JP2007153881A - Method for producing 2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridine-3-methanol - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの製造方法に関する。さらに詳しくは、抗鬱剤として有用なミルタザピンの製造中間体として好適に使用しうる２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの製造方法に関する。 The present invention relates to a process for producing 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) pyridine-3-methanol. More specifically, the present invention relates to a process for producing 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) pyridine-3-methanol which can be suitably used as an intermediate for producing mirtazapine useful as an antidepressant.
ミルタザピンは、抗鬱剤として有用な化合物である。ミルタザピンの製造中間体として２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールが知られており、その製造方法としては、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンを加水分解またはアルカリ分解することによりカルボン酸体とし、このカルボン酸体をリチウムアルミニウムヒドリドにより還元する方法が知られている。たとえば、特許文献１〜２。
これらの方法は、カルボン酸体を経由するする必要があるばかりでなく、カルボン酸体を還元するために一旦乾燥して、無水の条件で還元する必要があり、また高価なリチウムアルミニウムヒドリドを３モル以上必要とするなど、工業的製造方法としては充分とは言えない。
Mirtazapine is a useful compound as an antidepressant. 2- (4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) pyridine-3-methanol is known as a production intermediate of mirtazapine, and the production method thereof includes 2- (4-methyl-2-phenylpiperazine A method is known in which -1-yl) -3-cyanopyridine is hydrolyzed or alkali decomposed to obtain a carboxylic acid form, and the carboxylic acid form is reduced with lithium aluminum hydride. For example, Patent Documents 1-2.
These methods need not only go through a carboxylic acid form, but also need to be dried once to reduce the carboxylic acid form and reduced under anhydrous conditions, and expensive lithium aluminum hydride can be reduced by 3%. It is not sufficient as an industrial production method because it requires more than a mole.
かかる状況の下で、本発明の目的は、ミルタザピンの製造中間体として有用な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを工業的にも、効率よく製造しうる方法を提供することである。 Under such circumstances, an object of the present invention is to efficiently produce 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) pyridine-3-methanol, which is useful as an intermediate for producing mirtazapine, industrially. It is to provide a possible method.
本発明者らは上記課題を解決するため検討した結果、本発明に至った。
すなわち本発明は下記のとおりである。
＜１＞ ２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンを酸水溶液中で、部分的に不活性化したパラジウム触媒の存在下、接触還元することを含む２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの製造方法、
＜２＞ 部分的に不活性化したパラジウム触媒が、鉄を含む化合物で部分的に不活性化したパラジウム触媒である＜１＞に記載の方法、
＜３＞ 鉄を含む化合物が、硫酸鉄、塩化鉄または酢酸鉄である＜２＞に記載の方法。
＜４＞ 酸水溶液が硫酸水溶液である＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の方法、
＜５＞ 部分的に不活性化したパラジウム触媒が、０．０５〜０．１重量部の硫酸鉄を含む水溶液にパラジウム触媒１〜１０重量部を加え、０〜４０℃で１〜５時間攪拌し、ろ過、水洗することにより調製されたものである＜４＞に記載の方法、および
＜６＞ 部分的に不活性化したパラジウム触媒の量が、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１００重量部に対して、パラジウム金属量として０．１〜５重量部である＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の方法。
As a result of investigations to solve the above problems, the present inventors have reached the present invention.
That is, the present invention is as follows.
<1> Catalytic reduction of 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-cyanopyridine in an aqueous acid solution in the presence of a partially deactivated palladium catalyst 2 -(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) pyridine-3-methanol production method,
<2> The method according to <1>, wherein the partially deactivated palladium catalyst is a palladium catalyst partially deactivated with a compound containing iron,
<3> The method according to <2>, wherein the compound containing iron is iron sulfate, iron chloride, or iron acetate.
<4> The method according to any one of <1> to <3>, wherein the aqueous acid solution is an aqueous sulfuric acid solution,
<5> 1 to 10 parts by weight of a palladium catalyst is added to an aqueous solution containing 0.05 to 0.1 parts by weight of iron sulfate, which is partially deactivated, and stirred at 0 to 40 ° C. for 1 to 5 hours. The method according to <4>, which is prepared by filtration, washing with water, and <6> the amount of the partially deactivated palladium catalyst is 2- (4-methyl-2-phenylpiperazine The method according to any one of <1> to <5>, wherein the amount of palladium metal is 0.1 to 5 parts by weight with respect to 100 parts by weight of -1-yl) -3-cyanopyridine.
