JP2007120983A - Micro fluid chip - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、マイクロ流体チップに関し、検出タグとして、機能性微粒子を用いたマイクロ流体チップに関する。 The present invention relates to a microfluidic chip, and relates to a microfluidic chip using functional fine particles as a detection tag.
近年、マイクロ流体デバイスの開発が盛んである。マイクロ流体デバイスを使った、生体成分の検出や、環境成分の検出を行おうと目指すものである。極微量で、高感度分析が可能であるという利点、装置の小型化が可能であるという利点など数多くの利点がある。開発が盛んな背景には、従来から培われてきたMEMSの技術を技術の境界を越えて、医療、バイオ、分析の分野でも活かし、次世代の分析デバイス、検査デバイスの開発につなげようという動きがあるからである。 In recent years, development of microfluidic devices has been active. The aim is to detect biological components and environmental components using microfluidic devices. There are a number of advantages such as the advantage that a very small amount and high sensitivity analysis are possible, and the advantage that the apparatus can be miniaturized. The background of active development is the movement to utilize the MEMS technology that has been cultivated in the past, beyond the boundaries of technology, in the fields of medicine, biology, and analysis, and to develop the next generation of analytical and testing devices. Because there is.
MEMSの技術を使うと、小さなチップ上に所望のパターンにマイクロチャネルを形成したマイクロ流体チップを簡単に作製することができ、用途に応じて、様々な設計が可能である。
その一例として、アレイ状にマイクロチャネルを形成し、その内側壁面に抗体を予めコートしておき、被検体との抗体―抗原反応によるELISA法と類似の原理で迅速・高感度に多サンプルを検出しようとするシステムも開発されている。また、他の例として、マイクロチャネル内に堰止め構造を形成し、ここに抗体でコートした微粒子を予め配置して或いは機械的に出し入れすることで配置し、ELISA法と類似の方法乃至他の光学的な手法で検出しようとするシステムも開発されている。
As an example, microchannels are formed in an array and antibodies are coated on the inner wall surface in advance, and multiple samples can be detected quickly and with high sensitivity using the same principle as the ELISA method using antibody-antigen reaction with the analyte. A system to try is also being developed. Further, as another example, a blocking structure is formed in the microchannel, and the fine particles coated with the antibody are arranged in advance or mechanically taken in and out, and the method similar to the ELISA method or other Systems that attempt to detect by optical techniques have also been developed.
上記いずれの技術及びその他の多くの取り組まれているマイクロ流体チップでは、基本的には、迅速・高感度に検出が可能であるとされるが、他のサンプルとの同じ被検体に混在する多種の物質を同時に高感度に検出する用途としては、不十分な点が多い。詳しくは、チャネル毎にひとつの物質しか検出できないことから、多種を検出しようとするとその物質数分のマイクロチャネルを形成しなければならなくなる。とすると、多数の検体を同時に調べる上では、自ずと限度が生まれる。また、構造的に類似した物質を検出する場合に、その違いを認識しにくく、包括的な値として検出され、有害な物質がない場合でもあるとして検出される誤検出の可能性も残る。 In any of the above technologies and many other microfluidic chips that are being worked on, it is basically possible to detect rapidly and with high sensitivity. However, there are many inadequate points for use in detecting these substances simultaneously with high sensitivity. Specifically, since only one substance can be detected for each channel, it is necessary to form microchannels corresponding to the number of substances when detecting various kinds. As a result, there is a limit in examining a large number of specimens simultaneously. In addition, when detecting structurally similar substances, it is difficult to recognize the difference, and it is detected as a comprehensive value, and there is a possibility of erroneous detection that is detected even when there is no harmful substance.
本発明は、このような問題点等に鑑みてなされ、同一検体中の多種類の物質を同時に検出することを可能とする新規かつ斬新なマイクロ流体デバイスを提供することを目的としてなされた発明である。 The present invention has been made in view of such problems and the like, and is an invention made for the purpose of providing a novel and novel microfluidic device capable of simultaneously detecting many kinds of substances in the same specimen. is there.
