JP2006522078A

JP2006522078A - Method for producing DHEA derivative

Info

Publication number: JP2006522078A
Application number: JP2006505780A
Authority: JP
Inventors: マルククリトン; ダミエングロークス; ジャン−ルイスモンテロ
Original assignee: マヨリースピンドレ
Priority date: 2003-04-07
Filing date: 2004-04-06
Publication date: 2006-09-28
Also published as: WO2004091474A3; FR2853318A1; EP1631580A2; WO2004091474A2; US20070032462A1

Abstract

本発明は、ＤＨＥＡそのものからのＤＨＥＡ誘導体（例えば、７−オキソ−ＤＨＥＡおよび７−ヒドロキシ−ＤＨＥＡ）の製造方法に関する。The present invention relates to a process for producing DHEA derivatives (eg 7-oxo-DHEA and 7-hydroxy-DHEA) from DHEA itself.

Description

本発明は、ＤＨＥＡそのものからＤＨＥＡ誘導体の新規の製造方法に関する。 The present invention relates to a novel method for producing a DHEA derivative from DHEA itself.

本発明は、特に、７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン（７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ）、７β−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン（７β−ＯＨ−ＤＨＥＡ）、および７−オキソ−デヒドロエピアンドロステロン（７−オキソ−ＤＨＥＡ）の新規の製造方法に関する。 The present invention specifically relates to 7α-hydroxydehydroepiandrosterone (7α-OH-DHEA), 7β-hydroxydehydroepiandrosterone (7β-OH-DHEA), and 7-oxo-dehydroepiandrosterone (7-oxo- The present invention relates to a novel production method of DHEA).

ＤＨＥＡは、本質的に副腎皮質腺によって産生される天然ステロイドである。局所的または経口的に投与されたＤＨＥＡが、表皮角質化を促進するその能力について公知である（JP-07 196 467）。 DHEA is a natural steroid produced essentially by the adrenal cortex gland. DHEA administered topically or orally is known for its ability to promote epidermal keratinization (JP-07 196 467).

更に、皮膚の乾燥した外観を治療するその役割（FR 00/00349）、皮膚および髪の着色を調節するその能力（FR99/12773）、ならびに表皮の萎縮に対するその作用（FR 00/06154）が実証されている。これらの特性はそれを美容的または皮膚科学的に活性な薬剤としての選択候補にするが、ＤＨＥＡの治療的使用は、男性ホルモンの潜在的な前駆体として、特に女性において、有害な副作用を示した。 In addition, its role in treating the dry appearance of the skin (FR 00/00349), its ability to regulate skin and hair coloring (FR99 / 12773), and its effect on epidermal atrophy (FR 00/06154) have been demonstrated Has been. Although these properties make it a candidate for selection as a cosmetically or dermatologically active drug, the therapeutic use of DHEA exhibits harmful side effects as potential precursors of androgen, especially in women. It was.

ＤＨＥＡ代謝物質の中でも、７（αおよびβ）−ＯＨ−ＤＨＥＡおよび７−オキソ−ＤＨＥＡが、近年、特に注目されている。これは、これらの代謝物質がＤＨＥＡのホルモン効果を欠いており、そして有利な薬理学的および美容的作用を示すことが実証されたためである。７−ヒドロキシル化誘導体は、繊維芽細胞増殖およびケラチノサイトバイアベリティーを増加させ、そしてフリーラジカルスカベンジャー活性を有している（WO 98/40074）。 Of the DHEA metabolites, 7 (α and β) -OH-DHEA and 7-oxo-DHEA have received particular attention in recent years. This is because it has been demonstrated that these metabolites lack the hormonal effects of DHEA and exhibit advantageous pharmacological and cosmetic effects. 7-Hydroxylated derivatives increase fibroblast proliferation and keratinocyte via-verity and have free radical scavenger activity (WO 98/40074).

いくつかの文献は、化学プロセスによる７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの製造ならびにアルツハイマー病の治療における（WO 94/03176）、免疫を刺激するための薬剤としての（WO 93/20696、WO 94/031765、WO 94/08588、WO 96/35428）、アンチ−グルココルチコイド剤としての（WO 94/08588）、肥満の治療のための（WO 92/03925）、ならびに糖尿病および特定の癌の治療のための（US-4,898,694）その使用を記載している。 Some references describe the production of 7α-OH-DHEA by chemical processes as well as the treatment of Alzheimer's disease (WO 94/03176) as agents for stimulating immunity (WO 93/20696, WO 94/031765, WO 94/08588, WO 96/35428), as anti-glucocorticoid agents (WO 94/08588), for the treatment of obesity (WO 92/03925), and for the treatment of diabetes and certain cancers (US -4,898,694) describes its use.

７−オキソ−ＤＨＥＡそれ自体はまた、薬理学的および美容的特性を有しているが、ＤＨＥＡのホルモン効果を有していない。それは、免疫系の調節（US-5,292,730; US-5,585,371; US-5,641,766）、アルツハイマー病の治療（US-5,707,983）およびＨＩＶ症候群の治療（US-5,885,977）において、ならびに減量を促進するために（US-5,296,481およびUS-5,807,848）有効であると記載されている。 7-oxo-DHEA itself also has pharmacological and cosmetic properties, but does not have the hormonal effects of DHEA. It is regulated in the immune system (US-5,292,730; US-5,585,371; US-5,641,766), in the treatment of Alzheimer's disease (US-5,707,983) and in the treatment of HIV syndrome (US-5,885,977) and to promote weight loss (US -5,296,481 and US-5,807,848).

更に、文献WO 99/25333は、紅斑性狼瘡の予防的および治療的処置のための７−オキソ−ＤＨＥＡの局所使用を記載している。 Furthermore, document WO 99/25333 describes the topical use of 7-oxo-DHEA for the prophylactic and therapeutic treatment of lupus erythematosus.

その上、皮膚科学および／または化粧品におけるこれらの化合物の薬理学的特性は、多くのチームに、化粧品において使用される生物活性分子（例えば、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、α−ケト酸、β−ケト酸およびレチノイド）と組み合わせてそれらを使用させた（FR 2 799 649-A1およびFR 2 818 133-A1）。 In addition, the pharmacological properties of these compounds in dermatology and / or cosmetics have given many teams the biologically active molecules used in cosmetics (eg, α-hydroxy acids, β-hydroxy acids, α-keto acids , Β-keto acids and retinoids) (FR 2 799 649-A1 and FR 2 818 133-A1).

これらの種々のデータは、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ、７β−ＯＨ−ＤＨＥＡおよび７−オキソ−ＤＨＥＡを得るための新規の方法を提供することが有利であることを明確に示している。 These various data clearly show that it is advantageous to provide a new method for obtaining 7α-OH-DHEA, 7β-OH-DHEA and 7-oxo-DHEA.

７−ＯＨ−ＤＨＥＡの合成方法に関する文献の中でも、次のものが言及され得る：FR 2 771 105-A1、FR 2 793 491-A1、WO-A1 94/03176、WO-A1-92/03925およびFR 2 820 745-A1。 Among the literature on the synthesis of 7-OH-DHEA, the following may be mentioned: FR 2 771 105-A1, FR 2 793 491-A1, WO-A1 94/03176, WO-A1-92 / 03925 and FR 2 820 745-A1.

文献FR 2 771 105-A1は、Fusarium moniliformeを使用しての生物学的変換による７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの製造方法を記載している。しかし、後者によって分泌される毒素は、人間に非常に危険であると証明され得る。 The document FR 2 771 105-A1 describes a process for the preparation of 7α-OH-DHEA by biotransformation using Fusarium moniliforme. However, the toxins secreted by the latter can prove very dangerous to humans.

文献FR 2 793 491-A1の主題は、２工程による７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの製造である。銅触媒およびペルエステル（perester）（ｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾエート）を使用しての３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡのアリル酸化は、立体特異的に純粋なα−異性体の形態の、ジエステル（３β−アセテート，７α−ベンゾエートデヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７オン）を与える。後者は、ソディウムメタノラートでの処理後、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡを与える。 The subject of document FR 2 793 491-A1 is the production of 7α-OH-DHEA by two steps. Allyl oxidation of 3-O-acetyl-DHEA using a copper catalyst and a perester (tert-butyl perbenzoate) is a diester (3β--) in the form of a stereospecifically pure α-isomer. Acetate, 7α-benzoate dehydroxyandrost-5-en-17one). The latter gives 7α-OH-DHEA after treatment with sodium methanolate.

文献WO-A1-94/03176およびWO-A1-92/03925は、ＤＨＥＡの３β−アセテートを使用しての４工程方法を記載している。この方法は、７α−および７β−ブロモ異性体の不安的な混合物を与えるアリル臭素化（allylic bromination）からなる。該臭素化に、７α−ブロモＤＨＥＡ異性体に有利な選択的異性化が続き、これは、引き続いて酢酸および酢酸銀を使用して加水分解されて、３位の脱保護後、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡが与えられる。 The documents WO-A1-94 / 03176 and WO-A1-92 / 03925 describe a four-step process using 3β-acetate of DHEA. This method consists of allylic bromination which gives an unreliable mixture of 7α- and 7β-bromo isomers. The bromination is followed by a selective isomerization in favor of the 7α-bromoDHEA isomer, which is subsequently hydrolyzed using acetic acid and silver acetate to give 7α-OH— DHEA is given.

文献FR 2 820 745-A1は、３工程および５工程の合成方法を提供する。３工程合成は、３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡのアリル位において酸化を行って、７−オキソ−ＤＨＥＡの３−アセチル化誘導体を得ることを含む。 The document FR 2 820 745-A1 provides a three-step and five-step synthesis method. The three-step synthesis involves oxidation at the allylic position of 3-O-acetyl-DHEA to give a 3-acetylated derivative of 7-oxo-DHEA.

文献WO 03/02124は、ビス（５−アンドロステン−１７−オン−３β−ヒドロキシ）酸ジエステルタイプのＤＨＥＡ誘導体、ならびに心筋虚血、不整脈、大脳虚血、低免疫（hypoimmunity）、骨粗鬆症などの治療のためのそれらの使用を記載している。しかし、その文献は、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ、７β−ＯＨ−ＤＨＥＡおよび７−オキソ−ＤＨＥＡの合成のためのそれらのジエステルの使用を全く予想していない。 Document WO 03/02124 describes DHEA derivatives of the bis (5-androsten-17-one-3β-hydroxy) acid diester type and treatment of myocardial ischemia, arrhythmia, cerebral ischemia, hypoimmunity, osteoporosis and the like. Describes their use for. However, that document does not anticipate the use of these diesters for the synthesis of 7α-OH-DHEA, 7β-OH-DHEA and 7-oxo-DHEA.

先行技術の方法と比較してより高い収率を有する７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ、７β−ＯＨ−ＤＨＥＡおよび７−オキソ−ＤＨＥＡを得るための方法についての要求が存在している。 There is a need for a method for obtaining 7α-OH-DHEA, 7β-OH-DHEA and 7-oxo-DHEA with higher yields compared to prior art methods.

