JP2007063217A - Tablet containing pranlukast hydrate and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、安定した連続打錠を可能としたプランルカスト水和物含有錠に関するものである。 The present invention relates to a pranlukast hydrate-containing tablet that enables stable continuous tableting.
4-oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran hemihydrate（一般名：プランルカスト水和物）は、ロイコトリエンC4及びロイコトリエンD4に対する強力な拮抗作用を有する化合物であり、アレルギー性の気管支又は肺疾患、アレルギー性ショック及びアレルギー性各種炎症の治療剤として期待されている。 4-oxo-8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoylamino] -2- (tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran hemihydrate (generic name: pranlukast hydrate) is leukotriene C4 and leukotriene It is a compound having a strong antagonism against D4 and is expected as a therapeutic agent for allergic bronchial or pulmonary disease, allergic shock and various allergic inflammations.
しかしその一方で、プランルカスト水和物は、吸着性（付着性）、凝集性が非常に強い微粉末であり、この性質が本薬物の製剤を製造する上で大きな障害となっている。即ち粉体の付着性が強く流動性が悪いために、製造機器への粉体の付着がおこり、打錠の際には、杵や臼等への付着によるキャッピング、スティッキングなどの打錠障害や、カプセル充填の際にはターンテーブルなどへの付着による充填不均一などの問題をおこし、製剤を連続生産する上での大きな障害となっている。 On the other hand, pranlukast hydrate is a fine powder with very strong adsorptive (adhesive) and cohesive properties, and this property is a major obstacle to the preparation of the drug. In other words, the powder adheres strongly and the fluidity is poor, which causes the powder to adhere to the manufacturing equipment. When filling capsules, problems such as non-uniform filling due to adhesion to a turntable, etc., are a major obstacle to continuous production of the preparation.
この点につき従来技術では、造粒物中のプランルカスト水和物含有量を10％程度にまで落とせば、従来法の造粒物で連続打錠及びカプセル充填が可能であるが、賦形剤等を多く添加することから製剤の大型化が避けられないと認識されていた（特許文献１）。 In this regard, in the prior art, if the content of pranlukast hydrate in the granulated product is reduced to about 10%, continuous tableting and capsule filling can be performed with the conventional granulated product. It has been recognized that an increase in the size of the preparation is inevitable due to the addition of a large amount of agents (Patent Document 1).
又、一般にプランルカスト水和物含有製剤としてはカプセル剤及びドライシロップ剤が知られているが、カプセル剤は保存条件によっては内容物が固結し、溶出にバラツキを生じるおそれがあるため、保存には注意を必要とする。具体的には、本発明の発明者らによる検討では、カプセル剤の場合、保存条件如何によっては空気中の水分を吸うことで、40％程度の溶出率の増加がみられた。そのため、プランルカスト水和物含有製剤においては、湿度に対してより安定な剤型の開発も課題となっている。 In addition, capsules and dry syrups are generally known as pranlukast hydrate-containing preparations. However, the contents of capsules may consolidate depending on the storage conditions, and the elution may vary. Need attention. Specifically, in the study by the inventors of the present invention, in the case of capsules, an increase in elution rate of about 40% was observed by sucking moisture in the air depending on the storage conditions. Therefore, in the formulation containing pranlukast hydrate, the development of a dosage form that is more stable with respect to humidity is also an issue.
更に、プランルカスト水和物は水に難溶性の物質であるが、医薬組成物中にヒドロゲル形成物質を含むと、製剤化の工程中或いは製剤の保管中に溶解性が変化することから、正確な溶出制御が困難であるという問題も指摘されている。 Furthermore, pranlukast hydrate is a poorly soluble substance in water, but if a hydrogel-forming substance is included in the pharmaceutical composition, the solubility changes during the formulation process or during storage of the formulation. It has also been pointed out that accurate elution control is difficult.
これらの問題の解決策として、噴霧乾燥法（スプレードライ法）によるプランルカスト水和物の付着凝集性の改善方法も提案されている（特許文献１）が、噴霧乾燥法は大がかりで特殊な装置を必要とし、製造には大きな投資を必要とすることから好ましくない。 As a solution to these problems, a method for improving the adhesion and cohesiveness of pranlukast hydrate by a spray drying method (spray drying method) has also been proposed (Patent Document 1), but the spray drying method is large and special. It is not preferable because it requires an apparatus and requires a large investment for manufacturing.