上記目的を達成するために、本発明は、
（１）被検物質を移送するための第１のマイクロチャネルと、
ラベル化のための機能性微粒子を移送するための第２のマイクロチャネルと、
該第１のマイクロチャネルと、第２のマイクロチャネルとが合流する合流部と、
該合流部から延設した被検物質と前記機能性微粒子とを移送しつつ結合させるための第3のマイクロチャネルと、
該第3のマイクロチャネルよりも幅広で、被検物質が結合した状態の前記機能性微粒子を軌跡の相違によって分級する分級チャンバーと、を
含むマイクロ流体チップ、
（２） 分級チャンバーは、前記第３のマイクロチャネルを中心部分として同程度の幅広がったチャネル幅を有する（１）に記載のマイクロ流体チップ、
（３） 前記機能性微粒子は、粒子のサイズ又はその凝集体のサイズによって、光学的特性を異にする（１）または（２）に記載のマイクロ流体チップ、
（４） 前記マイクロ流体チップは、分級チャンバーにて分級された前記機能性微粒子を並列的に光学的検出に供する（３）に記載のマイクロ流体チップ、
とした。
In order to achieve the above object, the present invention provides:
(1) a first microchannel for transferring a test substance;
A second microchannel for transporting functional microparticles for labeling;
A merging portion where the first microchannel and the second microchannel merge;
A third microchannel for transferring the test substance and the functional fine particles extending from the joining portion while transferring them;
A microfluidic chip comprising: a classification chamber that is wider than the third microchannel and classifies the functional fine particles in a state in which a test substance is bound to the functional microparticles according to a difference in trajectory;
(2) The microfluidic chip according to (1), wherein the classification chamber has a channel width that is approximately the same as the center of the third microchannel.
(3) The microfluidic chip according to (1) or (2), wherein the functional fine particles have different optical characteristics depending on the size of the particles or the size of the aggregates thereof,
(4) The microfluidic chip according to (3), wherein the microfluidic chip is used for optical detection of the functional fine particles classified in a classification chamber in parallel.
It was.
本発明は、
（１）被検物質を移送するための第１のマイクロチャネルと、ラベル化のための機能性微粒子を移送するための第２のマイクロチャネルと、該第１のマイクロチャネルと、第２のマイクロチャネルとが合流する合流部と、該合流部から延設した被検物質と前記機能性微粒子とを移送しつつ結合させるための第3のマイクロチャネルと、該第3のマイクロチャネルよりも幅広で、被検物質が結合した状態の前記機能性微粒子を軌跡の相違によって分級する分級チャンバーと、を含むマイクロ流体チップ、としたので、同一検体中の多種類の物質を同時に検出することを可能とする。つまり、このチップでは、被検物質が付着した機能性微粒子がサイズの違いによってその移送の軌跡を異として分離される。従って、被検体中に多くの被検物質が存在した場合でも、粒子サイズ毎に光学的な特性の相違を生じるので、各被検物質をひとつのマイクロチャネル内で、同時に検出することが可能となる。
The present invention
(1) a first microchannel for transferring a test substance, a second microchannel for transferring functional fine particles for labeling, the first microchannel, and a second microchannel A confluence section where the channels merge, a third microchannel for transferring and combining the test substance and the functional fine particles extending from the confluence section, and wider than the third microchannel Since the microfluidic chip includes a classification chamber that classifies the functional fine particles in a state in which a test substance is bound according to a difference in trajectory, it is possible to simultaneously detect multiple types of substances in the same specimen. To do. That is, in this chip, the functional fine particles to which the test substance is attached are separated according to the size of the transfer particles with different transfer loci. Therefore, even when there are many test substances in the specimen, optical characteristics differ for each particle size, so that each test substance can be detected simultaneously in one microchannel. Become.
また、本発明は、
（２） 分級チャンバーは、前記第３のマイクロチャネルを中心部分として同程度の幅広がったチャネル幅を有する（１）に記載のマイクロ流体チップ、としたので、分級を確実行うことができる。つまり、第３のマイクロチャネルが中央部にないと、一方の側壁での流れがチャンバー全体の流れに影響を及ぼし、分級がうまくいかない可能性が高くなる。また、第３のマイクロチャネルとチャンバーの位置関係が一方の側面において面一であると、壁に沿って一つの流れに沿って移送される可能性も高くなり、分級されるにいたらないが、
第３のマイクロチャネルが中央部にあると、分級を確実行うことができる。
The present invention also provides:
(2) Since the classification chamber is the microfluidic chip according to (1) having a channel width that is approximately the same as the center of the third microchannel, classification can be performed reliably. That is, if the third microchannel is not in the central portion, the flow on one side wall affects the flow of the entire chamber, and there is a high possibility that classification is not successful. In addition, if the positional relationship between the third microchannel and the chamber is flush with one side, the possibility of being transferred along one flow along the wall is high, and classification is not necessary.
