JP2006526575A - Enhanced bioavailability of nutrients, drugs, and other bioactive substances by laser resonance homogenization or modification of molecular or crystalline forms - Google Patents
Enhanced bioavailability of nutrients, drugs, and other bioactive substances by laser resonance homogenization or modification of molecular or crystalline forms Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006526575A JP2006526575A JP2006503435A JP2006503435A JP2006526575A JP 2006526575 A JP2006526575 A JP 2006526575A JP 2006503435 A JP2006503435 A JP 2006503435A JP 2006503435 A JP2006503435 A JP 2006503435A JP 2006526575 A JP2006526575 A JP 2006526575A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- laser radiation
- modified
- trimethylglycine
- cofactor
- laser
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 28
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 title claims description 24
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 171
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 116
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 77
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 69
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 65
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 46
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 11
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000009429 distress Effects 0.000 claims abstract description 3
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical class C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 69
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 67
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 45
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 36
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims description 34
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 33
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 33
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 32
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 26
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 25
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 24
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000010287 polarization Effects 0.000 claims description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 21
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 20
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 15
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 claims description 14
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 14
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 14
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 13
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 13
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 12
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 10
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 10
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 claims description 9
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 9
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 claims description 8
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 8
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 claims description 8
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- -1 aromatic amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 7
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 6
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 claims description 6
- 238000005393 sonoluminescence Methods 0.000 claims description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims 8
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 claims 6
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 claims 6
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 claims 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 4
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 claims 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 claims 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 claims 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract description 71
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 36
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 36
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 32
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 18
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 17
- 230000011987 methylation Effects 0.000 abstract description 16
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 abstract description 16
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 abstract description 11
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 abstract description 11
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 9
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 5
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 abstract description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 62
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 54
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 49
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 49
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 44
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 42
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 40
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 40
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 39
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 33
- HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)=O HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960003403 betaine hydrochloride Drugs 0.000 description 30
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 230000008859 change Effects 0.000 description 24
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 22
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 22
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 18
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 18
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 16
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 15
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 15
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 15
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 14
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 13
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000035131 DNA demethylation Effects 0.000 description 11
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 11
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 11
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 11
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 9
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 9
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 9
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000133098 Echinacea angustifolia Species 0.000 description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 235000014134 echinacea Nutrition 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 6
- 230000035559 beat frequency Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 6
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 239000004469 amino acid formulation Substances 0.000 description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 230000009021 linear effect Effects 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 5
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 5
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000030933 DNA methylation on cytosine Effects 0.000 description 4
- 206010020365 Homocystinuria Diseases 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 4
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 4
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 4
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 4
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 4
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 4
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 4
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 4
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 4
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 4
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical class O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050001186 Chaperonin Cpn60 Proteins 0.000 description 3
- 102000052603 Chaperonins Human genes 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 3
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 3
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 3
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 3
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 3
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 3
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 3
- NUFCANQNMWVENN-FHNDMYTFSA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N NUFCANQNMWVENN-FHNDMYTFSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012758 Diastolic hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 2
- 206010016880 Folate deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 2
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 2
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 2
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 2
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N S-Adenosylhomocysteine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSCC[C@H](N)C(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 2
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- GGCLNOIGPMGLDB-GYKMGIIDSA-N cholest-5-en-3-one Chemical compound C1C=C2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 GGCLNOIGPMGLDB-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 2
- 230000005669 field effect Effects 0.000 description 2
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005436 inositol nicotinate Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000024765 knee pain Diseases 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940085493 magnesium amino acid chelate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- MFZCIDXOLLEMOO-GYSGTQPESA-N myo-inositol hexanicotinate Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(=O)C=2C=NC=CC=2)[C@@H](OC(=O)C=2C=NC=CC=2)[C@@H]1OC(=O)C=1C=NC=CC=1)OC(=O)C=1C=NC=CC=1)OC(=O)C=1C=NC=CC=1)C(=O)C1=CC=CN=C1 MFZCIDXOLLEMOO-GYSGTQPESA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC[C@H](N)C(O)=O GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- TZBGSHAFWLGWBO-ABLWVSNPSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]-5-methoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC)C(O)=O)=CC=C1NCC1NC(C(=O)NC(N)=N2)=C2NC1 TZBGSHAFWLGWBO-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROGUZVNAFJPHA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,4-dimethyl-2H-thiophen-5-one Chemical compound CC1SC(=O)C(C)=C1O OROGUZVNAFJPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108010088623 Betaine-Homocysteine S-Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000009015 Betaine-homocysteine S-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- 108010028778 Complement C4 Proteins 0.000 description 1
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 229910001218 Gallium arsenide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- 108010020869 Homocysteine S-Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-PHDIDXHHSA-N L-Glutathione Natural products OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 239000004158 L-cystine Substances 0.000 description 1
- 235000019393 L-cystine Nutrition 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 101710096582 L-tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N Selenomethionine Natural products C[Se]CCC(N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007365 Sialoglycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010032838 Sialoglycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042957 Systolic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010074506 Transfer Factor Proteins 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 235000005811 Viola adunca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009038 Viola odorata Species 0.000 description 1
- 235000013487 Viola odorata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002254 Viola papilionacea Nutrition 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 1
- 229930003571 Vitamin B5 Natural products 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L adenosine triphosphate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- 125000001279 adenosyl group Chemical group [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C*)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004874 choline bitartrate Drugs 0.000 description 1
- QWJSAWXRUVVRLH-UHFFFAOYSA-M choline bitartrate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O QWJSAWXRUVVRLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010961 commercial manufacture process Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005279 excitation period Effects 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008902 immunological benefit Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000016245 inborn errors of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940068244 inositol 500 mg Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940040511 liver extract Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 238000013123 lung function test Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- CSJDCSCTVDEHRN-UHFFFAOYSA-N methane;molecular oxygen Chemical compound C.O=O CSJDCSCTVDEHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 201000010193 neural tube defect Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037360 nucleotide metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 238000007539 photo-oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000258 pyridoxine hydrochloride 25 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000008864 scrapie Diseases 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229960002718 selenomethionine Drugs 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 230000035936 sexual power Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 208000035581 susceptibility to neural tube defects Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000012976 trial formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009441 vascular protection Effects 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 1
- 235000009492 vitamin B5 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011675 vitamin B5 Substances 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940082632 vitamin b12 and folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
- UOXSXMSTSYWNMH-UHFFFAOYSA-L zinc;2-aminoacetate Chemical compound [Zn+2].NCC([O-])=O.NCC([O-])=O UOXSXMSTSYWNMH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
生物活性物質のバイオアベイラビリティの改良方法は、該生物活性物質をレーザ放射に当てることを含む。レーザ放射は生物活性物質を変更し、それによって体内で該物質に関する反応が変更される。該方法は、自己免疫疾患に関連する炎症の削減、体内における反応副産物の変更、分子形状の均質化及び平坦化の増大、及び改良されたメチル化を可能にする。改良されたメチル化は、ホモシステインの血中濃度の低下、並びに不安、うつ、パラノイア、敵意、身体化(身体的苦痛の知覚)及び強迫症状の減退に利用できる。修飾L−アルギニン由来の一酸化窒素産生の増強は、収縮期及び拡張期血圧の低下、総及びLDLコレステロール濃度の低下、及び総対HDLコレステロール比の改善に使用できる。レーザ放射の疎な強め合いノードの透過深度の増大は、光力学療法の用途の範囲並びに分子形状及び活性の広範囲のインビトロ及びインビボ変形を増大しうる。レーザ音響共鳴は、結晶の均質性の増大に、又は新規もしくは好適な結晶形の生成に都合よく利用できる。A method for improving the bioavailability of a bioactive material includes subjecting the bioactive material to laser radiation. Laser radiation alters a bioactive substance, thereby altering the response to that substance in the body. The method allows for the reduction of inflammation associated with autoimmune diseases, alteration of reaction by-products in the body, increased homogenization and flattening of molecular shape, and improved methylation. Improved methylation can be used to reduce blood levels of homocysteine and reduce anxiety, depression, paranoia, hostility, somatization (perception of physical distress) and obsessive-compulsive symptoms. Enhanced nitric oxide production from modified L-arginine can be used to reduce systolic and diastolic blood pressure, to reduce total and LDL cholesterol levels, and to improve the total to HDL cholesterol ratio. Increasing the penetration depth of sparse constructive nodes of laser radiation can increase the scope of photodynamic therapy applications and the wide range of in vitro and in vivo variations in molecular shape and activity. Laser acoustic resonance can be conveniently used to increase crystal homogeneity or to produce new or preferred crystal forms.
Description
背景
本発明は、新規な食物アミノ酸及び栄養製品、並びに強化医薬品、そしてそれらの製造法に関する。更に詳しくは、本発明は、製品が有利に修飾された生物活性反応プロフィールを有し、前記製品の製造方法が特別に振幅変調され構築されたレーザ光への暴露プロセスによるような製品及び方法に関する。これらのプロセスは、化合物中の分子の結合構造及び形状を変更することによって反応特性を変更し、その結果、少なくとも摂取又は投与後初期期間を過ぎると、ある種の好適な生物学的反応が増強でき、別の場合ではあまり好ましくない反応が抑制できるため、製品をより正確にニーズに合わせて所望の処置効果又は栄養効果を提供することができる。
BACKGROUND The present invention relates to novel food amino acids and nutritional products, as well as fortified pharmaceuticals and methods for their production. More particularly, the present invention relates to products and methods such that the product has an advantageously modified bioactive reaction profile, and the method of manufacturing the product is by a specially amplitude-modulated and constructed laser light exposure process. . These processes alter reaction characteristics by altering the binding structure and shape of the molecules in the compound, resulting in enhancement of certain suitable biological responses, at least after an initial period after ingestion or administration. In other cases, a less favorable reaction can be suppressed, so that the product can be more precisely tailored to the needs and provide the desired treatment or nutritional effect.
身体及び身体の特別な器官は、栄養素を各種の複雑な方法で利用している。これらの生物学的プロセスは、酵素によって穏和化された(enzyme moderated)反応で起こることが多い。所定の栄養素又は化合物の効率は、それが所望の形態でどのくらい身体に取り込まれ得るかという相対的容易性に左右される。本開示の目的のために、この取込みの容易さを“バイオアベイラビリティ”と呼ぶことにする。従って、増大したバイオアベイラビリティと言うときには、議論の文脈に応じて、身体によって利用される化合物の量、又は該化合物が利用される速度もしくは効率に関しうることは理解されるであろう。 The body and special organs of the body use nutrients in a variety of complex ways. These biological processes often occur in enzymes that are moderately moderated. The efficiency of a given nutrient or compound depends on the relative ease with which it can be taken up by the body in the desired form. For purposes of this disclosure, this ease of incorporation will be referred to as “bioavailability”. Thus, it will be understood that when referring to increased bioavailability, depending on the context of the discussion, it may relate to the amount of compound utilized by the body, or the rate or efficiency at which the compound is utilized.
さらに、改良されたバイオアベイラビリティとは、化合物の吸収様式における改良のことであってもよい。言い換えれば、栄養素又は薬剤が低刺激又は不都合な効果を低減されて吸収されるということは、たとえ吸収された化合物の実際の量が増加していなくても、バイオアベイラビリティの改良である。 Furthermore, improved bioavailability may be an improvement in the absorption mode of a compound. In other words, the absorption of nutrients or drugs with reduced irritation or adverse effects is an improvement in bioavailability even if the actual amount of compound absorbed is not increased.
StrachanのPCT/GB00/03280から、サブフェムト秒ほどの速さで発生させた電磁(EM)波の強め合い干渉(constructive interference)の疎なノードを構築すれば、有機及びその他の分子の媒質を通る散乱経路の多くの限界を克服して、通常のレーザEM刺激よりずっと効率的に特定の分子共鳴を選択的に刺激できることが知られている。 From Strachan's PCT / GB00 / 03280, constructing sparse nodes of constructive interference of electromagnetic (EM) waves generated as fast as sub-femtoseconds, organic and other molecular media It is known that it can selectively stimulate specific molecular resonances much more efficiently than normal laser EM stimulation, overcoming many limitations of the scattering path through.
通常、レーザEM刺激は散乱媒質を通過すると非特異的な熱的効果に急激に変質しやすい。これに対し、疎な強め合いノードビームでのEM放射では偏光(polarization)及び磁場構造を充分安定に維持できるので、分子の極性及び疎水性領域は、これらの疎な強め合いノードからレーザエネルギーを差別的に吸収し、主に分子の音響共鳴(acoustic resonance)のために構造的結合エネルギーに影響を受ける。すると、分子の形状が変わり、その結果化学的反応性も変わることになる。 Normally, laser EM stimulation is subject to abrupt alteration to non-specific thermal effects when passing through a scattering medium. In contrast, EM radiation with sparse constructive node beams maintains polarization and magnetic field structure sufficiently stable, so that the polar and hydrophobic regions of the molecule can absorb laser energy from these sparse constructive nodes. It absorbs differentially and is affected by structural binding energy, mainly due to the acoustic resonance of the molecule. This will change the shape of the molecule and consequently the chemical reactivity.
疎な強め合いノード(sparse constructive node)は、StrachanのEP865618A1に記載されているような光学装置を通じて発生及び変調される。具体的には、レーザビームは、ビームが実質的に打ち消されるように、第一の回折格子、屈折エレメント、及び第二の回折格子を通過する。 Sparse constructive nodes are generated and modulated through an optical device such as that described in Strachan EP 865618 A1. Specifically, the laser beam passes through the first diffraction grating, the refractive element, and the second diffraction grating such that the beam is substantially canceled.
屈折エレメントは、一つの臨界波長で打消しを発生させるというよりはレーザ源の数パーセントの波長分散にわたって打消しを発生させる。このことは、アパーチャの関数としての高及び低周波数のうなり(beat)周波数によって定義される、複合フレネル/フラウンホーファー帯が発生することを意味する。 The refractive element produces cancellation over a few percent of the chromatic dispersion of the laser source, rather than cancellation at one critical wavelength. This means that a composite Fresnel / Fraunhofer band is generated, defined by high and low beat frequencies as a function of aperture.
従って、高及び低周波数が打消しエレメントを通過する間に、強め合い干渉の比較的疎なゾーンが、アパーチャから、選択された方向に生じることになる。レーザ波長の部分的変化又はレーザ波長の相対的振幅によって、これらのノードの位置は迅速に移動する。実際、連続ビームは、比較的小さい低周波数振幅変調という単純な手段によって、持続時間の極めて短い、典型的にはサブフェムト秒のパルスのストリングに変換される。 Thus, a relatively sparse zone of constructive interference will occur in the selected direction from the aperture while high and low frequencies pass through the cancellation element. Depending on the partial change of the laser wavelength or the relative amplitude of the laser wavelength, the position of these nodes moves rapidly. In fact, a continuous beam is converted into a string of pulses of very short duration, typically sub-femtoseconds, by a simple means of relatively small low frequency amplitude modulation.
Strachan(PCT/GB00/03280)は、強め合いノードビームのアレイを使用して、シャペロニン様効果に非常に類似するようなタンパク質の折畳みステップを連続的に起こすこと及び促進することについても記載している。さらに、乾燥状態で不均質な形態を有しうるアミノ酸構造を均質化してより自己矛盾のない形態にし、該構造の生物学的反応性を選択的に変更することもできる。 Strachan (PCT / GB00 / 03280) also describes the use of an array of constructive nodal beams to continuously cause and facilitate protein folding steps that are very similar to chaperonin-like effects. Yes. Furthermore, amino acid structures that may have a heterogeneous form in the dry state can be homogenized to a more self-consistent form and the biological reactivity of the structure can be selectively altered.
特に、均質化によって代謝的利用性を著しく効率的にすることができる。これは、結晶形の範囲が縮小されることによって酵素穏和反応が結果的により簡単になるためである。これは、得られた形態が一般的により極性で、所望の生成物の生産を通常より比較的迅速に増加し、それによって基質の非特異的分解を低減する場合に特にみられる。 In particular, homogenization can make metabolic utilization significantly more efficient. This is because the enzyme mild reaction is consequently made easier by reducing the range of crystal forms. This is especially seen when the resulting form is generally more polar and increases the production of the desired product relatively faster than usual, thereby reducing non-specific degradation of the substrate.
Strachanは、キラル化合物(論理的延長によってエピマーも)における所望の“掌性”構造の生産に好都合な能力についても述べている。その方法は、ビームを該構造の共鳴(resonance)で変調して、望ましい回転の生産を増強するか、又はより望ましくない回転の生産を削減するかのいずれかによる。この最後の効果は、ビームの偏光状態に回転成分を適用することによってさらに促進することができる。 Strachan also describes the ability to favor the production of the desired “handed” structure in chiral compounds (and epimers by logical extension). The method either modifies the beam with the resonance of the structure to either enhance the production of the desired rotation or reduce the production of the less desirable rotation. This last effect can be further promoted by applying a rotational component to the polarization state of the beam.
発明の要旨
Strachanは、様々な組成物の構造を修飾(変更、modify)できることを教えているが、主として細胞接着、インテグリン及びアポトーシスに的を絞っている。しかしながら、本発明は、Strachanが検討している方法が、投与方法にかかわらず、アミノ酸、植物由来栄養素(phytonutrient)、栄養素及び食物物質、薬剤、及びその他の生物活性物質の修飾に非常に好都合であり、物質のバイオアベイラビリティを変更及び/又は身体のその物質に対する反応様式を変更できることを見出した。
Summary of the Invention Strachan teaches that the structure of various compositions can be modified, but focuses primarily on cell adhesion, integrins and apoptosis. However, the present invention is very advantageous for the modification of amino acids, phytonutrients, nutrients and food substances, drugs, and other bioactive substances, regardless of the method of administration by Strachan. It has been found that the bioavailability of a substance can be changed and / or the body's response to that substance can be changed.
基本的なレベルで、本発明は、分子刺激に関してStrachanが教示している技術を利用する方法に関与する。特に、光のビームは生物活性物質を通過する際、共鳴が分子の分子構造に変更を起こす様式で通過する。これは、分子の折畳みであったり、立体異性体分子のある種の“掌性”の促進又は抑制であったり、又は単に分子の分子寸法の変更であったりする。しかしながら、分子を選択的に制御することにより、バイオアベイラビリティ及び/又は分子に対する生理的反応に顕著な変化を起こすことができる。 At a basic level, the present invention involves a method that utilizes the technique taught by Strachan for molecular stimulation. In particular, when a beam of light passes through a bioactive substance, resonance passes in a manner that causes the molecular structure of the molecule to change. This may be molecular folding, promotion or suppression of certain “handedness” of a stereoisomer molecule, or simply a change in the molecular size of the molecule. However, by selectively controlling the molecule, significant changes can be made in bioavailability and / or physiological response to the molecule.
エタロン又はその他の線幅狭化装置を備えていないガスレーザの固有のラインバリエーションが、混合物を通る疎な強め合いノードの横断に必要な部分的周波数シフトを提供するのに適切である。レーザの偏光面は、乾燥状態用の場合の結晶形成又は歪の主軸を規定する。円偏光レーザは、一方の立体異性体の結晶化を他方より有利にしがちであることに注意する。最終分子形態の更なる制御は、レーザ振幅を、分子又は結晶中の所定の結合又は結合基と共鳴する周波数で変調することによって提供できる。 Inherent line variations of gas lasers without etalon or other line narrowing devices are appropriate to provide the partial frequency shift necessary for crossing sparse constructive nodes through the mixture. The polarization plane of the laser defines the main axis of crystal formation or strain for the dry state. Note that circularly polarized lasers tend to favor crystallization of one stereoisomer over the other. Further control of the final molecular form can be provided by modulating the laser amplitude at a frequency that resonates with a given bond or linking group in the molecule or crystal.
特定の振幅変調がない場合、レーザのライン不安定性に由来する強め合いノードの横断で起こる変調は、炭素−水素及び炭素−酸素及び水素−酸素結合に熱的エネルギーを与え広げやすいが、その一方で平面状及び環状炭素結合は低いエネルギーのままである。これは、分子中の水分含有量を削減しやすいという点で結晶形を“乾燥”させる傾向を有することになる。 In the absence of specific amplitude modulation, the modulation that occurs across the constructive node due to the line instability of the laser tends to impart thermal energy to the carbon-hydrogen and carbon-oxygen and hydrogen-oxygen bonds, while spreading. And planar and cyclic carbon bonds remain low energy. This will tend to “dry” the crystal form in that it tends to reduce the water content in the molecule.
大部分はこの効果の結果、漂遊(stray)水素結合が分子中に少なくとも一時的に増殖する傾向がある。乾燥状態の分子(たとえ溶液中でも)は、当然ながら、疎水性ノードによってあまり束縛されない結晶形をもたらす。この力がない場合、外側の結合のレーザ刺激及び熱振動は、平坦な分子形により有利に働く。従って、アミノ酸化合物及び異性体は典型的には、レーザー刺激下で、結合水の分布に応じて溶液中の様々な種晶から多少なりともランダムに結晶化しがちであるが、圧倒的多数の結晶形成は最も平坦な形の分子になるであろう。ゆえに、ランダムな分子配置の“混合物”全体が非常に均質になる傾向にある。 For the most part, as a result of this effect, stray hydrogen bonds tend to grow at least temporarily in the molecule. Dried molecules (even in solution) naturally result in crystalline forms that are less constrained by hydrophobic nodes. In the absence of this force, the laser stimulation and thermal vibration of the outer bond is favored by the flat molecular shape. Thus, amino acid compounds and isomers typically tend to crystallize somewhat more or less randomly from various seed crystals in solution depending on the distribution of bound water under laser stimulation, but the overwhelming number of crystals Formation will be the flattest form of the molecule. Therefore, the entire “mixture” of random molecular configurations tends to be very homogeneous.
このプロセスは、初期の結晶化中に適用されるのが最良であるように見えるかもしれないが、実際はその必要はない。なぜならば、レーザが水結合を直接刺激して乾燥状態における結合水を効果的に“蒸発”させることができ、また溶液形における結合形成も変更できるからである。水結合効果に加えて、EM波自体からの磁場力(field force)と組み合わさった分子の非対称加熱も、変調周波数が3MHz未満及び100KHz超のあらゆる場合で、より平坦な状態を誘導するであろう。 While this process may seem best applied during the initial crystallization, in practice it is not necessary. This is because the laser can stimulate the water bonds directly to effectively “evaporate” the bound water in the dry state and also change the bond formation in solution form. In addition to the water-bonding effect, asymmetric heating of the molecule combined with the field force from the EM wave itself will induce a flatter state in all cases where the modulation frequency is below 3 MHz and above 100 KHz. Let's go.
特定の分子形は、特定の変調周波数及びノード横断速度の使用によって誘導できるが、本特許は主として、レーザ音響共鳴のバルク効果と、その栄養サプリメント及び薬剤の生理的効果の操作への適用について扱う。 Although specific molecular forms can be derived through the use of specific modulation frequencies and cross-node velocities, this patent primarily deals with the bulk effect of laser acoustic resonance and its application to manipulation of nutritional supplements and drug physiological effects. .
この点において、所望の生理学的及び薬理学的効果の分野の当業者は、アミノ酸又は生物活性物質の群のどれを混合物の他の成分より先に優先的に又は時間的に代謝させたいのかを考え、それに従って化合物の代謝吸収を開示の方法によって調整することができる。 In this regard, those skilled in the art of desired physiological and pharmacological effects will determine which of the group of amino acids or bioactive substances is to be metabolized preferentially or temporally prior to the other components of the mixture. In view of this, the metabolic absorption of a compound can be adjusted by the disclosed methods accordingly.
本発明は、混合物全体の代謝速度を増加又は変更するという単純な意図で、開示された方法に従って処理される特定の化合物に関する。これは、記載の測定された結晶学的効果を生み出す。得られる生理的効果は、以下のバイオアッセイの結果及び臨床試験から推測できる。 The present invention relates to certain compounds that are processed according to the disclosed methods with the simple intention of increasing or altering the metabolic rate of the overall mixture. This produces the measured crystallographic effect described. The resulting physiological effects can be inferred from the results of the following bioassays and clinical trials.
レーザ刺激の効率は、化合物が中性pHに維持され、バックグラウンド温度25〜30℃で暴露されれば改善される。レーザ刺激の平均出力が極めて低く、バルク基質の温度を1秒あたり1モルにつき1度以上上げるよりも小さく、それ以外は純粋にランダムな熱的効果がレーザの共鳴及びフィールド効果を支配することは、極めて重要である。 The efficiency of laser stimulation is improved if the compound is maintained at a neutral pH and exposed at a background temperature of 25-30 ° C. The average power of laser stimulation is very low, less than raising the temperature of the bulk substrate more than 1 degree per mole per second, otherwise purely random thermal effects dominate the laser resonance and field effects Is extremely important.
Strachanが教示した光学装置の疎な強め合いノードは、フォトンのバックグラウンドで高速移動する強め合い干渉の島とし、それは、レーザー波長帯の中心周波数でフォトンの弱めあい干渉(destructive interference)を通じて高度に自己打ち消しされる。レーザ波長帯の最高及び最低周波数間の差として発生するうなり周波数は、空間に非常に正確に配置される強め合いノードを生み出す。次のフォトンパケットは、先行するフォトンパケットの横断と、共鳴において同じ空間に到達する。得られる共鳴強め合いノードの列は、非常に自己干渉的な波の介在媒質によって、空間的及び時間的に分離された一連の超短パルスであるかのように振る舞う。これらの効果的パルスノードの持続時間は、分子構造の横断移動においてサブフェムト秒ほどの短さでありうる。 The sparse constructive node of the optical system taught by Strachan is an island of constructive interference that moves fast in the background of photons, which is highly advanced through photostructural destructive interference at the center frequency of the laser wavelength band. Self-cancelled. The beat frequency that occurs as the difference between the highest and lowest frequencies of the laser wavelength band produces a constructive node that is placed very accurately in space. The next photon packet reaches the same space in resonance with the traversal of the preceding photon packet. The resulting array of resonant constructive nodes behaves as if it were a series of ultrashort pulses separated spatially and temporally by a very self-interfering wave intervening medium. The duration of these effective pulse nodes can be as short as sub-femtoseconds in traversing the molecular structure.
疎な強め合いノードからの各分子へのインパルス又は“衝撃(bang)”は、ノードからのフォトン吸収又は音響共鳴によって鳴動(ring)するように刺激された分子からの再送として定義される。フォトン吸収又は再送は数学的用語でディラック(すなわち、本質的に無限高及び無限狭のスパイクとして作用するインパルス)として説明される。共鳴周波数で何らかの構造を鳴動させるには、その自然周波数と等しいかそれより高い周波数で、すなわち、任意のフォトン吸収又は放出によって満足させる状態で、刺激しなければならない。 An impulse or “bang” to each molecule from a sparse constructive node is defined as a retransmission from the molecule stimulated to ring by photon absorption or acoustic resonance from the node. Photon absorption or retransmission is described in mathematical terms as Dirac (ie, impulses that act as essentially infinite high and infinite narrow spikes). In order for any structure to ring at the resonant frequency, it must be stimulated at a frequency equal to or higher than its natural frequency, i.e., satisfied by any photon absorption or emission.
フォトン吸収可能性の高い強め合いノードから、フォトン吸収可能性の非常に低いずっと大きな弱め合いノードの介在空間への分子の通過は、介在時間中に、分子がフォトンを放出する可能性が高いこと、すなわちその一つ以上の原子の電子軌道を落とす可能性が高いことを意味する。分子は、分子の骨格への音響振動に応じてフォトンの吸収及び放出の両方に反応することになるので、理想的には強め合いノードは厳密にこの周波数で提供される。 The passage of a molecule from a constructive node with a high photon absorption potential into an intervening space of a much larger destructive node with a very low photon absorption capability is likely to cause the molecule to emit photons during the intervening time. That is, it is likely to drop the electron orbit of one or more of its atoms. Ideally, the constructive node is provided strictly at this frequency, since the molecule will respond to both absorption and emission of photons in response to acoustic vibrations into the molecular backbone.
しかしながら、これが理想的であるとはいえ、主な骨格共鳴より周波数は実質的に低いが、それでもまだ分子共鳴の減衰時間より速い何らかの強め合いノードの提示は、分子に平坦化又は伸長効果を送達するという点で連続波レーザ刺激に好適であろう。理想的周波数の送達がベストであるが、この周波数を少し超えても、強め合いノードと基質結合音響エネルギーとの間には干渉があるようである。それは連続波レーザ効果、又は基本的熱的加熱への刺激を削減し得る。 However, although this is ideal, the presentation of any constructive node that is substantially lower in frequency than the main skeletal resonance, but still faster than the decay time of the molecular resonance, delivers a flattening or stretching effect to the molecule. This is suitable for continuous wave laser stimulation. The delivery of the ideal frequency is best, but there appears to be interference between the constructive node and the substrate-bound acoustic energy even a little above this frequency. It may reduce irritation to the continuous wave laser effect, or basic thermal heating.
所定分子の骨格の厳密な共鳴周波数の送達の代替として、多くの場合、迅速なノード移動を起こすのに充分な低い変調周波数のパルス列“衝撃と鳴動(bang and ring)”効果を送達し、完全な同調波を送達しようとする際の潜在的な周波数のオーバーシュート(純粋にランダムな熱的効果に分解しうる)を回避するのがよいことがある。 As an alternative to delivering the exact resonant frequency of the backbone of a given molecule, it often delivers a low-modulation-frequency pulse train “bang and ring” effect that is sufficient to cause rapid node movement and is completely It may be desirable to avoid potential frequency overshoots (which can be broken down into purely random thermal effects) when trying to deliver a tuned wave.
一般的な均質化プロセスの場合、試薬の不均質性が純粋波の高いQ送達を逆効果にするのに充分である可能性があるので、分子骨格の共鳴周波数より低いが分子の減衰時間よりはまだ速いようなパルス列周波数の送達が、分子骨格の共鳴周波数に合致するように試みるよりも、多くの場合好適な結果をもたらしうる。 For a typical homogenization process, the reagent inhomogeneity may be sufficient to counteract high-wave delivery of pure waves, so it is lower than the molecular backbone resonance frequency but less than the molecular decay time. Delivery of a pulse train frequency that is still fast can often lead to better results than attempting to match the resonance frequency of the molecular backbone.
より特異的な分子効果が望まれるような特別の場合、第一のステップは、一般的な分子均質化に続いて、強め合いノード周波数を骨格共鳴又は他の特異的分子内共鳴のそれと同調させることであり得る。 In special cases where more specific molecular effects are desired, the first step is to tune the constructive node frequency with that of skeletal or other specific intramolecular resonances following general molecular homogenization. Could be.
疎な強め合いノードの周波数は、広又は狭帯域のStrachan光学干渉板を用い、広い又は狭い発光線幅を有する主レーザを用い、干渉板のアパーチャ又は角度を調整し、高い又は低い周波数のレーザを用い、又は主レーザビームを電子振幅変調もしくはビームを音響−光学結晶変調システムに通すことによって変調することによって同調できる。 The frequency of the sparse constructive node uses a wide or narrow band Strachan optical interference plate, uses a main laser with a wide or narrow emission linewidth, adjusts the aperture or angle of the interference plate, and a high or low frequency laser Or can be tuned by modulating the main laser beam by electronic amplitude modulation or by passing the beam through an acousto-optic crystal modulation system.
高周波数変調は、広帯域干渉板、広い波長発光線幅を有するレーザの使用、高周波数レーザの使用、又はStrachan光学干渉装置を横断する前の高周波数の主ビーム変調によって達成できる。 High frequency modulation can be achieved by broadband interference plates, the use of lasers with wide wavelength emission line widths, the use of high frequency lasers, or high frequency main beam modulation prior to traversing the Strachan optical interferometer.
所定の点を通過する疎な強め合いノードの遷移は、うなり周波数の様々な位相追加とうなり周波数の変調の複雑な相互作用によると定義される。それは、レーザの中心周波数と、Strachan光学装置の干渉帯域をまたぐレーザ発光線幅の上限及び下限の相対的振幅及び位置とが変化することによるものである。 The transition of a sparse constructive node that passes through a given point is defined as the complex interaction of adding different phases of beat frequency and modulation of beat frequency. This is due to the change in the relative amplitude and position of the upper and lower limits of the laser emission line width across the interference band of the Strachan optical device and the center frequency of the laser.
レーザの変調は、たとえ強め合い干渉ノードが非常に高速で空間の定点を通過して移動する場合でも、極めて緩やかであってよい。レーザの変調がなかったとしても、上限及び下限のうなり周波数は依然として、静止というより動く強め合い波動を生ずることができる。強め合いノードの遷移周波数が、変調周波数がゼロの場合にゼロ以外のいずれかであり得れば、一般的にノードの遷移周波数は変調周波数より高いということになる。 The modulation of the laser can be very gradual even if the constructive interfering node moves very fast through a fixed point in space. Even without laser modulation, the upper and lower beat frequencies can still produce moving, rather than stationary, constructive waves. If the transition frequency of the constructive node can be any non-zero when the modulation frequency is zero, then the node transition frequency is generally higher than the modulation frequency.
