JP2006525084A - Method and device for non-invasive analyte measurement - Google Patents
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Abstract
本発明は、被験体の組織中の分析物濃度のレベルを検出するための非侵襲的な-方法および器具に関する。被験体の身体から発せられる中赤外照射のスペクトルが、照射する組織内の種々の化合物の濃度に対応して改変される。本発明の1つの局面では、器具(200)は、患者の眼(100)のような被験体の身体表面を、中赤外線範囲(150)にある照射を注ぎ、そして上記器具(200)に反射して戻る中赤外線照射に基づき、分析物濃度を測定する。The present invention relates to a non-invasive method and apparatus for detecting the level of analyte concentration in a tissue of a subject. The spectrum of mid-infrared radiation emanating from the subject's body is modified to correspond to the concentration of various compounds in the tissue being irradiated. In one aspect of the invention, the instrument (200) pours radiation in the mid-infrared range (150) onto a subject's body surface, such as the patient's eye (100), and reflects to the instrument (200). The analyte concentration is measured based on the returning mid-infrared radiation.
Description
(発明の分野)
本発明は、被験体の組織中のグルコースのような広範な範囲の分析物の存在を検出またその濃度を測定するための光学的な非侵襲的方法および器具に関する。この被験体の身体から発せられる中赤外線照射のスペクトルは、この被験体組織内の分析物の存在、不在または濃度に対応して改変される。本発明の1つの局面では、この器具は、皮膚または眼、口、耳または鼻のような任意の開口部、穿孔管または腔のような患者の身体の表面に、中赤外線範囲にある光を注ぎ、そしてこの器具に反射されて戻る上記分析物に特有の中赤外線照射識別特性に基づき、分析物の存在、不在または濃度を決定する。本発明の別の局面では、器具は、患者身体の表面からの中赤外線照射のレベルを測定し、これには、制限されないで、皮膚または眼、口、耳または鼻のような任意の開口部、穿孔管または腔のような患者の身体の表面から発せられる中赤外線照射が含まれ、そして、上記分析物に特有の中赤外線照射識別特性に基づき、分析物の存在、不在または濃度を決定する。好ましい実施形態では、本発明は、被験体の結膜中の、グルコースのような広範な範囲の分析物の存在またはその濃度を測定するための非侵襲的方法に関する。患者の結膜から発せられるか、または反射される中赤外線照射のスペクトルは、この被験体の結膜内の分析物の存在、不在または濃度に対応して改変される。本発明の1つの局面では、上記患者の眼の結膜は、光学的信号を検出し得る器具によって検出される上記分析物の特有のスペクトル特徴に基づき、分析物の存在、不在または濃度を決定するための光学的信号の供給源として利用される。本発明の、結膜または任意のその他の身体部分に対する上記器具によってなされる測定は、この器具の患者身体の表面との直接接触を必要としない。
(Field of Invention)
The present invention relates to optical non-invasive methods and instruments for detecting the presence or measuring the concentration of a wide range of analytes such as glucose in a subject's tissue. The spectrum of mid-infrared radiation emanating from the subject's body is modified in response to the presence, absence or concentration of the analyte in the subject's tissue. In one aspect of the invention, the device applies light in the mid-infrared range to the surface of the patient's body, such as the skin or any opening, such as the eye, mouth, ear or nose, perforation tube or cavity. The presence, absence or concentration of the analyte is determined based on the mid-infrared illumination signature characteristic of the analyte that is poured and reflected back to the instrument. In another aspect of the invention, the instrument measures the level of mid-infrared radiation from the surface of the patient's body, including but not limited to any opening such as skin or eyes, mouth, ears or nose. Includes mid-infrared radiation emanating from the surface of the patient's body, such as a perforated tube or cavity, and determines the presence, absence or concentration of the analyte based on the mid-infrared radiation signature characteristic of the analyte . In a preferred embodiment, the present invention relates to a non-invasive method for measuring the presence or concentration of a wide range of analytes such as glucose in a subject's conjunctiva. The spectrum of mid-infrared radiation emitted or reflected from the patient's conjunctiva is modified in response to the presence, absence or concentration of the analyte in the subject's conjunctiva. In one aspect of the invention, the conjunctiva of the patient's eye determines the presence, absence or concentration of the analyte based on the characteristic spectral characteristics of the analyte detected by an instrument capable of detecting an optical signal. It is used as a source of optical signals. The measurements made by the instrument on the conjunctiva or any other body part of the present invention do not require direct contact of the instrument with the surface of the patient body.
(発明の背景)
糖尿病は、世界的な健康管理システムに直面する最も重篤かつ治療されている疾患の1つであるままである。糖尿病は、身体が血流中のグルコースの通常レベルを維持できない慢性疾患である。今日では、合衆国で、疾患からの死亡の今や第5番目の主要な原因であり、そして全体の健康管理予算の約15%の割合を占めている。糖尿病を持つ人々は、2つのグループ:1型(形式的に、生命を維持するためにインシュリンをとることが必要である「若年型」または「インシュリン依存性」糖尿病として知られる)および2型(形式的に、インシュリンを必要とし得るが、しばしば、ダイエットおよび経口血糖降下薬剤によって処置され得る「成人型」または「非インシュリン依存性」として知られる)に分類される。両方の場合において、専用および定期的な血中グルコース測定なくして、すべての患者は、心臓血管疾患、腎臓疾患、失明、手足の切断および早死を含む糖尿病の合併症の可能性に直面している。
(Background of the Invention)
Diabetes remains one of the most serious and treated diseases facing the global health care system. Diabetes is a chronic disease in which the body cannot maintain normal levels of glucose in the bloodstream. Today, it is now the fifth leading cause of death from illness in the United States and accounts for approximately 15% of the overall health care budget. People with diabetes have two groups: type 1 (formally known as “young” or “insulin-dependent” diabetes that requires taking insulin to sustain life) and type 2 ( Formally, it may require insulin but is often classified as "adult" or "non-insulin dependent" which can be treated with diet and oral hypoglycemic drugs. In both cases, without dedicated and regular blood glucose measurements, all patients face potential diabetic complications including cardiovascular disease, kidney disease, blindness, amputation and premature death .
合衆国における糖尿病の事例の数は、過去10年間に40%急増した。この高い速度の増加は、遺伝的原因、ならびに肥満および乏しいダイエットを含む、長期間の傾向であるように見えるライフスタイルの組み合わせに起因すると考えられている。米国糖尿病協会(ADA)およびその他は、約1700万人の米国人、および全世界で1億5000万人を超える人々が糖尿病を有すことを推定し、そしてこれら人々の40%までが現在未診断であると推定されている。米国糖尿病協会、「Facts & Figures.」。 The number of diabetes cases in the United States has soared 40% over the past decade. This high rate increase is believed to be due to genetic causes and lifestyle combinations that appear to be long-term trends, including obesity and poor diet. The American Diabetes Association (ADA) and others estimate that approximately 17 million Americans and more than 150 million people worldwide have diabetes, and up to 40% of these people are not currently Presumed to be a diagnosis. American Diabetes Association, "Facts & Figures."
糖尿病は、この疾患の合併症の発症を遅延するために「制御」されなければならない。従って、糖尿病をもつ人々は、かれらのグルコースレベルを正常範囲内(80〜130mg/dL)で維持するための試みで、一日あたり数回かれらの血中グルコースレベルを測定することが必須である。これらのグルコース測定は、グルコースレベルを標的限界内にするために必要なインシュリンの量または代替処置を決定するために用いられる。血中グルコースの自己モニタリング(SMBG)は、患者の寿命の残りの間、一日あたり複数回繰り返される継続プロセスである。 Diabetes must be “controlled” to delay the onset of complications of the disease. Thus, people with diabetes must measure their blood glucose level several times per day in an attempt to maintain their glucose level within the normal range (80-130 mg / dL) It is. These glucose measurements are used to determine the amount of insulin or alternative treatment required to bring glucose levels within target limits. Blood glucose self-monitoring (SMBG) is a continuous process that is repeated multiple times per day for the remainder of the patient's life.
現在市販されるすべてのFDA認可侵襲的または「より少ない侵襲的」(血液は腕からまたはその他指先部位からとられる)グルコースモニタリング製品は、血中グルコースの定量的測定を行うために血液の採取を必要とする。継続する測定要求および頻繁測定要求(1日あたり1〜恐らくは10回)は、すべての糖尿病患者に、痛み、皮膚外傷、不自由、および感染リスクを提示し、適切なインシュリン用量またはその他の治療を選択するために必要な重要な測定を頻繁に実施することを一般に不承不承にする。 All FDA-approved invasive or “less invasive” glucose monitoring products currently on the market (blood is taken from the arm or other fingertips) glucose monitoring products allow blood collection to make a quantitative measurement of blood glucose I need. Continued and frequent measurement requests (1 to perhaps 10 times per day) present all diabetics with pain, skin trauma, inconvenience, and risk of infection, with appropriate insulin doses or other treatments. It is generally reluctant to make frequent important measurements necessary to make a choice.
これらの現在の製品の欠点は、患者応諾の乏しい率に至る。1型糖尿病患者の中では、39%が、かれらの血中グルコースを1日1回未満しか測定せず、そして21%は、かれらのグルコースをまったくモニターしない。インシュリンを摂取する2型糖尿病患者の中では、わずか26%が1日あたり少なくとも1回モニターし、そして47%がまったくモニターしていない。75%を超えるインシュリン非摂取2型糖尿病患者、かれらのグルコースレベルを決してモニターしない。Roper Starch Worldwide Survey。調査された1,186の糖尿病患者のうち、91%が、非侵襲的グルコースモニターに興味を示した[www.childrenwithdiabetes.com]。従って、非侵襲的グルコースセンサーに対する途方もない興味および臨床的必要性の両方が存在する。
The disadvantages of these current products lead to poor patient compliance. Among type 1 diabetics, 39% measure their blood glucose less than once a day, and 21% do not monitor their glucose at all. Among
本発明の好ましい実施形態は、侵襲的測定、および光学的非侵襲的器具をともなうグルコース試験細片の使用を含む、現在用いられているグルコース測定方法、デバイスおよび器具を置き換えることを求める。 Preferred embodiments of the present invention seek to replace currently used glucose measurement methods, devices and instruments, including invasive measurements and the use of glucose test strips with optical non-invasive instruments.
種々の方法が、指または耳たぶのような皮膚試験部位を用いる非侵襲的グルコース検知に関する開発されている。これらの方法は、主に、近赤外線照射スペクトルにある光のみを生成および測定することにより血中グルコース濃度を測定する器具を主に採用する。例えば、米国特許第4,882,492号(’492特許)は、ヒトの皮膚表面上の試験されるべきサンプルを通る近赤外線照射を伝達する器具に関する。この’492特許では、このサンプルを通過する近赤外線照射は、2つのビームに分割され、ここで、1つのビームは、負相関フィルターを通るようにされ、そして第2のビームは、中立密度フィルターを通る。この2つの光ビームのこれらフィルターを通って測定される差別的光強度は、この’492特許によればグルコース濃度に比例する。 Various methods have been developed for non-invasive glucose sensing using skin test sites such as fingers or ear lobes. These methods mainly employ instruments that measure blood glucose levels by generating and measuring only light in the near infrared illumination spectrum. For example, US Pat. No. 4,882,492 (the '492 patent) relates to a device that transmits near-infrared radiation through a sample to be tested on a human skin surface. In this' 492 patent, near-infrared radiation passing through this sample is split into two beams, where one beam is passed through a negative correlation filter and the second beam is a neutral density filter. Pass through. The differential light intensity measured through these filters of the two light beams is proportional to the glucose concentration according to the '492 patent.
米国特許第5,086,229号(’229特許)は、約600〜約1100ナノメーターのスペクトル内の近赤外線照射を生成する器具に関する。この’229特許によれば、人は、この生成された近赤外線照射供給源と、検出器との間にかれらの指を置き、これは、検出された近赤外線照射に基づき、血中グルコース濃度を関連付ける。同様に、米国特許第5,321,265号(’265特許)もまた、近赤外線照射および試験部位としての指先の両方を用いて血中グルコースレベルを測定する。この’265特許に開示される検出器は、シリコン光セルおよび広帯域パスフィルターをさらに備える。 US Pat. No. 5,086,229 (the '229 patent) relates to an instrument that produces near-infrared radiation in the spectrum of about 600 to about 1100 nanometers. According to the '229 patent, a person places their finger between the generated near-infrared irradiation source and a detector, based on the detected near-infrared irradiation, Associate concentrations. Similarly, US Pat. No. 5,321,265 (the '265 patent) also measures blood glucose levels using both near infrared radiation and a fingertip as a test site. The detector disclosed in the '265 patent further comprises a silicon photocell and a broadband pass filter.