If the third microchannel is in the center, classification can be performed reliably.
また、中心部を軸として対象にチャンバー幅を規定することで、左右対称の検出結果を平均するなどして、検出の信頼性を高めることが可能となる。
また、本発明は、
（３） 前記機能性微粒子は、粒子のサイズ又はその凝集体のサイズによって、光学的特性を異にする(１)または（２）記載のマイクロ流体チップ、としたので、高感度な検出を可能とする。詳しくは、粒子サイズにより光学的特性を異にする蛍光体微粒子（CdSe、SiO2など）、金ナノロッド（ロッドのアスペクト比などの相違により特性を異にする）など、また、凝集状態の相違により光学的特性を異にする貴金属ナノ粒子（金、銀など）を用いて、高感度検出を実現することができる。このように、サイズにより光学的特性の異なる機能性微粒子を用いるので、類似物質の検出も精度良く行うことができる。つまり、違うサイズの機能性微粒子に類似物質も含めた被検物質が同様に結合すると、その光学的な特性が異なるため、同じサイズの機能性微粒子だけでは分からない類似物質の判別を行うことが可能となる。
Further, by defining the chamber width with respect to the center portion as an object, it is possible to improve the reliability of detection by averaging the left and right symmetrical detection results.
The present invention also provides:
(3) Since the functional fine particles have the microfluidic chip according to (1) or (2) having different optical properties depending on the size of the particles or the size of the aggregates, highly sensitive detection is possible. And Specifically, phosphor fine particles (CdSe, SiO 2 etc.) with different optical properties depending on the particle size, gold nanorods (characteristics differ depending on the aspect ratio of the rod, etc.), etc. High-sensitivity detection can be realized using noble metal nanoparticles (gold, silver, etc.) having different optical characteristics. As described above, since functional fine particles having different optical characteristics depending on the size are used, similar substances can be detected with high accuracy. In other words, if a test substance including a similar substance is similarly bound to functional fine particles of different sizes, the optical characteristics of the test substance are different. It becomes possible.
また、本発明は、
（４） 前記マイクロ流体チップは、分級チャンバーにて分級された前記機能性微粒子を並列的に光学的検出に供する（３）に記載のマイクロ流体チップ、としたので、並列検出を可能とする。
The present invention also provides:
(4) Since the microfluidic chip is the microfluidic chip according to (3), in which the functional fine particles classified in the classification chamber are subjected to optical detection in parallel, parallel detection is possible.
図１は、本発明に係るマイクロ流体チップ及びその周辺デバイスからなるマイクロ流体チップシステム１の構成を示すブロック図である。
この図に示すとおり、マイクロ流体チップシステム１は、マイクロ流体チップ１０と、送液手段２０と、検出手段３０と、制御手段４０とから構成されている。
送液手段２０は、シリンジポンプ、プランジャーポンプ、圧電素子を使用したマイクロポンプ、油圧式のポンプ何れでも使用でき、特に限定されるものではない。この送液手段は、被検物質を移送するための媒体を移送するための移送ユニットU1と、機能性微粒子を移送するための移送ユニットU2とからなる。各ユニットは、独立的に駆動する。
FIG. 1 is a block diagram showing a configuration of a microfluidic chip system 1 including a microfluidic chip and peripheral devices thereof according to the present invention.
As shown in this figure, the microfluidic chip system 1 includes a microfluidic chip 10, a liquid feeding means 20, a detecting means 30, and a control means 40.
The liquid feeding means 20 can be any of a syringe pump, a plunger pump, a micro pump using a piezoelectric element, and a hydraulic pump, and is not particularly limited. This liquid sending means includes a transfer unit U1 for transferring a medium for transferring a test substance and a transfer unit U2 for transferring functional fine particles. Each unit is driven independently.