いくつかの周波数が常に関与している。すなわち、干渉打消し周波数を超える打ち消されないレーザ周波数及び打ち消された周波数未満の周波数、和及び差としてのそれらのうなり周波数、そして強め合いノード対位相横断速度の空間的分離である。最後のものは、関与するアパーチャ及び周波数に依存する。 Several frequencies are always involved. That is, the non-cancelled laser frequencies above the interference cancellation frequency and the frequencies below the canceled frequency, their beat frequencies as sums and differences, and the spatial separation of the constructive node versus the cross-phase velocity. The last depends on the aperture and frequency involved.
また、原子がフォトンを吸収又は放出するときの電子殻の遷移の吸収“パルス”というのもある。これは、他の周波数と比べて無限とみなすことができる。
疎な強め合いノードビームは、分子構造とのその相互作用において従来の連続波レーザと著しく異なる。分子が従来の連続波レーザからフォトンを吸収すると、刺激された原子は電子が励起殻にあって励起されたままになりやすい。なぜならば、弱め合いノードがなければ原子は常にフォトンに衝突されているからである。励起状態にある原子は更なるフォトンを反射するようになる。原子は連続ビームからそれ以上フォトンを吸収できなくなるので、それ以上励起もされず効果的にフォトンを放射することもできない。なぜならば、電子殻が低エネルギーに落ちようとするや否やビームから別のフォトンが衝突し、分子構造は音響的に励起されないからである。
There is also an absorption “pulse” of the transition of the electron shell when an atom absorbs or emits a photon. This can be regarded as infinite compared to other frequencies.
A sparse constructive node beam differs significantly from a conventional continuous wave laser in its interaction with the molecular structure. When molecules absorb photons from a conventional continuous wave laser, the stimulated atoms tend to remain excited with electrons in the excitation shell. This is because atoms are always collided by photons unless there is a weakening node. Atoms in the excited state will reflect more photons. The atoms cannot absorb any more photons from the continuous beam, so they are not excited anymore and cannot effectively emit photons. This is because as soon as the electron shell tries to fall to low energy, another photon collides from the beam, and the molecular structure is not acoustically excited.
しかしながら、疎な強め合いノードビームの場合、原子はフォトンを吸収し、分子は、吸収の運動エネルギーを再分配するので少し鳴動する。フォトンの吸収は、パルス波を骨格に沿って分子の他端に送り、今度はそれが始点に反射される。従って、吸収、骨格を下って反対端への移動、及び始点への反射のプロセスは、分子の形状、大きさ、及び組成によって決定される骨格の自然周波数で元来起こりやすい。もし次の弱め合いノードが充分長く続くと、運動エネルギーの音響信号が骨格を下って反射するので、フォトンを放出することになる。再度、放出の運動エネルギーが骨格に沿って分配されることになる。 However, in the case of a sparse constructive node beam, atoms absorb photons, and molecules resonate slightly because they redistribute the kinetic energy of absorption. Photon absorption sends a pulse wave along the skeleton to the other end of the molecule, which is then reflected back to the starting point. Thus, the processes of absorption, movement down the skeleton to the opposite end, and reflection to the starting point are inherently prone to occur at the natural frequency of the skeleton, which is determined by the shape, size, and composition of the molecule. If the next weakening node lasts long enough, the acoustic signal of kinetic energy will reflect down the skeleton and will emit photons. Again, the kinetic energy of the emission will be distributed along the skeleton.
理想的に同調された疎な強め合いノードビームの場合、運動音波は分子端に当たり、始点に反射してくるので、新しい強め合いノードが分子に到着し、再度基底状態の原子を高い殻に励起する。記載の同調された疎な強め合いノードを用いたこの共鳴の場合、到着フォトンの“ショック”は、前のフォトンの吸収及び放出のショックの鳴動に同調する。従って、分子の総運動エネルギーは、今や通常の連続波レーザで刺激された場合に想定されるエネルギーの2倍である。 In the case of an ideally tuned sparse constructive node beam, the motion sound wave hits the edge of the molecule and reflects off to the starting point, so a new constructive node arrives at the molecule and again excites ground state atoms into the high shell. To do. In the case of this resonance using the tuned sparse constructive node described, the arriving photon “shock” is tuned to the previous photon absorption and emission shock ringing. Thus, the total kinetic energy of the molecule is now twice that expected when stimulated with a normal continuous wave laser.
プロセスは上記のように反復し、そして分子の減衰損失(結合の構造に依存する)に応じて、運動エネルギーはこの2ファクターから何千のファクターにより生じるであろう。従って分子の運動エネルギー又は温度はその局所環境に関して実質的に高くなる。 The process repeats as described above, and depending on the decay loss of the molecule (depending on the structure of the bond), the kinetic energy will be generated by these two to thousands of factors. Thus, the kinetic energy or temperature of a molecule is substantially higher with respect to its local environment.
強め合いノードが接近しすぎていると、記載した共鳴の蓄積は、フォトン再放出のための充分な緩和時間がないために阻害されるであろう。同様に、音響エネルギーの、分子が存在する媒質(溶液の場合は水、分子が粉末形の場合は固体)を通じての分子対分子結合は、上記の純粋な共鳴を妨害しがちであろう。多すぎる又は接近しすぎる音響結合は、疎なノードが接近しすぎている場合と同じ効果を持ちやすいので、結果は、分子が理想的な共鳴周波数でフォトンを吸収及び放出できず、分子の正味の運動エネルギーの増幅能が低下する。 If the constructive nodes are too close, the described resonance accumulation will be hampered by not having sufficient relaxation time for photon re-emission. Similarly, molecule-to-molecule binding of acoustic energy through the medium in which the molecule is present (water in the case of a solution, solid if the molecule is in powder form) will tend to interfere with the pure resonance described above. Too much or too close acoustic coupling tends to have the same effect as sparse nodes being too close, so the result is that the molecule cannot absorb and emit photons at the ideal resonant frequency, and the net The ability to amplify kinetic energy decreases.
疎な強め合いノード効果と従来の連続波レーザとの間には、刺激された分子に伝達されるエネルギーに関して重要な相違がある。分子が所定の波長の連続波の光を浴びると、可能な全ての原子はフォトンを吸収し、励起電子をもつことになる。水素原子は一時的に破壊される;ひとたびそうなると、熱的効果によってバルク状分子は大きい振幅で振動するようになるが、個々の分子上でのランダムな力でしかない。 There is an important difference between the sparse constructive node effect and a conventional continuous wave laser with respect to the energy transferred to the stimulated molecule. When a molecule is exposed to a continuous wave of light of a given wavelength, all possible atoms will absorb photons and have excited electrons. Hydrogen atoms are temporarily destroyed; once this happens, the thermal effect causes the bulk molecule to oscillate with large amplitudes, but only with random forces on the individual molecules.
反対に疎な強め合いノード照射の場合、個々の分子が全ての可能なフォトンの吸収で飽和されることは滅多にない。むしろフォトンを吸収及び放出する時間があり、これは骨格の共鳴周波数でそうなる傾向にある。従って、骨格と交換するエネルギーは連続波レーザモードよりも疎な強め合いノードモードで高く、さらに分子は、高度に散乱性の連続波モードでは不可能な高偏光電磁場状態に励起される。 Conversely, in the case of sparse constructive node irradiation, individual molecules are rarely saturated with all possible photon absorption. Rather, there is time to absorb and emit photons, which tends to be so at the skeletal resonance frequency. Thus, the energy exchanged with the skeleton is higher in the sparse node mode than in the continuous wave laser mode, and the molecule is excited to a highly polarized electromagnetic field state that is not possible in the highly scattering continuous wave mode.
疎な強め合いノードのレーザ刺激による分子の励起は、フォトンの吸収及び放出によって起こる。この吸収と放出は、鐘を打つクラッパーのインパクトが鐘の鳴動の周波数に関して無限であるのと同様に、無限周波数のインパルスとみなすことができる。分子はこれらの吸収と放出によって励起されると同時に、分子は電磁波の電界及び磁場からのストレス下にもある。このストレスは刺激された分子に関して一般的に非常に大きい。 Excitation of molecules by laser stimulation of sparse constructive nodes occurs by photon absorption and emission. This absorption and emission can be viewed as an infinite frequency impulse, just as the impact of the bell clapper is infinite with respect to the bell ringing frequency. While molecules are excited by their absorption and emission, molecules are also under stress from electromagnetic and magnetic fields. This stress is generally very large for the stimulated molecule.
例えば、L−アルギニン及びベタイン分子は数ナノメートルの長さしかないが、刺激実験のレーザ波長は670ナノメートルの長さである。その効果は、磁石の上に載せた鉄くずのシートを軽く叩くのと似ているとみなすことができる。シートを叩かなければ、鉄くずはシートにくっついている。シートを叩くと鉄くずは短時間の間自由に動く。磁場がなければそれらは単にランダムに分散するだけであろうが、磁場が存在すると磁力線に沿って整列する。 For example, L-arginine and betaine molecules are only a few nanometers long, while the laser wavelength for stimulation experiments is 670 nanometers long. The effect can be regarded as similar to tapping a sheet of iron scrap placed on a magnet. If you don't hit the sheet, the iron scrap sticks to the sheet. When you hit the sheet, the iron scrap moves freely for a short time. In the absence of a magnetic field, they would simply be randomly distributed, but in the presence of a magnetic field, they align along the magnetic field lines.
同様に、疎な強め合いノード照射に関しては、シートの叩きはフォトンの吸収と放出によって表される。一方、レーザ周波数の波長のEM場は全体の磁力線を表す。
このプロセスを通して、分子は所定の偏光のEM波の非常に長波長のフィールド効果を受ける(分子は磁場に従って引きつけられる傾向にある)。同時に分子中の1個以上の原子はノードから個々のフォトンを吸収する。これは、分子がその自然周波数で鳴動し、磁場に合わせて配向しがちであるということを確実にする。
Similarly, for sparse constructive node irradiation, sheet hitting is represented by photon absorption and emission. On the other hand, the EM field at the wavelength of the laser frequency represents the entire field lines.
Through this process, the molecule undergoes a very long wavelength field effect of the EM wave of a given polarization (the molecule tends to be attracted according to the magnetic field). At the same time, one or more atoms in the molecule absorb individual photons from the node. This ensures that the molecules tend to ring at their natural frequency and tend to align with the magnetic field.
低周波数の単なる“衝撃と鳴動”の平坦化及び伸長効果以上の特定の効果が望ましい場合、所定の分子に関して特定の結合共鳴周波数を与えればよい。これはかなり高い周波数で、低周波数と疎なノードによって生じる一般的な均質化効果ではなく、分子に非常に特異的な変更をもたらすことになろう。これらの変更の範囲は、特定の分子結合の切断(おそらく切断フラグメントを直ちに別の分子に組み込む目的で)から、重合プロセスで分子の特別の末端を優先的に結合させるというのまである。 If a specific effect beyond the flattening and stretching effect of low frequency mere “shock and ring” is desired, a specific binding resonance frequency may be given for a given molecule. This will be a very high frequency, not a general homogenization effect caused by low frequencies and sparse nodes, but a very specific change to the molecule. These changes range from breaking specific molecular bonds (possibly for the purpose of immediately incorporating a cleaved fragment into another molecule) to preferentially linking particular ends of molecules in the polymerization process.
一般的な分子均質化効果を達成するためのレーザ照射の見積線量は、ベタイン分子の場合、理想的な粒子暴露条件下で印加レーザエネルギー1ミリワット当たり1モルにつき3秒ほどの短さと推定される。粒径及び分散がより小さい又は粒子が空中浮遊している場合、このプロセスはもっと効率的に成すことができるだろう。ベタイン処理のモル比を使用すれば、30秒/kg/mWの線量で均質化効果のおよその最速速度が得られる。 The estimated dose of laser irradiation to achieve a general molecular homogenization effect is estimated to be as short as 3 seconds per mole per milliwatt of applied laser energy under ideal particle exposure conditions for betaine molecules. . If the particle size and dispersion are smaller or the particles are suspended in the air, this process could be made more efficient. Using the betaine treatment molar ratio, an approximate fastest rate of homogenization effect is obtained at a dose of 30 seconds / kg / mW.
大きい分子の場合、1モル及び1ミリワット当たりの処理時間は長くなるが、これは大体分子量に比例して増加するので、1キログラム当たりの最速の効果的処理時間はほぼ同じままであろう。処理時間が必要以上に長くても、印加している放射が処理種のバルク温度を1モル及び1秒当たり1℃以上上げることになるより一般的に少ない又はかなり少ない限り、効果をさらに増大しやすいということもなければ純粋に熱的効果を低下させるということもない。 For large molecules, the processing time per mole and milliwatt is increased, but this increases roughly in proportion to the molecular weight, so the fastest effective processing time per kilogram will remain approximately the same. Even if the treatment time is longer than necessary, the effect is further enhanced as long as the applied radiation is generally less or significantly less than would increase the bulk temperature of the treated species by 1 mole and more than 1 ° C. per second. It is neither easy nor purely reducing the thermal effect.
実際的な目的のために、最大の均質化効果傾向を増大するには、処理線量は通常、疎な強め合いノードレーザ照射1ミリワット当たり1分につき.03〜.05キログラムの範囲である。 For practical purposes, to increase the maximum homogenization effect trend, the treatment dose is usually about 1 min per milliwatt per sparse constructive node laser irradiation. 03-. It is in the range of 05 kilograms.
疎な強め合いノードレーザEM照射を日常用の連続波レーザと比較及び対比すると、いくつかの本質的な相違が現れる。StrachanのPCT/GB00/03280に記載の通り、ヒトの皮膚のような非常に散乱性の媒質を通る従来のレーザEMの可視波長の透過深度は、たとえ最も透過する波長の場合でも典型的には5mm未満である。これに対し、疎な強め合いノードのパルス列は、散乱が大部少ないおかげで、皮膚で60mmの有効コヒーレント(coherent)透過、他の組織であればさらに大きい透過を有することができる。 When comparing and contrasting sparse constructive node laser EM irradiation with everyday continuous wave lasers, several essential differences appear. As described in Strachan's PCT / GB00 / 03280, the visible wavelength penetration depth of a conventional laser EM through a highly scattering medium such as human skin is typically even at the most transmitted wavelengths. It is less than 5 mm. In contrast, the pulse train of sparse constructive nodes can have 60 mm effective coherent transmission through the skin, and even greater transmission in other tissues, thanks to much less scattering.
ベンゾポルフィリン誘導体のような感光性化合物の作用をフォトンの印加と組み合わせて光酸化反応を起こし、病原組織を除去するといった光力学療法(PDT)のような併用療法の場合、疎な強め合いノードのレーザ照射を適用すればこの併用療法の現在の(技術)到達点を大きく拡大することができる。 In the case of a combination therapy such as photodynamic therapy (PDT) in which the action of a photosensitive compound such as a benzoporphyrin derivative is combined with the application of photons to cause a photo-oxidation reaction and remove pathogenic tissues, Applying laser irradiation can greatly expand the current (technical) reach of this combination therapy.
実際的な目的のために、例えば悪性腫瘍の処置の場合、光力学療法は、呼吸器又は消化管の内視鏡的に見える病変、又は皮膚の局所的又はファイバースコープ的に伝送されるレーザEM信号で直接アクセス可能なその他の場所に適用が限定されている。有効コヒーレント信号のより深い深度への透過は、この一般に有効で良好な耐容性のある療法を処置に利用できる悪性病変及びその他のPDT感受性状態の範囲を広げるはずである。 For practical purposes, e.g. in the treatment of malignant tumors, photodynamic therapy is applied to endoscopically visible lesions of the respiratory or gastrointestinal tract, or laser EM transmitted locally or fibroscopes of the skin. Limited to other locations that are directly accessible by signal. The penetration of effective coherent signals to deeper depths should broaden the range of malignant lesions and other PDT sensitive conditions where this generally effective and well tolerated therapy is available for treatment.
従来のレーザは通常強め合い及び弱め合いノードを同じ比率で生み出すので、総体的な出力エネルギーの比率は小さくなる。一般的に出力エネルギーの1%よりずっと少ない。従来のレーザEMの変調ビームでも、吸収されたフォトンのサイクル当たりの効率的な放出を可能にするほど充分な緩和時間が次のフォトンの進入前にない。これに対し、疎な強め合いノードビームでは、光学装置からの発光において弱め合いノードが高度に支配的であり高度に構築されている。 Conventional lasers usually produce constructive and destructive nodes in the same ratio, so the overall output energy ratio is small. Generally much less than 1% of the output energy. Even with the modulated beam of a conventional laser EM, there is not enough relaxation time before the next photon entry to allow efficient emission per cycle of absorbed photons. On the other hand, in the sparse constructive node beam, the destructive node is highly dominant and highly constructed in light emission from the optical device.
原子が従来のレーザビームからフォトンを吸収すると、原子は、吸収したフォトンを放出するまで、追加のフォトンを非常に反射するようになる。次のパケットが吸収のために到着する前に原子から充分なエネルギーの伝導放出を可能にするほど充分な弱め合いノードがないので、原子は励起状態及び反射状態を維持する傾向にある。 When atoms absorb photons from a conventional laser beam, the atoms become highly reflective of additional photons until they emit the absorbed photons. Atoms tend to remain excited and reflected because there are not enough destructive nodes to allow conduction of sufficient energy from the atom before the next packet arrives for absorption.
これに対し、疎な強め合いノードのレーザEM照射の場合、各原子は分子骨格と共鳴して励起される。介在する弱め合いノードの横断が、フォトンの放出で基底状態への崩壊を可能にしている。従って、原子は強め合いノードからの次のフォトンを、それが到着したときに吸収する準備ができており、共鳴効果が持続及び増強される。 In contrast, in the case of laser EM irradiation of a sparse constructive node, each atom is excited in resonance with the molecular skeleton. The intervening destructive node crossing allows the decay to the ground state by the emission of photons. Thus, the atom is ready to absorb the next photon from the constructive node when it arrives, and the resonance effect is sustained and enhanced.
従来のレーザ照射からの分子のフォトン吸収による高レベルの表面反射は、照射表面で強いフォトンの散乱を起こす。吸収性媒質を通るビームの進入開始時に全ての光は散乱し噴出する。表面だけにフレアがあるが、その後散乱し、潜在的共鳴効果を妨害している。 High level surface reflection due to molecular photon absorption from conventional laser irradiation causes strong photon scattering at the irradiated surface. All light is scattered and ejected at the beginning of the entrance of the beam through the absorbing medium. Only the surface has flare, but then scatters and interferes with potential resonance effects.
これに対し、疎な強め合いノードビームの場合、強め合いノードは稀で弱め合いノードが支配的である。強め合いノード間の間隔が分子内共鳴及び分子間同調を可能にしている。明るい連続波ビームと異なり、疎な強め合いノード効果は媒質を通って広がるので、効果はあまり散乱せず、より深い透過とより大きい分子共鳴刺激度を可能にする。 On the other hand, in the case of a sparse constructive node beam, the constructive node is rare and the weakening node is dominant. The spacing between constructive nodes allows intramolecular resonance and intermolecular tuning. Unlike bright continuous wave beams, the sparse constructive node effect spreads through the medium, so the effect is less scattered, allowing deeper transmission and greater degree of molecular resonance stimulation.
短いパルス持続時間を有するパルス化された従来のレーザは、共鳴刺激に関して連続波レーザのいくつかの限界を克服したかもしれないが、パルス波に支配的な(多さの)弱め合いノードがないために、依然として高度の表面散乱を起こしがちである。弱め合いノードの緩和相を有する極めて短い強め合いノードは、音響共鳴及び透過のコヒーレントな深度に関して、通常のパルス化レーザビームよりも疎な強め合いノードビームの性能を増強する傾向にある。 Pulsed conventional lasers with short pulse duration may have overcome some limitations of continuous wave lasers with respect to resonant stimulation, but there are no dominant (many) destructive nodes in the pulse wave Therefore, it still tends to cause a high degree of surface scattering. Very short constructive nodes with a relaxed nodal relaxation phase tend to enhance the performance of constructive nodal beams that are sparser than ordinary pulsed laser beams with respect to acoustic resonance and coherent depth of transmission.
分子共鳴の刺激における従来のパルス化レーザの性能は、パルス化ビームをStrachanの干渉光学装置を通すことによってパルス自体を疎な強め合いノードに構築できれば、改良されることが期待されるであろう。 The performance of conventional pulsed lasers in stimulating molecular resonances would be expected to improve if the pulse itself could be built into a sparse constructive node by passing the pulsed beam through Strachan's interferometric optics. .
従来の連続波レーザ照射は、照射分子の1共鳴サイクル当たり2回以上分子に当たる可能性が高い。これに対し、疎な強め合いノードのレーザ照射では、励起期間中に別のフォトンが原子に当たる可能性は低いが、1サイクル当たり1回の可能性は高い。 Conventional continuous wave laser irradiation is likely to strike a molecule more than once per resonance cycle of the irradiated molecule. On the other hand, in the laser irradiation of a sparse constructive node, the possibility of another photon hitting an atom during the excitation period is low, but the possibility of once per cycle is high.
類推のために一列に整列したいくつかの鐘を考える。連続波レーザビームにおける散乱フォトンの押し寄せは、最初の鐘の共鳴を押しつぶす。これに比べ、疎な強め合いノード照射は最初の鐘の共鳴鳴動を刺激し、次にそれが他の鐘を刺激して鳴動を始めさせ、共鳴信号を照射媒質の奥深くに移動させる。このようにして疎な強め合いノードは、分子内及び分子間共鳴を刺激することができる。疎な強め合いノードでは、意図した分子へのフォトンの到着可能性を調整して、分子の運動エネルギーを増加させる分子共鳴のサイクルを構築することが可能である。 Consider several bells in a line for analogy. Scattering of scattered photons in a continuous wave laser beam crushes the initial bell resonance. In contrast, sparse constructive node irradiation stimulates the resonance ringing of the first bell, which in turn stimulates the other bells to start ringing and moves the resonance signal deep into the irradiation medium. In this way, sparse constructive nodes can stimulate intramolecular and intermolecular resonances. In a sparse constructive node, it is possible to construct a cycle of molecular resonance that increases the kinetic energy of the molecule by adjusting the photon's arrival potential to the intended molecule.
連続波レーザ照射は、吸収性表面で刺激の中心からランダムに伝導された熱エネルギーの急激な増加を起こす。これに対し、疎な強め合いノードは、送達する総エネルギーは少ないが、このエネルギーを共鳴を通して非常に特定の場所に送達する。1分子当たりが保有する構築エネルギーは、従来の連続波レーザ刺激を通して送達されるエネルギーより何倍も大きくなり得、処理分子の反応性を増大させる。 Continuous wave laser irradiation causes an abrupt increase in thermal energy conducted randomly from the center of stimulation at the absorbing surface. In contrast, sparse constructive nodes deliver less energy but deliver this energy to a very specific location through resonance. The build energy possessed per molecule can be many times greater than the energy delivered through conventional continuous wave laser stimulation, increasing the reactivity of the processing molecules.
連続波レーザ照射は分子を励起するが、そのときには谷間がなければならない。これはブランコ(swing)を連続して蹴るのと同様で、ブランコの周期の自然周波数と位相が一致しない衝撃を送達していることになる。疎な強め合いノードは少ないエネルギーしか送達しないが、刺激される分子の自然周波数と位相を合わせてエネルギーを供給する。分子の骨格構造に蓄積される運動エネルギーは分子を伸長及び平坦化する。 Continuous wave laser irradiation excites molecules, but then there must be a valley. This is similar to kicking a swing continuously, delivering an impact that is out of phase with the natural frequency of the swing period. Sparse constructive nodes deliver less energy, but deliver energy in phase with the natural frequency of the molecule being stimulated. The kinetic energy stored in the molecular skeleton structure stretches and flattens the molecule.
その上、これは結合水を分子から除去する傾向にあるので、たとえ既に乾燥粉末形の分子においてさえも乾燥構造をもたらす。水素結合は再編成され、溶解度の因子を変更しうる。また、このようにして再構築された化学結合の自由エネルギーを変更する可能性もありうる。 Moreover, this tends to remove bound water from the molecules, resulting in a dry structure even in molecules already in dry powder form. Hydrogen bonds can be rearranged to change solubility factors. There is also the possibility of changing the free energy of the chemical bonds reconstructed in this way.
一般に、疎な強め合いノードレーザ照射によって刺激された伸長及び平坦化された形状は、分子ごとに(分子間で)高度に均質な傾向がある。このようにして均質化された分子は、このプロセスで均質化されなかった分子より低い総エネルギー構成と高い電場及び磁場モーメントを持ちやすい。 In general, stretched and flattened shapes stimulated by sparse constructive node laser irradiation tend to be highly homogeneous from molecule to molecule (between molecules). Molecules homogenized in this way tend to have a lower total energy composition and higher electric and magnetic field moments than molecules not homogenized in this process.
均質性、平坦化及び伸長された形状、及び高い電場及び磁場モーメントは、基質と酵素又はリガンドと受容体部位の効率的な結合に有利に働く。特に、次の反応物分子と酵素の結合に有利である(次の反応物が酵素から放出されたばかりの反応物と形状が高度に類似している場合)。 Homogeneity, flattened and elongated shape, and high electric and magnetic field moments favor the efficient binding of substrate and enzyme or ligand and receptor site. In particular, it is advantageous for binding the next reactant molecule to the enzyme (when the next reactant is highly similar in shape to the reactant just released from the enzyme).
従来の連続波レーザ照射は共鳴を維持する可能性が低く、何もかも励起し、そして不適切な時間にフォトンを送達する。従って、一貫した様式で分子の形状を変化させるのに非効率的である。これに対し、疎な強め合いノードのレーザ照射は、分子の自然周波数を刺激し、それらの形状を均質化するのに元来効率的である。 Conventional continuous wave laser irradiation is unlikely to maintain resonance, excites everything and delivers photons at the wrong time. It is therefore inefficient to change the shape of the molecule in a consistent manner. In contrast, laser irradiation of sparse constructive nodes is inherently efficient in stimulating the natural frequencies of molecules and homogenizing their shapes.
化学反応及び特に酵素触媒反応は高度に形状依存性である。従来のレーザ照射で起こる分子形状への比較的ランダムな効果は、熱的加熱のみによる速度の加速以外、化学反応の効率の増大にほとんど役に立ちえない(例外は波長特異的光化学反応)。これに対し、疎な強め合いノードのレーザ照射は、化学反応に対して非常に大きい制御を提供できる。これは、基質の均質化を通じて、又は反応プロセスにおいてより活性にしたい結合の特異的加熱を通じてなされうる。 Chemical reactions and especially enzyme-catalyzed reactions are highly shape dependent. The relatively random effects on molecular shape that occur with conventional laser irradiation can hardly help increase the efficiency of chemical reactions other than speeding up only by thermal heating (with the exception of wavelength-specific photochemical reactions). In contrast, laser irradiation of sparse constructive nodes can provide very great control over chemical reactions. This can be done through the homogenization of the substrate or through the specific heating of the binding that is desired to be more active in the reaction process.
疎な強め合いノードによる刺激は、加熱が一つの試薬を損傷するがその他は無傷のままであるというような反応で特に都合がよい。疎な強め合いノード照射は、温度感受性反応物は無傷のまま残しながら温度耐性基質を加熱するのに使用できる。 Stimulation by sparse constructive nodes is particularly advantageous in reactions where heating damages one reagent but the others remain intact. Sparse constructive node irradiation can be used to heat the temperature tolerant substrate while leaving the temperature sensitive reactant intact.
化学反応、特に酵素によって穏やかに進む化学反応の場合、均質化プロセスは、化学反応を推進する化学ポテンシャル、又は電位差を増加することができる。化学ポテンシャルは、基質及び生成物分子の固有の性質、及びそれらの濃度に依存する。反応プロセスA+B=C+Dが可逆的である場合、反応の方向と速度は、A、B、C、及びDの性質とそれぞれの有効量に依存する。A及びBを加えれば加えるほどますますC及びDが形成される。逆もまた然りである。また、C及びDを形成されるとすぐに取り除くと、反応は右に進む。 In the case of chemical reactions, particularly chemical reactions that are gently advanced by enzymes, the homogenization process can increase the chemical potential or potential difference that drives the chemical reaction. The chemical potential depends on the intrinsic properties of the substrate and product molecules and their concentrations. When the reaction process A + B = C + D is reversible, the direction and rate of the reaction depends on the nature of A, B, C, and D and the effective amount of each. The more A and B are added, the more C and D are formed. The reverse is also true. Also, as soon as C and D are formed, the reaction proceeds to the right.
反応物の均質性は濃度の増加と等価である。なぜならば細胞の反応表面がより規則的、従ってよりコンパクトになることができ、また、酵素は、放出されたばかりの分子と同一の分子に(たとえ少ししか寸法が違わない分子に対してよりも)、かなり速く結合するからである。 The homogeneity of the reactant is equivalent to an increase in concentration. Because the reaction surface of the cell can be more regular and thus more compact, and the enzyme can be the same molecule as the molecule just released (even if it is slightly different in size). Because it combines fairly quickly.
上で定義した化学ポテンシャルを酵素穏和反応に関して考えると、一つ以上の反応物の均質性の増加は、反応物の有効濃度が増加すること及び反応物の酵素への結合の第一段階のエネルギーが低下することと等価であることが分かる。なぜならば、一つの分子に適合する酵素は、基質の形状が同一であれば次のに適合するのに実質的にエネルギーを必要とせず、ましてや高度に不均質に結晶化した反応物の場合のように所定の反応を穏やかにするために広範囲の酵素を製造する必要もないからである。反応のエネルギーポテンシャルは、反応物の有効濃度が増加するために上昇する。 Considering the chemical potential defined above for an enzyme mild reaction, increasing the homogeneity of one or more reactants increases the effective concentration of the reactants and the energy of the first step of binding of the reactants to the enzyme. This is equivalent to a decrease. This is because an enzyme that fits one molecule requires substantially no energy to fit the next if the shape of the substrate is the same, and in the case of a highly heterogeneously crystallized reactant. This is because it is not necessary to produce a wide range of enzymes to moderate the predetermined reaction. The energy potential of the reaction increases as the effective concentration of reactants increases.
一部の分子は、分子の全体的な形状変化のために、ある結合の自由エネルギーが変化することになる。望ましい生成物によって、これは所定の生成物製造の助けにも障害にもなりうる。ところが、分子ごとの結合エネルギー及び寸法の類似性の増大は、酵素穏和反応において常に生成物の製造を促進する。各相互作用に対する効果は小さいかもしれないが、全体的な効果は相当なものになりうる。 Some molecules will change the free energy of certain bonds because of the overall shape change of the molecule. Depending on the desired product, this can be both an aid and an obstacle to the production of a given product. However, increased binding energy and dimensional similarity from molecule to molecule always facilitates product production in enzyme mild reactions. Although the effect on each interaction may be small, the overall effect can be substantial.
反応物が酵素又は受容体に供給されうる速度は、反応物又は受容体リガンドの分子の自己類似性に正比例する。従って、所定量の反応物又は受容体リガンドは、反応物分子の相互の自己類似性が大きいほど、より多くの生成物を生成又はより強力な受容体効果を刺激することができる。疎な強め合いノードで照射された分子は、一般的に、形状及び寸法、水の分布及び位置、そしてその分子種にしては比較的高い電場及び磁場モーメントに関して、相互に非常に類似する。 The rate at which a reactant can be supplied to an enzyme or receptor is directly proportional to the molecular self-similarity of the reactant or receptor ligand. Thus, a given amount of a reactant or receptor ligand can produce more product or stimulate a stronger receptor effect, the greater the mutual self-similarity of the reactant molecules. Molecules irradiated at sparse constructive nodes are generally very similar to each other with respect to shape and size, water distribution and location, and relatively high electric and magnetic field moments for the molecular species.
本発明の一つの特別な利点は、L−アルギニンの乾燥粉末に対する均質化作用は、該乾燥粉末を溶解して溶液にした後、インビトロで差動効果(differential effect)に形を変え得ることである。従って、乾燥粉末の処理によって分子に構造的変化が起こり、それがバイオアベイラビリティ及び/又は物質に対する生理的反応を変化させる。これが次には、身体、特に哺乳動物の身体による物質の利用性を実質的に変更する。物質は、物質が溶液に溶解された後でも、増強された生物学的効果を生み出す分子刺激効果を維持するに足るほど安定である。さらに、物質を含有する溶液に対して該方法を使用しても、同様の増強を生み出すことができる。 One particular advantage of the present invention is that the homogenizing action of L-arginine on a dry powder can be transformed into a differential effect in vitro after the dry powder is dissolved into solution. is there. Thus, treatment of the dry powder causes structural changes in the molecules that change bioavailability and / or physiological response to the substance. This in turn substantially alters the availability of the substance by the body, particularly the mammalian body. The substance is stable enough to maintain a molecular stimulating effect that produces an enhanced biological effect even after the substance is dissolved in solution. Furthermore, similar enhancements can be produced using the method on solutions containing substances.
