JP2007131597A - Method for producing benzyloxypyrrolidine derivative - Google Patents
Method for producing benzyloxypyrrolidine derivative Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007131597A JP2007131597A JP2005328187A JP2005328187A JP2007131597A JP 2007131597 A JP2007131597 A JP 2007131597A JP 2005328187 A JP2005328187 A JP 2005328187A JP 2005328187 A JP2005328187 A JP 2005328187A JP 2007131597 A JP2007131597 A JP 2007131597A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- derivative
- benzyloxypyrrolidine
- hydrogen atom
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- HFRFGTOLVYSUCP-UHFFFAOYSA-N CC1(Cc2ccccc2)CC1 Chemical compound CC1(Cc2ccccc2)CC1 HFRFGTOLVYSUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
本発明はベンジルオキシピロリジン誘導体製造方法に関する。ベンジルオキシピロリジン誘導体は医薬中間体、農薬中間体、液晶材料、香料として有用な化合物である。 The present invention relates to a method for producing a benzyloxypyrrolidine derivative. Benzyloxypyrrolidine derivatives are useful compounds as pharmaceutical intermediates, agricultural chemical intermediates, liquid crystal materials, and perfumes.
ベンジルオキシピロリジン誘導体を製造するには塩基性条件下、ピロリジノール誘導体をベンジルハライドと反応させるのが一般的である。具体例としてピロリジノール誘導体のベンジル化において塩基として水素化ナトリウムを用いさらに相関移動触媒の組み合わせの例はあるが、反応の際に爆発性のある水素が発生するため工業的な製造に向かないという欠点があった。（例えば特許文献１参照）
また、ピペリジノール誘導体のベンジル化では相関移動触媒を用いているが、ベンジル化剤であるベンジルクロライドを、反応溶媒を兼ねて、ピペリジノール誘導体に対して１１．５倍モルもの大過剰で用いているため、収率は８６．５％と満足の行くものではない。（例えば特許文献２参照）
以上のことから安価且つ安全にベンジルオキシピロリジン誘導体を製造する方法が求められていた。
In addition, a phase transfer catalyst is used in benzylation of piperidinol derivatives, but benzyl chloride, which is a benzylating agent, is also used as a reaction solvent because it is used in a large excess of 11.5 times moles relative to piperidinol derivatives. The yield of 86.5% is not satisfactory. (For example, see Patent Document 2)
From the above, a method for producing a benzyloxypyrrolidine derivative inexpensively and safely has been demanded.
すなわち本発明の目的は安全且つ安価な原料を用いて、高収率でベンジルオキシピロリジン誘導体を製造する方法を提供することにある。 That is, an object of the present invention is to provide a method for producing a benzyloxypyrrolidine derivative in a high yield using a safe and inexpensive raw material.
本発明者等はピロリジノール誘導体とベンジルハライド誘導体の反応によりベンジルオキシピロリジノール誘導体を製造する方法について鋭意検討した結果、本発明に達した。すなわち本発明は、一般式（Ｉ） As a result of intensive studies on a method for producing a benzyloxypyrrolidinol derivative by reaction of a pyrrolidinol derivative and a benzyl halide derivative, the present inventors have reached the present invention. That is, the present invention relates to the general formula (I)
（R１はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アリール基を表し、R2はｉ）水素原子、ii）アルコキシ基、iii）アルケニルオキシ基、iv）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、vi）アリール基から選択された基を表し、また、水酸基はピロリジン環の２、３位のいずれであってもよい。）
で示されるピロリジノール誘導体に対して、有機溶媒と水の混合液中、アルカリ金属の水酸化物および相関移動触媒の共存下、一般式（II）
(R 1 is i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group, iii) an aryl group, R 2 is i) a hydrogen atom, ii) an alkoxy group, iii) alkenyloxy group, iv) aralkyloxy group, v) an alkyl group , Vi) represents a group selected from aryl groups, and the hydroxyl group may be at the 2- or 3-position of the pyrrolidine ring. )
In the presence of alkali metal hydroxide and phase transfer catalyst in a mixture of organic solvent and water, the general formula (II)
（R3はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アルコキシ基、iv）アルケニル基から選択された基を表し、Xはハロゲン原子を表す。）で示されるベンジルハライド誘導体を反応させることを特徴とする一般式（III） (R 3 represents a group selected from i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group, iii) an alkoxy group, and iv) an alkenyl group, and X represents a halogen atom. ) Which is reacted with a benzyl halide derivative represented by the general formula (III)
（R１はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アリール基から選択された基を表し、R2はｉ）水素原子、ii）アルコキシ基、iii）アルケニルオキシ基、iv）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、vi）アリール基から選択された基を表し、また、R3は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基から選択された基を表す。）で示されるベンジルオキシピロリジン誘導体の製造方法。 (R 1 represents a group selected from i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group, and iii) an aryl group, and R 2 represents i) a hydrogen atom, ii) an alkoxy group, iii) an alkenyloxy group, and iv) an aralkyloxy group. V) represents an alkyl group, vi) a group selected from an aryl group, and R 3 represents a group selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, and an alkenyl group. The manufacturing method of the benzyloxy pyrrolidine derivative shown by this.
本発明によれば簡便、高収率、且つ安全にベンジルオキシピロリジン誘導体を製造することができる。また本発明の方法により得られるベンジルオキシピロリジン誘導体を用いることにより、効率的にベンジルオキシ−１−無置換ピロリジン誘導体を製造することができる。 According to the present invention, a benzyloxypyrrolidine derivative can be produced simply, with high yield and safely. Moreover, by using the benzyloxypyrrolidine derivative obtained by the method of the present invention, a benzyloxy-1-unsubstituted pyrrolidine derivative can be efficiently produced.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明では一般式（Ｉ）
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the present invention, the general formula (I)
（R１はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アリール基から選択された基を表し、R2はｉ）水素原子、ii）アルコキシ基、iii）アルケニルオキシ基、iv）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、vi）アリール基から選択された基を表し、好ましくは水素原子である。また、水酸基はピロリジン環の２、３位のいずれであってもよい。）で表されるピロリジノール誘導体を用いる。好ましくは式中R２が水素、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルケニルオキシ基から選択された基でありさらに好ましくはR２が水素、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。上記ピロリジノール誘導体は、固体であっても液体であってもかまわない。 (R 1 represents a group selected from i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group, and iii) an aryl group, and R 2 represents i) a hydrogen atom, ii) an alkoxy group, iii) an alkenyloxy group, and iv) an aralkyloxy group. , V) represents an alkyl group, vi) a group selected from an aryl group, preferably a hydrogen atom. Further, the hydroxyl group may be either the 2nd or 3rd position of the pyrrolidine ring. The pyrrolidinol derivative represented by this is used. Preferably, R 2 is a group selected from hydrogen, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and an alkenyloxy group having 2 to 4 carbon atoms, and more preferably R 2 is hydrogen or a tert-butoxy group. The pyrrolidinol derivative may be solid or liquid.