検出手段３０は、使用する機能性微粒子の光学的特性によって変わり得るが、蛍光検出器、ラマン散乱検出器、熱レンズ検出器などを用いることができる。
制御手段４０は、システムの動作を制御する部分であり、ユーザからの入力を受け付けるインターフェースとしても機能するよう通常市販のパソコンに制御用ソフトウェアをインストールしたものである。
Although the detection means 30 may vary depending on the optical characteristics of the functional fine particles used, a fluorescence detector, a Raman scattering detector, a thermal lens detector, or the like can be used.
The control means 40 is a part for controlling the operation of the system, and is obtained by installing control software on a commercially available personal computer so that it also functions as an interface for receiving input from the user.
さて、本システムの特徴は、マイクロ流体チップにある。図２は、その詳細図を示す。マイクロ流体チップ１０は、被検物質Sを移送するための第１のマイクロチャネル１０１と、ラベル化のための機能性微粒子Pを移送するための第２のマイクロチャネル１０２と、該第１、第２のマイクロチャネルとが合流する合流部１０３と、該合流部から延設した被検物質と前記機能性微粒子とを移送しつつ結合させて被検物質・微粒子結合体SPを生成するための第3のマイクロチャネル１０４と、該第3のマイクロチャネルを中心部分として同程度の幅W1、W2（W1=W2）相当広がった、被検物質が結合した状態の前記機能性微粒子（被検物質・微粒子結合体SP）を軌跡の相違によって分級する分級チャンバー１０５と、を第1の基板１０６上に備えている。第1の基板１０６は、その上面が、封着用の第2の基板（不図示）が覆われて、液密に封着されている。 The feature of this system is a microfluidic chip. FIG. 2 shows a detailed view thereof. The microfluidic chip 10 includes a first microchannel 101 for transferring the test substance S, a second microchannel 102 for transferring the functional fine particles P for labeling, the first and first microchannels. A joining portion 103 where the two microchannels join, a test substance extending from the joining portion, and the functional fine particles are transported and combined to generate a test substance / particle combination SP. 3 microchannels 104 and the functional microparticles (test substances / substances) in a state in which the test substances are combined and have the same widths W1 and W2 (W1 = W2) with the third microchannel as a central portion. A classification chamber 105 is provided on the first substrate 106 for classifying the fine particle combination SP) according to a difference in trajectory. The upper surface of the first substrate 106 is sealed in a liquid-tight manner by covering a second substrate (not shown) for sealing.
被検物質Sは、通常、血清、粗抽出物など被検体として様々な検査対象物質（被検物質）のミクスチャーとして移送され、検出に供される。移送は、上記送液手段により媒体を介して行われるが、チャネルへの注入は、注入ポート１０１Pを通じて行われて、マイクロチャネル１０１の本流に混合することとなる。移送媒体は、純水、バッファー、有機溶剤など検体が安定する媒体であれば、何れでも使用することが可能である。 The test substance S is usually transferred as a mixture of various test substances (test substances) such as serum, crude extract, etc., and used for detection. The transfer is performed through the medium by the liquid feeding means, but the injection into the channel is performed through the injection port 101P and mixed into the main flow of the microchannel 101. Any transfer medium can be used as long as the sample is stable, such as pure water, a buffer, and an organic solvent.
また、機能性微粒子の注入も同様であり、注入ポート１０２Pを通じて行われて、マイクロチャネル１０２の本流に混合することとなる。ここで、移送するための媒体は、機能性微粒子の種別により異なるが、微粒子の一つ一つの凝集状態を制御して、光学特性の違いを検出しようとする場合には、凝集制御用の媒体を用いることとなる。ここで、同じ機能性微粒子を同一の凝集制御媒体で異なる凝集状態（サイズ）に制御する手法として、機能性微粒子それぞれの表面をA群は、吸着力が大きくなるよう処理し（例えば、粒子表面に親水基あるいは疎水基を導入する）、B群は何も処理しないというような表面処理方法を異ならせることによって、同じ凝集制御剤を加えた場合でも凝集状態（サイズ）を異ならせることが可能となる。 Similarly, the functional fine particles are injected through the injection port 102P and mixed into the main flow of the microchannel 102. Here, although the medium for transport differs depending on the type of functional fine particles, the medium for agglomeration control is used to detect the difference in optical characteristics by controlling the state of aggregation of the fine particles one by one. Will be used. Here, as a method of controlling the same functional fine particles to different aggregation states (sizes) with the same aggregation control medium, the surface of each functional fine particle is treated so that the adsorption force is increased (for example, the particle surface) By introducing different surface treatment methods such as introducing a hydrophilic group or a hydrophobic group into the B group, and treating the B group with nothing, it is possible to vary the aggregation state (size) even when the same aggregation control agent is added. It becomes.