本発明の別の側面に従って、該方法は、アミノ酸のL−アルギニンからの一酸化窒素の生理学的産生を変更するのに使用される。所定のモル濃度のL−アルギニンの場合、印加するレーザ共鳴に応じて、インビトロにおけるマクロファージからの一酸化窒素の産生は、統計的に有意に増加又は減少する。従って、本発明を利用すれば、栄養素、薬剤、又は身体のその他の生物活性物質に関連する望ましい副産物を増加又は望まざる副産物を減少させることができる。 In accordance with another aspect of the invention, the method is used to alter the physiological production of nitric oxide from the amino acid L-arginine. For a given molar concentration of L-arginine, nitric oxide production from macrophages in vitro increases or decreases statistically significantly, depending on the applied laser resonance. Thus, the present invention can be used to increase or decrease unwanted by-products associated with nutrients, drugs, or other bioactive substances of the body.
本発明の別の側面に従って、該方法は、報告されているアルギニン誘導一酸化窒素(ADNO)の広範囲の生理学的利益を増幅するL−アルギニンの能力を増大することに関する。これらの生理学的利益とは、ADNOの血圧降下作用(最小の生理学的副作用で);気管支の拡張及び肺機能試験結果の改善;神経組織における長期増強作用の媒介とそれによる記憶機能の促進;ヘモグロビン関連機序による組織への酸素供給の改善;LDL及び総コレステロール濃度並びにLDL酸化の削減;成長ホルモン放出の促進とその広範囲のアンチエイジング利益;微小血管の血流と組織灌流の改善;ADNOの免疫学的作用の増大、例えば直接的抗微生物及び抗腫瘍効果のための一酸化窒素“弾”の生成、ナチュラルキラー細胞活性の増大、及びサイトカイン産生の増強(例えば腫瘍壊死因子−α)などであるが、これらに限定されない。 In accordance with another aspect of the present invention, the method relates to increasing the ability of L-arginine to amplify the widespread physiological benefits of reported arginine-induced nitric oxide (ADNO). These physiological benefits include ADNO's blood pressure lowering effect (with minimal physiological side effects); bronchodilation and improved lung function test results; mediating long-term potentiation in nerve tissue and thereby promoting memory function; hemoglobin Improving tissue oxygen supply through related mechanisms; reducing LDL and total cholesterol levels and LDL oxidation; promoting growth hormone release and its widespread anti-aging benefits; improving microvascular blood flow and tissue perfusion; Such as the production of nitric oxide “bombs” for direct antimicrobial and antitumor effects, increased natural killer cell activity, and enhanced cytokine production (eg, tumor necrosis factor-α) However, it is not limited to these.
さらに、サイクリックグアノシン一リン酸(サイクリック−GMP)生成の増加を通じて媒介されるADNO効果も増強される。例えば、サイクリックGMPを介したADNOによる男性の性的能力増強、及びおそらく女性の膣潤滑、並びに男女両性における生殖器の感受性増大の効果などである。 Furthermore, the ADNO effect mediated through increased cyclic guanosine monophosphate (cyclic-GMP) production is also enhanced. For example, the effects of ADNO via cyclic GMP on male sexual performance enhancement and possibly female vaginal lubrication, and increased genital susceptibility in both sexes.
本発明のさらに別の側面によれば、L−アルギニンのADNO産生能力を削減すると、L−アルギニンの栄養的利益は保存される一方で、敏感な個人に特別の状況下で起こりうるL−アルギニン補給の有害作用のリスクを削減できることが見出された。これらの状況とは、単純ヘルペスウィルス感染のあるヒト(L−アルギニン補給で発症のリスクが増大しうる)及び炎症状態にあるヒト(L−アルギニン補給で非特異的炎症症状が増悪しうる)などであるが、これらに限定されない。特に、単純ヘルペス発症のリスクの削減は、低効力L−アルギニンの使用と少なくとも1日1gのアミノ酸L−リジンの追加との組合せによって得ることができる。 According to yet another aspect of the present invention, reducing the ability of L-arginine to produce ADNO preserves the nutritional benefits of L-arginine, while L-arginine can occur under special circumstances in sensitive individuals It has been found that the risk of adverse effects of supplementation can be reduced. These situations include humans with herpes simplex virus infection (L-arginine supplementation can increase the risk of onset) and inflammatory conditions (L-arginine supplementation can exacerbate non-specific inflammatory symptoms) However, it is not limited to these. In particular, a reduction in the risk of developing herpes simplex can be obtained by a combination of the use of low potency L-arginine and the addition of at least 1 g of amino acid L-lysine per day.
本発明の追加の側面は、レーザ共鳴による疎水性及び親水性相互作用の変更能力に関する。これはX線結晶学を通じて観察される。特に、該方法は、乾燥状態と溶液の両方の新しい形態のL−アルギニン塩酸塩及びその他の分子構造の開発に使用できる。 An additional aspect of the invention relates to the ability to alter hydrophobic and hydrophilic interactions by laser resonance. This is observed through X-ray crystallography. In particular, the method can be used to develop new forms of L-arginine hydrochloride and other molecular structures, both dry and in solution.
例えば、開示された方法を用いて、レーザ共鳴刺激を用いずに又は用いて成長させたL−アルギニン塩酸塩の結晶構造を比較した。L−アルギニン塩酸塩を脱イオン水に溶解し、次いでレーザ刺激を用いない場合と用いた場合で室温でゆっくり蒸発させることによって結晶化させた。対照L−アルギニン塩酸塩は結晶構造溶液では結晶格子中にL−アルギニン塩酸塩1分子につき水1分子を有するという、文献に報告されているL−アルギニン塩酸塩一水和物の典型的な特徴を有していることが分かった。レーザ処理L−アルギニン塩酸塩は、著しく異なる結晶構造を示した。すなわちL−アルギニン塩酸塩は結晶格子中に水を含まず、異なる単位格子特性と均一性の高い含窒素側鎖の延長を示していた。 For example, using the disclosed method, the crystal structure of L-arginine hydrochloride grown without or with laser resonance stimulation was compared. L-arginine hydrochloride was dissolved in deionized water and then crystallized by slow evaporation at room temperature with and without laser stimulation. Typical characteristics of L-arginine hydrochloride monohydrate reported in the literature that the control L-arginine hydrochloride has one water molecule per L-arginine hydrochloride molecule in the crystal lattice in the crystal structure solution. It turns out that it has. Laser treated L-arginine hydrochloride showed a significantly different crystal structure. That is, L-arginine hydrochloride did not contain water in the crystal lattice, and exhibited different unit cell characteristics and high uniformity of nitrogen-containing side chains.
疎な強め合いノードによるレーザ処理L−アルギニン塩酸塩は、高レベルの均質化及び分子構造中における結合水の低減という予測された効果を示した。この結果は、乾燥状態でも溶液でも意図した様式に広範囲の分子構造を変更できる能力を示唆するものである。 Laser-treated L-arginine hydrochloride with sparse constructive nodes showed the expected effect of high levels of homogenization and reduction of bound water in the molecular structure. This result suggests the ability to change a wide range of molecular structures in the intended manner, either in the dry state or in solution.
本発明の一つの側面によれば、Strachanの方法(又はその他の分子修飾法)は、完全スペクトルのアミノ酸のブレンドの免疫学的効果を変更するのに使用できる。
本発明のこの側面に従って、高免疫刺激剤であるアミノ酸又はアミノ酸のブレンドをレーザ処理する。レーザはアミノ酸の構造を変更して、免疫刺激をアミノ酸なしのベースラインレベルにまで削減する。言い換えれば、アミノ酸の構造の変更は、アミノ酸に対する負の免疫反応を削減する。そのような変更形の栄養は、窒素出納(バランス)不良及び免疫過活性、例えば自己免疫疾患、食物アレルギー、及び炎症性腸疾患のようなその他の炎症状態を有するヒトに非常に望ましいであろう。そこで、本発明のこの側面に従って、基礎疾患の炎症状態をそれ以上悪化させない基本的な、容易に吸収され同化される栄養の経路が提供される。
In accordance with one aspect of the present invention, Strachan's method (or other molecular modification method) can be used to alter the immunological effect of a full spectrum of amino acid blends.
In accordance with this aspect of the invention, an amino acid or blend of amino acids that are hyperimmune stimulants is laser treated. The laser alters the structure of the amino acids to reduce immune stimulation to baseline levels without amino acids. In other words, altering the amino acid structure reduces the negative immune response to the amino acid. Such modified nutrition would be highly desirable for humans with poor nitrogen balance and immune overactivity, such as autoimmune diseases, food allergies, and other inflammatory conditions such as inflammatory bowel disease . Thus, in accordance with this aspect of the present invention, a basic, easily absorbed and assimilated nutrient pathway is provided that does not further exacerbate the underlying inflammatory condition.
本発明のさらに別の側面に従って、食物性核酸エレメント及び食物性ヌクレオチド前駆体の改良された投与方法を開示する。本発明の一つの側面の現時点で好適な態様において、非経口投与を必要とせず、しかし経口摂取よりも良好な核酸エレメントの組織への送達を提供する方法が開示される。 In accordance with yet another aspect of the present invention, an improved method of administration of food nucleic acid elements and food nucleotide precursors is disclosed. In a presently preferred embodiment of one aspect of the present invention, a method is disclosed that does not require parenteral administration, but provides better delivery of nucleic acid elements to tissues than oral ingestion.
代謝取込み試験によれば、経口投与されたプリン及びピリミジンは、腸内細菌及び腸上皮の両方によって著しい代謝分解を受けることが示されている。経口投与されたピリミジンの取込み率は腸粘膜でおよそ5%、肝臓でわずか3%である。経口摂取されたプリンはさらに拡大的に酸化される結果、1%未満のプリンヌクレオシドしか肝核酸プールに取り込まれない。 Metabolic uptake studies indicate that orally administered purines and pyrimidines undergo significant metabolic degradation by both intestinal bacteria and intestinal epithelium. The uptake rate of orally administered pyrimidine is approximately 5% in the intestinal mucosa and only 3% in the liver. Orally ingested purines are more extensively oxidized, resulting in less than 1% purine nucleosides being incorporated into the liver nucleic acid pool.
放射性標識したプリンを用いた試験で、静脈内注射は経口摂取と比べて、ある種の代謝的に活性な組織で著しく高い取込み率をもたらすことが示されている。IV:経口の取込み率は、脳下垂体、胸腺、唾液腺、甲状腺、副腎、及びリンパ組織で29〜51:1ほどの高さである。 Studies with radiolabeled purines have shown that intravenous injection results in significantly higher uptake rates in certain metabolically active tissues compared to ingestion. IV: Oral uptake rates are as high as 29-51: 1 in the pituitary, thymus, salivary gland, thyroid, adrenal gland, and lymphoid tissues.
最近のエビデンスが示すところによれば、身体は、アミノ酸及びその他の前駆体から核酸塩基を製造できるけれども、一部の組織の合成能力は、最適の組織維持、修復、及び再生に必要なそれを満たしていない。これはリンパ組織で特にそうで、ストレスの条件下にあるときはなおさらである。多数の研究から、核酸エレメントを補給することの顕著な免疫学的利益、特に細胞免疫の改善に対する利益が示されている。動物試験で、全身の細菌及び真菌感染、並びに悪性腫瘍について、転帰に著しい改善が示されている。ヒトの試験では、細胞免疫、並びに腸の成長、成熟、及び修復の増強に著しい改善が示されている。 Recent evidence indicates that although the body can produce nucleobases from amino acids and other precursors, the ability of some tissues to synthesize it is necessary for optimal tissue maintenance, repair, and regeneration. not filled. This is especially true for lymphoid tissue, especially when under stress conditions. Numerous studies have shown significant immunological benefits of supplementing nucleic acid elements, particularly for improved cellular immunity. Animal studies have shown significant improvements in outcome for systemic bacterial and fungal infections and malignant tumors. Human studies have shown significant improvements in cellular immunity and enhanced intestinal growth, maturation, and repair.
経口摂取の限界を克服するために、本開示は、本発明の一側面の好適な態様として、口腔内スプレー製剤又は直腸用もしくは膣用坐剤による核酸エレメントの送達を提示する。吸収試験によれば、口腔粘膜に適用された栄養素は90%までの直接全身吸収を達成でき、肝臓の初回通過代謝の制限も克服することが示唆されている。これらのエレメントは以下の形態の一つ以上を含みうる。すなわち、レーザ処理DNA及びRNA核酸塩基、ヌクレオシド及びデオキシヌクレオシド、並びにヌクレオチド及びデオキシヌクレオチド一リン酸、二リン酸、及び三リン酸である。ヌクレオチド及びデオキシヌクレオチドのレーザ処理は、少なくとも一時的に、より高いエネルギーのより高い生物活性の高エネルギーリン酸基の生成が可能である。 To overcome the limitations of oral intake, the present disclosure presents delivery of nucleic acid elements by oral spray formulations or rectal or vaginal suppositories as a preferred embodiment of one aspect of the present invention. Absorption studies suggest that nutrients applied to the oral mucosa can achieve direct systemic absorption of up to 90% and also overcome the limitations of hepatic first-pass metabolism. These elements can include one or more of the following forms. Laser treated DNA and RNA nucleobases, nucleosides and deoxynucleosides, and nucleotide and deoxynucleotide monophosphates, diphosphates, and triphosphates. Laser treatment of nucleotides and deoxynucleotides is capable of, at least temporarily, producing higher energy, higher biologically active, high energy phosphate groups.
この製剤は、一つ以上のレーザ均質化アミノ酸、特に体内核酸塩基合成の前駆体であることが知られているアミノ酸、すなわちグリシン、L−グルタミン、L−セリン、及びL−アスパラギン酸を含有していてもよい。またこの製剤は、一つ以上のレーザ処理ビタミン、ミネラル、微量元素、及びヌクレオチド代謝を支持するその他の栄養素補因子を含有していてもよい。核酸代謝増強のためのこのレーザ照射製剤は、静脈内又はその他の非経口注射経路、例えば皮下又は筋肉内注射を通じても提供できる。レーザ処理された核酸エレメントは非処理に対して改善された吸収が期待されるかもしれないが、腸粘膜による著しい分解は同様のままである。 This formulation contains one or more laser homogenized amino acids, in particular amino acids known to be precursors of in vivo nucleobase synthesis, namely glycine, L-glutamine, L-serine, and L-aspartic acid. It may be. The formulation may also contain one or more laser-treated vitamins, minerals, trace elements, and other nutrient cofactors that support nucleotide metabolism. This laser-irradiated formulation for enhancing nucleic acid metabolism can also be provided through intravenous or other parenteral injection routes such as subcutaneous or intramuscular injection. Laser treated nucleic acid elements may be expected to have improved absorption over untreated, but significant degradation by the intestinal mucosa remains the same.
本発明のさらに別の側面に従って、該方法は、トリメチルグリシン(TMG)の均質化形を創製するのにも使用される。ベタインとしても知られるTMGは、体内の多くの基本的化学経路に関与するメチル基供与体である。 In accordance with yet another aspect of the invention, the method is also used to create a homogenized form of trimethylglycine (TMG). TMG, also known as betaine, is a methyl group donor that participates in many basic chemical pathways in the body.
TMGは最も簡単なアミノ酸のグリシンから誘導され、アミノ基の3個の水素原子と置き換わった3個のメチル基を有している。対照とレーザ処理されたベタインの塩酸塩を比較したX線結晶学によれば、予期された通り分子の均質化と分子形状の平坦化及び伸長の効果が示されている。 TMG is derived from the simplest amino acid glycine and has three methyl groups replacing the three hydrogen atoms of the amino group. X-ray crystallography comparing the control and laser-treated betaine hydrochloride shows the effects of molecular homogenization and planarization and elongation of molecules as expected.
分子形状のより大きな自己類似性を創出する均質化は、対照サンプルと比べてレーザ処理サンプルの結晶欠陥の顕著な削減によって示される(どちらのサンプルも室温でゆっくり蒸発させることによって結晶化させたにもかかわらず)。対照結晶における欠陥の多さは、非処理化合物の形状が広範囲で、結晶格子中に均一に適合し難いということから予測されることである。 Homogenization that creates greater self-similarity in molecular shape is indicated by a marked reduction in crystal defects in the laser treated sample compared to the control sample (both samples were crystallized by slow evaporation at room temperature). Though). The number of defects in the control crystal is to be predicted because the shape of the untreated compound is extensive and difficult to fit uniformly in the crystal lattice.
これに対し、分子ごとに一貫した平坦化及び伸長した形状は、均一な結晶格子中へのより迅速な組込みが可能になる。X線結晶学分析によって、対照及び処理されたベタイン塩酸塩の明白な3次元形が示され、それは予測された形状変化と一致している。 In contrast, consistent planarization and elongated shapes from molecule to molecule allow for faster incorporation into a uniform crystal lattice. X-ray crystallographic analysis shows a clear three-dimensional form of control and treated betaine hydrochloride, which is consistent with the expected shape change.
レーザ処理サンプルは、特に、アミノメチル基の炭素−窒素結合の平坦化及び伸長を示し、それより程度は低いが、メチル基の炭素−水素結合、並びにカルボキシル基の炭素−酸素結合の平坦化及び伸長も示唆している。この平坦化形状は、高いフィールドエネルギーと低下した結合エネルギーを有する傾向にあり、低エネルギーの酵素結合及び高い酵素反応性に有利に働く。 The laser treated sample in particular shows the planarization and elongation of the carbon-nitrogen bond of the aminomethyl group, to a lesser extent, the planarization of the carbon-hydrogen bond of the methyl group and the carbon-oxygen bond of the carboxyl group and It also suggests elongation. This flattened shape tends to have high field energy and reduced binding energy, favoring low energy enzyme binding and high enzyme reactivity.
現在のエビデンスから、この活性化状態は、体内の様々な生物学的プロセスを促進する反応性メチル基を創り出し、身体に無数の利益を提供していることが分かる。
例えば、ベタインは、多数の負の生理学的状態に関係している物質であるホモシステインの血中濃度を、メチル基をベタインからホモシステインに転移してホモシステインをアミノ酸のメチオニンに変換するベタイン−ホモシステインメチルトランスフェラーゼ酵素を通じて、低減できることが見出されている。
Current evidence shows that this activated state creates reactive methyl groups that promote various biological processes in the body, providing countless benefits to the body.
For example, betaine is a betaine that converts the blood concentration of homocysteine, a substance that is involved in a number of negative physiological states, to transfer the methyl group from betaine to homocysteine and convert homocysteine to the amino acid methionine. It has been found that it can be reduced through homocysteine methyltransferase enzyme.
活性化ベタインを、体内でメチル基転移経路の補因子として働く栄養素と組み合わせて提供することにより、顕著なホモシステイン低下が達成できる。それによって、心臓発作、脳卒中、痴呆、子癇前症及びある種の悪性腫瘍、特に上皮性起源の悪性腫瘍、例えば子宮頚がん、結腸がん、及びおそらく気管支原性新生物のリスクが制限される。 By providing activated betaine in combination with nutrients that act as cofactors in the transmethylation pathway in the body, significant homocysteine reduction can be achieved. It limits the risk of heart attacks, strokes, dementia, pre-eclampsia and certain malignancies, especially malignant tumors of epithelial origin, such as cervical cancer, colon cancer, and possibly bronchogenic neoplasms. The
活性化ベタイン及び補因子は、不安、うつ、敵意、パラノイア、身体化(身体のうずき及び痛み(aches and pains))、及び強迫症状の尺度を低減するのにも使用できる。
本開示に照らして、様々な化学物質が本発明の原理に従って修飾できることが分かるであろう。特に、化学合成、精製、又は乾燥のプロセスを通じて形状がねじれ又は変形したあらゆる有機分子が、均質化されてより自己類似的で生物利用性の高い形状になる。
Activated betaines and cofactors can also be used to reduce the scales of anxiety, depression, hostility, paranoia, somatization (aches and pains of the body), and obsessive-compulsive symptoms.
In light of the present disclosure, it will be appreciated that various chemical entities can be modified in accordance with the principles of the present invention. In particular, any organic molecule that is twisted or deformed in shape through a chemical synthesis, purification, or drying process is homogenized into a more self-similar and bioavailable shape.
このプロセスは、回転自由度の少ない小分子又は平面環状分子にとっては比較的効率的でない傾向にあるが、多数の基底状態の形状を取り得る長い不飽和可動性側鎖を有するL−アルギニンのような分子は、このプロセスによる均質化及び形状の作り変えに非常に適切である。 This process tends to be relatively inefficient for small molecules with low rotational freedom or planar ring molecules, but like L-arginine with long unsaturated mobile side chains that can take many ground-state shapes. These molecules are very suitable for homogenization and shape reshaping by this process.
本発明に記載の増強されたアミノ酸及びその他の物質は、いくつかの投与経路を通じて乾燥粉末として又は溶液として提供されうる。これらは、経口スプレー、粘膜、経口摂取、経腸栄養チューブ、様々な経路による非経口、及び局所の各経路などである。
発明の詳細な説明
本発明の上記及びその他の目的、特徴並びに利点は、添付の図面と共に提供される以下の詳細な説明の考察から明らかになるであろう。
The enhanced amino acids and other substances described in this invention can be provided as a dry powder or as a solution through several routes of administration. These include oral sprays, mucous membranes, oral intake, enteral feeding tubes, parenteral by various routes, and local routes.
Detailed Description of the Invention The above and other objects, features and advantages of the present invention will become apparent from a consideration of the following detailed description provided in conjunction with the accompanying drawings.
以下に本発明の様々な側面を説明して、当業者が本発明を実施及び使用できるようにする。以下の説明は本発明の様々な側面の原理の例示に過ぎないので、添付の特許請求の範囲を狭化するものとみなしてはならないことは理解されるはずである。また、各態様は本発明のそれぞれの目的を完遂していないこともあり得るが、先行技術に優る一つ以上の利点を提供しているということも理解されなければならない。 Various aspects of the invention are described below to enable those skilled in the art to make and use the invention. It should be understood that the following description is merely illustrative of the principles of various aspects of the invention and should not be taken as a limitation on the scope of the appended claims. It should also be understood that each aspect may not achieve the respective objectives of the present invention, but provides one or more advantages over the prior art.
実施例1
レーザ音響共鳴の適用による、増大した結晶化度を有する高均質シムバスタチンの製造
米国薬局方(USP)標準品であるシムバスタチンを2サンプル各21mgずつ本試験に使用した。各サンプルを200mgの100%エタノールに溶解し、10×35mmのポリスチレン製ペトリ皿に入れた。Sim1Aを非処理対照として調製し、Sim1Bを変調された疎な強め合いノードのレーザ音響共鳴による処理用として調製し、結晶化度における相違をX線粉末回折を用いて評価した。
Example 1
Production of highly homogenous simvastatin with increased crystallinity by application of laser acoustic resonance USP standard simvastatin, 21 mg each of two samples, was used in this study. Each sample was dissolved in 200 mg of 100% ethanol and placed in a 10 × 35 mm polystyrene petri dish. Sim1A was prepared as an untreated control, Sim1B was prepared for processing by modulated acoustically sparsely coupled nodes by laser acoustic resonance, and differences in crystallinity were evaluated using X-ray powder diffraction.
いずれのサンプルも室温でゆっくり蒸発させることによって結晶化させた。Sim1Aは対照として働くので追加の処理方法は何ら適用されなかった。Sim1Bは、4.7mWの一次(primary)出力を光学エレメントを通して出力レベル2.35mWに位相共役させた(phase conjugated)670nmのダイオードレーザで処理した。ビームは10MHzで変調され、サンプル2が完全に結晶化するまで溶液の液体メニスカスの中央を通過させた。次に二つのサンプルをX線粉末回折(XRPD)試験のためにリファレンスラボラトリーに送った。
Both samples were crystallized by slow evaporation at room temperature. Since Sim1A served as a control, no additional processing method was applied. Sim1B was treated with a 670 nm diode laser whose 4.7 mW primary power was phase conjugated through an optical element to a power level of 2.35 mW. The beam was modulated at 10 MHz and passed through the center of the liquid meniscus of the solution until
図1Aは、対照のシムバスタチン標準品であるSim1AのXRPDパターンを示す。図1Bは、レーザ音響共鳴処理されたSim1BのXRPDパターンを示す。図1Bの対応するピークは図1Aより〜70%振幅が大きい。Sim1Bの鮮鋭な分解及び顕著に増大した反射の振幅は、Sim1Bの高い結晶化度を示す。 FIG. 1A shows the XRPD pattern of Sim1A, a control simvastatin standard. FIG. 1B shows an XRPD pattern of Sim1B that has been subjected to laser acoustic resonance processing. The corresponding peak in FIG. 1B is ˜70% larger than in FIG. 1A. The sharp degradation of Sim1B and the significantly increased reflection amplitude indicate the high crystallinity of Sim1B.
熱力学的考察に基づくと、結晶化度の増大は、結晶形の安定性の増大と関連する。薬剤又はその他の化合物の貯蔵目的については、より高度な結晶形の方がその形態及び特性を長期間維持しやすいので、著しく長い貯蔵寿命を有する傾向にある。 Based on thermodynamic considerations, increased crystallinity is associated with increased crystal form stability. For storage purposes of drugs or other compounds, the higher crystalline form tends to have a significantly longer shelf life because it is easier to maintain its form and properties for a longer period of time.
おそらくもっと重要なことは、貯蔵中に異なる結晶形に変換されるリスクが低下しうることである。なぜならばそのような変換は、化合物の体内での効果を大きく変えうるからである。特に、既に最低自由エネルギー形にない準安定結晶形の場合、準安定形の結晶化度の増大は、低溶解度及び低バイオアベイラビリティのために通常回避されるさらに安定な形への非常に望ましくない変換のリスクを削減しうる。予測可能な様式で準安定形を維持できる可能性が増大すれば、この形態で提供されねばならないそのような化合物に、臨床的利益のある充分な可溶性と生物利用性の大きな利点が提供できる。 Perhaps more importantly, the risk of conversion to a different crystalline form during storage can be reduced. This is because such a conversion can greatly change the effect of the compound in the body. In particular, in the case of metastable crystal forms that are not already in the lowest free energy form, an increase in crystallinity of the metastable form is highly undesirable to a more stable form that is usually avoided due to low solubility and low bioavailability. Can reduce the risk of conversion. Increasing the likelihood of being able to maintain a metastable form in a predictable manner can provide such compounds that must be provided in this form with significant advantages of sufficient solubility and bioavailability with clinical benefit.
実施例2
レーザ音響共鳴の適用による、部分的アモルファスシムバスタチンの製造
米国薬局方(USP)標準品であるシムバスタチンを各21mgずつ2サンプル、実施例1に記載の試験の延長として使用した。各サンプルを200mgの100%エタノールに溶解し、10×35mmのポリスチレン製ペトリ皿に入れた。Sim2A及びSim2Bを変調された疎な強め合いノードのレーザ音響共鳴による処理用として調製し、結晶化度における相違をX線粉末回折を用いて評価した。
Example 2
Preparation of partially amorphous simvastatin by application of laser acoustic resonance Two samples of simvastatin, a US Pharmacopoeia (USP) standard, 21 mg each were used as an extension of the test described in Example 1. Each sample was dissolved in 200 mg of 100% ethanol and placed in a 10 × 35 mm polystyrene petri dish. Sim2A and Sim2B were prepared for processing by modulated acoustically sparsely strengthened nodes by laser acoustic resonance, and differences in crystallinity were evaluated using X-ray powder diffraction.
いずれのサンプルも室温でゆっくり蒸発させることによって結晶化させた。Sim2Aは、2.1mWの一次出力を光学エレメントを通して出力レベル1.05mWに位相共役させた458nmの励起アルゴンガスレーザで処理した。ビームは6.4MHzで変調され、サンプル2Aが完全に結晶化するまで溶液の液体メニスカスの中央を通過させた。Sim2Bは、Quantel社のNd−YAGパルスレーザ(467nm、5ナノ秒間の平均パルス振幅2〜5mJ/パルス、1秒につき12パルス)で処理した。最大の打ち消しが得られるように光学装置を調整し、ビームはサンプル2Bが完全に結晶化するまで溶液の液体メニスカスの中央を通過させた。次に二つのサンプルをX線粉末回折(XRPD)試験のためにリファレンスラボラトリーに送った。 Both samples were crystallized by slow evaporation at room temperature. Sim2A was treated with a 458 nm excited argon gas laser with a 2.1 mW primary power phase-conjugated through an optical element to a power level of 1.05 mW. The beam was modulated at 6.4 MHz and passed through the center of the liquid meniscus of the solution until sample 2A was completely crystallized. Sim2B was treated with a Quantel Nd-YAG pulsed laser (467 nm, 5 nanosecond average pulse amplitude 2-5 mJ / pulse, 12 pulses per second). The optic was adjusted for maximum cancellation and the beam was passed through the center of the solution liquid meniscus until sample 2B was completely crystallized. The two samples were then sent to a reference laboratory for X-ray powder diffraction (XRPD) testing.
図2AはSim2AのXRPDパターンを示し、図2BはSim2BのXRPDパターンを示している。Sim2AのXRPDパターンは比較的低強度の反射を示し、Sim2AのXRPDパターンは非常に低強度の反射を示している。低強度の反射はアモルファス含有量に起因しうるので、Sim2BのパターンはSim2Aよりさらに高程度のアモルファス含有量を示唆している。 FIG. 2A shows the XRPD pattern of Sim2A, and FIG. 2B shows the XRPD pattern of Sim2B. The Sim2A XRPD pattern exhibits a relatively low intensity reflection, and the Sim2A XRPD pattern exhibits a very low intensity reflection. Since the low-intensity reflection can be attributed to the amorphous content, the pattern of Sim2B suggests a higher amorphous content than Sim2A.
Sim2A及びSim2Bは外観がガラス状に固化し、Sim1Aの控え目に成長した結晶形成及びSim1Bの高度に成長した結晶形成と比べて、わずかな結晶成長しか見られなかった。Sim2A及びSim2Bで観察されたガラス状外観の程度は、XRPDで示唆されたアモルファス含有量の程度と一致していた。 Sim2A and Sim2B solidified in appearance to a glassy state, and only slight crystal growth was seen compared to the conservatively grown crystal formation of Sim1A and the highly grown crystal formation of Sim1B. The degree of glassy appearance observed with Sim2A and Sim2B was consistent with the degree of amorphous content suggested by XRPD.
アモルファス材料は一般的に、同じ物質の結晶材料より著しく高い自由エネルギーを有している。それらはエネルギー状態が大きいために、エネルギーの小さいそれらの結晶性対応物より高い溶解度及び速い溶解速度を有しやすい。多くの場合、結晶形だと低溶解度及び低バイオアベイラビリティが臨床的価値を制限するので、臨床使用にはアモルファス形の医薬化合物が選ばれる。シムバスタチンの場合でも、相当のアモルファス含有量を組成物に加えることで吸収速度及びバイオアベイラビリティを増大できるので、低用量で大きい薬効を得ることが可能である。低用量でも所望の臨床結果に充分であることが証明されれば、有害作用の可能性も低下しうる。 Amorphous materials generally have significantly higher free energy than crystalline materials of the same material. Because of their high energy state, they tend to have higher solubility and faster dissolution rates than their low energy crystalline counterparts. In many cases, the amorphous form of the pharmaceutical compound is selected for clinical use, as the crystalline form has low solubility and low bioavailability limiting its clinical value. Even in the case of simvastatin, the absorption rate and bioavailability can be increased by adding a considerable amorphous content to the composition, so that a large medicinal effect can be obtained at a low dose. If low doses prove to be sufficient for the desired clinical outcome, the potential for adverse effects may also be reduced.
アモルファス形の製造にしばしば必要とされる、平衡状態から程遠い極端な条件とは対照的に、レーザ音響共鳴はこの形成を室内の温度及び圧力でpHの劇的変化なしに達成できる。極端な条件の回避は、より攻撃的条件下で起こりうる化合物の分解度を低減し、生成物の収率を向上させ、そしておそらくはより安定なアモルファス形をもたらしうる。 In contrast to extreme conditions far from equilibrium, often required for the production of amorphous forms, laser acoustic resonance can achieve this formation at room temperature and pressure without dramatic changes in pH. Avoidance of extreme conditions can reduce the degradation of compounds that can occur under more aggressive conditions, improve the yield of the product, and possibly result in a more stable amorphous form.