本発明の製造方法によって、ミルタザピンの製造中間体として有用な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを、前記カルボン酸体を経ることなく、無水の反応系を必要とせず、また高価なリチウムアルミニウムヒドリドを用いることなく、効率的に製造することができる。 According to the production method of the present invention, 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) pyridine-3-methanol, which is useful as an intermediate for the production of mirtazapine, is subjected to an anhydrous reaction without passing through the carboxylic acid form. It can be efficiently produced without the need for a system and without using expensive lithium aluminum hydride.
本発明方法において出発原料としての２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンは、例えば、特許文献１またはWO01/023345-A記載の方法で製造することができ、遊離塩基、塩いずれの状態で使用することもできる。
酸水溶液の酸としては、例えば硫酸、燐酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、反応性、経済性の観点より、硫酸が好ましい。
また、酸水溶液は接触還元に影響しない程度で、酢酸、メタノールなどの溶媒が混合されていてもよい。
酸水溶液の酸の濃度としては、通常２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５５重量％である。
酸水溶液の量は、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１００重量部に対して、通常５００〜２０００容量部であり、５００〜１０００容量部が好ましい。
In the method of the present invention, 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-cyanopyridine as a starting material can be produced, for example, by the method described in Patent Document 1 or WO01 / 023345-A. It can also be used in the state of either a free base or a salt.
Examples of the acid of the acid aqueous solution include sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid and the like, and sulfuric acid is preferable from the viewpoint of reactivity and economy.
Further, the aqueous acid solution may be mixed with a solvent such as acetic acid or methanol to the extent that it does not affect the catalytic reduction.
The acid concentration of the acid aqueous solution is usually 20 to 60% by weight, preferably 30 to 55% by weight.
The amount of the acid aqueous solution is usually 500 to 2000 parts by volume, and preferably 500 to 1000 parts by volume with respect to 100 parts by weight of 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-cyanopyridine. .
パラジウム触媒は活性炭、アルミナ、ゼオライトなどに担持したものが使用できるが、パラジウム炭素が反応性、経済性の観点より、好適に使用することができる。
部分的に不活性化したパラジウム触媒は、被毒したパラジウム触媒とも呼ばれ、パラジウム触媒の活性を減弱させた触媒を意味する。該触媒を調製するためにパラジウム触媒に作用させることができる化合物（触媒毒）としては、硫酸鉄、塩化鉄、酢酸鉄などの鉄を含む化合物、酢酸鉛、炭酸鉛などの鉛を含む化合物、硝酸ビスマスなどのビスマスを含む化合物等が挙げられ、鉄を含む化合物が好ましく、硫酸鉄がより好ましい。
触媒毒で部分的に不活性化したパラジウム触媒を調製する方法としては、例えば、市販のパラジウム炭素を水に懸濁させた後、これに金属を含む化合物の水溶液を添加するか、または金属を含む化合物の水溶液中にパラジウム炭素を加えて、一定時間攪拌後、濾過する方法等を挙げることができる。また、金属を含む化合物の水溶液中で調製されたパラジウム触媒を用いることもできる。
As the palladium catalyst, one supported on activated carbon, alumina, zeolite, or the like can be used, but palladium carbon can be preferably used from the viewpoints of reactivity and economy.
A partially deactivated palladium catalyst, also referred to as a poisoned palladium catalyst, means a catalyst that has diminished the activity of the palladium catalyst. As a compound (catalyst poison) that can act on a palladium catalyst to prepare the catalyst, a compound containing iron such as iron sulfate, iron chloride and iron acetate, a compound containing lead such as lead acetate and lead carbonate, Examples include compounds containing bismuth such as bismuth nitrate, compounds containing iron are preferable, and iron sulfate is more preferable.
As a method for preparing a palladium catalyst partially deactivated with a catalyst poison, for example, a commercially available palladium carbon is suspended in water, and then an aqueous solution of a compound containing a metal is added thereto, or a metal is added. An example is a method in which palladium carbon is added to an aqueous solution of the compound to be contained, and the mixture is stirred for a certain time and then filtered. Moreover, the palladium catalyst prepared in the aqueous solution of the compound containing a metal can also be used.
金属を含む化合物としては、例えば、硫酸鉄、塩化鉄、酢酸鉄などの鉄を含む化合物が挙げられ、硫酸鉄が好ましい。
より具体的に、例えば触媒毒が硫酸鉄の場合、０．０５〜０．１重量部の硫酸鉄を含む水溶液にパラジウム触媒１〜１０重量部を加え、０〜４０℃で１〜５時間攪拌し、ろ過、水洗することにより、部分的に不活性化したパラジウム触媒を調製することができる。他の触媒毒の場合も同様の処理を行うことにより、部分的に不活性化したパラジウム触媒を調整することができる。
この調製に際しては、窒素などの不活性ガス雰囲気下で行なってもよい。
Examples of the compound containing metal include compounds containing iron such as iron sulfate, iron chloride, and iron acetate, and iron sulfate is preferable.
