JP2007055960A - Method for producing 1-deoxygalactonojirimycin, synthetic intermediate and method for producing the same - Google Patents

Method for producing 1-deoxygalactonojirimycin, synthetic intermediate and method for producing the same Download PDF

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葉月 永井
Asako Toyoda
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for synthesizing 1-deoxygalactonojirimycin in shorter processes and in a high yield. <P>SOLUTION: This method for synthesizing the 1-deoxygalactonojirimycin from 1-deoxynojirimycin comprises a process for protecting the nitrogen and the 6-hydroxyl group of the 1-deoxynojirimycin to obtain a compound represented by formula (II), a process for protecting the 2 and 3-hydroxyl groups of the compound represented by formula (II) to obtain a compound represented by formula (III), a process for sulfonating the 4-hydroxyl group of the compound represented by formula (III) to obtain a compound represented by formula (IV), a process for reversing the 4-position of the compound represented by formula (IV) to obtain a compound represented by formula (V), and a process for removing all the protecting groups of the compound represented by formula (V) to obtain the 1-deoxygalactonojirimycin. <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は、1-デオキシノジリマイシンから、1-デオキシガラクトノジリマイシンを製造する方法に関する。   The present invention relates to a method for producing 1-deoxygalactonojirimycin from 1-deoxynojirimycin.

ノジリマイシンは、ストレプトミセス属放線菌の培養液から取得されたアミノ糖に分類される抗生物質であり（非特許文献１）、その誘導体である1-デオキシガラクトノジリマイシンは、難病として知られるファブリー病の治療に有効であることが知られている。   Nojirimycin is an antibiotic classified as an amino sugar obtained from a culture of Streptomyces actinomycetes (Non-patent Document 1), and its derivative 1-deoxygalactonojirimycin is a Fabry known as an intractable disease. It is known to be effective in treating diseases.

1-デオキシガラクトノジリマイシンの合成方法としては、1-デオキシノジリマイシンを多段階で保護した後、４位水酸基の反転を行い、脱保護を行う方法が報告されている（非特許文献２）。この方法では、1-デオキシノジリマイシンの保護の方法として、窒素をまず保護し、次いで２位と３位の水酸基を保護し、最後に６位の水酸基を保護する方法を採用している。非特許文献２に記載の方法では、その後、４位水酸基の反転を行い、後に各々の保護基を脱保護し、合計１０工程を経て、収率７．９％で1-デオキシノジリマイシンから1-デオキシガラクトノジリマイシンへの変換を達成している。   As a method for synthesizing 1-deoxygalactonojirimycin, a method has been reported in which 1-deoxynojirimycin is protected in multiple steps, followed by inversion of the hydroxyl group at position 4 and deprotection (Non-patent Document 2). In this method, as a method for protecting 1-deoxynojirimycin, a method is adopted in which nitrogen is first protected, then the hydroxyl groups at positions 2 and 3 are protected, and finally the hydroxyl group at position 6 is protected. In the method described in Non-Patent Document 2, thereafter, the 4-position hydroxyl group is inverted, and each protecting group is subsequently deprotected. Through a total of 10 steps, 1-deoxynojirimycin yields 1 from 1-deoxynojirimycin in a yield of 7.9%. -Conversion to deoxygalactonojirimycin has been achieved.

非特許文献２に記載の方法は、目的物である1-デオキシガラクトノジリマイシンを得るまでに１０工程を要し、収率も工業的な側面から考えて満足できるものではない。特に目的の４位水酸基以外を保護する工程に５工程、反転後の脱保護に３工程を要しており、多工程で煩雑である。さらに工程数の増加と共に収率も低くなり、反応も長時間となる。そのため、1-デオキシガラクトノジリマイシンを効率的かつ高収率で製造する方法が求められていた。
Ｊ．Ａｎｉｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９６６，１９，２８８ カルボハイドレートリサーチ、１９９０，２０３，３１４ The method described in Non-Patent Document 2 requires 10 steps to obtain the target 1-deoxygalactonojirimycin, and the yield is not satisfactory in view of industrial aspects. In particular, 5 steps are required for the step of protecting other than the objective 4-position hydroxyl group, and 3 steps are required for the deprotection after inversion, which is complicated and complicated. Furthermore, the yield decreases as the number of steps increases, and the reaction also takes a long time. Therefore, a method for efficiently producing 1-deoxygalactonojirimycin in high yield has been demanded.
J. et al. Antibiotics, 1966, 19, 288 Carbohydrate Research, 1990, 203, 314

かかる状況下、本発明は、より短工程かつ高収率で1-デオキシガラクトノジリマイシンを合成する方法を提供することを目的としてなされたものである。   Under such circumstances, an object of the present invention is to provide a method for synthesizing 1-deoxygalactonojirimycin in a shorter process and in a high yield.

本発明者らは、1-デオキシノジリマイシンから出発し、より短工程かつ高収率で1-デオキシガラクトノジリマイシンを合成する方法を鋭意研究した結果、窒素と６位水酸基の１工程での簡便な保護法、2位および3位の位置選択的な水酸基の保護、簡便な4位水酸基の反転反応、１工程での全保護基の脱保護法を見出した。その結果、本発明者らは、従来の半分程度の工程数で1-デオキシノジリマイシンから1-デオキシガラクトノジリマイシンを合成できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。   As a result of intensive studies on a method for synthesizing 1-deoxygalactonojirimycin in a shorter process and in a higher yield starting from 1-deoxynojirimycin, the present inventors have found that it is simple in one step of nitrogen and 6-position hydroxyl group. We have found a simple protection method, regioselective hydroxyl group protection at the 2nd and 3rd positions, a simple inversion reaction of the 4th hydroxyl group, and a deprotection method for all protecting groups in one step. As a result, the present inventors have found a method capable of synthesizing 1-deoxygalactonojirimycin from 1-deoxynojirimycin in about half the number of steps, and have completed the present invention.

即ち、本発明の上記目的を達成する手段は以下の通りである。
[１]式（Ｖ）

Figure 2007055960
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わし、
Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす)で表わされる化合物の製造方法であって、
（ａ）式（Ｉ）
Figure 2007055960
 で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ａ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｒａは、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基または置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩ）
Figure 2007055960
 で表わされる化合物を製造する工程、
（ｂ）工程（ａ）によって得られた式（ＩＩ）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｂ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗは上記と同義であり、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立にハロゲン原子またはトリクロロメチルオキシ基を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗは上記と同義である）で表わされる化合物を製造する工程、
（ｃ）工程（ｂ）によって得られた式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中でスルホニル化剤と反応させ、式（ＩＶ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗは上記と同義であり、Ｙは置換スルホニルオキシ基を示す）で表わされる化合物を製造する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）によって得られた式（ＩＶ）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｃ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｒｃは上記と同義である）で表わされるカルボン酸と反応させ、前記式（Ｖ）で表わされる化合物を製造する工程、
を含む方法。
[２]式（Ｉ）
Figure 2007055960
 で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ａ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｒａは、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基または置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩ）
Figure 2007055960
 で表わされる化合物を製造する方法。
[３]式（ＩＩＩ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）で表わされる化合物。
[４]式（ＩＩ）
Figure 2007055960
 で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｂ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わし、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立にハロゲン原子またはトリクロロメチルオキシ基を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗは上記と同義である）で表わされる化合物を製造する方法。
[５]前記式（ＩＩ）で表わされる化合物が[２]に記載の方法で製造されたものである、[４]に記載の方法。
[６]式（ＩＶ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わし、Ｙは置換スルホニルオキシ基を示す）で表わされる化合物。
[７]式（ＩＩＩ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わす）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中でスルホニル化剤と反応させ、式（ＩＶ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗは上記と同義であり、Ｙは置換スルホニルオキシ基を表わす）で表わされる化合物を製造する方法。
[８]前記式（ＩＩＩ）で表わされる化合物が[４]または[５]に記載の方法で製造されたものである、[７]に記載の方法。
[９]式（Ｖ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）を表わし、
Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす)で表わされる化合物。
[１０]式（ＩＶ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）を表わし、Ｙは置換スルホニルオキシ基を表わす）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｃ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす）で表わされるカルボン酸と反応させ、
式（Ｖ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗ、Ｒｃはそれぞれ上記と同義である）で表わされる化合物を製造する方法。
[１１]前記式（ＩＶ）で表わされる化合物が[７]または[８]に記載の方法で製造されたものである、[１０]に記載の方法。
[１２]式（Ｖ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）を表わし、
Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で脱保護させることを特徴とする、式（ＶＩ）
Figure 2007055960
 で表わされる1-デオキシガラクトノジリマイシンの製造方法。 That is, the means for achieving the above object of the present invention is as follows.
[1] Formula (V)
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group),
Rc represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent C 2 -C 22 unsaturated alkyl group, which may have a substituent A good C 6 -C 14 aryl group, an optionally substituted C 7 -C 22 aralkyl group or an optionally substituted C 4 -C 14 heteroaryl group) A manufacturing method of
(A) Formula (I)
Figure 2007055960
 Is represented by the formula (A) in a solvent in the presence of a base.
Figure 2007055960
 (In the formula, Ra has a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, a C 2 -C 22 unsaturated alkyl group which may have a substituent, and a substituent. And a C 6 -C 14 aryl group which may have a substituent or a C 7 -C 22 aralkyl group which may have a substituent, and X represents a halogen atom).
Figure 2007055960
 A process for producing a compound represented by:
(B) The compound represented by the formula (II) obtained by the step (a) is converted into the formula (B) in a solvent in the presence of a base.
Figure 2007055960
 (Wherein W is as defined above, and X 1 and X 2 each independently represents a halogen atom or a trichloromethyloxy group), and is reacted with a compound of formula (III)
Figure 2007055960
 (Wherein W has the same meaning as described above),
(C) reacting the compound of formula (III) obtained by step (b) with a sulfonylating agent in a solvent in the presence of a base to give a compound of formula (IV)
Figure 2007055960
 (Wherein W is as defined above and Y represents a substituted sulfonyloxy group), and (d) a compound represented by formula (IV) obtained by step (c). In formula (C) in a solvent in the presence of a base
Figure 2007055960
 (Wherein Rc is as defined above), and a process for producing a compound represented by the formula (V),
Including methods.
[2] Formula (I)
Figure 2007055960
 Is represented by the formula (A) in a solvent in the presence of a base.
Figure 2007055960
 (In the formula, Ra has a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, a C 2 -C 22 unsaturated alkyl group which may have a substituent, and a substituent. And a C 6 -C 14 aryl group which may have a substituent or a C 7 -C 22 aralkyl group which may have a substituent, and X represents a halogen atom).
Figure 2007055960
 A method for producing a compound represented by the formula:
[3] Formula (III)
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group).
[4] Formula (II)
Figure 2007055960
 Is represented by the formula (B) in a solvent in the presence of a base.
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group, and X 1 and X 2 each independently represent a halogen atom or a trichloromethyloxy group) Reaction with a compound of formula (III)
Figure 2007055960
 (Wherein W is as defined above).
[5] The method according to [4], wherein the compound represented by the formula (II) is produced by the method according to [2].
[6] Formula (IV)
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or a C 6 -C 14 aryl group optionally having substituent (s), and Y represents a substituted sulfonyloxy group).
[7] Formula (III)
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group) and is reacted with a sulfonylating agent in a solvent in the presence of a base. (IV)
Figure 2007055960
 (Wherein W is as defined above, and Y represents a substituted sulfonyloxy group).
[8] The method according to [7], wherein the compound represented by the formula (III) is produced by the method according to [4] or [5].
[9] Formula (V)
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group),
Rc represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent C 2 -C 22 unsaturated alkyl group, which may have a substituent A good C 6 -C 14 aryl group, an optionally substituted C 7 -C 22 aralkyl group or an optionally substituted C 4 -C 14 heteroaryl group) .
[10] Formula (IV)
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group, and Y represents a substituted sulfonyloxy group) in a solvent in the presence of a base. (C)
Figure 2007055960
 (In the formula, Rc has a hydrogen atom, a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, a C 2 -C 22 unsaturated alkyl group which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted C 6 -C 14 aryl group, an optionally substituted C 7 -C 22 aralkyl group or an optionally substituted C 4 -C 14 heteroaryl group) With a carboxylic acid represented by
Formula (V)
Figure 2007055960
 (Wherein, W and Rc have the same meanings as described above, respectively).
[11] The method according to [10], wherein the compound represented by the formula (IV) is produced by the method according to [7] or [8].
[12] Formula (V)
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group),
Rc represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent C 2 -C 22 unsaturated alkyl group, which may have a substituent A good C 6 -C 14 aryl group, an optionally substituted C 7 -C 22 aralkyl group or an optionally substituted C 4 -C 14 heteroaryl group) Is deprotected in a solvent in the presence of a base, formula (VI)
Figure 2007055960
 The manufacturing method of 1-deoxygalactonojirimycin represented by these.