本発明で用いるピロリジノール誘導体の具体例として１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−２−メチル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−４−メチル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−５−メチル−３−ピロリジノール１−エトキシカルボニル−２−エチル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−４−エチル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−５−エチル３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−２−フェニル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−４−フェニル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−５−フェニル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−２−ｎ−ブチル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−４−ｎ−ブチル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−５−n−ブチル−３−ピロリジノール、１−エトキシカルボニル−３−ピロリジノール等が挙げられ、好ましくは１−ｔeｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−３−ピロリジノール、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−３−ピロリジノールでありいずれのピロリジノール誘導体はラセミであっても光学活性体であっても良い。 Specific examples of pyrrolidinol derivatives used in the present invention include 1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinol, 1-tert-butoxycarbonyl-2-methyl-3-pyrrolidinol, 1-tert-butoxycarbonyl-4-methyl-3-pyrrolidinol. 1-tert-butoxycarbonyl-5-methyl-3-pyrrolidinol, 1-tert-butoxycarbonyl-2-phenyl-3-pyrrolidinol, 1-tert-butoxycarbonyl-4-phenyl-3-pyrrolidinol, 1-tert- Butoxycarbonyl-5-phenyl-3-pyrrolidinol, 1-ethoxycarbonyl-3-pyrrolidinol, 1-ethoxycarbonyl-2-methyl-3-pyrrolidinol, 1-ethoxycarbonyl-4-methyl-3-pyrrolidinol, 1-ethyl Xyloxycarbonyl-5-methyl-3-pyrrolidinol 1-ethoxycarbonyl-2-ethyl-3-pyrrolidinol, 1-ethoxycarbonyl-4-ethyl-3-pyrrolidinol, 1-ethoxycarbonyl-5-ethyl 3-pyrrolidinol, 1- Ethoxycarbonyl-2-phenyl-3-pyrrolidinol, 1-ethoxycarbonyl-4-phenyl-3-pyrrolidinol, 1-ethoxycarbonyl-5-phenyl-3-pyrrolidinol, 1-ethoxycarbonyl-2-n-butyl-3- Examples include pyrrolidinol, 1-ethoxycarbonyl-4-n-butyl-3-pyrrolidinol, 1-ethoxycarbonyl-5-n-butyl-3-pyrrolidinol, 1-ethoxycarbonyl-3-pyrrolidinol, and preferably 1-tert. -Butoxycarbonyl-3 -Pyrrolidinol, 1-tert-butoxycarbonyl-2-methyl-3-pyrrolidinol, 1-tert-butoxycarbonyl-4-methyl-3-pyrrolidinol, and any pyrrolidinol derivative is an optically active substance even if it is racemic. Also good.
本発明においてはこのピロリジノール誘導体を有機溶媒と水の混合液中で反応させることが必須条件であるが反応溶媒の使用量は一般にはピロリジノール誘導体の濃度が１０〜９０重量％の範囲となるようにするのが良く、好ましくは２０〜８０重量%である。この範囲であれば反応液が溶液、スラリーいずれの場合も操作上の問題がなく、工業的な生産が容易である。 In the present invention, it is an essential condition to react this pyrrolidinol derivative in a mixed solution of an organic solvent and water, but the amount of the reaction solvent used is generally such that the concentration of the pyrrolidinol derivative is in the range of 10 to 90% by weight. It is preferably 20 to 80% by weight. Within this range, there is no operational problem when the reaction solution is either a solution or a slurry, and industrial production is easy.
本発明で用いる有機溶媒は、ピロリジノール誘導体と反応しない有機溶媒であることが重要であり、具体例として、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、イソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどの脂肪族エーテル、アニソール、エトキシベンゼン等の芳香族エーテル、ベンゼン、キシレン等の炭化水素、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素などを挙げることができる。好ましくは脂肪族エーテル、芳香族エーテルであり、さらに好ましくは脂肪族エーテルである。 It is important that the organic solvent used in the present invention is an organic solvent that does not react with the pyrrolidinol derivative. Specific examples include aliphatic ethers such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, isopropyl ether, and cyclopentyl methyl ether, anisole, ethoxybenzene, and the like. Examples thereof include hydrocarbons such as aromatic ethers, benzene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and carbon tetrachloride. Preferred are aliphatic ethers and aromatic ethers, and more preferred are aliphatic ethers.
有機溶媒と水の混合比率は水／有機溶媒が０．１重量倍〜１．０重量倍が好ましく、さらに好ましくは０．３重量倍〜０．７重量倍である。 The mixing ratio of the organic solvent and water is preferably 0.1 to 1.0 times by weight of water / organic solvent, more preferably 0.3 to 0.7 times by weight.
使用するアルカリ金属水酸化物は特に制限は無いが具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムが挙げられる。 The alkali metal hydroxide to be used is not particularly limited, and specific examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide.
使用するアルカリ金属水酸化物の使用量はピロリジノール誘導体の１モル倍〜１０モル倍がよく、好ましくは２モル倍〜８モル倍でありさらに好ましくは２モル倍〜５モル倍である。この範囲であればピロリジノール誘導体を効率よく転化して高い生産性が期待できる。 The amount of the alkali metal hydroxide used is preferably 1 to 10 times, more preferably 2 to 8 times, more preferably 2 to 5 times the pyrrolidinol derivative. Within this range, the pyrrolidinol derivative can be converted efficiently and high productivity can be expected.
本発明で用いるアルカリ金属水酸化物の形状は特に限定されるものではなく、微粉末状のものから粒状のものまで各種の粒径を用いることができる。アルカリ金属水酸化物の添加方法も限定されるものではないが好ましくは水で溶解した後添加するのがよい。 The shape of the alkali metal hydroxide used in the present invention is not particularly limited, and various particle sizes from fine powder to granular can be used. The method for adding the alkali metal hydroxide is not limited, but it is preferably added after dissolving in water.