変調された疎な強め合いノードによるレーザ音響共鳴の適用は、そうでなければアモルファス形に製造することが困難な化合物を確実にアモルファス形に製造する手段を提供しうる。これは、臨床的に有用と思われるがアモルファス形でなければ効果的であるに足る溶解度を達成できない化合物を救済しうる。その他の化合物の場合、安定なアモルファス含有量の製造は、臨床的効能を増大し、用量要件を低減し、又は有害作用のリスクを減少させる程度にバイオアベイラビリティを増大しうる。 The application of laser acoustic resonance with modulated sparse constructive nodes can provide a means to ensure that compounds that are otherwise difficult to produce in amorphous form are produced in amorphous form. This can rescue compounds that appear to be clinically useful but cannot achieve sufficient solubility to be effective in an amorphous form. For other compounds, the production of a stable amorphous content can increase bioavailability to the extent that it increases clinical efficacy, reduces dose requirements, or reduces the risk of adverse effects.
実施例3
レーザ処理による、アルギニン誘導一酸化窒素産生の増大
化合物のレーザ修飾の使用は、化合物自体だけでなく、修飾された化合物を身体が使用することによって創り出される副産物も修飾する能力を増強する。
Example 3
Increasing Arginine-Induced Nitric Oxide Production by Laser Treatment Use of laser modification of a compound enhances the ability to modify not only the compound itself, but also the byproducts created by the body's use of the modified compound.
例えば、各20gずつ4個のサンプルのL−アルギニン(Arg)を、3個はレーザ処理用、1個は非処理対照用に量り取った。Arg#1は、Quantel社のNd−YAGパルスレーザ(532nm、5ナノ秒間の平均パルス振幅2〜5mJ/パルス、1秒につき12パルス)で処理した。最大の打ち消しが得られるように光学装置を調整し、サンプルを30秒間処理した。Arg#2は、16.5mWの一次出力を光学装置を通して出力レベル5.06mWに調整した458nmの励起(pumped)アルゴンガスレーザで処理した。Arg#3は、4.85mWの一次出力を光学エレメントを通して出力レベル2.94mWに調整した670nmのダイオードレーザで処理した。Arg#4は非処理対照サンプルであった。
For example, 4 samples of L-arginine (Arg), each 20 g, were weighed 3 for laser treatment and 1 for untreated controls.
外部の独立研究所であるニューヨーク州イサカのParacelsianで以下のバイオアッセイを実施した。各アルギニンサンプルを12ウェルのマウスマクロファージに加え、120mcg/mlの濃度にした。これは70kgのヒトが6gのアルギニンを摂取後の推定血清中濃度で、この濃度は多数の臨床試験で広範囲の生理学的利益と関連して観察される濃度である。1ng/mlのLPSを各ウェルに加え、細胞を24時間インキュベートした。処理開始24時間後に各ウェルの上清中の亜硝酸塩濃度を一酸化窒素産生の相対的測定値として測定した。
The following bioassay was performed at Paracelsian, Ithaca, New York, an external independent laboratory. Each arginine sample was added to 12 wells of mouse macrophages to a concentration of 120 mcg / ml. This is an estimated serum concentration after a 70 kg human has ingested 6 g of arginine, which is the concentration observed in a number of clinical trials in connection with a wide range of physiological benefits. 1 ng / ml LPS was added to each well and the cells were incubated for 24 hours. Nitrite concentration in the supernatant of each well was measured as a relative measurement of
結果を相対的亜硝酸塩産生の順に大きい方から小さい方に並べる。第一のカラムはArgの番号(#)、第二のカラムは、540nmで測定した光学濃度の平均プラス又はマイナス標準偏差(亜硝酸塩濃度の測定)、第三のカラムは、光学濃度から決定した亜硝酸塩の相対的産生(1ml当たりのマイクログラム数で表す)である。最後のカラムは、最大産生Arg#3をその他のサンプルと比較したスチューデントの片側T−検定の結果を示す。
The results are arranged in order of relative nitrite production, from largest to smallest. The first column was determined from the Arg number (#), the second column was determined from the optical density average plus or minus standard deviation (measurement of nitrite concentration) measured at 540 nm, and the third column was determined from the optical density. Relative production of nitrite (expressed in micrograms per ml). The last column shows the results of a student's one-sided T-test comparing maximum
Arg#3に適用したレーザ変調は、このサンプルに対照の非処理Arg#4よりも統計的に有意の多さの一酸化窒素副産物の産生をもたらした。Arg#1及びArg#2に適用したレーザ変調は、対照の非処理Arg#4よりも統計的に有意の少なさの一酸化窒素副産物の産生、及びレーザ活性化されたArg#3よりも非常に統計的に有意の少なさの一酸化窒素副産物の産生をもたらした。
Laser modulation applied to
インビトロ及びインビボにおける一酸化窒素産生に及ぼすL−アルギニン提供の最大の効果はおそらく供給の最初の30〜60分以内にみられるので、24時間の平衡調査は、対照形のL−アルギニンに対するレーザ処理形の一酸化窒素産生の差の最大の大きさを実質的に過小評価しているかもしれないことに注意するのは非常に重要である。 Since the maximal effect of L-arginine donation on nitric oxide production in vitro and in vivo is likely to be seen within the first 30-60 minutes of feeding, a 24-hour equilibration study is a laser treatment for the control form of L-arginine. It is very important to note that the maximum magnitude of the difference in form of nitric oxide production may be substantially underestimated.
この実施例は、印加するレーザ刺激に応じて、意図する代謝副産物の産生を著しく上方又は下方に変更できる能力を示している。実験は、イオン化又は顕著な熱的分解を起こさないほど小さいエネルギーレベルで実施した。乾燥状態の材料が溶液になった後も効果が変わらない分子形状の変化というのは、酵素−基質の適合や意図する方向への反応速度を穏やかにする可能性が非常に高い。 This example demonstrates the ability to change the production of the intended metabolic byproduct significantly upwards or downwards depending on the laser stimulus applied. The experiment was performed at an energy level that was small enough not to cause ionization or significant thermal decomposition. A change in molecular shape that does not change the effect after the dried material is in solution is very likely to moderate the enzyme-substrate compatibility and the intended reaction rate.
実施例4
レーザ共鳴刺激による、L−アルギニン塩酸塩の均質化、伸長、及び脱水
2個の10×35mmポリスチレン製ペトリ皿のそれぞれに、135mgのL−アルギニン塩酸塩を量り取った。各サンプルを.50gの脱イオン水に溶解した。対照サンプルは、室温で24時間かけてゆっくり蒸発させて結晶化させた。平均室温はおよそ26℃であった。平均周囲湿度はおよそ33%であった。
Example 4
Homogenization, elongation, and dehydration of L-arginine hydrochloride by laser resonance stimulation 135 mg L-arginine hydrochloride was weighed into each of two 10 × 35 mm polystyrene petri dishes. Each sample. Dissolved in 50 g of deionized water. The control sample crystallized by slow evaporation at room temperature over 24 hours. The average room temperature was approximately 26 ° C. The average ambient humidity was approximately 33%.
処理サンプルは、同じ条件下で、上記実施例2のArg#1で記載した532nmのパルス変調エネルギーを加えて結晶化させた。ビームは容器中の溶液のメニスカスの中央を通過させた。
The treated sample was crystallized under the same conditions by applying the pulse modulation energy of 532 nm described in
対照及び処理サンプルの結晶を更なる試験のために選別した。選別された結晶はいずれも、当該技術分野の最新の標準通り一辺が約.5mm以下の寸法を有していた。結晶構造は、SMART X線回折分析装置を用いて解析した。 Control and treated sample crystals were selected for further testing. All of the selected crystals are approximately one side according to the latest standards in the art. It had a dimension of 5 mm or less. The crystal structure was analyzed using a SMART X-ray diffraction analyzer.
対照とレーザ処理結晶の間には非常に顕著な差が見られた。図3Aは、対照サンプルの正面及び側面から見たいささか塊状で不規則な晶癖を示す。一方、図3Bは、相当する図面上に、レーザ処理されたL−アルギニン塩酸塩のより均質で円筒形の晶癖を示す。対照のL−アルギニン塩酸塩は、文献に報告されている一水和物結晶の典型的な単位格子(unit cell)特性を有していることが分かった。これに対し、レーザ処理結晶は、結晶格子(crystal lattice)中に水のない著しく異なる単位格子を有していることが分かり、一水和物から無水物結晶への変換を示していた。これは、結晶化が室温で水からなされたがゆえに特に重要である。図3Cに示されているように、そして疎な強め合いノードによる骨格共鳴刺激の予測された効果通りに、引き伸ばされたL−アルギニン構造の高レベルの均質化が格子中にみられる。 There was a very significant difference between the control and laser treated crystals. FIG. 3A shows a somewhat bulky and irregular crystal habit from the front and side of the control sample. On the other hand, FIG. 3B shows a more homogeneous and cylindrical habit of laser-treated L-arginine hydrochloride on the corresponding drawing. The control L-arginine hydrochloride was found to have the typical unit cell properties of monohydrate crystals reported in the literature. In contrast, the laser treated crystals were found to have significantly different unit cells without water in the crystal lattice, indicating conversion from monohydrate to anhydride crystals. This is particularly important because the crystallization was made from water at room temperature. As shown in FIG. 3C, and according to the predicted effect of skeletal resonance stimulation by sparse constructive nodes, a high level of homogenization of the stretched L-arginine structure is seen in the lattice.
本発明に記載のプロセスは、広範囲の分子形に適用されて、親水性及び疎水性相互作用の相対的強度を変更する可能性を有している。乾燥状態の材料を前処理すれば、意図する方向における特定の反応プロセスをアップレギュレート又はダウンレギュレートすることができる。このプロセスを用いて溶液から成長させた結晶は、新規かつ所望の性質を有しうる。このプロセスは溶液中でも適用され、反応速度及び生成物比率を変更することができる。レーザEM波の疎な強め合いノードは媒質への透過深度が深いので、このプロセスを広範囲の産業、インビトロ、及びインビボ用途に拡大することができる。 The process described in the present invention has the potential to be applied to a wide range of molecular forms to alter the relative strength of hydrophilic and hydrophobic interactions. Pretreatment of the dried material can up-regulate or down-regulate a particular reaction process in the intended direction. Crystals grown from solution using this process may have new and desired properties. This process can also be applied in solution to change reaction rates and product ratios. The sparse constructive node of laser EM waves has a deep penetration depth into the medium, which can extend this process to a wide range of industrial, in vitro, and in vivo applications.
実施例5
アミノ酸の完全スペクトルブレンドのレーザ処理による、炎症性サイトカイン産生の低減
アミノ酸の混合物は以下のように製造した。以下の遊離形のアミノ酸の乾燥粉末を量り、以下の割合で混合した。L−システイン3.4g、L−タウリン6.8g、L−トレオニン27.0g、グリシン368.4g、L−グルタミン酸塩基67.6g、L−グルタミン67.6g、L−リシン一塩酸塩67.6g、L−アルギニン60.8g、L−アスパラギン酸13.6g、L−オルニチン一塩酸塩12.2g、L−ヒスチジン13.6g、L−ロイシン60.8g、L−バリン33.8g、L−メチオニン33.8g、DL−フェニルアラニン129.0g、L−イソロイシン40.6g、L−アラニン16.8g、L−プロリン13.6g、L−セリン33.8g、及びL−シトルリン10.2g。
Example 5
Reduction of inflammatory cytokine production by laser treatment of a full spectrum blend of amino acids A mixture of amino acids was prepared as follows. The following free amino acid dry powders were weighed and mixed in the following proportions. L-cysteine 3.4 g, L-taurine 6.8 g, L-threonine 27.0 g, glycine 368.4 g, L-glutamate base 67.6 g, L-glutamine 67.6 g, L-lysine monohydrochloride 67.6 g L-arginine 60.8 g, L-aspartic acid 13.6 g, L-ornithine monohydrochloride 12.2 g, L-histidine 13.6 g, L-leucine 60.8 g, L-valine 33.8 g, L-methionine 33.8 g, DL-phenylalanine 129.0 g, L-isoleucine 40.6 g, L-alanine 16.8 g, L-proline 13.6 g, L-serine 33.8 g, and L-citrulline 10.2 g.
この混合物をそれぞれ20gずつ対照及びレーザ処理サンプル用に使用した。サンプル1は対照、サンプル2は、4.85mWの一次出力を光学エレメントを通して出力レベル2.94mWに調整した670nmのダイオードレーザで処理し、サンプル3は、16.5mWの一次出力を光学装置を通して出力レベル5.06mWに調整した458nmの励起アルゴンガスレーザで処理した。サンプル2及び3のレーザ処理時間はそれぞれ30秒であった。
20 g each of this mixture was used for control and laser treated samples.
独立した外部研究所であるニューヨーク州イサカのParacelsianで以下のバイオアッセイを実施した。標準化エキナセアサンプルを単独で又は20mg/mlのサンプル1、2、又は3とともに、エキナセア刺激後にマウスマクロファージの3つの(triplate)ウェルの組織培地中で24時間インキュベートし、次いで、3つのELISAウェル中の腫瘍壊死因子−α(TNF−α)産生についてアッセイした。1ng/mlのリポ多糖(LPS)を用いた陽性対照と陰性対照も同様にアッセイした。
The following bioassay was performed at Paracelsian, Ithaca, New York, an independent external laboratory. Standardized echinacea samples alone or with 20 mg /
当業者であれば、マウスマクロファージの使用が身体の免疫応答を刺激することは分かるであろう。薬草のエキナセアの添加は、刺激されている免疫系のそれと類似の応答を提供する。TNF−αの読みは炎症の程度の良好なマーカである。従って、マクロファージにTNF−αの顕著な増加を起こす物質は、ヒトの身体、特に炎症性腸疾患のような自己免疫疾患、並びに全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎及び食物アレルギーのようなその他の生理学的問題を抱えている身体に相当の炎症を起こすと予想できる。
結果は次の通りであった。
One skilled in the art will appreciate that the use of mouse macrophages stimulates the body's immune response. The addition of the herbal echinacea provides a response similar to that of the immune system being stimulated. The TNF-α reading is a good marker of the degree of inflammation. Thus, substances that cause a significant increase in TNF-α in macrophages are the human body, especially autoimmune diseases such as inflammatory bowel disease, and other physiological such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and food allergies. It can be expected to cause significant inflammation in the body in question.
The results were as follows.
スチューデントの両側T−検定を用いて、エキナセアの陽性対照をエキナセア+サンプル1、2、又は3の結果と比較した。サンプル1の添加はTNF−αにp<.0001の非常に有意の増加をもたらした。TNF−α産生の相対的増加はサンプル2の添加後はそこまで大きくなかったが、それでもなおp<.03で統計的に有意であった。サンプル3の添加はTNF−α産生を有意に増加させなかった(p=.31)。従って、サンプル3のレーザ処理は、対照サンプル1で観察されたTNF−αの力強い産生増加を削減してエキナセアのみのベースラインレベルに戻した。
Echinacea positive controls were compared to Echinacea +
言い換えれば、陰性対照は正常人の免疫系を示している。エキナセアの添加は免疫応答を高めた。リポ多糖(LPS)の添加は、最大の免疫刺激をシミュレートする(評価の基準として)。 In other words, the negative control indicates the immune system of a normal person. The addition of echinacea enhanced the immune response. The addition of lipopolysaccharide (LPS) simulates maximal immune stimulation (as a basis for evaluation).
未修飾アミノ酸のサンプル1の添加は、TNF−α産生に顕著な増加を示した。従って、自己免疫疾患又はその他の炎症性プロセスを有するヒトは、アミノ酸摂取の結果として相当の炎症を起こすことが予想される。
Addition of
サンプル1とは異なって、サンプル2及びサンプル3は上に示したように修飾された。該サンプルは、サンプル1が示したような炎症の強い可能性を作り出さなかっただけでなく、TNF−αの増加も非常に小さかった。事実、サンプル3はエキナセア陽性対照の炎症に実質的に何の増加も示さなかった。
Unlike
栄養学に熟知した人であれば、良好な健康に必要なある種の栄養素を耐容し難い人が大勢いることは分かるであろう。前述のアミノ酸は主要な例である。様々なアミノ酸をレーザ処理することによって、アミノ酸のバイオアベイラビリティは大きく増大しうる。明らかに、自己免疫疾患又はその他の炎症状態を有するヒトがアミノ酸に対して負の反応をしなければ、望まざる副作用のリスクなしに相当多く(のアミノ酸)をその人の食事に取り込むことができる。 If you are familiar with nutrition, you will find that there are many who cannot tolerate certain nutrients necessary for good health. The aforementioned amino acids are major examples. By laser processing various amino acids, the bioavailability of amino acids can be greatly increased. Clearly, if a person with an autoimmune disease or other inflammatory condition does not react negatively to amino acids, a significant amount can be incorporated into the person's diet without the risk of unwanted side effects. .
当業者であれば、炎症は必ずしも悪いことばかりではないことは分かるだろう。高められた免疫応答が望まれる場合は多い。例えば、増大した炎症/免疫学的活性は、腫瘍又はその他の望ましくない状態と闘うのに使用できる。化学物質のレーザ処理を変更することによって、該化学物質は、免疫応答を縮小するよりはむしろ増大するように変更することができる。レーザ処理されたL−アルギニンから、非処理の対照と比べてマクロファージの一酸化窒素産生増加の事例を通じて既に示したとおりである。 One skilled in the art will appreciate that inflammation is not always bad. Often an enhanced immune response is desired. For example, increased inflammatory / immunological activity can be used to combat tumors or other undesirable conditions. By changing the laser treatment of a chemical, the chemical can be changed to increase rather than reduce the immune response. From laser-treated L-arginine, as already shown through the case of increased nitric oxide production of macrophages compared to untreated controls.
実施例6
非処理アミノ酸と対比したレーザ均質化アミノ酸を用いる、脳コヒーレンスの改良
脳波図(EEG)は、脳全体に記録電極を設置して脳の電気活性のパターンを測定する診断試験である。定量EEG、又は脳地図は、周波数帯域デルタ、シータ、アルファ、及びベータにおける脳波の出力をマイクロボルトで表して測定する詳細な試験である。さらに、脳地図はコヒーレンスも測定する。すなわち、一つの領域から別の領域への脳波の位相が健康な又は障害された脳機能と一致する関係性にあるかどうかについての測定である。
Example 6
Improvement of brain coherence using laser homogenized amino acids versus untreated amino acids An electroencephalogram (EEG) is a diagnostic test in which recording electrodes are placed throughout the brain to measure the pattern of electrical activity in the brain. Quantitative EEG, or brain map, is a detailed test that measures the output of the EEG in frequency bands delta, theta, alpha, and beta, expressed in microvolts. In addition, brain maps measure coherence. That is, a measurement as to whether the phase of the electroencephalogram from one region to another is in a relationship consistent with healthy or impaired brain function.
定量EEGの標準条件は、良好な夜間睡眠後の朝、カフェイン及びその他の刺激物を避けることである。導電性電極付きのキャップを頭皮全体に被せ、電極が特定区域の脳領域に局在するようにする。測定は、目を閉じ、被験者は仰臥位で休んだ状態で20〜30分間実施する。ベースライン及び介入後の測定がなされたら、測定ごとの局在化の信頼性を保証するために、キャップはそのままで同じプロトコルを実施する。目を閉じて休むと1秒当たり8〜12サイクルのアルファ波帯域の顕著な増強が起こりやすく、この波帯域を研究解釈にとって特に重要なものにしている。以下の試験で使用した定量EEG装置は、脳全体の19箇所の異なる位置で出力及びコヒーレンスデータを測定した。 The standard condition for quantitative EEG is to avoid caffeine and other irritants in the morning after a good night's sleep. A cap with a conductive electrode is placed over the entire scalp so that the electrode is localized in the brain area of a specific area. The measurement is performed for 20 to 30 minutes with the eyes closed and the subject resting in the supine position. Once the baseline and post-intervention measurements have been made, the same protocol is performed with the cap intact to ensure the reliability of localization from measurement to measurement. Resting with eyes closed tends to cause a significant enhancement of the alpha wave band of 8-12 cycles per second, making this wave band particularly important for research interpretation. The quantitative EEG device used in the following tests measured output and coherence data at 19 different locations throughout the brain.
試験用製剤は、精神エネルギー、集中力、及び覚醒の増大を意図したアミノ酸のブレンドから成るものであった。脳エネルギー及び覚醒の増大に最も重要な二つのアミノ酸は、L−フェニルアラニンとL−チロシンである。これらは、カテコールアミン神経伝達物質のドパミン、ノルエピネフリン、及びエピネフリンの前駆体だからである。標準的な化学経路では、L−フェニルアラニンはヒドロキシル化されてL−チロシンになり、次にそれ自体がヒドロキシル化されてL−ドーパを形成する。次に、酵素のL−ドーパデカルボキシラーゼがL−ドーパをドパミンに変換する;次に、ドパミンの差別的ヒドロキシル化で、他の主たるカテコールアミン神経伝達物質であるノルエピネフリン又はエピネフリンのいずれかが得られる。これらは中枢神経系及び全身的に深い刺激効果を有しうる神経伝達物質である。 The test formulation consisted of a blend of amino acids intended to increase mental energy, concentration and alertness. The two most important amino acids for increased brain energy and arousal are L-phenylalanine and L-tyrosine. This is because they are precursors of the catecholamine neurotransmitters dopamine, norepinephrine, and epinephrine. In the standard chemical pathway, L-phenylalanine is hydroxylated to L-tyrosine and then itself hydroxylated to form L-dopa. The enzyme L-dopa decarboxylase then converts L-dopa to dopamine; then differential hydroxylation of dopamine yields either the other major catecholamine neurotransmitters norepinephrine or epinephrine. These are neurotransmitters that can have deep stimulating effects on the central nervous system and systemically.
試験用製剤は重量%で表した以下の成分で構成された:L−チロシン6.6%、L−フェニルアラニン3.3%、DL−フェニルアラニン2.2%、グリシン4.4%、L−アルギニン7.7%、L−オルニチン7.7%、L−リジン3.3%、L−タウリン6.6%、L−グルタチオン9.9%、L−グルタミン酸5.5%、L−グルタミン4.4%、L−メチオニン4.4%、L−シスチン7.7%、L−システイン3.3%、L−アラニン5.5%、L−トレオニン2.2%、L−バリン6.6%、L−イソロイシン4.4%、L−ロイシン1.1%、L−ヒスチジン2.2%、及びL−アスパラギン酸1.1%。透明ゼラチンカプセルに1カプセル当たり750mgの試験用製剤を入れた。対照の非処理カプセルはそれ以上変更を加えなかった。レーザ処理カプセルは、実施例1のアルギニン#3のように458nmの励起アルゴンレーザ光の照射を受けた。処理カプセルは、1カプセルにつき1分間ゆっくり回転させながらビームを通過した。
The test formulation was composed of the following components expressed in weight%: L-tyrosine 6.6%, L-phenylalanine 3.3%, DL-phenylalanine 2.2%, glycine 4.4%, L-arginine. 7.7%, L-ornithine 7.7%, L-lysine 3.3%, L-taurine 6.6%, L-glutathione 9.9%, L-glutamic acid 5.5%, L-
被験者は、医学的問題のない、そして脳傷害又は神経学的疾患の既往歴のない2人の若い成人白人女性であった。彼らは、若い健常人の脳の生理学的応答を代表する被験者として選ばれた。予想通り、ベースラインの定量EEGは、目を閉じて休んでいる状態の場合に期待されるとおりアルファ波の優勢を示した。ベースラインの読みを取った後、被験者はそれぞれ非処理試験製剤2カプセル(被験者当たり合計1.5g)を投与された。製剤の吸収と同化のための時間を30分置いた後、定量EEG測定を繰り返した。非処理試験製剤の測定の後、次に被験者はレーザ処理製剤2カプセル(被験者当たり合計1.5g)を摂取した。処理製剤の吸収と同化のための時間を30分置いた後、定量EEG測定を再度繰り返した。 Subjects were two young adult Caucasian women with no medical problems and no history of brain injury or neurological disease. They were chosen as subjects representing the physiological response of the brains of young healthy individuals. As expected, baseline quantitative EEG showed alpha wave predominance as expected when the eyes were closed and rested. After taking a baseline reading, each subject received 2 capsules of untreated test formulation (total 1.5 g per subject). After 30 minutes for absorption and assimilation of the formulation, quantitative EEG measurements were repeated. After measurement of the untreated test formulation, the subject then took 2 capsules of the laser treated formulation (total 1.5 g per subject). After allowing 30 minutes for absorption and assimilation of the treated formulation, the quantitative EEG measurement was repeated again.
以下の表に、ベースライン、非処理アミノ酸後、及び処理アミノ酸後のアルファ帯域の出力の平均と標準偏差(SD)値を示す。 The table below shows the mean and standard deviation (SD) values of the alpha band output at baseline, after untreated amino acids, and after treated amino acids.
一般線形モデル反復測定分散分析を用いて、レーザ励起アミノ酸製剤が脳出力増強に及ぼす影響を、ベースライン、非処理製剤の摂取、及びレーザ処理製剤の摂取を比較して分析した。多変量検定によれば、脳出力にベースラインを上回る顕著な増加が示され、ウィルクスのラムダ(Wilks' Lambda)=.219,F(2,36)=64.128,p≦.0001であった。ペアの両側t−検定によれば、ベースラインを上回る脳出力の顕著な増加は非処理及びレーザ処理アミノ酸の摂取後に見られ、どちらの比較もp<.0001で統計的に有意であった。さらに、レーザ処理アミノ酸製剤は、t(37)=−2.349,p=.024で脳出力を非処理製剤より著しく増加させた。 Using a general linear model repeated measures analysis of variance, the effects of laser-excited amino acid formulations on brain output enhancement were analyzed by comparing baseline, untreated formulation intake, and laser treated formulation intake. Multivariate tests show a marked increase in brain output above baseline, and Wilks' Lambda =. 219, F (2,36) = 64.128, p ≦. 0001. According to the paired two-tailed t-test, a significant increase in brain output above baseline was seen after ingestion of untreated and laser-treated amino acids, both comparisons p <. It was statistically significant at 0001. Furthermore, the laser treated amino acid formulation is t (37) = − 2.349, p =. At 024, brain output was significantly increased over the untreated formulation.
その上、レーザ処理製剤の使用は、非処理アミノ酸製剤を使用した場合よりも著しく良好なコヒーレンスの結果も示した。2人のうちの1人の被験者は、非処理アミノ酸摂取後、アルファの脳波コヒーレンスが著しく低下するという悪影響を示したが、レーザ処理アミノ酸摂取後はベースラインよりもよく改良された。図4Aは、この被験者のベースラインコヒーレンス試験を示すもので、脳の左後頭部に1個の脳波コヒーレンス異常が認められる。非処理アミノ酸製剤の摂取後、図4Bは、コヒーレンス異常の拡大進行を示している。ベースラインの1個の異常から11領域の異常が進行しており、前から後ろへの両側性の強度のコヒーレンス異常と、半球間のコヒーレンス異常領域も示されている。レーザ処理アミノ酸摂取後、図4Cは、全てのコヒーレンス異常の完全解消を示している。レーザ処理アミノ酸の使用は、脳の出力を非処理アミノ酸よりも著しく増加させる能力を示しただけでなく、非処理アミノ酸の使用で発生した異常脳波コヒーレンスの有害作用を逆転する能力も示した。特にフェノール系神経伝達物質前駆体の形状の不均質性及び骨格のねじれは、一貫性のない受容体効果及び最適状態に及ばない(suboptimal)の神経生理学的応答をしがちな可能性がある。 Moreover, the use of laser-treated formulations also showed significantly better coherence results than using untreated amino acid formulations. One of the two subjects had the adverse effect of significantly reducing alpha EEG coherence after ingestion of untreated amino acids, but improved better than baseline after ingestion of laser treated amino acids. FIG. 4A shows a baseline coherence test of the subject, and one electroencephalogram coherence abnormality is observed in the left occipital region of the brain. After ingestion of the untreated amino acid formulation, FIG. 4B shows the expansion of coherence abnormalities. Eleven areas of abnormalities have progressed from one abnormality in the baseline, and a bilateral intensity coherence abnormality from front to back and a coherence abnormality region between hemispheres are also shown. After laser-treated amino acid ingestion, FIG. 4C shows complete resolution of all coherence abnormalities. The use of laser-treated amino acids not only demonstrated the ability to significantly increase brain output over untreated amino acids, but also demonstrated the ability to reverse the adverse effects of abnormal EEG coherence that occurred with the use of untreated amino acids. In particular, phenolic neurotransmitter precursor shape heterogeneity and skeletal twist may tend to have inconsistent receptor effects and suboptimal neurophysiological responses.
市販製品のL−チロシンの場合、該分子が受ける加熱及び脱水プロセス、特に水分子を構造から引き抜くプロセスは、骨格鎖のフェノール環のねじれ又は分子形状のその他の変形を招く恐れがある。非処理L−チロシンの場合、そのような形状のためにそのカテコールアミン神経伝達物質の代謝産物にとって最適の受容体適合を提供できないので、コヒーレンス異常の発生の要因になりうる。レーザ処理されたL−フェニルアラニン及びL−チロシンの形状の均質化は、神経伝達物質の受容体適合の改良を通じて起こりうる正常の脳コヒーレンスの回復を促進する鍵となる要因であろう(同時に増大した脳エネルギーも持続される)。 In the case of commercially available L-tyrosine, the heating and dehydration processes that the molecule undergoes, especially the process of withdrawing water molecules from the structure, can lead to twisting of the backbone chain phenolic ring or other deformation of the molecular shape. In the case of untreated L-tyrosine, such a shape can contribute to the occurrence of coherence abnormalities because it cannot provide optimal receptor fit for the catecholamine neurotransmitter metabolite. Homogenization of the shape of laser-treated L-phenylalanine and L-tyrosine may be a key factor that promotes the recovery of normal brain coherence that may occur through improved receptor adaptation of neurotransmitters (increased at the same time) Brain energy is also sustained).
同様にL−ドーパも商業的製造時に熱及び脱水のストレスを受ける。これらのストレスも骨格上のフェノール環整列の分子変形の原因となる。パーキンソン病の処置薬として広く使用されているL−ドーパは、そのような状態の特定の脳領域(特に黒質及びその他の線条体核)で不足しているドパミン濃度を増加させる基質を提供する。L−ドーパは通常、脳外のドーパデカルボキシラーゼ阻害薬であるカルビドーパと共に投与されるので、血液脳関門を通過するL−ドーパの濃度は高くなる。 Similarly, L-dopa is subject to heat and dehydration stress during commercial manufacture. These stresses also cause molecular deformation of the phenol ring alignment on the skeleton. Widely used as a treatment for Parkinson's disease, L-Dopa provides a substrate that increases deficient dopamine levels in specific brain regions of such conditions, particularly the substantia nigra and other striatal nuclei. To do. Since L-dopa is usually administered with carbidopa, a dopa decarboxylase inhibitor outside the brain, the concentration of L-dopa that crosses the blood brain barrier is high.
L−ドーパはパーキンソン病の運動障害の緩和に役立ちうるが、その使用はしばしば吐き気及び動揺(agitation)といった副作用を併発する。効能が減衰するので多くの場合用量の増加が必要となり、それがまた副作用を更に増やしやすく、用量に制限を生むことになりうる。レーザ共鳴を使用してL−ドーパを均質化すると、副作用のプロフィールは削減しながら、意図する臨床効果をさらに一貫して促進する形状が得られる。所定量のレーザ処理L−ドーパは、同等以上の臨床利益を提供し、有害作用の傾向を低減し、用量増加の必要性を遅延させることが可能であろう。L−ドーパのレーザ処理に使用する初期のプロトコルは、前述のアミノ酸製剤の処理に使用した実施法に従うことになるが、商業生産レベルに適合するようにスケールアップされて高容量の散剤が供給される。 L-dopa can help relieve movement disorders in Parkinson's disease, but its use is often accompanied by side effects such as nausea and agitation. In many cases, doses need to be increased as the efficacy diminishes, which also tends to increase side effects and can cause dose limitations. Homogenizing L-dopa using laser resonance results in a shape that more consistently promotes the intended clinical effect while reducing the side effect profile. A pre-determined amount of laser-treated L-dopa could provide equal or better clinical benefit, reduce the tendency for adverse effects, and delay the need for dose escalation. The initial protocol used for laser treatment of L-dopa will follow the practices used to process the amino acid formulations described above, but will be scaled up to meet commercial production levels and supplied with a high volume of powder. The
実施例7
非処理塩酸ベタインと比べたレーザ処理塩酸ベタインにおける、平坦化及び伸長した炭素−窒素、炭素−水素、及び炭素−酸素結合を有する結晶形成の品質向上
本発明に従って、疎な強め合いノードのレーザ照射を用いて塩酸ベタイン分子を共鳴させ、均質な平坦化及び伸長形状にした。均質化効果は、非処理対照と比べたレーザ処理塩酸ベタインのかなり改良された結晶形成レベルで観察される。レーザ処理塩酸ベタインのX線結晶学によれば、対照の非処理分子に比べて処理分子中の結合の予測通りの平坦化及び伸長が示される。
Example 7
Laser irradiation of sparse constructive nodes in accordance with the present invention in the quality of crystal formation with planarized and elongated carbon-nitrogen, carbon-hydrogen, and carbon-oxygen bonds in laser-treated betaine hydrochloride compared to untreated betaine hydrochloride Was used to resonate the molecules of betaine hydrochloride to a uniform flattened and elongated shape. The homogenization effect is observed at a significantly improved level of crystal formation of laser treated betaine hydrochloride compared to the untreated control. X-ray crystallography of laser-treated betaine hydrochloride shows the expected flattening and elongation of bonds in the treated molecule compared to the control untreated molecule.