本発明により、従来の半分程度の工程数で1-デオキシノジリマイシンから1-デオキシガラクトノジリマイシンを合成することが可能となった。   According to the present invention, it is possible to synthesize 1-deoxygalactonojirimycin from 1-deoxynojirimycin in about half the number of steps.

以下、本発明において記載された各種の用語・記号等について説明する。
本発明において用いる「Ｃ1−Ｃ22アルキル基」とは、炭素数が１ないし２２個の直鎖または分枝状アルキル基を表わし、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-プロピルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基等が挙げられる。 Hereinafter, various terms and symbols described in the present invention will be described.
The “C 1 -C 22 alkyl group” used in the present invention represents a linear or branched alkyl group having 1 to 22 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group. Group, n-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1-propylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1, 1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 2-methylpentyl group, 3 -Methylpentyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, n-decyl group and the like.

本発明において用いる「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個の直鎖または分枝状アルキル基を表わし、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基等が挙げられる。 The “C 1 -C 6 alkyl group” used in the present invention represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group. Group, n-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group and the like.

本発明において用いる「Ｃ2−Ｃ22不飽和アルキル基」とは、炭素数２ないし２２個の直鎖もしくは分枝状アルケニル基、または炭素数が２ないし２２個の直鎖または分枝状アルキニル基を表わし、例えばビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、1-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、1,3-ヘキサンジエニル基、1,5-ヘキサンジエニル基、エチニル基、1-プロピニル基、1-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、1,3-ヘキサンジインイル基、1,5-ヘキサンジインイル基等が挙げられる。 The “C 2 -C 22 unsaturated alkyl group” used in the present invention is a straight chain or branched alkenyl group having 2 to 22 carbon atoms, or a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 22 carbon atoms. For example, vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 1- Pentenyl group, 1-hexenyl group, 1,3-hexanedienyl group, 1,5-hexanedienyl group, ethynyl group, 1-propynyl group, 1-pentynyl group, 1-hexynyl group, 1,3-hexanediyne Yl group, 1,5-hexanediinyl group and the like.

本発明において用いる「Ｃ2−Ｃ6不飽和アルキル基」とは、炭素数２ないし６個の直鎖または分枝状アルケニル基あるいは炭素数が２ないし６個の直鎖または分枝状アルキニル基を表わし、例えばビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、3-メチル-2-ブテニル基、エチニル基、1-プロピニル基、3-メチル-1-プロピニル基等が挙げられる。 The “C 2 -C 6 unsaturated alkyl group” used in the present invention is a straight chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms or a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms. For example, vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, ethynyl group, 1-propynyl group, 3-methyl-1-propynyl group and the like can be mentioned.

本発明において用いる「Ｃ6−Ｃ14アリール基」とは、６ないし１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基を意味し、単環式基、二環式基または三環式基等の縮合環も含まれる。例えばフェニル基、インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等が挙げられる。 The “C 6 -C 14 aryl group” used in the present invention means an aromatic hydrocarbon cyclic group composed of 6 to 14 carbon atoms, and is a monocyclic group, bicyclic group or tricyclic group. Condensed rings such as formula groups are also included. Examples thereof include a phenyl group, an indenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an azulenyl group, a heptaenyl group, an indacenyl group, an acenaphthyl group, a fluorenyl group, a phenalenyl group, a phenanthrenyl group, and an anthracenyl group.

本発明における「Ｃ4−Ｃ14ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の５ないし１４員芳香族複素環式基をいう。具体的には、含窒素芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル基等；含硫黄芳香族複素環式基としては、例えばチエニル基、ベンゾチエニル基等；含酸素芳香族複素環式基としては、例えばフリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基等が挙げられる。 The “C 4 -C 14 heteroaryl group” in the present invention is a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing at least one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group. Specifically, the nitrogen-containing aromatic heterocyclic group includes, for example, an indolyl group; the sulfur-containing aromatic heterocyclic group includes, for example, a thienyl group, a benzothienyl group, and the like; an oxygen-containing aromatic heterocyclic group Examples thereof include a furyl group, a pyranyl group, a cyclopentapyranyl group, a benzofuryl group, and an isobenzofuryl group.

本発明において用いる「Ｃ7−Ｃ22アラルキル基」とは、前記定義の「Ｃ1−Ｃ22アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「Ｃ6−Ｃ14アリール基」で置換された基を意味し、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、1-フェネチル基、1-フェニルプロピル基、1-フェニルブチル基、1-ナフチルメチル基、2-ナフチルメチル基等が挙げられる。 The “C 7 -C 22 aralkyl group” used in the present invention is a “C 1 -C 22 alkyl group” defined above, wherein a substitutable portion is substituted with the “C 6 -C 14 aryl group” defined above. Examples thereof include benzyl group, diphenylmethyl group, trityl group, 1-phenethyl group, 1-phenylpropyl group, 1-phenylbutyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group and the like.

本発明において用いる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。   The “halogen atom” used in the present invention means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.

本発明において用いる「置換基を有していてもよい」の置換基とは、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、チオール基、アルキルチオ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシスルホニル基またはアミノ基を意味する。   The substituent of “optionally substituted” used in the present invention is an alkyl group, a halogen atom, an alkoxy group, a hydroxyl group, a thiol group, an alkylthio group, a nitro group, a nitroso group, a cyano group, a carboxyl group, An alkoxycarbonyl group, a hydroxysulfonyl group or an amino group is meant.

以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明によれば、以下の工程により、1-デオキシノジリマイシンから1-デオキシガラクトノジリマイシンを得ることができる。
［工程（ａ）］1-デオキシノジリマイシンの窒素と６位水酸基を保護して式（ＩＩ）で表わされる化合物を得る工程；
［工程（ｂ）］式（ＩＩ）で表わされる化合物の２位と３位の水酸基を保護して式（ＩＩＩ）で表わされる保護体を得る工程；
［工程（ｃ）］式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の４位水酸基をスルホニル化して式（ＩＶ）で表わされる化合物を得る工程；
［工程（ｄ）］式（ＩＶ）で表わされる化合物の４位を反転させて式（Ｖ）で表わされる化合物を得る工程；
［工程（ｅ）］式（Ｖ）で表わされる化合物のすべての保護基を脱保護し、1-デオキシガラクトノジリマイシンを得る工程。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
According to the present invention, 1-deoxygalactonojirimycin can be obtained from 1-deoxynojirimycin by the following steps.
[Step (a)] A step of obtaining a compound represented by the formula (II) by protecting the nitrogen and 6-position hydroxyl group of 1-deoxynojirimycin;
[Step (b)] A step of obtaining a protected product represented by the formula (III) by protecting the hydroxyl groups at the 2-position and the 3-position of the compound represented by the formula (II);
[Step (c)] A step of obtaining a compound represented by the formula (IV) by sulfonylating the 4-position hydroxyl group of the compound represented by the formula (III);
[Step (d)] A step of obtaining the compound represented by the formula (V) by inverting the 4-position of the compound represented by the formula (IV);
[Step (e)] A step of deprotecting all protecting groups of the compound represented by formula (V) to obtain 1-deoxygalactonojirimycin.

上記反応スキームを以下に示す。

Figure 2007055960
The above reaction scheme is shown below.
Figure 2007055960

以下、上記各工程について説明する。
［工程（ａ）］
本発明は、工程（ａ）にかかる、式（ＩＩ）で表わされる化合物の製造方法に関する。
工程（ａ）は、1-デオキシノジリマイシンの窒素と６位水酸基を保護する工程である。工程（ａ）では、式（Ｉ）

Figure 2007055960
で表わされる1-デオキシノジリマイシンを、塩基の存在下、溶媒中で式（Ａ）
Figure 2007055960
 （式中、Raは、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基または置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩ）
Figure 2007055960
 で表わされる保護体（以下、保護体Ｉともいう）を製造する。 Hereafter, each said process is demonstrated.
[Step (a)]
The present invention relates to a method for producing a compound represented by formula (II) according to step (a).
Step (a) is a step of protecting the nitrogen and 6-position hydroxyl group of 1-deoxynojirimycin. In step (a), the formula (I)
Figure 2007055960
 1-deoxynojirimycin is represented by the formula (A) in a solvent in the presence of a base.
Figure 2007055960
 (In the formula, Ra has a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, a C 2 -C 22 unsaturated alkyl group which may have a substituent, and a substituent. And a C 6 -C 14 aryl group which may have a substituent or a C 7 -C 22 aralkyl group which may have a substituent, and X represents a halogen atom).
Figure 2007055960
 (Hereinafter, also referred to as “protector I”).