More specifically, for example, when the catalyst poison is iron sulfate, 1 to 10 parts by weight of a palladium catalyst is added to an aqueous solution containing 0.05 to 0.1 parts by weight of iron sulfate and stirred at 0 to 40 ° C. for 1 to 5 hours. Then, a partially deactivated palladium catalyst can be prepared by filtration and washing with water. In the case of other catalyst poisons, a partially deactivated palladium catalyst can be prepared by performing the same treatment.
This preparation may be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen.
このような部分的に不活性化したパラジウム触媒の使用量としては、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１００重量部に対して、パラジウム金属量として通常0.1〜５重量部である。
接触還元の温度としては、通常３５〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃である。
接触還元の水素圧としては、反応時間及び収率の点から、ゲージ圧として通常９８〜９８０ｋPa、好ましくは２９４〜４９０ｋPaである。
Such a partially deactivated palladium catalyst is used in an amount of palladium metal based on 100 parts by weight of 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-cyanopyridine. Usually 0.1 to 5 parts by weight.
The temperature for the catalytic reduction is usually 35 to 80 ° C, preferably 60 to 70 ° C.
The hydrogen pressure for catalytic reduction is usually 98 to 980 kPa, preferably 294 to 490 kPa, as a gauge pressure from the viewpoint of reaction time and yield.
上記還元反応の終了後の反応液につき、中和、抽出、濃縮、結晶化等の通常の後処理操作に付すことにより目的の２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールを得ることができる。
得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールは必要に応じ、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の方法により精製することができる。
例えば、トルエン等の芳香族溶媒、メタノール、ブタノールなどの低級アルコール類、ヘプタンなどの炭化水素溶媒等から選ばれる1以上の溶媒から再結晶することにより精製することができる。
かくして得られる２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールは、特許文献１等の方法によりミルタザピンの製造に使用することができる。
The reaction solution after completion of the above reduction reaction is subjected to usual post-treatment operations such as neutralization, extraction, concentration, crystallization and the like to give the desired 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) pyridine. -3-Methanol can be obtained.
The obtained 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) pyridine-3-methanol can be purified by a method such as recrystallization or silica gel column chromatography, if necessary.
For example, it can be purified by recrystallization from one or more solvents selected from aromatic solvents such as toluene, lower alcohols such as methanol and butanol, hydrocarbon solvents such as heptane, and the like.
The 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) pyridine-3-methanol thus obtained can be used for the production of mirtazapine by the method of Patent Document 1 or the like.
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
触媒の調製例：
窒素雰囲気下で、硫酸鉄０．０３５ｇを水５０ｍｌに溶解させ、５％パラジウム炭素５．０ｇ（５４％ウエット品）を加えた。室温で２時間攪拌した後ろ過し、水で洗浄して、鉄で部分的に不活性化したパラジウム炭素触媒６．０ｇを得た。
実施例１：２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールの製造
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１ｇ、５０重量％硫酸１０ｍｌ、触媒の調製例で製造した触媒０．２ｇを加え、７０℃でゲージ圧２９４ｋPaの水素中で接触還元した。５時間後の反応液のＨＰＬＣ分析により、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールは７１．９％生成していることを確認できた。
実施例２
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１ｇ、５０重量％硫酸５ｍｌ、触媒の調製例で製造した触媒０．２ｇを加え、７０℃でゲージ圧２９４ｋPaの水素中で接触還元した。５時間後の反応液のＨＰＬＣ分析により、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールは６８．３％生成していることを確認できた。
Next, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to such examples.
Examples of catalyst preparation:
Under a nitrogen atmosphere, 0.035 g of iron sulfate was dissolved in 50 ml of water, and 5.0 g of 5% palladium carbon (54% wet product) was added. After stirring for 2 hours at room temperature, the mixture was filtered and washed with water to obtain 6.0 g of a palladium carbon catalyst partially inactivated with iron.
Example 1: Preparation of 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) pyridine-3-methanol 1 g of 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-cyanopyridine, 10 ml of 50% by weight sulfuric acid and 0.2 g of the catalyst produced in the catalyst preparation example were added and catalytically reduced at 70 ° C. in hydrogen with a gauge pressure of 294 kPa. It was confirmed by HPLC analysis of the reaction solution after 5 hours that 71.9% of 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) pyridine-3-methanol was produced.