通常、凝集性の強い薬物の物性の改善には、（１）造粒により薬物が接触する表面積を減らし、流動性を高くする、（２）賦形剤を加え薬物濃度の含有量を減少させる、（３）滑沢剤を増量することにより滑沢性を高める等の方法により、流動性の改善が図られる。しかしながら、プランルカスト水和物を特に高濃度で含有する処方においては、造粒又は賦形剤の添加によっても、高濃度で存在するプランルカスト水和物の物性の影響を受けるため、流動性の改善がみられず、更に流動性を確保するために賦形剤を添加すると、賦形剤が大量に必要となり製剤が大型化するという問題をはらんでおり、更に、滑沢剤を大量に添加すると、本来疎水性である滑沢剤の影響を受け、錠剤の崩壊性や溶出性が遅延するという問題が生じる。 Usually, to improve the physical properties of drugs with strong cohesive properties, (1) reduce the surface area in contact with the drug by granulation and increase fluidity; (2) add excipients to reduce the content of drug concentration (3) The fluidity can be improved by increasing the amount of the lubricant to increase the lubricity. However, in formulations containing particularly high concentrations of pranlukast hydrate, the addition of granulation or excipients is also affected by the physical properties of pranlukast hydrate present at high concentrations. However, when the excipient is added to secure the fluidity, a large amount of the excipient is required, resulting in an increase in the size of the preparation. When added in a large amount, there is a problem that the disintegration and dissolution properties of the tablet are delayed due to the influence of the inherently hydrophobic lubricant.
以上のことから、本薬物の利便性を向上させて使用性を高めるには、可能な限り少ない量の賦形剤、結合剤等の医薬組成物を用い、しかも簡便な製造手段で、プランルカスト水和物の付着凝集性を改善して安定な連続打錠を可能とすると共に、製造時或いは製剤の保管中に溶解性が変化することなく、正確な溶出制御が可能な製剤を開発することが急務の課題であった。 From the above, in order to improve the convenience of this drug and enhance the usability, it is possible to use a pharmaceutical composition such as excipient, binder, etc. in the smallest possible amount, and with simple manufacturing means, Develop a formulation that enables stable continuous tableting by improving the adhesion and cohesiveness of the strike hydrate, and that enables accurate dissolution control without changing the solubility during production or storage of the formulation. That was an urgent issue.
本発明は、以下の構成により上記課題を解決しようとするものである。 The present invention intends to solve the above problems by the following configuration.
[１]少なくとも、プランルカスト水和物と、ヒドロゲル形成物質を除く結合剤及び流動性改質剤を含有してなることを特徴とするプランルカスト水和物含有錠。 [1] A pranlukast hydrate-containing tablet comprising at least pranlukast hydrate, a binder excluding a hydrogel-forming substance, and a fluidity modifier.
[２] 結合剤が、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選ばれる１種又は２種以上である[１]に記載のプランルカスト水和物含有錠。 [2] The binder is ethyl cellulose, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, hydroxypropyl methylcellulose The pranlukast hydrate-containing tablet according to [1], which is one or more selected from the group consisting of acetate succinate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
[３]結合剤の添加量が、プランルカスト水和物に対する重量比で112.5：2〜112.5：10の範囲である[２]に記載のプランルカスト水和物含有錠。 [3] The pranlukast hydrate-containing tablet according to [2], wherein the addition amount of the binder is in the range of 112.5: 2 to 112.5: 10 by weight ratio to pranlukast hydrate.
[４]流動性改質剤が、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質酸化アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸及びステアリン酸塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である[１]に記載のプランルカスト水和物含有錠。 [4] Fluidity modifier is silicon dioxide, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, calcium silicate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminate metasilicate, magnesium silicate Contains pranlukast hydrate according to [1], which is one or more selected from the group consisting of aluminum, light aluminum oxide, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, talc, stearic acid and stearate Tablets.
[５]流動性改質剤の添加量が、プランルカスト水和物に対する重量比で112.5：0.5〜112.5：20の範囲である[４]に記載のプランルカスト水和物含有錠。 [5] The pranlukast hydrate-containing tablet according to [4], wherein the addition amount of the fluidity modifier is in the range of 112.5: 0.5 to 112.5: 20 by weight ratio to pranlukast hydrate.
[６]プランルカスト水和物にヒドロゲル形成物質を除く結合剤を加えて造粒し、流動性改質剤を加えた後に打錠することを特徴とするプランルカスト水和物含有錠の製造方法。 [6] A pranlukast hydrate-containing tablet characterized in that it is granulated by adding a binder excluding a hydrogel-forming substance to pranlukast hydrate, and tableting after adding a fluidity modifier. Production method.
