JP2007010648A - Localized plasmon resonance sensor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、化学物質、化学反応、生体、あるいは遺伝子情報等を検出する局在プラズモン共鳴センサに関するものである。 The present invention relates to a localized plasmon resonance sensor that detects a chemical substance, a chemical reaction, a living body, or genetic information.
近年、化学物質、化学反応、生体あるいは遺伝子情報等を検出可能なセンサとして、局在プラズモン共鳴センサが開発されてきた。
この局在プラズモン共鳴センサは、金属中の伝導電子と光との相互作用により起こる局在プラズモン共鳴現象を利用するものである。
具体的には、金属構造体の表面近傍における数ｎｍ〜数十ｎｍの微小な領域の変化を検知し、化学物質、化学反応、生体、あるいは遺伝子情報等を検出するようにしたものである。
In recent years, a localized plasmon resonance sensor has been developed as a sensor capable of detecting a chemical substance, a chemical reaction, a living body or genetic information.
This localized plasmon resonance sensor utilizes a localized plasmon resonance phenomenon that occurs due to the interaction between conduction electrons in metal and light.
Specifically, a change in a minute region of several nanometers to several tens of nanometers in the vicinity of the surface of the metal structure is detected to detect a chemical substance, a chemical reaction, a living body, genetic information, or the like.
特に、医療分野では、抗体もしくは抗原により修飾した金属ナノ粒子による抗体−抗原反応検出センサの開発が進められている。
例えば、特許文献１に示されているような、金属微粒子を用いた局在プラズモン共鳴センサが提案されている。
これは、金属微粒子を固定した基板に光を照射し、金属微粒子を透過した光の吸光度を分光器によって測定することにより、金属微粒子近傍の媒質の変化を検出することを可能としたものである。
In particular, in the medical field, development of an antibody-antigen reaction detection sensor using metal nanoparticles modified with an antibody or an antigen is in progress.
For example, a localized plasmon resonance sensor using metal fine particles as shown in Patent Document 1 has been proposed.
This makes it possible to detect a change in the medium in the vicinity of the metal fine particles by irradiating the substrate on which the metal fine particles are fixed and measuring the absorbance of the light transmitted through the metal fine particles with a spectroscope. .
ここで、局在プラズモン共鳴センサの一例と検出方法について、図１を用いて簡単に説明する。
図１の曲線５０１ａは、屈折率１．３３３の媒体中に置かれた半径２０ｎｍの球状金ナノ粒子に、光を入射させた時の吸収スペクトルの解析結果を示しており、５２５ｎｍ付近に局在プラズモン共鳴ピークが存在することがわかる。
局在プラズモン共鳴は、金属と誘電体の界面が存在する際に生じる現象で、この時、共鳴条件は金属と誘電体の界面近傍の屈折率などの光学定数変化に伴い変動する。
図１の曲線５０１ｂ、曲線５０１ｃは、金属ナノ粒子の周囲が、それぞれ１０ｎｍ、２０ｎｍの膜厚で屈折率１．４のタンパク質膜により覆われた際の吸収スペクトルを示している。
タンパク質膜厚が増加することによる周囲の屈折率上昇に伴い、共鳴ピークが長波長側にシフトし、吸光度が変化することがわかる（共鳴ピークの長波長シフト）。
プラズモン共鳴センサは、この共鳴ピーク変化を観測することで、金属構造体の表面近傍における化学物質、化学反応、生体、あるいは遺伝子情報等を検出可能としたものである。
Here, an example of a localized plasmon resonance sensor and a detection method will be briefly described with reference to FIG.
A curve 501a in FIG. 1 shows an analysis result of an absorption spectrum when light is incident on a spherical gold nanoparticle having a radius of 20 nm placed in a medium having a refractive index of 1.333, and is localized near 525 nm. It can be seen that a plasmon resonance peak exists.
Localized plasmon resonance is a phenomenon that occurs when an interface between a metal and a dielectric exists. At this time, the resonance condition varies with an optical constant change such as a refractive index in the vicinity of the interface between the metal and the dielectric.
It can be seen that the resonance peak shifts to the longer wavelength side and the absorbance changes as the protein refractive index increases due to the increase in the protein film thickness (resonance peak long wavelength shift).
The plasmon resonance sensor can detect a chemical substance, a chemical reaction, a living body, genetic information, or the like in the vicinity of the surface of the metal structure by observing the change in the resonance peak.
局在プラズモン共鳴センサに用いられる金属構造体は、球状の金属粒子に限らず、局在プラズモン共鳴スペクトルの共鳴周波数や共鳴強度を制御することを目的として、回転楕円体や円柱、円板、多角形などの金属粒子の利用も提案されている。
また、例えば、特許文献２での多層シェル構造など、より複雑な金属構造体を用いる局在プラズモン共鳴センサが提案されている。
The metal structure used in the localized plasmon resonance sensor is not limited to a spherical metal particle, but for the purpose of controlling the resonance frequency and resonance intensity of the localized plasmon resonance spectrum, a spheroid, a cylinder, a disk, The use of metal particles such as squares has also been proposed.
Further, for example, a localized plasmon resonance sensor using a more complicated metal structure such as a multilayer shell structure in Patent Document 2 has been proposed.
このようなプラズモン共鳴センサは、金属構造体の周辺における光学定数変化に伴う共鳴ピークの変化を検出することで、センサ機能を実現しようとするものである。
そのため、局在プラズモン共鳴センサの感度を高めるには、局在プラズモン共鳴スペクトルの線幅（半値幅）に対し、共鳴周波数の長波長シフト量を大きくすることが必要である。
Therefore, in order to increase the sensitivity of the localized plasmon resonance sensor, it is necessary to increase the long wavelength shift amount of the resonance frequency with respect to the line width (half-value width) of the localized plasmon resonance spectrum.