合流部１０３は、形状として特に何れにも限定されるものではないが、Y字型、T字型、円筒型など様々なタイプのものを用いることができる（なお、図では、Y字型を図示）。
第3のマイクロチャネル１０４は、被検物質と前記機能性微粒子とを移送しつつ結合させて被検物質・微粒子結合体SPを生成するための空間であり、１）ストレート状として、被検物質の流れと、微粒子の流れとを層流状態として、その界面で結合を促進させる場合、２） 蛇行状として、被検物質の流れと、微粒子の流れとを乱流状態として、結合を促進させる場合、何れも適応可能である（図では、ストレート状を図示）。また、３〉微粒子を充填するか、壁面に微粒子を集積させるなどして形成した構造体をチャネル内に設け、乱流を発生させて結合を促進させることも可能である。結合が温度に依存するような場合には、４） ペルチェ素子を上面にチャネルに沿って設け、加熱あるいは冷却するようにすることも可能である。
The joining portion 103 is not particularly limited in shape, but various types such as a Y shape, a T shape, and a cylindrical shape can be used (in the figure, the Y shape is used). (Illustrated).
The third microchannel 104 is a space for transporting and binding the test substance and the functional fine particles to generate the test substance / particle combination SP, and 1) the test substance as a straight shape. To promote binding at the interface between the flow of particles and the flow of fine particles, and 2) to promote the binding by making the flow of the test substance and the flow of fine particles into a turbulent state as meandering Any case can be applied (in the figure, a straight shape is shown). 3> It is also possible to provide a structure formed by filling fine particles or accumulating fine particles on the wall surface in the channel to generate a turbulent flow to promote coupling. If the coupling depends on the temperature, 4) it is possible to provide a Peltier element on the top surface along the channel and to heat or cool it.
図３は、分級チャンバー１０５で粒子が分級される様子に示す図である。分級チャンバー１０５は、第３のマイクロチャネルよりも幅広であり、その両端に中心部からW1、W2（＝W1）と同等の幅広がったチャンバーとなっている。このように、第3のマイクロチャネルが中心にくるようにすることで、サイズの大きい粒子が中心部分を移動し、サイズが小さくなるにつれて、中心部から遠い位置を移動するというサイズの相違によって中心部を軸として放射状の軌跡を描いて微粒子が移送されることになる。つまり、サイズ、凝集状態の相違により軌跡が異なり、分級が行われることになる。 FIG. 3 is a diagram showing a state where particles are classified in the classification chamber 105. The classification chamber 105 is wider than the third microchannel, and is a chamber that is wide at the both ends from the center to the same width as W1 and W2 (= W1). In this way, by setting the third microchannel to be in the center, large particles move in the center part, and as the size decreases, the center moves due to the difference in size that moves away from the center part. Fine particles are transported in a radial locus with the portion as an axis. That is, the trajectory is different depending on the size and aggregation state, and classification is performed.
ここで分級された微粒子乃至その凝集体は、被検物質が結合した被検物質・微粒子結合体SPであり、この結合体SPは、光学的な特性が異なることから、同じ被検体中の多種の被検物質が微粒子を分級することによって並列的に検出されることとなる。
ここで、微粒子への被検物質の結合の選択性を粒子サイズ毎に異ならせるようにすることもできる。具体的には、ある微粒子には、抗体Aをある微粒子には抗体Bを結合させておき、抗体の結合特異性を利用して、所望の物質のみを特異的に結合させるようにすることもできる。このようにした場合、抗原―抗体反応の生じた機能性微粒子の光学的な特性はその結合がない場合と比べて変化するので、検体中の対象物質の検出が可能となる。
The classified fine particles or the aggregates thereof are the test substance / fine particle conjugate SP to which the test substance is bound, and this conjugate SP has different optical characteristics. These test substances are detected in parallel by classifying the fine particles.