[７] 結合剤が、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群から選ばれる１種又は２種以上である[６]に記載のプランルカスト水和物含有錠の製造方法。 [7] The binder is ethyl cellulose, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, hydroxypropyl methylcellulose The method for producing a pranlukast hydrate-containing tablet according to [6], which is one or more selected from the group consisting of acetate succinate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
[８]流動性改質剤が、二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質酸化アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸及びステアリン酸塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である[６]に記載のプランルカスト水和物含有錠の製造方法。 [8] Fluidity modifier is silicon dioxide, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, calcium silicate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminate metasilicate, magnesium silicate Contains pranlukast hydrate according to [6], which is one or more selected from the group consisting of aluminum, light aluminum oxide, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, talc, stearic acid and stearate A method for manufacturing tablets.
[９]プランルカスト水和物にヒドロゲル形成物質を除く結合剤を加えて造粒し、更に流動性改質剤を加えてなることを特徴とするプランルカスト水和物含有錠の打錠用粉体。 [9] Tableting of pranlukast hydrate-containing tablets, characterized by adding a binder excluding a hydrogel-forming substance to granulated pranlukast hydrate and adding a fluidity modifier. Powder.
本発明のプランルカスト水和物含有錠は、プランルカスト水和物の付着凝集性が改善されて安定な連続打錠により得られるものであり、可能な限り少ない量の賦形剤、結合剤等の医薬組成物が用いられ、製造時或いは製剤の保管中に溶解性が変化することなく、正確な溶出制御が可能な製剤である。 The pranlukast hydrate-containing tablet of the present invention is obtained by stable continuous tableting with improved adhesion and cohesiveness of pranlukast hydrate. A pharmaceutical composition such as an agent is used, and the dissolution can be accurately controlled without changing the solubility during production or during storage of the preparation.
又、本発明のプランルカスト水和物含有錠の製造方法は、簡便に実施が可能であり、本発明のプランルカスト水和物含有錠の打錠用粉体は、本発明のプランルカスト水和物含有錠の安定した連続打錠を可能とする。 In addition, the method for producing the pranlukast hydrate-containing tablet of the present invention can be easily carried out, and the powder for tableting of the pranlukast hydrate-containing tablet of the present invention is the pranlukast of the present invention. Allows stable continuous tableting of strike hydrate-containing tablets.
以下に本発明を詳細に説明する。 The present invention is described in detail below.
本発明のプランルカスト水和物含有錠の成分であるプランルカスト水和物は、構造式中に1/2水を持つヘミ水和物であり、そのため付着凝集性が強いという性質を持ち、流動性が極めて低い。そのため本薬物の付着凝集性を改善するためには、(ア)結合水の影響をなくし付着性をなくす、(イ)薬物表面積を小さくし、尚且つ、(ウ)粉体全体の表面積を大きくして薬物の粒子同士の接触を避け、流動性を上げることが必須の条件である。 Pranlukast hydrate, which is a component of the pranlukast hydrate-containing tablet of the present invention, is a hemihydrate having 1/2 water in the structural formula, and therefore has a property of strong adhesion cohesion. The fluidity is extremely low. Therefore, in order to improve the adhesion and cohesion of this drug, (a) eliminate the influence of bound water and eliminate adhesion, (b) reduce the drug surface area, and (c) increase the surface area of the entire powder. Thus, it is an essential condition to avoid contact between drug particles and increase fluidity.
そのために本発明のプランルカスト水和物含有錠では、まずプランルカスト水和物に、錠剤、顆粒剤を製造する場合、成分粒子を相互に結合させる目的で用いられる結合剤や、必要に応じて賦形剤を加えて造粒することで、結合水の影響を制御し、薬物表面積を小さくしている。又、賦形剤を加える場合には、比表面積が大きなものを用いることにより、粉体全体の表面積を大きくしている。 Therefore, in the pranlukast hydrate-containing tablet of the present invention, when manufacturing tablets and granules in pranlukast hydrate, a binder used for the purpose of binding the component particles to each other, Accordingly, the influence of bound water is controlled and the drug surface area is reduced by adding an excipient and granulating. Moreover, when adding an excipient | filler, the surface area of the whole powder is enlarged by using a thing with a large specific surface area.
この目的のために使用される結合剤としては、例えば、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどを挙げることができ、中でもエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（腸溶性の点から）やアミノアルキルメタクリレートコポリマーRS（ｐＨ非依存性の点から）が好ましい。 Binders used for this purpose include, for example, ethyl cellulose, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, Polyvinyl acetal diethylaminoacetate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc. Among them, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (from enteric point) and aminoalkyl methacrylate copolymer RS (pH independent) Is preferable).