工程（ａ）では、1-デオキシノジリマイシンを式（Ａ）で表わされる化合物と反応させ、窒素を保護した後に６位水酸基との閉環を行うことにより、窒素と６位水酸基の保護を一工程で行うことができる。
従来用いられてきた水とエーテル系有機溶媒（例えば１,4-ジオキサン等）を用いた塩基性条件下での代表的保護法である、ショッテン・バウマー法では、1-デオキシノジリマイシンの窒素と６位水酸基を一工程で保護することは不可能であった。そのため、ショッテン・バウマー法を用いて1-デオキシノジリマイシンの窒素と６位水酸基を保護する場合、非効率かつ経済的にも不利な側面があるにもかかわらず、多段階の保護反応を経由する方法しか無かった（例えばカルボハイドレートリサーチ、１９９０，２０３，３１４、ジャーナル オブ カルボハイドレート ケミストリー、１９９１，１０（１），２５参照）。
それに対し、上記工程（ａ）によれば、窒素と６位水酸基の保護を一工程で行うことができるため、従来法に比べ効率的である。例えば式（A）で表される化合物としてベンジルオキシカルボニルクロリド（Z-Cl）を用いた場合で説明すると、この反応は理論的に反応中間体としてＮ−Ｚ保護体を経由すると考えられるが、このＮ−Ｚ保護体を単離することなく、窒素と６位水酸基が保護された保護体Ｉを得ることができる。 In the step (a), 1-deoxynojirimycin is reacted with the compound represented by the formula (A), and after protecting the nitrogen, ring closure with the 6-position hydroxyl group is performed, thereby protecting the nitrogen and 6-position hydroxyl group in one step. Can be done.
The Schotten-Baumer method, which is a typical protection method under basic conditions using water and an ether-based organic solvent (for example, 1,4-dioxane) that has been used conventionally, It was impossible to protect the 6-position hydroxyl group in one step. Therefore, when protecting the nitrogen and 6-position hydroxyl group of 1-deoxynojirimycin using the Schotten-Baumer method, it goes through a multi-step protection reaction, although there are inefficient and economical disadvantages. There were only methods (see, for example, Carbohydrate Research, 1990, 203, 314, Journal of Carbohydrate Chemistry, 1991, 10 (1), 25).
On the other hand, according to the said process (a), since protection of nitrogen and a 6-position hydroxyl group can be performed in one process, it is more efficient than the conventional method. For example, when benzyloxycarbonyl chloride (Z-Cl) is used as the compound represented by the formula (A), this reaction is theoretically considered to pass through an NZ protector as a reaction intermediate. Without isolating this NZ protector, protector I in which the nitrogen and 6-position hydroxyl groups are protected can be obtained.

工程（ａ）の出発物質である1-デオキシノジリマイシンは、テトラへドロン,1968,24,2125、ケミッシュベリヒテ,1967,100,802または日本農芸化学会誌,1976,50,571に記載の方法により製造することができる。また、市販品をシグマ社等より入手可能である。   1-deoxynojirimycin, which is a starting material in step (a), is produced by the method described in Tetrahedron, 1968, 24, 2125, Chemishberichte, 1967, 100, 802, or Journal of the Japanese Society for Agricultural Chemistry, 1976, 50, 571. be able to. Commercial products are also available from Sigma.

前記式（Ａ）中、Ｒａは、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基または置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基を表わす。 In the formula (A), Ra has a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, a C 2 -C 22 unsaturated alkyl group which may have a substituent, and a substituent. And an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group or an optionally substituted C 7 -C 22 aralkyl group.

Ｒａで表される基の具体例としては、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、n-ペンチル基、１,１-ジメチルプロピル基、１,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、１,１-ジメチルブチル基、１,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、１,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、ニトロメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シアノエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基等の直鎖または分枝の飽和アルキル基、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、1-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、１,3-ヘキサンジエニル基、１,5-ヘキサンジエニル基、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-エチニル-2―プロピニル基、2-メチル-3-ブチニル基、1-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、１,3-ヘキサンジインイル基、１,5-ヘキサンジインイル基、トリメチルシリルビニル基、フルオロビニル基、ブロモビニル基等の直鎖または分枝の不飽和アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の環状飽和アルキル基あるいは、フェニル基、p-ニトロフェニル基、p-メトキシフェニル基、p-トルイル基、3,5-ジメチルフェニル基、4-クロロフェニル基、ナフチル基等のアリール基あるいはベンジル基、3,5-メトキシベンジル基、3,5-ジメチルベンジル基、3,4-ジメチルベンジル基、2,4-ジメチルベンジル基、2,5-ジメチルベンジル基、4-メトキシベンジル基、ニトロベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基等の置換基を有していてもよいアラルキル基を挙げることができる。   Specific examples of the group represented by Ra include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n -Pentyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1 , 1,2-trimethylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group 2,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, nitromethyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, cyanoethyl group, 2,2,2 -Linear or branched saturated alkyl groups such as trifluoroethyl groups, vinyl Allyl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-pentenyl group 1-hexenyl group, 1,3-hexanedienyl group, 1,5-hexanedienyl group, ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl Group, 1-ethynyl-2-propynyl group, 2-methyl-3-butynyl group, 1-pentynyl group, 1-hexynyl group, 1,3-hexanediinyl group, 1,5-hexanediinyl group, trimethylsilylvinyl Groups, linear or branched unsaturated alkyl groups such as fluorovinyl groups, bromovinyl groups, cyclic saturated alkyl groups such as cyclopropyl groups, cyclobutyl groups, cyclopentyl groups, cyclohexyl groups, phenyl groups, p-nitrophenyl groups, p-methoxyfe Group, p-toluyl group, 3,5-dimethylphenyl group, 4-chlorophenyl group, aryl group such as naphthyl group or benzyl group, 3,5-methoxybenzyl group, 3,5-dimethylbenzyl group, 3,4 Aralkyl which may have a substituent such as -dimethylbenzyl group, 2,4-dimethylbenzyl group, 2,5-dimethylbenzyl group, 4-methoxybenzyl group, nitrobenzyl group, phenylethyl group, naphthylmethyl group The group can be mentioned.

これらの基の中で、メチル基、エチル基、iso-プロペニル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ヘキシル基、フェニル基、4-クロロフェニル基、p-ニトロフェニル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル基、ニトロベンジル基が好ましい例として挙げることができ、中でも、入手の容易さの点からベンジル基が特に好ましい。   Among these groups, methyl group, ethyl group, iso-propenyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, hexyl group , Phenyl group, 4-chlorophenyl group, p-nitrophenyl group, benzyl group, 4-methoxybenzyl group and nitrobenzyl group can be mentioned as preferred examples, and among them, benzyl group is particularly preferred from the viewpoint of availability. .

式（Ａ）中、Ｘはハロゲン原子を示し、例えば、臭素原子、塩素原子であることができる。中でも、入手の容易さの点を考慮すると、Ｘは塩素原子であることが好ましい。   In the formula (A), X represents a halogen atom, and can be, for example, a bromine atom or a chlorine atom. Among these, considering the availability, X is preferably a chlorine atom.

式（Ａ）で表わされる化合物は、公知の方法で合成することができ、また、市販品として入手可能なものもある。   The compound represented by the formula (A) can be synthesized by a known method, and some of them are commercially available.

式（Ａ）で表わされる化合物の具体例としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸iso-プロペニル、クロロギ酸n-ブチル、クロロギ酸iso-ブチル、クロロギ酸tert-ブチル、クロロギ酸ヘキシル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル、ブロモギ酸メチル、ブロモギ酸エチル等が挙げられる。   Specific examples of the compound represented by the formula (A) include methyl chloroformate, ethyl chloroformate, iso-propenyl chloroformate, n-butyl chloroformate, iso-butyl chloroformate, tert-butyl chloroformate, hexyl chloroformate, Examples thereof include phenyl chloroformate, benzyl chloroformate, methyl bromoformate, and ethyl bromoformate.

工程（ａ）に使用する溶媒としては、1-デオキシノジリマイシンを溶解できる溶媒であれば特に限定されない。また、２種以上の溶媒を併用することも可能である。なお、塩基として無機塩類を使用する場合には、反応溶液中に水分がまったくない状態では反応が完全に完了しないので、含水系で反応を行うことが好ましい。その場合には、溶媒としては、水と均一に混和するものを使用することが好ましい。工程（ａ）では、例えば、メタノール、エタノール等のアルコールを使用することができ、エタノールを使用することが好ましい。また、二種以上の混合溶媒を使用することもできる。   The solvent used in the step (a) is not particularly limited as long as it is a solvent that can dissolve 1-deoxynojirimycin. Two or more solvents can be used in combination. When inorganic salts are used as the base, it is preferable to carry out the reaction in a water-containing system because the reaction is not completely completed in a state where there is no moisture in the reaction solution. In that case, it is preferable to use a solvent that is uniformly mixed with water. In step (a), for example, alcohol such as methanol and ethanol can be used, and ethanol is preferably used. Two or more kinds of mixed solvents can also be used.

工程（ａ）に使用する塩基としては、無機塩、有機アミン類等の公知の塩基を使用することができる。中でも、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、N, N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）等の有機アミン類を使用することが好ましい。入手容易性、価格を考慮すると、炭酸カリウムを使用することが好ましい。   As the base used in the step (a), known bases such as inorganic salts and organic amines can be used. Among them, it is preferable to use inorganic salts such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, and organic amines such as triethylamine (TEA) and N, N-diisopropylethylamine (DIPEA). Considering availability and price, it is preferable to use potassium carbonate.

前述のように、無機塩を塩基として使用する場合には、含水系で反応を行うことが好ましい。水分量が１０容量％より低下すると、反応が完全に完了しないことがあるため、反応中の水分量は、１０容量％以上にすることが好ましく、約１５容量％とすることがより好ましい。   As described above, when an inorganic salt is used as the base, the reaction is preferably performed in a water-containing system. When the water content falls below 10% by volume, the reaction may not be completed completely. Therefore, the water content during the reaction is preferably 10% by volume or more, and more preferably about 15% by volume.