精製するのが容易である生成物を与える、工業規模を容易に推定し得る単純な合成プロセスによってそれらの生成物を得ることが求められている。更に、７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡおよび７β−ヒドロキシ−ＤＨＥＡの場合、望ましいのは、満足できるジアステレオ選択性を有するが、少数のジアステレオ異性体を排除する工程を必要としない、一方または他方のプロダクトを得ることである。 There is a need to obtain these products by a simple synthesis process that gives products that are easy to purify and that can be easily estimated on an industrial scale. Furthermore, in the case of 7α-hydroxy-DHEA and 7β-hydroxy-DHEA, it is desirable to have one or the other product that has satisfactory diastereoselectivity but does not require the step of eliminating a few diastereoisomers. Is to get.

これは、本発明の目的であり、その主題は、ＤＨＥＡ誘導体の新規の合成方法であり、これらの方法は、出発生成物としてＤＨＥＡを使用する。 This is the object of the present invention, the subject of which is a novel method for the synthesis of DHEA derivatives, these methods using DHEA as the starting product.

図１は、ＤＨＥＡから４工程で７−オキソ−ＤＨＥＡを得ることを可能にする方法を例示している：
（１）第一の任意の工程において、ＤＨＥＡの１７位におけるケトン官能基を、必要に応じて、好適な保護基で保護する。 FIG. 1 illustrates a method that makes it possible to obtain 7-oxo-DHEA in 4 steps from DHEA:
(1) In the first optional step, the ketone functional group at position 17 of DHEA is protected with a suitable protecting group, if necessary.

式（Ｉ）の化合物： Compound of formula (I):

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２は、一緒になって、基＝Ｏを示すか（ケトン官能基が保護されていない場合）、または、Ｒ_１およびＲ_２は、一緒になって、基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキル基を示す］
が得られ；
（２）第二工程において、化合物（Ｉ）の３位におけるアルコールと、式（ＩＩ）：
ＨＯＯＣ−Ｘ−ＣＯＯＨ
（ＩＩ）
［式中、Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ_２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールおよびＣ_８〜Ｃ_２０アラルキルから選択される基を示す］
に対応するものから選択される二酸との間で、ヘミエステル（ｎ＝１）またはジエステル（ｎ＝２）を製造する。 [Wherein R ₁ and R ₂ together represent the group ═O (when the ketone functional group is not protected) or R ₁ and R ₂ together represent a group — O—W—O—, wherein W represents a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C ₂ -C ₈ alkyl group]
Is obtained;
(2) In the second step, an alcohol at the 3-position of compound (I) and formula (II):
HOOC-X-COOH
(II)
[Wherein X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and It represents a group selected from C ₈ -C ₂₀ aralkyl
A hemiester (n = 1) or diester (n = 2) is produced with a diacid selected from those corresponding to

この（ヘミ−またはジ−）エステルは、式（ＩＩＩ）： This (hemi- or di-) ester is of formula (III):

［式中、ｎ、Ｒ_１およびＲ_２は、上記と同じ意味を有し、そしてＲは、−ＯＣ−Ｘ−ＣＯ−を示すか（ｎ＝２の場合）、または、Ｒは、ＨＯＯＣ−Ｘ−ＣＯを示す（ｎ＝１の場合）］
に対応し；
（３）第三工程において、７位の炭素においてアリル酸化が行われて、式（ＩＶ）のケトン： [Wherein n, R ₁ and R ₂ have the same meaning as above and R represents —OC—X—CO— (when n = 2) or R represents HOOC— X-CO is shown (when n = 1)]
Corresponding to
(3) In the third step, allyl oxidation is carried out at the 7-position carbon, and the ketone of formula (IV):

［式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲは、上記と同じ意味を有する］
が得られ；
（４）第四工程において、保護基が、１７位のケトンから（必要に応じて）、および３位のアルコールから除去されて、７−オキソ−ＤＨＥＡ（２）が得られる。 [Wherein n, R ₁ , R ₂ and R have the same meaning as above]
Is obtained;
(4) In the fourth step, the protecting group is removed from the ketone at position 17 (if necessary) and from the alcohol at position 3 to give 7-oxo-DHEA (2).

７−オキソ−ＤＨＥＡを単に得ることが望ましい場合、１７位におけるケトンの保護（工程１）およびその引き続いての脱保護（工程４）は、必ずしも必要ではない。 If it is desired to simply obtain 7-oxo-DHEA, protection of the ketone at position 17 (step 1) and its subsequent deprotection (step 4) are not necessary.

本発明の方法は、特に、ＤＨＥＡと式（ＩＩ）の二酸とのヘミエステルまたはジエステル（ＩＩＩ）を使用して７−オキソ−ＤＨＥＡ、７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡおよび７β−ヒドロキシ−ＤＨＥＡを製造する点で、先行技術の方法と異なっている。 The process of the present invention specifically produces 7-oxo-DHEA, 7α-hydroxy-DHEA and 7β-hydroxy-DHEA using the hemiester or diester (III) of DHEA and a diacid of formula (II). It is different from the prior art method.

これらのエステル（ＩＩＩ）の使用は、先行技術の化合物と比較して、いくつかの利点を有している：
− より高い酸化収率；
− 精製がより簡単である中間生成物（これらの生成物は、一般的に、再結晶によって得られる）；
− ３位における鎖の延長はβ−フェイス（β-face）を隠し、そして塩化セリウム（ＣｅＣｌ_３）を必ずしも添加せずに、ＮａＢＨ_４を用いての７−オキソおよび７β−ヒドロキシ誘導体の還元のジアステレオ選択性を増加させることを可能にする；
− ＲがＨＯＯＣ−Ｘ−ＣＯを示す場合、支持される合成ストラテジーの文脈において、この基は、固相支持体に容易に結合され得る。この方法論は、過剰の試薬の省略を促進し、そして従って、精製工程を促進するという利点を有する。 The use of these esters (III) has several advantages compared to prior art compounds:
-Higher oxidation yields;
Intermediate products that are easier to purify (these products are generally obtained by recrystallization);
-Chain extension at the 3-position hides the β-face and does not necessarily add cerium chloride (CeCl ₃ ) to reduce the 7-oxo and 7β-hydroxy derivatives with NaBH ₄ . Makes it possible to increase the diastereoselectivity;
-When R represents HOOC-X-CO, in the context of a supported synthetic strategy, this group can be easily attached to a solid support. This methodology has the advantage of facilitating the elimination of excess reagents and thus facilitating the purification process.

本発明によれば、ＤＨＥＡ（１）は、先ず、好ましくは環状アセタールの形態で、１７位において必要に応じて保護される。 According to the present invention, DHEA (1) is first optionally protected at the 17 position, preferably in the form of a cyclic acetal.

例えば、Ｒ_１、Ｒ_２＝ −Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−である。 For example, R ₁ , R ₂ = —O—CH ₂ —CH ₂ —O—.

有利なことに、ＤＨＥＡ（１）は、ＤｅａｎＳｔａｒｋ装置を使用して、パラ−トルエンスルホン酸の存在下、トルエンの還流で、エチレングリコールで処理される。保護された生成物は、アルコール性溶液（例えば、メタノールまたはエタノール）からの再結晶によって得られる。 Advantageously, DHEA (1) is treated with ethylene glycol using a Dean Stark apparatus at the reflux of toluene in the presence of para-toluenesulfonic acid. The protected product is obtained by recrystallization from an alcoholic solution (eg methanol or ethanol).

本発明の別の変形によれば、１７位におけるＤＨＥＡのアセタール化は、省略され得る。この場合、Ｒ_１、Ｒ_２は、一緒になって、＝Ｏを示す。これは、特に、合成がＤＨＥＡの７位における酸化で停止する場合である。 According to another variant of the invention, the acetalization of DHEA at position 17 can be omitted. In this case, R ₁ and R ₂ together represent ═O. This is especially the case when synthesis stops with oxidation at position 7 of DHEA.

一般的に、図１によって示される方法の第二工程は、ｎ＝１の場合、酸の形態または活性化形態（例えば、酸クロリドまたは酸無水物）の、１モル当量のジカルボン酸での式（Ｉ）の化合物の処理によって行われる。 In general, the second step of the process illustrated by FIG. 1 is the formula with 1 molar equivalent of dicarboxylic acid in acid form or activated form (eg acid chloride or anhydride) when n = 1. It is carried out by treatment of the compound (I).

本発明において使用され得るジカルボン酸の中でも、例えば、以下が言及され得る：
コハク酸、グルタル酸、スベリン酸、マレイン酸およびフタル酸（これらは、有利には、酸無水物の形態で使用される）；シュウ酸（これは、有利には、塩化物の形態で使用される）；
イソフタル酸、テレフタル酸、１，２−フェニレン二酢酸、１，３−フェニレン二酢酸および１，４−フェニレン二酢酸（これらは、有利には、モノ酸クロリド（mono acid chloride）形態で使用される）。 Among the dicarboxylic acids that can be used in the present invention, for example, the following may be mentioned:
Succinic acid, glutaric acid, suberic acid, maleic acid and phthalic acid (which are advantageously used in the form of acid anhydride); oxalic acid (which is advantageously used in the form of chloride) ;);
Isophthalic acid, terephthalic acid, 1,2-phenylenediacetic acid, 1,3-phenylenediacetic acid and 1,4-phenylenediacetic acid, which are advantageously used in the form of mono acid chloride ).

ｎ＝２の場合、該プロセスは、二酸（ＩＩ）１モル当たり、２モル当量のＤＨＥＡ誘導体（Ｉ）を使用して、同様に行われる。 When n = 2, the process is similarly carried out using 2 molar equivalents of DHEA derivative (I) per mole of diacid (II).

いずれの場合においても、生成物（ＩＩＩ）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製される。 In either case, product (III) is purified by silica gel column chromatography.

式（ＩＩＩ）
［式中、
− ｎ＝１、２、
− Ｒ_１、Ｒ_２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏを示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキル基を示し；好ましくは、Ｗは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を示し、
− Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）_ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ_２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールおよびＣ_８〜Ｃ_２０アラルキルから選択される基を示し、ｎ＝１の場合、Ｘは−（ＣＨ_２）_２−および−（ＣＨ_２）_６−とは異なり、そしてｎ＝２の場合、Ｘは、−（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−および−（ＣＨ_２）_４−とは異なることが理解される］
に対応するプロダクトは、新規のプロダクトであり、そして本発明の別の主題を構成する。これらのプロダクトは、良好な収率かつ容易に工業化可能な方法でＤＨＥＡ誘導体を得ることを可能にする中間体である。 Formula (III)
[Where:
-N = 1, 2,
R ₁ , R ₂ represents ═O or the group —O—W—O, wherein W is a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C _{2 to} C ₈ alkyl. Preferably W represents —CH ₂ —CH ₂ —;
R is a group of formula (IIa)
(HO) _m -OC- (X) -CO-
(IIa)
Indicate
In the formula:
When n = 2, m indicates 0, and when n = 1, m indicates 1.
X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C ₂₀ represents a group selected from aralkyl, when n = 1, X is different from — (CH ₂ ) ₂ — and — (CH ₂ ) ₆ —, and when n = 2, X is — (CH _{_{_{2) -, - (CH 2}}} ) 2 -, - (CH 2) 3 - and - _(CH _{2) 4} - different it is understood and]
The product corresponding to is a new product and constitutes another subject of the present invention. These products are intermediates that make it possible to obtain DHEA derivatives in good yields and in an easily industrializable manner.

