JP2007015949A

JP2007015949A - Benzimidazole-based capsule formulation

Info

Publication number: JP2007015949A
Application number: JP2005196982A
Authority: JP
Inventors: Junya Shimozato; 下里純也; Toshiyuki Yamane; 山根季之
Original assignee: Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd
Current assignee: Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd
Priority date: 2005-07-06
Filing date: 2005-07-06
Publication date: 2007-01-25

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To solve the problems wherein when a capsule formulation having a benzimidazole-based compound weak to water and encapsulated therein is produced and transported, the breakage of the capsule is caused by the reduction of the water content in the environment for preserving the capsule formulation. <P>SOLUTION: The capsule formulation hardly causing breakage, even if the water content in the environment for preserving the capsule formulation is reduced, can be obtained by mixing a plasticizer, especially a polyethylene glycol with the capsule material. <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は、生産時、輸送時に割れかけのないベンズイミダゾールカプセル製剤の設計に関する。 The present invention relates to the design of a benzimidazole capsule formulation that does not crack during production and transportation.

オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールをはじめとするベンズイミダゾールを骨格とする化合物（以下「ベンズイミダゾール系化合物」とする）はプロトンポンプであるH⁺,K⁺-ATPaseを阻害することによる胃酸の分泌抑制作用を示すことが明らかになっている（特許文献１）。また、最近では胃潰瘍の原因であるH.piroliをアモキシシリン、クラリスロマイシンと併用投与することにより除菌することができることも明らかになっている（特許文献２）。このようにベンズイミダゾール系化合物は現在、胃領域の治療に大きく貢献している。 Compounds with a benzimidazole skeleton such as omeprazole, lansoprazole, and rabeprazole (hereinafter referred to as “benzimidazole compounds”) inhibit gastric acid secretion by inhibiting proton pump H ⁺ , K ⁺ -ATPase It has become clear to show (Patent Document 1). Recently, it has also been clarified that H. piroli, which is a cause of gastric ulcer, can be sterilized by coadministration with amoxicillin and clarithromycin (Patent Document 2). Thus, benzimidazole compounds are now greatly contributing to the treatment of the stomach region.

ベンズイミダゾール系化合物は非常に有用な薬物である反面、熱、ｐＨ、水分により分解しやすいことが知られている。従って、これらの環境下においても問題ないように様々な工夫がされている。例えば、ベンズイミダゾール系化合物はｐＨが低い環境下では分解が促進されるため、胃の中での分解を抑えるために低ｐＨでは溶解しない腸溶性基材で製剤自身を覆っている。また、ベンズイミダゾール系化合物自身をより安定にするためにマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩を安定化剤として加えている例もある（特許文献３）。 Benzimidazole compounds are very useful drugs, but are known to be easily decomposed by heat, pH, and moisture. Therefore, various devices have been devised so that there is no problem even in these environments. For example, since decomposition of benzimidazole compounds is accelerated in an environment where pH is low, the preparation itself is covered with an enteric base material that does not dissolve at low pH in order to suppress decomposition in the stomach. There is also an example in which a basic inorganic salt of magnesium and / or calcium is added as a stabilizer in order to make the benzimidazole compound itself more stable (Patent Document 3).

しかし、ベンズイミダゾール系化合物は水分に弱いにも関わらず、水分についてはどのような文献にも製剤的な工夫がなされた事例がない。通常、水分に弱い薬物を製剤化する場合は気密包装内に製剤を包装し、その製剤と共に乾燥剤を加えて水分を極力製剤に即ち薬効成分に接触させないように工夫がされている。
通常、経口投与をする場合に生産性等を加味すると最も簡便な製剤は顆粒剤である。しかし、顆粒剤は服用時に飛散する、定量的な服用は非常に困難であることから、現在はあまり汎用されない剤形である。このような問題より現在では錠剤やカプセル剤が汎用されている。このうち、カプセル剤は錠剤の圧縮成型時における打錠障害、圧縮時における熱発生等がないので錠剤に比べると工程中の注意点が少なく、安定に製造できる剤形でもある。従って、ベンズイミダゾール系化合物の製剤においても錠剤若しくはカプセル剤のどちらかが選択されている。 However, although benzimidazole compounds are vulnerable to moisture, there are no examples of any formulation regarding the moisture in any literature. Usually, when a drug that is sensitive to moisture is formulated, the formulation is packaged in an airtight package, and a desiccant is added together with the formulation so that moisture is not brought into contact with the formulation, that is, the medicinal component as much as possible.
In general, when oral administration is taken into consideration, productivity and the like are most convenient preparations are granules. However, granules are scattered at the time of taking, and since it is very difficult to take them quantitatively, they are not widely used at present. Because of these problems, tablets and capsules are now widely used. Among these, capsules are a dosage form that can be stably manufactured because there are no tableting troubles at the time of compression molding of tablets, heat generation at the time of compression, etc., and there are few precautions during the process compared to tablets. Accordingly, either a tablet or a capsule is selected for the preparation of the benzimidazole compound.