水酸化ナトリウムを水で溶解した場合、その水中の水酸化ナトリウムの濃度は５重量％〜５０重量％が好ましく、さらに好ましくは３０重量％〜５０重量％である。 When sodium hydroxide is dissolved in water, the concentration of sodium hydroxide in the water is preferably 5% by weight to 50% by weight, more preferably 30% by weight to 50% by weight.
本発明で用いるベンジルハライド誘導体はそのまま添加する場合、溶媒に希釈して添加する場合いずれの場合でもよく、特に添加方法を限定するものではない。 The benzyl halide derivative used in the present invention may be added as it is or when diluted with a solvent, and the addition method is not particularly limited.
本発明で用いるベンジルハライド誘導体は一般式（II） The benzyl halide derivative used in the present invention has the general formula (II)
（R3はｉ）水素原子、ii）炭素数１〜５のアルキル基、iii）炭素数１〜５のアルコキシ基、iv）炭素数２〜４アルケニル基から選択された基を表し好ましくは水素原子であり、Xはハロゲン原子を表す。）で表される化合物なら、いずれの化合物であっても良く、具体例としてベンジルクロライド、ベンジルブロマイド、２−メチルベンジルクロライド、３−メチルベンジルクロライド、２−メトキシベンジルクロライド、３−メトキシベンジルクロライド、４−メトキシベンジルクロライド、２−フェニルベンジルクロライド、３−フェニルベンジルクロライド、４−フェニルベンジルクロライド、２−フェノキシベンジルクロライド、３−フェノキシベンジルクロライド、４−フェノキシベンジルクロライドなどを挙げることができ、好ましくはベンジルクロライド、ベンジルブロマイドでありより好ましくはベンジルクロライドである。 (R 3 represents a group selected from i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, iii) an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, and iv) an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, preferably hydrogen An atom, and X represents a halogen atom. ), Any compound may be used. Specific examples include benzyl chloride, benzyl bromide, 2-methylbenzyl chloride, 3-methylbenzyl chloride, 2-methoxybenzyl chloride, 3-methoxybenzyl chloride, Examples thereof include 4-methoxybenzyl chloride, 2-phenylbenzyl chloride, 3-phenylbenzyl chloride, 4-phenylbenzyl chloride, 2-phenoxybenzyl chloride, 3-phenoxybenzyl chloride, 4-phenoxybenzyl chloride, and preferably Benzyl chloride and benzyl bromide are preferred, and benzyl chloride is more preferred.
使用するベンジルハライド誘導体の使用量はピロリジノール誘導体の１〜２モル倍がよく、好ましくは１〜１．７モル倍であり、さらに好ましくは１．１〜１．５モル倍である。この範囲であればピロリジノール誘導体を効率よく転化して高い生産性が期待できる。 The amount of the benzyl halide derivative to be used is preferably 1 to 2 mol times, preferably 1 to 1.7 mol times, more preferably 1.1 to 1.5 mol times that of the pyrrolidinol derivative. Within this range, the pyrrolidinol derivative can be converted efficiently and high productivity can be expected.
本発明で用いることができる相関移動触媒に特に制限はないが一般には４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩等が用いられるが、好ましくは４級アンモニウム塩、一般式（IV） There are no particular restrictions on the phase transfer catalyst that can be used in the present invention, but quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts and the like are generally used.
（R４〜R7は同一または相異なる炭素数１〜１８のアルキル基、もしくはベンジル基を表し、Yはハロゲン原子硫酸イオン、または水酸化物イオンを表す。）で表される化合物であることが好ましく、具体例としてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロライド、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリ−n−ブチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド、テトラ−n−ブチルアンモニウムスルフェート、ジ−n−ドデシルジメチルアンモニウムクロライドなどが挙げることができ、さらに好ましくはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラ−n−ブチルアンモニウムスルフェートである。 (R 4 to R 7 represent the same or different alkyl groups having 1 to 18 carbon atoms or benzyl groups, and Y represents a halogen atom sulfate ion or hydroxide ion). Specific examples include tetra-n-butylammonium bromide, tetra-n-butylammonium chloride, n-dodecyltrimethylammonium chloride, n-dodecyltrimethylammonium bromide, tetraethylammonium bromide, benzyltri-n-butylammonium chloride, benzyltrimethyl Examples thereof include ammonium chloride, tetra-n-butylammonium sulfate, di-n-dodecyldimethylammonium chloride, and more preferably tetra-n-butylammonium bromide and n-dode. Decyltrimethylammonium bromide, tetra-n-butylammonium sulfate.
使用する相関移動触媒の使用量はピロリジノール誘導体の０．００１〜０．５モル倍がよく、好ましくは０．００５〜０．３モル倍であり、さらに好ましくは０．０１〜０．１０モル倍である。この範囲であればこの範囲であればピロリジノール誘導体を効率よく転化して高い生産性が期待できる。 The amount of the phase transfer catalyst used is preferably 0.001 to 0.5 mol times, preferably 0.005 to 0.3 mol times, more preferably 0.01 to 0.10 mol times that of the pyrrolidinol derivative. It is. If it is this range, if it is this range, a pyrrolidinol derivative will be efficiently converted and high productivity can be expected.
工程の反応温度は３０〜８０℃がよく、好ましくは４０〜７０℃であり、さらに好ましくは５０〜６０℃の範囲である。この範囲であればピロリジノール誘導体を選択性よく目的とするベンジルオキシピロリジン誘導体へと変換することができる。 The reaction temperature of the step is preferably 30 to 80 ° C, preferably 40 to 70 ° C, and more preferably 50 to 60 ° C. Within this range, the pyrrolidinol derivative can be converted to the desired benzyloxypyrrolidine derivative with good selectivity.
また反応時間については５〜２０時間が好ましいがさらに好ましくは、５〜１０時間である。
本発明において仕込み順序としてピロリジノール誘導体とアルカリ金属の水酸化物および相関移動触媒の混合液にベンジルハライド誘導体を添加しても良いしベンジルハライド誘導体に対してピロリジノール誘導体とアルカリ金属の水酸化物および相関移動触媒の混合液を滴下しても良い。
The reaction time is preferably 5 to 20 hours, more preferably 5 to 10 hours.