図１によって例示される方法の第三工程は、ＤＨＥＡ環の７位における酸化（アリル酸化）でる。 The third step of the method illustrated by FIG. 1 is oxidation at the 7 position of the DHEA ring (allyl oxidation).

アリル酸化（Allylic oxidation）は、有機化学において周知である反応である。使用される方法のいくつかは、低収率、扱い難い作動条件（反応条件、ｔ^０、処理など）、高価および／またはエコロジー的および生理学的に望ましくない反応物（例えば、クロム）の欠点がある。 Allylic oxidation is a reaction well known in organic chemistry. Some of the methods used have the disadvantages of low yields, unwieldy operating conditions (reaction conditions, t ⁰ , processing, etc.), expensive and / or ecologically and physiologically undesirable reactants (eg chromium). is there.

従って、本発明は、酸素、光子および光化学増感剤（photochemical sensitizing agent）を使用する、有機溶媒中での酸化方法を提供する。 Thus, the present invention provides an oxidation method in organic solvents using oxygen, photons and a photochemical sensitizing agent.

式（ＩＩＩ）の化合物は、ローズベンガルの存在下酸素（または圧縮空気）でのスパージングを行いながらのランプによる光酸化によるアリル酸化を受ける。 The compound of formula (III) undergoes allylic oxidation by photooxidation with a lamp while sparging with oxygen (or compressed air) in the presence of rose bengal.

ナトリウムランプが好ましくは使用される。以下のスキーム１に示されるように、対応の５−ヒドロペルオキシドが得られ、これは、ピリジン中のＣｕＣｌ_２での、または、有利には、ピリジン中の無水酢酸での処理によって、容易に７−ヒドロペルオキシドそして次いで７−オキソへ変換される。 A sodium lamp is preferably used. As shown in Scheme 1 below, the corresponding 5-hydroperoxide is obtained, which can be readily obtained by treatment with CuCl ₂ in pyridine or advantageously with acetic anhydride in pyridine. -Hydroperoxide and then converted to 7-oxo.

更に、本発明の変形によれば、式（ＩＩＩ）の化合物のアリル位における酸化反応の実行の第二形態は、文献US 5,030,739および”Steroids”, 1998, 63(3), pp 158-165に記載されるように、酸素または圧縮空気でのスパージングを行いながらＮ−ヒドロキシフタルイミドを使用して行われ得る。 Furthermore, according to a variant of the invention, a second form of carrying out the oxidation reaction at the allylic position of the compound of formula (III) is described in the documents US 5,030,739 and “Steroids”, 1998, 63 (3), pp 158-165. As described, this can be done using N-hydroxyphthalimide with sparging with oxygen or compressed air.

式（ＩＶ）
［式中、
− ｎ＝１、２、
− Ｒ_１、Ｒ_２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキル基を示し；好ましくは、Ｗは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を示し、
− Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）_ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ_２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールおよびＣ_８〜Ｃ_２０アラルキルから選択される基を示す］
に対応するプロダクトは、新規のプロダクトであり、そして本発明の別の主題を構成する。 Formula (IV)
[Where:
-N = 1, 2,
R ₁ , R ₂ represent ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, straight, branched or cyclic C ₂ -C ₈ Represents an alkyl group; preferably W represents —CH ₂ —CH ₂ —;
R is a group of formula (IIa)
(HO) _m -OC- (X) -CO-
(IIa)
Indicate
In the formula:
When n = 2, m indicates 0, and when n = 1, m indicates 1.
X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C Represents a group selected from ₂₀ aralkyls]
The product corresponding to is a new product and constitutes another subject of the present invention.

化合物（ＩＶ）は、引き続いて、メタノール中のソディウムメタノラートでの処理（３位のアルコールの保護基Ｒの脱保護）、および、必要に応じて、過塩素酸溶液での処理（ケトンが保護されている場合の、１７位のケトンの脱保護）による、従来の様式で脱保護され得る。 Compound (IV) is subsequently treated with sodium methanolate in methanol (deprotection of the protecting group R of the alcohol in position 3) and optionally with perchloric acid solution (ketone protected) Can be deprotected in a conventional manner by deprotection of the ketone at position 17.

７−オキソ−ＤＨＥＡ（２）は、このようにして得られる。 7-oxo-DHEA (2) is thus obtained.

図２によって例示される本発明の変形によれば、式（ＩＶ）のケトンは、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ（４）および７β−ＯＨ−ＤＨＥＡ（３）を製造するために使用され得る。 According to a variation of the invention illustrated by FIG. 2, the ketone of formula (IV) can be used to produce 7α-OH-DHEA (4) and 7β-OH-DHEA (3).

１７位がアセタールで保護されている式（ＩＶ）の化合物（Ｒ_１、Ｒ_２は、−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示す）は、低温で、商品名Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）で公知のリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（lithium tri-sec-butylborohydride）を用いて、ジアステレオ選択的に還元されて、式（ＶＩ）に対応する対応の７α−ＯＨ誘導体が得られ得る（工程６）。１７位は、引き続いて、公知の様式で脱保護され得る。 A compound of formula (IV) in which the 17-position is protected with an acetal (R ₁ , R ₂ represents —O—W—O—) is known at low temperature under the trade name L-Selectride® Diastereoselective reduction using lithium tri-sec-butylborohydride can give the corresponding 7α-OH derivative corresponding to formula (VI) (step 6). . Position 17 can subsequently be deprotected in a known manner.

式（ＶＩ）： Formula (VI):

［式中：
− ｎ＝１、２、
− Ｒ_１、Ｒ_２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキル基を示し；好ましくは、Ｗは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を示し、
− Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）_ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ_２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールおよびＣ_８〜Ｃ_２０アラルキルから選択される基を示す］
に対応する生成物は、新規の生成物であり、そして本発明の別の主題を構成する。 [Where:
-N = 1, 2,
R ₁ , R ₂ represent ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, straight, branched or cyclic C ₂ -C ₈ Represents an alkyl group; preferably W represents —CH ₂ —CH ₂ —;
R is a group of formula (IIa)
(HO) _m -OC- (X) -CO-
(IIa)
Indicate
In the formula:
When n = 2, m indicates 0, and when n = 1, m indicates 1.
X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C Represents a group selected from ₂₀ aralkyls]
The product corresponding to is a novel product and constitutes another subject of the present invention.

式（ＶＩ）の化合物は、メタノール中のソディウムメタノラートでの処理によるトランス−エステル化によって、３位で脱保護される。 The compound of formula (VI) is deprotected at the 3-position by trans-esterification by treatment with sodium methanolate in methanol.

１７位でのアセタールの脱保護は、過塩素酸溶液での処理によって行われ、そして、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ（４）を得ることを可能にする。 The deprotection of the acetal at position 17 is carried out by treatment with a perchloric acid solution and makes it possible to obtain 7α-OH-DHEA (4).

別の変形によれば、１７官能基が保護されている（Ｒ_１、Ｒ_２は、−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示す）式（ＩＶ）の化合物は、塩化セリウムの存在下ＮａＢＨ_４での処理によってジアステレオ選択的に還元されて、式（Ｖ）の７β−ヒドロキシル化誘導体が得られ得る（工程５）。１７位は、引き続いて公知の様式で脱保護され得る。 According to another variant, the compound of formula (IV) in which 17 functional groups are protected (R ₁ , R ₂ represents —O—W—O—) is obtained in NaBH ₄ in the presence of cerium chloride. Diastereoselective reduction by treatment can give the 7β-hydroxylated derivative of formula (V) (step 5). Position 17 can subsequently be deprotected in a known manner.

式（Ｖ）： Formula (V):

［式中、
− ｎ＝１、２、
− Ｒ_１、Ｒ_２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキル基を示し；好ましくは、Ｗは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を示し、
− Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）_ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ_２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールおよびＣ_８〜Ｃ_２０アラルキルから選択される基を示す］に対応するプロダクトは、新規のプロダクトであり、そして本発明の別の主題を構成する。 [Where:
-N = 1, 2,
R ₁ , R ₂ represent ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, straight, branched or cyclic C ₂ -C ₈ Represents an alkyl group; preferably W represents —CH ₂ —CH ₂ —;
R is a group of formula (IIa)
(HO) _m -OC- (X) -CO-
(IIa)
Indicate
In the formula:
When n = 2, m indicates 0, and when n = 1, m indicates 1.
X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C _The product corresponding to] represents a group selected from ₂₀ aralkyls is a new product and constitutes another subject of the present invention.

１７位のアセタールおよび３位のエステルの脱保護は、７β−ＯＨ−ＤＨＥＡ（３）を与える。 Deprotection of the acetal at position 17 and the ester at position 3 gives 7β-OH-DHEA (3).

本発明のなお別の変形によれば、式（Ｖ）の化合物は、立体配置の反転を受けて、式（ＶＩ）の７α−ヒドロキシまたはエステル誘導体を与え得る（逆も同じ）。これを行うために、本発明は２つの経路を提供する：
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の適用に従う第一経路は、ｐ−メトキシ安息香酸の存在下Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドおよびトリブチルホスフィンの系、あるいはジエチルアゾジカルボキシレート／トリ−フェニルホスフィン系およびカルボン酸（そして、より具体的には、ｐ−ニトロ安息香酸）を使用しての、７β−ヒドロキシルから７α−ヒドロキシルの立体配置の反転を行う（逆も同様）。 According to yet another variant of the invention, the compound of formula (V) may undergo a reversal of configuration to give the 7α-hydroxy or ester derivative of formula (VI) (and vice versa). To do this, the present invention provides two routes:
The first route according to the application of the Mitsunobu reaction is the N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide and tributylphosphine system in the presence of p-methoxybenzoic acid, or diethylazodicarboxylate / tri-phenylphosphine Inversion of the 7β-hydroxyl to 7α-hydroxyl configuration is performed using the system and a carboxylic acid (and more specifically p-nitrobenzoic acid) (and vice versa).

これらの系は、反転反応を促進するように選択される。最後に、メタノレート媒体および次いで過塩素酸における引き続いての脱保護は、３−および１７−位を脱保護することを可能にする。 These systems are selected to promote the inversion reaction. Finally, subsequent deprotection in methanolate medium and then in perchloric acid makes it possible to deprotect the 3- and 17-positions.

より一般的には、ｐ−メトキシ安息好酸は、式Ｒ_５ＣＯ_２Ｈに対応するものから選択されるカルボン酸で置換され得、ここで、Ｒ_５は、式Ｒ_４Ｐｈに対応する化合物から選択され得（Ｒ_４は、Ｈ−、ＮＯ_２−、ＣＨ_３Ｏ−、ＣＮ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−およびＦ−から選択され）、そしてＲ_５はまた、ＣＨ_３−、ＣｌＣＨ_２−、Ｃｌ_２ＣＨ−、Ｃｌ_３Ｃ−およびＣＨ_３ＣＨ_２−からなる群から選択され得る。 More generally, p-methoxybenzoic acid can be substituted with a carboxylic acid selected from those corresponding to formula R ₅ CO ₂ H, wherein R ₅ is a compound corresponding to formula R ₄ Ph (R ₄ is selected from H-, NO _2- , CH ₃ O-, CN-, Cl-, Br- and F-) and R ₅ is also selected from CH _3- , ClCH _2- , Cl ₂ CH—, Cl ₃ C— and CH ₃ CH ₂ —.