しかし、カプセル剤を選択する場合、カプセル自体が含有する水分により問題が生ずる場合がある。現在最も汎用されているゼラチンカプセルのカプセルの主成分であるゼラチンは水分量によって非常に影響を受け易いる物質である。ゼラチンを主要成分としているゼラチンカプセルは水分をある程度含んでいないと破損することが知られているが、一方で、先に述べたようにベンズイミダゾール系化合物は水分が多く存在すると不安定になる性質を有している。 However, when selecting a capsule, problems may occur due to the moisture contained in the capsule itself. Gelatin, which is the main component of the most widely used gelatin capsules at present, is a substance that is very susceptible to moisture content. Gelatin capsules mainly composed of gelatin are known to break if they do not contain some moisture, but as mentioned earlier, benzimidazole compounds are unstable when they contain a lot of moisture. have.

特公平２−４４４７３号公報Japanese Examined Patent Publication No. 2-44473 特公平７−２０８６５号公報Japanese Patent Publication No. 7-20865 特公平３−３８２４７号公報Japanese Patent Publication No. 3-38247

水分を極力少なくすることによりベンズイミダゾールの安定性を向上させることができるが、逆にカプセルの破損を招くことにもなる。従って、本発明は水分を極力減らしてベンズイミダゾール系化合物の安定を図りつつ、カプセルの破損を抑えることができる製剤を供給することを目的とした。 By reducing the water content as much as possible, the stability of benzimidazole can be improved, but conversely, the capsule may be damaged. Accordingly, an object of the present invention is to provide a preparation capable of suppressing capsule breakage while reducing the moisture as much as possible to stabilize the benzimidazole compound.

本課題を解決するために、本発明者らは様々な検討を実施した結果、カプセルに可塑剤を加えることにより生産時及び輸送時に破損しないベンズイミダゾール系化合物のカプセル剤を得ることに成功した。
本発明の趣旨は下記の通りである。
（１）可塑剤含有したカプセルに充てんしたベンズイミダゾール系化合物のカプセル製剤
（２）可塑剤がポリエチレングリコール若しくはカラギーナンから選ばれた（１）のカプセル製剤
（３）カプセルの基材としてゼラチンを用いた（１）ないし（２）の製剤
（４）ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾールである（１）ないし（３）の製剤 In order to solve this problem, as a result of various studies, the present inventors have succeeded in obtaining a capsule of a benzimidazole compound that does not break during production and transportation by adding a plasticizer to the capsule.
The gist of the present invention is as follows.
(1) Capsule formulation of benzimidazole compound filled in a plasticizer-containing capsule (2) Capsule formulation of (1) wherein the plasticizer is selected from polyethylene glycol or carrageenan (3) Gelatin was used as the base material of the capsule (1) to (2) preparation (4) (1) to (3) preparation, wherein the benzimidazole compound is lansoprazole

本発明はベンズイミダゾール系化合物を含有するカプセル製剤のカプセル基材に可塑剤を混入させることにより、生産時若しくは輸送時等に破損しないベンズイミダゾール系化合物含有カプセル製剤を供給することができる。 In the present invention, a benzimidazole compound-containing capsule preparation that is not damaged during production or transportation can be supplied by mixing a plasticizer into a capsule base material of a capsule preparation containing a benzimidazole compound.