反応溶液中の1-デオキシノジリマイシンの濃度は1〜１０重量％程度とすることができ、望ましくは５重量％程度である。また使用する塩基は1-デオキシノジリマイシンに対して１．５〜５モル等量程度使用でき、３モル等量程度が望ましい。   The concentration of 1-deoxynojirimycin in the reaction solution can be about 1 to 10% by weight, and preferably about 5% by weight. The base to be used can be used in an amount of about 1.5 to 5 mol equivalent to 1-deoxynojirimycin, and preferably about 3 mol equivalent.

工程（ａ）における反応温度は、室温（例えば０〜２５℃）で問題ないが、反応が完結しない場合には、例えば約４０℃に加温することもできる。なお、1-デオキシノジリマイシン、塩基、式（Ａ）で表わされる化合物の溶媒への添加順序は特に限定されない。塩基として無機塩類を使用する場合は、水に溶解して添加することもできる。   The reaction temperature in the step (a) is room temperature (for example, 0 to 25 ° C.), but there is no problem, but when the reaction is not completed, it can be heated to, for example, about 40 ° C. The order of adding 1-deoxynojirimycin, base, and the compound represented by formula (A) to the solvent is not particularly limited. When inorganic salts are used as the base, they can be dissolved in water and added.

反応時間は、例えば約１０〜２４時間であるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析により反応を追跡し反応時間を適宜決定することが好ましい。反応は、攪拌下で行うことが好ましい。反応を完了させるために、反応溶液に式（Ａ）で表わされる化合物および／または塩基を追加で添加すると効果がある場合がある。   The reaction time is, for example, about 10 to 24 hours, but it is preferable to appropriately determine the reaction time by tracking the reaction by thin layer chromatography (TLC) analysis. The reaction is preferably carried out with stirring. In order to complete the reaction, it may be effective to add a compound represented by the formula (A) and / or a base to the reaction solution.

以上の工程により、式（ＩＩ）で表わされる保護体Ｉが得られる。式（ＩＩ）で表わされる保護体Ｉは、通常用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化、液液分配等を単独または組み合わせて単離精製できるが、これに限定されないことは言うまでもない。なお、目的物である保護体Ｉが生成されたことは、ＴＬＣ、核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）等により容易に確認することができる。   The protector I represented by the formula (II) is obtained by the above steps. The protected form I represented by the formula (II) can be isolated and purified by a commonly used purification method such as column chromatography, crystallization, liquid-liquid partition, etc., but it goes without saying that it is not limited thereto. In addition, it can confirm easily that the protector I which is a target object was produced | generated by TLC, a nuclear magnetic resonance apparatus (NMR), etc.

[工程（ｂ）]
本発明は、工程（ｂ）にかかる、式（ＩＩＩ）によって表わされる化合物の製造方法にも関する。工程（ｂ）は、式（ＩＩ）で表わされる保護体Ｉの２位と３位の水酸基を保護する工程である。工程（ｂ）では、式（ＩＩ）で表わされる保護体Ｉを、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｂ）

Figure 2007055960
（式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）を表わし、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立にハロゲン原子またはトリクロロメチルオキシ基を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗは上記と同義である）で表わされる化合物（以下、保護体ＩＩともいう）を製造する。 [Step (b)]
The present invention also relates to a process for producing a compound represented by formula (III) according to step (b). Step (b) is a step of protecting the hydroxyl groups at the 2-position and 3-position of the protector I represented by the formula (II). In the step (b), the protector I represented by the formula (II) is converted into the formula (B) in a solvent in the presence of a base.
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group, and X 1 and X 2 each independently represents a halogen atom or a trichloromethyloxy group) Reaction with a compound of formula (III)
Figure 2007055960
 (Wherein W is as defined above) (hereinafter also referred to as protector II).

前記式（Ｂ）で表わされる化合物は、保護用試薬として公知であり、その詳細については、例えば、T.W.グリーン著、プロテクティブグループス イン オルガニック シンセシス 第３版、 ウイリーインターサイエンス社を参照することができる。但し、この保護用試薬を、1-デオキシノジリノマイシン類に適用することは今まで行われていなかった。本発明では、式（Ｂ）で表わされる化合物を用いることにより、保護体Ｉの２位と３位の水酸基を選択的に保護することができる。   The compound represented by the formula (B) is known as a protective reagent. For details, see, for example, TW Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Willy Interscience. it can. However, this protective reagent has not been applied to 1-deoxynojirinomycins until now. In the present invention, by using the compound represented by the formula (B), the 2-position and 3-position hydroxyl groups of the protector I can be selectively protected.

式（Ｂ）中、Ｗは、カルボニル基または上記式（Ｄ）で表わされる基を示す。   In formula (B), W represents a carbonyl group or a group represented by the above formula (D).

式（Ｄ）中、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす。好ましくは、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6不飽和アルキル基またはフェニル基である。また、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、同じであっても異なっていてもよい。 In formula (D), Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or C which may have a substituent. 2 -C 22 represents an unsaturated alkyl group or a C 6 -C 14 aryl group which may have a substituent. Preferably, a Rb 1, Rb 2, Rb 3 and Rb 4 each independently may have a substituent group C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 unsaturated alkyl group or a phenyl group. Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 may be the same or different.

具体的には、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、フェニル基が挙げられるが、保護体ＩＩの単離精製の容易さ並びに収率の点からメチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基が好ましい。 Specifically, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and phenyl group are mentioned. From the viewpoint of easy isolation and purification of the protected substance II and yield, methyl group, ethyl group, n-propyl group and iso-propyl group preferable.

式（Ｄ）で表わされる基の具体例としては、テトラメチルジシロキシル、テトライソプロピルジシロキシル等を挙げることができる。   Specific examples of the group represented by the formula (D) include tetramethyldisiloxyl and tetraisopropyldisiloxyl.

Ｗは、好ましくは、テトライソプロピルジシロキシルである。Ｗがテトライソプロピルジシロキシルであることは、単離精製の容易さおよび生成物の安定性の点から望ましい。   W is preferably tetraisopropyldisiloxyl. It is desirable that W is tetraisopropyldisiloxyl from the viewpoint of ease of isolation and purification and stability of the product.

式（Ｂ）中、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立にハロゲン原子またはトリクロロメチルオキシ基を示し、ハロゲン原子としては例えば、臭素原子、塩素原子であることができる。中でも、入手の容易さの点を考慮すると、Ｘ1、Ｘ2は、塩素原子であることが好ましい。なお、Ｘ1、Ｘ2は同じであっても異なっていてもよい。 In formula (B), X 1 and X 2 each independently represent a halogen atom or a trichloromethyloxy group, and the halogen atom can be, for example, a bromine atom or a chlorine atom. Among these, considering the availability, X 1 and X 2 are preferably chlorine atoms. X 1 and X 2 may be the same or different.

式（Ｂ）で表わされる化合物は、公知の方法で合成することができ、また、市販品として入手可能なものもある。   The compound represented by the formula (B) can be synthesized by a known method, and some of them are commercially available.

式（Ｂ）で表わされる化合物の具体例としては、ホスゲン、トリホスゲン、1,3-ジクロロ-1,1,3,3,-テトラメチルジシロキサン、1,3-ジクロロ-1,1,3,3,-テトライソプロピルジシロキサン、臭化カルボニル等が挙げられる。   Specific examples of the compound represented by the formula (B) include phosgene, triphosgene, 1,3-dichloro-1,1,3,3, -tetramethyldisiloxane, 1,3-dichloro-1,1,3, Examples include 3, -tetraisopropyldisiloxane and carbonyl bromide.

工程（ｂ）において使用される溶媒は、保護体Ｉを溶解できるものであれば特に限定されない。使用可能な溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ピリジン、2,6-ルチジン、1,4-ジオキサンを挙げることができる。また、２種以上の溶媒を併用することも可能である。中でも、反応性の点から、ＤＭＦを使用することが好ましい。   The solvent used in the step (b) is not particularly limited as long as it can dissolve the protector I. Solvents that can be used include chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), pyridine, 2,6-lutidine, and 1,4-dioxane. Two or more solvents can be used in combination. Among them, it is preferable to use DMF from the viewpoint of reactivity.

工程（ｂ）において使用される塩基としては、イミダゾール、ピリジン、2,6-ルチジン、4-ジメチルアミノピリジン、ＴＥＡ等の有機アミン類が好ましい。特に、ＤＭＦ中でイミダゾールを使用することが好ましい。   As the base used in the step (b), organic amines such as imidazole, pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, TEA and the like are preferable. In particular, it is preferable to use imidazole in DMF.

保護体Ｉの反応溶液中の濃度は約１〜１０重量％が利用できるが望ましくは約５重量％である。また反応試薬は保護体Ｉに対して約１〜１．５モル当量が利用できるが、望ましくは約１．２モル当量である。さらに使用する塩基においては約２〜５モル当量使用できるが、望ましくは約３モル当量である。   The concentration of the protector I in the reaction solution can be about 1 to 10% by weight, but preferably about 5% by weight. The reaction reagent can be used in an amount of about 1 to 1.5 molar equivalents with respect to the protector I, but preferably about 1.2 molar equivalents. Further, in the base to be used, about 2 to 5 molar equivalents can be used, but desirably about 3 molar equivalents.

工程（ｂ）において、反応温度は、氷冷から室温の範囲、例えば、０〜２５℃の範囲で設定することが好ましい。特に、氷冷下で反応を行うことが好ましい。反応は、攪拌下で行うことが好ましい。また、反応を完結させるために、反応を氷冷から室温に徐々に昇温することも効果的である。なお、工程（ｂ）において、保護体Ｉ、式（Ｂ）で表わされる化合物、塩基の溶媒への添加順序は特に限定されない。   In the step (b), the reaction temperature is preferably set in the range of ice cooling to room temperature, for example, in the range of 0 to 25 ° C. In particular, the reaction is preferably carried out under ice cooling. The reaction is preferably carried out with stirring. In order to complete the reaction, it is also effective to gradually raise the reaction from ice cooling to room temperature. In the step (b), the order of addition of the protector I, the compound represented by the formula (B), and the base to the solvent is not particularly limited.

反応時間は、約３〜１０時間で十分あるが、必要なら延長することもできる。なお、反応を完結させる目的で、式（Ｂ）で表わされる化合物および／または塩基を反応途中で添加することもできる。   The reaction time is about 3 to 10 hours, but can be extended if necessary. For the purpose of completing the reaction, the compound represented by the formula (B) and / or a base can be added during the reaction.