７β誘導体の反転によって７α−ＯＨ−ＤＨＥＡを製造するための別の経路が、本発明の方法において使用され得る。それは、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）またはトリフルオロメタンスルホニルクロリド（ＴｆＣｌ）を使用して、７β−ＯＨの７位に良好な脱離基を導入すること、そして次いで、塩基性媒体（ＯＨ⁻）中、ＳＮ_２タイプの求核置換によって、Ｗａｌｄｅｎ反転を行うことを包含する（工程７）。 Another route for producing 7α-OH-DHEA by inversion of 7β derivatives can be used in the methods of the invention. It uses methanesulfonyl chloride (MsCl), p-toluenesulfonyl chloride (TsCl) or trifluoromethanesulfonyl chloride (TfCl) to introduce a good leaving group at the 7-position of 7β-OH, and then Including a Walden inversion by SN ₂ type nucleophilic substitution in basic medium (OH ⁻ ) (step 7).

あるいは、脱離基は、カルボン酸のアルカリ金属塩（セシウム、ナトリウムまたはカリウム）で置換されて、対応のジエステルを与え得る。カルボン酸は、式Ｒ_５ＣＯ_２Ｈに対応する化合物から選択され、ここで、Ｒ_５は、式Ｒ_４Ｐｈに対応する化合物から選択され得（式中、Ｒ_４は、Ｈ−、ＮＯ_２−、ＣＨ_３Ｏ−、ＣＮ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−およびＦ−から選択され得る）、そしてＲ_５はまた、ＣＨ_３−、ＣｌＣＨ_２−、Ｃｌ_２ＣＨ−、Ｃｌ_３Ｃ−およびＣＨ_３ＣＨ_２−からなる群から選択され得る。 Alternatively, the leaving group can be substituted with an alkali metal salt of carboxylic acid (cesium, sodium or potassium) to give the corresponding diester. The carboxylic acid is selected from a compound corresponding to the formula R ₅ CO ₂ H, wherein R ₅ can be selected from a compound corresponding to the formula R ₄ Ph (wherein R ₄ is H-, NO ₂ _{-, CH 3 O-, CN-,} Cl-, Br- and F- may be selected from), and _{R 5} may _{_{_{also, CH 3 -, ClCH 2 -}}} , Cl 2 CH-, Cl 3 C- , and CH ₃ CH ₂ - may be selected from the group consisting of.

これらの条件下で、反応は、従来通りに行われてもよく、または超音波活性化（ultrasonic activation）によって促進してもよい。 Under these conditions, the reaction may be performed conventionally or may be facilitated by ultrasonic activation.

Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応における中間化合物は、以下の式ＶａおよびＶＩａによって示され得る： Intermediate compounds in the Mitsunobu reaction can be represented by the following formulas Va and VIa:

式中、基Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_５ならびに整数ｎは、上記と同じ意味を有する。それらはまた、本発明の別の主題を構成する新規の化合物である。 In the formula, the groups R, R ₁ , R ₂ and R ₅ and the integer n have the same meaning as described above. They are also novel compounds that constitute another subject of the present invention.

式（ＶＩ）の化合物は、メタノール中のソディウムメタノラートでの処理によるトランス−エステル化によって脱保護される（工程８）。 The compound of formula (VI) is deprotected by trans-esterification by treatment with sodium methanolate in methanol (step 8).

アセタールで保護されている、１７位のカルボニルの脱保護は、過塩素酸溶液（perchloric solution）での処理によって行われ、そして従って７α−ＯＨ−ＤＨＥＡを得ることを可能にする。 The deprotection of the 17th carbonyl, protected with acetal, is carried out by treatment with a perchloric solution and thus makes it possible to obtain 7α-OH-DHEA.

式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）および（ＶＩａ）、ならびにまた、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ、７β−ＯＨ−ＤＨＥＡおよび７−オキソ−ＤＨＥＡの全ての化合物は、単一の式（Ａ）に含まれ得る： All compounds of formula (III), (IV), (V), (Va), (VI) and (VIa) and also 7α-OH-DHEA, 7β-OH-DHEA and 7-oxo-DHEA are Can be included in a single formula (A):

式中：
− ｎ＝１、２、
− Ｒ_１、Ｒ_２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキル基を示し；好ましくは、Ｗは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を示し、
− Ｚ_１、Ｚ_２は、＝Ｏ、（Ｈ、ＯＨ）または（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、Ｒ_５ＣＯ_２−）を示し、Ｒ_５は、式Ｒ_４Ｐｈに対応する化合物から選択され、Ｒ_４は、Ｈ−、ＮＯ_２−、ＣＨ_３Ｏ−、ＣＮ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−およびＦ−から選択され、そしてＲ_５はまた、場合によっては、ＣＨ_３−、ＣｌＣＨ_２−、Ｃｌ_２ＣＨ−、Ｃｌ_３Ｃ−およびＣＨ_３ＣＨ_２−からなる群から選択され；
− Ｒは、水素原子または式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）_ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ_２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールおよびＣ_８〜Ｃ_２０アラルキルから選択される基を示す。 In the formula:
-N = 1, 2,
R ₁ , R ₂ represent ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, straight, branched or cyclic C ₂ -C ₈ Represents an alkyl group; preferably W represents —CH ₂ —CH ₂ —;
-Z ₁ , Z ₂ represents ═O, (H, OH) or (H, H), (H, R ₅ CO ₂ —), wherein R ₅ is selected from compounds corresponding to the formula R ₄ Ph , R ₄ is selected from H—, NO ₂ —, CH ₃ O—, CN—, Cl—, Br— and F—, and R ₅ is also optionally CH ₃ —, ClCH ₂ —, Selected from the group consisting of Cl ₂ CH—, Cl ₃ C— and CH ₃ CH ₂ —;
R is a hydrogen atom or a group of formula (IIa)
(HO) _m -OC- (X) -CO-
(IIa)
Indicate
In the formula:
When n = 2, m indicates 0, and when n = 1, m indicates 1.
X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C A group selected from ₂₀ aralkyls is shown.

本発明の主題は、下記を除く、上記で規定される式（Ａ）の化合物である：
− Ｒ＝Ｈであるもの、
− ｎ＝１、Ｚ_１、Ｚ_２が（Ｈ、Ｈ）を示し、そしてＸが、
−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_６−
を示すもの、
および
− ｎ＝２、Ｚ_１、Ｚ_２が（Ｈ、Ｈ）を示し、そしてＸが、
−（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_２− −（ＣＨ_２）_３−または−（ＣＨ_２）_４−
を示すもの。 The subject of the present invention is a compound of formula (A) as defined above, except as follows:
-R = H,
N = 1, Z ₁ , Z ₂ represents (H, H) and X is
- _(CH _{2) 2} - or - _(CH _{2) 6} -
Indicating
And _{- n = 2, Z 1,} Z 2 represents (H, H), and X is,
_{_{- (CH 2) -, -}} (CH 2) 2 - - (CH 2) 3 - or - _(CH _{2) 4} -
Indicates.

本発明によれば、式（ＶＩＩ）： According to the invention, the formula (VII):

［式中、
− Ｒ_１、Ｒ_２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキル基を示し；好ましくは、Ｒ_１、Ｒ_２は、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−を示し、
− Ｒは、式（ＩＩｂ）の基
ＨＯ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩｂ）
を示し、
式中、Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ_２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールおよびＣ_８〜Ｃ_２０アラルキルから選択される基を示し、
− Ｚ_１、Ｚ_２は、＝Ｏ、（Ｈ、−ＯＨ）または（Ｈ、Ｈ）を示す］
に対応する化合物（そして、ｎ＝１である場合の式（Ａ）に対応する）は、特に化粧品に使用され得る他の活性化合物の製造のために使用され得る。 [Where:
R ₁ , R ₂ represents ═O or the group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic C ₂ -C ₈ Represents an alkyl group; preferably, R ₁ and R ₂ represent —O—CH ₂ —CH ₂ —O—;
R is a group of formula (IIb)
HO-OC- (X) -CO-
(IIb)
Indicate
Wherein X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C represents a group selected from ₂₀ aralkyl,
-Z ₁ and Z ₂ represent ═O, (H, —OH) or (H, H)]
The compounds corresponding to (and corresponding to formula (A) when n = 1) can be used for the preparation of other active compounds which can be used in particular in cosmetics.

式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）のヘミエステル（ｎ＝１の場合）に対応する。 The compounds of formula (VII) correspond to the hemiesters of formulas (III), (IV), (V) and (VI) (when n = 1).

式（ＶＩＩ）の化合物は、カルボン酸官能基と共有結合を形成し得る少なくとも１つの官能基を含む美容的有効成分から特に選択され得る別の分子へのカップリングを行うために使用され得る、カルボン酸官能基を含む。これは、例えば、レチノール、α−ヒドロキシ酸およびα−ケト酸の場合である。 The compound of formula (VII) may be used to perform a coupling to another molecule that may be specifically selected from a cosmetically active ingredient that contains at least one functional group capable of forming a covalent bond with a carboxylic acid functional group. Contains carboxylic acid functionality. This is the case for example with retinol, α-hydroxy acids and α-keto acids.

一般的に、少なくとも１つのアルコール官能基またはアミン官能基を含む美容的にまたは皮膚科学的に活性な分子が、そのカルボン酸官能基によって、分子（ＶＩＩ）へグラフトされて、エステル官能基またはアミド官能基のいずれかが形成される。該活性分子が、分子（ＶＩＩ）とのカップリングの間に反応し得る他の官能基を含む場合、それらは、有利には、当業者に周知の方法に従って、好適な保護基を使用して保護される（例えば、α−ヒドロキシ酸の場合）。 In general, a cosmetically or dermatologically active molecule containing at least one alcohol function or amine function is grafted to the molecule (VII) by means of its carboxylic acid function to produce an ester function or amide. Any of the functional groups are formed. If the active molecule contains other functional groups that can react during the coupling with the molecule (VII), they are advantageously used according to methods well known to those skilled in the art using suitable protecting groups. Protected (eg in the case of α-hydroxy acids).

分子（ＶＩＩ）がまた、このカップリング反応を妨害し得る官能基を含む場合、該官能基は、有利には、好適な保護基を使用して保護される（（Ｚ_１、Ｚ_２）＝（Ｈ、ＯＨ）の場合）。 If the molecule (VII) also contains a functional group that can interfere with this coupling reaction, the functional group is advantageously protected using a suitable protecting group ((Z ₁ , Z ₂ ) = (In the case of (H, OH)).