本発明に使用するカプセル剤皮に混入させる可塑剤は通常カプセル製剤に添加する可塑剤であれば特に限定されない。具体的にはポリエチレングリコール、カラギーナン等が挙げられる。これらはカプセル全体に対して０．１〜２０％、更に好ましくは１〜１０％含有されていればよい。
カプセルの剤皮としては通常使用することのできる添加剤であれば特に限定されない。具体的にはゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール、アセチルアルコール、キトサンが挙げられ、更に好ましくはゼラチンが挙げられる。 The plasticizer mixed in the capsule skin used in the present invention is not particularly limited as long as it is a plasticizer usually added to capsule preparations. Specific examples include polyethylene glycol and carrageenan. These may be contained in an amount of 0.1 to 20%, more preferably 1 to 10%, based on the whole capsule.
The capsule skin is not particularly limited as long as it is an additive that can be usually used. Specific examples include gelatin, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, polyvinyl alcohol, acetyl alcohol, and chitosan, and more preferably gelatin.

本製剤に用いることのできるベンズイミダゾール系化合物としては例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール等が挙げられる。この中でも本発明を実施することに適しているベンズイミダゾール系化合物としては、特にランソプラゾールが挙げられる。 Examples of the benzimidazole compound that can be used in the present preparation include omeprazole, lansoprazole, rabeprazole and the like. Among these, a benzimidazole compound suitable for carrying out the present invention includes lansoprazole in particular.

本発明のカプセル製剤は、カプセル剤皮として前記のものを使用する以外は、常法に従ってベンズイミダゾール系化合物を製剤化し、カプセルに充填することにより製造される。すなわち、ベンズイミダゾール系化合物を、一般的に使用される添加剤と共に、顆粒、細粒等の組成物として製剤し、これをカプセル剤に充填、封入することにより製造される。 The capsule preparation of the present invention is produced by formulating a benzimidazole compound according to a conventional method and filling the capsule, except that the above-mentioned capsule preparation is used. That is, it is produced by formulating a benzimidazole compound with a commonly used additive as a composition such as granules, fine granules, and filling and encapsulating the capsules.

上記製剤化に用いられる添加剤としては、従来公知の滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、吸着剤、結合剤、懸濁化剤、抗酸化剤、充填剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、崩壊補助剤、防湿剤、防腐剤、溶剤、溶解補助剤、流動化剤等を挙げることができる。 As additives used in the above formulation, conventionally known lubricants, solubilizers, buffers, adsorbents, binders, suspending agents, antioxidants, fillers, pH adjusters, excipients , Dispersants, disintegrating agents, disintegrating aids, moisture-proofing agents, preservatives, solvents, solubilizing agents, fluidizing agents, and the like.

このうち賦形剤としては、例えば乳糖、精製白糖、結晶セルロース、コーンスターチ、バレイショデンプン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等の糖アルコール、無機塩、デキストラン、デキストリン、ブドウ糖、粉糖等が挙げられる。また、崩壊剤としては例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン等のデンプン類、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。更に、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツ等が挙げられる。 Among these, examples of the excipient include sugar alcohols such as lactose, purified sucrose, crystalline cellulose, corn starch, potato starch, mannitol, xylitol, sorbitol, inorganic salts, dextran, dextrin, glucose, powdered sugar and the like. Examples of the disintegrant include starches such as corn starch and potato starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl methylcellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl A starch etc. are mentioned. Furthermore, examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, gum arabic, pregelatinized starch, sodium alginate, carboxyvinyl polymer, agar, honey and the like.

一方、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。また、コーティング剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアクリルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアクリルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ等が挙げられる。
さらに、カプセル内の薬物や添加剤を充填した後に、遮蔽性を向上させるために適宜バンドシールなどを施し、内部の顆粒を取り出せなくすることも可能である。
また、包装については特段規定は無いが、本発明に使用されるベンズイミダゾール系化合物は水に対して反応性の高い薬物であるので、乾燥剤を添付することも可能である。乾燥剤を添付する場合は特に本発明は有効に発揮される。 On the other hand, examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, talc, and sucrose fatty acid ester. As coating agents, hydroxypropyl methylcellulose, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, aminoacryl methacrylate copolymer E, aminoacryl methacrylate copolymer RS, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S Etc.
Furthermore, after filling the capsules with the drug or additive, it is possible to appropriately remove the inner granules by applying a band seal or the like to improve the shielding properties.
Moreover, although there is no special rule about a packaging, since the benzimidazole type compound used for this invention is a highly reactive drug with respect to water, it is also possible to attach a desiccant. The present invention is particularly effective when a desiccant is attached.