図5A、5B、5C、5D、及び5Eに示されている対照及び処理塩酸ベタインのサンプルは、0.6gの塩酸ベタインを3.0gの脱イオン水に溶解し、このようにして調製された溶液を10×35mmのペトリ皿に入れることによって調製した。結晶化は、開放容器中で室温でゆっくり蒸発させることによって実施した(結晶学の分野でよく使用される方法)。周囲湿度は実験室の除湿器で30%以下に維持した。処理塩酸ベタインは、10MHzで変調され、2.7mWの一次ビーム出力を1.35mWに位相共役させた670nmの連続波ダイオードレーザで照射した。直径5mmのビームを結晶化プロセス全体を通じて処理溶液の液体メニスカスの中央に通した。対照の非処理塩酸ベタインも、疎な強め合いノード発生レーザシステムで照射しなかった以外は同一条件下で調製した。 Samples of the control and treated betaine hydrochloride shown in FIGS. 5A, 5B, 5C, 5D, and 5E were prepared in this manner by dissolving 0.6 g betaine hydrochloride in 3.0 g deionized water. The solution was prepared by placing in a 10 x 35 mm Petri dish. Crystallization was performed by slow evaporation at room temperature in an open container (a method commonly used in the field of crystallography). Ambient humidity was maintained below 30% with a laboratory dehumidifier. The treated betaine hydrochloride was irradiated with a 670 nm continuous wave diode laser modulated at 10 MHz and phase conjugated to a primary beam output of 2.7 mW to 1.35 mW. A 5 mm diameter beam was passed through the center of the liquid meniscus of the treatment solution throughout the crystallization process. A control untreated betaine hydrochloride was also prepared under the same conditions except that it was not irradiated with a sparse constructive nodal laser system.
対照とレーザ処理塩酸ベタインの結晶形成の質を図5A及び5Bに示す。形成された結晶の全体的な幾何学的形状についての結晶学的用語は晶癖(crystal habit)である。図5A及び5Bにおいて、左側の対照の結晶は右側の処理結晶とは著しく異なった晶癖を有している。 The crystal formation quality of the control and laser treated betaine hydrochloride is shown in FIGS. 5A and 5B. The crystallographic term for the overall geometric shape of the formed crystal is crystal habit. 5A and 5B, the left control crystal has a crystal habit that is significantly different from the right treated crystal.
5Aの拡大側面写真は、対照とレーザ処理塩酸ベタイン間の顕著な相違を示している。対照結晶は、無数の内包欠陥、表面の不規則性及びかなり浅い奥行きを有している。これに対し、処理結晶は、高度の均一性、無欠陥、滑らかな表面、及び前から後ろへの奥行きの深さを示している。5Bの正面図は、対照結晶の波状の不規則な表面とざらついた縁取りの輪郭を示している。これに対し、右側のレーザ処理結晶は、ずっと滑らかな表面と滑らかな輪郭を示す。 The enlarged side view of 5A shows a significant difference between the control and laser treated betaine hydrochloride. The control crystal has countless inclusion defects, surface irregularities and a fairly shallow depth. In contrast, the treated crystals exhibit a high degree of uniformity, defect-free, smooth surface, and depth from front to back. The front view of 5B shows the wavy irregular surface of the control crystal and a rough outline. In contrast, the laser treatment crystal on the right shows a much smoother surface and smooth contour.
これらの図は均質化のプロセスを示している。塩酸ベタインは骨格のねじれを有しやすく、溶液中での形状が一定していない。数時間かけてゆっくり蒸発させても、形状の差が結晶格子中の規則的な配列を妨害し、結晶中にギャップや不規則性を残した。わずかに異なる形状が結晶の成長ゾーンに追加されたので、成長面が変形し結晶が不規則になった。 These figures show the homogenization process. Betaine hydrochloride tends to have a skeletal twist and its shape in solution is not constant. Even after slow evaporation over several hours, the difference in shape interfered with the regular alignment in the crystal lattice, leaving gaps and irregularities in the crystal. Since a slightly different shape was added to the crystal growth zone, the growth surface was deformed and the crystal became irregular.
これに対し、レーザ均質化の影響下で成長した塩酸ベタインは、全体的欠陥のない高度に組織化された結晶が形成されるほどの自己類似性を達成した。低出力レーザの適用で起こりうる媒質のわずかな加熱は、もしあれば組織化を損ねる原因になるであろうが、それは疎な強め合いノード効果によって抑えられた。 In contrast, betaine hydrochloride grown under the influence of laser homogenization achieved self-similarity that resulted in the formation of highly organized crystals without global defects. The slight heating of the medium that can occur with the application of low power lasers, if any, would cause the organization to be compromised, but was suppressed by the sparse constructive node effect.
緩徐な蒸発による対照結晶の製造は、バルク量の製品を乾燥させる通常の工業的乾燥モードと比べると非常に穏やかなプロセスであることに注意するのは重要である。典型的には、化合物の熱的分解閾値までの相当高い温度が使用される。 It is important to note that the production of control crystals by slow evaporation is a very gentle process compared to the normal industrial drying mode in which bulk quantities of product are dried. Typically, fairly high temperatures up to the thermal decomposition threshold of the compound are used.
そのような攻撃的条件は、ランダムな熱運動及びより強度の脱水を通じて分子構造のさらに広範で極端な変形傾向を実質的に増大するであろう。疎な強め合いノードのレーザ照射は、乾燥粉末(実施例1、3及び4のように)又は脱水プロセス時に適用されて、分子形状を均質化し、それによってバイオアベイラビリティを改良することができる。 Such aggressive conditions will substantially increase the broader and more extreme deformation tendency of the molecular structure through random thermal motion and more intense dehydration. Sparse constructive node laser irradiation can be applied during the dry powder (as in Examples 1, 3 and 4) or during the dehydration process to homogenize the molecular shape and thereby improve bioavailability.
X線結晶学は、Siemens社製のSMART装置を用いて実施した。図5C及び5Dは、それぞれ対照及びレーザ処理塩酸ベタインの分子間水素結合を示す。図5Cは、非処理の塩酸ベタイン1分子につき4個の分子間水素結合を示している。これに対し、図5Dは、処理塩酸ベタインの各分子当たり3個の分子間水素結合しか示していない。これは結晶学のソフトな特徴(soft feature)であるが、水素結合数の減少は溶解度を増加でき;基質が溶液に高速溶解されると、分子のより迅速な吸収を促進できる。 X-ray crystallography was performed using a SMART device manufactured by Siemens. Figures 5C and 5D show the intermolecular hydrogen bonding of the control and laser treated betaine hydrochloride, respectively. FIG. 5C shows four intermolecular hydrogen bonds per molecule of untreated betaine hydrochloride. In contrast, FIG. 5D shows only three intermolecular hydrogen bonds for each molecule of treated betaine hydrochloride. This is a soft feature of crystallography, but a decrease in the number of hydrogen bonds can increase the solubility; if the substrate is rapidly dissolved in solution, it can promote faster absorption of the molecule.
図5Eは、X線結晶学を通して見た対照とレーザ処理された塩酸ベタインの結晶ソリューション(crystal solution)を示す。結晶学的ソリューションとは、X線回折パターンを用いて解析する分子中の全ての原子の正確な局在を測定するプロセスのことである。 FIG. 5E shows the crystal solution of the control and laser treated betaine hydrochloride viewed through X-ray crystallography. A crystallographic solution is a process that measures the exact localization of all atoms in a molecule to be analyzed using an X-ray diffraction pattern.
二つの線図において、点線は対照の非処理塩酸ベタインの構造を示し、実線はレーザ処理塩酸ベタインの構造を示す。上の線図は骨格モデルの描写を示し、下の線図は玉と棒のモデルの描写を示す。いずれの線図も処理された塩酸ベタインは分子の平坦化及び伸長の予測された効果を示している。特に、炭素−窒素結合(メチル基の)、炭素−酸素結合、及び程度は低いが炭素−水素結合の平坦化及び伸長が見られる。 In the two diagrams, the dotted line shows the structure of the control untreated betaine hydrochloride and the solid line shows the structure of the laser treated betaine hydrochloride. The upper diagram shows a depiction of the skeletal model and the lower diagram shows a depiction of the ball and stick model. In both diagrams, the treated betaine hydrochloride shows the expected effect of molecular flattening and elongation. In particular, carbon-nitrogen bonds (of methyl groups), carbon-oxygen bonds, and, to a lesser extent, carbon-hydrogen bond planarization and elongation are observed.
均質化及び分子の平坦化と伸長は、少なくとも三つの基本的機序によって酵素穏和反応の効率を増大できるので、それによってバイオアベイラビリティが向上する。基質の均質化の増大は、該基質に好適な酵素のアイソフォーム用の基質濃度が増加することと同様である。あらゆる酵素穏和反応において、基質濃度の増加は反応速度及び生成物の生成を比例的に増加することになろう。 Homogenization and molecular flattening and elongation can increase the efficiency of the enzyme mild reaction by at least three basic mechanisms, thereby improving bioavailability. Increasing the homogenization of the substrate is similar to increasing the substrate concentration for an enzyme isoform suitable for the substrate. In any enzyme mild reaction, increasing substrate concentration will proportionally increase reaction rate and product production.
第二に、最も平坦な形状は均質な最低エネルギー状態をとりやすい。この立体配置では結合強度は最低であるが、フィールド強度は最高である。これは、基質が全体分子(whole molecule)として挙動するので非常に反応性の高い状態である。 Second, the flattest shape is likely to have a homogeneous minimum energy state. In this configuration, the bond strength is the lowest, but the field strength is the highest. This is a very reactive state because the substrate behaves as a whole molecule.
その上、分子ごとの高い自己類似性は酵素結合を促進する。なぜならば、酵素は、放出したばかりの分子と同一の分子に(たとえ少ししか寸法が違わない分子に対してよりも)かなり速く結合するからである。このことは、反応物が供給される速度は、反応物中の分子の自己類似性に正比例する(定数倍)ことを意味する。従って、細胞は、反応物の分子が互いに寸法的形状及び水分布に関して類似しているほど、より多くの生成物を製造する。疎なノード照射に暴露された分子は、一般に、水分布及び位置に関して高度に類似し、最大限平坦な低エネルギーの形状と高い電気及び磁気モーメントを有しやすく、全次元で極めて自己類似的であろう。 Moreover, the high self-similarity from molecule to molecule promotes enzyme binding. This is because the enzyme binds much faster (even to molecules that are only slightly different in size) to the same molecule that has just been released. This means that the rate at which the reactants are fed is directly proportional to the self-similarity of the molecules in the reactants (a constant multiple). Thus, the cells produce more product as the reactant molecules are similar to each other in terms of dimensional shape and water distribution. Molecules exposed to sparse nodal illumination are generally highly similar in terms of water distribution and location, tend to have maximally flat low energy shapes and high electrical and magnetic moments, and are very self-similar in all dimensions. I will.
暴露及び非暴露塩酸ベタインから作られた塩酸ベタイン結晶はこの効果を顕著に示した。なぜならば、小さな個々の相違が積み重なって、成長した結晶で目に見える大きな巨視的相違になるからである。自己類似性は、細胞が、非常に不均質に結晶化した様々な形状の反応物を提示される場合に比べ、所定の反応を穏和化するための酵素を広範囲に製造する必要性もまた削減する。分子間の結合エネルギー及び寸法の類似性が増大すると、一般的に酵素穏和反応におけるあらゆる生成物の製造に好都合で、それによってバイオアベイラビリティも増大する。 Betaine hydrochloride crystals made from exposed and unexposed betaine hydrochloride showed this effect markedly. This is because small individual differences build up and become large macroscopic differences visible in the grown crystal. Self-similarity also reduces the need for extensive production of enzymes to moderate a given reaction compared to when cells are presented with various forms of reactants that crystallize very heterogeneously. To do. Increasing the binding energy and dimensional similarity between molecules generally favors the production of any product in an enzyme mild reaction, thereby increasing bioavailability.
生成物を製造する細胞のプロセスは、細胞が一方の端から原料を、他方の端で特定の生成物を製造することを目的として、取り込む製造プロセスと見ることができる。基本的レベルにおける栄養補給剤の概念は、所定の生成物にとって必要とされる原料を提供することである。そうでない場合は利用可能な食品から(栄養素を)抽出するという事前の反応が必要となる。従って、栄養補給剤の原理は、所定の生成物のための反応の複雑さを低減し、ひいてはその製造に必要なエネルギーも時間も削減することである。 The process of a cell that produces a product can be viewed as a manufacturing process in which cells take up raw materials from one end and aim to produce a specific product at the other end. The concept of a nutritional supplement at a basic level is to provide the raw materials needed for a given product. If this is not the case, a prior reaction of extracting (nutrients) from available food is required. The principle of nutritional supplements is therefore to reduce the complexity of the reaction for a given product and thus reduce the energy and time required for its production.
栄養補給剤の均質性が増大すると、さらに反応の複雑さが低減し、所望の生成物を製造するための速度も効率も増大するという同じ原理が単に増強される。従って、均質化されていない栄養素よりもバイオアベイラビリティが増強される。同様に、酵素穏和反応を通じて体内で所望の生成物を増加させることを意図した薬剤(L−ドーパからドパミンを製造するような場合)も、レーザ均質化されていれば、非処理の薬剤を使用する場合よりバイオアベイラビリティの増強と副作用低減の可能性を示すであろう。 Increasing the homogeneity of the nutritional supplement simply enhances the same principle that further reduces the complexity of the reaction and increases the speed and efficiency to produce the desired product. Thus, bioavailability is enhanced over non-homogenized nutrients. Similarly, drugs that are intended to increase the desired product in the body through an enzyme mild reaction (such as when producing dopamine from L-dopa) are also untreated if laser homogenized. Will show potential for increased bioavailability and reduced side effects.
さらに、受容体活性を増大するように設計された薬剤(例えばベータ遮断薬のプロプラノロール)も、生物活性の同様の形状穏和効果を示しうる。受容体−リガンドの適合は高度に形状依存性であることはよく知られている。電場及び磁場モーメントの高い高度に自己類似性の平坦化形状に均質化することは、所望の受容体−リガンド効果にとってあたかもリガンド濃度が増加したかのような働きをすることになろう。これは、類似の臨床的利益を得るには低用量、並びに同様の用量レベルでは低減された有害作用の両方を可能にしうる。 In addition, agents designed to increase receptor activity (eg, the beta blocker propranolol) may exhibit similar shape-grading effects of biological activity. It is well known that receptor-ligand matching is highly shape dependent. Homogenizing to a highly self-similar flattened shape with high electric and magnetic field moments will act as if the ligand concentration has increased for the desired receptor-ligand effect. This may allow both low doses to obtain similar clinical benefits, as well as reduced adverse effects at similar dose levels.
実施例8
ホモシステインを低減し臨床症状を改善する、レーザ処理ベタインの臨床効果
レーザ処理ベタイン+代謝補因子の、メチル化代謝及び臨床症状に及ぼす効果を測定するために無作為前向き(prospective)プラセボ比較二重盲検試験を実施した。メチル化代謝とは、3個の水素原子を結合した炭素原子からなる単純な有機化学基のメチル基(CH3)の転移のことである。
Example 8
Clinical effects of laser-treated betaine to reduce homocysteine and improve clinical symptoms Randomized prospective placebo comparisons to measure the effects of laser-treated betaine plus metabolic cofactors on methylated metabolism and clinical symptoms A blinded study was conducted. Methylation metabolism is the transfer of a simple organic chemical group methyl group (CH 3 ) consisting of carbon atoms bonded to three hydrogen atoms.
メチル基の転移は、1個の炭素の転移としても知られているが、細胞生物学における最も基本的で重要な化学転移の一つである。メチル基の転移は、DNAの製造、細胞膜の補修及び維持、中枢神経系における神経伝達物質の合成と平衡、及びタンパク質、脂質、そして糖をそれらの生物学的に有用な配置に変更する多数のその他のプロセスに関与している。 Methyl group transfer, also known as single carbon transfer, is one of the most fundamental and important chemical transfers in cell biology. Transfer of methyl groups is a number of processes that change the production of DNA, repair and maintenance of cell membranes, synthesis and balance of neurotransmitters in the central nervous system, and proteins, lipids, and sugars to their biologically useful configurations. Involved in other processes.
メチル化代謝は、DNA調節及び生物学的タイミング機序にも密接に関与している。メチル基転移代謝の広範な重要性を考えると、メチル代謝を増強する処置薬は、全体的な代謝平衡及び関連する臨床状態の改善にとって有意義な可能性を有することが期待されるであろう。 Methylation metabolism is also closely involved in DNA regulation and biological timing mechanisms. Given the broad importance of methyl transfer metabolism, therapeutic agents that enhance methyl metabolism would be expected to have significant potential for improving overall metabolic balance and related clinical conditions.
体内におけるメチル代謝の完全性を示す鍵となる指標はホモシステイン濃度である。血清中のホモシステインの上昇は、一つ以上の主要なメチル代謝経路の障害を示す。ホモシステインの上昇は臨床的にも関連がある。公表されている疫学的データによれば、以下のチャート: A key indicator of the integrity of methyl metabolism in the body is homocysteine concentration. Elevated homocysteine in serum indicates an impairment of one or more major methyl metabolic pathways. Elevated homocysteine is clinically relevant. According to published epidemiological data, the following charts:
に示すように、ホモシステイン濃度が6.3を超えると心臓血管疾患の相対的リスクが指数関数的に上昇する。
その上、ホモシステインの上昇は、脳卒中、アルツハイマー病、子癇前症、神経管先天異常、胎児死亡、ヒト敵意、及び悪性腫瘍の発生のリスク増大にも関連している。ホモシステインが数百にも上昇しうる代謝異常であるホモシスチン尿症では、老化促進、神経疾患、及びアテローム性動脈硬化症が若年齢でも非常に侵攻的である。
As shown in the figure, when the homocysteine concentration exceeds 6.3, the relative risk of cardiovascular disease increases exponentially.
Moreover, elevated homocysteine is also associated with increased risk of stroke, Alzheimer's disease, pre-eclampsia, congenital neural tube defects, fetal death, human hostility, and malignancy. In homocystinuria, a metabolic disorder in which homocysteine can be as high as several hundred, accelerated aging, neurological disease, and atherosclerosis are very aggressive at an early age.
ホモシステインは、アミノ酸のメチオニンの代謝副産物として体内で産生される。ホモシステインの除去に身体が利用している3大経路があり、それが有効に働けば、危険有害レベルにホモシステイン濃度が上昇するのを防止できる。 Homocysteine is produced in the body as a metabolic byproduct of the amino acid methionine. There are three major pathways that the body uses to remove homocysteine, and if it works effectively, it can prevent the homocysteine concentration from rising to a dangerous level.
第一の経路は、ビタミンB6(ピリドキシン)及び亜鉛を使用してホモシステインをアミノ酸のシステインに解毒するトランス硫化(transsulfuration)経路である。メチオニンとシステインは主な硫黄含有アミノ酸であり、メチオニンは、経路が障害されていなければホモシステイン経由でシステインに変換できる。一部の人はピリドキシンをリン酸化してその活性化状態にすることができない。このような人には代謝阻害を克服するためにピリドキサール−5’−リン酸を投与しなければならない。 The first pathway is a transsulfuration pathway that uses vitamin B6 (pyridoxine) and zinc to detoxify homocysteine to the amino acid cysteine. Methionine and cysteine are the main sulfur-containing amino acids, and methionine can be converted to cysteine via homocysteine if the pathway is not impaired. Some people cannot phosphorylate pyridoxine to its activated state. Such persons must be administered pyridoxal-5'-phosphate to overcome metabolic inhibition.
第二のホモシステイン解毒経路は、ビタミンB12及び葉酸を利用してホモシステインを再メチル化してメチオニンに戻す経路である。B12及び葉酸欠乏は、神経学的、精神的、及び血液学的障害を起こすことがよく知られている。メチル基転移代謝の障害は、DNA、神経伝達物質、及びミエリンの合成を障害し、貧血、痴呆、精神病、及び末梢神経疾患を招きかねない。特に葉酸欠乏は、結腸及び子宮頚がん、並びに中枢神経系の先天異常のリスク増大と関係している。この経路の遺伝的欠陥はある集団にはよくあることで、例えばフランス系カナダ人の38%はメチルテトラヒドロ葉酸レダクターゼ酵素の活性欠損のヘテロ接合である。完全なメチル代謝経路を積極的にサポートすることは、そのような先天性代謝障害の健康被害を著しく削減しうる。 The second homocysteine detoxification pathway is a pathway that re-methylates homocysteine back to methionine using vitamin B12 and folic acid. B12 and folate deficiency is well known to cause neurological, mental and hematological disorders. Impaired methyltransferase metabolism impairs the synthesis of DNA, neurotransmitters, and myelin and can lead to anemia, dementia, psychosis, and peripheral nerve disease. In particular, folate deficiency is associated with an increased risk of colon and cervical cancer and congenital anomalies of the central nervous system. Genetic defects in this pathway are common in some populations, for example, 38% of French Canadians are heterozygous for a lack of activity in the methyltetrahydrofolate reductase enzyme. Proactive support of a complete methyl metabolic pathway can significantly reduce the health consequences of such inborn metabolic disorders.
ホモシステイン除去の第三の経路は、そしておそらく臨床的に最も有力なのは、ベタインをメチル基供与体として使用することである。肝臓及び腎臓に見られる酵素のベタイン−ホモシステインメチルトランスフェラーゼを通して、ベタインのメチル基をホモシステインに転移して、それを必須アミノ酸のメチオニンに変換する。ベタイン自体はアミノ酸のグリシンの誘導体である(3個のアミノ水素原子が3個のメチル基で置換されている)。従って、ベタインはメチル基豊富なメチル基供与体で、N,N,N−トリメチルグリシン、又は単にTMGとしても知られている。 A third pathway for homocysteine removal, and perhaps most clinically, is the use of betaine as a methyl group donor. Through the enzyme betaine-homocysteine methyltransferase found in the liver and kidney, the methyl group of betaine is transferred to homocysteine, which is converted to the essential amino acid methionine. Betaine itself is a derivative of the amino acid glycine (3 amino hydrogen atoms are replaced by 3 methyl groups). Thus, betaine is a methyl group-rich methyl group donor, also known as N, N, N-trimethylglycine, or simply TMG.
1953年にMorrisonらが実施した二重盲検臨床試験で、初めての心筋梗塞から生還したばかりの被験者に対するメチル基転移因子の投与効果を調べた。処置被験者は、1日9gの高用量ベタイン+ビタミンB12、肝エキス、及びクレアチン前駆体を投与された。1年後、プラセボを投与された被験者は死亡率25%であったのに対し、処置群には死亡はなかった。これは処置群における死亡率の非常に有意の低下であった。 In a double-blind clinical trial conducted by Morrison et al. In 1953, the effect of administration of methyl group transfer factor on subjects who had just recovered from myocardial infarction was examined. Treated subjects received 9 g daily high dose betaine + vitamin B12, liver extract, and creatine precursor. One year later, subjects who received placebo had a mortality rate of 25%, whereas the treatment group had no deaths. This was a very significant reduction in mortality in the treatment group.
メチル代謝障害の最も極端なシナリオであるホモシスチン尿症のヒトも、ビタミンB6、B12及び葉酸でホモシステイン濃度の低下を示すが、臨床状態に顕著な改善はみられないことが多い。これに対し、高用量のベタイン(典型的には1日6〜9g)を追加すると、白くなりつつある髪の(元の色への)逆転、心臓血管状態の改善及びさらには神経障害の逆転までも伴う。ホモシスチン尿症の女性も、投薬計画にベタインを加えると、懐妊並びに正常妊娠期間と正期産が可能である。 Humans with homocystinuria, the most extreme scenario of impaired methyl metabolism, also show reduced homocysteine levels with vitamins B6, B12 and folic acid, but often do not show significant improvement in clinical status. In contrast, the addition of high doses of betaine (typically 6-9 g daily) reverses whitening hair (to its original color), improves cardiovascular conditions and even reverses neuropathy Also accompanies. Women with homocystinuria can also conceive as well as normal pregnancy and full-term delivery if betaine is added to the regimen.
ベタインの摂取は、体脂肪削減、筋量増加、及び運動能力の増強とも関連している。ベタインは、特に腎臓で、細胞内浸透圧調節の役割も果たしている。
特に肝臓におけるメチオニン産生は、メチル代謝の最も重要なプロセスの一つの発端となる。メチオニン分子は、SAMeシンセターゼ酵素の作用を通じて、エネルギー分子のATP(アデノシン三リン酸)と結合してS−アデノシル−メチオニン(SAMe)分子を形成する。このようにして形成されたSAMeは、細胞代謝における有力なメチル基供与体で、数十のメチル基転移反応に関与している。
Betaine intake is also associated with reduced body fat, increased muscle mass, and increased exercise capacity. Betaine also plays a role in regulating intracellular osmotic pressure, particularly in the kidney.
In particular, methionine production in the liver is one of the most important processes of methyl metabolism. The methionine molecule combines with the energy molecule ATP (adenosine triphosphate) through the action of the SAMe synthetase enzyme to form an S-adenosyl-methionine (SAMe) molecule. SAMe thus formed is a powerful methyl group donor in cell metabolism and is involved in several tens of methyl group transfer reactions.
特に、DNAのメチル化を通じて、DNA転写、老化、及び修復を調節する酵素であるDNAメチルトランスフェラーゼはいずれも、SAMeをDNAのメチル基供与体として独占的に使用している。さらに、SAMeは、タンパク質、脂質、及び炭水化物にもメチル基を供与して、それらを生物学的に活性な配置に変更している。特に膜の脂質は、最適な流動性と受容体機能のためにメチル化を必要としている。 In particular, all DNA methyltransferases, enzymes that regulate DNA transcription, senescence and repair through DNA methylation, exclusively use SAMe as the DNA methyl group donor. In addition, SAMe also donates methyl groups to proteins, lipids, and carbohydrates, changing them to biologically active configurations. In particular, membrane lipids require methylation for optimal fluidity and receptor function.
神経学的見地からすると、SAMeは、神経伝達物質の合成及び平衡、特にセロトニンの合成、並びに神経の絶縁ミエリン鞘製造のためにメチル基を提供している。
摂取SAMeを用いた二重盲検臨床試験で、いくつかの処置的利益が報告されている。1日1600mgの用量で、三環系抗うつ薬に匹敵する抗うつ効果が見られた。三環系薬剤に対して、SAMeの抗うつ効果は1週間以内に見られた。これは三環系の薬物療法が臨床的利益を達成するのに通常4〜6週間要するのと対照的である。その上、三環系薬剤では抗コリン作動性及び心臓血管の有害作用が頻繁に観察されるのに対して、SAMeの使用は本質的に副作用がない。
From a neurological point of view, SAMe provides a methyl group for the synthesis and equilibrium of neurotransmitters, in particular the synthesis of serotonin, and the production of the insulating myelin sheath of the nerve.
Several therapeutic benefits have been reported in double-blind clinical trials with ingested SAMe. An antidepressant effect comparable to tricyclic antidepressants was seen at a daily dose of 1600 mg. For tricyclic drugs, the antidepressant effect of SAMe was seen within one week. This is in contrast to the tricyclic drug therapy, which usually takes 4-6 weeks to achieve clinical benefit. Moreover, anti-cholinergic and cardiovascular adverse effects are frequently observed with tricyclic drugs, whereas the use of SAMe is essentially free of side effects.
SAMeの報告されているその他の臨床的利益は、骨関節症の痛み低減と機能増大、線維筋痛の症状削減、及び心臓血管の健康の改善などである。SAMeの使用はまた、肝臓を毒素から保護し、肝臓の修復、さらには肝硬変の修復までも促進することが報告されている。後者の効果は、解毒の重要な経路である肝臓におけるメチル化をSAMeが増強していることに関係しているようである。 Other reported clinical benefits of SAMe include osteoarthritis pain reduction and increased function, fibromyalgia symptoms, and improved cardiovascular health. The use of SAMe has also been reported to protect the liver from toxins and promote liver repair and even cirrhosis repair. The latter effect appears to be related to SAMe enhancing methylation in the liver, an important pathway of detoxification.
SAMeがひとたびそのメチル基を供与すると、次にそれはS−アデノシル−ホモシステイン(SAH)になる。アデノシル基が放出されると、ホモシステインはその結果の副産物となる。図6Aに、メチル基転移経路の一般的な概要を示す。SAMeの投与は臨床的利益を伴うが、ホモシステインの負荷が増加するという潜在的欠点も持っている。 Once SAMe donates its methyl group, it then becomes S-adenosyl-homocysteine (SAH). When the adenosyl group is released, homocysteine is the resulting byproduct. FIG. 6A shows a general overview of the methyl group transfer pathway. While administration of SAMe has clinical benefits, it also has the potential disadvantage of increasing homocysteine loading.
メチル代謝を最適化するもっと理想的な方法は、SAMeが充分に高められる限り、ホモシステイン濃度を抑えながら内因性のSAMe産生を増加させることであろう。ベタインの投与は、SAMeを上昇させながらホモシステインを下げる強力な候補である。なぜならば、動物試験で、ベタインの投与で肝SAMe濃度が最大4倍に上昇しうることが示されているからである。肝SAMe濃度の上昇に関するベタインの成果と整合して、ベタインの投与は肝臓を毒素の有害作用から保護する、特に肝臓をアルコール誘導毒性から保護することも示されている。 A more ideal way to optimize methyl metabolism would be to increase endogenous SAMe production while reducing homocysteine levels, as long as SAMe is sufficiently elevated. Betaine administration is a strong candidate for lowering homocysteine while raising SAMe. This is because animal studies have shown that administration of betaine can increase hepatic SAMe concentration up to 4-fold. Consistent with betaine's achievement in increasing hepatic SAMe concentrations, administration of betaine has also been shown to protect the liver from the harmful effects of toxins, and in particular, the liver from alcohol-induced toxicity.
ベタインのこの役割を裏付けるものとして、重症のホモシスチン尿症と主要神経障害を有する若い女性の症例研究から、ベタインを加えるとビタミン投与単独では得られない神経学的欠損の顕著な解消が示された。さらに、ベタインを投薬計画に加えたところ、臨床的改善と併せて、彼女の髄液のSAMe濃度はほとんど非検出濃度から正常濃度に上昇した。 To support this role of betaine, a case study of a young woman with severe homocystinuria and major neuropathy showed a marked resolution of neurological deficits that were not obtained with vitamin alone when betaine was added. . In addition, betaine was added to the regimen and her cerebrospinal fluid SAMe concentration rose from an almost undetectable concentration to a normal concentration, along with clinical improvement.
パイロット試験として、骨関節症の女性被験者の血中SAMe濃度を、SAMeの摂取中、そして次にベタイン製剤の摂取中に測定した。被験者は1日800mgのSAMeを摂取したが、それによって膝痛の中等度の緩和が得られた。この量のSAMe摂取3ヶ月間で、彼女の血中SAMe濃度は4.9であった(この実験の正常範囲は4.2〜8.2)。この時点でSAMeを中止し、1gのレーザ処理ベタイン+レーザ処理代謝補因子を含有するメチル化製剤を開始した。ベタインと代謝補因子は、以下に記載の二重盲検臨床試験用製剤と同じ比率であった。 As a pilot study, blood SAMe concentrations in female subjects with osteoarthritis were measured during ingestion of SAMe and then during ingestion of betaine formulations. Subjects took 800 mg of SAMe per day, which provided moderate relief of knee pain. Within 3 months of taking this amount of SAMe, her blood SAMe concentration was 4.9 (the normal range for this experiment was 4.2-8.2). At this point, SAMe was discontinued and a methylated formulation containing 1 g of laser treated betaine + laser treated metabolic cofactor was started. Betaine and metabolic cofactors were in the same ratio as the double-blind clinical trial formulations described below.
1ヶ月後、彼女の血中SAMe濃度は6.2に上昇し、右膝の痛みはほぼ完全に解消した。従って、SAMe自体よりSAMeの前駆体を投与する方が、血中SAMe濃度は著しく高くなり、より大きい臨床応答も得られた。特に、SAMe上昇とホモシステイン抑制の二重効果が、DNAメチル化の状態を保存し改善すると期待される。というのは、SAMeはDNAメチル化の独占的メチル基供与体だからである。 One month later, her blood SAMe concentration rose to 6.2 and her right knee pain almost completely resolved. Therefore, administration of a precursor of SAMe rather than SAMe itself resulted in a significantly higher blood SAMe concentration and a greater clinical response. In particular, the double effect of SAMe elevation and homocysteine suppression is expected to preserve and improve the DNA methylation status. This is because SAMe is the exclusive methyl group donor for DNA methylation.