この反応は、有利には、式（ＶＩＩＩ）の分子を与える： This reaction advantageously gives a molecule of formula (VIII):

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｚ_１、Ｚ_２およびＸは、上記と同じ意味を有し、そしてＭＡは、美容的に活性な分子、例えば、レチノール［その美容的特性（抗しわ（anti-wrinkle）、老化防止特性）のため］、α−ヒドロキシ酸またはα−ケト酸（それらの皮膚剥離（exfoliant）特性のため）、α−ビサボロール（α-bisabolol）（その抗炎症性のため）、あるいはトランス−ファルネソール（その静菌性のため）、α−トコフェロール（その抗酸化特性のため）、ならびにアミノ酸（例えば、特に、天然アミノ酸）を意味する。 In which R ₁ , R ₂ , Z ₁ , Z ₂ and X have the same meaning as above, and MA is a cosmetically active molecule such as retinol [its cosmetic properties (anti-wrinkle (anti-wrinkle) -wrinkle), for anti-aging properties), α-hydroxy acids or α-keto acids (for their exfoliant properties), α-bisabolol (for their anti-inflammatory properties) Or alternatively trans-farnesol (due to its bacteriostatic properties), α-tocopherol (due to its antioxidant properties), as well as amino acids (eg in particular natural amino acids).

本発明の主題はまた、美容的および／または皮膚科的に許容される担体中、式（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物を含む、化粧用および／または皮膚科用組成物である。 The subject of the present invention is also a cosmetic and / or dermatological composition comprising at least one compound of formula (VIII) in a cosmetically and / or dermatologically acceptable carrier.

このような組成物は、特に、皮膚老化の兆候の出現を予防および／または遅延および／または処置するように意図される。 Such compositions are particularly intended to prevent and / or delay and / or treat the appearance of signs of skin aging.

実験セクション
３β−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシＤＨＥＡの製造 Experimental Section 3 Production of β-hydroxy-17,17-ethylenedioxy DHEA

ｐ−トルエンスルホン酸（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（６５ｍｌ、１．１７ｍｏｌ）を、ＤｅａｎＳｔａｒｋ装置および冷却器を搭載した３口フラスコ中に配置された、トルエン（１７０ｍｌ）中のＤＨＥＡ（５０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、そして全混合物を還流させる。反応混合物を、撹拌しながら４時間放置し、そして周囲温度へ戻し、そして次いで炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ）を添加する。残りのエチレングリコールを、沈殿（settling out）による単純な分離によって除去し、そして有機相を濃縮する。得られるオイルを、酢酸エチル（３００ｍｌ）で溶解させる。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回、そして水で２回洗浄する。ＭｇＳＯ_４での乾燥後、それを濃縮し、そして得られる沈殿物を、最少量のエタノール中で再結晶させる。
Rf 0.19 (8:2 ヘキサン/酢酸エチル)
融点: 164-166°C
IR: 3500-3300 cm^-1, n OH （遊離および結合）; 2900 cm^-1, n CH₂; 1660 cm^-1, n C=C
¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): d 5.35 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.95 ppm (dd, 4H, H（ジオキソランから）), 3.55 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.15 to 2.4 ppm (m, 19H, H at C-1, C-2, C-4, C-7, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。 p-Toluenesulfonic acid (0.29 g, 1.5 mmol) and ethylene glycol (65 ml, 1.17 mol) in toluene (170 ml) placed in a 3-neck flask equipped with a Dean Stark apparatus and condenser. Add to a solution of DHEA (50 g, 0.173 mmol) and reflux the entire mixture. The reaction mixture is left under stirring for 4 hours and returned to ambient temperature, and then sodium bicarbonate (100 mg) is added. The remaining ethylene glycol is removed by simple separation by settling out and the organic phase is concentrated. The resulting oil is dissolved with ethyl acetate (300 ml). The organic phase is washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution and twice with water. After drying with MgSO ₄ , it is concentrated and the resulting precipitate is recrystallized in a minimum amount of ethanol.
Rf 0.19 (8: 2 hexane / ethyl acetate)
Melting point: 164-166 ° C
IR: 3500-3300 cm ^-1 , n OH (free and bound); 2900 cm ^-1 , n CH ₂ ; 1660 cm ^-1 , n C = C
¹ H NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): d 5.35 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.95 ppm (dd, 4H, H (from dioxolane)), 3.55 ppm (m, 1H, H at C -3), 1.15 to 2.4 ppm (m, 19H, H at C-1, C-2, C-4, C-7, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14 , C-15, C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18).

Ａ− 無水物（コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、スベリン酸および無水フタル酸）を使用してのＤＨＥＡのヘミ−エステル化A- hemi-esterification of DHEA using anhydrides (succinic acid, glutaric acid, maleic acid, suberic acid and phthalic anhydride)

無水スベリン酸とＤＨＥＡとのカップリングは、文献：
J. Org Chem, 1987, 52(16), 3573-3578
に記載されている。
無水コハク酸とＤＨＥＡとのカップリングは、文献：
Steroids, 1998, 63(3), 158-165
に記載されている。 Coupling of suberic anhydride with DHEA is described in the literature:
J. Org Chem, 1987, 52 (16), 3573-3578
It is described in.
Coupling of succinic anhydride and DHEA is described in the literature:
Steroids, 1998, 63 (3), 158-165
It is described in.

１− 第一方法：
ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１２．７ｇ − ３ｅｑ − １０４．０９ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（１０．４１ｇ／９．６３ｍｌ − ３ｅｑ − １０４．０９ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌのジクロロメタン中のＤＨＥＡ（１０ｇ − １ｅｑ − ３４．６９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加する。反応混合物を、１２時間、周囲温度で撹拌し、そして次いで水に注ぎ、そしてジクロロメタンで３回抽出する。 1- First method:
Dimethylaminopyridine (DMAP) (12.7 g-3 eq-104.09 mmol) and succinic anhydride (10.41 g / 9.63 ml-3 eq-104.09 mmol) were added to DHEA (10 g-1 eq-34) in 100 ml dichloromethane. .69 mmol) solution. The reaction mixture is stirred for 12 hours at ambient temperature and then poured into water and extracted three times with dichloromethane.

有機相を、５％ＨＣｌ溶液およびナトリウム塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次いで真空下で濃縮する。 The organic phase is washed with 5% HCl solution and a saturated solution of sodium salt, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo.

得られる粗製物（crude）を、メタノール／アセトン混合液からの再結晶によって精製して、６８％の収率で対応のヘミエステルを得る。
Rf: 0.36 6:4:0.1 ヘキサン/AcOEt/Ac 酢酸
¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): d 5.4 ppm (d, 1H, H at C-6), 4.6 ppm (m, 1H, H at C-3), 2.65 ppm (dd, 4H, H （スクシネートから）), 1.15 to 2.6 ppm (m, 19H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。 The resulting crude is purified by recrystallization from a methanol / acetone mixture to give the corresponding hemiester in 68% yield.
Rf: 0.36 6: 4: 0.1 Hexane / AcOEt / Ac acetic acid
¹ H NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): d 5.4 ppm (d, 1H, H at C-6), 4.6 ppm (m, 1H, H at C-3), 2.65 ppm (dd, 4H, H (succinate) )), 1.15 to 2.6 ppm (m, 19H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15 , C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18).

グルタル酸ヘミエステルは、５４％の収率で、同様の様式で得られる。
¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): d 5.4 ppm (d, 1H, H at C-6), 4.6 ppm (m, 1H, H at C-3), 2.65 ppm (dd, 4H), 1.67 ppm (m, 4H), 1.15 to 2.6 ppm (m, 19H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。 Glutaric acid hemiester is obtained in a similar manner with a yield of 54%.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): d 5.4 ppm (d, 1H, H at C-6), 4.6 ppm (m, 1H, H at C-3), 2.65 ppm (dd, 4H), 1.67 ppm (m, 4H), 1.15 to 2.6 ppm (m, 19H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C -15, C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18).

マレイン酸ヘミエステルは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６：４：０．１ −ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ）による精製後に得られる。収率８５％。
¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): d 6.45 ppm (d, 1H, H （無水マレイン酸から）), 6.35 ppm (d, 1H, H （無水マレイン酸から）), 5.45 ppm (d, 1H, H at C-6, J₆₇ = 4.8 Hz), 4.8 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.15 to 2.6 ppm (m, 21H, H at C-1, C-2, C-4, C-7, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16)。 Maleic acid hemiester is obtained after purification by silica gel column chromatography (6: 4: 0.1-hexane / EtOAc / AcOH). Yield 85%.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): d 6.45 ppm (d, 1H, H (from maleic anhydride)), 6.35 ppm (d, 1H, H (from maleic anhydride)), 5.45 ppm (d, 1H , H at C-6, J ₆₇ = 4.8 Hz), 4.8 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.15 to 2.6 ppm (m, 21H, H at C-1, C-2, C-4 , C-7, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16).

１，２−安息香酸ヘミエステルは、４７％の収率で、同様の様式で得られる。
¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): d 8.25 ppm (dd, 1H,), 8.20 ppm (dd, 1H,), 7.71 ppm (m, 2H), 5.45 ppm (d, 1H, H at C-6, J₆₇= 4.8 Hz), 4.8 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.15 to 2.6 ppm (m, 21H, H at C-1, C-2, C-4, C-7, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16)。 1,2-benzoic acid hemiester is obtained in a similar manner with a yield of 47%.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): d 8.25 ppm (dd, 1H,), 8.20 ppm (dd, 1H,), 7.71 ppm (m, 2H), 5.45 ppm (d, 1H, H at C-6 , J ₆₇ = 4.8 Hz), 4.8 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.15 to 2.6 ppm (m, 21H, H at C-1, C-2, C-4, C-7, C -8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16).

２− 第二方法：
無水コハク酸（１７．３５ｇ／１６．０６ｍｌ − ５ｅｑ − １７３．４８ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのピリジン（新たに蒸留した）中のＤＨＥＡ（１０ｇ − １ｅｑ − ３４．６９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加する。反応混合物を、１２時間、周囲温度で撹拌し、そして次いで水へ注ぎ、そしてジクロロメタンで３回抽出する。 2- Second method:
Succinic anhydride (17.35 g / 16.06 ml-5 eq-173.48 mmol) is added to a solution of DHEA (10 g-1 eq-34.69 mmol) in 50 ml pyridine (freshly distilled). The reaction mixture is stirred for 12 hours at ambient temperature and then poured into water and extracted three times with dichloromethane.

有機相を、５％ＨＣｌ溶液およびナトリウム塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空下で濃縮する。得られる粗製物を、メタノール／アセトン混合液からの再結晶によって精製して、収率７２％で対応のヘミエステルを得る。 The organic phase is washed with 5% HCl solution and a saturated solution of sodium salt, dried over sodium sulfate and then concentrated under vacuum. The resulting crude is purified by recrystallization from a methanol / acetone mixture to give the corresponding hemiester in 72% yield.

スベリン酸ヘミエステルは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル）後、同様の様式で得られ、そして次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン系から再結晶される。収率＝３９％。 Suberic acid hemiester is obtained in a similar manner after silica gel column chromatography (ether) and then recrystallized from the EtOAc / hexane system. Yield = 39%.