Here, the selectivity of binding of the test substance to the fine particles can be made different for each particle size. Specifically, antibody A may be bound to a certain microparticle, and antibody B may be bound to a certain microparticle, and only a desired substance may be bound specifically using the binding specificity of the antibody. it can. In such a case, the optical characteristics of the functional fine particles in which the antigen-antibody reaction has occurred change compared with the case where there is no binding, so that the target substance in the specimen can be detected.
また、ここで用いる抗体として、類似の構造を持つ物質のものを準備しておけば当然に類似物質を検出することが可能であるが、これは通常考えられる手段で簡便である反面、抗体は高価であるので、コスト的に見合わない場合が多い。一方、サイズにより光学的特性の異なる機能性微粒子を用いれば、違うサイズの機能性微粒子に類似物質も含めた被検物質が同様に結合しても、その光学的な特性が異なるため、同じサイズの機能性微粒子だけでは分からない類似物質の判別を行うことが可能となる。 In addition, as an antibody used here, it is possible to detect a similar substance if a substance having a similar structure is prepared. Since it is expensive, it often does not meet the cost. On the other hand, if functional fine particles with different optical characteristics depending on the size are used, even if test substances including similar substances are combined with functional fine particles of different sizes, the optical characteristics will be different. It is possible to discriminate similar substances that cannot be understood only by the functional fine particles.
上記したマイクロチャネル１０１、１０２、合流部１０３、マイクロチャネル１０４、分級チャンバーは一対でなく、複数対として、複数の検体を検査することとすれば、よりいっそう、効率的な検出が可能となる。 If the above-described microchannels 101 and 102, the confluence unit 103, the microchannel 104, and the classification chamber are not a pair but a plurality of pairs are tested, a more efficient detection is possible.
本発明は、医療、バイオ、環境などの分野における微量成分の高感度・迅速・多サンプル検出に利用可能であり、新産業の創出に資するものである。 The present invention can be used for high-sensitivity, rapid, and multi-sample detection of trace components in fields such as medicine, biotechnology, and the environment, and contributes to the creation of new industries.
１ マイクロ流体チップシステム
１０ マイクロ流体チップ
２０ 送液手段
３０ 検出手段
４０ 制御手段
１０１ 第１のマイクロチャネル
１０２ 第２のマイクロチャネル
１０３ 合流部
１０４ 第3のマイクロチャネル
１０５ 分級チャンバー
１０６ 第1の基板
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Microfluidic chip system 10 Microfluidic chip 20 Liquid feeding means 30 Detection means 40 Control means 101 1st microchannel 102 2nd microchannel 103 Merge part 104 3rd microchannel 105 Classification chamber 106 1st board | substrate
Claims (4)
ラベル化のための機能性微粒子を移送するための第２のマイクロチャネルと、
該第１のマイクロチャネルと、第２のマイクロチャネルとが合流する合流部と、
該合流部から延設した被検物質と前記機能性微粒子とを移送しつつ結合させるための第3のマイクロチャネルと、
該第3のマイクロチャネルよりも幅広で、被検物質が結合した状態の前記機能性微粒子を軌跡の相違によって分級する分級チャンバーと、を
含むマイクロ流体チップ。 A first microchannel for transferring a test substance;
A second microchannel for transporting functional microparticles for labeling;
A merging portion where the first microchannel and the second microchannel merge;
A third microchannel for transferring the test substance and the functional fine particles extending from the joining portion while transferring them;
A microfluidic chip comprising: a classification chamber which is wider than the third microchannel and classifies the functional fine particles in a state in which a test substance is bound to each other according to a difference in trajectory.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP2005310176A JP2007120983A (en) | 2005-10-25 | 2005-10-25 | Micro fluid chip |
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ID=38145002
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009066472A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Panasonic Corporation | Measuring chip |
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2005
- 2005-10-25 JP JP2005310176A patent/JP2007120983A/en active Pending
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