米国特許第5,361,758号(’758特許)は、ヒトの指または耳たぶを透過するか、またはそれから反射されるかのいずれかである近赤外線照射を測定する器具に関する。この’758特許では、上記透過または反射された光は、回折格子またはプリズムによって分離され、そしてこの近赤外線照射は検出され、そして血中グルコース濃度と関連付けられる。この’758特許の器具はまた、さらなるタイミングおよび制御プログラムを備え、ここで、このデバイスは心拍の間に特異的に測定を行い、そしてまた、温度に対して調節し得る。 US Pat. No. 5,361,758 (the '758 patent) relates to a device that measures near-infrared radiation that is either transmitted through or reflected from a human finger or earlobe. In the '758 patent, the transmitted or reflected light is separated by a diffraction grating or prism, and the near-infrared radiation is detected and correlated with blood glucose concentration. The instrument of the '758 patent also has additional timing and control programs, where the device can take measurements specifically during the heartbeat and also adjust to temperature.
米国特許第5,910,109号(’109特許)はまた、近赤外線照射および試験部位として耳たぶを用いる、血中グルコース濃度を測定するための器具に関する。この’109特許の器具は、非常に特異的な近赤外線発光スペクトルの4つの光源、およびこの光源の波長に対応する特異的近赤外線検出スペクトルを有する4つの検出器を備える。この4つの別個の検出器によって検出される信号は平均され、そしてこれらの平均が分析されて、この’109特許に従って血中グルコース濃度を決定する。 US Pat. No. 5,910,109 (the '109 patent) also relates to a device for measuring blood glucose concentration using near-infrared irradiation and an earlobe as a test site. The instrument of the '109 patent comprises four light sources with a very specific near infrared emission spectrum and four detectors with a specific near infrared detection spectrum corresponding to the wavelength of this light source. The signals detected by the four separate detectors are averaged and these averages are analyzed to determine blood glucose concentration according to the '109 patent.
近赤外線照射が皮膚試験部位を透過するか、またはそれから反射される、近赤外線照射を用い、そしてインビボでグルコースを測定するためにモニターされる技法は、不正確であることが知られている。目的のグルコース濃度は、血液、または組織液中にあり、皮膚の表面上にない。従って、これらの方法は、皮膚の上層の下にある層中に貫通しなければならない。皮膚中には、この近赤外線グルコースレベルを妨害し得る多くの物質がある。さらに、ヒトの皮膚には、個体間および所定の個体内の両方で広範な変動がある。さらに、グルコースは、単に、近赤外線照射スペクトル中に満足に識別し得る「フィンガープリント」を欠いている。近赤外線照射は、グルコースによって十分に吸収されず、そして皮膚中で見出される組織妨害のレベルのため、この技法は、血中グルコース濃度の正確な測定のためには実質的により所望されない。 Techniques that use near-infrared radiation, where the near-infrared radiation is transmitted through or reflected from the skin test site, and are monitored to measure glucose in vivo are known to be inaccurate. The desired glucose concentration is in the blood or tissue fluid and not on the surface of the skin. Therefore, these methods must penetrate into the layers below the top layer of skin. There are many substances in the skin that can interfere with this near infrared glucose level. Furthermore, there is a wide range of variation in human skin, both between individuals and within a given individual. Furthermore, glucose simply lacks a “fingerprint” that can be satisfactorily identified in the near-infrared radiation spectrum. Because near-infrared radiation is not well absorbed by glucose and the level of tissue interference found in the skin, this technique is substantially less desirable for accurate measurement of blood glucose concentration.
米国特許第6,362,144号(’144特許)は、試験部位として指先を用いることを開示する。しかし、これに記載される器具は、減衰される総反射(ATR)赤外線分光光度法を用いる。この’144特許によれば、選択された皮膚表面、好ましくは、指が、接触の圧力を理想的に維持しながら、ATRプレートと接触される。皮膚は、次いで、中赤外線ビームで照射され、ここで、この赤外線照射が検出され、そして定量化されて血中グルコースレベルを測定する。しかし、この技法は、測定が行われる皮膚組織の表面が、目的の波長領域で非常に密であるか、または、眼、鼻、口、またはその他の開口部、腔または穿孔管のような、ATRプレートと直接接触することが容易でない場合、理想的でない。 US Pat. No. 6,362,144 (the '144 patent) discloses using a fingertip as a test site. However, the instrument described therein uses attenuated total reflection (ATR) infrared spectrophotometry. According to the '144 patent, a selected skin surface, preferably a finger, is contacted with the ATR plate while ideally maintaining the pressure of contact. The skin is then irradiated with a mid-infrared beam, where the infrared radiation is detected and quantified to measure blood glucose levels. However, this technique is such that the surface of the skin tissue where the measurement is made is very dense in the wavelength region of interest, or like the eye, nose, mouth or other opening, cavity or perforated tube, It is not ideal if it is not easy to make direct contact with the ATR plate.
上皮組織中の末梢毛細血管の最小深さは、代表的には、約40ミクロンである。ここで再び、所望のグルコース特異的信号を妨害し得る、皮膚中に存在する物理的特徴および多数の物質が存在する。実験室では有用であるが、上記で述べた近赤外線透過方法、およびATR方法の両方は実際的でないか、または患者中の血中グルコース濃度をモニターする際の使用のためには適切ではないかも知れない。 The minimum depth of peripheral capillaries in epithelial tissue is typically about 40 microns. Here again there are physical features and numerous substances present in the skin that can interfere with the desired glucose-specific signal. While useful in the laboratory, both the near-infrared transmission method described above and the ATR method are not practical or may not be suitable for use in monitoring blood glucose levels in patients. I don't know.
試験部位として眼を用いる非侵襲的グルコース検知に関する方法がまた開発されている。例えば、米国特許第3,958,560号(’560特許)および同第4,014,321号(’321特許)の両者では、偏光の光学的回転を利用するデバイスが記載されている。上記’560特許および’321特許では、光源および光検出器がコンタクトレンズ中に取り込まれ、これが、眼の表面上に配置され、それによって、眼が、各供給源が角膜または眼房水の一方の側で異なる吸収スペクトルで伝達する、偏光照射の2つの供給源を用いて走査される。この角膜を通過する照射の光学的回転は、上記’560特許および’321特許によれば、角膜中のグルコース濃度と相関する。この方法は、血液の引抜きが必要でないので、「非侵襲的」と呼ばれ得る一方で、それは、なお、使用者の顕著な不快または歪んだ視野を引き起こし得る。なぜなら、センサーを眼の上に直接配置する必要があるからである。 Methods have also been developed for non-invasive glucose sensing using the eye as the test site. For example, both US Pat. Nos. 3,958,560 (the '560 patent) and 4,014,321 (the' 321 patent) describe devices that utilize optical rotation of polarized light. In the '560 and' 321 patents, a light source and a photodetector are incorporated into a contact lens, which is placed on the surface of the eye so that the eye is either corneal or aqueous humor each source. Are scanned using two sources of polarized illumination that transmit with different absorption spectra. This optical rotation of radiation through the cornea correlates with the glucose concentration in the cornea according to the '560 and' 321 patents. While this method can be referred to as “non-invasive” because blood drawing is not required, it can still cause significant discomfort or distorted vision of the user. This is because it is necessary to place the sensor directly on the eye.
米国特許第5,009,230号(’230特許)は、940〜1000nmの範囲内の近赤外線照射の偏光ビームを用いる。この’230特許では、偏光ビーム上の眼の血流中に存在するグルコースによる与えられる回転の量が測定されて、グルコース濃度を決定する。ここで、再び、正確さは制限される。なぜなら、グルコースが、単に、この近赤外線照射スペクトルでは、十分に識別可能な「フィンガープリント」を欠いているからである。 US Pat. No. 5,009,230 (the '230 patent) uses a polarized beam of near-infrared radiation in the range of 940-1000 nm. In the '230 patent, the amount of rotation imparted by glucose present in the bloodstream of the eye on the polarized beam is measured to determine the glucose concentration. Here again, accuracy is limited. This is because glucose simply lacks a sufficiently distinguishable “fingerprint” in this near-infrared radiation spectrum.
米国特許第5,209,231号(’231特許)、および国際公開番号WO92/07511(’511出願)の両者は、最初ビームスプリッターにより参照ビームと検出器ビームに分割され、そして次いで、好ましくは眼の眼房水である標本を透過する偏光の使用を同様に記載している。透過された参照ビームと検出器ビームとの間で比較される相シフトの量は、これら’231特許および’511出願でグルコース濃度を決定するために関連付けられる。米国特許第5,535,743号(’743特許)は、眼の眼房水に対して虹彩の表面によって提供される拡散性に反射される光を測定する。この’743特許によれば、この光学的吸収の測定は可能であるが、眼房水を通る光学的回転の測定は、可能ではない。しかし、この’743特許では、拡散性に反射される光の強度は、血中グルコース濃度を含む、眼芽水の光学的性質に関する有用な情報を得るために分析され得る。 Both US Pat. No. 5,209,231 (the '231 patent) and International Publication No. WO 92/07511 (the' 511 application) are first split by a beam splitter into a reference beam and a detector beam, and then preferably The use of polarized light that passes through a specimen that is the aqueous humor of the eye is similarly described. The amount of phase shift compared between the transmitted reference beam and the detector beam is related to determine the glucose concentration in these '231 and' 511 applications. US Pat. No. 5,535,743 (the '743 patent) measures the diffusely reflected light provided by the iris surface to the aqueous humor of the eye. According to the '743 patent, this optical absorption measurement is possible, but optical rotation through the aqueous humor is not possible. However, in this' 743 patent, the intensity of diffusively reflected light can be analyzed to obtain useful information regarding the optical properties of ocular effusion, including blood glucose concentration.
米国特許第5,687,721号(’721特許)はまた、測定偏光ビームおよび参照偏光ビームの両方を生成すること、およびこれらビームを比較して血中グルコース濃度に起因する回転の角度を決定することにより血中グルコース濃度を測定する方法を開示する。しかし、開示される好ましい試験部位は、この’721特許によれば、指またはその他の適切な付属器である。この’721特許は、光源として、単色レーザーおよび/または半導体の使用をさらに開示および必要とする。 US Pat. No. 5,687,721 (the '721 patent) also generates both a measurement and reference polarization beam and compares these beams to determine the angle of rotation due to blood glucose concentration. A method for measuring blood glucose concentration is disclosed. However, the preferred test site disclosed is a finger or other suitable appendage according to the '721 patent. The '721 patent further discloses and requires the use of a monochromatic laser and / or semiconductor as the light source.
米国特許第5,788,632号(’632特許)は、第1の偏光器および第1のリターダを通って光の第1のビームを透過すること、次いで、この光を測定されるべきサンプルを通るようにすること、この光を第2の偏光器またはリターダを通って透過すること、および最後に、この光を第2の検出器から検出することによる、血中グルコース濃度を決定するための非侵襲的器具を開示する。測定された偏光の回転は、この’632特許により、測定されたサンプルの血中グルコース濃度に関連付けられる。 U.S. Pat. No. 5,788,632 (the '632 patent) transmits a first beam of light through a first polarizer and a first retarder, and then the sample to be measured. To determine the blood glucose concentration by allowing it to pass through, transmitting this light through a second polarizer or retarder, and finally detecting this light from the second detector A non-invasive instrument is disclosed. The measured polarization rotation is related to the measured blood glucose concentration of the sample by the '632 patent.
米国特許第5,433,197号(’197特許)は、眼を、エネルギーが眼の前方チャンバーちゅう眼房水を通過し、そして次いで虹彩から反射されるような様式で照射する広帯域の近赤外線照射を用いて血中グルコース濃度を決定するための非侵襲的器具を開示している。次いで、この反射されたエネルギーは、眼房水および角膜を通って戻り、そしてスペクトル分析のために収集される。この’197特許によれば、反射されたエネルギーの電気信号の代表が、一変量および/または多変量信号処理技法によって分析され、グルコース決定における任意の誤りを矯正する。ここで、再び、’197特許中の器具の正確度は、グルコースが単にこの近赤外線照射スペクトルでは十分に識別可能な「フィンガープリント」を欠くために制限される。 US Pat. No. 5,433,197 (the '197 patent) is a broadband near-infrared radiation that irradiates the eye in such a way that energy passes through the anterior chamber of the eye, aqueous humor, and then is reflected from the iris. A non-invasive instrument for determining blood glucose concentration using irradiation is disclosed. This reflected energy then returns through the aqueous humor and cornea and is collected for spectral analysis. According to the '197 patent, representatives of reflected energy electrical signals are analyzed by univariate and / or multivariate signal processing techniques to correct any errors in glucose determination. Here again, the accuracy of the instrument in the '197 patent is limited because glucose simply lacks a “fingerprint” that is sufficiently distinguishable in this near-infrared radiation spectrum.