以上の工程により、式（ＩＩＩ）で表わされる保護体ＩＩが得られる。式（ＩＩＩ）で表わされる保護体ＩＩは、通常用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化、液液分配等を単独または組み合わせて単離精製することができるが、これに限定されないことは言うまでもない。なお、目的物である保護体ＩＩが生成されたことは、ＴＬＣ、ＮＭＲ等により容易に確認することができる。   The protector II represented by the formula (III) is obtained by the above steps. The protected substance II represented by the formula (III) can be isolated and purified by a commonly used purification method, for example, column chromatography, crystallization, liquid-liquid partition, etc., but is not limited thereto. Needless to say. In addition, it can confirm easily by TLC, NMR, etc. that the protector II which is a target object was produced | generated.

本発明は、式（ＩＩＩ）

Figure 2007055960
で表わされる化合物にも関する。式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、前述の工程によって得ることができる。 The present invention relates to a compound of formula (III)
Figure 2007055960
 It relates also to the compound represented by these. The compound represented by the formula (III) can be obtained by the aforementioned steps.

式（ＩＩＩ）中、Ｗは、カルボニル基または上記式（Ｄ）で表わされる基を示す。
式（Ｄ）中、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす。好ましくは、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6不飽和アルキル基またはフェニル基である。また、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、同じであっても異なっていてもよい。 In formula (III), W represents a carbonyl group or a group represented by the above formula (D).
In formula (D), Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or C which may have a substituent. 2 -C 22 represents an unsaturated alkyl group or a C 6 -C 14 aryl group which may have a substituent. Preferably, a Rb 1, Rb 2, Rb 3 and Rb 4 each independently may have a substituent group C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 unsaturated alkyl group or a phenyl group. Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 may be the same or different.

具体的には、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、フェニル基を挙げることができる。 Specifically, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, Examples thereof include a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, and a phenyl group.

式（Ｄ）で表わされる基の具体例としては、テトラメチルジシロキシル、テトライソプロピルジシロキシル等を挙げることができる。   Specific examples of the group represented by the formula (D) include tetramethyldisiloxyl and tetraisopropyldisiloxyl.

Ｗは、テトライソプロピルジシロキシルであることが、単離精製の容易さ並びに生成物の安定性の点から言って望ましい。   W is preferably tetraisopropyldisiloxyl from the viewpoint of ease of isolation and purification and stability of the product.

式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の具体例としては、

Figure 2007055960
が挙げられる。 Specific examples of the compound represented by the formula (III) include
Figure 2007055960
 Is mentioned.

［工程（ｃ）］
本発明は、工程（ｃ）にかかる、式（ＩＶ）で表わされる化合物の製造方法にも関する。工程（ｃ）は、後述の工程（ｄ）におけるワルデン反転に先立ち、式（ＩＩＩ）で表わされる保護体ＩＩの４位水酸基をスルホニル化する工程である。工程（ｃ）では、式（ＩＩＩ）で表わされる保護体ＩＩを、塩基の存在下、溶媒中でスルホニル化剤と反応させ、式（ＩＶ）

Figure 2007055960
（式中、Ｗは前述と同義であり、Ｙは置換スルホニルオキシ基を示す）で表わされる化合物（以下、スルホニル化物ともいう）を製造する工程である。 [Step (c)]
The present invention also relates to a process for producing a compound represented by formula (IV) according to step (c). Step (c) is a step of sulfonylating the 4-position hydroxyl group of the protector II represented by the formula (III) prior to Walden inversion in step (d) described later. In step (c), the protector II represented by the formula (III) is reacted with a sulfonylating agent in a solvent in the presence of a base to obtain a compound of the formula (IV)
Figure 2007055960
 (Wherein, W is as defined above, Y represents a substituted sulfonyloxy group) is a step of producing a compound (hereinafter also referred to as a sulfonylated product).

工程（ｃ）において使用するスルホニル化剤は、保護体ＩＩに導入するＹに応じて選択することができる。スルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、トシルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンジルスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などを用いることができる。これらのスルホニル化剤は、市販品として入手可能である。また、公知の方法で合成することもできる。   The sulfonylating agent used in step (c) can be selected according to Y to be introduced into the protector II. As the sulfonylating agent, for example, methanesulfonyl chloride, tosyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, benzylsulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride and the like can be used. These sulfonylating agents are commercially available. Moreover, it is also compoundable by a well-known method.

工程（ｃ）において使用する溶媒は、保護体ＩＩを溶解できるものであれば特に限定されない。使用可能な溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、THF、ピリジン、酢酸エチル、1,4-ジオキサン等を挙げることができる。２種以上の溶媒を併用することも可能である。中でも、ジクロロメタンを使用することが好ましい。   The solvent used in the step (c) is not particularly limited as long as it can dissolve the protector II. Solvents that can be used include chloroform, dichloromethane, THF, pyridine, ethyl acetate, 1,4-dioxane, and the like. Two or more solvents can be used in combination. Among these, it is preferable to use dichloromethane.

工程（ｃ）において使用する塩基としては、イミダゾール、ピリジン、2,6-ルチジン、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ＴＥＡ等の有機アミン類を挙げることができる。中でも、反応性の点からＤＭＡＰを用いることが好ましい。   Examples of the base used in the step (c) include organic amines such as imidazole, pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and TEA. Among these, DMAP is preferably used from the viewpoint of reactivity.

保護体ＩＩの反応溶液中の濃度は約１〜１０重量％とすることができ、望ましくは約３重量％である。またスルホニル化剤は保護体ＩＩに対して約１〜１０モル当量で使用でき、望ましくは約５モル当量である。さらに塩基は、保護体IIに対して約１〜２０モル当量で使用でき、望ましくは約１０モル当量である。   The concentration of the protector II in the reaction solution can be about 1 to 10% by weight, preferably about 3% by weight. The sulfonylating agent can be used in an amount of about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 5 molar equivalents relative to the protector II. Further, the base can be used in an amount of about 1 to 20 molar equivalents, preferably about 10 molar equivalents relative to the protector II.

工程（ｃ）において、反応温度は、氷冷から室温の範囲、例えば、０〜２５℃の範囲で設定することが好ましい。特に、氷冷下で反応を行うことが好ましい。反応は、攪拌下で行うことが好ましい。なお、保護体ＩＩ、スルホニル化剤、塩基の溶媒への添加順序は特に限定されない。   In the step (c), the reaction temperature is preferably set in the range of ice cooling to room temperature, for example, in the range of 0 to 25 ° C. In particular, the reaction is preferably carried out under ice cooling. The reaction is preferably carried out with stirring. The order of addition of the protector II, the sulfonylating agent and the base to the solvent is not particularly limited.

反応時間は、例えば１〜５時間、好ましくは約３時間である。反応を完結させるために、スルホニル化剤および／または塩基を適量、反応途中で添加することもできる。   The reaction time is, for example, 1 to 5 hours, preferably about 3 hours. In order to complete the reaction, an appropriate amount of a sulfonylating agent and / or a base can be added during the reaction.

以上の工程により、式（ＩＶ）で表わされるスルホニル化物が得られる。式（ＩＶ）で表わされるスルホニル化物は、通常用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化、液液分配等を単独または組み合わせて単離精製することができるが、これに限定されないことは言うまでもない。なお、目的物であるスルホニル化物が生成されたことは、ＴＬＣ、ＮＭＲ等により容易に確認することができる。   Through the above steps, a sulfonylated product represented by the formula (IV) is obtained. The sulfonylated compound represented by the formula (IV) can be isolated and purified by a commonly used purification method such as column chromatography, crystallization, liquid-liquid partition and the like, but it goes without saying that it is not limited thereto. Yes. The formation of the target sulfonylated product can be easily confirmed by TLC, NMR, or the like.

本発明は、式（ＩＶ）

Figure 2007055960
で表わされる化合物にも関する。式（ＩＶ）で表わされる化合物は、前述の工程によって得ることができる。 The present invention relates to a compound of formula (IV)
Figure 2007055960
 It relates also to the compound represented by these. The compound represented by the formula (IV) can be obtained by the aforementioned steps.

式（ＩＶ）中、Ｗは、カルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基を示す。
式（Ｄ）中、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす。好ましくは、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6不飽和アルキル基またはフェニル基である。また、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、同じであっても異なっていてもよい。 In formula (IV), W represents a carbonyl group or a group represented by formula (D).
In formula (D), Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or C which may have a substituent. 2 -C 22 represents an unsaturated alkyl group or a C 6 -C 14 aryl group which may have a substituent. Preferably, a Rb 1, Rb 2, Rb 3 and Rb 4 each independently may have a substituent group C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 unsaturated alkyl group or a phenyl group. Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 may be the same or different.

具体的には、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、フェニル基を挙げることができる。 Specifically, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, Examples thereof include a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, and a phenyl group.

式（Ｄ）で表わされる基の具体例としては、テトラメチルジシロキシル、テトライソプロピルジシロキシル等を挙げることができる。   Specific examples of the group represented by the formula (D) include tetramethyldisiloxyl and tetraisopropyldisiloxyl.

Ｗは、テトライソプロピルジシロキシルであることが、単離精製の容易さ並びに収率の点から言って望ましい。   W is preferably tetraisopropyldisiloxyl in view of ease of isolation and purification and yield.

式（IV）中、Yは置換スルホニルオキシ基である。Yは例えばメタンスルホニル、トシル、トリフルオロメタンスルホニル等が挙げられるが、収率等の点から好ましいのはトリフルオロメタンスルホニルである。   In formula (IV), Y is a substituted sulfonyloxy group. Examples of Y include methanesulfonyl, tosyl, trifluoromethanesulfonyl and the like, and trifluoromethanesulfonyl is preferable from the viewpoint of yield.

式（IV）で表される化合物の具体例としては、

Figure 2007055960
が挙げられる。 Specific examples of the compound represented by the formula (IV) include
Figure 2007055960
 Is mentioned.

[工程（ｄ）]
本発明は、工程（ｄ）にかかる、式（Ｖ）で表わされる化合物の製造方法にも関する。工程（ｄ）は、式（ＩＶ）で表わされるスルホニル化物のワルデン反転工程である。工程（ｄ）では、式（ＩＶ）で表わされるスルホニル化物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｃ）

Figure 2007055960
（式中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす）で表わされるカルボン酸と反応させ、式（Ｖ）で表わされる化合物（以下、４位反転体ともいう）を製造する。 [Step (d)]
The present invention also relates to a process for producing a compound represented by formula (V) in step (d). Step (d) is a Walden inversion step of the sulfonylated product represented by the formula (IV). In the step (d), the sulfonylated compound represented by the formula (IV) is converted into the formula (C) in a solvent in the presence of a base.
Figure 2007055960
 (In the formula, Rc has a hydrogen atom, a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, a C 2 -C 22 unsaturated alkyl group which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted C 6 -C 14 aryl group, an optionally substituted C 7 -C 22 aralkyl group or an optionally substituted C 4 -C 14 heteroaryl group) To produce a compound represented by the formula (V) (hereinafter also referred to as a 4-position inversion product).