In the present invention, a benzyl halide derivative may be added to a mixed solution of a pyrrolidinol derivative and an alkali metal hydroxide and a phase transfer catalyst as a charging order, or a pyrrolidinol derivative and an alkali metal hydroxide and a correlation with respect to the benzyl halide derivative. A mixture of the moving catalyst may be dropped.
またピロリジノール誘導体、ベンジルハライド誘導体を添加する時機としては、ベンジルオキシピロリジン誘導体を生産性よく得るために、あらかじめピロリジノール誘導体と反応溶媒と水酸化ナトリウムを混合した後にベンジルハライド誘導体を添加することが好ましい。たとえばベンジルハライド誘導体を先に添加し、後からピロリジノール誘導体を添加した場合ベンジルハライド誘導体の加水分解が促進される傾向にあり、ベンジルオキシピロリジンの生産性が低下する傾向を示す。 In order to obtain the benzyloxypyrrolidine derivative with good productivity, it is preferable to add the benzyl halide derivative in advance after mixing the pyrrolidinol derivative, the reaction solvent, and sodium hydroxide in order to obtain the benzyloxypyrrolidine derivative with good productivity. For example, when a benzyl halide derivative is added first and a pyrrolidinol derivative is added later, hydrolysis of the benzyl halide derivative tends to be accelerated, and the productivity of benzyloxypyrrolidine tends to decrease.
使用する相関移動触媒の添加する時期は特に限定するものではなく、また反応途中に追加することも可能である。 The timing for adding the phase transfer catalyst to be used is not particularly limited, and can be added during the reaction.
以上の反応により一般式(III) By the above reaction, the general formula (III)
（R１はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アリール基を表し、R2はｉ）水素原子、ii）アルコキシ基、iii）アルケニルオキシ基、iv）アラルキルオキシ基、ｖ）アルキル基、vi）アリール基から選択された基を表し、また、R3は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基から選択された基を表す。）で表されるベンジルオキシピロリジン誘導体に変換することが可能である。具体例として、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エチル-３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−２−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−４−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−５−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン１−エトキシカルボニル−２−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−４−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−５−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−２−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−４−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−５−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−２−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−４−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−５−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−エトキシカルボニル−３−ベンジルオキシピロリジンなどが挙げられ、好ましくは、１−ｔeｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−３−ベンジルオキシピロリジンであり、いずれのベンジルオキシピロリジン誘導体はラセミ体であっても光学活性体であっても良い。 (R 1 is i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group, iii) an aryl group, R 2 is i) a hydrogen atom, ii) an alkoxy group, iii) alkenyloxy group, iv) aralkyloxy group, v) an alkyl group Vi) represents a group selected from aryl groups, and R 3 represents a group selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, and an alkenyl group. ) Can be converted to a benzyloxypyrrolidine derivative represented by: Specific examples include 1-tert-butoxycarbonyl-2-methyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-tert-butoxycarbonyl-4-methyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-tert-butoxycarbonyl-5-methyl-3. -Benzyloxypyrrolidine, 1-tert-butoxycarbonyl-2-ethyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-tert-butoxycarbonyl-4-ethyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-tert-butoxycarbonyl-5-ethyl- 3-benzyloxypyrrolidine, 1-tert-butoxycarbonyl-2-phenyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-tert-butoxycarbonyl-4-phenyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-tert-butoxycarbonyl-5-Fe Nyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-tert-butoxycarbonyl-2-n-butyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-tert-butoxycarbonyl-4-n-butyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-tert- Butoxycarbonyl-5-n-butyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-ethoxycarbonyl-2-methyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-ethoxycarbonyl-4-methyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-ethoxycarbonyl- 5-methyl-3-benzyloxypyrrolidine 1-ethoxycarbonyl-2-ethyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-ethoxycarbonyl-4-ethyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-ethoxycarbonyl-5-ethyl-3- Benzyloxypyrrolidine, -Ethoxycarbonyl-2-phenyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-ethoxycarbonyl-4-phenyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-ethoxycarbonyl-5-phenyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-ethoxycarbonyl-2 -N-butyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-ethoxycarbonyl-4-n-butyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-ethoxycarbonyl-5-n-butyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-ethoxycarbonyl- Examples include 3-benzyloxypyrrolidine, 1-ethoxycarbonyl-3-benzyloxypyrrolidine, and the like, preferably 1-tert-butoxycarbonyl-3-benzyloxypyrrolidine, 1-tert-butoxycarbonyl-2-methyl-3- Benzylo Shipirorijin a 1-tert-butoxycarbonyl-4-methyl-3-benzyloxy-pyrrolidine, either benzyloxypyrrolidine derivative may be an optically active substance be a racemate.
こうして得られたベンジルオキシピロリジン誘導体は１−位保護基を脱保護することにより一般式（ｖ） The benzyloxypyrrolidine derivative thus obtained has the general formula (v) by deprotecting the 1-position protecting group.
（R１はｉ）水素原子、ii）アルキル基、iii）アリール基を表し、また、R3は水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基から選択された基を示す。）で表されるベンジルオキシ−１−無置換ピロリジン誘導体に変換することができる。具体例として２−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、４−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、５−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、２−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、４−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、５−エチル−３−ベンジルオキシピロリジン、２−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、４−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、５−フェニル−３−ベンジルオキシピロリジン、２−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、４−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、５−n−ブチル−３−ベンジルオキシピロリジン、３−ベンジルオキシピロリジン、などが挙げられ、好ましくは、３−ベンジルオキシピロリジン、２−メチル−３−ベンジルオキシピロリジン、４−メチル−３−ベンジルオキシピロリジンでありいずれのベンジルオキシピロリジン誘導体はラセミ体であっても光学活性体であっても良い。 (R 1 represents i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group, and iii) an aryl group, and R 3 represents a group selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, and an alkenyl group. Can be converted into a benzyloxy-1-unsubstituted pyrrolidine derivative. Specific examples include 2-methyl-3-benzyloxypyrrolidine, 4-methyl-3-benzyloxypyrrolidine, 5-methyl-3-benzyloxypyrrolidine, 2-ethyl-3-benzyloxypyrrolidine, 4-ethyl-3-benzyl. Oxypyrrolidine, 5-ethyl-3-benzyloxypyrrolidine, 2-phenyl-3-benzyloxypyrrolidine, 4-phenyl-3-benzyloxypyrrolidine, 5-phenyl-3-benzyloxypyrrolidine, 2-n-butyl-3 -Benzyloxypyrrolidine, 4-n-butyl-3-benzyloxypyrrolidine, 5-n-butyl-3-benzyloxypyrrolidine, 3-benzyloxypyrrolidine, and the like, preferably 3-benzyloxypyrrolidine, 2 -Methyl-3-benzyloxypyrrolidine, 4-methyl -3-benzyloxy-pyrrolidine derivative of any benzyloxy pyrrolidine may be an optically active substance be a racemate.