Ｂ− 二酸を使用してのＤＨＥＡのヘミ−エステル化：B-Hemi-esterification of DHEA using diacid:

５０ｍｌのピリジン中の溶液状態のアジピン酸（５ｇ − １ｅｑ − ３４．２１ｍｍｏｌ）を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．９１ｇ− ０．９ｅｑ − ３１．２ｍｍｏｌ）で処理する。全混合物を、撹拌しながら、３０分間０℃で放置する。６０ｍｌのピリジン中の溶液状態のＤＨＥＡ（２．８１ｇ − ０．２８ｅｑ − ９．７７ｍｍｏｌ）を、得られた反応混合物へ滴下する。周囲温度で４時間撹拌後、２５０ｍｌの水を該反応混合物へ添加し、そして全混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を５％ＨＣｌ溶液およびナトリウム塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次いで真空下で濃縮する。得られる粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６：４：０．１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ）によって精製して、９２％の収率で対応のヘミエステルを得る。 Adipic acid in solution (5 g-1 eq-34.21 mmol) in 50 ml pyridine is treated with p-toluenesulfonyl chloride (11.91 g-0.9 eq-31.2 mmol). The whole mixture is left at 0 ° C. for 30 minutes with stirring. DHEA in solution in 60 ml pyridine (2.81 g-0.28 eq-9.77 mmol) is added dropwise to the reaction mixture obtained. After stirring for 4 hours at ambient temperature, 250 ml of water are added to the reaction mixture and the whole mixture is extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is washed with 5% HCl solution and a saturated solution of sodium salt, dried over sodium sulfate and then concentrated under vacuum. The resulting crude is purified by silica gel column chromatography (6: 4: 0.1 hexane / EtOAc / AcOH) to give the corresponding hemiester in 92% yield.

他の二酸は、同様の様式で処理されて、実質的に定量的に、対応のヘミエステルを得る。 Other diacids are processed in a similar manner to obtain the corresponding hemiester substantially quantitatively.

Ｃ− ＤＨＥＡのジエステルの製造：Preparation of C-DHEA diester:
１− 第一方法：塩化オキサリルを使用する1- First method: using oxalyl chloride

塩化オキサリル（１．０９ｇ − ０．５ｅｑ − ８．６７ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのピリジン中ＤＨＥＡ（５ｇ − １ｅｑ − １７．３４ｍｍｏｌ））の溶液へ、０℃で滴下する。反応混合物を、２時間周囲温度で撹拌し、そして次いで、水へ注ぐ。沈殿物を水、次いでヘプタンで洗浄する。 Oxalyl chloride (1.09 g-0.5 eq-8.67 mmol) is added dropwise at 0 ° C to a solution of DHEA (5 g-1 eq-17.34 mmol) in 20 ml of pyridine. The reaction mixture is stirred for 2 hours at ambient temperature and then poured into water. The precipitate is washed with water and then with heptane.

得られる粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（８：２ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）によって精製する。収率５４％。
¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): d 5.4 5 ppm (d, 2H, H at C-6 and at C-6’), 4.75 ppm (m, 2H, H at C-3 and at C-3’), 1.15 to 2.6 ppm (m, 38H, H at C-1, C-1’, C-2, C-2’, C-4, C-4’, C-7, C-7’, C-8, C-8’, C-9, C-9’, C-11, C-11’, C-12, C-12’, C-14, C-14’, C-15, C-15’, C-16 and C-16’), 1.05 ppm (s, 6H, H at C-19 and C-19’), 0.9 ppm (s, 6H, H at C-18 and C-18’).
質量スペクトル: FAB⁺ [M+H]⁺ = 631 and [M+Na]⁺= 653。 The resulting crude is purified by silica gel chromatography (8: 2 hexane / AcOEt). Yield 54%.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): d 5.4 5 ppm (d, 2H, H at C-6 and at C-6 '), 4.75 ppm (m, 2H, H at C-3 and at C-3 '), 1.15 to 2.6 ppm (m, 38H, H at C-1, C-1', C-2, C-2 ', C-4, C-4', C-7, C-7 ', C-8, C-8 ', C-9, C-9', C-11, C-11 ', C-12, C-12', C-14, C-14 ', C-15, C -15 ', C-16 and C-16'), 1.05 ppm (s, 6H, H at C-19 and C-19 '), 0.9 ppm (s, 6H, H at C-18 and C-18' ).
Mass spectrum: FAB ⁺ [M + H] ⁺ = 631 and [M + Na] ⁺ = 653.

２− 第二方法：§ＡおよびＢにおいて製造されるヘミエステルを使用する：
この方法論は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下、ＤＨＥＡヘミエステルでの、ＤＨＥＡの３位のエステル化に基づく。
例 2- Second method: using the hemiester produced in §A and B:
This methodology is based on the 3-position esterification of DHEA with DHEA hemiester in the presence of N, N′-carbonyldiimidazole.
Example

ＤＨＥＡへミスクシネート（１ｇ − １ｅｑ − ２．５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．８３ｇ − ２ｅｑ − ５．１４ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させ、そして全混合物を、撹拌しながら、１２時間周囲温度で放置する。次いで、ＤＨＥＡ（３．７ｇ − ５ｅｑ − １２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そして全混合物を８時間還流させる。 DHEA hemisuccinate (1 g-1 eq-2.57 mmol) and N, N′-carbonyldiimidazole (0.83 g-2 eq-5.14 mmol) were dissolved in 60 ml of anhydrous THF and the entire mixture was stirred. Leave at ambient temperature for 12 hours. DHEA (3.7 g-5 eq-12.85 mmol) is then added and the entire mixture is refluxed for 8 hours.

引き続いて、反応混合物を冷却し、２００ｍｌの水で希釈し、そして次いでクロロホルムで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして次いで真空下で濃縮させる。得られる粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９７．５／２．５ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）によって精製し、そして次いでメタノールから再結晶させて、２４％の収率で対応のジエステルを得る。
Rf: 0.32 9/1:ヘキサン/酢酸エチル.
¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): d 5.4 ppm (dd, 2H, H at C-6 and at C-6’), 3.75 ppm (m, 2H, H at C-3 and at C-3’), 2.55 ppm (dd, 4H, H （スクシネートから）), 1.1 to 2.45 ppm (m, 38H, H at C-1, C-1’, C-2, C-2’, C-4, C-4’, C-7, C-7’, C-8, C-8’, C-9, C-9’, C-11, C-11’, C-12, C-12’, C-14, C-14’, C-15, C-15’, C-16 and C-16’), 1.05 ppm (s, 6H, H at C-19 and C-19’), 0.9 ppm (s, 6H, H at C-18 and C-18’)。 Subsequently, the reaction mixture is cooled, diluted with 200 ml of water and then extracted with chloroform. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate and then concentrated under vacuum. The resulting crude is purified by silica gel column chromatography (97.5 / 2.5 hexane / AcOEt) and then recrystallized from methanol to give the corresponding diester in 24% yield.
Rf: 0.32 9/1: Hexane / ethyl acetate.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): d 5.4 ppm (dd, 2H, H at C-6 and at C-6 '), 3.75 ppm (m, 2H, H at C-3 and at C-3' ), 2.55 ppm (dd, 4H, H (from succinate)), 1.1 to 2.45 ppm (m, 38H, H at C-1, C-1 ', C-2, C-2', C-4, C -4 ', C-7, C-7', C-8, C-8 ', C-9, C-9', C-11, C-11 ', C-12, C-12', C -14, C-14 ', C-15, C-15', C-16 and C-16 '), 1.05 ppm (s, 6H, H at C-19 and C-19'), 0.9 ppm (s , 6H, H at C-18 and C-18 ').

この技術の代替法として、該ダイマーが、塩化チオニルおよびＤＨＥＡでのＤＨＥＡヘミエステルの処理によって得られ得る。 As an alternative to this technique, the dimer can be obtained by treatment of DHEA hemiester with thionyl chloride and DHEA.

塩化チオニル（０．９ｇ − ３ｅｑ − ７．７１ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌの四塩化炭素中のＤＨＥＡヘミスクシネート（１ｇ − １ｅｑ − ２．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加する。全混合物を、２〜３時間還流させる。冷却後、媒体を真空下で濃縮する。得られる粗製物を、５０ｍｌのジクロロメタン中の溶液状態のＤＨＥＡ（１．１１ｇ − １．５ｅｑ − ３．８５５ｍｍｏｌ）で処理し、そして次いで、撹拌しながら周囲温度で一晩放置する。 Thionyl chloride (0.9 g-3 eq-7.71 mmol) is added to a solution of DHEA hemisuccinate (1 g-1 eq-2.57 mmol) in 20 ml carbon tetrachloride. The whole mixture is refluxed for 2-3 hours. After cooling, the medium is concentrated under vacuum. The resulting crude is treated with DHEA in solution (1.11 g-1.5 eq-3.855 mmol) in 50 ml of dichloromethane and then left overnight at ambient temperature with stirring.

該反応媒体を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぐ。２相が分離され、そして水相を、１００ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次いで真空下で濃縮する。得られる粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９７．５／２．５ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）によって精製し、そして次いでメタノールから再結晶させて、３２％の収率で対応のジエステルを与える。 The reaction medium is poured into 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The two phases are separated and the aqueous phase is washed with 100 ml of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated under vacuum. The resulting crude is purified by silica gel column chromatography (97.5 / 2.5 hexane / AcOEt) and then recrystallized from methanol to give the corresponding diester in 32% yield.

Ｄ− アリル酸化
１）光酸化による：
３β，３β’−Ｏ−オキサリルビス（７−オキソ−１７，１７−エチレン−ジオキシＤＨＥＡ）の製造 D-Allyl oxidation
1) By photo-oxidation:
Production of 3β, 3β′-O-oxalylbis (7-oxo-17,17-ethylene-dioxyDHEA)

３β，３β’−Ｏ−オキサリルビス（１７，１７−エチレンジオキシ）−ＤＨＥＡ（５ｇ − ６．９５ｍｍｏｌ）を、ローズベンガル（３０ｍｇ）の存在下、５０ｍｌのピリジンに溶解させる。反応混合物を、撹拌しながら、そして１０℃で調節された冷却システムを用いて、圧縮空気の連続流下ナトリウムランプ（４００ｗ）で照射する。９６時間後、反応混合物を冷却し、そして無水酢酸（7.5 ml - 0.166 mol）を添加する。反応を、撹拌しながら、一晩周囲温度で放置する。反応の終わりに、ピリジンを真空下で濃縮する。得られる粗製物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させ、そして次いで、水および次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして次いで真空下で濃縮する。最小量のエタノールからの再結晶により、４３％の収率で、３β，３β’−Ｏ−オキサリルビス（７−オキソ−１７，１７−エチレンジオキシ）−ＤＨＥＡを得ることが可能となる。
¹H NMR (CDCl₃, 250 MHz): d 5.7 ppm (d, 2H, H at C-6), 3.75 ppm (m, 2H, H at C-3), 3.9 ppm (s, 8H, H （ジオキソランから）), 1.3 to 2.5 ppm (m, 34H, H at C-1, C-2, C-4, C-7, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.25 ppm (s, 6H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 6H, H at C-18).
質量スペクトル: FAB⁺ [M+H]⁺ = 747 and [M-Na]⁺= 769.
¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): d 5.7 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.7 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.3 to 2.9 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.2 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。 3β, 3β′-O-oxalylbis (17,17-ethylenedioxy) -DHEA (5 g-6.95 mmol) is dissolved in 50 ml of pyridine in the presence of rose bengal (30 mg). The reaction mixture is irradiated with a sodium lamp (400 w) under continuous flow of compressed air with stirring and using a cooling system controlled at 10 ° C. After 96 hours, the reaction mixture is cooled and acetic anhydride (7.5 ml-0.166 mol) is added. The reaction is left overnight at ambient temperature with stirring. At the end of the reaction, the pyridine is concentrated under vacuum. The resulting crude is dissolved in ethyl acetate (20 ml) and then washed with water and then saturated sodium chloride solution and the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under vacuum. Recrystallization from a minimum amount of ethanol makes it possible to obtain 3β, 3β′-O-oxalylbis (7-oxo-17,17-ethylenedioxy) -DHEA in 43% yield.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 250 MHz): d 5.7 ppm (d, 2H, H at C-6), 3.75 ppm (m, 2H, H at C-3), 3.9 ppm (s, 8H, H (dioxolane) )), 1.3 to 2.5 ppm (m, 34H, H at C-1, C-2, C-4, C-7, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14 , C-15, C-16), 1.25 ppm (s, 6H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 6H, H at C-18).
Mass spectrum: FAB ⁺ [M + H] ⁺ = 747 and [M-Na] ⁺ = 769.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): d 5.7 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.7 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.3 to 2.9 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.2 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18).