試験部位としてヒトの身体、そして特に、鼓膜を用いて、血中グルコース濃度を測定するために天然に発せられる照射を用いる器具および方法が開示されている。米国特許第4,790,324号;同第4,797,840号;同第4,932,789号;同第5,024,533号;同第5,167,235号;同第5,169,235号;および同第5,178,464号は、鼓膜非接触検温計のための種々の設計、安定化技法および較正技法を記載している。さらに、米国特許第5,666,956号(’956特許)は、鼓膜から電磁照射を測定し、そして照射強度、スペクトル分布、および黒体温度を測定することによりPlankの法則を用いて単色の放射率を算出する器具を開示する。この’956特許によれば、得られる単色の放射率は、測定される部位のスペクトル特徴、すなわち、鼓膜から測定された血中グルコース濃度に依存して変動し得る。しかし、この’956特許は、身体の皮膚表面を、その単色の放射率に対して黒体よりもむしろ「灰白体」と等しくする。従って、この’956特許によれば、天然の黒体が発する照射を利用するこのような皮膚表面を基礎にした方法の正確さは、上記鼓膜から発せられる天然の黒体照射を利用する表面下分析の方法と比較したとき、分析物測定には有用ではない。 Disclosed are instruments and methods that use naturally emitted radiation to measure blood glucose levels using the human body as a test site, and in particular the tympanic membrane. U.S. Pat. Nos. 4,790,324; 4,797,840; 4,932,789; 5,024,533; 5,167,235; 169,235; and 5,178,464 describe various designs, stabilization and calibration techniques for a tympanic non-contact thermometer. In addition, US Pat. No. 5,666,956 (the '956 patent) uses a Plank law by measuring electromagnetic radiation from the eardrum and measuring irradiation intensity, spectral distribution, and black body temperature. An instrument for calculating emissivity is disclosed. According to the '956 patent, the resulting monochromatic emissivity can vary depending on the spectral characteristics of the site being measured, ie the blood glucose concentration measured from the tympanic membrane. The '956 patent, however, makes the body's skin surface equal to a “gray body” rather than a black body for its monochromatic emissivity. Thus, according to the '956 patent, the accuracy of such a skin-based method utilizing the radiation emitted by a natural black body is the subsurface using the natural black body radiation emitted from the eardrum. Not useful for analyte measurements when compared to analytical methods.
ヒト身体は、その表面から赤外線照射を天然に発し、そのスペクトルまたは照射識別特性は、身体組織中の分析物の存在、不在またはその濃度によって改変される。眼は、この赤外線照射を検出するための試験部位として特に良好に適合している。例えば、グルコースのような特定の分析物は、眼と血液との間のグルコース濃度変化で最小の時間遅延を示し、そして眼は、ほとんど妨害のない身体表面を提供する。Cameronら、(3)2 DIABETES TECHNOL.THER.、202〜207(2001)。従って、非侵襲的分析物モニタリングの分野では、血中グルコース濃度、およびこのタイプの血液分析物測定を必要とする被験体におけるその他の所望の分析物の濃度のような、分析物濃度を正確に測定するための適切な器具、およびそれを使用する方法に対するまだ対処されていない必要性が存在している。 The human body naturally emits infrared radiation from its surface, and its spectral or radiation distinguishing properties are modified by the presence, absence or concentration of the analyte in the body tissue. The eye is particularly well suited as a test site for detecting this infrared radiation. For example, certain analytes such as glucose show minimal time delay with changes in glucose concentration between the eye and blood, and the eye provides a body surface with little interference. Cameron et al. (3) 2 DIABETES TECHNOL. THER. 202-207 (2001). Thus, in the field of non-invasive analyte monitoring, accurate analyte concentrations such as blood glucose concentrations and other desired analyte concentrations in subjects that require this type of blood analyte measurement There is an unmet need for a suitable instrument for measuring, and a method of using it.
(発明の要旨)
本発明は、身体表面に赤外線照射を注ぐこと、および反射されるこの赤外線照射を測定することによるか、またはこの患者の天然の黒体照射を用いること、および上記分析物濃度を決定するために発せられた照射を分析することのいずれかにより、被験体の組織中の分析物の存在、または分析物濃度のレベルを検出するための非侵襲的方法および器具に関する。本発明の器具および方法は、分析物測定をなすために、患者の身体の表面との器具の直接接触を必要としない。このような測定のために特に良好に適している身体表面は、結膜である。この結膜は、角膜を除き、眼の剥き出た表面を覆う。結膜は、眼の白い部分の上に横たわり、そしてまた瞼の内側を裏打ちする透明な薄い組織の層である。この結膜は、瞼および眼球の湿気を維持するのを支援し、そして眼のために重要なその他の機能を有する。結膜は、高度に血管形成され、そしてこの結膜内に含まれる組織液は、グルコースを含む血液または組織分析物の非侵襲的測定のための優れた部位を提供することが見出された。本発明の非侵襲的方法は、制限されないで、電磁照射および任意のその他の光学的信号測定を含む。
(Summary of the Invention)
To determine the analyte concentration by pouring infrared radiation onto the body surface and measuring this reflected infrared radiation or using the patient's natural blackbody radiation It relates to a non-invasive method and apparatus for detecting the presence of an analyte in a subject's tissue, or the level of analyte concentration, either by analyzing the emitted radiation. The instrument and method of the present invention does not require direct instrument contact with the surface of the patient's body to make the analyte measurement. A body surface that is particularly well suited for such measurements is the conjunctiva. This conjunctiva covers the exposed surface of the eye except for the cornea. The conjunctiva is a transparent thin tissue layer that lies on the white part of the eye and also lines the inside of the eyelid. This conjunctiva helps maintain eyelid and eyeball moisture and has other functions important for the eye. The conjunctiva is highly vascularized and the tissue fluid contained within the conjunctiva has been found to provide an excellent site for non-invasive measurement of blood or tissue analytes containing glucose. Non-invasive methods of the present invention include, but are not limited to, electromagnetic irradiation and any other optical signal measurement.
好ましい実施形態では、実際に測定されるか、または検出される上記分析物は、中赤外線範囲で照射識別特性を有する任意の化合物または物質であり得る。特定の分析物の存在、不在または濃度を直接測定することに加え、本発明の方法および器具はまた、制限されないで、分析物の任意の代謝産物または分解産物、または目的の分析物によって影響される上流または下流経路成分または産物を含む、目的の別の分析物のための代理マーカーを提示するか、または目的の別の分析物の存在、不在、または濃度と相関関係を有する任意の化合物または物質の存在、不在または濃度を検出するために用いられ得る。この状況では、実際に測定される分析物は、目的の別の分析物の代理マーカーである。本発明の方法および器具はまた、患者と接触された、または患者によって発散された空気中の分析物の存在、不在または濃度を検出するために利用され得る。このような空気中の分析物はまた、例えば、制限されないで、ケトン、βヒドロキシ酪酸、またはアルコールを含む任意の揮発性化合物または揮発性物質であり得る。 In a preferred embodiment, the analyte that is actually measured or detected can be any compound or substance that has radiation distinguishing properties in the mid-infrared range. In addition to directly measuring the presence, absence or concentration of a particular analyte, the methods and instruments of the present invention are also not limited and may be affected by any metabolite or degradation product of the analyte, or the analyte of interest. Any compound that presents a surrogate marker for another analyte of interest, including any upstream or downstream pathway component or product, or correlates with the presence, absence, or concentration of another analyte of interest, or Can be used to detect the presence, absence or concentration of a substance. In this situation, the analyte actually measured is a surrogate marker for another analyte of interest. The methods and instruments of the present invention can also be utilized to detect the presence, absence or concentration of analytes in the air contacted with or exhaled by a patient. Such air analytes can also be any volatile compound or volatile material including, for example, without limitation, ketones, β-hydroxybutyric acid, or alcohols.
本発明の別の実施形態は、被験体の組織中の分析物濃度を測定するための方法に関し、この方法は、患者の眼を中赤外線照射に曝す工程、反射される該中赤外線照射スペクトルを決定する工程、およびこの組織中の分析物濃度を決定する工程を包含し得る。この実施形態では、試験される被験体は哺乳類動物であり得、そして好ましくは、この被験体はヒトである。さらに、測定される分析物濃度は、検出可能な照射識別特性を有する任意の分析物であり得る。1つの実施形態では、測定される分析物濃度は、グルコース濃度である。別の実施形態では、この分析物濃度は、被験体の身体の広範な種類の組織について測定され得る。 Another embodiment of the invention relates to a method for measuring an analyte concentration in a tissue of a subject, the method comprising exposing a patient's eye to mid-infrared radiation, and reflecting the reflected mid-infrared radiation spectrum. Determining, and determining an analyte concentration in the tissue. In this embodiment, the subject to be tested can be a mammal, and preferably the subject is a human. Further, the analyte concentration measured can be any analyte having a detectable radiation signature. In one embodiment, the analyte concentration measured is a glucose concentration. In another embodiment, the analyte concentration can be measured for a wide variety of tissues in the subject's body.
別の実施形態では、本発明は、被験体の身体の表面から中赤外線照射のレベルを測定し、そしてこの分析物の特有の中赤外線照射識別特性に基づき特定の分析物の濃度を決定する器具に関する。この実施形態における器具は、必要に応じて、中赤外線照射を生成し得る光源、および中赤外線照射検出器をさらに備え得る。別の実施形態では、この器具はまた、マイクロプロセッサーおよびディスプレイを備え得る。1つの実施形態では、この器具は、制限されないで、広帯域の光または狭周波数帯の光を発するダイオード、ネルンスト燈、ニクロム線、およびグローバーランプを含む任意の適切な中赤外線光源であり得る。別の実施形態では、上記器具はまた、制限されないで、吸収フィルター、干渉フィルター、モノクロメーター、直線状可変フィルター、環状可変フィルター、およびプリズムを含む任意の適切なタイプのフィルターをさらに備え得る波長セレクターを備え得る。別の実施形態では、上記器具はまた、制限されないで、熱電対、サーミスタ、ミクロボロメーター、および液体窒素冷却MTCを含む任意の適切なタイプであり得る中赤外線光検出器を備え得る。 In another embodiment, the present invention provides an instrument that measures the level of mid-infrared radiation from the surface of a subject's body and determines the concentration of a particular analyte based on the characteristic mid-infrared radiation signature of the analyte. About. The instrument in this embodiment may further comprise a light source capable of generating mid-infrared radiation and a mid-infrared radiation detector, if desired. In another embodiment, the instrument can also include a microprocessor and a display. In one embodiment, the instrument can be any suitable mid-infrared light source including, but not limited to, diodes that emit broadband light or narrow-band light, Nernst lamps, nichrome wires, and Glover lamps. In another embodiment, the instrument may also include a wavelength selector that may further comprise any suitable type of filter including, but not limited to, absorption filters, interference filters, monochromators, linear variable filters, annular variable filters, and prisms. Can be provided. In another embodiment, the instrument can also comprise a mid-infrared photodetector that can be of any suitable type including, but not limited to, thermocouples, thermistors, microbolometers, and liquid nitrogen cooled MTC.