脱保護するための方法としては、上記ベンジルオキシピロリジン誘導体を酸処理する方法が挙げられる。この際、ベンジルオキシピロリジン誘導体におけるO−ベンジル基、すなわち一般式（VI） Examples of the method for deprotecting include a method of treating the above benzyloxypyrrolidine derivative with an acid. At this time, the O-benzyl group in the benzyloxypyrrolidine derivative, that is, the general formula (VI)
（R3はｉ）水素原子、ii）炭素数１〜５のアルキル基、iii）炭素数１〜５のアルコキシ基、iv）炭素数２〜４アルケニル基から選択された基を表し、好ましくは水素原子である。）が脱保護されない条件で実施する。その条件としては、１位の保護基の種類にもよるが、通常、ベンジルオキシピロリジン誘導体に対して通常、等モル倍以上、好ましくは等モル〜２０モル倍の水を共存させて、酸性物質を添加して行われるのがよい。さらに好ましくは等モル倍〜１５モル倍である。 (R 3 represents a group selected from i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, iii) an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, and iv) an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, It is a hydrogen atom. ) Is carried out under the condition that is not deprotected. The condition depends on the type of protecting group at the 1-position, but usually it is usually an equimolar amount or more, preferably an equimolar to 20-molar amount of water in the presence of an acidic substance with respect to the benzyloxypyrrolidine derivative. It is good to add. More preferably, it is equimolar times to 15 molar times.
酸性物質の具体例として、塩酸、硫酸、などの鉱酸、ギ酸、酢酸、モノクロロ酢酸、次クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸を挙げることができる。 Specific examples of the acidic substance include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, monochloroacetic acid, hypochloroacetic acid, trichloroacetic acid, and propionic acid.
酸性物質の使用量はベンジル化反応時に存在する塩基量を考慮して、ベンジルオキシピロリジン誘導体に対して０．１〜１０モル倍であり、好ましくは０．５〜５モル倍であり、さらに好ましくは１〜５モル倍である。 The amount of the acidic substance used is 0.1 to 10 moles, preferably 0.5 to 5 moles, more preferably, with respect to the benzyloxypyrrolidine derivative in consideration of the amount of base present during the benzylation reaction. Is 1 to 5 mole times.
酸処理温度は、通常、０〜１００℃であり、好ましくは５〜７０℃である。 The acid treatment temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably 5 to 70 ° C.
また、前述の反応により得られたベンジルオキシピロリジン誘導体を含む反応液からベンジルオキシピロリジン誘導体を単離することなく、反応液に上記の酸性物質を添加しても反応は効率よく進行し、操作的に簡便で効率の良いプロセスとなる。 In addition, the reaction proceeds efficiently even if the above acidic substance is added to the reaction solution without isolating the benzyloxypyrrolidine derivative from the reaction solution containing the benzyloxypyrrolidine derivative obtained by the above reaction, and the operation It is a simple and efficient process.
得られたベンジルオキシ−１−無置換ピロリジン誘導体は酸処理後、酸性塩化してトルエンなどの有機溶媒により洗浄することで精製することができ、さらにアルカリ性にしてトルエン等の有機溶媒により抽出すればベンジルオキシ−１−無置換ピロリジン誘導体を単離することができる。トルエン層を濃縮後、蒸留、または結晶化させることで高純度の製品を得ることができる。 The resulting benzyloxy-1-unsubstituted pyrrolidine derivative can be purified by acid treatment, acidified, washed with an organic solvent such as toluene, and further made alkaline and extracted with an organic solvent such as toluene. Benzyloxy-1-unsubstituted pyrrolidine derivatives can be isolated. A high purity product can be obtained by concentrating the toluene layer, followed by distillation or crystallization.
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明が実施例により制限されるのではないことは言うまでもない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention, it cannot be overemphasized that this invention is not restrict | limited by an Example.
ここでは、光学活性１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン（以下Ｒ−ＢｏｃＨＰと呼ぶ）をベンジルクロライドにより光学活性１（Ｒ）−ベンジルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（以下Ｒ−ＢｏｃＢＨＰと呼ぶ）を合成する方法について説明する。 Here, optically active 1-tert-butoxycarbonyl-3 (R) -hydroxypyrrolidine (hereinafter referred to as R-BocHP) is optically active 1 (R) -benzyloxy-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine (hereinafter referred to as R-BocHP). A method for synthesizing R-BocBHP) will be described.
反応収率は下記条件に設定した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて算出した。
カラム ＲＰ−１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（関東化学）
移動相 ５ｍＭ ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（リン酸でｐＨ２．５に調整）/アセトニトリル＝７０/３０（０ｍｉｎから３０ｍｉｎ）→３０／７０（３０ｍｉｎから４５ｍｉｎ）→７０／３０（４５ｍｉｎから５５ｍｉｎ）
流量 １．０ｍｌ/ｍｉｎ
温度 ４０℃
検出器 ＵＶ（２１０ｎｍ）
またＲ−ＢｏｃＢＨＰの光学純度は、ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）を脱保護して（Ｒ）−ベンジルオキシピロリジン（以下R−３−BHPと呼ぶ）に変換した後、O、O‘−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸無水物で処理し光学活性酒石酸誘導体のジアステレオマーにしてＨＰＬＣ分析することで求めることができる。ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りである。
カラム ＣAＰＣEＬＰAＫ Ｃ１８、ＳＧ１２０、Ｓ−５μｍ（ＳＨIＳEIＤO CO．，ＬＴＤ）
移動相 ０．０３％アンモニア水（ｐＨ４．５；酢酸で調整）/メタノール=４１/５９(ｖ/ｖ
流量 １．０ml/ｍiｎ
検出器 UＶ２３４ｎｍ
温度 ４０℃
The reaction yield was calculated using high performance liquid chromatography (HPLC) set to the following conditions.