又、上記の目的のために使用される賦形剤としては、例えば乳糖の他、結晶セルロース、粉末セルロースや低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類；D-マンニトール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類；コーンスターチ、バレイショデンプン、部分α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン類を挙げることができ、中でも打錠成形性に優れる乳糖、結晶セルロースが好ましい。 Examples of excipients used for the above purpose include lactose, celluloses such as crystalline cellulose, powdered cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose; sugar alcohols such as D-mannitol, sorbitol, and xylitol. Class: Starches such as corn starch, potato starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, etc. Among them, lactose and crystalline cellulose excellent in tableting moldability are preferable.
プランルカスト水和物に対する結合剤の添加量は、例えばエチルセルロースの場合、重量比で112.5：2〜112.5：10という範囲を挙げることができ、特に112.5：5〜112.5：6という範囲が好ましい。 In the case of ethyl cellulose, for example, the amount of the binder added to pranlukast hydrate can be in the range of 112.5: 2 to 112.5: 10 by weight, and particularly preferably in the range of 112.5: 5 to 112.5: 6.
又、プランルカスト水和物は水に難溶性の物質で、医薬組成物中にヒドロゲル形成物質を含むと、製剤化の途中或いは製剤の保管中に溶解性が変化することから、溶出制御が必ずしも容易ではない。従って、本発明で使用する結合剤は、ヒドロゲル形成物質を含むものではない。 In addition, pranlukast hydrate is a substance that is hardly soluble in water, and if a pharmaceutical composition contains a hydrogel-forming substance, the solubility changes during formulation or during storage of the formulation. Not always easy. Therefore, the binder used in the present invention does not contain a hydrogel-forming substance.
尚、ヒドロゲル形成物質としては、セルロース誘導体や合成高分子類などが挙げられ、例えばセルロース誘導体、より具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウムが挙げられる。 Examples of the hydrogel-forming substance include cellulose derivatives and synthetic polymers, such as cellulose derivatives, more specifically hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, and carmellose sodium.
又、結合剤として水にほとんど不溶のもの、例えばエチルセルロースを使用すれば、本発明のプランルカスト水和物含有錠に対する外部からの水の進入を制御し、ひいては錠剤の崩壊性の制御、溶出性の制御が可能となる。 In addition, when water-insoluble, for example, ethyl cellulose is used as a binder, it controls the ingress of water from the outside to the pranlukast hydrate-containing tablet of the present invention, thereby controlling the disintegration and dissolution of the tablet. Gender control is possible.
造粒方法としては、通常の製剤時に用いられる方法でよく、高速撹拌造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法等を例示することができる。 As a granulation method, the method used at the time of a normal formulation may be sufficient, and a high-speed stirring granulation method, a fluidized bed granulation method, a rolling fluidized bed granulation method, etc. can be illustrated.
そして、本発明のプランルカスト水和物含有錠では、上記プランルカスト水和物に結合剤を加えて造粒した造粒物に、更に、粉末や顆粒などの流動性を改善させるための流動性改善剤を加えて本発明のプランルカスト水和物含有錠の打錠用粉体とすることにより、プランルカスト水和物の流動性並びに付着凝集性を大幅に改善している。 And, in the pranlukast hydrate-containing tablet of the present invention, the granulated product obtained by adding a binder to the pranlukast hydrate and granulating, further improves the fluidity of powder, granules, etc. By adding a fluidity improver to obtain a powder for tableting of the pranlukast hydrate-containing tablet of the present invention, the flowability and adhesion aggregation of pranlukast hydrate are greatly improved.
この目的のために使用される流動性改質剤としては、「医薬品添加物辞典２００５」（薬事日報社（株）発行）において、流動化剤、滑沢剤に分類される添加剤が挙げられ、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質酸化アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸塩等が使用可能であり、これらを単独或いは2種以上を混合して用いてもよく、特に、比表面積が大であり、且つ、高い吸収性を有する含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸やメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましい。 Examples of the fluidity modifier used for this purpose include additives classified as fluidizing agents and lubricants in “Pharmaceutical Additives Dictionary 2005” (published by Yakuji Nippo Co., Ltd.). For example, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, magnesium metasilicate aluminate, silicon dioxide, calcium silicate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminum silicate, light aluminum oxide, Sugar fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, talc, stearic acid, stearate, etc. can be used, and these may be used alone or in combination of two or more, in particular, the specific surface area is large, and Hydrous silicon dioxide with high absorbency, light anhydrous silicic acid and magnesium aluminate metasilicate are preferred. That's right.
