に疎充填された粉体重量を量る。測定容器の容積を容器に疎充填された粉体重量で除した値を見かけ比容積とする。
（７）保水量 Measured using a Scott volume meter (Tsutsui Rikenki Co., Ltd.). The powder sample is allowed to flow down for 2-3 minutes using a quantitative feeder until the powder overflows into the measurement container. Next, an excessive amount of powder deposited on the top of the container is scraped off, and the sample adhering to the side surface of the container is removed. Thereafter, the weight of the powder loosely filled in the container is measured. An apparent specific volume is obtained by dividing the volume of the measurement container by the weight of the powder loosely filled in the container.
( 7 ) Water retention amount

乾燥した加工澱粉Ｗ0（ｇ）（約１ｇ）を、約１５ｃｍ^３の２０℃±５℃の純水が入った５０ｃｍ^３遠沈管へ少しずつ入れ、かき混ぜながら透明〜半透明になるまで純水に分散させる。５０ｃｍ^３沈降管の７割程度になるよう２０℃±５℃の純水を追加して遠心分離（２０００Ｇ、１０分）する。遠心分離終了後すぐに分離した上層を切り捨てた後、下層に残る重量Ｗ（ｇ）（澱粉＋澱粉が保持する純水量）から下式（３）により保水量を求める。
保水量（％）＝１００×（Ｗ−Ｗ0）／Ｗ0・・・・・（３）
（８）崩壊時間（ｈｒ） Dried processed starch W0 (g) (about 1 g) is gradually put into a 50 cm ³ centrifuge tube containing about 15 cm ³ of pure water at 20 ° C. ± 5 ° C. and stirred until it becomes clear to translucent. Disperse. Add pure water at 20 ° C. ± 5 ° C. and centrifuge (2000 G, 10 minutes) so that it becomes about 70% of the 50 cm ³ sedimentation tube. The upper layer separated immediately after the end of the centrifugation is discarded, and the water retention amount is determined by the following formula (3) from the weight W (g) remaining in the lower layer (starch + the amount of pure water retained by the starch).
Water retention amount (%) = 100 × (W−W0) / W0 (3)
( 8 ) Collapse time (hr)

処方粉末０．２ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径０．８ｃｍの円柱状成形体の試験液中での崩壊時間で定義される。試験液は第１４改正日本薬局方に記載の第２液（ｐＨ６．８）であり、崩壊試験は第１４改正日本薬局方の崩壊試験法に準じ、補助盤を使用して行う。
（９）ゲル押込み荷重（ｇ） Disintegration in a test liquid of a cylindrical shaped product having a diameter of 0.8 cm obtained by molding 0.2 g of the prescription powder with a compressive force of 50 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREEP / Eiko Engineering Co., Ltd.) Defined in time. The test solution is the second solution (pH 6.8) described in the 14th revised Japanese pharmacopoeia, and the disintegration test is performed using an auxiliary panel according to the disintegration test method of the 14th revised Japanese pharmacopoeia.
( 9 ) Gel indentation load (g)

処方粉末０．５ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を２０℃±５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、レオメーター（ＲＨＥＯＮＥＲ、ＲＥ−３３００５、ＹＡＭＡＤＥＮ製）を使用し、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ円柱状のアダプターを押込んだ時の最大荷重と定義する。最大荷重とはゲル層の破断があれば破断時の、破断がなければアダプターがゲル化した円柱状成形体に５ｍｍ侵入するまでに示した最大の荷重値とする。５個の平均値で算出する。
（１０）加工澱粉の水溶性成分量（％） A cylindrical molded body having a diameter of 1.13 cm obtained by molding 0.5 g of the prescription powder with a compressive force of 50 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREEP / manufactured by Aiko Engineering Co., Ltd.) is 20 ° C. ± 5 ° C. The maximum when a rheometer (RHEONER, RE-33005, manufactured by YAMADEN) is used and the 3 mm cylindrical adapter is pushed in at a speed of 0.1 mm / sec after gelling in pure water for 4 hours. Define as load. The maximum load is the maximum load value at the time of breaking if the gel layer is broken, or the maximum load value until the adapter enters 5 mm into the gelled cylindrical molded body if there is no breaking. Calculate with an average value of five.
( 10 ) Water-soluble component amount of processed starch (%)

加工澱粉１ｇに２０℃±５℃の純水９９ｇを加えてマグネチックスターラーで２時間攪拌して分散させ、得られた分散液の４０ｃｍ^３を５０ｃｍ^３の遠沈管に移し、５０００Ｇで１５分間遠心分離し、この上澄液３０ｃｍ^３を秤量瓶に入れ、１１０℃で一定重量になるまで乾燥して乾燥重量（ｇ）を測定する。また、澱粉１ｇを１１０℃で一定重量になるまで乾燥して絶乾重量（ｇ）を測定する。これらの測定値及び下式（４）により求めた値を水溶性成分量と定義する。
水溶性成分（％）＝（乾燥重量×１００÷３０）÷絶乾重量×１００・・・・（４）
（１１）加工澱粉の膨潤度（ｃｍ^３／ｇ） 99 g of pure water at 20 ° C. ± 5 ° C. is added to 1 g of the processed starch and dispersed by stirring for 2 hours with a magnetic stirrer. 40 cm ³ of the resulting dispersion is transferred to a 50 cm ³ centrifuge tube and centrifuged at 5000 G for 15 minutes. Separate and put 30 cm ³ of this supernatant into a weighing bottle, dry at 110 ° C. to a constant weight and measure the dry weight (g). Further, 1 g of starch is dried at 110 ° C. to a constant weight, and the absolute dry weight (g) is measured. These measured values and the value obtained by the following formula (4) are defined as the amount of the water-soluble component.
Water-soluble component (%) = (dry weight × 100 ÷ 30) ÷ absolute dry weight × 100 (4)
( 11 ) Swelling degree of processed starch (cm ³ / g)

加工澱粉１．０ｇを２０±５℃の純水に分散させて１００ｃｍ^３の沈降管に移し、全量を１００ｃｍ^３とし、１６時間放置した後、上下に分かれた下層の容積Ｖ（ｃｍ^３）と加工澱粉１．０ｇの乾燥重量（ｇ）を測定し、下式（５）より算出する。
加工澱粉の膨潤度（ｃｍ^３／ｇ）＝Ｖ／加工澱粉の乾燥重量・・・・・（５）
（１２）加温保存条件下のゲル押込み荷重（ｇ） 1.0 g of processed starch was dispersed in pure water at 20 ± 5 ° C. and transferred to a 100 cm ³ sedimentation tube. The total amount was 100 cm ³ and left for 16 hours, and then the volume V (cm ³ ) of the lower layer divided into upper and lower parts The dry weight (g) of 1.0 g of the modified starch is measured and calculated from the following formula (5).
Swelling degree of processed starch (cm ³ / g) = V / dry weight of processed starch (5)
( 12 ) Gel indentation load under warm storage conditions (g)

Claims

The solid preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the processed starch has an angle of repose of 45 ° or less and an apparent specific volume of 1.4 cm ³ / g or more and 3.6 cm ³ / g or less. .