Column RP-18, 4.6 mm x 150 mm (Kanto Chemical)
Mobile phase 5 mM sodium dodecyl sulfate aqueous solution (adjusted to pH 2.5 with phosphoric acid) / acetonitrile = 70/30 (0 min to 30 min) → 30/70 (30 min to 45 min) → 70/30 (45 min to 55 min)
Flow rate 1.0ml / min
Temperature 40 ℃
Detector UV (210nm)
The optical purity of R-BocBHP is determined by deprotecting the butoxycarbonyl group (Boc group) and converting it to (R) -benzyloxypyrrolidine (hereinafter referred to as R-3-BHP), and then O, O′-di- It can obtain | require by processing by p-toluoyl-L-tartaric anhydride and making it the diastereomer of an optically active tartaric acid derivative, and analyzing by HPLC. The HPLC analysis conditions are as follows.
Column CAPCELPAK C18, SG120, S-5 μm (SHISEIDO CO., LTD)
Mobile phase 0.03% aqueous ammonia (pH 4.5; adjusted with acetic acid) / methanol = 41/59 (v / v
Flow rate 1.0ml / min
Detector UV234nm
Temperature 40 ℃
（参考例）
本発明で用いる光学活性Ｒ−ＢｏｃＨＰの合成は以下の通りである。
ディーンスターク脱水装置を装着した２Ｌフラスコに、（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（東京化成（株）特級）２０９．６ｇ（０．１６０モル）とシクロヘキサノン（片山化学（株）一級）８００ｇ（８．１６モル）を加え、共沸脱水しながら１５０〜１６０℃で加熱還流した。１時間後結晶が消失して均一溶液になったのを確認し室温まで冷却した。水８００ｍｌを加え1時間攪拌し、水層を濃縮後、減圧蒸留して１１０〜１１５℃／１．３〜１．７kＰａの留分として（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン（Ｒ−ＨＰ）１１４．４ｇ（１．３１モル）を取得した（単離収率：８３％、光学純度９９．９％ｅｅ．以上）。
(Reference example)
Synthesis of optically active R-BocHP used in the present invention is as follows.
In a 2 L flask equipped with a Dean Stark dehydrator, 209.6 g (0.160 mol) of (4R) -hydroxy-L-proline (Tokyo Chemical Co., Ltd. special grade) and 800 g of cyclohexanone (first grade of Katayama Chemical Co., Ltd.) (8 .16 mol) was added, and the mixture was heated to reflux at 150 to 160 ° C. with azeotropic dehydration. After 1 hour, it was confirmed that the crystals had disappeared and became a homogeneous solution, and the mixture was cooled to room temperature. After adding 800 ml of water and stirring for 1 hour, the aqueous layer was concentrated and distilled under reduced pressure to give 114.4 g of (3R) -hydroxypyrrolidine (R-HP) as a fraction of 110 to 115 ° C./1.3 to 1.7 kPa ( (1.31 mol) was obtained (isolation yield: 83%, optical purity 99.9% ee. Or higher).
次に、温度計、滴下ロートを装着した５００ｍＬ4つ口フラスコに、上記で得られた（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン６５．１ｇ（０．７５モル）を仕込み、メタノール１３０．３ｇを添加し氷冷した。この溶液に、ジ−ｔeｒｔ−ブチルジカーボネイト１７１．４ｇ（０．７９モル）を液温を２０℃以下保ちながら滴下した。滴下終了後、1時間熟成した後、濃縮して約２００ｇを留去した。この濃縮液にn−ヘプタン２５０ｇを加えて攪拌し、結晶１５２．９ｇを濾別後、真空乾燥してＲ−ＢｏｃＨＰ１２２．５ｇを取得した（単離収率：８７％）。 Next, 65.1 g (0.75 mol) of (3R) -hydroxypyrrolidine obtained above was charged into a 500 mL four-necked flask equipped with a thermometer and a dropping funnel, and 130.3 g of methanol was added and cooled with ice. . To this solution, 171.4 g (0.79 mol) of di-tert-butyl dicarbonate was added dropwise while keeping the liquid temperature at 20 ° C. or lower. After completion of the dropwise addition, the mixture was aged for 1 hour and concentrated to distill off about 200 g. To this concentrated liquid, 250 g of n-heptane was added and stirred, and 152.9 g of crystals were separated by filtration and vacuum dried to obtain 122.5 g of R-BocHP (isolated yield: 87%).
（Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの製造）
以上で得られたＲ−ＢｏｃＨＰにベンジルクロライドを反応させてＲ−ＢｏｃＢＨＰを合成する方法について以下に説明する。
(Manufacture of R-BocBHP)
A method for synthesizing R-BocBHP by reacting benzyl chloride with R-BocHP obtained above will be described below.
実施例１
温度計、滴下ロートを装着した５０ｍＬフラスコにＲ−ＢｏｃＨＰ１．０１ｇ（５．３９ミリモル）、テトラヒドロフラン１．５０ｇ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド９０．３ｍｇ、（０．２８ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して０．０５モル倍）、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．３７ｇ（１６．４４ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して３．０５モル倍）を混合した液にベンジルクロライド０．８８ｇ（６．９５ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して１．２９モル倍）を加えて攪拌し、５０℃に昇温し７時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの収率はＲ−ＢｏｃＨＰ基準で１００％であった。
Example 1
In a 50 mL flask equipped with a thermometer and a dropping funnel, 1.01 g (5.39 mmol) of R-BocHP, 1.50 g of tetrahydrofuran, 90.3 mg of tetra-n-butylammonium bromide (0.28 mmol, against R-BocHP) 0.058 times) and 48% sodium hydroxide aqueous solution 1.37 g (16.44 mmol, 3.05 mol times relative to R-BocHP) 0.88 g (6.95 mmol) of benzyl chloride , 1.29 mol times relative to R-BocHP) and stirred, heated to 50 ° C. and heated for 7 hours. As a result of analysis by liquid chromatography, the yield of R-BocBHP was 100% based on R-BocHP.