プランルカスト水和物に対する流動性改質剤の添加量は、例えば重量比で112.5：0.5〜112.5：20という範囲を挙げることができ、特に112.5：1〜112.5：5という範囲が好ましい。 The amount of the fluidity modifier added to pranlukast hydrate can be, for example, in the range of 112.5: 0.5 to 112.5: 20 by weight, and particularly preferably in the range of 112.5: 1 to 112.5: 5.
上記プランルカスト水和物に結合剤を加えて造粒した造粒物に、更に流動性改善剤を加えて得た本発明のプランルカスト水和物含有錠の打錠用粉体を打錠するには、例えば単発錠剤機、ロータリー式打錠機などが用いられる。打錠の際の圧力は、通常2.5〜30kN/cm2である。本発明の固形製剤の形状は特に制限されないが、丸形、キャプレット形、オブロング形等の形状などであってもよく、更にはコーティングによって被覆をすることもでき、又、識別性のためのマーク、文字、分割用の割線を付すこともある。 A granulated product obtained by adding a binder to the pranlukast hydrate and granulating the granulated product, and further adding a fluidity improver, the tableting powder of the pranlukast hydrate-containing tablet of the present invention obtained by punching. For tableting, for example, a single tablet machine or a rotary tableting machine is used. The pressure at the time of tableting is usually 2.5 to 30 kN / cm 2 . The shape of the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but may be a round shape, a caplet shape, an oblong shape, or the like, and can be further coated with a coating. Marks, characters, and dividing lines may be added.
尚、本発明のプランルカスト水和物含有錠の打錠用粉体は、このまま細粒剤、顆粒剤としたり、或いは、カプセルに充填するなどしてもよい。 Note that the powder for tableting of the pranlukast hydrate-containing tablet of the present invention may be used as it is as a fine granule or granule, or may be filled in a capsule.
以下に実施例を示す。尚、これらは本発明を限定するものではない。 Examples are shown below. These do not limit the present invention.
実施例１
プランルカスト水和物112.5g、乳糖（賦形剤）12g、エチルセルロース（結合剤）5gを高速撹拌造粒機（VG-01：株式会社パウレック製）にて混合し、エタノール／水混液(1:1)40gにて造粒した。これを乾燥し、乾燥物を22号の篩(710μm)にて整粒した。この整粒物に対して、混合比がプランルカスト水和物／乳糖／エチルセルロース／結晶セルロース／カルメロースカルシウム／含水二酸化ケイ素／ステアリン酸マグネシウム＝112.5:12:5:8:7.5:3:2となるように、結晶セルロース（賦形剤）、カルメロースカルシウム（崩壊剤）、含水二酸化ケイ素（流動性改善剤）を添加してよく混合した後、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径7.5mm 、1錠重量150mgにて打錠した。
Example 1
Pranlukast hydrate 112.5g, lactose (excipient) 12g, ethyl cellulose (binder) 5g are mixed with a high-speed agitation granulator (VG-01: manufactured by Paulek Co., Ltd.), and an ethanol / water mixture (1 : 1) Granulated at 40 g. This was dried, and the dried product was sized with a No. 22 sieve (710 μm). For this sized product, the mixing ratio is pranlukast hydrate / lactose / ethyl cellulose / crystalline cellulose / carmellose calcium / hydrous silicon dioxide / magnesium stearate = 112.5: 12: 5: 8: 7.5: 3: 2 After adding crystalline cellulose (excipient), carmellose calcium (disintegrant), hydrous silicon dioxide (fluidity improver) and mixing well, mix magnesium stearate (lubricant). Thus, a tableting powder was produced. This powder was tableted with a diameter of 7.5 mm and a tablet weight of 150 mg.