しかしながら、上記、特許文献１の従来技術においては、例えば、抗体−抗原反応を検知する局在プラズモン共鳴センサの場合、以下の課題が存在する。
すなわち、図１における金粒子周囲に抗体のみが存在する状態での共鳴スペクトル５０１ｂと、更に抗原がついた状態での共鳴スペクトル５０１ｃとの間での共鳴周波数や共鳴強度の差は微量である。
そのため、センサのＳＮ比を向上することが難しく、金属粒子の製造誤差や検出時の測定誤差の影響を受けやすいという課題がある。
また、上記、特許文献２等の従来技術では、ＳＮ比向上のために、局在プラズモン共鳴の共鳴周波数を長波長側に存在させ、共鳴ピークの長波長シフトを大きく発生させるような複雑なナノサイズの金属構造体の提案を行っている。
しかしながら、実際の局在プラズモン共鳴センサでは、金属構造体の集合体を用いるため、製造誤差による構造のばらつきにより、共鳴周波数の異なる多数の局在プラズモン共鳴スペクトルが交じり合うことになる。
その結果、金属構造体の集合体としての局在プラズモン共鳴スペクトルの線幅（半値幅）が広がってしまうという問題が生じる。特に、共鳴ピークの長波長シフトが大きい構造体ほど、構造のばらつきに伴う共鳴周波数のばらつきも大きくなる。
その結果、全体の共鳴スペクトルの線幅（半値幅）が大きく広がりやすいため、局在プラズモン共鳴センサのＳＮ比を向上することが難しく、センサの製造誤差や検出時の測定誤差の影響を受けやすいという課題がある。
However, in the above-described prior art of Patent Document 1, for example, in the case of a localized plasmon resonance sensor that detects an antibody-antigen reaction, the following problems exist.
That is, the difference in resonance frequency and resonance intensity between the
Therefore, it is difficult to improve the S / N ratio of the sensor, and there is a problem that the sensor is easily affected by manufacturing errors of metal particles and measurement errors during detection.
Further, in the conventional technique such as Patent Document 2 described above, in order to improve the S / N ratio, a complex nano-wave that causes the resonance frequency of the localized plasmon resonance to exist on the long wavelength side and greatly generates a long wavelength shift of the resonance peak. We are proposing a metal structure of a size.
However, since an actual localized plasmon resonance sensor uses an aggregate of metal structures, a large number of localized plasmon resonance spectra with different resonance frequencies are intermingled due to structural variations due to manufacturing errors.
As a result, there arises a problem that the line width (half-value width) of the localized plasmon resonance spectrum as an aggregate of metal structures widens. In particular, a structure having a large resonance peak long wavelength shift has a greater variation in resonance frequency due to a variation in structure.
As a result, the line width (half-value width) of the entire resonance spectrum tends to be large and it is difficult to improve the SN ratio of the localized plasmon resonance sensor, and it is easily affected by sensor manufacturing errors and measurement errors during detection. There is a problem.
本発明は、上記課題に鑑み、局在プラズモン共鳴センサのＳＮ比を向上することにより、高感度検出が可能な局在プラズモン共鳴センサを提供することを目的とするものである。 In view of the above problems, an object of the present invention is to provide a localized plasmon resonance sensor capable of highly sensitive detection by improving the SN ratio of the localized plasmon resonance sensor.
本発明は、以下のように構成した局在プラズモン共鳴センサを提供するものである。
すなわち、本発明の局在プラズモン共鳴センサは、金属を有する構造体を用い、光学定数の変化を検知する局在プラズモン共鳴センサであって、
前記構造体への入射光に対する応答スペクトルに、少なくとも２つの共鳴ピークが存在し、共鳴ピークの少なくとも１つは前記光学定数の変化により長波長側にシフトし、少なくとも別の１つの共鳴ピークは、短波長側にシフトすることを特徴としている。
The present invention provides a localized plasmon resonance sensor configured as follows.
That is, the localized plasmon resonance sensor of the present invention is a localized plasmon resonance sensor that detects a change in an optical constant using a structure having a metal,
There are at least two resonance peaks in the response spectrum with respect to the incident light to the structure, at least one of the resonance peaks is shifted to the longer wavelength side by the change of the optical constant, and at least one other resonance peak is It is characterized by shifting to the short wavelength side.
本発明によれば、局在プラズモン共鳴センサのＳＮ比を向上することにより、高感度検出が可能な局在プラズモン共鳴センサを実現することができる。 According to the present invention, it is possible to realize a localized plasmon resonance sensor capable of high-sensitivity detection by improving the SN ratio of the localized plasmon resonance sensor.
本発明は上記した構成により、本発明の課題を達成するようにしたものであるが、それは本発明者によるつぎのような知見に基づくものである。
すなわち、本発明者が鋭意研究した結果、局在プラズモン共鳴センサに用いられる金属を有する構造体として、シェル構造の金属ナノ粒子を構成する。
そして、この金属ナノ粒子の構造を変化させた際に、吸収スペクトルに長波長シフトする共鳴ピークと短波長シフトする共鳴ピークとが対と現れる構造が存在することが見出された。
通常の局在プラズモン共鳴センサでは、長波長シフトする共鳴ピークと短波長シフトする共鳴ピークの対をセンサに用いることは行われていない。
The present invention is configured to achieve the object of the present invention with the above-described configuration, which is based on the following knowledge obtained by the present inventor.