実施例２
Ｒ−ＢｏｃＨＰ１．０２ｇ（５．４５ミリモル）、テトラヒドロフラン１．５０ｇ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムスルフェート９２．１ｍｇ、（０．２７ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して０．０５モル倍）、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．３９ｇ（１６．６８ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して３．０６モル倍）を混合した液にベンジルクロライド０．８８ｇ（６．９５ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して１．２８モル倍）を加えて攪拌し、５０度に昇温し７時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの収率はＲ−ＢｏｃＨＰ基準で９８．６％であった。
Example 2
R-BocHP 1.02 g (5.45 mmol), tetrahydrofuran 1.50 g, tetra-n-butylammonium sulfate 92.1 mg, (0.27 mmol, 0.05 mol times relative to R-BocHP), 48% A solution obtained by mixing 1.39 g of an aqueous sodium hydroxide solution (16.68 mmol, 3.06 mol times with respect to R-BocHP) was mixed with 0.88 g of benzyl chloride (6.95 mmol, 1.28 mol with respect to R-BocHP). The mixture was stirred and heated to 50 degrees and heated for 7 hours. As a result of analysis by liquid chromatography, the yield of R-BocBHP was 98.6% based on R-BocHP.
実施例３
Ｒ−ＢｏｃＨＰ１．０２ｇ（５．４５ミリモル）、テトラヒドロフラン１．５０ｇ、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロライド７７．５ｍｇ（０．２９ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して０．０５モル倍）、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．３７ｇ（１６．４４ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して３．０２モル倍）を混合した液にベンジルクロライド０．８８ｇ（６．９５ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して１．２８モル倍）を加えて攪拌し、５０度に昇温し７時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの収率はＲ−ＢｏｃＨＰ基準で９８．０％であった。
Example 3
R-BocHP 1.02 g (5.45 mmol), tetrahydrofuran 1.50 g, n-dodecyltrimethylammonium chloride 77.5 mg (0.29 mmol, 0.05 mol times relative to R-BocHP), 48% sodium hydroxide 0.88 g of benzyl chloride (6.95 mmol, 1.28 mol times relative to R-BocHP) was added to a solution obtained by mixing 1.37 g of an aqueous solution (16.44 mmol, 3.02 mol times relative to R-BocHP). The mixture was stirred and heated to 50 ° C. and heated for 7 hours. As a result of analysis by liquid chromatography, the yield of R-BocBHP was 98.0% based on R-BocHP.
実施例４
Ｒ−ＢｏｃＨＰ１．００ｇ（５．３４ミリモル）、テトラヒドロフラン１．５０ｇ、トリ−ｎ−ブチルベンジルアンモニウムクロライド８４．５ｍｇ、（０．２７ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して０．０５モル倍）、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．３８ｇ（１６．５６ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して３．１０モル倍）を混合した液にベンジルクロライド０．８８ｇ（６．９５ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して１．３０モル倍）を加えて攪拌し、５０度に昇温し７時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの収率はＲ−ＢｏｃＨＰ基準で８１．１％であった。
Example 4
1.00 g (5.34 mmol) of R-BocHP, 1.50 g of tetrahydrofuran, 84.5 mg of tri-n-butylbenzylammonium chloride (0.27 mmol, 0.05 mol times relative to R-BocHP), 48% A solution obtained by mixing 1.38 g (16.56 mmol, 3.10 mol times relative to R-BocHP) of an aqueous sodium hydroxide solution was mixed with 0.88 g (6.95 mmol, 1.30 mol relative to R-BocHP) of benzyl chloride. The mixture was stirred and heated to 50 degrees and heated for 7 hours. As a result of analysis by liquid chromatography, the yield of R-BocBHP was 81.1% based on R-BocHP.
実施例５
Ｒ−ＢｏｃＨＰ１５．１３ｇ（８１．７７ミリモル）、テトラヒドロフラン２２．６０ｇ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムスルフェート１．４０ｇ、（４．１２ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して０．０５モル倍）、４８％水酸化ナトリウム水溶液２０．００ｇ（２４０．００ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して２．９４モル倍）を混合した液にベンジルクロライド１３．７６ｇ（１０８．７１ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して１．３３モル倍）を加えて攪拌し、５０度に昇温し７時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの収率はＲ−ＢｏｃＨＰ基準で９９．１％であった。得られた反応液を２５℃〜３５℃に保ったままで３５％ＨＣｌを滴下した。滴下し終わったあと、５０℃に保ちながら７時間加熱した。得られた反応液を液体クロマトグラフィーで分析し分析した結果、Ｒ−３ＢＨＰの収率はＲ−ＢｏｃＨＰ基準で９３．８％であった。
Example 5
15.13 g (81.77 mmol) of R-BocHP, 22.60 g of tetrahydrofuran, 1.40 g of tetra-n-butylammonium sulfate (4.12 mmol, 0.05 mol times relative to R-BocHP), 48% A solution obtained by mixing 20.00 g of an aqueous sodium hydroxide solution (240.00 mmol, 2.94 mol times with respect to R-BocHP) was mixed with 13.76 g of benzyl chloride (108.71 mmol, 1.33 with respect to R-BocHP). The mixture was stirred and heated to 50 degrees and heated for 7 hours. As a result of analysis by liquid chromatography, the yield of R-BocBHP was 99.1% based on R-BocHP. 35% HCl was added dropwise while keeping the obtained reaction liquid at 25 ° C. to 35 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was heated for 7 hours while maintaining at 50 ° C. As a result of analyzing and analyzing the obtained reaction liquid by liquid chromatography, the yield of R-3BHP was 93.8% on the basis of R-BocHP.
比較例
Ｒ−ＢｏｃＨＰ（３．０６ｇ、１６．３４ミリモル）、テトラヒドロフラン（１８．８９ｇ）、４８％水酸化ナトリウム水溶液（１．６２ｇ、１９．４４ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して３．０５モル倍）を混合した液にベンジルクロライド（３．１６ｇ、１８．４７ミリモル、Ｒ−ＢｏｃＨＰに対して１．１３モル倍）を加えて攪拌し、５０度に昇温し８時間加熱した。液体クロマトグラフィーで分析した結果、Ｒ−ＢｏｃＢＨＰの収率はＲ−ＢｏｃＨＰ基準で５．６％であった。
Comparative Example R-BocHP (3.06 g, 16.34 mmol), tetrahydrofuran (18.89 g), 48% aqueous sodium hydroxide solution (1.62 g, 19.44 mmol), 3.05 mol times relative to R-BocHP Benzyl chloride (3.16 g, 18.47 mmol, 1.13 mol times relative to R-BocHP) was added and stirred, heated to 50 degrees and heated for 8 hours. As a result of analysis by liquid chromatography, the yield of R-BocBHP was 5.6% based on R-BocHP.