実施例２
プランルカスト水和物112.5g、結晶セルロース（賦形剤）15g、エチルセルロース（結合剤）6gを高速撹拌造粒機（VG-01：株式会社パウレック製）にて混合し、エタノール60gにて造粒した。これを乾燥し、乾燥物を22号の篩(710μm)にて整粒した。この整粒物に対して、混合比がプランルカスト水和物／結晶セルロース／エチルセルロース／マンニトール／カルボキシメチルスターチナトリウム／軽質無水ケイ酸／ステアリン酸マグネシウム＝112.5:15:6:5.5:6:3:2となるように、マンニトール（賦形剤）、カルボキシメチルスターチナトリウム（崩壊剤）、軽質無水ケイ酸（流動性改善剤）を添加してよく混合した後、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径7.5mm 、1錠重量150mgにて打錠した。
Example 2
Pranlukast hydrate 112.5g, crystalline cellulose (excipient) 15g, ethyl cellulose (binder) 6g are mixed with a high-speed agitation granulator (VG-01: manufactured by Paulec Co., Ltd.) and made with ethanol 60g. Grained. This was dried, and the dried product was sized with a No. 22 sieve (710 μm). For this sized product, the mixing ratio is pranlukast hydrate / crystalline cellulose / ethyl cellulose / mannitol / sodium carboxymethyl starch / light anhydrous silicic acid / magnesium stearate = 112.5: 15: 6: 5.5: 6: 3 : After adding mannitol (excipient), sodium carboxymethyl starch (disintegrant), and light anhydrous silicic acid (fluidity improver), mix well, then magnesium stearate (lubricant) Were mixed to prepare a tableting powder. This powder was tableted with a diameter of 7.5 mm and a tablet weight of 150 mg.
実施例３
プランルカスト水和物112.5g、エチルセルロース（結合剤）2gをエタノール／水混液(9:1)200mLに溶解し、流動層造粒機（FL0-mini：株式会社フロイント産業製）を用いて、結晶セルロース（賦形剤）20g、タルク（滑沢剤）2g中に噴霧した。乾燥後22号の篩(710μm)にて整粒した。この整粒物に対して、混合比がプランルカスト水和物／エチルセルロース／結晶セルロース／タルク／クロスポビドン／メタケイ酸アルミン酸マグネシウム／ステアリン酸マグネシウム＝112.5:2:20:2:5.5:6:2となるように、クロスポビドン（崩壊剤）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（流動性改善剤）を添加してよく混合した後、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径7.5mm 、1錠重量150mgにて打錠した。
Example 3
112.5 g of pranlukast hydrate and 2 g of ethyl cellulose (binder) are dissolved in 200 mL of ethanol / water mixture (9: 1) and using a fluidized bed granulator (FL0-mini: manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) Sprayed into 20 g of crystalline cellulose (excipient) and 2 g of talc (lubricant). After drying, the particles were sized using a No. 22 sieve (710 μm). For this sized product, the mixing ratio is pranlukast hydrate / ethyl cellulose / crystalline cellulose / talc / crospovidone / magnesium aluminate metasilicate / magnesium stearate = 112.5: 2: 20: 2: 5.5: 6: 2. Add crospovidone (disintegrant) and magnesium aluminate metasilicate (fluidity improver) and mix well, then mix with magnesium stearate (lubricant) to make a tableting powder. Made. This powder was tableted with a diameter of 7.5 mm and a tablet weight of 150 mg.
実施例４
プランルカスト水和物112.5g、D-マンニトール（賦形剤）28g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（結合剤）10gを高速撹拌造粒機（VG-01：株式会社パウレック製）にて混合し、エタノール／水混液(1:1)40gにて造粒した。これを乾燥し、乾燥物を22号の篩(710μm)にて整粒した。この整粒物に対して、混合比がプランルカスト水和物／D-マンニトール／ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート／結晶セルロース／クロスポビドン／含水二酸化ケイ素／ステアリン酸マグネシウム＝112.5:28:10:37.5:25:9:3となるように、結晶セルロース（賦形剤）、クロスポビドン（崩壊剤）、含水二酸化ケイ素（流動性改善剤）を添加してよく混合した後、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径8.5mm 、1錠重量225mgにて打錠した。
Example 4
112.5 g of pranlukast hydrate, 28 g of D-mannitol (excipient) and 10 g of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (binder) are mixed with a high-speed agitation granulator (VG-01: manufactured by Paulek Co., Ltd.) The mixture was granulated with 40 g of ethanol / water mixture (1: 1). This was dried, and the dried product was sized with a No. 22 sieve (710 μm). For this sized product, the mixing ratio is pranlukast hydrate / D-mannitol / hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate / crystalline cellulose / crospovidone / hydrous silicon dioxide / magnesium stearate = 112.5: 28: 10: 37.5 : After adding crystalline cellulose (excipient), crospovidone (disintegrant), hydrous silicon dioxide (fluidity improver) and mixing well to make: 25: 9: 3, magnesium stearate ( A powder for tableting. This powder was tableted with a diameter of 8.5 mm and a tablet weight of 225 mg.