That is, as a result of intensive studies by the present inventor, shell-structured metal nanoparticles are formed as a structure having a metal used for a localized plasmon resonance sensor.
And when the structure of this metal nanoparticle was changed, it was found that there is a structure in which a resonance peak having a long wavelength shift and a resonance peak having a short wavelength shift appear in pairs in the absorption spectrum.
In an ordinary localized plasmon resonance sensor, a pair of resonance peak that shifts long wavelength and resonance peak that shifts short wavelength is not used for the sensor.
本発明は、上記吸収スペクトルにおける長波長シフトする共鳴ピークと短波長シフトする共鳴ピークの対の変化を検知し、局在プラズモン共鳴センサに用いることによって、センサのＳＮ比を向上することができる。この結果、高感度の検出を実現できるという知見に基づくものである。 The present invention can improve the S / N ratio of a sensor by detecting a change in a pair of a resonance peak that shifts a long wavelength and a resonance peak that shifts a short wavelength in the absorption spectrum and using it in a localized plasmon resonance sensor. As a result, this is based on the knowledge that highly sensitive detection can be realized.
このような本発明の原理を、図２に示す一つの解析例に基づいて説明する。
図２（ａ）は、半径８０ｎｍの球状シリカを銀コーティングしたシェル構造を持つ銀ナノ粒子の屈折率１．３３３の媒体中における吸収スペクトルを、波長と銀膜厚の関数として図示したものであり、縦軸には銀膜厚を、横軸には入射光の波長を示す。
図２（ａ）中、３０１で示された白線部分が局在プラズモン共鳴ピークが発生する領域である。
３０２で示された波長２０５０ｎｍ付近、銀膜厚１．２ｎｍ付近に２つの共鳴ピークが１つの共鳴ピークに縮退する領域が存在している（以下、これを「縮退領域」と記す）。
The principle of the present invention will be described based on one analysis example shown in FIG.
FIG. 2A shows an absorption spectrum of silver nanoparticles having a shell structure in which spherical silica having a radius of 80 nm is coated with silver in a medium having a refractive index of 1.333 as a function of wavelength and silver film thickness. The vertical axis represents the silver film thickness, and the horizontal axis represents the wavelength of the incident light.
In FIG. 2A, the white line portion indicated by 301 is a region where a localized plasmon resonance peak occurs.
There is a region where two resonance peaks degenerate into one resonance peak near the wavelength 2050 nm and the silver film thickness of 1.2 nm indicated by 302 (hereinafter referred to as “degenerate region”).
ここで、上記「縮退領域」の近傍を詳しく調べると、上記「縮退領域」が存在する銀ナノ粒子の銀膜厚１．２ｎｍよりも薄い１．１ｎｍ〜０ｎｍ領域では、図１（ａ）からも明らかなように膜厚が薄すぎるために局在プラズモン共鳴が消失している。
逆に、上記縮退領域が存在する銀ナノ粒子の銀膜厚１．２ｎｍよりも厚い１．３ｎｍ〜２．０ｎｍ領域では、膜厚が増えるにつれて上記縮退領域付近においては１つであった局在プラズモン共鳴ピークが、２つに分裂し、徐々に広がっていく。この結果を、図２（ｂ）に模式的に示す。
Here, when the vicinity of the “degenerate region” is examined in detail, in the region of 1.1 nm to 0 nm, which is thinner than the silver film thickness of 1.2 nm of the silver nanoparticles in which the “degenerate region” exists, from FIG. As is clear, the localized plasmon resonance disappears because the film thickness is too thin.
On the contrary, in the region of 1.3 nm to 2.0 nm thicker than the silver film thickness of 1.2 nm of the silver nanoparticle in which the degenerate region exists, there was one localization in the vicinity of the degenerate region as the film thickness increased. The plasmon resonance peak splits into two and gradually spreads. This result is schematically shown in FIG.
更に、上記局在プラズモン共鳴ピークの上記「縮退領域」近傍の変化を調べると、図２（ｃ）の３０４に示すように、周囲の媒体の屈折率が大きくなる伴い、全体として膜厚が増加する方向にシフトすることが明らかとされた。
このことから、共鳴ピークの縮退が解け、二つの共鳴ピークに分裂を起こす際、一方は長波長シフトを起こす共鳴ピークであり、別の一方は短波長シフトを起こす共鳴ピークとなることが理解される。
したがって、上記「縮退領域」近傍において、長波長シフトと短波長シフトを生じる局在プラズモン共鳴ピークが対で現れることが明らかとされた。
Further, when the change in the vicinity of the “degenerate region” of the localized plasmon resonance peak is examined, as shown by 304 in FIG. 2C, the overall film thickness increases as the refractive index of the surrounding medium increases. It was clarified that it shifted in the direction to do.
From this, it is understood that when the degeneration of the resonance peak is solved and two resonance peaks are split, one is a resonance peak causing a long wavelength shift and the other is a resonance peak causing a short wavelength shift. The
Therefore, it has been clarified that a localized plasmon resonance peak that causes a long wavelength shift and a short wavelength shift appears in pairs in the vicinity of the “degenerate region”.