別の実施形態では、本発明は、被験体の身体の表面に中赤外線範囲にある光を含む光を注ぎ、そしてこの器具に反射して戻る分析物の中赤外線識別特性に基づき分析物濃度を測定する器具に関する。この実施形態では、この器具は、約2.5ミクロン〜約25.0ミクロンの範囲の波長を有する中赤外線照射を生成し得る光源、約8.0ミクロン〜約11.0ミクロンの範囲にある波長を有する中赤外線照射を検出し得る中赤外線照射検出器をさらに備え、そして必要に応じてマイクロプロセッサー、およびディスプレイを備える。1つの実施形態では、この器具は、制限されないで、広帯域の光または狭周波数帯の光を発するダイオード、ネルンスト燈、ニクロム線、およびグローバーランプを含む任意の適切な中赤外線光源であり得る光源をさらに備える。さらに、この実施形態の器具は、必要に応じて、それ自身が、制限されないで、吸収フィルター、干渉フィルター、モノクロメーター、直線状可変フィルター、環状可変フィルター、およびプリズムを含む適切な波長フィルターをさらに備え得るセレクターをさらに備え得る。1つの実施形態では、上記器具はまた、制限されないで、熱電対、サーミスタ、ミクロボロメーター、および液体窒素冷却MTCを含む適切な中赤外線光検出器を備え得る。 In another embodiment, the invention pours light, including light in the mid-infrared range, onto the surface of the subject's body and reflects the analyte concentration based on the mid-infrared signature of the analyte reflected back to the instrument. It relates to a measuring instrument. In this embodiment, the instrument is a light source capable of producing mid-infrared radiation having a wavelength in the range of about 2.5 microns to about 25.0 microns, in the range of about 8.0 microns to about 11.0 microns. It further comprises a mid-infrared radiation detector capable of detecting mid-infrared radiation having a wavelength, and optionally comprises a microprocessor and a display. In one embodiment, the instrument includes a light source that can be any suitable mid-infrared light source including, but not limited to, diodes that emit broadband light or light in a narrow frequency band, Nernst lamps, Nichrome wires, and Glover lamps. Further prepare. In addition, the instrument of this embodiment may further include suitable wavelength filters, including but not limited to absorption filters, interference filters, monochromators, linear variable filters, annular variable filters, and prisms, as necessary. A selector may be further provided. In one embodiment, the instrument may also include a suitable mid-infrared photodetector including, but not limited to, a thermocouple, thermistor, microbolometer, and liquid nitrogen cooled MTC.
本発明の別の実施形態では、上記器具は、制限されないで、液晶ディスプレイ(LCD)、プラズマディスプレイパネル(PDP)、および電界放出ディスプレイ(FED)を含む英数ディスプレイのようなディスプレイを備え得る。本発明の別の実施形態では、この器具は、記録された音響クリップ、スピーチ合成器および音声エミュレーションアルゴリズムを含む音響供給源を備え得る音響ディスプレイを備え、上記分析物濃度を聞こえるように報告する。 In another embodiment of the present invention, the appliance may comprise a display such as, but not limited to, an alphanumeric display including a liquid crystal display (LCD), a plasma display panel (PDP), and a field emission display (FED). In another embodiment of the present invention, the instrument comprises an acoustic display that may comprise an acoustic source including recorded acoustic clips, a speech synthesizer and a speech emulation algorithm and reports the analyte concentration to be heard.
別の実施形態では、本発明の器具は、マイクロプロセッサーおよびこのマイクロプロセッサーに作動可能に接続されるメモリーを備える。この実施形態の器具はまた、この器具からコンピューターシステムにデータを伝達するよう適合された通信インターフェースをさらに備え得る。この実施形態では、選択された通信インターフェースは、制限されないで、シリアル、パラレル、USB(ユニバーサルシリアルバス)、ファイアーワイヤ、イーサーネット、光ファイバー、同軸ケーブル、およびねじれペアケーブルを含む任意の適切なインターフェースであり得る。 In another embodiment, the instrument of the present invention comprises a microprocessor and a memory operably connected to the microprocessor. The instrument of this embodiment may also further comprise a communication interface adapted to communicate data from the instrument to the computer system. In this embodiment, the selected communication interface is any suitable interface including, but not limited to, serial, parallel, USB (Universal Serial Bus), firewire, Ethernet, optical fiber, coaxial cable, and twisted pair cable. possible.
別の実施形態では、本発明は、測定された分析物濃度をダウンロードおよび記憶するためのコンピューターシステムに関する。この実施形態は、さらに、コンピュータープロセッサー、このコンピュータープロセッサーに作動可能に連結されたメモリー、このコンピュータープロセッサー内でデータを受信かつ送信するように適合された通信インターフェース、およびこのコンピュータープロセッサー内で履行される、上記メモリー中に記憶されたコンピュータープログラムを備え得る。この実施形態のコンピュータープロセッサーは、データベースをさらに備え、ここで、このプロセッサーによって受容されたデータは、データベースとしてメモリー上に記憶され得、そして所定のフィールド中に記憶され、そしてこのデータベースは、ダウンロードされた分析物濃度のグラフの提示であり得る。この実施形態のグラフの提示は、制限されないで、カラム、ライン、バー、パイ、XYスキャナー、領域、レーダー、および表面提示を含み得る。 In another embodiment, the invention relates to a computer system for downloading and storing measured analyte concentrations. This embodiment is further implemented within a computer processor, a memory operably coupled to the computer processor, a communication interface adapted to receive and transmit data within the computer processor, and the computer processor. A computer program stored in the memory may be provided. The computer processor of this embodiment further comprises a database, wherein data received by the processor can be stored in memory as a database and stored in a predetermined field, and the database is downloaded. It can be a presentation of a graph of the analyte concentration. Presentation of graphs in this embodiment can include, but is not limited to, column, line, bar, pie, XY scanner, area, radar, and surface presentation.
別の実施形態では、本発明は、分析物濃度についてのデータを遠隔のコンピュータープロセッサーまたは使用者に伝達するようにさらに適合されているコンピューターインターフェースに関する。この実施形態では、遠隔の使用者は、医師、研究所、専門家、看護婦、ホスピスサービスプロバイダー、保険業者、およびヘルスケアプロバイダーであり得る。 In another embodiment, the present invention relates to a computer interface that is further adapted to communicate data about analyte concentration to a remote computer processor or user. In this embodiment, the remote user may be a doctor, laboratory, expert, nurse, hospice service provider, insurer, and healthcare provider.
さらなる実施形態では、本発明は、被験体の分析物濃度をダウンロードおよび記憶するための方法またはシステムに関し、これは、通信インターフェースを有する非侵襲的器具を用いて分析物を測定する工程、この非侵襲的器具を、上記通信インターフェースを通じて、コンピュータープロセッサー、このコンピュータープロセッサーで履行するコンピュータープログラム、および類似の通信インターフェースを有するコンピューターシステムに接続する工程、およびこの非侵襲的器具から測定された分析物濃度を上記コンピューターシステムにダウンロードする工程を包含し得る。この実施形態の通信インターフェースは、上記器具からコンピューターシステムにデータを伝達するよう適合された通信インターフェースをさらに備える。この実施形態では、この通信インターフェースは、例えば、シリアル、パラレル、ユニバーサルシリアルバス(USB)、ファイアーワイヤ、イーサーネット、光ファイバー、同軸ケーブル、およびねじれペアケーブルを含み得る。 In a further embodiment, the invention relates to a method or system for downloading and storing a subject's analyte concentration, comprising measuring an analyte using a non-invasive instrument having a communication interface, Connecting the invasive instrument through the communication interface to a computer processor, a computer program implemented on the computer processor, and a computer system having a similar communication interface, and the analyte concentration measured from the non-invasive instrument. Downloading to the computer system may be included. The communication interface of this embodiment further comprises a communication interface adapted to transfer data from the instrument to the computer system. In this embodiment, the communication interface may include, for example, serial, parallel, universal serial bus (USB), firewire, Ethernet, optical fiber, coaxial cable, and twisted pair cable.
本発明のその他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。この詳細な説明および特定の実施例は、本発明の特定の実施形態を示しているが、例示のみによって提供される。従って、本発明はまた、この詳細な説明から当業者に明らかとなり得る本発明の思想および範囲内の種々の変更および改変を含む。 Other objects, features and advantages of the present invention will become apparent from the following detailed description. This detailed description and specific examples, while indicating specific embodiments of the invention, are provided by way of illustration only. Accordingly, the present invention also includes various changes and modifications within the spirit and scope of the present invention that will become apparent to those skilled in the art from this detailed description.
(発明の詳細な説明)
本発明は、本明細書中に記載の特定の方法、プロトコール、器具、およびシステムなどに、これらは変動し得るので制限されないことが理解されるべきである。本明細書中で用いられる用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のために用いられ、そして本発明の範囲を制限することは意図されないこともまた理解されるべきである。本明細書中および添付の請求項中で用いられるとき、単数形態「a」、「an」、および「the」は、文脈がそうでないことを明瞭に指示しなければ、複数の参照を含むことを注記しなければならない。従って、例えば、「中赤外線フィルター」への参照は、1つ以上のフィルターへの参照であり、そして当業者に公知のその透過物などを含む。
(Detailed description of the invention)
It is to be understood that the invention is not limited to the particular methods, protocols, instruments, systems, and the like described herein, as these can vary. It should also be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to limit the scope of the invention. As used herein and in the appended claims, the singular forms “a”, “an”, and “the” include plural references unless the context clearly dictates otherwise. Must be noted. Thus, for example, reference to a “mid-infrared filter” is a reference to one or more filters, and includes its permeates known to those skilled in the art.
他であることが規定されなければ、本明細書中で用いられるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者の1人によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。好ましい方法、デバイス、および材料が記載されるが、本明細書に記載のものと類似また等価である任意の方法および材料が、本発明の実施または試験で用いられ得る。 Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. . Although preferred methods, devices, and materials are described, any methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present invention.
(定義)
分析物:本明細書で用いられとき、測定されるべき任意の特定の物質を記載する。分析物はまた、赤外線照射識別特性を示す、被験体の組織中の、または被験体と接触したか、もしくは被験体により発散された空気中に存在する任意の物質を含み得る。分析物の例は、制限されないで、代謝化合物または物質、グルコースを含む糖のような炭水化物,タンパク質、ペプチド、またはアミノ酸、脂質または脂肪酸、トリグリセリド、多糖、エタノールを含むアルコール、トキシン、ホルモン、ビタミン、細菌関連物質、真菌関連物質、ウイルス関連物質、寄生虫関連物質、薬学的または非薬学的化合物、物質、プロドラッグまたは薬物、および任意の前駆体、代謝物、先行するものの任意の分解産物または代理マーカーを含む。分析物はまた、被験体の身体に対し異物であるか、またはその中に通常存在しない任意の物質を含み得る。
(Definition)
Analyte: As used herein, describes any particular substance to be measured. Analytes can also include any substance present in the subject's tissue or in the air in contact with or exhaled by the subject that exhibits infrared radiation signature. Examples of analytes include, but are not limited to, metabolic compounds or substances, carbohydrates such as sugars including glucose, proteins, peptides or amino acids, lipids or fatty acids, triglycerides, polysaccharides, alcohols including ethanol, toxins, hormones, vitamins, Bacteria-related substances, fungal-related substances, virus-related substances, parasite-related substances, pharmaceutical or non-pharmaceutical compounds, substances, prodrugs or drugs, and any precursors, metabolites, any degradation products or surrogates of the preceding Contains a marker. Analytes can also include any material that is foreign to or is not normally present in the subject's body.
結膜:本明細書中で用いられるとき、眼の剥き出た表面および瞼の内表面を覆う膜組織を記載する。 Conjunctiva: As used herein, describes the membrane tissue that covers the exposed surface of the eye and the inner surface of the eyelid.
遠赤外線照射:本明細書中で用いられるとき、任意の供給源が生成されるか、または天然に発せられるかいずれかの約50.00〜約1000.00ミクロンの波長を有する任意の照射をいう。 Far-infrared irradiation: As used herein, any source having a wavelength of about 50.00 to about 1000.00 microns, either produced by any source or emitted naturally. Say.
注ぐこと:本明細書中で用いられるとき、表面への相対的に広く拡散されるか、または広がる光の光線を広く付与することをいう。 Pouring: As used herein, refers to broadly imparting a light beam of light that is relatively widely diffused or spread to the surface.
集中される:本明細書で用いられるとき、特定の所定の点の上に集められる大部分が平行の光の光線を意味する。 Focused: As used herein, refers to a ray of mostly collimated light collected on a particular predetermined point.
赤外線照射:本明細書で用いられるとき、任意の供給源から生成されるか、または天然に発せられるかいずれかの、約0.78〜約1000.00ミクロンの波長を有する任意の照射をいう。 Infrared radiation: As used herein, refers to any radiation having a wavelength of about 0.78 to about 1000.00 microns, either generated from any source or emitted naturally. .
中赤外線照射:本明細書で用いられるとき、任意の供給源から生成されるか、または天然に発せられるかいずれかの、約2.50ミクロン〜約50.00ミクロンの波長を有する任意の照射をいう。 Mid-infrared radiation: As used herein, any radiation having a wavelength of about 2.50 microns to about 50.00 microns, either generated from any source or emitted naturally. Say.