実施例５
プランルカスト水和物112.5g、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS （結合剤）3gをエタノール／水混液(9:1)200mLに溶解し、流動層造粒機（FL0-mini：株式会社フロイント産業製）を用いて、トウモロコシデンプン（滑沢剤）12.5g中に噴霧した。乾燥後22号の篩(710μm)にて整粒した。この整粒物に対して、混合比がプランルカスト水和物／アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS／トウモロコシデンプン／カルメロースカルシウム／軽質無水ケイ酸／ステアリン酸マグネシウム＝112.5:3:12.5:5:15:2となるように、カルメロースカルシウム（崩壊剤）、軽質無水ケイ酸（流動性改善剤）を添加してよく混合した後、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して打錠用粉体を製した。この粉体を直径7.5mm 、1錠重量150mgにて打錠した。
Example 5
112.5 g of pranlukast hydrate and 3 g of aminoalkyl methacrylate copolymer RS (binder) are dissolved in 200 mL of ethanol / water mixture (9: 1) and fluidized bed granulator (FL0-mini: manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) Was sprayed into 12.5 g of corn starch (lubricant). After drying, the particles were sized using a No. 22 sieve (710 μm). For this sized product, the mixture ratio is pranlukast hydrate / aminoalkyl methacrylate copolymer RS / corn starch / carmellose calcium / light anhydrous silicic acid / magnesium stearate = 112.5: 3: 12.5: 5: 15: 2. Add carmellose calcium (disintegrant) and light anhydrous silicic acid (fluidity improver) and mix well, then mix with magnesium stearate (lubricant) to make a powder for tableting. Made. This powder was tableted with a diameter of 7.5 mm and a tablet weight of 150 mg.
尚、上記各実施例において、プランルカスト水和物は錠剤全体に対し30から80重量％の範囲で打錠が可能であった。 In each of the above examples, pranlukast hydrate could be tableted in the range of 30 to 80% by weight with respect to the whole tablet.
比較例１
実施例１の調製法に従い、エチルセルロースの代わりに乳糖を用いて、以下、実施例１と同様に打錠用粉体を製し、同様に打錠を行った（比較例１−１）。又、実施例１の調製法に従い、含水二酸化ケイ素の代わりに結晶セルロースを用いて、以下、実施例１と同様に打錠用粉体を製し、同様に打錠を行った（比較例１−２）。
Comparative Example 1
According to the preparation method of Example 1, lactose was used instead of ethyl cellulose, and then a tableting powder was produced in the same manner as in Example 1, and tableting was performed in the same manner (Comparative Example 1-1). Further, according to the preparation method of Example 1, using crystalline cellulose instead of hydrous silicon dioxide, a tableting powder was produced in the same manner as in Example 1, and tableting was performed in the same manner (Comparative Example 1). -2).
比較例２
実施例２の調製法に従い、エチルセルロースの代わりにヒドロキシプロピルセルロースを用いて、以下、実施例２と同様に打錠用粉体を製し、同様に打錠を行った。
Comparative Example 2
According to the preparation method of Example 2, a powder for tableting was produced in the same manner as in Example 2 using hydroxypropylcellulose instead of ethylcellulose, and tableting was performed in the same manner.
打錠用粉体の打錠性、安息角、錠剤の重量並びに含量均一性について比較検討した結果を表１、表２にまとめた。又、それぞれの実施例、比較例における打錠圧の波形記録を図に示した。 Tables 1 and 2 summarize the results of comparative studies on tableting properties, angle of repose, tablet weight, and content uniformity of tableting powders. Moreover, the waveform recording of the tableting pressure in each Example and Comparative Example is shown in the figure.
実施例では、いずれも打錠粉体の流動性は良好で、打錠障害もなく、安定した打錠が可能であったが、流動性改質剤を加えなかった比較例1-2においては、流動性が悪く、杵への付着が起こり、安定した打錠が出来なかった（表1）。 In the Examples, the flowability of the tableting powder was good, there was no tableting trouble, and stable tableting was possible, but in Comparative Example 1-2 in which no fluidity modifier was added, The fluidity was poor, sticking to the wrinkles occurred, and stable tableting was not possible (Table 1).
打錠した錠剤の重量及び含量均一性について確認した結果、安定して打錠できた実施例においては、重量及び含量の偏差が小さい、精度のよい錠剤が製造可能な方法であることが確認された(表２)。 As a result of confirming the weight and content uniformity of the tablet, it was confirmed that, in Examples where stable tableting was possible, it was possible to produce an accurate tablet with a small weight and content deviation. (Table 2).