図２（ｄ）中の３０２ａに、半径２０ｎｍの球状シリカに膜厚１．２６ｎｍの銀コーティングをしたシェル構造銀ナノ粒子を、屈折率１．３３３の媒体中に置き、光を入射させた時の吸収スペクトルの解析結果を示す。
二つの局在プラズモン共鳴ピークが存在することがわかる。図２（ｄ）中の曲線５０２ｂ、曲線５０２ｃは、上記銀ナノ粒子の周囲が、それぞれ１０ｎｍ、２０ｎｍの膜厚で屈折率１．４のタンパク質膜により覆われた際の吸収スペクトルを示している。
そして、１９００ｎｍ〜２０００ｎｍの間に存在する共鳴ピークが長波長シフト（５０３ｂ）を生じ、２２００ｎｍ〜２３００ｎｍの間に存在する共鳴ピークが短波長シフト（５０３ｄ）を生じることを示している。
When 302a in FIG. 2 (d), a shell-structured silver nanoparticle formed by coating a spherical silica with a thickness of 1.26 nm on a spherical silica with a radius of 20 nm is placed in a medium having a refractive index of 1.333, and light is incident thereon. The analysis result of the absorption spectrum of is shown.
It can be seen that there are two localized plasmon resonance peaks.
Then, the resonance peak existing between 1900 nm and 2000 nm causes a long wavelength shift (503b), and the resonance peak existing between 2200 nm and 2300 nm causes a short wavelength shift (503d).
また、図２（ｄ）より、上記シェル構造銀ナノ粒子の吸収スペクトルに、長波長シフトする共鳴ピークと短波長シフトする共鳴ピークが同時に存在する場合、特徴的な吸収スペクトルの変化が生じることが理解される。
ここで、説明のために、上記吸収スペクトルにおいて短波長側に位置する共鳴ピークを共鳴ピーク１、長波長側に位置する共鳴ピークを共鳴ピーク２と呼ぶ。
上記共鳴ピーク１が長波長シフト、上記共鳴ピーク２が短波長シフトする場合、上記吸収スペクトルは、第一の変化として、共鳴ピーク１の短波長側の吸収端が長波長シフト（図２中５０３ａ）する。そして、第二の変化として、共鳴ピーク１の共鳴周波数が長波長シフト（図２中５０３ｂ）する。
そして、第三の変化として、共鳴ピーク１と共鳴ピーク２とから作られる吸収スペクトルの谷が上昇（図２中５０３ｃ）する。
そして、第四の変化として、共鳴ピーク２の共鳴周波数が短波長シフト（図２中５０３ｄ）する。そして、第五の変化として、共鳴ピーク２の長波長側の吸収端が短波長シフト（図２中５０３ｅ）するという特徴を有することが明らかとされた。
上記共鳴ピーク１が短波長シフト、上記共鳴ピーク２が長波長シフトする場合、上記吸収スペクトルは、図２（ｄ）の矢印５０３（ａ）〜５０３（ｅ）と逆方向に変化する。そして、第一の変化として、共鳴ピーク１の短波長側の吸収端が短波長シフト（図２中５０３ａの逆方向）する。
そして、第二の変化として、共鳴ピーク１の共鳴周波数が短波長シフト（図２中５０３ｂの逆方向）する。そして、第三の変化として、共鳴ピーク１と共鳴ピーク２とから作られる吸収スペクトルの谷が下降（図２中５０３ｃの逆方向）する。
そして、第四の変化として、共鳴ピーク２の共鳴周波数が長波長シフト（図２中５０３ｄの逆方向）する。そして、第五の変化としてに、共鳴ピーク２の長波長側の吸収端が長波長シフト（図２中５０３ｅの逆方向）するという特徴を有することが明らかとされた。（以下、これらを「第一の変化」から「第五の変化」と記す）。
Further, from FIG. 2 (d), when the absorption spectrum of the shell-structured silver nanoparticle has a resonance peak that shifts a long wavelength and a resonance peak that shifts a short wavelength at the same time, a characteristic change in the absorption spectrum may occur. Understood.
Here, for the sake of explanation, the resonance peak located on the short wavelength side in the absorption spectrum is called the resonance peak 1, and the resonance peak located on the long wavelength side is called the resonance peak 2.
When the resonance peak 1 is shifted by a long wavelength and the resonance peak 2 is shifted by a short wavelength, the absorption spectrum has a long wavelength shift at the absorption edge on the short wavelength side of the resonance peak 1 (503a in FIG. 2). ) As a second change, the resonance frequency of the resonance peak 1 is shifted by a long wavelength (503b in FIG. 2).
As a third change, the valley of the absorption spectrum formed from the resonance peak 1 and the resonance peak 2 rises (503c in FIG. 2).
As a fourth change, the resonance frequency of the resonance peak 2 is shifted by a short wavelength (503d in FIG. 2). As a fifth change, it has been clarified that the absorption edge on the long wavelength side of the resonance peak 2 has a characteristic of a short wavelength shift (503e in FIG. 2).
When the resonance peak 1 is shifted by a short wavelength and the resonance peak 2 is shifted by a long wavelength, the absorption spectrum changes in the opposite direction to the arrows 503 (a) to 503 (e) in FIG. As a first change, the absorption edge on the short wavelength side of the resonance peak 1 is shifted by a short wavelength (the reverse direction of 503a in FIG. 2).
As a second change, the resonance frequency of the resonance peak 1 is shifted by a short wavelength (the reverse direction of 503b in FIG. 2). Then, as a third change, the valley of the absorption spectrum formed from the resonance peak 1 and the resonance peak 2 falls (in the reverse direction of 503c in FIG. 2).
Then, as a fourth change, the resonance frequency of the resonance peak 2 is shifted by a long wavelength (the reverse direction of 503d in FIG. 2). As a fifth change, it has been clarified that the absorption edge on the long wavelength side of the resonance peak 2 has a long wavelength shift (the reverse direction of 503e in FIG. 2). (Hereafter, these are referred to as “first change” to “fifth change”).