式（Ｃ）中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす。 In the formula (C), Rc is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 22 alkyl group, an optionally substituted C 2 -C 22 unsaturated alkyl group, or a substituent. A C 6 -C 14 aryl group which may have a C 7 -C 22 aralkyl group which may have a substituent or a C 4 -C 14 heteroaryl group which may have a substituent. Represent.

Ｒｃの具体例としては、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フリル基、チオフェン基等を挙げることができる。中でも、原料の入手の容易さの点を考慮すると、Rcはメチル基であることが好ましい。   Specific examples of Rc include hydrogen, methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, and hexyl group. , Phenyl group, benzyl group, phenethyl group, naphthylmethyl group, furyl group, thiophene group and the like. Among these, in view of the availability of raw materials, Rc is preferably a methyl group.

式（Ｃ）で表わされる化合物は、公知の方法で合成することができ、市販品としても入手可能である。   The compound represented by the formula (C) can be synthesized by a known method, and is also commercially available.

工程（ｄ）において使用する溶媒は、式（ＩＶ）で表わされるスルホニル化物を溶解できるものであれば特に限定されない。使用可能な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、THF、DMF、ジメトキシエタン（DME）、ヘキサン、トルエン、１,4-ジオキサン等を挙げることができる。また、２種以上の溶媒を併用することも可能である。中でも、反応温度の管理の点から、ジクロロメタンを使用することが好ましい。なお、溶媒としてジクロロメタンを使用する場合は、還流させることが好ましい。   The solvent used in the step (d) is not particularly limited as long as it can dissolve the sulfonylated compound represented by the formula (IV). Usable solvents include dichloromethane, chloroform, THF, DMF, dimethoxyethane (DME), hexane, toluene, 1,4-dioxane and the like. Two or more solvents can be used in combination. Among these, dichloromethane is preferably used from the viewpoint of controlling the reaction temperature. When dichloromethane is used as the solvent, it is preferably refluxed.

工程（ｄ）において使用する塩基としては、TEA、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアゾビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン（DBU）等を挙げることができる。中でも、入手の容易さの点から、トリエチルアミン（ＴＥＡ）を用いることが好ましい。   Examples of the base used in the step (d) include TEA, diisopropylethylamine (DIPEA), pyridine, 2,6-lutidine, 1,8-diazobicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU) and the like. Can be mentioned. Of these, triethylamine (TEA) is preferably used from the viewpoint of availability.

式（ＩＶ）で表わされるスルホニル化物の反応溶液中の濃度は約１〜１０重量％とすることができ、望ましくは約３重量％である。またカルボン酸は式（ＩＶ）で表わされるスルホニル化物に対して約１〜２０モル当量で使用でき、望ましくは約１０モル当量である。さらに塩基は、式（IV）で表わされるスルホニル化物に対して約１〜２０モル当量使用でき、望ましくは約１０モル当量である。   The concentration of the sulfonylated compound represented by the formula (IV) in the reaction solution can be about 1 to 10% by weight, preferably about 3% by weight. The carboxylic acid can be used in an amount of about 1 to 20 molar equivalents, preferably about 10 molar equivalents, relative to the sulfonylated compound represented by the formula (IV). Further, the base can be used in an amount of about 1 to 20 molar equivalents, preferably about 10 molar equivalents, relative to the sulfonylated compound represented by formula (IV).

工程（ｄ）において、反応温度は、例えば、０〜５０℃の範囲で設定することができる。反応温度は、５０℃前後であることが最も好ましい。反応は、攪拌下で行うことが好ましい。反応時間は、例えば１〜５時間、好ましくは２〜３時間とすることができる。   In the step (d), the reaction temperature can be set, for example, in the range of 0 to 50 ° C. Most preferably, the reaction temperature is around 50 ° C. The reaction is preferably carried out with stirring. The reaction time can be, for example, 1 to 5 hours, preferably 2 to 3 hours.

以上の工程により、４位が反転した式（Ｖ）で表わされる化合物を得ることができる。式（Ｖ）で表わされる化合物は、通常用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化、液液分配等を単独または組み合わせて単離精製することができるが、これに限定されないことは言うまでもない。なお、目的物が生成されたことは、ＴＬＣ、ＮＭＲ等により容易によって確認することができる。   Through the above steps, a compound represented by the formula (V) in which the 4-position is inverted can be obtained. The compound represented by the formula (V) can be isolated and purified by a commonly used purification method, for example, column chromatography, crystallization, liquid-liquid partition, etc., but it goes without saying that it is not limited thereto. . In addition, it can confirm easily by TLC, NMR, etc. that the target object was produced | generated.

本発明は更に、式（Ｖ）

Figure 2007055960
で表わされる化合物に関する。式（Ｖ）で表わされる化合物は、前述の工程によって得ることができる。 The present invention further provides formula (V)
Figure 2007055960
 It is related with the compound represented by these. The compound represented by the formula (V) can be obtained by the aforementioned steps.

式（Ｖ）中、Ｗは、カルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基を示す。   In formula (V), W represents a carbonyl group or a group represented by formula (D).

式（Ｄ）中、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす。好ましくは、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6不飽和アルキル基またはフェニル基である。また、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、同じであっても異なっていてもよい。 In formula (D), Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or C which may have a substituent. 2 -C 22 represents an unsaturated alkyl group or a C 6 -C 14 aryl group which may have a substituent. Preferably, a Rb 1, Rb 2, Rb 3 and Rb 4 each independently may have a substituent group C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 unsaturated alkyl group or a phenyl group. Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 may be the same or different.

具体的には、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、フェニル基を挙げることができる。 Specifically, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, Examples thereof include a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, and a phenyl group.

式（Ｄ）で表わされる基の具体例としては、テトラメチルジシロキシル、テトライソプロピルジシロキシル等を挙げることができる。   Specific examples of the group represented by the formula (D) include tetramethyldisiloxyl and tetraisopropyldisiloxyl.

Ｗは、テトライソプロピルジシロキシルであることが、単離精製の容易さ並びに収率の点から言って望ましい。   W is preferably tetraisopropyldisiloxyl in view of ease of isolation and purification and yield.

式（Ｖ）中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす。 Wherein (V), Rc represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent C 2 -C 22 unsaturated alkyl group, a substituted group A C 6 -C 14 aryl group which may have a C 7 -C 22 aralkyl group which may have a substituent or a C 4 -C 14 heteroaryl group which may have a substituent. Represent.

Ｒｃの具体例としては、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フリル基、チオフェン基等を挙げることができる。中でも、原料の入手の容易さの点を考慮すると、Rcはメチル基であることが好ましい。   Specific examples of Rc include hydrogen, methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, and hexyl group. , Phenyl group, benzyl group, phenethyl group, naphthylmethyl group, furyl group, thiophene group and the like. Among these, in view of the availability of raw materials, Rc is preferably a methyl group.

式（Ｖ）で表わされる化合物の具体例としては、

Figure 2007055960
を挙げることができる。 Specific examples of the compound represented by the formula (V) include
Figure 2007055960
 Can be mentioned.

本発明は、更に、工程（ａ）〜（ｄ）を含む、式（Ｖ）で表わされる化合物の製造方法にも関する。各工程の詳細は、前述の通りである。   The present invention further relates to a method for producing a compound represented by the formula (V), comprising steps (a) to (d). Details of each process are as described above.

[工程（ｅ）]
本発明は、工程（ｅ）にかかる、式（ＶＩ）で表わされる化合物の製造方法にも関する。工程（ｅ）は、式（Ｖ）で表わされる４位反転体のすべての保護基を脱保護し、1-デオキシガラクトノジリマイシンを得る工程である。工程（ｅ）では、式（Ｖ）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で脱保護させる。 [Process (e)]
The present invention also relates to a process for producing a compound represented by formula (VI) according to step (e). Step (e) is a step in which 1-deoxygalactonojirimycin is obtained by deprotecting all protecting groups of the 4-position inversion product represented by formula (V). In step (e), the compound represented by formula (V) is deprotected in a solvent in the presence of a base.

工程（ｅ）において使用される溶媒としては、式（Ｖ）で表わされる化合物を溶解できるものであれば特に限定されない。塩基として無機塩類を使用する場合には、水と混和する溶媒を用いることが好ましい。なお、２種以上の溶媒を併用することも可能である。工程（ｅ）において使用される溶媒の具体例としては、THF、DMF、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン等を挙げることができる。   The solvent used in the step (e) is not particularly limited as long as it can dissolve the compound represented by the formula (V). When inorganic salts are used as the base, it is preferable to use a solvent miscible with water. Two or more solvents can be used in combination. Specific examples of the solvent used in the step (e) include THF, DMF, methanol, ethanol, 1,4-dioxane and the like.

工程（ｅ）において使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等の無機塩類を使用することが好ましい。またこれら無機塩は水溶液として用いるのが好ましい。反応溶液中の式（Ｖ）で表される化合物の濃度は約１〜１０重量％とすることができ、望ましくは約５重量％である。また塩基は式（Ｖ）で表される化合物Ｉに対して約１〜１０モル当量で使用でき、望ましくは約５モル当量である。   As the base used in the step (e), it is preferable to use inorganic salts such as sodium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide. These inorganic salts are preferably used as an aqueous solution. The concentration of the compound represented by the formula (V) in the reaction solution can be about 1 to 10% by weight, preferably about 5% by weight. The base can be used in an amount of about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 5 molar equivalents, relative to compound I represented by formula (V).

反応温度は、例えば室温〜１００℃程度とすることができ、５０〜１００℃の範囲とすることが好ましい。反応時間は、例えば１〜５時間、好ましくは２〜３時間とすることができる。４位反転体および塩基の添加順序は特に限定されない。また、反応は攪拌下で行うことが好ましい。   The reaction temperature can be, for example, about room temperature to about 100 ° C, and is preferably in the range of 50 to 100 ° C. The reaction time can be, for example, 1 to 5 hours, preferably 2 to 3 hours. The order of addition of the 4-position inversion product and the base is not particularly limited. The reaction is preferably performed with stirring.