２）Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを使用しての酸化：
酢酸エチル／アセトン混合液（250/250 ml）中の溶液状態の３β−Ｏ−アセチル−１７，１７’−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ（50 g - 134 mmol）を、冷却器を備えたリアクターに配置する。Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（21.8 g, 9.38 mmol）の添加および溶解後、反応媒体を添加して、そして圧縮空気の連続流下、５日間、還流させる。反応の終わりに、溶媒を濃縮し、そして媒体を冷トルエン中に溶解させる。Ｎ−ヒドロキシフタルイミド沈殿物を濾別し、そして濾液を飽和炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム溶液、そして次いで最後に水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして次いで、真空下で濃縮する。得られる粗製物をピリジン（１５０ｍｌ）で溶解させ、そして次いで酢酸無水物（７５ｍｌ）へ滴下する。反応物を、撹拌しながら、１５時間周囲温度で放置する。反応の終わりに、ピリジンを真空下で濃縮し、得られる粗製物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で溶解させ、そして有機相を水で２回そして飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして次いで真空下で濃縮する。最小量のメタノールからの再結晶により、４４％の収率で所望の生成物を得ることが可能となる。
¹H NMR (CDCl₃, 250 MHz): d 5.7 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.75 ppm (m, 1H, H at C-3), 3.9 ppm (s, 4H, H （ジオキソランから）), 2.1 ppm (s, 3H, -O-CO-CH₃), 1.3 to 2.5 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.25 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。 2) Oxidation using N-hydroxyphthalimide:
3β-O-acetyl-17,17′-ethylenedioxy-DHEA (50 g-134 mmol) in solution in an ethyl acetate / acetone mixture (250/250 ml) was placed in a reactor equipped with a condenser. To do. After addition and dissolution of N-hydroxyphthalimide (21.8 g, 9.38 mmol), the reaction medium is added and refluxed for 5 days under a continuous stream of compressed air. At the end of the reaction, the solvent is concentrated and the medium is dissolved in cold toluene. The N-hydroxyphthalimide precipitate is filtered off and the filtrate is washed with saturated sodium bicarbonate, sodium chloride solution and finally with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under vacuum. The resulting crude is dissolved in pyridine (150 ml) and then added dropwise to acetic anhydride (75 ml). The reaction is left at ambient temperature with stirring for 15 hours. At the end of the reaction, the pyridine is concentrated under vacuum, the resulting crude is dissolved with ethyl acetate (100 ml) and the organic phase is washed twice with water and twice with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. And then concentrated under vacuum. Recrystallization from a minimum amount of methanol makes it possible to obtain the desired product in 44% yield.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 250 MHz): d 5.7 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.75 ppm (m, 1H, H at C-3), 3.9 ppm (s, 4H, H (dioxolane) )), 2.1 ppm (s, 3H, -O-CO-CH ₃ ), 1.3 to 2.5 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9 , C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.25 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18).

Ｅ− 脱保護
１− ７−オキソ誘導体の脱保護：
式（ＩＶ）の化合物を、先ず、メタノール中のソディウムメタノラートでの処置により脱保護して、３β−ヒドロキシ−７−オキソ−１７−ジオキソランＤＨＥＡ誘導体を得る。 E- Deprotection
Deprotection of 1-7-oxo derivatives:
The compound of formula (IV) is first deprotected by treatment with sodium methanolate in methanol to give the 3β-hydroxy-7-oxo-17-dioxolane DHEA derivative.

２− ３，３’−オキサリルビス（７−オキソ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）ジエステルの脱保護
３β，３β’−オキサリルビス（７−オキソ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）（５ｇ − ６．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍｌ）で溶解し、全混合物を４℃へ冷却し、そしてソディウムメタノラート（ＭｅＯＮａ）（０．７６ｇ − ２０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間後、水を添加し、そして抽出を酢酸エチル（１００ｍｌ）で行う。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして次いで真空下で濃縮して、最小量のエタノールからの再結晶後に期待されるプロダクトが得られる。
Rf = 0.68 (酢酸エチル)
収率 34%.
¹H NMR (CDCl₃, 250 MHz): d 5.7 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.9 ppm (m, 4H, H （ジオキソラン官能基から）), 3.7 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.3 to 2.8 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-14, C-15, C-16), 1.2 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。 2-Deprotection of 3,3′-oxalylbis (7-oxo-17,17-ethylenedioxy-DHEA) diester 3β, 3β′-oxalylbis (7-oxo-17,17-ethylenedioxy-DHEA) (5 g-6.7 mmol) is dissolved in methanol (50 ml), the entire mixture is cooled to 4 ° C., and sodium methanolate (MeONa) (0.76 g-20 mmol) is added. After 4 hours, water is added and extraction is performed with ethyl acetate (100 ml). The organic phase is washed several times with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then concentrated under vacuum to give the expected product after recrystallization from a minimum amount of ethanol.
Rf = 0.68 (ethyl acetate)
Yield 34%.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 250 MHz): d 5.7 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.9 ppm (m, 4H, H (from dioxolane functional group)), 3.7 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.3 to 2.8 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-14, C-15, C -16), 1.2 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18).

第二工程において、１７位を脱保護して、３β−ヒドロキシ−７−オキソ−ＤＨＥＡが得られる。 In the second step, position 17 is deprotected to give 3β-hydroxy-7-oxo-DHEA.

３β−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ誘導体（１．５ｇ − ０．４３ｍｍｏｌ）を、３８ｍｌのアセトンに溶解させ、そして次いで６７．５ｍｌの水および０．１％の過塩素酸を含有する２１．５ｍｌの水溶液を添加する。反応混合物を、撹拌しながら、２０時間周囲温度で放置する。反応の終わりに、５％炭酸水素ナトリウム溶液を添加する（１００ｍｌ）。アセトンを真空下で除去し（driven off）、そして水相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出する。有機相を真空下で濃縮し、そして得られる粗製物をメタノールから再結晶して、６５％の収率で所望のプロダクトが得られる。 3β-Hydroxy-17,17-ethylenedioxy-DHEA derivative (1.5 g-0.43 mmol) is dissolved in 38 ml acetone and then contains 67.5 ml water and 0.1% perchloric acid Add 21.5 ml of aqueous solution. The reaction mixture is left at ambient temperature with stirring for 20 hours. At the end of the reaction, 5% sodium bicarbonate solution is added (100 ml). The acetone is driven off under vacuum and the aqueous phase is extracted with dichloromethane (3 × 10 ml). The organic phase is concentrated under vacuum and the resulting crude is recrystallized from methanol to give the desired product in 65% yield.

Ｆ− ジアステレオ選択的還元
１− ７α−ヒドロキシル化誘導体を得る
３β，３β’−オキサリルビス（７α−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）の製造 F- diastereoselective reduction
Preparation of 3β, 3β′-oxalylbis (7α-hydroxy-17,17-ethylenedioxy-DHEA) to give 1-7α- hydroxylated derivatives

１４．７４ｍｌのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（ＴＨＦ中１Ｍ）を、−７８℃へ冷却した６０ｍｌＴＨＦ中の３β，３β’−オキサリルビス（７−オキソ−１７，１７’−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）（５ｇ − ６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下で滴下する。２時間の反応後、反応混合物を０℃にし、そして水を撹拌しながら徐々に添加する。媒体をエーテルで希釈する。水相および有機相を分離し、そして次いで、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させる。得られる粗製物は、ソディウムメタノラートでの鹸化の工程のためにそのままで使用され得、あるいは、シリカゲルクロマトグラフィー（７／３：ヘキサン／酢酸エチル）によって精製され得る。
¹H NMR (CDCl₃, 250 MHz): d 5.65 ppm (d, 2H, H at C-6), 3.75 ppm (m, 2H, H at C-3), 3.9 ppm (s, 10H, H ジオキソラン + H-7), 1.3 to 2.5 ppm (m, 34H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.25 ppm (s, 6H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 6H, H at C-18)。 14.74 ml of L-Selectride® (1M in THF) was cooled to −78 ° C. with 3β, 3β′-oxalylbis (7-oxo-17,17′-ethylenedioxy-DHEA) in 60 ml THF. To a solution of (5 g-6.7 mmol) is added dropwise under an inert atmosphere. After 2 hours of reaction, the reaction mixture is brought to 0 ° C. and water is added slowly with stirring. The medium is diluted with ether. The aqueous and organic phases are separated and the organic phase is then washed with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The resulting crude can be used as such for the saponification step with sodium methanolate or can be purified by silica gel chromatography (7/3: hexane / ethyl acetate).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 250 MHz): d 5.65 ppm (d, 2H, H at C-6), 3.75 ppm (m, 2H, H at C-3), 3.9 ppm (s, 10H, H dioxolane + H-7), 1.3 to 2.5 ppm (m, 34H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C- 15, C-16), 1.25 ppm (s, 6H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 6H, H at C-18).

３位および１７位の脱保護 3rd and 17th deprotection

３β，３β’−オキサリルビス（７α−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）を、既に記載のソディウムメタノラート処理に従って、脱アセチル化して、３β−ヒドロキシ−７α−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ誘導体が得られ、これを、処理後、過塩素酸での最終脱保護において使用して、５４％の収率で（７−オキソ誘導体から）３β−ヒドロキシ−７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡが得られる。
Rf: 0.17 (7:3 ヘキサン/酢酸エチル)
融点: 187-189°C
HPLC: 9 分 (勾配: 15/20/65 アセトニトリル/メタノール/水から100アセトニトリルへ)
¹H NMR (CDCl₃, 250 MHz): d 5.6 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.9 ppm (t, 1H, H at C-7a), 3.5 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.1 to 2.6 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。 3β, 3β′-oxalylbis (7α-hydroxy-17,17-ethylenedioxy-DHEA) is deacetylated according to the previously described sodium methanolate treatment to give 3β-hydroxy-7α-hydroxy-17,17- An ethylenedioxy-DHEA derivative is obtained, which is used in the final deprotection with perchloric acid after treatment, in a yield of 54% (from the 7-oxo derivative) 3β-hydroxy-7α-hydroxy- DHEA is obtained.
Rf: 0.17 (7: 3 hexane / ethyl acetate)
Melting point: 187-189 ° C
HPLC: 9 minutes (gradient: 15/20/65 acetonitrile / methanol / water to 100 acetonitrile)
¹ H NMR (CDCl ₃ , 250 MHz): d 5.6 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.9 ppm (t, 1H, H at C-7a), 3.5 ppm (m, 1H, H at C -3), 1.1 to 2.6 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15 , C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18).