中赤外線照射検出器:本明細書で用いられるとき、赤外線照射を登録し得る任意の検出器またはセンサーをいう。適切な中赤外線検出器の例は、制限されないで、熱電対、サーミスタ、ミクロボロメーター、および液体窒素冷却MTCを含む。合わせて検出された赤外線照射は、フーリエ変換のような手段を用いて分析物濃度に対応する波長と相関付けられ得、高解像度スペクトルを生成する。 Mid-infrared irradiation detector: As used herein, refers to any detector or sensor that can register infrared irradiation. Examples of suitable mid-infrared detectors include, but are not limited to, thermocouples, thermistors, microbolometers, and liquid nitrogen cooled MTCs. The infrared radiation detected together can be correlated with a wavelength corresponding to the analyte concentration using means such as a Fourier transform, producing a high resolution spectrum.
近赤外線照射:本明細書で用いられるとき、任意の供給源から生成されるか、または天然に発せられるかいずれかの、約0.78ミクロン〜約2.50ミクロンの波長を有する任意の照射をいう。 Near-infrared radiation: As used herein, any radiation having a wavelength of about 0.78 microns to about 2.50 microns, either generated from any source or emitted naturally. Say.
表面:本明細書で用いられるとき、制限されないで、自然に存在するか、または手術により作製された表面のような人工いずれかの、皮膚、眼、耳、口、鼻または任意の開口部、身体腔、穿孔管またはその他の表面を含む、外部環境に曝され得る患者の身体の任意の部分をいう。 Surface: As used herein, without limitation, any skin, eye, ear, mouth, nose or any opening, either naturally occurring or artificial such as a surface created by surgery, Any portion of the patient's body that can be exposed to the external environment, including body cavities, perforated tubes or other surfaces.
組織:本明細書で用いられるとき、制限されないで、皮膚、血液、体液、眼、組織液、眼液、骨、筋肉、上皮、脂肪、毛、筋膜、器官、軟骨、腱、靭帯、および任意の粘膜を含む、被験体の任意の組織または成分を含む。 Tissue: As used herein, without limitation, skin, blood, body fluid, eye, tissue fluid, ophthalmic fluid, bone, muscle, epithelium, fat, hair, fascia, organ, cartilage, tendon, ligament, and any Any tissue or component of the subject, including any mucosa.
(非侵襲的グルコース測定)
本発明の1つの局面では、中赤外線照射が、照射供給源を用いて身体表面上に注がれる。この注がれた照射は、身体表面の前に配置された中赤外線検出器具より検出される。ここで再び、反射される中赤外線照射の照射識別特性は、分析物の存在または濃度により影響される。これは、被験体の眼を含む、任意の身体表面から、グルコースのような分析物の存在、不在または濃度を測定するために本発明の器具を採用する非侵襲的方法を提供する(図3)。
(Noninvasive glucose measurement)
In one aspect of the invention, mid-infrared radiation is poured onto the body surface using an illumination source. This poured irradiation is detected by a mid-infrared detector placed in front of the body surface. Here again, the radiation distinguishing properties of the reflected mid-infrared radiation are affected by the presence or concentration of the analyte. This provides a non-invasive method that employs the device of the present invention to measure the presence, absence or concentration of an analyte such as glucose from any body surface, including the subject's eye (FIG. 3). ).
本発明の別の局面では、人間は、中赤外線照射スペクトル中のエネルギーの天然の放射体または放射体である。本発明の1つの局面では、身体は、それ自身光(熱)供給源として作用し、その中に存在する分析物の中赤外線照射識別特性を提供する。この局面では、および被験体の身体の表面に関して、身体からの光(または熱)は、身体表面から発せられるか、または放射され、そして中赤外線照射検出器具によって検出される。この身体の中赤外線照射の放射における中赤外線照射識別特性は、被験体の組織中のグルコースのような分析物の存在、不在または濃度によって影響される。身体の天然の中赤外線照射識別特性内に含まれるグルコースの天然の中赤外線照射識別特性は、このような測定(図3)を行う非侵襲的グルコース測定および器具のための基礎を提供する。さらに、特定の分析物の濃度を減少すること、または増加することは、赤外線照射の身体の天然の放射における増加を引き起こし得る。身体の天然の赤外線放射におけるこのような増加は、分析物の存在、不在または濃度を測定するために利用され得る測定可能な信号を提供し得る。 In another aspect of the invention, the human is a natural radiator or radiator of energy in the mid-infrared radiation spectrum. In one aspect of the present invention, the body itself acts as a light (heat) source, providing the mid-infrared illumination signature of the analyte present therein. In this aspect, and with respect to the surface of the subject's body, light (or heat) from the body is emitted or emitted from the body surface and detected by a mid-infrared illumination detection instrument. This mid-infrared irradiation distinguishing characteristic in the body's mid-infrared irradiation radiation is affected by the presence, absence or concentration of an analyte such as glucose in the subject's tissue. The natural mid-infrared radiation signature of glucose contained within the body's natural mid-infrared radiation signature provides the basis for non-invasive glucose measurements and instruments for making such measurements (FIG. 3). In addition, reducing or increasing the concentration of a particular analyte can cause an increase in the body's natural radiation of infrared radiation. Such an increase in the body's natural infrared radiation can provide a measurable signal that can be utilized to measure the presence, absence or concentration of the analyte.
血中グルコースレベルにおける変動が、眼の眼房水中のグルコースレベルと良好に相関しているという相当な証拠がある。(Steffes、1(2)DIABETES TECHNOL.THER.、129〜133(1999))。実際、血中グルコース能動と眼房水のグルコース濃度との間の時間遅延は、平均して約5分間であることが推定されている。(Cameronら、3(2)DIABETES TECHNOL.THER.、201〜207(2001))。眼房水は、レンズと角膜との間にある水っぽい液体であり、角膜、レンズおよび虹彩を浴し、そして栄養分を供給する(図1)。眼中のグルコースは、制限されないで、上皮細胞、眼房水、硝子体液、角膜の種々の層、虹彩、強膜の種々の層、結膜、涙、涙層、および血管を含む種々の成分および区画全体に位置されている。従って、制限されないで、この涙層を含む眼は、被験体の組織中の分析物の存在、不在または濃度の非侵襲的測定のための理想的かつ適切両方の身体表面である。 There is considerable evidence that fluctuations in blood glucose levels correlate well with glucose levels in the aqueous humor of the eye. (Steps, 1 (2) DIABETES TECHNOL. THER., 129-133 (1999)). In fact, it has been estimated that the time delay between blood glucose active and aqueous glucose concentration is about 5 minutes on average. (Cameron et al., 3 (2) DIABETES TECHNOL. THER., 201-207 (2001)). Aqueous humor is a watery liquid between the lens and cornea that bathes the cornea, lens and iris and provides nutrients (FIG. 1). Glucose in the eye is not limited and includes various components and compartments including epithelial cells, aqueous humor, vitreous humor, various layers of cornea, iris, various layers of sclera, conjunctiva, tears, tear layer, and blood vessels Is located throughout. Thus, without limitation, the eye containing this tear layer is both an ideal and appropriate body surface for non-invasive measurement of the presence, absence or concentration of an analyte in a subject's tissue.
(中赤外線照射を測定すること)
電磁照射が物質を通過するとき、その周波数およびそれが遭遇する分子の構造に依存して吸収されるか、または透過するかのいずれかであり得る。電磁照射はエネルギーであり、これ故、分子が照射を吸収するとき、それは、1つのエネルギー状態(Einitial)から別のエネルギー状態(Efinal)への量子遷移を受けるのでエネルギーを得る。吸収された照射の周波数は、プランクの法則:Efinal−Einitial=E=hn=hc/lによる遷移のエネルギーに関連している。従って、プランク定数による入射照射の周波数に関連している遷移が存在する場合、そのときは、この照射は吸収され得る。逆に、この周波数がプランク式を満足しない場合、そのときは、この照射は透過される。入射照射の周波数 対 サンプルにより吸収された照射%の特定の測定のプロットは、化合物の照射識別特性である。照射を吸収する物質または物質を含む身体表面に付与される照射のある程度の吸収は、実際に通過する照射の量における測定可能な減少を生じ得るか、または照射吸収性物質により影響される。通過、またはこの照射吸収性物質より影響される照射の量におけるこのような減少は、分析物の存在、不在または濃度を測定するために利用され得る測定可能な信号提供し得る。
(Measure mid-infrared radiation)
When electromagnetic radiation passes through a substance, it can either be absorbed or transmitted depending on its frequency and the structure of the molecule it encounters. Electromagnetic radiation is energy, so when a molecule absorbs radiation it gains energy because it undergoes a quantum transition from one energy state (E initial ) to another energy state (E final ). The frequency of the absorbed radiation is related to the energy of the transition due to Planck's law: E final -E initial = E = hn = hc / l. Thus, if there is a transition associated with the frequency of incident radiation due to the Planck constant, then this radiation can be absorbed. Conversely, if this frequency does not satisfy the Planck equation, then this illumination is transmitted. A plot of the specific measurement of the frequency of incident radiation versus the% of the radiation absorbed by the sample is the radiation signature of the compound. Some absorption of radiation applied to a body surface that contains a substance or substance that absorbs radiation can cause a measurable decrease in the amount of radiation that actually passes or is affected by the radiation-absorbing substance. Such a decrease in the amount of radiation that is passed through or affected by the radiation absorbing material may provide a measurable signal that can be utilized to measure the presence, absence or concentration of the analyte.
ヒト身体は、赤外線照射スペクトル内の電磁放射を発する。発せられる赤外線照射のスペクトル特徴は、被験体の身体表面のようなこの発する物体の性質と関連付けられ得る。例えば、グルコースは、約8.0ミクロンと約11.0ミクロンとの間の波長の中赤外線照射を吸収する。中赤外線照射が、グルコースが存在する物体を通過またはそれから反射される場合、別個の照射「フィンガープリント(fingerprint)」または「識別特性(signature)」が、吸収されない残りの光から検出され得、照射識別特性を生成する。この生成された照射識別特性は、分析物の存在または不在を確認する、および分析物の濃度を示すことの両方を行い得る。さらに、グルコースは、照射吸収性物質であるので、被験体の眼を含む被験体の身体表面のようなグルコース含有物質を通過または反射する照射エネルギーの量で測定可能な減少が存在し得る。この照射エネルギーの量における測定可能な減少は、被験体中のグルコースの存在、不在または濃度を測定するために利用され得る。 The human body emits electromagnetic radiation within the infrared radiation spectrum. The spectral characteristics of the emitted infrared radiation can be related to the nature of this emitting object, such as the body surface of the subject. For example, glucose absorbs mid-infrared radiation at wavelengths between about 8.0 microns and about 11.0 microns. If mid-infrared radiation passes through or is reflected from an object in which glucose is present, a separate illumination “fingerprint” or “signature” can be detected from the remaining light that is not absorbed, and the illumination Generate discriminating characteristics. This generated radiation signature can both confirm the presence or absence of the analyte and indicate the concentration of the analyte. Furthermore, since glucose is a radiation absorbing material, there can be a measurable decrease in the amount of irradiation energy that passes or reflects through a glucose containing material, such as the body surface of a subject, including the subject's eye. This measurable decrease in the amount of irradiation energy can be utilized to measure the presence, absence or concentration of glucose in a subject.