以上の工程により、式（ＶＩ）で表わされる1-デオキシガラクトノジリマイシンを得ることができる。1-デオキシガラクトノジリマイシンは、通常用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化、液液分配等を単独または組み合わせて行なうことができるが、これに限定されるものでないことは言うまでもない。なお、目的物が生成されたことは、ＴＬＣ、ＮＭＲ等により容易に確認することができる。   Through the above steps, 1-deoxygalactonojirimycin represented by the formula (VI) can be obtained. 1-deoxygalactonojirimycin can be carried out by a commonly used purification method, for example, column chromatography, crystallization, liquid-liquid partition, etc., but it goes without saying that it is not limited thereto. In addition, it can confirm easily that the target object was produced | generated by TLC, NMR, etc.

以上説明した方法により、1-デオキシノジリマイシンから1-デオキシガラクトノジリマイシンを得ることができる。本発明の方法によれば、新規な保護方法に始まり従来法の半分程度の工程で1-デオキシガラクトノジリマイシンを得ることができる。また、使用する反応試薬等は、いずれも入手容易なものであり、反応条件も温和なものである。このように、本発明の方法は、きわめて効率的かつ工業化可能な方法である。   By the method described above, 1-deoxygalactonojirimycin can be obtained from 1-deoxynojirimycin. According to the method of the present invention, 1-deoxygalactonojirimycin can be obtained in about half of the conventional method, starting from a novel protection method. In addition, the reaction reagents and the like to be used are all easily available, and the reaction conditions are mild. Thus, the method of the present invention is a very efficient and industrializable method.

以下、本発明を実施例により説明する。但し、本発明は、以下の態様に限定されるものではない。

[実施例１]
保護体Ｉの合成
1-デオキシノジリマイシン（1g, 6.1mmol）、炭酸カリウム（2.54g, 18.4mmol）の水溶液（5ml）、ベンジルオキシカルボニルクロリド（2.62g, 15.3mmol）、エタノール（25ml）を室温下で混合攪拌し、反応を終夜行った。反応終了後液層を分離した。残った固体にエタノール（25ml）を加え攪拌した後、液層を分離した。この操作を計２回行った後、液層を濃縮した。得られた固形物にトルエン（20ml）を加えた。生成してくる結晶を濾過取し、保護体Ｉを白色紛体として得た（1.13g、収率97%）。
1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）：2.75(dd, 1H, J=11 and 13Hz), 3.24(comp.t, 2H), 3.36(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.85(dd, 1H, J=6 and 13Hz), 4.25(dd, 1H, J=4 and 9Hz), 4.44(dd, 1H, J=8 and 9Hz)。 Hereinafter, the present invention will be described by way of examples. However, the present invention is not limited to the following modes.

[Example 1]
Synthesis of protector I
1-deoxynojirimycin (1g, 6.1mmol), potassium carbonate (2.54g, 18.4mmol) in water (5ml), benzyloxycarbonyl chloride (2.62g, 15.3mmol), ethanol (25ml) are mixed and stirred at room temperature. The reaction was performed overnight. After completion of the reaction, the liquid layer was separated. Ethanol (25 ml) was added to the remaining solid and stirred, and then the liquid layer was separated. After this operation was performed twice, the liquid layer was concentrated. Toluene (20 ml) was added to the resulting solid. The resulting crystals were collected by filtration to obtain the protector I as a white powder (1.13 g, yield 97%).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 2.75 (dd, 1H, J = 11 and 13 Hz), 3.24 (comp.t, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H, J = 6 and 13 Hz), 4.25 (dd, 1H, J = 4 and 9 Hz), 4.44 (dd, 1H, J = 8 and 9 Hz).

[実施例２]
保護体ＩＩの合成
実施例１で得た保護体Ｉ（1.13g, 6.0mmol）、イミダゾール（1.23g, 18mmol）をジメチルホルムアミド（20ml）に加えた。氷冷下で1,3-ジクロロ-1,1,3,3,-テトライソプロピルジシロキサン（2.27g, 7.2mmol）のジメチルホルムアミド溶液（3.5ml）を滴下した。滴下後、反応物を室温に戻した。室温に戻した後、反応を３時間行った。反応終了後、反応物を約半分までに濃縮した。酢酸エチル（250ml）で希釈した後、0.1mol/l HCl、5%炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝9／１〜1／１）で分離精製すると、以下に示す保護体ＩＩが白色粉体として得られた（1.90g、収率74%）。

Figure 2007055960
[Example 2]
Synthesis of protector II The protector I (1.13 g, 6.0 mmol) and imidazole (1.23 g, 18 mmol) obtained in Example 1 were added to dimethylformamide (20 ml). Under ice cooling, a dimethylformamide solution (3.5 ml) of 1,3-dichloro-1,1,3,3, -tetraisopropyldisiloxane (2.27 g, 7.2 mmol) was added dropwise. After the addition, the reaction product was returned to room temperature. After returning to room temperature, the reaction was carried out for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction was concentrated to about half. After dilution with ethyl acetate (250 ml), the mixture was washed with 0.1 mol / l HCl, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated by filtration. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 1/1) to obtain the following protected body II as a white powder (1.90 g, yield 74%).
Figure 2007055960

1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.09(m, 28H), 2.58(d, 1H, J=1Hz), 2.82(dd, 1H, J=10 and 13Hz), 3.38(ddd, 1H, J=1, 9 and 10Hz), 3.54(t, 1H, J=9Hz), 3.57(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.69(m, 1H), 4.04(dd, 1H, J=6 and 13Hz), 4.27(dd, 1H, J=4 and 9Hz), 4.43(dd, 1H, J=8 and 9Hz)。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 1.09 (m, 28H), 2.58 (d, 1H, J = 1Hz), 2.82 (dd, 1H, J = 10 and 13Hz), 3.38 (ddd, 1H, J = 1, 9 and 10Hz), 3.54 (t, 1H, J = 9Hz), 3.57 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H, J = 6 and 13Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 4 and 9Hz), 4.43 (dd, 1H, J = 8 and 9Hz).

[実施例３]
スルホニル化物の合成
実施例２で得た保護体ＩＩ（1.9g, 4.4mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（2.68g, 22mmol）をジクロロメタン（50ml）に加えた。氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（5.92g, 21mmol）のジクロロメタン溶液（7ml）を滴下した。室温で3時間反応させた後、4-ジメチルアミノピリジン（2.68g, 22mmol）を加えた。反応終了後、ジクロロメタン（75ml）を加えた。反応物を0.1mol/l HCl、5%炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮すると以下に示すスルホニル化物が白色非結晶として得られた（2.42g、収率98%）。

Figure 2007055960
[Example 3]
Synthesis of sulfonylated compound The protected substance II obtained in Example 2 (1.9 g, 4.4 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (2.68 g, 22 mmol) were added to dichloromethane (50 ml). A solution of trifluoromethanesulfonic anhydride (5.92 g, 21 mmol) in dichloromethane (7 ml) was added dropwise under ice cooling. After reacting at room temperature for 3 hours, 4-dimethylaminopyridine (2.68 g, 22 mmol) was added. After completion of the reaction, dichloromethane (75 ml) was added. The reaction product was washed with 0.1 mol / l HCl, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated by filtration to obtain the following sulfonylated product as white amorphous crystals (2.42 g, yield 98%).
Figure 2007055960

1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.05(m, 28H), 2.83(dd, 1H, J=10 and 14Hz), 3.78(m, 1H), 3.86(t, 1H, J=9Hz), 3.89(m, 1H), 4.06(dd, 1H, J=6 and 14Hz), 4.28(dd, 1H, J=5 and 10Hz), 4.47(dd, 1H, J=8 and 10Hz), 4.65(t, 1H, J=9Hz)。) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 1.05 (m, 28H), 2.83 (dd, 1H, J = 10 and 14Hz), 3.78 (m, 1H), 3.86 (t, 1H, J = 9Hz) , 3.89 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H, J = 6 and 14Hz), 4.28 (dd, 1H, J = 5 and 10Hz), 4.47 (dd, 1H, J = 8 and 10Hz), 4.65 (t , 1H, J = 9Hz). )

[実施例４]
４位反転体の合成
トリエチルアミン（4.34g, 43mmol）、酢酸（2.57g, 43mmol）をジクロロメタン（40ml）に加えた。この溶液に対し、実施例３で得られたスルホニル化物（2.42g, 4.3mmol）のジクロロメタン溶液（40ml）を氷冷下で加えた。反応を３時間還流させた。その後室温下で一夜反応させた。反応物を0.1mol/l HCl、5%炭酸水素ナトリウム水、精製水、飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝9／１〜3／１）で分離精製すると以下に示す４位反転体が白色粉体として得られた（1.56g、収率77%）。

Figure 2007055960
[Example 4]
Synthesis of 4-position inversion product Triethylamine (4.34 g, 43 mmol) and acetic acid (2.57 g, 43 mmol) were added to dichloromethane (40 ml). To this solution, a dichloromethane solution (40 ml) of the sulfonylated product (2.42 g, 4.3 mmol) obtained in Example 3 was added under ice cooling. The reaction was refluxed for 3 hours. Thereafter, the reaction was allowed to proceed overnight at room temperature. The reaction product was washed with 0.1 mol / l HCl, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate, purified water, and saturated brine. The organic layer was then dried over sodium sulfate and concentrated by filtration. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 3/1) to obtain the following 4-position inversion product as a white powder (1.56 g, yield 77%).
Figure 2007055960

1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.02(m, 28H), 2.12(s, 3H), 2.77(dd, 1H, J=10 and 14Hz), 3.75(dd, 1H, J=3 and 9Hz), 3.95(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.01(dd, 1H, J=4 and 9Hz), 4.13(dd, 1H, J=6 and 14Hz), 4.33(t, 1H, J=9Hz), 5.35(t, 1H, J=3Hz)。 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 1.02 (m, 28H), 2.12 (s, 3H), 2.77 (dd, 1H, J = 10 and 14Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 3 and 9Hz), 3.95 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H, J = 4 and 9Hz), 4.13 (dd, 1H, J = 6 and 14Hz), 4.33 (t, 1H, J = 9Hz), 5.35 (t, 1H, J = 3Hz).