また、上記共鳴ピーク１と上記共鳴ピーク２から作られる上記吸収スペクトルの谷部分は、おおよそ、共鳴ピーク１と共鳴ピーク２との中間位置近傍に存在し、銀膜厚の変化に対して大きく変化しないという特徴を有することが明らかとされた。
このことから、シェル構造の銀ナノ粒子の銀膜厚分布が、上記「縮退領域」が存在する銀膜厚１．２ｎｍ付近よりもやや厚い部分１．２ｎｍから３．０ｎｍ付近となるように作製された集合体の吸収スペクトルの変化に対しても同様の特徴を有する。
すなわち、上記「第一の変化」から「第五の変化」の特徴を有することが理解される。したがって、上記吸収スペクトルの変化において、「第一の変化」から「第五の変化」のいずれかにおいて、逆の変化が生じた場合、検出誤差である確率が高いと判断できることが理解される。
Further, the valley portion of the absorption spectrum formed from the resonance peak 1 and the resonance peak 2 is approximately in the vicinity of the intermediate position between the resonance peak 1 and the resonance peak 2, and changes greatly with changes in the silver film thickness. It was clarified that it has the feature of not.
From this, the silver film thickness distribution of the shell-structured silver nanoparticles is made such that the portion slightly thicker from 1.2 nm to 3.0 nm than the silver film thickness near 1.2 nm where the above “degenerate region” exists. The same characteristics can be obtained with respect to the change in the absorption spectrum of the aggregate.
That is, it is understood to have the characteristics of the “first change” to the “fifth change”. Accordingly, it is understood that in the change in the absorption spectrum, when the opposite change occurs in any one of the “first change” to the “fifth change”, it can be determined that the probability of detection error is high.
以上の検討を経て、シェル構造の銀ナノ粒子の銀膜厚分布が、上記「縮退領域」よりもやや厚い部分１．２ｎｍ〜３．０ｎｍ付近となるように作製された銀ナノ粒子の集合体を用いて、局在プラズモン共鳴センサを構成する。
そして、上記吸収スペクトルの「第一の変化」から「第五の変化」のいずれか、もしくは複数の組み合わせを測定し、その変化の有無を検知する。
このような操作を行うことにより、局在プラズモン共鳴センサのＳＮ比と検出感度が向上されることが明らかとされた。
Through the above examination, an aggregate of silver nanoparticles prepared so that the silver film thickness distribution of the shell-structured silver nanoparticles is a portion slightly thicker than the “degenerate region” 1.2 nm to 3.0 nm. Is used to configure a localized plasmon resonance sensor.
Then, any one or a plurality of combinations of “first change” to “fifth change” of the absorption spectrum is measured, and the presence or absence of the change is detected.
It has been clarified that by performing such an operation, the SN ratio and detection sensitivity of the localized plasmon resonance sensor are improved.
以上は、本発明の原理を一つの解析例で示したものであり、本発明は上記解析例に限定されるものではない。
本発明は、金属を有する構造体を用い、光学定数の変化を検知する局在プラズモン共鳴センサであって、前記構造体への入射光に対する応答スペクトルに、少なくとも２つの共鳴ピークが存在するものである。
そして、当該共鳴ピークの少なくとも１つは前記光学定数の変化により長波長側にシフトし、少なくとも別の１つの共鳴ピークは、短波長側にシフトすることを特徴とする局在プラズモン共鳴センサであればよい。
The above shows the principle of the present invention in one analysis example, and the present invention is not limited to the above analysis example.
The present invention is a localized plasmon resonance sensor that uses a structure including a metal to detect a change in optical constant, and has at least two resonance peaks in a response spectrum with respect to light incident on the structure. is there.
In the localized plasmon resonance sensor, at least one of the resonance peaks is shifted to the long wavelength side due to the change in the optical constant, and at least one other resonance peak is shifted to the short wavelength side. That's fine.
球対称なシェル構造ナノ粒子の場合、局在プラズモン共鳴条件は数式で表すと以下の関係となる。
すなわち、誘電体であるコア部分の誘電率をεｃｏｒｅ、金属であるシェル部分の誘電率をεｍｅｔａｌ、ナノ粒子全体積に占めるコア部分の体積比をｆ、溶媒の誘電率をεｍｅｄｉｕｍとする。そして準静電場近似を用いると、局在プラズモン共鳴条件は数式１で与えられ、局在プラズモン共鳴周波数ωＬＰＲは数式２となる。
球対称なシェル構造ナノ粒子では、係数α、βは、それぞれ数式３、数式４で定義される。
In the case of spherically symmetric shell structure nanoparticles, the localized plasmon resonance condition is expressed by the following relationship.
That is, the dielectric constant of the core portion that is a dielectric is εcore, the dielectric constant of the shell portion that is a metal is εmetal, the volume ratio of the core portion to the total volume of the nanoparticles is f, and the dielectric constant of the solvent is εmedium. When the quasi-electrostatic field approximation is used, the localized plasmon resonance condition is given by Equation 1, and the localized plasmon resonance frequency ωLPR is given by Equation 2.
For spherically symmetric shell structure nanoparticles, the coefficients α and β are defined by Equation 3 and Equation 4, respectively.