本発明の1つの実施形態は、被験体中の血液分析物濃度を非侵襲的に測定するための方法を提供し、この被験体の身体表面上に注がれる中赤外線照射を生成する工程、反射する中赤外線照射を検出する工程、この検出された中赤外線照射のスペクトル特徴を、分析物濃度に対応する照射識別特性と関連付ける工程、およびこの検出された中赤外線照射識別特性を分析し、分析物濃度測定を与える工程を包含する。別の実施形態では、この方法は、約8.00ミクロン〜約11.00ミクロンの波長のみがフィルターを通過するように、身体表面から反射して戻る中赤外線照射をフィルターにかけることによる、検出の前にフィルターにかける工程を包含する。この実施形態では、このフィルターにかける工程は、吸収フィルター、干渉フィルター、モノクロメーター、直線状可変フィルターおよび環状可変フィルター、プリズムまたは任意のその他の当該分野で公知の機能的相当物を用いて達成され得る。上記検出工程は、熱電対、サーミスタ、ミクロボロメーター、液体窒素冷却MTC、または当該分野で公知の任意のその他の機能的透過物のような任意の中赤外線照射センサーを用いて達成され得る。上記検出される中赤外線照射のスペクトル特徴を関連付ける工程は、上記検出された中赤外線照射識別特性を分析物の照射識別特性と関連付けるマイクロプロセッサーの使用を含み得る。測定される分析物がグルコースである場合、そのときは、上記生成される照射識別特性は、約8.0〜約11.0ミクロン内の範囲であり得る。上記分析工程は、上記吸収されたスペクトルをグルコース濃度と関連付けるために、プランクの法則に基づくアルゴリズムを用いるマイクロプロセッサーをさらに備え得る。本発明の別の実施形態では、上記分析する工程は、相関関係のために上記検出された中赤外線信号を分析物スペクトルに変換するために、制限されないでKramers−Kronig変換または当該分野で公知のその他の古典的変換のような変換の使用を含み得る。 One embodiment of the present invention provides a method for non-invasively measuring blood analyte concentration in a subject and generating mid-infrared radiation that is poured onto the subject's body surface; Detecting the reflected mid-infrared radiation, associating the spectral characteristics of the detected mid-infrared radiation with the radiation identification characteristic corresponding to the analyte concentration, and analyzing and analyzing the detected mid-infrared radiation identification characteristic Providing an object concentration measurement. In another embodiment, the method comprises detecting by filtering mid-infrared radiation reflected back from the body surface so that only wavelengths from about 8.00 microns to about 11.00 microns pass through the filter. Including a step of filtering prior to. In this embodiment, the filtering step is accomplished using an absorption filter, interference filter, monochromator, linear variable filter and annular variable filter, prism or any other functional equivalent known in the art. obtain. The detection step can be accomplished using any mid-infrared irradiation sensor such as a thermocouple, thermistor, microbolometer, liquid nitrogen cooled MTC, or any other functional permeate known in the art. Associating the spectral characteristics of the detected mid-infrared radiation may include using a microprocessor to correlate the detected mid-infrared radiation identification characteristics with the irradiation identification characteristics of the analyte. If the analyte being measured is glucose, then the generated radiation signature can be in the range of about 8.0 to about 11.0 microns. The analysis step may further comprise a microprocessor using an algorithm based on Planck's law to associate the absorbed spectrum with the glucose concentration. In another embodiment of the invention, the analyzing step is not limited to the Kramers-Kronig transform or known in the art to convert the detected mid-infrared signal into an analyte spectrum for correlation. It may include the use of transformations such as other classical transformations.
グルコースが目的の分析物中にある、本発明の別の実施形態では、中赤外線照射検出器を備える器具およびディスプレイが被験体の身体表面に支持され得る。この身体表面からの中赤外線照射は、必要に応じて、約8.0ミクロン〜約11.0ミクロンの波長のみが上記中赤外線照射検出器に到達するようにフィルターにかけられ得る。この検出器により検出される中赤外線照射の照射識別特性は、次いで、グルコース濃度に対応する照射識別特性と関連付けられる。この照射識別特性は、次いで、正確なグルコース濃度測定を与えるように分析され得る。測定されたグルコース濃度は表示され得る。 In another embodiment of the invention where glucose is in the analyte of interest, an instrument and display comprising a mid-infrared illumination detector can be supported on the subject's body surface. This mid-infrared radiation from the body surface can be filtered so that only wavelengths from about 8.0 microns to about 11.0 microns reach the mid-infrared radiation detector, if desired. The irradiation identification characteristic of the mid-infrared irradiation detected by this detector is then associated with the irradiation identification characteristic corresponding to the glucose concentration. This irradiation signature can then be analyzed to give an accurate glucose concentration measurement. The measured glucose concentration can be displayed.
本発明の別の実施形態では、中赤外線照射発生器、中赤外線照射検出器およびディスプレイを備える器具が、患者の身体表面に支持され得る。中赤外線照射は、この器具によって生成され、そして被験体の身体表面上に集められたビームを注ぐか、または向けるために用いられ得る。生成された中赤外線照射は、広帯域または狭周波数帯照射であり得、そしてまた、所望の照射の波長のみを上記身体表面に到達するためにフィルターにかけられ得る。身体表面の任意の成分中に存在するグルコースのような任意の分析物は、生成された照射のいくらかを吸収し得る。吸収されない中赤外線照射は、反射して上記器具に戻り得る。この反射した中赤外線照射は、必要に応じて、約8.0ミクロン〜約11.0ミクロンの波長のみが上記中赤外線照射検出器に到達するようにフィルターにかけられ得る。この検出器によって検出される中赤外線照射の照射識別特性は、次いで、グルコースのような分析物の濃度に対応する照射識別特性と関連付けられ得る。この照射識別特性は、グルコースのような分析物の濃度を得るために分析され得る。グルコースのような分析物の測定された濃度は、上記器具によって表示され得る。 In another embodiment of the invention, an instrument comprising a mid-infrared radiation generator, a mid-infrared radiation detector and a display may be supported on the patient's body surface. Mid-infrared radiation can be used to pour or direct the beam generated by the instrument and collected on the subject's body surface. The generated mid-infrared radiation can be broadband or narrow frequency radiation and can also be filtered to reach only the desired radiation wavelength to the body surface. Any analyte such as glucose present in any component of the body surface can absorb some of the generated radiation. Mid-infrared radiation that is not absorbed can be reflected back to the instrument. This reflected mid-infrared radiation can be filtered if necessary so that only wavelengths from about 8.0 microns to about 11.0 microns reach the mid-infrared radiation detector. The irradiation identification characteristic of the mid-infrared irradiation detected by this detector can then be associated with an irradiation identification characteristic corresponding to the concentration of the analyte such as glucose. This irradiation signature can be analyzed to obtain the concentration of an analyte such as glucose. The measured concentration of an analyte such as glucose can be displayed by the instrument.
赤外線照射は、本発明の器具によって生成され得る。このような赤外線照射は、広帯域波長発生器または狭周波数帯波長発生器によって生成され得る。本発明の1つの実施形態では、器具は、中赤外線照射発生器を備え得る。本発明の別の実施形態では、この器具は、上記身体表面に到達する光の波長を制限するために1つ以上のフィルターを備えた光源を備える。この中赤外線発生器は、加熱要素をさらに備え得る。この実施形態の加熱要素は、ネルンスト燈(酸化ジルコニウム/酸化イットリウム)、ニクロム線(ニッケル−クロムワイヤ)、およびグローバー(シリコン−炭素ロッド)、広帯域光発光ダイオードまたは狭周波数帯発光ダイオード、または当該分野で公知の任意のその他の機能的透過物であり得る。中赤外線照射は、約2.5ミクロン〜約50.0ミクロンの範囲にある波長を有する。分析物は、代表的には、吸収のような中赤外線照射に対する分析物の影響から生じるその中赤外線照射スペクトルに関して特徴的な「フィンガープリント」または「識別特性」を有する。特にグルコースは、約8.0ミクロン〜約11.0ミクロンの波長で、中赤外線照射中の明確な「フィンガープリント」または「識別特性」を有する。グルコースのこの照射識別特性は、照射識別特性データをとるために広範な種類の身体表面を利用して、広範な種類のグルコース濃度に対して容易に生成され得る。本発明の1つの実施形態では、器具は、すべての中赤外線照射から、約8.0〜約11.0ミクロンの波長の範囲内にないものをフィルターするために、中赤外線照射フィルターを備え得る。その他の実施形態では、このフィルターは、グルコースのような所望の分析物の照射識別特性を提供する波長以外のすべての中赤外線照射をフィルターで除くよう選択される。中赤外線照射をフィルターにかけることは、吸収フィルター、干渉フィルター、モノクロメーター、直線状可変フィルター、環状可変フィルター、プリズムまたは当該分野で公知の任意のその他機能的透過物を用いて達成され得る。 Infrared radiation can be generated by the instrument of the present invention. Such infrared radiation can be generated by a broadband wavelength generator or a narrow frequency band wavelength generator. In one embodiment of the invention, the instrument may comprise a mid-infrared radiation generator. In another embodiment of the invention, the instrument comprises a light source with one or more filters to limit the wavelength of light reaching the body surface. The mid-infrared generator may further comprise a heating element. The heating elements of this embodiment include Nernst soot (zirconium oxide / yttrium oxide), nichrome wire (nickel-chromium wire), and glover (silicon-carbon rod), broadband light emitting diodes or narrow frequency band light emitting diodes, or the art And any other functional permeate known in the art. Mid-infrared radiation has a wavelength in the range of about 2.5 microns to about 50.0 microns. An analyte typically has a characteristic “fingerprint” or “discriminating characteristic” with respect to its mid-infrared radiation spectrum resulting from the influence of the analyte on mid-infrared radiation, such as absorption. In particular, glucose has a well-defined “fingerprint” or “discriminating characteristic” during mid-infrared irradiation at wavelengths from about 8.0 microns to about 11.0 microns. This irradiation signature of glucose can be easily generated for a wide variety of glucose concentrations, utilizing a wide variety of body surfaces to obtain radiation signature data. In one embodiment of the invention, the instrument may comprise a mid-infrared radiation filter to filter all mid-infrared radiation that is not within the wavelength range of about 8.0 to about 11.0 microns. . In other embodiments, the filter is selected to filter out all mid-infrared radiation except the wavelength that provides the radiation distinguishing properties of the desired analyte, such as glucose. Filtering mid-infrared radiation can be accomplished using absorption filters, interference filters, monochromators, linear variable filters, annular variable filters, prisms or any other functional permeate known in the art.
本発明の器具はまた、中赤外線照射を検出するための中赤外線照射検出器を備え得る。この中赤外線照射検出器は、熱エネルギーの形態を含む任意の形態にある天然に発せられるか、または反射された中赤外線照射を測定し得る。この天然に発せられるか、または反射された中赤外線照射を検出することは、熱電対、サーミスタ、ミクロボロメーター、液体窒素冷却MTC、または当該分野で公知の任意のその他の機能的透過物を用いて達成され得る。熱電対およびサーミスタの両方は、当該分野で周知であり、そして市販されて利用可能である。例えば、熱電対は、一般に用いられるセンサーであり、なぜなら、それらは、比較的安価で、交換可能であり、標準的な接続器を有し、そして広範な範囲の温度を測定し得るからである。さらに、温度計製品ポートフォリオは、広範な範囲のサーミスタ(熱に感受性のレジスター)を備え、これは、タイプに従って負(NTC)、または正(PTC)の抵抗/温度係数を有する。 The instrument of the present invention may also comprise a mid-infrared radiation detector for detecting mid-infrared radiation. This mid-infrared radiation detector can measure naturally emitted or reflected mid-infrared radiation in any form, including in the form of thermal energy. Detecting this naturally emitted or reflected mid-infrared radiation uses a thermocouple, thermistor, microbolometer, liquid nitrogen cooled MTC, or any other functional permeate known in the art. Can be achieved. Both thermocouples and thermistors are well known in the art and are commercially available. For example, thermocouples are commonly used sensors because they are relatively inexpensive, interchangeable, have standard connectors, and can measure a wide range of temperatures. . Furthermore, the thermometer product portfolio includes a wide range of thermistors (heat sensitive resistors), which have a resistance / temperature coefficient of negative (NTC) or positive (PTC) depending on the type.
本発明の器具はまた、マイクロプロセッサーを備え得る。この実施形態のマイクロプロセッサーは、上記検出された中赤外線照射を、そのスペクトル特徴が測定される分析物濃度についてこのマイクロプロセッサーに情報を提供する照射識別特性と関連付ける。この実施形態のマイクロプロセッサーは、プランクの法則に基づくアルゴリズムを用い得られる照射識別特性を分析し、この識別特性を、測定されるサンプル中の正確な分析物濃度測定に変換する。 The device of the present invention may also comprise a microprocessor. The microprocessor in this embodiment correlates the detected mid-infrared radiation with an illumination signature that provides information to the microprocessor about the analyte concentration whose spectral characteristics are measured. The microprocessor in this embodiment analyzes the radiation signature obtained using an algorithm based on Planck's law and converts this signature to an accurate analyte concentration measurement in the sample being measured.