[実施例５]
４位反転体からの1-デオキシガラクトノジリマイシンの合成
実施例４で得た４位反転体（50mg, 0.11mmol）、1,4-ジオキサン（0.5ml）、1mol/l NaOH（0.5ml）を混合し、100℃で3時間反応させた後、1mol/l HCl（0.5ml）を加えた。その後、ヘキサン（2ml）で洗浄した。アンバーライトIR-120Hカラム（0.5mmol〜1mmol/lアンモニア水）にて分離精製し、1-デオキシガラクトノジリマイシンを白色紛体として得た（14mg、収率75%）。 [Example 5]
Synthesis of 1-deoxygalactonojirimycin from 4-position inversion product 4-position inversion product (50 mg, 0.11 mmol) obtained in Example 4, 1,4-dioxane (0.5 ml), 1 mol / l NaOH (0.5 ml) After mixing and reacting at 100 ° C. for 3 hours, 1 mol / l HCl (0.5 ml) was added. Thereafter, it was washed with hexane (2 ml). Separation and purification with an Amberlite IR-120H column (0.5 mmol to 1 mmol / l aqueous ammonia) gave 1-deoxygalactonojirimycin as a white powder (14 mg, 75% yield).

1H-NMR（D2O）δ（ppm）：2.49(dd, 1H, J=11 and 13Hz), 2.90(t, 1H, J=6Hz), 3.21(dd, 1H, J=5 and 13Hz), 3.50(dd, 1H, J=3 and 10Hz), 3.66(m, 2H), 3.81(ddd, 1H, J=5, 10 and 11Hz), 4.03(dd, 1H),。 1 H-NMR (D 2 O) δ (ppm): 2.49 (dd, 1H, J = 11 and 13 Hz), 2.90 (t, 1H, J = 6 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = 5 and 13 Hz) , 3.50 (dd, 1H, J = 3 and 10Hz), 3.66 (m, 2H), 3.81 (ddd, 1H, J = 5, 10 and 11Hz), 4.03 (dd, 1H).

以上の反応スキームを以下に示す。

Figure 2007055960
The above reaction scheme is shown below.
Figure 2007055960

本発明によれば、温和な条件下での新規な保護法により、1-デオキシノジリマイシンの保護を行うことができる。その結果、短工程かつ高収率で1-デオキシガラクトノジリマイシンを得ることができる。さらに、本発明により、1-デオキシノジリマイシンの窒素と６位水酸基を一工程で簡便に保護する方法が提供された。本発明の方法は、従来法と比較し効率的な保護法、効率的な脱保護法を特徴とする、1-デオキシガラクトノジリマイシンの新規製造方法として有用である。   According to the present invention, 1-deoxynojirimycin can be protected by a novel protection method under mild conditions. As a result, 1-deoxygalactonojirimycin can be obtained with a short process and high yield. Furthermore, the present invention provides a method for easily protecting the nitrogen and 6-position hydroxyl group of 1-deoxynojirimycin in one step. The method of the present invention is useful as a novel method for producing 1-deoxygalactonojirimycin, which is characterized by an efficient protection method and an efficient deprotection method as compared with conventional methods.

Claims (12)

式（Ｖ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わし、
Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす)で表わされる化合物の製造方法であって、
（ａ）式（Ｉ）
Figure 2007055960
 で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ａ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｒａは、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基または置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩ）
Figure 2007055960
 で表わされる化合物を製造する工程、
（ｂ）工程（ａ）によって得られた式（ＩＩ）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｂ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗは上記と同義であり、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立にハロゲン原子またはトリクロロメチルオキシ基を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗは上記と同義である）で表わされる化合物を製造する工程、
（ｃ）工程（ｂ）によって得られた式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中でスルホニル化剤と反応させ、式（ＩＶ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗは上記と同義であり、Ｙは置換スルホニルオキシ基を示す）で表わされる化合物を製造する工程、および
（ｄ）工程（ｃ）によって得られた式（ＩＶ）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｃ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｒｃは上記と同義である）で表わされるカルボン酸と反応させ、前記式（Ｖ）で表わされる化合物を製造する工程、
を含む方法。 Formula (V)
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group),
Rc represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent C 2 -C 22 unsaturated alkyl group, which may have a substituent A good C 6 -C 14 aryl group, an optionally substituted C 7 -C 22 aralkyl group or an optionally substituted C 4 -C 14 heteroaryl group) A manufacturing method of
(A) Formula (I)
Figure 2007055960
 Is represented by the formula (A) in a solvent in the presence of a base.
Figure 2007055960
 (In the formula, Ra has a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, a C 2 -C 22 unsaturated alkyl group which may have a substituent, and a substituent. And a C 6 -C 14 aryl group which may have a substituent or a C 7 -C 22 aralkyl group which may have a substituent, and X represents a halogen atom).
Figure 2007055960
 A process for producing a compound represented by:
(B) The compound represented by the formula (II) obtained by the step (a) is converted into the formula (B) in a solvent in the presence of a base.
Figure 2007055960
 (Wherein W is as defined above, and X 1 and X 2 each independently represents a halogen atom or a trichloromethyloxy group), and is reacted with a compound of formula (III)
Figure 2007055960
 (Wherein W has the same meaning as described above),
(C) reacting the compound of formula (III) obtained by step (b) with a sulfonylating agent in a solvent in the presence of a base to give a compound of formula (IV)
Figure 2007055960
 (Wherein W is as defined above and Y represents a substituted sulfonyloxy group), and (d) a compound represented by formula (IV) obtained by step (c). In formula (C) in a solvent in the presence of a base
Figure 2007055960
 (Wherein Rc is as defined above), and a process for producing a compound represented by the formula (V),
Including methods. 式（Ｉ）
Figure 2007055960
 で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ａ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｒａは、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基または置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩ）
Figure 2007055960
 で表わされる化合物を製造する方法。 Formula (I)
Figure 2007055960
 Is represented by the formula (A) in a solvent in the presence of a base.
Figure 2007055960
 (In the formula, Ra has a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, a C 2 -C 22 unsaturated alkyl group which may have a substituent, and a substituent. And a C 6 -C 14 aryl group which may have a substituent or a C 7 -C 22 aralkyl group which may have a substituent, and X represents a halogen atom).
Figure 2007055960
 A method for producing a compound represented by the formula: 式（ＩＩＩ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）で表わされる化合物。 Formula (III)
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group). 式（ＩＩ）
Figure 2007055960
 で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｂ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わし、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立にハロゲン原子またはトリクロロメチルオキシ基を表わす）で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗは上記と同義である）で表わされる化合物を製造する方法。 Formula (II)
Figure 2007055960
 Is represented by the formula (B) in a solvent in the presence of a base.
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group, and X 1 and X 2 each independently represent a halogen atom or a trichloromethyloxy group) Reaction with a compound of formula (III)
Figure 2007055960
 (Wherein W is as defined above). 前記式（ＩＩ）で表わされる化合物が請求項２に記載の方法で製造されたものである、請求項４に記載の方法。 The method according to claim 4, wherein the compound represented by the formula (II) is produced by the method according to claim 2. 式（ＩＶ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わし、Ｙは置換スルホニルオキシ基を示す）で表わされる化合物。 Formula (IV)
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or a C 6 -C 14 aryl group optionally having substituent (s), and Y represents a substituted sulfonyloxy group). 式（ＩＩＩ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表す）を表わす）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中でスルホニル化剤と反応させ、式（ＩＶ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗは上記と同義であり、Ｙは置換スルホニルオキシ基を表わす）で表わされる化合物を製造する方法。 Formula (III)
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group) and is reacted with a sulfonylating agent in a solvent in the presence of a base. (IV)
Figure 2007055960
 (Wherein W is as defined above, and Y represents a substituted sulfonyloxy group). 前記式（ＩＩＩ）で表わされる化合物が請求項４または５に記載の方法で製造されたものである、請求項７に記載の方法。 The method according to claim 7, wherein the compound represented by the formula (III) is produced by the method according to claim 4 or 5. 式（Ｖ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）を表わし、
Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす)で表わされる化合物。 Formula (V)
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group),
Rc represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent C 2 -C 22 unsaturated alkyl group, which may have a substituent A good C 6 -C 14 aryl group, an optionally substituted C 7 -C 22 aralkyl group or an optionally substituted C 4 -C 14 heteroaryl group) . 式（ＩＶ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）を表わし、Ｙは置換スルホニルオキシ基を表わす）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で式（Ｃ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす）で表わされるカルボン酸と反応させ、
式（Ｖ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗ、Ｒｃはそれぞれ上記と同義である）で表わされる化合物を製造する方法。 Formula (IV)
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group, and Y represents a substituted sulfonyloxy group) in a solvent in the presence of a base. (C)
Figure 2007055960
 (In the formula, Rc has a hydrogen atom, a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, a C 2 -C 22 unsaturated alkyl group which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted C 6 -C 14 aryl group, an optionally substituted C 7 -C 22 aralkyl group or an optionally substituted C 4 -C 14 heteroaryl group) With a carboxylic acid represented by
Formula (V)
Figure 2007055960
 (Wherein, W and Rc have the same meanings as described above, respectively). 前記式（ＩＶ）で表わされる化合物が請求項７または８に記載の方法で製造されたものである、請求項１０に記載の方法。 The method according to claim 10, wherein the compound represented by the formula (IV) is produced by the method according to claim 7 or 8. 式（Ｖ）
Figure 2007055960
 （式中、Ｗはカルボニル基または式（Ｄ）で表わされる基
Figure 2007055960
 （但し、Ｒｂ1、Ｒｂ2、Ｒｂ3およびＲｂ4は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基を表わす）を表わし、
Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ22アルキル基、置換基を有していてもよいＣ2−Ｃ22不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6−Ｃ14アリール基、置換基を有していてもよいＣ7−Ｃ22アラルキル基または置換基を有していてもよいＣ4−Ｃ14へテロアリール基を表わす）で表わされる化合物を、塩基の存在下、溶媒中で脱保護させることを特徴とする、式（ＶＩ）
Figure 2007055960
 で表わされる1-デオキシガラクトノジリマイシンの製造方法。 Formula (V)
Figure 2007055960
 Wherein W is a carbonyl group or a group represented by the formula (D)
Figure 2007055960
 (However, Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 are each independently a C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent, or a C 2 -C which may have a substituent. 22 represents an unsaturated alkyl group or an optionally substituted C 6 -C 14 aryl group),
Rc represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 22 alkyl group which may have a substituent C 2 -C 22 unsaturated alkyl group, which may have a substituent A good C 6 -C 14 aryl group, an optionally substituted C 7 -C 22 aralkyl group or an optionally substituted C 4 -C 14 heteroaryl group) Is deprotected in a solvent in the presence of a base, formula (VI)
Figure 2007055960
 The manufacturing method of 1-deoxygalactonojirimycin represented by these.
JP2005245308A 2005-08-26 2005-08-26 Method for producing 1-deoxygalactonojirimycin, synthetic intermediate and method for producing the same Pending JP2007055960A (en)

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