Example 2
1 g of 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-cyanopyridine, 5 ml of 50% by weight sulfuric acid and 0.2 g of the catalyst prepared in the catalyst preparation example were added, and the gauge pressure was 294 kPa at 70 ° C. Catalytic reduction in hydrogen. It was confirmed by HPLC analysis of the reaction solution after 5 hours that 68.3% of 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) pyridine-3-methanol was produced.
実施例３
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１ｇ、３３重量％硫酸１０ｍｌ、触媒の調製例で製造した触媒０．２ｇを加え、７０℃でゲージ圧２９４ｋPaの水素中で接触還元した。反応液のＨＰＬＣ分析により、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールは６９．１％生成していることを確認できた。反応液を２５重量％苛性ソーダ水溶液で中和し、トルエン３０ｍｌで抽出した。有機層を濃縮後、キシレン０．４ｇ、１−ブタノール０．１ｇ、メタノール１．２ｇを加え、６０℃に昇温して溶解させた後、ヘプタン１．３ｇを加え、０〜５℃まで冷却し１時間熟成させ、析出した結晶をトルエン−ヘプタン（容量比１：１）で洗浄し、乾燥することにより、表題化合物０．５３ｇを得た。（収率５２％、純度９５．８％）
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝１５７３、１４２９、１１２８、１０３６、７５７．８、７０１ｃｍ−１
実施例４
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１ｇ、５０重量％硫酸１０ｍｌ、触媒の調製例で製造した触媒０．２ｇを加え、水素ゲージ圧２９４ｋPa、２５℃で接触還元した。２０時間後の反応液のＨＰＬＣ分析により、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−メタノールは２０．９％生成していることを確認できた。
比較例１
２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１ｇ、３５重量％塩酸１０ｍｌ、１０％パラジウム炭素触媒０．２ｇを加え、水素ゲージ圧２９４ｋPa、７０℃で接触還元した。５時間後の反応液のＨＰＬＣ分析により、目的物は殆ど生成しないことを確認できた。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｌ-ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ（５μｍ、４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）
移動相：Ａ液 １ｍｍｏｌ／Ｌ 酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ ５．７５）
Ｂ液 アセトニトリル
Ｂ液濃度：１０％／０→５分、１０→８０％／５→３０分、８０％／３０→４０分
流量：１ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：ＵＶ２２０nm
Example 3
1 g of 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-cyanopyridine, 10 ml of 33% by weight sulfuric acid and 0.2 g of the catalyst prepared in the catalyst preparation example were added, and the gauge pressure was 294 kPa at 70 ° C. Catalytic reduction in hydrogen. HPLC analysis of the reaction solution confirmed that 69.1% of 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) pyridine-3-methanol was produced. The reaction solution was neutralized with 25% by weight aqueous caustic soda solution and extracted with 30 ml of toluene. After concentrating the organic layer, 0.4 g of xylene, 0.1 g of 1-butanol and 1.2 g of methanol are added, heated to 60 ° C. and dissolved, then 1.3 g of heptane is added and cooled to 0 to 5 ° C. The resulting crystals were aged for 1 hour, washed with toluene-heptane (volume ratio 1: 1), and dried to obtain 0.53 g of the title compound. (Yield 52%, purity 95.8%)
IR (KBr) ν = 1573, 1429, 1128, 1036, 757.8, 701 cm −1
Example 4
1 g of 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-cyanopyridine, 10 ml of 50% by weight sulfuric acid and 0.2 g of the catalyst produced in the catalyst preparation example were added, and a hydrogen gauge pressure of 294 kPa, 25 ° C. Reduced by contact. By HPLC analysis of the reaction solution after 20 hours, it was confirmed that 20.9% of 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) pyridine-3-methanol was produced.
Comparative Example 1
2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-cyanopyridine (1 g), 35 wt% hydrochloric acid (10 ml), 10% palladium carbon catalyst (0.2 g) was added, and catalytic reduction was performed at a hydrogen gauge pressure of 294 kPa and 70 ° C. did. It was confirmed by HPLC analysis of the reaction solution after 5 hours that almost no target product was produced.
HPLC conditions:
Column: L-column ODS (5 μm, 4.6 mmφ × 150 mm)
Mobile phase: Liquid A 1 mmol / L Ammonium acetate aqueous solution (pH 5.75)
Liquid B Acetonitrile liquid B concentration: 10% / 0 → 5 minutes, 10 → 80% / 5 → 30 minutes, 80% / 30 → 40 minutes Flow rate: 1 ml / min
Column temperature: 40 ° C
Detection wavelength: UV220nm
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