溶出性については、実施例１と比較例１−１、２について溶出試験（パドル法100rpm、試験液：崩壊試験法第2液（1%ポリソルベート80含有）900mL）を実施したところ、エチルセルロースを含まない処方、或いは、ヒドロゲル形成物質（HPC）を含む処方では実施例１と比べて溶出性が高くなることが分かった（表３）。又、無包装状態で、40℃、75%RH、7日間の過酷試験を行った後、溶出試験を実施したところ、実施例１と比較例１−１、２のいずれの場合も平均溶出率の変化はほとんど認められなかったものの、実施例1では偏差が小さかったことに比べ、比較例１−１、２では溶出性のバラツキが大きく認められたことから、本実施例は経時的安定性の面で明らかに優れていることが確認された（表４）。 For dissolution, when Example 1 and Comparative Examples 1-1 and 2 were subjected to a dissolution test (paddle method 100 rpm, test solution: disintegration test method second solution (containing 1% polysorbate 80) 900 mL), ethyl cellulose was included. No formulation or formulation containing hydrogel-forming substance (HPC) was found to have higher dissolution than Example 1 (Table 3). In addition, after conducting a severe test at 40 ° C. and 75% RH for 7 days in an unwrapped state, the dissolution test was carried out. In both cases of Example 1 and Comparative Examples 1-1 and 2, the average dissolution rate Although there was almost no change in the difference, the deviation was small in Comparative Example 1-1 and Comparative Example 1-1 and Comparative Example 1-1. It was confirmed that this was clearly superior (Table 4).
又、それぞれの実施例及び比較例における打錠圧を測定した結果を図１乃至図８に示した。流動性改質剤を添加した実施例1〜５、比較例1-1、2においては、杵等への粉体の付着は認められず、安定した打錠圧を示したが、比較例1-2においては、流動性が悪く安定した打錠が出来なかった。 Moreover, the result of having measured the tableting pressure in each Example and a comparative example was shown in FIG. 1 thru | or FIG. In Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1-1 and 2 to which a fluidity modifier was added, adhesion of the powder to the wrinkles and the like was not observed, and a stable tableting pressure was shown. Comparative Example 1 In -2, the fluidity was poor and stable tableting was not possible.
本発明では、プランルカスト水和物の物性である付着凝集性及び流動性に大幅な改善が認められたため、造粒物中の薬物含有量を医薬組成物全量の30重量％以上に上げても打錠時におけるホッパーからの打錠粉体の供給及び充填及びフィードシューから臼への粉体の充填等が円滑に行われ、又、加圧から抜圧を通じて打錠時においても杵、臼などへのキャッピングなどの打錠障害もなく、安定した打錠が可能である。 In the present invention, a significant improvement was observed in the adhesion cohesiveness and fluidity, which are the physical properties of pranlukast hydrate. Therefore, the drug content in the granulated product was increased to 30% by weight or more of the total amount of the pharmaceutical composition. In addition, tableting powder is supplied and filled from the hopper at the time of tableting and filling of the powder from the feed shoe to the die is performed smoothly. Stable tableting is possible without clogging problems such as capping.
又、打錠工程では安定した連続打錠ができるため、重量並びに含量均一性の偏差が極めて小さい錠剤を製造することが可能であり、品質の高い製剤を製造することが可能である。 In addition, since the tableting process enables stable continuous tableting, it is possible to produce tablets with extremely small deviations in weight and content uniformity, and it is possible to produce a high-quality preparation.
更に、賦形剤、結合剤、流動性改質剤等の医薬組成物の添加量が少ないため、錠剤の小型化にも貢献可能である。 Furthermore, since the amount of pharmaceutical compositions such as excipients, binders and fluidity modifiers added is small, it can also contribute to downsizing of tablets.
本発明のプランルカスト水和物含有錠は、通常の保存条件下において吸湿性が認められず、溶出試験の際にも安定した溶出性を示し、錠剤間での溶出のばらつきもほとんど認められなかった。 The tablet containing pranlukast hydrate of the present invention shows no hygroscopicity under normal storage conditions, shows stable dissolution even during dissolution tests, and shows almost no dissolution variation between tablets. There wasn't.
又、本発明のプランルカスト水和物含有錠の製造方法は、簡便に実施が可能で、本発明のプランルカスト水和物含有錠の打錠用粉体は、打錠機並びにカプセル充填機などの製造機器への粉体の付着が認められず、安定した連続生産(打錠、充填)を可能とするものである。 In addition, the method for producing pranlukast hydrate-containing tablets of the present invention can be easily carried out, and the powder for tableting of pranlukast hydrate-containing tablets of the present invention comprises a tableting machine and capsule filling. Adherence of powder to manufacturing equipment such as a machine is not recognized, and stable continuous production (tabletting, filling) is possible.
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