ホモシステインの上昇は、DNAメチル化状態の直接測定以外で、DNAメチル化障害の最も信頼できるマーカであることが分かっている。ホモシステインの上昇は、血管内皮細胞のテロメアの短縮加速とも関連している。テロメアは染色体の末端で、細胞分裂のたびに短小化する傾向にある。テロメアが過度に短くなると、細胞は複製能を失いやすい。従って、ホモシステインの上昇は、二つの基本的なDNA老化機序に関連している。ゆえにホモシステインの削減は、延命をサポートするのに顕著な効果を持つと期待される。 Homocysteine elevation has been found to be the most reliable marker of DNA methylation disorders other than direct measurement of DNA methylation status. Elevated homocysteine is also associated with accelerated shortening of vascular endothelial cell telomeres. Telomeres are the ends of chromosomes and tend to shorten with each cell division. If telomeres become too short, cells tend to lose their ability to replicate. Thus, elevated homocysteine is associated with two basic DNA aging mechanisms. Therefore, the reduction of homocysteine is expected to have a significant effect in supporting life extension.
誕生時(at birth)のDNAメチル化のパターンは、各細胞型の機能の完全性にとって極めて重要である。メチル基は特定のシトシン残基上にあって、その細胞系で産生されるのに適切でない遺伝子の転写を遮断することによって各細胞型のDNA発現を分化する。特定のシトシン残基上のメチル基はこのように制御ブロックとして働き、その細胞型に不適切な遺伝子の発現を防止する。この機序は、例えば、脳細胞が筋タンパク質を作るのを防止し、筋細胞が脳細胞だけに限定的な分野のタンパク質を作るのを防止する。従って、あらゆる細胞系は、ゲノムのどの残基がシトシンメチル化を受けるかの特別のパターンを有している。 The pattern of DNA methylation at birth is crucial for the functional integrity of each cell type. The methyl group is on a specific cytosine residue and differentiates the DNA expression of each cell type by blocking transcription of genes that are not suitable for production in that cell line. The methyl group on a particular cytosine residue thus acts as a control block, preventing the expression of genes inappropriate for that cell type. This mechanism prevents, for example, brain cells from making muscle proteins and prevents muscle cells from making proteins that are restricted to brain cells only. Thus, every cell line has a particular pattern of which residues in the genome undergo cytosine methylation.
従って、このメチル化のパターンは、一つの細胞系を、その細胞系に適切でない転写遺伝子産物の遮断を通じて、別の細胞系から分化するフィンガープリントの型として働く。シトシンのメチル化は、ヒトゲノムの約100,000個の遺伝子のどれが特定の細胞系で発現されることになるかを決定する中心的な制御プロセスである。 Thus, this methylation pattern serves as a type of fingerprint that differentiates one cell line from another cell line through blockade of a transcriptional gene product that is not appropriate for that cell line. Cytosine methylation is a central regulatory process that determines which about 100,000 genes of the human genome will be expressed in a particular cell line.
DNAからメチル基が次第に失われるのは、細胞における老化とDNA分解の最も重要なタイミング機序の一つである。誕生時、細胞型にもよるが、シトシンのメチル化レベルはシトシン残基の2〜6%の範囲である。ヒト及びその他の哺乳動物におけるDNAメチル化の最高レベルは典型的には胸腺で見られ、シトシンメチル化レベルは6%である。メチル基はDNAから次第に失われるので、転写の完全性やDNA調節が低下する。DNAはその特定の細胞系に不適切な遺伝子の転写を始めるかもしれない。発がん遺伝子はメチル化の抑制効果を失って活性化のリスクがありうる。すなわち、腫瘍形成の可能性が増大しうる変化が起きるということである。障害されたメチル化に伴う細胞化学は、次にDNA鎖切断及び突然変異のリスクを増やす。 The gradual loss of methyl groups from DNA is one of the most important timing mechanisms of aging and DNA degradation in cells. At birth, depending on the cell type, cytosine methylation levels range from 2-6% of cytosine residues. The highest level of DNA methylation in humans and other mammals is typically found in the thymus, with a cytosine methylation level of 6%. As methyl groups are gradually lost from DNA, transcription integrity and DNA regulation are reduced. DNA may initiate transcription of genes inappropriate for that particular cell line. Oncogenes may lose their methylation-inhibiting effect and be at risk of activation. That is, changes occur that can increase the likelihood of tumor formation. Cytochemistry associated with impaired methylation in turn increases the risk of DNA strand breaks and mutations.
少なくとも一部は脱メチル化に伴うDNA変化のために、誕生時から20%のメチル基が失われると、ある種の悪性腫瘍、特に結腸及び子宮頚がんのリスクの顕著な増大と関連する。葉酸という一つの変数に注目すると、高い葉酸濃度を有するヒトは低濃度のヒトに比べて結腸又は子宮頚がんのリスクが約50%低下することが示されている。 Loss of 20% methyl groups from birth, at least in part due to DNA changes associated with demethylation, is associated with a marked increase in the risk of certain malignancies, especially colon and cervical cancer . Focusing on one variable, folic acid, it has been shown that humans with high folic acid concentrations have an approximately 50% lower risk of colon or cervical cancer than those with low concentrations.
ヒト及びその他の哺乳動物種の場合、40%のDNA脱メチル化レベルで変性死が起きやすくなる。このDNA脱メチル化レベルでは、それが組織全体に広がると情報の統合性が非常に障害されるので、生体の生存がもはや支持されなくなる。従って、DNAからのメチル基の喪失を緩徐化、中止又は逆転する何らかの因子は、DNAレベルで老化のプロセスを緩徐化、中止又は逆転をもさせる傾向にあろう。 In the case of humans and other mammalian species, degenerative death is likely to occur at a DNA demethylation level of 40%. At this DNA demethylation level, the integrity of information is greatly impaired when it spreads throughout the tissue, so living organisms are no longer supported. Thus, any factor that slows, stops or reverses the loss of methyl groups from DNA will tend to slow, stop or reverse the aging process at the DNA level.
体全体で50%のDNA脱メチル化レベルは一般的に生存を支持しないが、このレベルの喪失はある状態で選択的組織に起こりうる。特に、50%のDNA脱メチル化は、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス及びリウマチ様関節炎におけるリンパ球集団に選択的に報告されている。 A 50% DNA demethylation level throughout the body generally does not support survival, but loss of this level can occur in selected tissues in some situations. In particular, 50% DNA demethylation has been selectively reported in lymphocyte populations in autoimmune diseases, systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis.
これらの免疫調節細胞におけるDNA情報統合性の極端な喪失は機能不全の根幹を成すもので、結果的に自己抗原を異種抗原と認識して自己に対して破壊的炎症プロセスを開始する免疫系をもたらす。種々の抗炎症薬は、根幹となる情報及びDNA調節異常に対処するというより、主として末端の炎症作用を削減する働きをする。これに対し、罹患免疫細胞におけるメチル化異常の補正は、情報の調節異常のレベルで自己免疫状態を補正するのに役立ちうる。 The extreme loss of DNA information integrity in these immunoregulatory cells forms the basis of dysfunction, resulting in an immune system that recognizes self-antigens as heterologous antigens and initiates a destructive inflammatory process against them. Bring. Various anti-inflammatory drugs serve primarily to reduce terminal inflammatory effects rather than addressing underlying information and DNA dysregulation. In contrast, correction of methylation abnormalities in diseased immune cells can help to correct autoimmune conditions at the level of information dysregulation.
DNAの脱メチル化促進及びテロメア短小化に伴うホモシステインの上昇は、DNAレベルにおける老化プロセス促進のマーカである。延命効果を達成しようとするあらゆるプログラムは、DNAメチル化、SAMe生成、及びホモシステイン濃度の完全化に向けられなければならない。 Increased homocysteine associated with accelerated DNA demethylation and telomere shortening is a marker of accelerated aging process at the DNA level. Any program that seeks to achieve a life-prolonging effect must be directed to DNA methylation, SAMe generation, and complete homocysteine concentration.
ホモシステインの病理作用はDNA脱メチル化の促進にとどまらない。ホモシステインは、血管疾患の病因におけるコレステロールの病原性増大の重要な因子でもある。ホモシステインとチオラクトンはLDLコレステロールと結合してLDLの酸化を促進する。 The pathologic action of homocysteine is not limited to promoting DNA demethylation. Homocysteine is also an important factor in the increased pathogenicity of cholesterol in the pathogenesis of vascular diseases. Homocysteine and thiolactone bind to LDL cholesterol and promote LDL oxidation.
動物試験によれば、高用量の非酸化コレステロールを投与しても血管にほとんど影響はないが、たとえ微量でも酸化コレステロールの添加は、アテローム性動脈硬化症の大暴れ(rampaging)を招くことが示されている。LDLコレステロール酸化を誘導するホモシステインの作用は、正常範囲とみなされている濃度でもLDLコレステロールのアテローム生成を非常に増大できる。 Animal studies have shown that administration of high doses of non-oxidized cholesterol has little effect on blood vessels, but the addition of oxidized cholesterol, even in trace amounts, can lead to rampage of atherosclerosis. Has been. The effect of homocysteine inducing LDL cholesterol oxidation can greatly increase atherogenesis of LDL cholesterol even at concentrations considered in the normal range.
さらに、高ホモシステインはリポタンパク質とフィブリンの結合を増加する。高ホモシステインは可溶性凝固因子の血塊形成傾向も増大させやすい。これらの二つの因子とも、血塊形成及び特に傷つきやすい血管プラーク領域での血管閉塞の可能性を増大する。これは、心臓発作、脳卒中、又は末梢組織壊疽をもたらしかねない。 In addition, high homocysteine increases the binding of lipoproteins and fibrin. High homocysteine also tends to increase the tendency of soluble clotting factors to clot. Both of these factors increase the likelihood of clot formation and vascular occlusion, particularly in vulnerable vascular plaque areas. This can lead to heart attacks, strokes, or peripheral tissue gangrene.
血管緊張に関する研究によれば、ホモシステイン濃度が生理的正常値を超えて高くなるほど、血管内皮からの一酸化窒素産生が大きく阻害されることが示されている。一酸化窒素は血管を拡張するので、一酸化窒素の阻害は、より大きい血流の必要性に応答して拡張する患部血管の能力を障害する。一酸化窒素産生の拮抗は血管痙攣を起こしやすくし、組織が虚血、すなわち組織の生存を支えるのに必要な血流及び酸素化の低下を被る可能性を増大する。 Studies on vascular tone have shown that the higher the homocysteine concentration is above physiological normal values, the greater the inhibition of nitric oxide production from vascular endothelium. Since nitric oxide dilates blood vessels, inhibition of nitric oxide impairs the ability of affected blood vessels to dilate in response to the need for greater blood flow. Antagonism of nitric oxide production increases the likelihood of vasospasm and increases the likelihood that the tissue will suffer ischemia, the reduction in blood flow and oxygenation necessary to support tissue survival.
高ホモシステインは、これらの複数の機序を通して、アテローム性動脈硬化症を促進し、適切な血流に必要な血管拡張を障害し、又は血塊形成の可能性を増大しうる。こうした理由から、ホモシステインは、若年性心臓発作(55歳未満)とその後の高コレステロール、並びに脳卒中及び末梢血管疾患の非常に大きいリスク因子でありうる。高ホモシステインは、若年性心臓発作の相対的リスクを最大40倍増加することが示されている(高コレステロールの相対的リスクは約4倍に過ぎない)。 High homocysteine may promote atherosclerosis through these multiple mechanisms, impair vasodilation necessary for proper blood flow, or increase the likelihood of clot formation. For these reasons, homocysteine can be a very large risk factor for juvenile heart attacks (under 55 years) and subsequent high cholesterol, as well as stroke and peripheral vascular disease. High homocysteine has been shown to increase the relative risk of juvenile heart attack up to 40-fold (the relative risk of high cholesterol is only about 4-fold).
悪性腫瘍の観点からすると、ホモシステインは悪性細胞に蓄積し、DNA及びタンパク質化学を妨害することが分かっている。前がん性の気管支細胞診を有する喫煙者にメチル化増強栄養素を投与すると病変が顕著に退行して正常に向かったが、プラセボ対照群の気管支細胞診には何の改善も示されなかった。さらに、メチル化増強因子の投与は、リンパ腫の臨床経過も改善するようである。 From a malignant tumor perspective, homocysteine has been found to accumulate in malignant cells and interfere with DNA and protein chemistry. Administration of methylation-enhancing nutrients to smokers with precancerous bronchial cytology markedly regressed and returned to normal, but bronchial cytology in the placebo control group showed no improvement . Furthermore, administration of methylation enhancing factors appears to improve the clinical course of lymphoma.
ホモシステイン濃度の低下とメチル代謝の改良は、アンチエイジング効果、心臓血管リスクの低下、及び悪性腫瘍のリスク低下と経過の緩和を含む広範囲の利益を有しうる。SAMeの上昇は、うつ及び骨関節症の症状緩和、線維筋痛の症状プロフィールの改善、並びに心臓及び肝臓の健康と機能の向上にも関連する。 Lowering homocysteine levels and improving methyl metabolism can have a wide range of benefits, including anti-aging effects, reduced cardiovascular risk, and reduced risk and course of malignancy. SAMe elevation is also associated with relief from depression and osteoarthritis symptoms, improved fibromyalgia symptom profile, and improved heart and liver health and function.
無作為プラセボ比較二重盲検前向き臨床試験を実施して、レーザ処理ベタイン+レーザ処理補因子の、ホモシステイン濃度並びにその他の臨床及び代謝プロフィールに及ぼす効果を評価した。ヒト臨床試験に関する包括的プロトコルは、ワシントン州オリンピアのWestern Institutional Review Board(WIRB)に従った。このプロトコルは、ヒト臨床試験用として一般に認められているガイドラインに従っていると認可されている。 A randomized, placebo-controlled, double-blind prospective clinical trial was conducted to assess the effects of laser-treated betaine + laser-treated cofactor on homocysteine levels and other clinical and metabolic profiles. The comprehensive protocol for human clinical trials followed the Western Institutional Review Board (WIRB), Olympia, Washington. This protocol has been approved to follow generally accepted guidelines for human clinical trials.
被験者はワシントン州のシアトル及びオリンピアエリアから地方紙の公告を通じて募集した。40歳以上の40人の被験者を参加者として選択した。少なくとも中等度のホモシステイン濃度の上昇があると予期される試験群を選ぶに当たって、最低年齢の40歳をホモシステイン濃度が年齢と共に上昇しやすいとして選択し、ホモシステイン濃度の低下に及ぼす試験製剤の効果を調べた。 Subjects were recruited from local newspapers from the Seattle and Olympia areas of Washington. Forty subjects over 40 years old were selected as participants. In selecting a test group that is expected to have at least a moderate increase in homocysteine concentration, the lowest age of 40 years is selected as the homocysteine concentration tends to increase with age, and The effect was investigated.
メチル化代謝の増強用に設計されレーザ処理された試験製剤は、以下の成分を記載の割合で含んでいた。すなわち、ベタイン(トリメチルグリシン)2000mg、重酒石酸コリン750mg、イノシトール500mg、イノシトールヘキサニコチネート375mg(ナイアシン、ビタミンB3の紅潮を起こさないタイプ、80重量%のナイアシン、又は300mgのナイアシンを提供する)、マグネシウムアミノ酸キレート18.42% 162.9mg(30mgのマグネシウムを提供する)、シアノコバラミン1% 100mg(1mgのビタミンB12を提供する)、塩酸ピリドキシン25mg(ビタミンB6)、亜鉛キレート20.17% 24.8mg(アミノ酸キレートとして5mgの亜鉛を提供する)、塩化カルシウム37mg、ステアリン酸マグネシウム27mg、ピリドキサール−5’−ホスフェート5mg(リン酸化形のビタミンB6)、及び葉酸1.6mg。これらの成分は重量で測定し、市販の混合装置で均一な密度と分布が得られるように混合した。2gのベタインに釣り合わせた製剤の総重量は4.008gで、これを00サイズの6個のゼラチンキャップに各668mgずつ充填した。
Test formulations that were designed and laser treated for enhanced methylation metabolism contained the following components in the stated proportions. That is, betaine (trimethylglycine) 2000 mg, choline bitartrate 750 mg,
試験用のメチル化増強製剤を主レーザ波長670nmの疎な強め合いノードレーザ照射で処理した。二つのGaAsダイオードレーザを、一次出力4.6mV及び3.0mVをそれぞれ2.3mV及び1.5mVに位相打ち消しして用いた。これらのレーザはさらに電子的に10MHzで変調された。試験製剤は透明プラスチックの容器に、容器当たり2kgずつ入れた。各容器をジャイロ装置で回転させながら、容器当たり12分間二重レーザ照射で処理した。平均のレーザ照射線量は.044kg/分/mVであった。 The test methylation-enhanced formulation was treated with sparse constructive node laser irradiation with a main laser wavelength of 670 nm. Two GaAs diode lasers were used with the primary outputs of 4.6 mV and 3.0 mV being phase canceled to 2.3 mV and 1.5 mV, respectively. These lasers were further electronically modulated at 10 MHz. The test preparation was placed in a transparent plastic container at a rate of 2 kg per container. Each container was treated with double laser irradiation for 12 minutes per container while rotating with a gyroscope. What is the average laser dose? It was 044 kg / min / mV.
被験者は試験に参加後、処置群又はプラセボ群に無作為に分けた。ベースラインのホモシステイン濃度は高い方から低い方へ濃度によって階層化し、各レンジにつき3分の2の被験者をランダム化してレーザ処理したメチル化製剤による積極的処置を受けさせ、3分の1はプラセボを投与された。 Subjects were randomized into treatment or placebo groups after participating in the study. Baseline homocysteine levels were stratified by concentration from high to low, and two-thirds of subjects in each range were randomized and actively treated with laser-treated methylated products, one-third A placebo was administered.
投与を受けた全被験者は、試験開始前に試験のプロトコルについて説明を受けインフォームドコンセントの書類にサインした。全被験者は、自分がプラセボを投与されているのか活性製剤を投与されているのか分かりにくくしたコバルトブルーの不透明ゼラチンカプセル18個を摂取した。試験の最初の1ヶ月間、処置群は2gのレーザ均質化ベタイン+相応量のレーザ処理補因子を毎日投与された。カプセルの差引部分の重量は、メチル代謝に著明な影響を与えないと思われるグルコースの低血糖炭水化物ポリマーであるマルトデキストリン580で満たした。 All subjects who received treatment were informed about the protocol of the study and signed an informed consent document before the start of the study. All subjects took 18 cobalt blue opaque gelatin capsules that made it difficult to tell if they were receiving a placebo or active formulation. During the first month of the study, the treatment group received 2 g of laser homogenized betaine plus a corresponding amount of lasered cofactor daily. The weight of the subtracted portion of the capsule was filled with maltodextrin 580, a hypoglycemic carbohydrate polymer of glucose that does not appear to significantly affect methyl metabolism.
試験の第二ヶ月目、処置群は4gのレーザ均質化ベタイン+相応量のレーザ処理補因子を毎日投与された。カプセルの差引重量はマルトデキストリンで満たした。試験の第三ヶ月目、処置群は6gのレーザ均質化ベタイン+相応量のレーザ処理補因子を毎日投与された。この量はカプセルを完全に満たしたのでマルトデキストリンの追加は不要であった。試験の全期間を通じてプラセボ群が摂取したカプセルは全てマルトデキストリンだけで満たされていた。 In the second month of the study, the treatment group received 4 g of laser homogenized betaine plus a corresponding amount of lasered cofactor daily. The deductible weight of the capsule was filled with maltodextrin. In the third month of the study, the treatment group received 6 g of laser homogenized betaine + a corresponding amount of lasered cofactor daily. This amount completely filled the capsule, so no additional maltodextrin was necessary. All capsules ingested by the placebo group throughout the study were filled with maltodextrin alone.
全被験者は、彼らが各日に摂取するカプセルの数を指示した質問票に毎日記入した。毎日の質問票に、被験者は摂取した食物及び飲物、運動量、喫煙の有無及び量、並びに全体的気分、エネルギー、及び睡眠の質と時間についても記録した。さらに、症状上の利益、副作用又は一般的コメントがあればそれを記録するスペースも設けられていた。 All subjects completed a daily questionnaire that indicated the number of capsules they would take each day. In the daily questionnaire, subjects also recorded the food and drink they consumed, the amount of exercise, the presence and amount of smoking, and their overall mood, energy, and sleep quality and time. In addition, a space was provided to record any symptomatic benefits, side effects or general comments.
摂取及び試験終了調査も、試験開始直前及び終了時に実施した。上で尋ねた一般的な食事、運動、健康及び喫煙に関する質問の他に、これらの調査では、何らかの既知の医学的問題の存在、投薬使用、栄養補助食品の摂取、及び何らかのアルコール又はカフェイン摂取についても尋ねた。 Intake and study completion studies were also conducted immediately before and at the end of the study. In addition to the general diet, exercise, health and smoking questions asked above, these studies included the presence of any known medical problems, medication use, dietary supplement intake, and any alcohol or caffeine intake. Also asked about.
ベースライン時、及び試験の各週ごとに、全被験者はSCL−90−Rとして知られる臨床評価質問票(の記入)を完成した。National Computer Systems社(NCS)製のSCL−90−Rは、Symptom Checklist(症状チェックリスト)90−改訂版の略語である。SCL−90−Rは、広く使用され統計的にも非常に有効な、“うつ及び不安のような症状の変化の測定に役立つ臨床試験”で使用される90問の調査である。それは、精神病理学的症状をスクリーニングし、全般的な精神的苦痛の指標を提供する簡潔な多次元的自己報告リストである。NCSは、被験者を一般的集団と比較するために、試験した各症状の得点について被験者のパーセンタイルランクを示す採点テンプレートを提供している。測定される試験尺度は、不安、うつ、妄想観念、強迫、身体化(身体的機能障害の知覚)、及び敵意の尺度、並びに全般的重症度指標(global severity index)(全症状について複合して一緒に測定した指標)である。
、などである。、 ベースライン時、及び試験の各月末に、被験者はワシントン州オリンピアのセントピータース(St.Peters)病院の臨床研究室に瀉血のために出向いた。定期的に測定した血液試験は、全血球計算と白血球分画及び血小板、グルコース、電解質、血液尿素窒素(BUN)、クレアチニン、肝酵素を含む化学パネル、それにトリグリセリド、総コレステロール、LDLコレステロール、及びHDLコレステロールを含む脂質パネルであった。ホモシステイン濃度も取り出した。さらに、血液サンプルを遠心して赤血球、白血球、及び血漿成分に分画し、その後凍結して独立研究所で実施される専門的試験、すなわち赤血球SAMe及びDNAメチル化レベル試験用とした。確立された研究室プロトコルの通り、サンプルを収集し発送した。
At baseline and every week of the study, all subjects completed a clinical evaluation questionnaire known as SCL-90-R. SCL-90-R manufactured by National Computer Systems (NCS) is an abbreviation for Symptom Checklist 90-revised version. The SCL-90-R is a 90-question survey used in "a clinical trial that helps measure changes in symptoms such as depression and anxiety" which is widely used and statistically very effective. It is a concise multidimensional self-report list that screens for psychopathological symptoms and provides an indication of general mental distress. The NCS provides a scoring template that shows a subject's percentile rank for each symptom score tested to compare the subject with the general population. The test scales measured include anxiety, depression, delusions, obsession, somatization (perception of physical dysfunction), and hostility, and a global severity index (combined for all symptoms). Index measured together).
, Etc. At baseline and at the end of each study period, subjects were sent to the clinical laboratory of St. Peters Hospital, Olympia, Washington, for hemoptysis. Regularly measured blood tests include a complete blood count and leukocyte fraction and a chemical panel containing platelets, glucose, electrolytes, blood urea nitrogen (BUN), creatinine, liver enzymes, and triglycerides, total cholesterol, LDL cholesterol, and HDL It was a lipid panel containing cholesterol. The homocysteine concentration was also removed. In addition, blood samples were centrifuged and fractionated into red blood cells, white blood cells, and plasma components, which were then frozen and used for professional tests performed in an independent laboratory, ie, red blood cell SAMe and DNA methylation level tests. Samples were collected and shipped according to established laboratory protocols.
測定した全分野について、最大10人の被験者が何らかの測定から脱落した。データ分析から被験者を外した主な理由は、一つ以上の血液試験の不履行又は書類の不備、分析を妨害する医学的又は代謝的状態、又はその他の投与上の理由であった。 For all fields measured, a maximum of 10 subjects dropped out of any measurement. The main reasons for removing subjects from the data analysis were one or more blood test defaults or documentation deficiencies, medical or metabolic conditions that interfered with the analysis, or other administration reasons.
本試験は、ベースライン及び3種類の異なる用量の測定を達成したので、多重測定に関する自己回帰(autoregression)の統計分析法を採用した。この方法は各被験者を彼ら自身の対照として使用するので、正式な対照群は統計分析に必要ない。プラセボ対照群は、本試験では主に試験製剤なしで試験した代謝測定における著しい不規則変動を除外するために使用した。 Since this study achieved baseline and three different dose measurements, a statistical analysis of autoregression for multiple measurements was employed. Since this method uses each subject as their own control, a formal control group is not required for statistical analysis. The placebo control group was used in this study to rule out significant irregular variations in metabolic measurements tested primarily without the test formulation.
ホモシステイン濃度の低下はあらゆる投与用量で統計的に有意であり、最低用量でもp<.00001であった。処置群の平均ホモシステイン濃度は、2gのレーザ均質化ベタイン+レーザ処理補因子を用いた試験製剤の投与1ヶ月後にベースラインの9.1から7.1に低下した。第二及び第三用量レベル、すなわち4g及び6gの均質化ベタイン+比例して増加させた量のレーザ処理補因子の処置群における低下は、それぞれ平均ホモシステイン値が6.8及び6.1であった。6.1というのは、該処置群をホモシステインに関して一般集団以下のおおむね最低の心臓血管リスクレベルに位置づける濃度であった。 The decrease in homocysteine concentration is statistically significant at all doses administered, with p <. 00001. The mean homocysteine concentration in the treatment group dropped from baseline 9.1 to 7.1 one month after administration of the test formulation with 2 g of laser homogenized betaine + laser treated cofactor. The second and third dose levels, i.e. 4 g and 6 g homogenized betaine + proportionally increased amounts of laser-treated cofactor in the treatment group, decreased by mean homocysteine values of 6.8 and 6.1, respectively. there were. 6.1 was the concentration that positioned the treatment group at the generally lowest cardiovascular risk level below the general population for homocysteine.
図6Bに用量反応曲線のグラフを示す。各用量レベルの統計的有意値も付記した。
プラセボ対照群は、処置群と統計的に有意差がないホモシステイン濃度でスタートした。3ヶ月の試験期間中、ホモシステイン濃度に有意な低下はなかった。どちらかと言えば小さな統計的に有意でないホモシステイン濃度の増加がみられた。3ヶ月の試験期間中のプラセボ対照群の平均ホモシステイン値を図6Cにグラフ的に示す。
FIG. 6B shows a graph of the dose response curve. Statistical significance at each dose level is also noted.
The placebo control group started with a homocysteine concentration that was not statistically different from the treatment group. There was no significant reduction in homocysteine concentration during the 3-month study period. If anything, there was a small statistically insignificant increase in homocysteine concentration. The mean homocysteine value of the placebo control group during the 3 month test period is shown graphically in FIG. 6C.
ホモシステインの高度の上昇は相応して心臓血管及びその他の高いリスクに関連するので、一番高いホモシステイン濃度でスタートした処置被験者のサブグループは用量反応効果について別に分析した。 Since higher elevations of homocysteine are correspondingly associated with cardiovascular and other high risks, the subgroup of treated subjects starting with the highest homocysteine concentration was analyzed separately for dose-response effects.
図6Dに、ベースラインのホモシステイン値が10以上の被験者についてのレーザ処理試験製剤に対する用量反応曲線を示す。平均の低下はあらゆる用量レベルで統計的に有意であり、最低用量の試験製剤でも13.2から9.3に30%低下した。高用量ではさらにホモシステイン濃度が2ヶ月後及び3ヶ月後にそれぞれ平均して8.3及び7.3に低下した。最も高い比例的低下は、ベースラインのホモシステインが15であったのが試験製剤の使用2ヶ月後に5に降下した、又はホモシステインが約70%低下した。これらの結果は、レーザで均質化されたメチル化製剤はホモシステインの最高リスクの上昇を調節及び低下するのに特に役立ちうることを示す。 FIG. 6D shows a dose response curve for a laser treated test formulation for subjects with a baseline homocysteine value of 10 or greater. The mean reduction was statistically significant at all dose levels, with a 30% reduction from 13.2 to 9.3 for the lowest dose test formulation. At higher doses, the homocysteine concentration further decreased to 8.3 and 7.3 on average after 2 and 3 months, respectively. The highest proportional decrease was 15 for baseline homocysteine but dropped to 5 after 2 months of use of the test formulation, or about 70% for homocysteine. These results indicate that laser homogenized methylated formulations can be particularly helpful in regulating and reducing the highest risk increase of homocysteine.
試験製剤の使用は、不安尺度の統計的に有意な減少とも関係があった。図6Eに、試験製剤の用量が高くなるに従って不安のより大きい減少を示す線形用量反応曲線を示す。これに対し、プラセボ群には不安尺度の有意な減少はなかった。 Use of the test formulation was also associated with a statistically significant reduction in the anxiety scale. FIG. 6E shows a linear dose response curve showing a greater decrease in anxiety as the dose of test formulation increases. In contrast, there was no significant reduction in the anxiety scale in the placebo group.
図6Fに身体化尺度(身体的苦痛、うずき及び痛みの知覚)の非常に有意な減少を示す。特に急勾配の減少が最低用量レベルで見られた。
図6Gにうつの統計的に有意な減退を示す。この減退は用量レベルが高くなるにつれて増進する。試験製剤はSAMe濃度を増加させることが期待されるので、図6F及び6Gに示した結果は、報告されているSAMeの直接使用の効果、すなわち骨関節症であろうが線維筋痛であろうがうずき及び痛みの削減効果、並びにうつの緩和効果と一致する。
FIG. 6F shows a very significant decrease in the bodyization scale (physical distress, tingling and pain perception). In particular, a steep decrease was seen at the lowest dose level.
FIG. 6G shows a statistically significant decline in depression. This decline increases with higher dose levels. Since the test formulation is expected to increase the SAMe concentration, the results shown in FIGS. 6F and 6G will be the effect of reported direct use of SAMe, ie osteoarthritis or fibromyalgia It is consistent with the effect of reducing tingling and pain, and the effect of alleviating depression.
図6Hに、あらゆる用量レベルにおける強迫症状の非常に統計的に有意な減退を示す。
図6Iに、試験製剤の用量増加に伴うパラノイア症状の顕著で直線的な減退を示す。
図6Jに、レーザ均質化試験製剤の使用に伴う敵意の統計的に有意な減退を示す。最近の研究によれば、高ホモシステインとヒト敵意の増大は相関関係にあることが示されている。これは、ホモシステインの減少だけでなく測定された敵意がそれに対応して減退することを示す最初の処置的介入の一つである。
FIG. 6H shows a very statistically significant reduction in obsessive-compulsive symptoms at all dose levels.
FIG. 6I shows a significant linear decline in paranoia symptoms with increasing dose of the test formulation.
FIG. 6J shows a statistically significant reduction in hostility with the use of the laser homogenized test formulation. Recent studies have shown that high homocysteine and human hostility are correlated. This is one of the first therapeutic interventions that shows not only a reduction in homocysteine but also a corresponding reduction in measured hostility.
図6Kに、全般的重症度指標、すなわち全症状と重症度の尺度を総合的に評価した全般的測定の用量反応曲線を示す。この指標は、全ての用量レベルで全般的症状プロフィールの非常に統計的に有意な減退を示しており、その減退は各用量ごとに増え、特に最低用量で顕著な相対的応答を示している。 FIG. 6K shows a general-measured dose response curve that comprehensively evaluated the overall severity index, ie, a measure of all symptoms and severity. This indicator shows a very statistically significant decline in the overall symptom profile at all dose levels, with the decline increasing with each dose, showing a significant relative response, especially at the lowest dose.
基本的なメチル基転移生化学を改善することは、特に細胞膜の流動性及び機能、神経伝達物質の産生及び平衡(特にセロトニン)、タンパク質の転写後修飾、DNAの合成及び修復、内皮の血管保護、及び多数のその他の促進経路のレベルで、細胞代謝及び機能に広範な利益があると期待される。 Improving basic transmethylation biochemistry specifically includes cell membrane fluidity and function, neurotransmitter production and balance (especially serotonin), post-transcriptional modification of proteins, DNA synthesis and repair, endothelial vascular protection And at the level of many other facilitating pathways, it is expected to have broad benefits in cellular metabolism and function.