より一般的な回転楕円体型シェル構造や多面体型シェル構造、円柱型シェル構造、半球型シェル構造、円盤型構造などは、球対称なシェル構造ナノ粒子を徐々に変形させることが可能で、それぞれの構造の変化に伴い、係数α、βが変化すると考えることができる。
式１の局在プラズモン共鳴条件の関係から、溶媒の変化δεｍｅｄｉｕｍに対する局在プラズモン共鳴周波数の変化δωＬＰＲを、式５により推定することができる。
式６が成立する場合、２つの局在プラズモン共鳴ピーク対が存在する。
更に、式７が成立する場合、式５右辺第二項の絶対値が第一項の絶対値より大きくなることから、一方が長波長シフトを、もう一方が短波長シフトを生じる。
式７は局在プラズモン共鳴の縮退領域近傍であることを示す条件である。よって、式６かつ式７の条件が成り立つ場合に、溶媒の変化に対して、一方が長波長シフトを、もう一方が短波長シフトを生じる２つの局在プラズモン共鳴ピークが存在するナノ粒子構造となることがわかる。
Further, when Equation 7 is satisfied, the absolute value of the second term on the right side of
Equation 7 is a condition indicating that the region is near the degenerate region of the localized plasmon resonance. Therefore, when the conditions of Equation 6 and Equation 7 are satisfied, a nanoparticle structure in which two localized plasmon resonance peaks exist, one of which produces a long wavelength shift and the other of which produces a short wavelength shift with respect to a change in solvent. I understand that
また、本発明は、局在プラズモン共鳴条件式が式１と類似の金属複素誘電率に対する２次方程式によって与えられ、式６かつ式７の条件を満たすようなナノ粒子構造であればよい。 Further, the present invention only needs to be a nanoparticle structure in which the localized plasmon resonance conditional expression is given by a quadratic equation for the metal complex dielectric constant similar to Expression 1 and satisfies the conditions of Expression 6 and Expression 7.
また、光学定数として、上記解析例では屈折率で説明したが、本発明においてはこのような屈折率に限られず、屈折率、誘電率および透磁率のいずれか、もしくはそれらの複数の組み合わせなどが含まれる。
また、光学定数の変化が、上記解析例ではタンパク質膜の膜厚変化により規定されたが、本発明においてはこれに限られない。具体的には、化学反応、物理的相互作用、抗体−抗原反応、あるいは温度変化のいずれか、もしくはそれら複数の組み合わせによって規定されることが含まれる。
また、入射光に対する応答スペクトルとして、上記解析例では吸収スペクトルで説明したが、本発明においてはこのような吸収スペクトルに限られない。具体的には、透過スペクトル、反射スペクトル、消光スペクトル、散乱スペクトルのいづれか、若しくはこれらをそれぞれ固有モード展開した時の展開成分や偏光成分などが含まれる。
Further, as an optical constant, the refractive index is described in the above analysis example. However, in the present invention, the refractive index is not limited to such a refractive index, and any one of a refractive index, a dielectric constant and a magnetic permeability, or a combination thereof is used. included.
In addition, the change in the optical constant is defined by the change in the thickness of the protein film in the above analysis example, but the present invention is not limited to this. Specifically, it includes being defined by any one of a chemical reaction, a physical interaction, an antibody-antigen reaction, a temperature change, or a combination thereof.
Moreover, although the absorption spectrum was demonstrated in the said analysis example as a response spectrum with respect to incident light, in this invention, it is not restricted to such an absorption spectrum. Specifically, it includes any one of a transmission spectrum, a reflection spectrum, an extinction spectrum, and a scattering spectrum, or a developed component and a polarized light component when these are developed in eigenmode.
また、本発明では、上記したシェル構造の銀ナノ粒子のような構造に限られることなく、前記構造体として、少なくとも２つの金属と誘電体の界面を有し、それぞれの界面での局在プラズモン共鳴が相関を及ぼし合う構成を採ることができる。
その際、前記構造体として金属を有する多層シェル構造を採ることができる。また、この多層シェル構造として、各層は同心円状に限られることはなく、各層の界面形状は、回転楕円体、多面体またはいづれかを変形させたもの、もしくはこれら複数の組み合わせた構成を採ることができる。
さらに、上記多層シェル構造において各層は完全に閉じた構造に限られることなく、多層半球型、多層円板型またはいづれかを変形させたもの、もしくはこれら複数を組み合わせた構成を採ることができる。
また、本発明では、上記金属を含む構造体において、該金属は単一の金属に限られることなく、複数種類の金属からなる合金であって、合金の組成を連続もしくは不連続に変化させた構成を採ることができる。
In the present invention, the structure is not limited to the above-described structure of silver nanoparticles having a shell structure, and the structure has at least two metal-dielectric interfaces, and localized plasmons at the respective interfaces. It is possible to adopt a configuration in which resonance has a correlation.
At that time, a multilayer shell structure having a metal can be adopted as the structure. Further, in this multilayer shell structure, each layer is not limited to a concentric circle shape, and the interface shape of each layer can be a spheroid, a polyhedron, a modified one of these, or a combination of these. .
Further, in the multilayer shell structure, each layer is not limited to a completely closed structure, and a multilayer hemisphere type, a multilayer disk type, or a modified version of any one of them, or a combination of these can be adopted.
In the present invention, in the structure containing the metal, the metal is not limited to a single metal, but an alloy composed of a plurality of types of metals, and the composition of the alloy is changed continuously or discontinuously. The configuration can be taken.