広帯域の光の供給源が、フーリエ変換分光法のような干渉計によって、またはアダマール変換分光法のような電気光学的または移動マスクによって改変され得、時間ドメイン中に波長情報をコード化することは、当業者に容易に明らかである。別個の波長帯が、例えば、音響光学調整フィルターを用いて、中央波長で選択および走査され得る。照射供給源を有する本発明の器具は、1つ以上の中赤外線照射供給源を備え、これは、多くの波長で照射を提供し、そしてまた1つ以上の中赤外線照射検出器を備える。この器具は、さらに、1つ以上フィルターまたは波長セレクターを備え得、検出器による検出の前後で、所望の波長の照射を除去、識別または選択する。 A broadband light source can be modified by an interferometer such as Fourier transform spectroscopy, or by an electro-optic or moving mask such as Hadamard transform spectroscopy, and encoding wavelength information in the time domain Will be readily apparent to those skilled in the art. A separate wavelength band can be selected and scanned at the central wavelength using, for example, an acousto-optic tuning filter. The instrument of the present invention having an illumination source comprises one or more mid-infrared illumination sources, which provide illumination at a number of wavelengths and also comprise one or more mid-infrared illumination detectors. The instrument may further comprise one or more filters or wavelength selectors to remove, identify or select the desired wavelength of radiation before and after detection by the detector.
(臨床適用)
糖尿病患者および糖尿病のリスクにある被験体が、かれらの血中グルコース濃度レベルを受容可能な範囲に維持し、そして個人的および医療記録の両方のために血中グルコースレベルの正確な記録を作製する試みにおいて、血中グルコースレベルを規則的に測定することが要求され得る。本発明の1つの局面では、上記器具はまた、測定されたグルコース濃度を表示するために英数字ディスプレイを備え得る。この実施形態の英数字ディスプレイは、視覚ディスプレイおよび音響ディスプレイを備え得る。この視覚ディスプレイは、液晶ディスプレイ(LCD)、プラズマディスプレイパネル(PDP)、および電界放出ディスプレイ(FED)または当該分野で公知の任意のその他の機能的等価物であり得る。英数字データを伝達し得、そしてこの英数字データを音響ディスプレイに変換し得る音響ディスプレイは、記録された音響クリップ、スピーチ合成器および音声エミュレーションアルゴリズムまたは当該分野で公知の任意のその他の機能的等価物であり得る。
(Clinical application)
Diabetics and subjects at risk of diabetes maintain their blood glucose level within an acceptable range and make accurate blood glucose level records for both personal and medical records In an attempt to do so, it may be required to regularly measure blood glucose levels. In one aspect of the invention, the instrument may also include an alphanumeric display to display the measured glucose concentration. The alphanumeric display of this embodiment may comprise a visual display and an acoustic display. The visual display can be a liquid crystal display (LCD), a plasma display panel (PDP), and a field emission display (FED) or any other functional equivalent known in the art. An acoustic display capable of transmitting alphanumeric data and converting the alphanumeric data into an acoustic display is a recorded acoustic clip, speech synthesizer and speech emulation algorithm or any other functional equivalent known in the art. It can be a thing.
血中グルコースの自己モニタリング(SMBG)は、糖尿病患者の寿命の残りの間、一日あたり複数回繰り返される継続プロセスである。これら測定の正確な記録は、診断目的に重大である。このデータのための容易な記憶およびアクセスシステムがまた、本発明で企図される。本発明の1つの局面では、血中グルコース濃度を非侵襲的に測定するための器具は、マイクロプロセッサー、および血中グルコース測定を記憶するためにこのマイクロプロセッサーに作動可能に接続されるメモリーをさらに備え得る。この実施形態の器具は、データをこの器具からコンピューターシステムに伝達するよう適合された通信インターフェースをさらに備える。この実施形態では、この選択される通信インターフェースは、例えば、シリアル、パラレル、ユニバーサルシリアルバス(USB)、ファイアーワイヤ、イーサーネット、光ファイバー、同軸ケーブル、およびねじれペアケーブルまたは当該分野で公知の任意のその他の機能的等価物を含み得る。 Blood glucose self-monitoring (SMBG) is a continuous process that is repeated multiple times per day for the remainder of the life of a diabetic patient. Accurate recording of these measurements is critical for diagnostic purposes. An easy storage and access system for this data is also contemplated by the present invention. In one aspect of the invention, an instrument for noninvasively measuring blood glucose concentration further comprises a microprocessor and a memory operably connected to the microprocessor for storing blood glucose measurements. Can be prepared. The instrument of this embodiment further comprises a communication interface adapted to communicate data from the instrument to the computer system. In this embodiment, the selected communication interface can be, for example, serial, parallel, universal serial bus (USB), firewire, Ethernet, optical fiber, coaxial cable, and twisted pair cable or any other known in the art Functional equivalents of
器具内血中グルコース測定データを記憶することに加え、本発明は、これらの測定データをダウンロードおよび記憶するためのコンピューターシステムを含み、この情報の記憶およびアクセスを容易にする。本発明は、さらに、コンピュータープロセッサー、このコンピュータープロセッサーに作動可能に接続されるメモリー、このコンピュータープロセッサー内にデータを受容または送るよう適合された通信インターフェース、およびこのコンピュータープロセッサー内で実行される上記メモリー中に記憶されるコンピュータープログラムを企図する。この実施形態のコンピュータープログラムはデータベースをさらに備えてもよく、ここで、このデータベースによって受容されるデータは、所定のフィールド中に記憶されてもよく、そしてこのデータベースは、ダウンロードされた分析物濃度をグラフ表示し得る。この実施形態のグラフ表示は、制限されないで、カラム、ライン、バー、パイ、XYスキャナー、領域、レーダー、および表面提示を含み得る。 In addition to storing instrumental blood glucose measurement data, the present invention includes a computer system for downloading and storing these measurement data to facilitate storage and access of this information. The invention further includes a computer processor, a memory operably connected to the computer processor, a communication interface adapted to receive or send data within the computer processor, and the memory executed within the computer processor. Contemplates computer programs stored in The computer program of this embodiment may further comprise a database, where the data received by the database may be stored in a predetermined field, and the database may contain the downloaded analyte concentration. A graph can be displayed. The graphical display of this embodiment can include, but is not limited to, columns, lines, bars, pies, XY scanners, regions, radar, and surface presentation.
本発明によって企図されるコンピューターシステムは、類似の通信インターフェースを経由して、診断、研究またはその他の医療関連ツールとして使用のために、遠隔アクセス使用者にアクセス可能であるべきである。医師は、例えば、彼らの類似の通信インターフェースを経由してこのコンピューターシステムにログオンし得、そして任意の時間に亘り患者の血中グルコース測定値をアップロードし得る。この情報は、医師に、患者モニタリング、または、例えば、薬物療法のレベルを調節すること、または食事療法変更を推奨することのような診断ツールとして使用するための正確な記録を提供し得る。その他の企図される遠隔アクセス使用者は、研究施設、臨床試験センター、専門家、看護婦、ホスピスサービスプロバイダー、保険業者、およびその他の任意のヘルスケアプロバイダーを含み得る。 The computer system contemplated by the present invention should be accessible to remote access users for use as a diagnostic, research or other medical related tool via a similar communication interface. Physicians can, for example, log on to this computer system via their similar communication interface and upload the patient's blood glucose readings for any amount of time. This information may provide physicians with accurate records for use as patient monitoring or diagnostic tools such as, for example, adjusting the level of drug therapy or recommending dietary changes. Other contemplated remote access users may include research facilities, clinical trial centers, professionals, nurses, hospice service providers, insurers, and any other healthcare provider.
本発明は、グルコースが、身体表面からの中赤外線信号を用いて非侵襲的に測定され得ることを示した。研究は、種々のシステム、膜サンプル上のグルコース濃度を用いるインビトロ研究、血中グルコース濃度を変動するインビホのウサギ研究、および血中グルコース濃度を変動して糖尿病ヒトボランティアでのヒト研究で実施された。これらの研究は、赤外線測定値をとるために、異なるタイプの赤外線検出器ヘッドを用いた。 The present invention has shown that glucose can be measured non-invasively using mid-infrared signals from the body surface. Studies were conducted in various systems, in vitro studies using glucose concentrations on membrane samples, in vivo rabbit studies with varying blood glucose concentrations, and human studies with diabetic human volunteers with varying blood glucose concentrations . These studies used different types of infrared detector heads to take infrared measurements.
本発明の本発明者らは、中赤外線照射(8から12ミクロンの波長範囲にある)が、角膜(これは約500ミクロンの厚さである)を通り、そして眼房水中に貫通し得ないことを見出した。本発明の本発明者らはまた、中赤外線照射が結膜を貫通したこと、しかも、この結膜から中赤外線照射を用いて得たグルコース測定値が、標準的なSMBG試験細片を用いる血中グルコース測定と非常に良く相関した用量依存性曲線を提供したことを見出した。 The inventors of the present invention are unable to penetrate mid-infrared radiation (in the 8-12 micron wavelength range) through the cornea (which is about 500 microns thick) and into the aqueous humor. I found out. The inventors of the present invention also found that the mid-infrared irradiation penetrated the conjunctiva and that the glucose readings obtained from this conjunctiva using mid-infrared irradiation were blood glucose using a standard SMBG test strip. We found that it provided a dose-dependent curve that correlated very well with the measurement.
ヒト研究を含むすべての研究は、中赤外線照射測定技法を用い、グルコース濃度に対する用量依存性応答を明瞭に示した。 All studies, including human studies, clearly demonstrated a dose-dependent response to glucose concentration using mid-infrared radiation measurement techniques.
以下の実施例は、本発明を説明し、および例示するために提供される。従って、それらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。当業者は、多くのその他の実施形態もまた、本発明の範囲内に入ることを良好に認識する。なぜなら、それは、上記本明細書および請求項中に記載されているからである。 The following examples are provided to illustrate and illustrate the present invention. Accordingly, they should not be construed as limiting the scope of the invention. Those skilled in the art will appreciate that many other embodiments are also within the scope of the present invention. This is because it is described in the specification and claims.
(実施例1)
器具の精度および正確さを試験するための実験インビトロモデル
(器具使用)
中赤外線照射測定のために用いた器具は、SOCポータブルFTIRであった。このSOCポータブルFTIRは、干渉計に基づき、そして当初は、戦場ガスを検出するため、米国陸軍のために設計された。この器具は、ウサギおよびヒトの眼に対する測定を可能にするために改変された。これらの改変は、測定されるべき領域に7〜13ミクロンにあるエネルギーのみを可能にするフィルターの据え付け、そしてまた、ウサギおよびヒトの眼のためのこの器具のより容易な配置を許容する面板の改変を含めた。
(Example 1)
Experimental in vitro model to test instrument accuracy and accuracy (use of instrument)
The instrument used for mid-infrared irradiation measurement was a SOC portable FTIR. This SOC portable FTIR is based on an interferometer and was originally designed for the US Army to detect battlefield gases. This instrument was modified to allow measurements on rabbit and human eyes. These modifications allow for the installation of a filter that allows only energy in the region to be measured at 7-13 microns, and also the faceplate that allows easier placement of this device for rabbit and human eyes. Modifications were included.
(インビトロ研究)
変動する濃度のグルコースを含む溶液が、中赤外線照射の用量応答を与え得ること示すために研究が実施された。Millipore Corporationからの親水性ポリエチレン膜を、2000mg/dLおよびより低い濃度のグルコース溶液で飽和した。この実験で生成された一連の曲線を図4に示す。このプロットのために、以下の等式が用いられた:吸収=−ln(サンプルスペクトル/金参照スペクトル)。グルコース濃度が9.75ミクロンにおける吸収に対してプロットされるとき、図6に示されるプロットが観察された。これらの研究は、グルコース濃度が中赤外線波長範囲における水系環境で測定され得ることを確認した。
(In vitro study)
Studies have been conducted to show that solutions containing varying concentrations of glucose can provide a mid-infrared dose response. A hydrophilic polyethylene membrane from Millipore Corporation was saturated with 2000 mg / dL and a lower concentration glucose solution. A series of curves generated in this experiment is shown in FIG. For this plot, the following equation was used: Absorption = −ln (sample spectrum / gold reference spectrum). When the glucose concentration was plotted against absorption at 9.75 microns, the plot shown in FIG. 6 was observed. These studies confirmed that glucose concentration can be measured in an aqueous environment in the mid-infrared wavelength range.