レーザで均質化されたメチル化製剤の最適な使用は、ホモシステイン濃度、SAMe濃度、DNAメチル化アッセイ、炎症マーカ、又は臨床状態の変化の処置に対する応答に基づいて調整できる。臨床的に良好なヒトにおいては、製剤の用量を最低の心臓血管リスクに関連するホモシステイン濃度、すなわちカットオフ値6.3以下に維持するように調節することが勧められるであろう。 Optimal use of laser homogenized methylated formulations can be adjusted based on the response to treatment of homocysteine concentration, SAMe concentration, DNA methylation assay, inflammatory markers, or changes in clinical status. In clinically good humans, it may be advisable to adjust the dosage of the formulation to maintain the homocysteine concentration associated with the lowest cardiovascular risk, ie, a cut-off value of 6.3 or less.
実施例9
レーザ処理メチル化製剤によって改善された狼瘡の、自己免疫疾患病理の緩和モデルとしての症例
自己免疫疾患は、免疫系が自己抗原を異物と認識し、自己組織に対して免疫の炎症性攻撃を開始する状態である。疾患プロセスの中核を成すのは、宿主組織の成分を異物又は侵襲抗原と区別する免疫系の能力における情報異常である。
Example 9
A case of lupus improved by laser-treated methylated drug as a model for alleviating autoimmune disease pathology Autoimmune disease recognizes autoantigens as foreign and initiates an inflammatory attack of the immune system against the self tissue It is a state to do. Central to the disease process is an information abnormality in the immune system's ability to distinguish host tissue components from foreign or invasive antigens.
二つの最も一般的な自己免疫疾患、狼瘡及びリウマチ様関節炎で繰り返し観察される現象は、T細胞リンパ球の高度のDNA脱メチル化である。リンパ球のDNA脱メチル化は炎症反応に続発する現象ではあるが、DNA脱メチル化プロセスがDNA制御機構の調節障害を通じて疾患の病因に主な役割を果たすことも可能である。メトトレキサート処置によるリウマチ様関節炎の臨床的改善はDNAメチル化の増加と関連することを示す最近の研究は、DNAの脱メチル化を疾患の病因とする仮説を裏付けるものである。 The phenomenon repeatedly observed in the two most common autoimmune diseases, lupus and rheumatoid arthritis, is the high DNA demethylation of T cell lymphocytes. Although DNA demethylation of lymphocytes is a phenomenon secondary to the inflammatory response, the DNA demethylation process can also play a major role in the pathogenesis of the disease through dysregulation of the DNA control mechanism. Recent studies showing that clinical improvement of rheumatoid arthritis by methotrexate treatment is associated with increased DNA methylation supports the hypothesis that DNA demethylation is the etiology of the disease.
身体の組織が全般的な40%のDNA脱メチル化を被ると、通常変性死が起こる。リウマチ様関節炎及び狼瘡では、T細胞リンパ球の50%までの脱メチル化が観察され、これらの免疫調節及びエフェクタ細胞に選択的な変性プロセスの促進が示唆される。DNAを再メチル化する積極的な処置は、単に免疫調節障害に伴う炎症反応を抑制する以上に、基礎にあるDNAレベルにおける情報異常を緩和及び補正するのに役立ちうる。 Degenerative death usually occurs when body tissues undergo an overall 40% DNA demethylation. In rheumatoid arthritis and lupus, demethylation of up to 50% of T cell lymphocytes is observed, suggesting the promotion of these immunoregulatory and effector cell selective degenerative processes. Aggressive treatments that re-methylate DNA can help mitigate and correct information abnormalities at the underlying DNA level, rather than merely suppressing the inflammatory response associated with impaired immune regulation.
患者の一例として、59歳の白人女性が数年来再発性狼瘡を患っていた。実施例6のメチル化製剤試験に参加する時点で、彼女は数ヶ月間重症疾患の再発を経験していた。
彼女の疾患は、手足に極めて鋭敏な有痛性の水疱形成及び潰瘍性病変を特徴とし、そのために激痛なしに歩くことも戸棚の扉を開けることも困難であった。皮膚は蒼白で、慢性低エネルギー状態で極めて疲労しており、高度の脱毛にも悩まされていた。全身性炎症のマーカである沈降率は、正常レベルが0〜30であるのに対し、99に高く上昇していた。プラケニル(Plaquenil)のみで処置されていたが、症状が緩和されることはほとんどなかった。彼女はコルチコステロイドの使用は断った。以前の再発時に重度の処置副作用があったからである。
As an example of a patient, a 59-year-old white woman has had recurrent lupus for several years. At the time of participating in the methylated formulation trial of Example 6, she had experienced a recurrence of severe illness for several months.
Her illness was characterized by painful blistering and ulcerative lesions that were extremely sensitive to the limbs, which made it difficult to walk without severe pain and open the cabinet doors. The skin was pale, extremely fatigued in a chronic low energy state, and suffered from severe hair loss. The sedimentation rate, which is a marker of systemic inflammation, was elevated to 99, while the normal level was 0-30. Although treated with plaquenil alone, symptoms were rarely alleviated. She refused to use corticosteroids. This is because there were severe treatment side effects at the time of previous recurrence.
該被験者はプラセボ対照群に無作為化され、3ヶ月間状態に何の改善もみられなかった。試験第二相で、彼女は6gのレーザ処理ベタイン+補因子を毎日という高用量のメチル化製剤群に入れられた。活性製剤の開始1〜2週間以内に彼女は臨床的改善に気づき始めた。 The subjects were randomized to a placebo control group and did not see any improvement in status for 3 months. In the second phase of the study, she was put 6 g of laser treated betaine + cofactor in a daily high dose methylated formulation group. Within 1-2 weeks of starting the active formulation she began to notice clinical improvement.
3ヶ月間の第二相終了時に、彼女は、手足の病変の90%の消失と倦怠感及び疲労感の顕著な改善を報告した。この時点で彼女の沈降率は58に降下していた。彼女は同量のプラケニルを試験期間中続けており、処置における唯一の変化は試験第二相の3ヶ月間の活性メチル化製剤の追加だけであった。 At the end of the three-month phase II, she reported 90% disappearance of limb lesions and a marked improvement in fatigue and fatigue. At this point her settling rate had fallen to 58. She continued with the same amount of plakenil throughout the study, and the only change in treatment was the addition of active methylated formulation during the second phase of the study for 3 months.
該被験者は、1〜2gのレーザ処理ベタイン+補因子に減らした低用量のレーザ処理メチル化製剤をさらに5ヶ月間続けた。この期間中、彼女は全臨床症状の完全寛解を得た。低用量処置の第5ヶ月終了時に、彼女の沈降率は非常に低い正常値の1に降下していた。これは彼女がこれまでに記録した最低レベルであった。 The subject continued on a low dose laser treated methylated formulation reduced to 1-2 g laser treated betaine + cofactor for an additional 5 months. During this period she had a complete remission of all clinical symptoms. At the end of the fifth month of low-dose treatment, her sedimentation rate had dropped to a very low normal value of 1. This was the lowest level she has ever recorded.
その他の臨床マーカーも、彼女の基礎疾患の狼瘡の顕著な改善を示していた。処置前のC反応性タンパク質は3.4に上昇していたが(正常0〜1.5)、処置期間終了時には正常の1.1に低下していた。 Other clinical markers also showed a marked improvement in her underlying disease lupus. The C-reactive protein before treatment increased to 3.4 (normal 0 to 1.5), but decreased to normal 1.1 at the end of the treatment period.
処置前のC3及びC4補体濃度は84(正常94〜192)及び11.5(13.0〜52.0)にそれぞれ減少しており、活性な炎症プロセスが補体因子を消費していることを示していた。高用量メチル化製剤の第3ヶ月までに彼女の濃度は正常に戻り、C3及びC4がそれぞれ98及び13.2となった。すなわち自己免疫炎症の減退を示していた。抗二本鎖DNA抗体はSLEの特異的マーカである。処置前1:40希釈(正常<1:10希釈)に上昇していた力価は、高用量製剤の使用第一ヶ月終了時までに1:10希釈の正常値に本質的に低下していた。 Pre-treatment C3 and C4 complement concentrations have decreased to 84 (normal 94-192) and 11.5 (13.0-52.0), respectively, and active inflammatory processes are consuming complement factors It showed that. By the third month of the high-dose methylated formulation, her concentration returned to normal and C3 and C4 were 98 and 13.2, respectively. In other words, it showed a decrease in autoimmune inflammation. Anti-double stranded DNA antibodies are specific markers for SLE. The titer that had risen to 1:40 dilution before treatment (normal <1:10 dilution) had essentially dropped to the normal value of 1:10 dilution by the end of the first month of use of the high dose formulation. .
彼女は、手足の病変の完全消失及びその他全ての臨床的特徴の完全解消を得た。彼女のエネルギーは数年間で初めて高レベルに戻った。彼女の蒼白は解消し、毛髪も豊かに再成長した。 She obtained complete disappearance of limb lesions and complete resolution of all other clinical features. Her energy returned to a high level for the first time in several years. Her pallor has disappeared and her hair has re-grown.
彼女はこの時点でメチル化製剤の使用を中止し、7ヶ月間は臨床的に良好と感じていた。しかしながら、製剤中止7ヶ月後の反復沈降率は103に増加していることを示した。沈降率上昇が認められて数週間以内に、指の痛みと手の皮膚病変の早期発生が始まった。高用量のレーザ処理メチル化製剤の再開数週間以内に、早期再発症状は完全に解消した。製剤の使用を続けることで沈降率は再度正常に戻った。
She stopped using methylated preparations at this point and felt clinically good for 7 months. However, the repeated
彼女の経験は、メチル化増強因子の供給中止後は、生化学的マーカが処置前レベルに速やかに戻りがちであることを示すメチル化化学の多数の研究と一致している。一般的に、最善の結果のためには長期間の一貫した使用が勧められる。 Her experience is consistent with numerous studies of methylation chemistry that show that biochemical markers tend to return quickly to pre-treatment levels after discontinuation of methylation enhancer delivery. In general, consistent use over a long period is recommended for best results.
全身性エリテマトーデスは、自己抗原に対して免疫攻撃をする広範囲の自己免疫状態の主要例である。レーザ処理メチル化製剤による積極的な再メチル化が、あらゆる形態の自己免疫疾患、特にリンパ球のメチル化削減を特徴とすることが知られているリウマチ様関節炎及び狼瘡のような疾患について考慮するには適切な処置である。そのような処置は、非常に高い処置指数を有し、単に炎症プロセスによる症状を抑制するというよりはむしろ基礎にあるDNA調節異常の処置に役立ちうる。 Systemic lupus erythematosus is a prime example of a wide range of autoimmune conditions that make an immune attack against self-antigens. Aggressive remethylation with laser-treated methylated products considers all forms of autoimmune disease, especially diseases like rheumatoid arthritis and lupus known to be characterized by reduced lymphocyte methylation Is an appropriate treatment. Such treatment has a very high treatment index and may be useful for the treatment of underlying DNA dysregulation rather than merely suppressing symptoms due to inflammatory processes.
実施例10
レーザ音響共鳴を用いたプリオンの不活性化及びその他のタンパク質の形状作り変えの可能性
プリオンは独特のタンパク質性感染因子の類であって、特に緩徐進行性の神経変性疾患を起こすことで知られている。プリオンは、病理変化を起こすのにDNA又はRNAエフェクタ機序を必要としない点でその他の種類の伝染性因子と異なっている。プリオンは、孔径が小さすぎて最小のウィルス又は細菌さえも通さないミクロフィルタを通過することが観察されている。プリオンはまた、病原微生物を除去するのに通常有効な温度での殺菌に対する耐性もある。核酸と無関係な欺瞞的(deceptive)生物戦略のために、これらの破壊的疾患状態の処置方法はまだ開発されていない。
Example 10
Inactivation of prions using laser acoustic resonance and the possibility of reshaping other proteins Prions are a class of unique proteinaceous infectious agents, especially known for causing slowly progressive neurodegenerative diseases ing. Prions differ from other types of infectious agents in that they do not require DNA or RNA effector mechanisms to cause pathological changes. It has been observed that prions pass through microfilters that are too small to pass even the smallest viruses or bacteria. The prion is also resistant to sterilization at temperatures normally effective to remove pathogenic microorganisms. Due to deceptive biological strategies unrelated to nucleic acids, methods for treating these destructive disease states have not yet been developed.
プリオン感染と最も密接に関連しているヒトの症候群はクロイツフェルト・ヤコブ病である。稀ではあるが、クロイツフェルト・ヤコブ病は脳組織における空胞性変化及び星状細胞増殖を特徴とするヒトの最も一般的な海綿状脳症である。疾患伝染は、プールされたヒト下垂体エキスから調製された成長ホルモンの注射、角膜移植、及びてんかん処置のための汚染された定位電極のインプラントによると報告されている。潜伏期間は典型的には15〜31ヶ月の範囲である。平均疾病期間は、進行性痴呆、ミオクローヌス、及び運動機能不全から死亡までおよそ6ヶ月間である。 The human syndrome most closely associated with prion infection is Creutzfeldt-Jakob disease. Although rare, Creutzfeldt-Jakob disease is the most common spongiform encephalopathy in humans characterized by vacuolar changes and astrocyte proliferation in brain tissue. Disease transmission has been reported to be due to contaminated stereotactic electrode implants for growth hormone injection, corneal transplantation, and epilepsy treatment prepared from pooled human pituitary extracts. The incubation period is typically in the range of 15 to 31 months. The average disease duration is approximately 6 months from progressive dementia, myoclonus, and motor dysfunction to death.
Prusinerに定義されるように、プリオンは、“核酸を修飾する方法による不活性化に抵抗性のある小タンパク質性感染粒子”である。おそらくこの類の疾患の最も異常な特徴は、病原性タンパク質が宿主細胞のゲノムによってコードされているように見えることである。ヒトのプリオンタンパク質(PrP)の遺伝子は染色体20にマッピングされている。正常遺伝子産物のPrPcは病理タンパク質PrPscと同じアミノ酸配列を有しているようである。3次元折畳みの相違が膜シアロ糖タンパク質の正常変異体を異常なアイソフォームに変換する。これは凝集して、電子顕微鏡検査で目に見える病理タンパク質の結節になる。プリオン凝集体は、この群の疾患の脳組織に見られるアミロイド斑及びフィブリルの原因でありうる。
As defined by Prusser, prions are “small proteinaceous infectious particles that are resistant to inactivation by methods that modify nucleic acids”. Perhaps the most unusual feature of this type of disease is that the pathogenic protein appears to be encoded by the genome of the host cell. The gene for human prion protein (PrP) is mapped to
シャペロニンは、ペプチド配列をそれらの生物学的に活性な3次元コンフォメーションに形作るのを助けるエフェクタタンパク質の類である。プリオン疾患におけるシャペロニン活性の障害が、他の点では正常なペプチド配列の異常折畳み及び凝集の原因でありうる。 Chaperonins are a class of effector proteins that help shape peptide sequences into their biologically active three-dimensional conformation. Impaired chaperonin activity in prion diseases can be otherwise responsible for abnormal folding and aggregation of normal peptide sequences.
疎な強め合いノードの“衝撃と鳴動”を印加し、同時に分子サイズに比べて比較的大きなそれらのEM場波で分子を配向し形作ると、シャペロニン様効果が提供できる。疎な強め合いノード及びEM場パターンは、シャペロニンポケットにおける形作りプロセスを模倣して、ペプチド配列の3次元折畳みを誘導する助けになりうる。従って、疎な強め合いノード照射の個々のアミノ酸の形状変更能はアミノ酸鎖に拡大することが可能で、望ましいポリペプチド折畳みパターンに役立つ。 A chaperonin-like effect can be provided by applying the “shock and ringing” of sparse constructive nodes and simultaneously aligning and shaping molecules with their EM field waves that are relatively large compared to the molecular size. Sparse constructive nodes and EM field patterns can mimic the shaping process in chaperonin pockets and help guide the three-dimensional folding of peptide sequences. Thus, the ability to alter the shape of individual amino acids of sparse constructive node irradiation can be extended to amino acid chains, helping to desirable polypeptide folding patterns.
レーザ音響共鳴がPrPの病理的コンフォメーションではなく正常コンフォメーションに有利に働くことができるかどうかを決定するために、我々は両方の形態の音響スペクトル分析をすることになった。好適形対不適形の音響スペクトルが異なっていれば、原理的には好適形のスペクトル周波数で変調された疎な強め合いノードのレーザ照射を印加することによって、所望形の形成に役立つ可能性がある。その場合でも、他の減衰損失が支配的になる前に、一方の形態から他方の形態にスイッチするのに要する全エネルギーを、共鳴によって達成可能なエネルギーより充分高くすることは可能である。 In order to determine whether laser acoustic resonance could favor normal conformation rather than the pathological conformation of PrP, we decided to do both forms of acoustic spectral analysis. If the preferred vs. unsuitable acoustic spectrum is different, in principle it may be possible to help form the desired shape by applying sparse constructive node laser radiation modulated at the preferred spectral frequency. is there. Even so, it is possible to make the total energy required to switch from one configuration to the other sufficiently higher than the energy achievable by resonance before the other attenuation losses become dominant.
複合分子に適用する音響共鳴スペクトルを決定するための費用効果的な方法は、過飽和二酸化炭素気泡核生成によるソノルミネセンスを用いて溶液中でシングルポイント音響エミッタを創り出すことであろう。ソノルミネセンスの主な例は、超音波を使用して小気泡を無限小サイズに圧縮し、温度を突然劇的に上昇させることである。これは時に小空間で何千度もの温度上昇をもたらす。 A cost effective method for determining the acoustic resonance spectrum applied to a complex molecule would be to create a single point acoustic emitter in solution using sonoluminescence by supersaturated carbon dioxide bubble nucleation. A major example of sonoluminescence is the use of ultrasound to compress small bubbles to an infinitesimal size and suddenly and dramatically increase the temperature. This sometimes leads to thousands of degrees of temperature rise in small spaces.
一部のシステムでは、この温度スパイク(光を伴うことが多い)を化学反応の直接推進に使用できるが、本文脈においては気泡核生成を、溶液中で分子の音響吸収スペクトルの測定に使用できるシングルポイント音響エミッタの創製に使用する。 In some systems, this temperature spike (often accompanied by light) can be used to directly drive chemical reactions, but in this context bubble nucleation can be used to measure the acoustic absorption spectrum of molecules in solution. Used to create single point acoustic emitters.
例えば、二酸化炭素を‘ソーダストリーム’を用いて水に溶解し、水中にPVDF(フッ化ポリビニリデン)製の広帯域ハイドロフォンを置くと、純水の音響スペクトルが測定される。選択した試験分子を水に溶解すると吸収スペクトルが変化する。この示差吸収スペクトルが試験分子の主振動モードの周波数を示す。さらに吸収線の狭さは溶液中の化合物の均質性を示す。 For example, when carbon dioxide is dissolved in water using a “soda stream” and a broadband hydrophone made of PVDF (polyvinylidene fluoride) is placed in the water, the acoustic spectrum of pure water is measured. When the selected test molecule is dissolved in water, the absorption spectrum changes. This differential absorption spectrum shows the frequency of the main vibration mode of the test molecule. Furthermore, the narrow absorption line indicates the homogeneity of the compound in solution.
一般的な使用例で、我々は最大吸収線を選び、レーザ変調をその周波数に調節する。そのような主共鳴周波数は分子に非常に効率的に送達できる。これは、フォトンの吸収及び再放出のディラック様音響スパイクを用いる一般的な“衝撃と鳴動”効果に加えて、更なるレベルの分子の形状制御を提供する。 In a typical use case, we choose the maximum absorption line and adjust the laser modulation to that frequency. Such a main resonance frequency can be delivered to the molecule very efficiently. This provides an additional level of molecular shape control in addition to the general "shock and ring" effect using photon absorption and re-emission Dirac-like acoustic spikes.
均質化の簡単な実験において、化合物の乾燥粉末(又は溶液)を二つのバッチに分割する。一つのバッチは事前のCO2核生成吸収スペクトル分析から選んだ変調周波数で照射する。この粉末を次にCO2溶液に加え、対照粉末を別のCO2溶液に加える。次に二つの溶液のそれぞれの吸収スペクトルを測定する。均質化が起こる程度になると、照射サンプルは対照サンプルより狭い吸収スペクトルを示すようになる。 In a simple experiment of homogenization, a dry powder (or solution) of a compound is divided into two batches. One batch is irradiated with the modulation frequency chosen from prior CO 2 nucleation absorption spectrum analysis. This powder is then added to the CO 2 solution and the control powder is added to another CO 2 solution. Next, the absorption spectra of each of the two solutions are measured. Once homogenization occurs, the irradiated sample will show a narrower absorption spectrum than the control sample.
ベタインのような単純な化合物は比較的少数の吸収線を示すが、フィブロネクチン又はグルコアミラーゼのような化合物は数百である。照射用に選ばれた各線は照射後に狭くなると予想される。 Simple compounds such as betaine show relatively few absorption lines, but there are hundreds of compounds such as fibronectin or glucoamylase. Each line selected for irradiation is expected to narrow after irradiation.
プリオンの例の場合、正常及び病理プリオン配置(configuration)を別のCO2溶液に溶解し、これらの溶液の吸収スペクトルを測定する。次に、病理プリオンと比較したとおきに正常プリオンで見られる吸収ピークを、病理プリオン溶液で再生すれば、正常形の共鳴及び配置に近づけることができる。周波数は、レーザ音響共鳴の疎な強め合いノードビームの変調として適用される。 In the case of prions, normal and pathological prion configurations are dissolved in separate CO 2 solutions and the absorption spectra of these solutions are measured. Next, when the absorption peak seen in the normal prion is regenerated with the pathological prion solution as compared with the pathological prion, it can be brought close to normal resonance and arrangement. The frequency is applied as a modulation of the sparse constructive node beam of laser acoustic resonance.
反対に、病理プリオンの吸収ピークを病理形の溶液で再生すれば、全体的な構造を崩壊させるのに充分な局部共鳴を加熱できる。そのような強度の局部加熱は単純に3次元コンフォメーションを変性できる、又は弱い結合を標的にすれば共有結合を分断できる。主レーザ波長は、共鳴変性を意図するのであれば電磁スペクトルの紫−紫外端にシフトさせる。一方、スペクトルの赤外−赤端は再構成の方策としてより適している。 Conversely, regenerating the pathological prion absorption peak with a pathological solution can heat enough local resonances to disrupt the overall structure. Such intense local heating can simply denature the three-dimensional conformation, or can break the covalent bond if targeted to a weak bond. The main laser wavelength is shifted to the violet-ultraviolet end of the electromagnetic spectrum if resonance modification is intended. On the other hand, the infrared-red end of the spectrum is more suitable as a reconstruction strategy.
病理プリオンを正常配置に変換又は構造を変性する能力は、組織又は移植用器具の高速低エネルギー殺菌法として役割を果たせる可能性を有する。普通の従来のレーザEM照射と比べて疎な強め合いノードは組織への透過深度が大きいので、このエネルギーは直接的なインビボ処置としても適用できる。臨床サンプル、組織、及びより大きい実験室器具からの病理プリオンの除去、並びに臨床的安全性も達成できる。 The ability to convert a pathological prion to a normal configuration or to modify the structure has the potential to serve as a fast, low energy sterilization method for tissue or implantable devices. This energy can also be applied as a direct in vivo treatment, because sparse constructive nodes have a greater penetration depth into the tissue compared to normal conventional laser EM irradiation. Removal of pathological prions from clinical samples, tissues, and larger laboratory instruments as well as clinical safety can also be achieved.
さらに発展させると、家畜及び畜産業への適用可能性もある。海綿状脳症を起こす動物のプリオン病は、ヒツジ及びヤギではスクレイピーとしてウシでは狂牛病として特によく認識されている。用途としては、それ以外には処置不能なこの疾患の処置又は予防、又は感染可能性もしくは感染性組織又は汚染器具の殺菌などである。 Further development has applicability to livestock and livestock industries. Prion disease in animals that cause spongiform encephalopathy is particularly well recognized as scrapie in sheep and goats and as mad cow disease in cattle. Applications include the treatment or prevention of this otherwise untreatable disease or the sterilization of infectious or infectious tissues or contaminated devices.
一般的な適用の観点からすると、ソノルミネセントCO2核生成吸収スペクトル分析(sonoluminescent CO2 nucleation absorption spectral analysis)を用いるプロセスは、意図する均質化効果をさらに増強する共鳴変調周波数を提供できる。その他の分光法も使用できるが、この提案された好適な様式の利点はその容易性と費用効果である。 From the viewpoint of general application, the process of using the luminescent CO 2 nucleation absorption spectrum analysis (sonoluminescent CO 2 nucleation absorption spectral analysis ) may provide resonance modulation frequency to further enhance the homogenization intended effect. Other spectroscopic methods can be used, but the advantages of this proposed preferred mode are its ease and cost effectiveness.
レーザ照射の疎な強め合いノードを共鳴スペクトルピークで変調することは、一般的な均質化及び平坦化効果に加えてさらに特異的な構造変化を起こしうる。これは、薬剤、特に受容体効果を標的とした薬剤の望ましい効果を増強するのに特に重要であろう。これはさらに、受容体の形状適合を改良し、所定用量で望ましい処置作用を増大し、そして非特異的な用量関連及び用量無関係の有害作用を削減しうる。 Modulating the sparse constructive node of the laser irradiation with the resonance spectral peak can cause more specific structural changes in addition to the general homogenization and planarization effects. This may be particularly important to enhance the desired effects of drugs, particularly drugs targeted to receptor effects. This can further improve receptor shape adaptation, increase the desired treatment effect at a given dose, and reduce non-specific dose related and dose independent adverse effects.
そうした広範囲の栄養補助食品及び医薬品効果をさらに特異的に標的にするには、所望の効果に応じたインビトロ、動物及び臨床試験がさらに必要であろう。そのような効果の第一の候補は、フェノール系神経伝達物質のドパミン、エピネフリン、及びノルエピネフリンの受容体経路で機能する薬剤の作用を変更することであろう。骨格のねじれ及び全体的平坦化及びフェノール(水酸化ベンゼン)環含有分子の形状を変更する能力は、所望の機能を増強し、深刻なことが多い副作用を低減しうる。 In order to more specifically target such a wide range of dietary supplement and pharmaceutical effects, further in vitro, animal and clinical trials depending on the desired effect will be required. The first candidate for such an effect would be to alter the action of drugs that function in the receptor pathway of the phenolic neurotransmitters dopamine, epinephrine, and norepinephrine. Skeletal twisting and global planarization and the ability to change the shape of the phenol (hydroxylated benzene) ring-containing molecule can enhance the desired function and reduce the often serious side effects.
実際、全ての受容体−リガンド及び酵素−基質媒介系は非常に形状依存性である。リガンド又は基質の形状を変更及び均質化する能力は、形状変更効果を、系の反応性を所望通り増大又は低下させるために集中する。従って、広範囲の栄養素、薬剤、及びその他の生物活性薬を変更することにより、意図する生物学的又は生理学的効果を増強できる。 In fact, all receptor-ligand and enzyme-substrate mediated systems are very shape dependent. The ability to change and homogenize the shape of the ligand or substrate concentrates the shape-changing effect to increase or decrease the reactivity of the system as desired. Thus, by altering a wide range of nutrients, drugs, and other bioactive agents, the intended biological or physiological effect can be enhanced.
高周波の青−紫から紫外の主レーザ系を用いる特別の共鳴は、特定の病原体を変性することが見出されるかもしれない。疎な強め合いレーザ照射の変調を用いれば、広範囲の病原体を不活化できる可能性がある。 Special resonances using high frequency blue-violet to ultraviolet main laser systems may be found to denature specific pathogens. A wide range of pathogens may be inactivated using sparse intensifying laser irradiation modulation.
特別の共鳴系は選択された化学結合の温度を大きく上げるので、それらをより反応性に富むようにすることができる。一部の共有結合は切断されやすく、その結果、特別の形状及び構造の反応性フラグメントが得られる。これは、他の点では新規有益化合物の製造又は創製が困難な構造の収率を上げるのに熱力学的に好ましくない、反応順序を作り出すのに使用できる。 Special resonant systems greatly increase the temperature of selected chemical bonds, making them more reactive. Some covalent bonds are susceptible to cleavage, resulting in reactive fragments of special shape and structure. This can be used to create a reaction sequence that is thermodynamically unfavorable for increasing the yield of structures that are otherwise difficult to produce or create new beneficial compounds.
従って、疎な強め合いノードの共鳴レーザ照射の使用は、プリオンを形状変更してそれらをもはや病原性でなくする;内因性の酵素、受容体、及び情報伝達系を増強又はさらには模倣する;そして広範囲の感染因子又は毒素の成分を変更してそれらの病原性又は毒性を低減する、などへの発展性を秘めている。 Thus, the use of sparse constructive node resonant laser irradiation reshapes prions to make them no longer pathogenic; enhances or even mimics endogenous enzymes, receptors, and signaling systems; And it has the potential to change components of a wide range of infectious agents or toxins to reduce their pathogenicity or toxicity.
実施例11
血圧及びコレステロール濃度を低下させる、レーザ処理L−アルギニンの臨床効果
実施例6の二重盲検試験の被験者は、第一相試験の完了後、Western IRB認可の第二相試験に勧誘された。プラセボ群の被験者はレーザ処理L−アルギニン製剤の用量反応試験に参加するよう勧誘された。活性処置群の被験者は、高用量メチル化製剤を継続しながらレーザ処理L−アルギニン製剤の用量反応試験を追加するように勧誘された。
Example 11
Clinical Effects of Laser-treated L-Arginine, which Reduces Blood Pressure and Cholesterol Concentration Subjects from the double-blind study of Example 6 were invited to a Western IRB approved
レーザ処理L−アルギニン製剤のサイズ00の各カプセルは、500mgの均質化L−アルギニンを提供するように配合されていた。さらに、各カプセルは、以下の組成のレーザ処理成分を含有していた。すなわち、イノシトールヘキサニコチネート25mg(80%モル比のナイアシン、又は20mgのナイアシン)、ピリドキシン(ビタミンB6)2.5mg、マグネシウムアミノ酸キレート18.42% 54.3mg(10mgのマグネシウムを提供)、亜鉛アミノ酸キレート20.17% 4.1mg(.833mgの亜鉛を提供)、及びセレノメチオニン0.5% 2.33mg(メチオニンにキレート結合したセレン11.67μgを提供)、及びパントテン酸カルシウム(ビタミンB5)11mg。
Each
アルギニン+補助的ビタミン及びミネラル補因子のレーザ均質化は以下のように実施した。この製剤の乾燥粉末を透明プラスチック容器に2kg量り取り、3本の軸を通って生成物を回転させるジャイロスコープ装置に入れた。一次出力4.6mV及び3.0mVの670nmの二つのダイオードレーザをそれぞれ2.3mV及び1.5mVの疎な強め合いノードのレーザ照射に変化させた。ビームはさらに電子的に10MHzで振幅変調された。容器当たり12分間の処置時間中の平均のレーザ線量は.044kg/分/mWであった。 Laser homogenization of arginine + supplemental vitamins and mineral cofactors was performed as follows. 2 kg of the dry powder of this formulation was weighed into a transparent plastic container and placed in a gyroscope device that rotated the product through three shafts. Two 670 nm diode lasers with primary outputs of 4.6 mV and 3.0 mV were changed to laser irradiation of sparse constructive nodes of 2.3 mV and 1.5 mV, respectively. The beam was further electronically amplitude modulated at 10 MHz. The average laser dose during a 12 minute treatment time per container is. It was 044 kg / min / mW.
第一相試験で処置群にいた被験者は、第一相からの最大日用量の処理メチル化製剤である6gのレーザ処理ベタイン+レーザ均質化補因子の用量を継続した。第1ヶ月目、被験者はレーザ処理アルギニン製剤を9カプセル毎日摂取した。これは4.5gの活性化アルギニン+それに比例した比率の処理補因子を提供する量である。第2ヶ月目、日用量は18カプセル、すなわちレーザ処理アルギニン9gのベースに増量された。第3ヶ月目、日用量は毎日27カプセル、すなわち13.5gに増量された(消化管が受け付けたので)。
Subjects who were in the treatment group in the
第一相試験のプラセボ群は、レーザ処理アルギニン製剤のみを摂取するように切り換えられた。第二相の1、2及び3ヶ月の間、アルギニンのベース用量はそれぞれ4.5g、9g、及び13.5gと、同じ割合のレーザ処理補因子であり、比較群は処理メチル化製剤も摂取した。
The placebo group in the
3人の被験者が活性化アルギニン複合体の摂取を断った。その理由は、アルギニンが単純ヘルペスウィルスの発生を再発しやすい傾向を持つことが知られているため、又は研究によって自己免疫疾患のある人には注意して使用するよう示唆されているため、のいずれかであった。これらの参加者の一人は活性狼瘡を有する被験者であった。その経過は実施例7に記載されている。この群の全被験者は研究された最高用量のレーザ処理メチル化製剤、すなわち6gの処理ベタイン+それに比例する補因子を投与された。 Three subjects refused to take activated arginine complex. The reason for this is that arginine is known to have a tendency to recur herpes simplex virus outbreaks, or studies suggest that it should be used with caution in people with autoimmune diseases. It was either. One of these participants was a subject with active lupus. The process is described in Example 7. All subjects in this group received the highest dose of laser-treated methylated formulation studied, ie 6 g of treated betaine + proportional cofactor.