また、本発明においては、前記センサにおける構造体は、溶液を流す流路内あるい流路内での流路幅を狭くした領域近傍に配置され、つぎのように構成することができる。すなわち、流路内を流れる溶液および／または溶質によって前記光学条件が変化し、センサの入射光に対する応答スペクトル状況によって流路内の物質および／または状態に関する情報を測定するようにした構成を採ることができる。
また、本発明においては、前記構造体の周辺部が、抗原もしくは抗体によって修飾した構成を採ることができる。
Further, in the present invention, the structure in the sensor is arranged in the vicinity of a region where the flow channel width in the flow channel through which the solution flows or in the flow channel is narrowed, and can be configured as follows. In other words, the optical conditions change depending on the solution and / or solute flowing in the flow path, and the information on the substance and / or state in the flow path is measured according to the response spectrum status of the sensor with respect to the incident light. Can do.
In the present invention, the structure in which the peripheral part of the structure is modified with an antigen or an antibody can be employed.
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明は本実施例によって何ら限定されるものではない。
本実施例は、上記本発明の構成を適用して局在プラズモン共鳴センサ装置を形成する。
図３に本実施例の局在プラズモン共鳴センサ装置の構成を示す。図３（ａ）は本実施例のセンサ装置の概略構成を示す側面図であり、（ｂ）は（ａ）に示されたセンサ装置の正面からの流路を示す図である。
図３において、２０１は光源、２０２は入射光、２０３は反射光、２０４は光検出器である。
２０５は球状シリカの回りをコーティングした銀、２０６は球状シリカによって形成された誘電体である。
２０７はガラス基板、２０８は抗原、２０９は抗体、２１０はマイクロ流路である。
Examples of the present invention will be described below, but the present invention is not limited to the examples.
In this embodiment, a localized plasmon resonance sensor device is formed by applying the configuration of the present invention.
FIG. 3 shows the configuration of the localized plasmon resonance sensor device of the present embodiment. FIG. 3A is a side view showing a schematic configuration of the sensor device of this embodiment, and FIG. 3B is a diagram showing a flow path from the front of the sensor device shown in FIG.
In FIG. 3, 201 is a light source, 202 is incident light, 203 is reflected light, and 204 is a photodetector.
205 is silver coated around spherical silica, and 206 is a dielectric formed of spherical silica.
207 is a glass substrate, 208 is an antigen, 209 is an antibody, and 210 is a microchannel.
本実施例においては、局在プラズモン共鳴センサに用いるシェル構造の銀ナノ粒子の集合体を作製するため、まず半径８０ｎｍの複数の球状シリカ２０６を作製する。その際、これらの作成後に選別を行って、半径の誤差が５ｎｍ以内に収めるようにすることが望ましい。
つぎに、銀による膜厚分布の平均が、発明の実施の形態で述べたとおり「縮退領域」が存在する銀ナノ粒子の銀膜厚１．２ｎｍよりもやや厚い部分１．２ｎｍ〜３．０ｎｍとなるように、球状シリカの周りを銀２０５によりコーティングする。その際、１．２１ｎｍ〜２．０ｎｍにすることが望ましい。本実施例では銀によってのみコーティングするが、他の金属もしくは合金を用いても良い。また、複数の金属により多層にコーティングしても良い。
In this example, in order to produce an aggregate of silver nanoparticles having a shell structure used for a localized plasmon resonance sensor, first, a plurality of spherical silicas 206 having a radius of 80 nm are produced. At this time, it is desirable to perform selection after the production so that the radius error is within 5 nm.
Next, as described in the embodiment of the invention, the average film thickness distribution due to silver is 1.2 nm to 3.0 nm where the silver film thickness of the silver nanoparticles in which the “degenerate region” is present is slightly thicker than 1.2 nm. The spherical silica is coated with silver 205 so that In that case, it is desirable to set it as 1.21 nm-2.0 nm. In this embodiment, the coating is performed only with silver, but other metals or alloys may be used. Moreover, you may coat in a multilayer with a some metal.
本実施例では、このようにして作製されたシェル構造の銀ナノ粒子を用いて銀ナノ粒子群を形成し、つぎのような局在プラズモン共鳴センサ装置を構成する。
まず、銀ナノ粒子群に抗体２０９を修飾させ、ガラス基板２０７に固定させる。さらに、ガラス基板２０７との間にマイクロ流路２１０を形成する。その際、図３（ａ）に示すように、ガラス基板２０７に固定させた銀ナノ粒子群の近傍で、マイクロ流路２１０の流路幅を狭める構造を採ることが望ましい。
つぎに、このようにして構成された局在プラズモン共鳴センサ装置を用いて、つぎのように抗原−抗体反応の検出を行う。
まず、抗体−抗原反応による銀ナノ粒子群の表面近傍の屈折率変化を、吸収スペクトルの変化により測定する。具体的には、図３（ａ）のように、光源からの入射光をガラス基板の流路とは異なる方向からシェル構造銀ナノ粒子群が固定されている部分に入射し、その反射光もしくは透過光を光検出器により測定する。
光源の使用波長はおよそ３．０μｍの赤外光からガラス基板を透過しなくなる紫外光の３００ｎｍ程度が好ましい。その際、この光源の使用波長は、長波長シフトを生じる共鳴ピークと短波長シフトを生じる共鳴ピーク両方を測定可能な１．７μｍから２．５μｍ程度がより望ましい。
ただし、光源として１．４μｍから２．６μｍの赤外光を用いる場合は、水による吸収が非常に大きいため、反射光の測定を用いるか、もしくは光学測定を行う流路の厚みを数μｍ以下に薄くすることで、水の吸収の影響を避けることが望ましい。
最後に、反応流路に検体を流し、上記抗体で修飾されている銀ナノ粒子群と接触させ、反射光もしくは透過光を光検出器により測定する。そして、発明の実施の形態で述べたとおり、吸収スペクトルの「第一の変化」から「第五の変化」のいづれか、もしくは複数の組み合わせを測定することにより、抗原−抗体反応の検出を行う。
In this example, a silver nanoparticle group is formed using the silver nanoparticles having the shell structure thus produced, and the following localized plasmon resonance sensor device is configured.