実施例１
ランソプラゾール２１０ｇ、乳糖２００Ｍ１９２．５ｇ、クムライト７０ｇ、ポリソルベート８０４．２ｇ、ＴＣ−５（Ｅ）１２６ｇを精製水１２６０ｇに懸濁・溶解させた。この溶液を用いてノンパレル１０１７８４ｇに流動層造粒機を用いてコーティングを実施した。この顆粒に更に精製水１８３０ｇにＴＣ−５（Ｅ）１０５ｇ酸化チタン６８．６ｇを懸濁させた液を流動層造粒機を用いてコーティングを実施した。そして更にコーティングした顆粒にオイドラギットＬ３０−Ｄ５５７４１．３ｇ、マクロゴール６０００２１．５６g、タルク６６．８５ｇを精製水６５０ｇに懸濁させた懸濁液を流動層造粒機を用いてコーティングを行った。
実施例２
実施例１で作成した顆粒を可塑剤であるポリエチレングリコール含有（全体の約５．７％）のゼラチンカプセルに充てんした。
比較例１
実施例１で作成した顆粒を通常のゼラチンカプセルに充てんした。
試験例１．
実施例２及び比較例１で充てんしたカプセルについて５０℃の環境下で１０日間密閉容器にて保管した。保管したカプセルを用いて、高さ１０ｃｍの位置から５０ｇのおもりを落下させ、その際のカプセルの割れについて測定した。その結果を表１に示す。なお、試験を実施したカプセルの個数は５個である。 Example 1
Lansoprazole 210 g, lactose 200M 192.5 g, cumulite 70 g, polysorbate 80 4.2 g, and TC-5 (E) 126 g were suspended and dissolved in purified water 1260 g. Using this solution, 784 g of Nonparell 101 was coated using a fluid bed granulator. The granules were further coated with a fluid obtained by suspending TC-5 (E) 105 g titanium oxide 68.6 g in 1830 g purified water using a fluidized bed granulator. Further, a suspension in which 741.3 g of Eudragit L30-D55, 21.56 g of Macrogol 6000, and 66.85 g of talc were suspended in 650 g of purified water was coated on the coated granules using a fluidized bed granulator. .
Example 2
The granules prepared in Example 1 were filled into a gelatin capsule containing polyethylene glycol (about 5.7% of the whole) as a plasticizer.
Comparative Example 1
The granules prepared in Example 1 were filled into ordinary gelatin capsules.
Test Example 1
The capsules filled in Example 2 and Comparative Example 1 were stored in a sealed container in an environment of 50 ° C. for 10 days. Using the stored capsule, a 50 g weight was dropped from a position of 10 cm in height, and the capsule was measured for cracking. The results are shown in Table 1. Note that the number of capsules tested was five.

表１のように可塑剤であるポリエチレングリコールを含有したカプセルを用いたランソプラゾールカプセルは破損しなかった。 As shown in Table 1, lansoprazole capsules using capsules containing polyethylene glycol as a plasticizer did not break.

本発明により、水分に弱いベンズイミダゾール系化合物を封入したカプセルにおいて、カプセルを保存する環境下の水分をコントロールしても、破損しないカプセル製剤を得ることができる。この発明により、生産時、輸送時でのカプセル破損も防ぐことができる。 According to the present invention, in a capsule encapsulating a benzimidazole compound that is sensitive to moisture, a capsule preparation that does not break even when the moisture in the environment in which the capsule is stored is controlled can be obtained. This invention can also prevent capsule breakage during production and transportation.

Claims

Capsule formulation of benzimidazole compound filled in capsule containing plasticizer

2. Capsule formulation according to claim 1 wherein the plasticizer is selected from polyethylene glycol or carrageenan

3. The preparation according to claim 1 or 2, wherein gelatin is used as the base material of the capsule

The preparation according to claims 1 to 3, wherein the benzimidazole compound is lansoprazole.