Claims (9)
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005328187A JP2007131597A (en) | 2005-11-11 | 2005-11-11 | Method for producing benzyloxypyrrolidine derivative |
| US12/084,316 US7772406B2 (en) | 2005-10-31 | 2006-10-30 | Process for production of benzyloxypyrrolidine derivative, and process for production of hydrochloride salt powder of optically active benzyloxypyrrolidine derivative |
| CA2627502A CA2627502C (en) | 2005-10-31 | 2006-10-30 | Process for production of benzyloxypyrrolidine derivative, and process for production of hydrochloride salt powder of optically active benzyloxypyrrolidine derivative |
| CN200680040655.5A CN101300228B (en) | 2005-10-31 | 2006-10-30 | Process for production of benzyloxypyrrolidine derivative, and process for production of hydrochloride salt powder of optically active benzyloxypyrrolidine derivative |
| EP06822568.9A EP1950198B1 (en) | 2005-10-31 | 2006-10-30 | Process for production of benzyloxypyrrolidine derivative, and process for production of hydrochloride salt powder of optically active benzyloxypyrrolidine derivative |
| PCT/JP2006/321611 WO2007052578A1 (en) | 2005-10-31 | 2006-10-30 | Process for production of benzyloxypyrrolidine derivative, and process for production of hydrochloride salt powder of optically active benzyloxypyrrolidine derivative |
| KR1020087010663A KR101215924B1 (en) | 2005-10-31 | 2008-05-02 | Process for production of benzyloxypyrrolidine derivative and process for production of hydrochloride salt powder of optically active benzyloxypyrrolidine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005328187A JP2007131597A (en) | 2005-11-11 | 2005-11-11 | Method for producing benzyloxypyrrolidine derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007131597A true JP2007131597A (en) | 2007-05-31 |
Family
ID=38153550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005328187A Pending JP2007131597A (en) | 2005-10-31 | 2005-11-11 | Method for producing benzyloxypyrrolidine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2007131597A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007119418A (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | Method for producing benzyloxy nitrogen-containing cyclic compound |
| JP2007332049A (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-27 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | Optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride powder and its manufacturing method |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004099137A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
| WO2005094897A2 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-13 | Cardiome Pharma Corp. | Pegylated ion channel modulating compounds |
| WO2005097087A2 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Cardiome Pharma Corp. | Merged ion channel modulating compounds and uses thereof |
| JP2007119418A (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | Method for producing benzyloxy nitrogen-containing cyclic compound |
| JP2007332049A (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-27 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | Optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride powder and its manufacturing method |
-
2005
- 2005-11-11 JP JP2005328187A patent/JP2007131597A/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004099137A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
| WO2005094897A2 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-13 | Cardiome Pharma Corp. | Pegylated ion channel modulating compounds |
| WO2005097087A2 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Cardiome Pharma Corp. | Merged ion channel modulating compounds and uses thereof |
| JP2007119418A (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | Method for producing benzyloxy nitrogen-containing cyclic compound |
| JP2007332049A (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-27 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | Optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride powder and its manufacturing method |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007119418A (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | Method for producing benzyloxy nitrogen-containing cyclic compound |
| JP2007332049A (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-27 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | Optically active benzyloxypyrrolidine derivative hydrochloride powder and its manufacturing method |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2015131824A (en) | Process for preparation of derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid | |
| WO2007147374A2 (en) | Process for the preparation of solifenacin | |
| JP2007131597A (en) | Method for producing benzyloxypyrrolidine derivative | |
| JP4649645B2 (en) | Process for producing optically active alcohol compounds | |
| JP5301676B2 (en) | Process for producing (3S, 4S) -4-((R) -2- (benzyloxy) tridecyl) -3-hexyl-2-oxetanone and novel intermediate used therefor | |
| JP5004067B2 (en) | Method for producing benzyloxy nitrogen-containing cyclic compound | |
| JP3831954B2 (en) | Process for producing 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
| WO2012165607A1 (en) | Method for producing proline compound | |
| JP4721339B2 (en) | Method for producing N-alkoxycarbonylamino acid | |
| US6348600B1 (en) | Methods for making optically active 3-aminopyrrolidine-2,5-dione derivative and optically active 3-aminopyrrolidine derivative | |
| CA2217171C (en) | New process for preparing (-)-trans-n-p-fluorobenzoylmethyl-4-(p-fluorophenyl)-3-¢¢3,4-(methylenedioxy)phenoxy!methyl!-piperidine | |
| JP3178301B2 (en) | Process for producing racemic aliphatic heterocyclic carboxylate | |
| KR950011407B1 (en) | Ebbicient stereoconservative synthesis of i-substituted(s)-and(r)-2-aminomethyl-pyrrolidines and intermediates thereto | |
| JPH0276836A (en) | Production of metal ether carboxylate | |
| JP4423494B2 (en) | Method for producing 2-hydroxycarboxylic acid | |
| JP4529115B2 (en) | Process for producing arylmethylpiperazine derivatives | |
| JP2008169204A (en) | Method for preparing (1r, 2r)-2-amino-1-cyclopentanol | |
| EP1236716B1 (en) | Methods for making optically active 3-aminopyrrolidine-2,5-dione derivative and optically active 3-aminopyrrolidine derivative | |
| JP2002371060A (en) | Method for producing optically active aminopiperidine derivative | |
| JP2002284761A (en) | Optically active 3-aminopyrrolidine-2,5-dione derivative and method of producing optically active 3- aminopyrrolidine derivative | |
| JP4314603B2 (en) | Process for producing optically active 3-alkoxycarbonylaminopyrrolidine derivative | |
| JP3959178B2 (en) | Method for producing hydrazine derivative, intermediate thereof and method for producing intermediate | |
| JPH11199542A (en) | Production of complex salt of organic acid and amine | |
| JPH07252205A (en) | Method for producing oxyamine compounds | |
| JP3757592B2 (en) | Process for producing optically active alicyclic ketones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Effective date: 20081027 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20100303 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20100303 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111004 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120214 |