First, the antibody 209 is modified on the silver nanoparticle group and fixed to the glass substrate 207. Further, a
Next, the antigen-antibody reaction is detected as follows using the thus configured local plasmon resonance sensor device.
First, the refractive index change in the vicinity of the surface of the silver nanoparticle group due to the antibody-antigen reaction is measured by the change in the absorption spectrum. Specifically, as shown in FIG. 3A, incident light from a light source is incident on a portion where the shell-structured silver nanoparticles are fixed from a direction different from the flow path of the glass substrate, and the reflected light or The transmitted light is measured by a photodetector.
The use wavelength of the light source is preferably about 300 nm of ultraviolet light that does not transmit through the glass substrate from infrared light of about 3.0 μm. In this case, the wavelength of the light source is more preferably about 1.7 μm to 2.5 μm, which can measure both a resonance peak that causes a long wavelength shift and a resonance peak that causes a short wavelength shift.
However, when infrared light of 1.4 μm to 2.6 μm is used as the light source, the absorption by water is very large, so the measurement of reflected light is used or the thickness of the flow path for optical measurement is several μm or less. It is desirable to avoid the influence of water absorption by thinning.
Finally, a specimen is caused to flow through the reaction channel, brought into contact with the silver nanoparticles group modified with the antibody, and reflected light or transmitted light is measured by a photodetector. Then, as described in the embodiment of the invention, the antigen-antibody reaction is detected by measuring any one of “first change” to “fifth change” or a plurality of combinations of the absorption spectrum.
本実施例によれば、銀ナノ粒子の銀膜厚を上記した縮退領域が存在する近傍に設定することによって、高感度の局在プラズモン共鳴センサを実現することができる。
また、これらをマイクロチップと組み合わせることで、化学物質やたんぱく質を分析するための小型で高性能なマイクロ分析システムとして利用することが可能となる。
According to the present embodiment, a highly sensitive localized plasmon resonance sensor can be realized by setting the silver film thickness of the silver nanoparticles in the vicinity where the above-described degenerate region exists.
Also, by combining these with a microchip, it can be used as a small and high-performance microanalysis system for analyzing chemical substances and proteins.
１０１：金
１０２：銀
１０３：シリカ
１０４：タンパク質
２０１：光源
２０２：入射光
２０３：反射光
２０４：光検出器
２０５：金属
２０６：誘電体
２０７：透明基板
２０８：抗原
２０９：抗体
２１０：マイクロ流路
３０１：共鳴ピーク
３０２：共鳴ピークの縮退
３０３：吸収スペクトル
３０４：共鳴ピークシフト
４０１ａ：膜厚ｂ−δｂ
４０１ｂ：膜厚ｂ
４０１ｃ：膜厚ｂ＋δｂ
４０２ａ：共鳴ピークなし
４０２ｂ：１つの共鳴ピーク
４０２ｃ：２つの共鳴ピーク
５０１ａ：金粒子（半径２０ｎｍ）の吸収スペクトル
５０１ｂ：金粒子（半径２０ｎｍ）＋タンパク膜（膜厚１０ｎｍ）の吸収スペクトル
５０１ｃ：金粒子（半径２０ｎｍ）＋タンパク膜（膜厚２０ｎｍ）の吸収スペクトル
５０２ａ：シリカ（半径８０ｎｍ）＋銀（１．２６ｎｍ）の吸収スペクトル
５０２ｂ：シリカ（半径８０ｎｍ）＋銀（１．２６ｎｍ）＋タンパク膜（膜厚１０ｎｍ）の吸収スペクトル
５０２ｃ：シリカ（半径８０ｎｍ）＋銀（１．２６ｎｍ）＋タンパク膜（膜厚２０ｎｍ）の吸収スペクトル
５０３ａ：吸収端の長波長シフト
５０３ｂ：共鳴ピークの長波長シフト
５０３ｃ：吸収スペクトルの谷部分の吸収増加
５０３ｄ：共鳴ピークの短波長シフト
５０３ｅ：吸収端の短波長シフト
101: gold 102: silver 103: silica 104: protein 201: light source 202: incident light 203: reflected light 204: photodetector 205: metal 206: dielectric 207: transparent substrate 208: antigen 209: antibody 210: microchannel 301: Resonance peak 302: Degeneration of resonance peak 303: Absorption spectrum 304: Resonance peak shift 401a: Film thickness b-δb
401b: Film thickness b
401c: Film thickness b + δb
402a: No resonance peak 402b: One resonance peak 402c: Two resonance peaks 501a: Absorption spectrum of gold particles (
Claims (10)
前記構造体への入射光に対する応答スペクトルに、少なくとも２つの共鳴ピークが存在し、共鳴ピークの少なくとも１つは前記光学定数の変化により長波長側にシフトし、少なくとも別の１つの共鳴ピークは、短波長側にシフトすることを特徴とする局在プラズモン共鳴センサ。 A localized plasmon resonance sensor that detects a change in an optical constant using a structure having a metal,
There are at least two resonance peaks in the response spectrum with respect to the incident light to the structure, at least one of the resonance peaks is shifted to the longer wavelength side by the change of the optical constant, and at least one other resonance peak is A localized plasmon resonance sensor characterized by shifting to the short wavelength side.
前記係数αおよびβが、下記（２）の条件式
The coefficients α and β are the following conditional expressions (2)
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