被験者は実施例6に記載した毎日の質問票の記入を続けた。特に、各カプセルの毎日のカプセル摂取を記録し、主観的利益又は副作用についても報告した。毎週のSCL−90質問票も実施された。試験終了時、被験者は卒業質問票及び試験総括も完成した。 The subject continued to fill out the daily questionnaire described in Example 6. In particular, the daily capsule intake of each capsule was recorded and subjective benefits or side effects were also reported. A weekly SCL-90 questionnaire was also conducted. At the end of the test, the subject completed the graduation questionnaire and test summary.
ベースライン時及び毎月、患者は以下の血液検査の採取及び分析も受けた。すなわち、先端的研究のために独立研究所にて、トリグリセリド及び総、LDL、及びHDLコレステロール濃度、並びに赤血球、白血球、及び血漿の検査である。さらに、ベースライン時及び毎月、被験者は血液採取時に血圧測定も受けた。認可されたインフォームドコンセントの書類が第二相試験のためにWestern IRBから提供された。これらのインフォームドコンセント書類の解説及び署名後、被験者は第2の3ヶ月間の試験相を始めた。第二相の期間中、レーザ均質化L−アルギニン製剤を摂取した被験者は、総コレステロール、LDLコレステロール、及び総対HDLコレステロール比に統計的に有意な低下を示した。これらの測定で有意の低下を示すには2〜3ヶ月間の使用を要した。さらに収縮期及び拡張期の血圧も統計的に有意な低下を示したが、これも有意レベルを達成するのに2〜3ヶ月間の使用を要した。トリグリセリド濃度も平均140から118に低下したが、この低下は統計的有意性を達成しなかった。 At baseline and monthly, patients also received and analyzed the following blood tests: That is, examination of triglycerides and total, LDL, and HDL cholesterol concentrations, and red blood cells, white blood cells, and plasma at an independent laboratory for advanced research. In addition, at baseline and monthly, subjects also received blood pressure measurements at the time of blood collection. Approved informed consent documents were provided by Western IRB for Phase II trials. After reviewing and signing these informed consent documents, subjects began a second three-month study phase. During the second phase, subjects who took the laser homogenized L-arginine formulation showed a statistically significant reduction in total cholesterol, LDL cholesterol, and total to HDL cholesterol ratio. It took 2-3 months of use to show a significant decrease in these measurements. In addition, systolic and diastolic blood pressure also showed a statistically significant decrease, which also required use for 2-3 months to achieve a significant level. The triglyceride concentration also decreased from an average of 140 to 118, but this decrease did not achieve statistical significance.
推奨摂取量のカプセルを確実に摂取した第一相試験とは異なって、第二相試験では摂取量は極めて可変的であった。用量反応曲線の代わりに、結果はどちらかというと群全体のバルク用量摂取の長期間の蓄積効果を示すものである。
In contrast to the
日報から得たカプセル摂取の合計に基づくと、第1ヶ月間のレーザ処理L−アルギニン製剤の摂取範囲は105〜410カプセルであった。平均摂取量は210カプセル、又は1日約7.0カプセルであった。第2ヶ月間の摂取範囲は126〜513カプセルで、平均摂取量は386カプセル、又は1日約12.9カプセルであった。第3ヶ月間の摂取範囲は27〜756カプセルで、平均摂取量は436カプセル、又は1日約14.5カプセルであった。従って、第1、第2、及び第3ヶ月間のレーザ均質化L−アルギニンの平均日摂取量はそれぞれ3.5g、6.5g、及び7.3gであった。 Based on the total capsule intake obtained from the daily report, the intake range of the laser-treated L-arginine formulation for the first month was 105-410 capsules. The average intake was 210 capsules, or about 7.0 capsules per day. The intake range for the second month was 126-513 capsules, and the average intake was 386 capsules, or about 12.9 capsules per day. The intake range for the third month was 27-756 capsules, and the average intake was 436 capsules, or about 14.5 capsules per day. Therefore, the average daily intake of laser homogenized L-arginine during the first, second, and third months was 3.5 g, 6.5 g, and 7.3 g, respectively.
レーザ均質化L−アルギニン製剤が長期間かけて総コレステロール濃度に及ぼす効果を分析するのに一元配置反復測定分散分析を使用した。分析はベースラインの総コレステロールが180を超えていた29人の被験者に限定した。多変量検定によれば、有意なコレステロール低下効果、ウィルクスのラムダ=.77,F(2,26)=3.813,p=.035を示している。この効果は明白になるのに2ヶ月を要した。 One-way repeated measures analysis of variance was used to analyze the effect of laser homogenized L-arginine formulations on total cholesterol concentration over time. The analysis was limited to 29 subjects whose baseline total cholesterol exceeded 180. According to the multivariate test, a significant cholesterol-lowering effect, Wilkes' lambda =. 77, F (2,26) = 3.813, p =. 035 is shown. This effect took two months to become apparent.
ベースラインから第2ヶ月末までに、29人中18人、又は処置被験者の62%が総コレステロールの低下を示した。総コレステロールの低下を示した人のうち61%が10%以上の低下、18%が20%以上の低下を示した。32%の最大個人総コレステロール低下は、ベースラインの213から処置後濃度146への低下であった。 By baseline to the end of the second month, 18 of 29 or 62% of treated subjects had reduced total cholesterol. Of those who showed a reduction in total cholesterol, 61% showed a reduction of 10% or more and 18% showed a reduction of 20% or more. The 32% maximum individual total cholesterol reduction was a reduction from baseline 213 to a post-treatment concentration of 146.
レーザ均質化L−アルギニン製剤が長期間かけてLDLコレステロールに及ぼす効果を検定するのに一元配置反復分散分析を使用した。多変量検定によれば、有意なLDLコレステロール低下効果、ウィルクスのラムダ=.655,F(3,20),p=.034を示している。さらに、対応のあるt検定分析で、最も顕著なLDLコレステロール降下は処置第3ヶ月後に発生したことが明らかになった。平均のベースライン濃度は140に上昇していたが処置第3ヶ月後に128に降下した。これは臨床的に重要な低下レベルである。 One-way repeated analysis of variance was used to test the effect of laser homogenized L-arginine formulations on LDL cholesterol over time. According to the multivariate test, significant LDL cholesterol lowering effect, Wilkes' lambda =. 655, F (3, 20), p =. 034 is shown. Furthermore, paired t-test analysis revealed that the most significant LDL cholesterol drop occurred after the third month of treatment. The average baseline concentration increased to 140, but decreased to 128 after the third month of treatment. This is a clinically important level of decline.
ベースラインのコレステロールが180を超えていた26人の被験者のうち、レーザ均質化L−アルギニンによる処置3ヶ月後に61%がLDLコレステロールの低下を示した。低下を示した人のうち、75%が10%以上の低下、25%が20%以上の低下であった。最大の単一低下は66%で、非常に高濃度の223から正常濃度の75に低下した。 Of the 26 subjects whose baseline cholesterol exceeded 180, 61% showed a reduction in LDL cholesterol after 3 months of treatment with laser homogenized L-arginine. Among those who showed a decrease, 75% were a decrease of 10% or more and 25% were a decrease of 20% or more. The largest single drop was 66%, down from a very high concentration of 223 to a normal concentration of 75.
HDLコレステロールに対する相対効果を評価するために、一元配置反復測定分散分析を従属変数の総対HDLコレステロール比について計算した。多変量分散分析によれば、長期間かけてこの比率の低下に有意の効果、ウィルクスのラムダ=.691,F(3,21),p=.048が示されている。平均のベースライン比率4.1が処置3ヶ月後に3.8に低下した。7%の低下であるが、63%の被験者がこの比率の低下を示した。 To assess the relative effects on HDL cholesterol, a one-way repeated measures analysis of variance was calculated for the dependent variable total to HDL cholesterol ratio. Multivariate analysis of variance shows a significant effect on this ratio decline over time, Wilkes' lambda =. 691, F (3, 21), p =. 048 is shown. The average baseline ratio 4.1 dropped to 3.8 after 3 months of treatment. 63% of subjects showed a decrease in this ratio, though a 7% decrease.
一元配置反復測定分散分析を従属変数の長期間の収縮期血圧について算出した。独立変数は処置製剤であった。長い間には収縮期血圧に統計的に有意な低下が見られた。ウィルクスのラムダ=.715,F(3,26)=3.447,p=.03;有意な線形効果も見られた。F(1,28)=6.522,p=.016。 A one-way repeated measures analysis of variance was calculated for the long-term systolic blood pressure of the dependent variable. The independent variable was the treatment formulation. There was a statistically significant decrease in systolic blood pressure over time. Wilkes' Lambda 715, F (3,26) = 3.447, p =. 03: A significant linear effect was also observed. F (1,28) = 6.522, p =. 016.
群全体の平均収縮期血圧131がレーザ均質化L−アルギニン製剤による3ヶ月間の処置後126に低下した。ベースラインと処置3ヶ月を比較する対応のあるt検定はp=.004で統計的に有意であった。140mmHg以上の収縮期高血圧を有する被験者のサブグループで10人中9人、又は90%が3ヶ月間の試験製剤処置後、収縮期血圧に低下を示した。その低下はp=.033で統計的に有意であった。このグループの処置前の値は140〜208mmHgの範囲であったが、処置後に123〜160mmHgに低下した。低下を示した被験者の収縮期血圧の低下範囲は2〜48mmHgで、平均低下は19.4mmHgであった。
Mean
一元配置反復測定分散分析を従属変数の拡張期血圧について算出した。独立変数は3ヶ月間にわたって摂取したレーザ均質化L−アルギニン製剤の摂取であった。一変量分散分析によれば、拡張期血圧に有意な低下が示された。F(3,26)=4.014,p=.01。拡張期血圧の低下に有意な線形効果も観察された。F(1,28)=7.236,p=.012。対応のあるt検定を用いると、拡張期血圧における統計的に有意な低下が、ベースラインから2ヶ月間の処置(p=.043)、及びベースラインから3ヶ月間の処置(p=.019)に見られた。 A one-way repeated measures analysis of variance was calculated for the dependent variable diastolic blood pressure. The independent variable was the intake of the laser homogenized L-arginine formulation taken over 3 months. Univariate analysis of variance showed a significant reduction in diastolic blood pressure. F (3,26) = 4.014, p =. 01. A significant linear effect on diastolic blood pressure reduction was also observed. F (1,28) = 7.236, p =. 012. With a paired t-test, a statistically significant decrease in diastolic blood pressure was observed for 2 months from baseline (p = 0.043) and 3 months from baseline (p = 0.19). )
ベースライン時の平均拡張期血圧82が、1、2、及び3ヶ月時にそれぞれ81、78、及び76と徐々に低下した。90mmHg以上の拡張期高血圧を有する被験者は5人しかいなかったが、80%が拡張期血圧に低下を示し、処置前の範囲90〜128mmHgが3ヶ月間の処置後は60〜99mmHgに降下した。拡張期高血圧を有し、拡張期血圧の低下を示した被験者において、低下の範囲は9〜40mmHgで、平均低下は拡張期25.8mmHgであった。 Baseline mean diastolic blood pressure 82 gradually decreased to 81, 78, and 76 at 1, 2, and 3 months, respectively. There were only 5 subjects with diastolic hypertension above 90 mmHg, but 80% showed a reduction in diastolic blood pressure, the pre-treatment range 90-128 mmHg dropped to 60-99 mmHg after 3 months of treatment . In subjects with diastolic hypertension and a decrease in diastolic blood pressure, the range of decrease was 9-40 mmHg and the average decrease was 25.8 mmHg diastolic.
低い正常収縮期又は拡張期血圧を有する被験者で、血圧が低血圧のレベルに低下した人はいなかった。その他の降圧薬によく見られる深刻な可能性のある副作用であるが、レーザ均質化L−アルギニン製剤にはこの問題が全くないことが分かった。 None of the subjects with low normal systolic or diastolic blood pressure had blood pressure dropped to low blood pressure levels. It was found that the laser homogenized L-arginine formulation does not have this problem at all, although it is a serious potential side effect commonly seen with other antihypertensive drugs.
高用量のレーザ処理L−アルギニンで、一部の被験者は消化器の副作用、特に下痢を起こした。文献によれば、典型的には1日15gまでの非処理L−アルギニン摂取であれば軟便を起こさないことが示されている。一部の被験者は分割して摂取すれば13.5gのレーザ処理L−アルギニンに耐容可能であったが、わずか4.5gでも軟便を起こす被験者が時々おり、L−アルギニンの効力が一般的に増大していることを示唆している。いずれの場合も、摂取量を個人のGI症状の閾値レベル未満に削減すれば、症状の解消がもたらされた。 With high doses of laser treated L-arginine, some subjects experienced gastrointestinal side effects, particularly diarrhea. The literature shows that ingestion of untreated L-arginine typically up to 15 g per day does not cause loose stool. Some subjects were able to tolerate 13.5 g of laser-treated L-arginine when taken in divided doses, but there are sometimes subjects who develop loose stool even at as little as 4.5 g, and the efficacy of L-arginine is generally It suggests that it is increasing. In either case, reducing the intake below the individual's GI symptom threshold level resulted in resolution of symptoms.
さらに、男性被験者は、レーザ処理L−アルギニン製剤を摂取すると勃起機能が障害されたというよりはむしろ改善されたと報告した。インポテンスを起こしうる多くの高血圧薬とは対照的に、L−アルギニン補給は性的機能を増大できることが多く、さらには試験した相当割合の男性でインポテンスが改善した。これは、L−アルギニンによって誘導された一酸化窒素産生が生殖器組織の増加したサイクリックGMPを刺激する効果によるもので、特異的シグナルが勃起反応を起こす血管拡張をもたらす。 In addition, male subjects reported that taking the laser-treated L-arginine formulation improved rather than impairing erectile function. In contrast to many hypertensive drugs that can cause impotence, L-arginine supplementation can often increase sexual function, and even a significant percentage of men tested improved impotence. This is due to the effect that nitric oxide production induced by L-arginine stimulates increased cyclic GMP in genital tissue, resulting in vasodilation where specific signals cause an erectile response.
レーザ均質化L−アルギニンの使用は、このように総及びLDLコレステロールを効果的に削減しながら、総対HDLコレステロール比を改善できる。また、収縮期及び拡張期の血圧を安全に効果的に低下させる。副作用は比較的少なく軽度で、通常用量削減によって容易に解消される。 The use of laser homogenized L-arginine can thus improve the total to HDL cholesterol ratio while effectively reducing total and LDL cholesterol. It also safely and effectively reduces systolic and diastolic blood pressure. Side effects are relatively few and mild and are usually resolved easily by dose reduction.
このように、本発明は、哺乳動物体内における栄養素、薬剤、及びその他の生物活性化合物のバイオアベイラビリティを、該化合物をレーザで処理して化合物の平均構造を変更することによって、改良することができる。バイオアベイラビリティの改良は、化合物の吸収を増大することによって、炎症又は化合物に対するその他の負の反応を低減することによって、又は体内の生物学的プロセスで使用される官能基の利用性を増大することによって達成できる。さらに、該処理は乾燥形又は溶液形の化合物に対して実施できるので、当業者にとって、広範囲の栄養素、薬剤及びその他の化合物を変更してヒト及びその他の哺乳動物におけるバイオアベイラビリティを増強させるのが比較的容易であろう。 Thus, the present invention can improve the bioavailability of nutrients, drugs, and other bioactive compounds in the mammalian body by treating the compound with a laser to alter the average structure of the compound. . Improving bioavailability increases the availability of functional groups used in biological processes in the body by increasing compound absorption, reducing inflammation or other negative reactions to compounds Can be achieved. Further, since the treatment can be performed on compounds in dry or solution form, it is possible for those skilled in the art to modify a wide range of nutrients, drugs and other compounds to enhance bioavailability in humans and other mammals. It will be relatively easy.
従ってここに、食物アミノ酸、薬剤、及びその他の生物活性物質を投与するための改良法を開示した。本開示で様々な物質を開示しているが、当業者であれば、本発明の範囲及び精神から離れることなく本発明の教示内で無数のその他の物質が変更できることは理解されるであろう。添付の特許請求の範囲はそのような変形をカバーすることを意図している。 Accordingly, disclosed herein is an improved method for administering dietary amino acids, drugs, and other bioactive substances. While various materials are disclosed in this disclosure, those skilled in the art will recognize that myriad other materials can be modified within the teachings of the present invention without departing from the scope and spirit of the invention. . The appended claims are intended to cover such variations.
Claims (69)
不安の処置方法。 Producing a modified trimethylglycine and cofactor by subjecting the trimethylglycine and cofactor to laser radiation; and ingesting an effective amount of the modified trimethylglycine and cofactor;
How to treat anxiety.
有効量の前記修飾トリメチルグリシン及び補因子を摂取することを含む、
うつの処置方法。 Producing a modified trimethylglycine and cofactor by subjecting the trimethylglycine and cofactor to laser radiation; and ingesting an effective amount of the modified trimethylglycine and cofactor;
How to treat depression.
有効量の前記修飾トリメチルグリシン及び補因子を摂取することを含む、
強迫症状の処置方法。 Producing a modified trimethylglycine and cofactor by subjecting the trimethylglycine and cofactor to laser radiation; and ingesting an effective amount of the modified trimethylglycine and cofactor;
How to treat obsessive-compulsive symptoms.
有効量の前記修飾トリメチルグリシンを摂取することを含む、
パラノイアの処置方法。 Producing a modified trimethylglycine and cofactor by subjecting the trimethylglycine and cofactor to laser radiation; and ingesting an effective amount of the modified trimethylglycine;
How to treat paranoia.
有効量の前記修飾トリメチルグリシン及び補因子を摂取することを含む、
敵意の処置方法。 Producing a modified trimethylglycine and cofactor by subjecting the trimethylglycine and cofactor to laser radiation; and ingesting an effective amount of the modified trimethylglycine and cofactor;
How to deal with hostility.
有効量の前記修飾トリメチルグリシン及び補因子を摂取することを含む、
身体的苦痛、うずき及び痛みの知覚の処置方法。 Producing a modified trimethylglycine and cofactor by subjecting the trimethylglycine and cofactor to laser radiation; and ingesting an effective amount of the modified trimethylglycine and cofactor;
How to treat physical pain, tingling and pain perception.
有効量の前記修飾ベタイン及び補因子を摂取することを含む、
自己免疫異常の処置方法。 Producing a modified betaine and cofactor by subjecting said betaine and cofactor to laser radiation; and ingesting an effective amount of said modified betaine and cofactor;
Methods for treating autoimmune abnormalities.
修飾アミノ酸を、前記アミノ酸をレーザ放射に当てることによって製造し;そして
有効量の前記修飾アミノ酸を摂取することを含む、前記の方法。 A method for modifying an amino acid to be beneficial for the supply of systemic and tissue amino acids in inflammation, autoimmunity, and allergic conditions to reduce an immune response to said amino acid,
Said method comprising producing a modified amino acid by subjecting said amino acid to laser radiation; and ingesting an effective amount of said modified amino acid.
修飾アミノ酸を、前記アミノ酸をレーザ放射に当てることによって製造し;そして
有効量の前記修飾アミノ酸を摂取することを含む、前記の方法。 A method for reducing inflammation through modification of amino acids to reduce production of inflammatory cytokines responsive to said amino acids, comprising:
Said method comprising producing a modified amino acid by subjecting said amino acid to laser radiation; and ingesting an effective amount of said modified amino acid.
結晶化させる分子種を選択し;そして前記分子種を結晶化の工程中にレーザ放射に当てることを含む、前記の方法。 A method for improving the quality of crystal formation through increasing homogeneity of unit cell elements or reducing defects in crystal lattices, or both,
Selecting the molecular species to be crystallized; and subjecting said molecular species to laser radiation during the crystallization step.
均質化及び/又は乾燥される結晶形を選択し;そして
前記結晶形をレーザ放射に当てることを含む、前記の方法。 A method for improving the quality of an already solidified crystal through homogenization of unit cell elements and / or liberation of trapped water in the crystal lattice,
Selecting said crystal form to be homogenized and / or dried; and subjecting said crystal form to laser radiation.
高結晶性及び均質性のシムバスタチンの生成方法。 Dissolving simvastatin in a solvent and subjecting said simvastatin to laser radiation during the crystallization process;
Method for producing highly crystalline and homogeneous simvastatin.
アモルファスシムバスタチンの生成方法。 Dissolving simvastatin in a solvent and subjecting said simvastatin to laser radiation during the crystallization process;
A method for producing amorphous simvastatin.
酵素、基質、又はリガンドの活性を修飾するための方法。 Selecting an enzyme, substrate, or ligand to be modified; and subjecting the enzyme, substrate, or ligand to laser radiation to modify its structure;
A method for modifying the activity of an enzyme, substrate, or ligand.
該方法は、光力学療法に応答しうる組織中の状態を確認し;そして前記状態の処置に使用するのに適切な光力学化合物、光活性化レーザ波長、及びレーザ放射量を決定し;そして前記光力学化合物を投与して、処置される前記組織に前記化合物が蓄積するのに足る時間を置き;そして充分な線量の疎な強め合いノードのレーザ放射を外的ビームによって処置される組織に内視鏡的に、動脈内に、又は必要に応じて他の経路で適用することを含み、前記レーザ放射は前記光力学化合物の一つ以上の音響振動周波数の共鳴周波数で振幅変調され、前記レーザ放射は偏光及び波動パターンに構築される、前記の方法。 A method for increasing the depth and range of photodynamic therapy treatment effects by increasing the penetration depth of laser electromagnetic signals and energy into the tissue, comprising:
The method identifies a condition in the tissue that can respond to photodynamic therapy; and determines the appropriate photodynamic compound, photoactivated laser wavelength, and laser radiation dose to use in the treatment of the condition; and Administering the photodynamic compound to allow sufficient time for the compound to accumulate in the tissue to be treated; and applying a sufficient dose of sparse constructive node laser radiation to the tissue to be treated by the external beam Applying endoscopically, intraarterially, or as required by other routes, wherein the laser radiation is amplitude modulated at a resonance frequency of one or more acoustic vibration frequencies of the photodynamic compound, A method as described above, wherein the laser radiation is constructed in a polarization and wave pattern.
修飾されるドパミン作動性、カテコールアミン作動性、又はセロトニン作動性前駆体、化合物、又は薬剤を選択し;そして前記ドパミン作動性、カテコールアミン作動性、又はセロトニン作動性前駆体、化合物、又は薬剤をレーザ放射で処理することを含む、前記の方法。 Modified molecules by homogenizing, flattening, and reducing skeletal torsional distortions of aromatic amino acids and L-dopa, and any other dopaminergic, catecholaminergic, or serotonergic precursors, compounds, or drugs A method for enhancing the bioavailability of a structure, comprising:
Selecting a dopaminergic, catecholaminergic, or serotonergic precursor, compound, or drug to be modified; and laser emitting said dopaminergic, catecholaminergic, or serotonergic precursor, compound, or drug And said method comprising:
修飾される栄養素、薬剤、又はその他の生物活性物質を選択し;そして前記栄養素、薬剤、又はその他の生物活性物質をレーザ放射で処理することを含む、前記の方法。 A method for homogenizing, flattening, and reducing skeletal torsional distortions of nutrients, drugs, or other bioactive substances to enhance the bioavailability of the modifier,
Selecting the nutrient, drug, or other bioactive substance to be modified; and treating the nutrient, drug, or other bioactive substance with laser radiation.
核酸塩基、ヌクレオシドもしくはデオキシヌクレオシド、又はヌクレオチドもしくはデオキシヌクレオチド一リン酸、二リン酸、又は三リン酸を選択し;そして前記選択された物質をレーザ放射に当ててその構造を修飾することを含む、前記の方法。 A method for increasing the bioavailability of a nucleobase, nucleoside or deoxynucleoside, or nucleotide or deoxynucleotide monophosphate, diphosphate, or triphosphate, comprising:
Selecting a nucleobase, nucleoside or deoxynucleoside, or nucleotide or deoxynucleotide monophosphate, diphosphate, or triphosphate; and subjecting the selected substance to laser radiation to modify its structure; Said method.
修飾されるヌクレオチド又はデオキシヌクレオチドを選択し;前記ヌクレオチド又はデオキシヌクレオチドをレーザ放射に当てることを含む、前記の方法。 A method for increasing the biological activity of a high energy phosphate of nucleotides or deoxynucleotides, comprising:
Selecting said nucleotide or deoxynucleotide to be modified; said method comprising subjecting said nucleotide or deoxynucleotide to laser radiation.
前記核酸塩基、ヌクレオシド、又はヌクレオチド一リン酸、二リン酸、又は三リン酸の、血漿中濃度の少なくとも10倍の濃度の溶液を作製し;そして前記溶液を、腸粘膜で起きるような核酸エレメントの拡大的分解を克服するために、直接経粘膜的吸収のため口腔又はその他の非腸粘膜に少なくとも30秒間適用することを含む、前記の方法。 129. The method of claim 128, which increases the bioavailability of a nucleobase, nucleoside or deoxynucleoside, or nucleotide or deoxynucleotide monophosphate, diphosphate, or triphosphate, whether not modified by laser treatment. There,
Making a solution of said nucleobase, nucleoside, or nucleotide monophosphate, diphosphate, or triphosphate at a concentration of at least 10 times the plasma concentration; and said solution is a nucleic acid element as occurs in the intestinal mucosa Applying said to the oral cavity or other non-intestinal mucosa for at least 30 seconds for direct transmucosal absorption in order to overcome the extensive degradation of.
増強又は変更する立体異性体を選択し;そして前記立体異性体又はエピマーを、前記立体異性体又はエピマーの一つ以上の音響振動周波数の共鳴周波数で振幅変調された回転偏光レーザ光に当てることを含み、前記レーザ放射は偏光及び波動パターンに構築される、前記の方法。 A method for enhancing or altering the production or purification of selected stereoisomers or epimers of a bioactive substance, comprising:
Selecting a stereoisomer to enhance or alter; and subjecting the stereoisomer or epimer to rotationally polarized laser light amplitude modulated at a resonance frequency of one or more acoustic vibration frequencies of the stereoisomer or epimer. And the laser radiation is constructed in a polarization and wave pattern.
形を作り変えるプリオン又はその他の病原性タンパク質を選択し;そして前記プリオン又はその他の病原性タンパク質をレーザ放射に当てることを含む、前記の方法。 A method of reducing prion or other pathogenic proteins into other forms to reduce their pathogenicity,
Selecting a prion or other pathogenic protein that reshapes; and subjecting said prion or other pathogenic protein to laser radiation.
形を作り変える病原性物質又は感染性病原体の一つ以上の成分を選択し;そして前記病原性物質又は前記感染性病原体の一つ以上の成分をレーザ放射に当てることを含む、前記の方法。 A method of reducing the pathogenicity of a pathogenic substance or an infectious pathogen by remodeling it into another form,
Selecting the one or more components of a pathogenic substance or infectious pathogen that reshapes; and subjecting the pathogenic substance or one or more components of the infectious pathogen to laser radiation.
修飾される一つ以上の分子種を選択し;そして前記分子種をレーザ放射に当てることを含む、前記の方法。 Selectively activate specific regions of selected molecules to increase production of desired products in chemical reactions, create new reaction sequences to obtain products, or special molecular shapes, properties, and activities A method for producing a new product production comprising:
Selecting the one or more molecular species to be modified; and subjecting said molecular species to laser radiation.
特定の分子種又は分子種の領域を選択して共鳴によって活性化し;そして前記分子種を、前記分子種の一つ以上の音響振動周波数の共鳴周波数で振幅変調されたレーザ放射に当てることを含み、前記レーザ放射は偏光及び波動パターンに構築される、前記の方法。 A method of selectively activating a molecular species or a specific region of a molecular species to produce a signal for qualitative or quantitative detection or analysis comprising:
Selecting and activating a specific molecular species or region of molecular species by resonance; and subjecting said molecular species to laser radiation amplitude modulated at a resonance frequency of one or more acoustic vibration frequencies of said molecular species The method as described above, wherein the laser radiation is constructed in a polarization and wave pattern.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44614603P | 2003-02-10 | 2003-02-10 | |
US60/446,146 | 2003-02-10 | ||
US90591003A | 2003-09-25 | 2003-09-25 | |
US60/505,910 | 2003-09-25 | ||
PCT/US2004/003752 WO2004071435A2 (en) | 2003-02-10 | 2004-02-09 | Enhanced Bioavailability Using Laser Resonant Homogenization |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006526575A true JP2006526575A (en) | 2006-11-24 |
JP2006526575A5 JP2006526575A5 (en) | 2007-01-11 |
JP2006526575A6 JP2006526575A6 (en) | 2007-03-01 |
Family
ID=32871974
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006503435A Pending JP2006526575A (en) | 2003-02-10 | 2004-02-09 | Enhanced bioavailability of nutrients, drugs, and other bioactive substances by laser resonance homogenization or modification of molecular or crystalline forms |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1592390A2 (en) |
JP (1) | JP2006526575A (en) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63270627A (en) * | 1987-04-28 | 1988-11-08 | Sumitomo Cement Co Ltd | Immunological drug |
-
2004
- 2004-02-09 EP EP04709470A patent/EP1592390A2/en not_active Withdrawn
- 2004-02-09 JP JP2006503435A patent/JP2006526575A/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63270627A (en) * | 1987-04-28 | 1988-11-08 | Sumitomo Cement Co Ltd | Immunological drug |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1592390A2 (en) | 2005-11-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20040204746A1 (en) | Enhanced bioavailability of nutrients, pharmaceutical agents, and other bioactive substances through laser resonant homogenization or modification of molecular shape or crystalline form | |
US20040230257A1 (en) | Enhanced bioavailability of nutrients, pharmaceutical agents, and other bioactive substances through laser resonant homogenization or modification of molecular shape or crystalline form | |
CN101115505A (en) | Method and composition for treating mammalian diseases and injuries caused by the over-expression of peroxynitrite | |
US20070004639A1 (en) | Methods and compositions for treating Parkinson's disease | |
TW201427664A (en) | TEC family kinase inhibitor adjuvant therapy | |
CN102781438A (en) | Anaplerotic therapy for alzheimer's disease and the aging brain | |
KR20040106394A (en) | Using heat shock proteins to improve the therapeutic benefit of a non-vaccine treatment modality | |
AU2019208238A1 (en) | Therapeutic Modifiers of the Reverse Mode of ATP Synthase | |
JP2022504944A (en) | Inhibition of SARM1 in combination with NAD + or NAD + precursor | |
US20050272686A1 (en) | Nucleotide based medicament and method of use for treatment of conditions in humans | |
CN111278810A (en) | Therapeutic modulators of the reverse mode of ATP synthase | |
CN1181015A (en) | Reduction of infarct volume using citicoline | |
Kelsey et al. | The effects of systemic, intrastriatal, and intrapallidal injections of caffeine and systemic injections of A 2A and A 1 antagonists on forepaw stepping in the unilateral 6-OHDA-lesioned rat | |
Sun et al. | Local delivery of gaseous signaling molecules for orthopedic disease therapy | |
JP2006526575A (en) | Enhanced bioavailability of nutrients, drugs, and other bioactive substances by laser resonance homogenization or modification of molecular or crystalline forms | |
JP2006526575A6 (en) | Enhanced bioavailability of nutrients, drugs, and other bioactive substances by laser resonance homogenization or modification of molecular or crystalline forms | |
Meletis et al. | Therapeutic uses of amino acids | |
Mori et al. | The story of istradefylline—the first approved A 2A antagonist for the treatment of Parkinson’s disease | |
CN105451730A (en) | Methods and compositions for enhancing cognitive performance | |
WO2013166422A1 (en) | Compositions and methods for treating autism and autism spectrum disorder | |
ES2792698B2 (en) | Food supplement to improve the mood of an individual | |
WO2010017403A2 (en) | Therapeutic compositions, devices and methods for observing treated tissues | |
Kendall et al. | Recent Findings on N, N-Dimethylglycine (DMG): A Nutrient for the New Millennium | |
Tabibzadeh | Resolving Geroplasticity to the Balance of Rejuvenins and Geriatrins | |
WO2015137383A1 (en) | Chemotherapy adjuvant |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061019 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061019 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100408 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101007 |