(実施例2)
(実験ウサギモデル)
(ケタミン麻酔ウサギ研究)
科学文献に記載のように(Cameronら、DIABETES TECH.THER.、(1999)1(2):135〜143)、ケタミンで麻酔されたウサギは、肝臓からのグルコースの放出に起因して、急速かつ顕著な血中グルコース濃度における増加を経験する。本発明者らは、一連の実験でこれを確認し、そしてウサギ血糖が、LXNExpressView血中グルコースメーターで測定したとき、60分で、約125mg/dL〜約325mg/dLに変化し得ることを観察した。これら実験は、ケタミンの使用の前にガス麻酔(イソフロラン)の予備使用を必要とする。このウサギは、麻酔後、眼球が、SOCポータブルFTIRでの測定のために利用可能であったように固定された。一旦、この動物が無意識になったとき、静脈から一滴の血液を採り、そしてLXNExpressView血中グルコースメーターを用い、血中グルコース試験細片上で試験した。このようなサンプルは、この研究の全体で15分毎に採取した。ガスは、このケタミンの効果がそれ自身十分に顕示するために中断されなければならない。眼からの乾燥は、瞼を縫合すること、および測定のため眼を開けるために縫合糸を用いること、そして次にそれらを測定後、眼球を潤すために閉じさせることにより防がれ得る。
(Example 2)
(Experimental rabbit model)
(Ketamine anesthetized rabbit study)
As described in the scientific literature (Cameron et al., DIABETES TECH. THER., (1999) 1 (2): 135-143), rabbits anesthetized with ketamine are rapidly released due to the release of glucose from the liver. And experience a significant increase in blood glucose concentration. We confirmed this in a series of experiments and observed that rabbit blood glucose could change from about 125 mg / dL to about 325 mg / dL in 60 minutes as measured with an LXN ExpressView blood glucose meter. did. These experiments require a preliminary use of gas anesthesia (Isoflorane) prior to the use of ketamine. The rabbit was fixed after anesthesia so that the eyeball was available for measurement with SOC portable FTIR. Once the animal became unconscious, a drop of blood was drawn from the vein and tested on a blood glucose test strip using an LXN ExpressView blood glucose meter. Such samples were taken every 15 minutes throughout the study. The gas must be interrupted in order for this ketamine effect to manifest itself enough. Drying from the eye can be prevented by suturing the eyelids and using sutures to open the eye for measurement, and then closing them to moisten the eyeball after measuring them.
強膜からグルコース濃度を測定するウサギ研究からのデータは、図8に示されるように、0.86の回帰係数(R二乗)の結果を得た。 Data from a rabbit study measuring glucose concentration from the sclera resulted in a regression coefficient (R-square) of 0.86, as shown in FIG.
(実施例3)
(ヒト臨床研究)
非糖尿病および糖尿病ヒトボランティアでいくつかの研究が実施された。これらの研究を実施する前に、この用いられる赤外線照射が健康ハザードを課さないことを確認した。
(Example 3)
(Human clinical research)
Several studies have been conducted with non-diabetic and diabetic human volunteers. Prior to conducting these studies, it was confirmed that the infrared radiation used did not impose a health hazard.
糖尿病ボランティアでのいくつかの実験が実施された。被験体は、3〜4時間の時間枠に亘り、約100から300mg/dLに移動する被験体のグルコースレベルを有するために、食物摂取とインシュリン投与を調節するように頼まれた。研究の間に、10〜15分毎に、患者は、二重のフィンガースティックグルコース測定をとり、そしてほぼ15分毎にSOC400で走査された。赤外線走査を収集する前に、上記器具オペレーターは、このSOC400を被験体の眼に整列し、眼から離れて反射される最も強い信号を収集することを試みた。
Several experiments with diabetic volunteers were conducted. Subjects were asked to adjust food intake and insulin administration to have the subject's glucose levels moving from about 100 to 300 mg / dL over a 3-4 hour time frame. During the study, every 10-15 minutes, patients took double fingerstick glucose measurements and were scanned with
(SOC拡散検出器を用いるヒト研究)
グルコース追跡研究は、SOC400のための拡散検出器を用いて実施された(すべての先の実験は、反射(Specular)検出器を用いて実施された)。グルコース追跡研究は、糖尿病ボランティアで実施され、そして図9に示された結果は、本発明の器具および方法を用いて、グルコース濃度変化が明瞭に検出され、そして測定されたことを示す。
(Human research using SOC diffusion detector)
Glucose tracking studies were performed using a diffusion detector for SOC400 (all previous experiments were performed using a reflectance detector). Glucose tracking studies were performed on diabetic volunteers and the results shown in FIG. 9 show that glucose concentration changes were clearly detected and measured using the instrument and method of the present invention.
(実施例4)
(遠隔アクセスが、コンピューターシステムにダウンロードされ、かつ記憶された被験体の測定された分析物濃度を受容し得る方法)
本発明の1つの局面は、被験体の測定された分析物濃度をダウンロードおよび記憶する方法に関する(図5)。被験体は、最初、かれらの眼(100)のような身体表面から分析物濃度を測定し、それによって、反射された中赤外線照射(150)が、非侵襲的器具(200)を用いて測定される。この非侵襲的器具(200)は、通信インターフェース(250)を通り、この非侵襲的器具(200)をコンピューターシステム(400)に接続(300)し得る通信インターフェース(250)をさらに備える。この通信インターフェース(250)は、データを上記器具からコンピューターシステム(400)に伝達するよう特に適合されている。このコンピューターシステム(400)は、コンピュータープロセッサー、このコンピュータープロセッサー中で履行されるコンピュータープログラム、および類似の通信インターフェース(450)を備える。この非侵襲的器具(200)から測定された分析物濃度は、通信インターフェース(250)を経由してコンピューターシステム(400)にダウンロードされる。類似の通信インターフェース(450)を備えたコンピューターシステムを有する遠隔アクセス使用者(500)は、このコンピューターシステム(400)からダウンロードされた測定分析物濃度を回収し得る。この通信インターフェース(250、450)は、例えば、シリアル、パラレル、ユニバーサルシリアルバス(USB)、ファイアーワイヤ、イーサーネット、光ファイバー、同軸ケーブル、およびねじれペアケーブルを含み得る。この情報は、例えば、患者または医師に、データ、警告、アドバイスまたは支援を提供するため、およびこの疾患の経過全体を通じ患者の進行を追跡するために用いられる。
(Example 4)
(How remote access can accept measured analyte concentration of a subject downloaded and stored in a computer system)
One aspect of the invention relates to a method for downloading and storing a measured analyte concentration in a subject (FIG. 5). Subjects first measure the analyte concentration from a body surface such as their eyes (100) so that the reflected mid-infrared radiation (150) is transmitted using a non-invasive instrument (200). Measured. The non-invasive instrument (200) further comprises a communication interface (250) that can connect (300) the non-invasive instrument (200) to the computer system (400) through the communication interface (250). The communication interface (250) is particularly adapted to communicate data from the instrument to the computer system (400). The computer system (400) includes a computer processor, a computer program implemented in the computer processor, and a similar communication interface (450). The analyte concentration measured from the non-invasive instrument (200) is downloaded to the computer system (400) via the communication interface (250). A remote access user (500) having a computer system with a similar communication interface (450) can retrieve the measured analyte concentration downloaded from the computer system (400). The communication interface (250, 450) may include, for example, serial, parallel, universal serial bus (USB), firewire, Ethernet, optical fiber, coaxial cable, and twisted pair cable. This information is used, for example, to provide data, alerts, advice or assistance to the patient or physician and to track the patient's progress throughout the course of the disease.
Claims (57)
b.該身体表面から発せられるか、または反射される中赤外線照射を検出する工程;および
c.該被験体の組織中の分析物濃度を決定するために該反射される中赤外線照射の照射識別特性を決定する工程
を包含する、方法。 a. Using the subject's natural mid-infrared radiation, or exposing the subject's body surface to mid-infrared radiation;
b. Detecting mid-infrared radiation emitted or reflected from the body surface; and c. Determining a radiation distinguishing characteristic of the reflected mid-infrared radiation to determine an analyte concentration in the tissue of the subject.
b.該中赤外線照射の照射識別特徴を、分析物濃度に対応する中赤外線照射の照射識別特性と比較する工程;および
c.該被験体の組織中の該分析物の濃度を決定するために、該被験体からの該中赤外線照射の照射識別特性を分析する工程
を包含する、方法。 a. Detecting naturally occurring mid-infrared radiation emanating from a subject using a non-invasive instrument comprising a mid-infrared detector;
b. Comparing the mid-infrared irradiation identification characteristic to the mid-infrared irradiation identification characteristic corresponding to the analyte concentration; and c. Analyzing the irradiation signature of the mid-infrared radiation from the subject to determine the concentration of the analyte in the tissue of the subject.
b.患者の身体の表面から反射される該生成された中赤外線照射を検出するための中赤外線照射波長検出器;および
c.該被験体の組織中の分析物濃度の英数字または音響表示のためのディスプレイ
を備える、器具。 a. An irradiation source capable of producing mid-infrared radiation;
b. A mid-infrared radiation wavelength detector for detecting the generated mid-infrared radiation reflected from the surface of the patient's body; and c. An instrument comprising an alphanumeric or acoustic display of analyte concentration in the subject's tissue.
b.約8.0〜約11.0ミクロンの間の波長範囲内の被験体を通って伝達された該中赤外線照射を検出するための中赤外線照射検出器
を備える、器具。 a. A source of mid-infrared radiation within a range of about 2.5 to about 25.0 microns; and b. An instrument comprising a mid-infrared radiation detector for detecting said mid-infrared radiation transmitted through a subject in a wavelength range between about 8.0 and about 11.0 microns.
a.コンピュータープロセッサー;
b.該コンピュータープロセッサーに作動可能に連結されたメモリー;
c.該コンピュータープロセッサー内でデータを受信かつ送信するように適合された通信インターフェース;および
d.該コンピュータープロセッサー内で履行される、該メモリー中に記憶されたコンピュータープログラム、を備える、コンピューターシステム。 A computer system for downloading and storing data collected from an instrument according to claim 20 or 31 comprising:
a. Computer processor;
b. A memory operably coupled to the computer processor;
c. A communication interface adapted to receive and transmit data within the computer processor; and d. A computer system comprising a computer program stored in the memory that is implemented in the computer processor.
a.通信インターフェースを有する請求項20または31に記載の非侵襲的器具を用いて該分析物濃度を測定する工程;
b.該非侵襲的器具を、該通信インターフェースを通じて、コンピュータープロセッサー、該コンピュータープロセッサー中で履行されるコンピュータープログラム、および類似の通信インターフェースを有するコンピューターシステムに接続する工程;および
c.該非侵襲的器具から該コンピューターシステムに該測定された分析物濃度をダウンロードする工程
を包含する、方法。 A method for downloading and storing a measured analyte concentration of a subject comprising:
a. 32. Measuring the analyte concentration using a non-invasive instrument according to claim 20 or 31 having a communication interface;
b. Connecting the non-invasive instrument through the communication interface to a computer system having a computer processor, a computer program implemented in the computer processor, and a similar communication interface; and c. Downloading the measured analyte concentration from the non-invasive instrument to the computer system.
b.該結膜から反射される電磁照射を検出する工程;および
c.該被験体の組織中の分析物濃度を決定するために、該反射された電磁照射の照射識別特性を決定する工程
を包含する、方法。 a. Exposing at least a portion of the conjunctival surface of the subject to electromagnetic radiation;
b. Detecting electromagnetic radiation reflected from the conjunctiva; and c. Determining a radiation distinguishing characteristic of the reflected electromagnetic radiation to determine an analyte concentration in the tissue of the subject.
a.コンピュータープロセッサー;
b.該コンピュータープロセッサーに作動可能に連結されたメモリー;
c.該コンピュータープロセッサー内でデータを受信かつ送信するように適合された通信インターフェース;および
d.該コンピュータープロセッサー内で履行される、該メモリー中に記憶されたコンピュータープログラム
を備える、コンピューターシステム。 A computer system for downloading and storing data collected according to claim 45 comprising:
a. Computer processor;
b. A memory operably coupled to the computer processor;
c. A communication interface adapted to receive and transmit data within the computer processor; and d. A computer system comprising a computer program stored in the memory that is implemented in the computer processor.
a.通信インターフェースを有する請求項45に記載の非侵襲的器具を用いて該分析物濃度を測定する工程;
b.該非侵襲的器具を、該通信インターフェースを通じて、コンピュータープロセッサー、該コンピュータープロセッサー中で履行されるコンピュータープログラム、および類似の通信インターフェースを有するコンピューターシステムに接続する工程;および
c.該非侵襲的器具から該コンピューターシステムに該測定された分析物濃度をダウンロードする工程
を包含する、方法。 A method for downloading and storing a measured analyte concentration of a subject comprising:
a. 46. Measuring the analyte concentration using the non-invasive instrument of claim 45 having a communication interface;
b. Connecting the non-invasive instrument through the communication interface to a computer system having a computer processor, a computer program implemented in the computer processor, and a similar communication interface; and c. Downloading the measured analyte concentration from the non-invasive instrument to the computer system.
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