２− ７β−ヒドロキシル化誘導体を得る
３β，３β’−オキサリルビス（７β−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）の製造
メタノール（３２．５ｍｌ）中ＣｅＣｌ_３７Ｈ_２Ｏ（２．４９ｇ − ６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−５℃へ冷却した、ＴＨＦ（１４ｍｌ）中の３β，３β’−オキサリルビス（７−オキソ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）（５ｇ − ６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下する。約５分間の撹拌後、ＮａＢＨ_４（０．５ｇ − １３．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加する。−５℃で１５分間反応後、アセトン（１５ｍｌ）を徐々に添加する。反応媒体を周囲温度に戻し、そして次いで真空下で濃縮する。得られる粗製物は、ソディウムメタノラートでの鹸化の工程のために、そのままで使用され得、あるいは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７／３：ヘキサン／酢酸エチル）によって精製され得る。 2- Preparation of 3β, 3β′-oxalylbis (7β-hydroxy-17,17-ethylenedioxy-DHEA) to give 7β-hydroxylated derivative CeCl ₃ 7H ₂ O (2.49 g − in methanol (32.5 ml)) 6.7 mmol) was cooled to −5 ° C. and 3β, 3β′-oxalylbis (7-oxo-17,17-ethylenedioxy-DHEA) (5 g-6.7 mmol) in THF (14 ml). Add dropwise to the solution. After stirring for about 5 minutes, NaBH ₄ (0.5 g-13.4 mmol) is added in several portions. After reaction at −5 ° C. for 15 minutes, acetone (15 ml) is gradually added. The reaction medium is returned to ambient temperature and then concentrated under vacuum. The resulting crude can be used as such for the saponification step with sodium methanolate or can be purified by silica gel column chromatography (7/3: hexane / ethyl acetate).

３位および１７位の脱保護 3rd and 17th deprotection

３β，３β’−オキサリルビス（７β−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）を、既に記載のソディウムメタノラート処理に従って、脱アセチル化して、３β−ヒドロキシ−７β−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ誘導体が得られ、これは、過塩素酸での最終脱保護後、５８％の収率（７−オキソ誘導体から）で３β−ヒドロキシ−７β−ヒドロキシ−ＤＨＥＡを得る。
Rf: 0.27 (7:3 ヘキサン/酢酸エチル).
HPLC: 7.7分 (勾配: 15/20/65 アセトニトリル/メタノール/水から100アセトニトリルへ).
¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): d 5.3 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.95 ppm (dd, 1H, H at C-7β), 3.55 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.15 to 2.55 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.1 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。 3β, 3β′-oxalylbis (7β-hydroxy-17,17-ethylenedioxy-DHEA) is deacetylated according to the previously described sodium methanolate treatment to give 3β-hydroxy-7β-hydroxy-17,17- An ethylenedioxy-DHEA derivative is obtained, which gives 3β-hydroxy-7β-hydroxy-DHEA in 58% yield (from the 7-oxo derivative) after final deprotection with perchloric acid.
Rf: 0.27 (7: 3 hexane / ethyl acetate).
HPLC: 7.7 min (gradient: 15/20/65 acetonitrile / methanol / water to 100 acetonitrile).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): d 5.3 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.95 ppm (dd, 1H, H at C-7β), 3.55 ppm (m, 1H, H at C -3), 1.15 to 2.55 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15 , C-16), 1.1 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18).

Ｇ− ７αへの７βの立体配置の反転
１− Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応
１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ３β−Ｏ−ヘミスクシネート７β−Ｏ−（ｐ−ニトロ）ベンゾエートの製造
ジエチルアゾジカルボキシレートの溶液（３．７１ｍｌ − ２３．７５ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（５０ｍｌ）中のｐ−ニトロ安息香酸（３．９５ｇ − ２３．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．３ｇ − ２３．７５ｍｍｏｌ）、７β−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ３β−Ｏ−ヘミスクシネート（２ｇ − ４．７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、周囲温度で滴下する。媒体を撹拌しながら１８時間放置する。次いで、溶媒を真空下で濃縮し、そして得られる粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８：２：０．１ヘキサン／酢酸エチル／酢酸）によって精製する。収率３４％。
¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): d 8.35 ppm (dd, 2H, H （芳香族環から）), 8.24 ppm (dd, 3H, H（芳香族環から）), 5.75 ppm (d, 1H, H at C-6), 5.35 ppm (dd, 1H, H at C-7), 4.65 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.15 to 2.5 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.1 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。 Inversion of 7β configuration to G-7α
1-Mitsunobu Reaction 17,17-Ethylenedioxy-DHEA 3β-O-hemisuccinate 7β-O- (p-nitro) benzoate Preparation A solution of diethyl azodicarboxylate (3.71 ml-23.75 mmol) was added to benzene ( P-nitrobenzoic acid (3.95 g-23.75 mmol) and triphenylphosphine (6.3 g-23.75 mmol), 7β-hydroxy-17,17-ethylenedioxy-DHEA 3β-O-hemisuccinate in 50 ml) To a solution of (2 g-4.75 mmol) is added dropwise at ambient temperature. The medium is left for 18 hours with stirring. The solvent is then concentrated in vacuo and the resulting crude is purified by silica gel column chromatography (8: 2: 0.1 hexane / ethyl acetate / acetic acid). Yield 34%.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): d 8.35 ppm (dd, 2H, H (from aromatic ring)), 8.24 ppm (dd, 3H, H (from aromatic ring)), 5.75 ppm (d, 1H , H at C-6), 5.35 ppm (dd, 1H, H at C-7), 4.65 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.15 to 2.5 ppm (m, 17H, H at C-1 , C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.1 ppm (s, 3H, H at C-19 ), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18).

メタノール性媒体中での３−および７−位の脱保護、続いての１７位の脱保護によって、７２％の収率で3β-ヒドロキシ-7a-ヒドロキシ-DHEAが得られる。 Deprotection of the 3- and 7-positions in methanolic medium followed by 17-position deprotection gives 3β-hydroxy-7a-hydroxy-DHEA in 72% yield.

２− Ｗａｌｄｅｎ反転
１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ３β−Ｏ−ヘミスクシネート７β−Ｏ−メシルの製造
塩化メタンスルホニル（１１．０６ｇ − ９６．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）、トリエチルアミン（１３．５ｍｌ − ９６．５８ｍｍｏｌ）中の１７β−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ３β−Ｏ−ヘミスクシネート（２ｇ − ４．７５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加する。媒体を、撹拌しながら、５日間４℃で放置する。溶媒を真空下で濃縮し、そして次いで、メタノール／水／ＴＨＦ混合液（３／１０／１０ − ５０ｍｌ）で溶解させ、これにＫＯＨ（５ｇ − １００ｍｍｏｌ）を添加する。全混合物を、２４時間還流させる。周囲温度へ戻した後、媒体を真空下で濃縮して揮発性溶媒を除去し、水で再希釈し、そして次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を、水、５％酢酸水溶液そして次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして次いで真空下で濃縮する。得られる粗製物を、１７位の脱保護からなる工程に直接使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：９次いで０：１０ヘキサン／酢酸エチル）後に３β−ヒドロキシ−７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡを得る。収率２３％。 2- Preparation of Walden Inversion 17,17-Ethylenedioxy-DHEA 3β-O-hemisuccinate 7β-O-mesyl Methanesulfonyl chloride (11.06 g-96.58 mmol) was added to dichloromethane (100 ml), triethylamine (13.5 ml − To a solution of 17β-hydroxy-17,17-ethylenedioxy-DHEA 3β-O-hemisuccinate (2 g-4.75 mmol) in 96.58 mmol). The medium is left at 4 ° C. with stirring for 5 days. The solvent is concentrated under vacuum and then dissolved in a methanol / water / THF mixture (3/10 / 10-50 ml) to which KOH (5 g-100 mmol) is added. The whole mixture is refluxed for 24 hours. After returning to ambient temperature, the medium is concentrated under vacuum to remove volatile solvents, re-diluted with water and then extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water, 5% aqueous acetic acid and then with saturated aqueous sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under vacuum. The resulting crude is used directly in the process consisting of deprotection at position 17 to give 3β-hydroxy-7α-hydroxy-DHEA after silica gel column chromatography (1: 9 then 0:10 hexane / ethyl acetate). Yield 23%.

図１は、ＤＨＥＡから４工程で７−オキソ−ＤＨＥＡを得ることを可能にする方法を例示している。FIG. 1 illustrates a method that makes it possible to obtain 7-oxo-DHEA in 4 steps from DHEA. 図２によって例示される本発明の変形によれば、式（ＩＶ）のケトンは、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ（４）および７β−ＯＨ−ＤＨＥＡ（３）を製造するために使用され得る。According to a variation of the invention illustrated by FIG. 2, the ketone of formula (IV) can be used to produce 7α-OH-DHEA (4) and 7β-OH-DHEA (3).

Claims

Formula (A):

[Where:
-N = 1, 2,
R ₁ , R ₂ represent ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, straight, branched or cyclic C ₂ -C ₈ Represents an alkyl group; preferably W represents —CH ₂ —CH ₂ —;
-Z ₁ , Z ₂ represents ═O, (H, OH) or (H, H), (H, R ₅ CO ₂ —), wherein R ₅ is selected from compounds corresponding to the formula R ₄ Ph , R ₄ is selected from H—, NO ₂ —, CH ₃ O—, CN—, Cl—, Br— and F—, and R ₅ is also optionally CH ₃ —, ClCH ₂ —, Selected from the group consisting of Cl ₂ CH—, Cl ₃ C— and CH ₃ CH ₂ —;
R is a group of formula (IIa)
(HO) _m -OC- (X) -CO-
(IIa)
Indicate
In the formula:
When n = 2, m indicates 0, and when n = 1, m indicates 1.
X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C X represents a group selected from ₂₀ aralkyl, and when n = 1 and Z ₁ , Z ₂ represents (H, H), X is different from — (CH ₂ ) ₂ and — (CH ₂ ) ₆ —; When n = 2 and Z ₁ and Z ₂ represent (H, H), X represents — (CH ₂ ) —, — (CH ₂ ) ₂ —, — (CH ₂ ) ₃ — and — (CH ₂ ). ₄ - different it is understood and]
A compound characterized by corresponding to:

A method for the synthesis of a DHEA derivative selected from 7α-OH-DHEA, 7β-OH-DHEA and 7-oxo-DHEA, using DHEA as a starting product, comprising:
(1) In the first step, the ketone functional group at position 17 of DHEA is protected with a protecting group, if necessary;
(2) In the second step, an alcohol at the 3-position of the compound obtained in step (1), and the formula (II):
HOOC-X-COOH
(II)
To produce a hemiester (n = 1) or diester (n = 2) with a dicarboxylic acid selected from those corresponding to formula (III):

[Where:
-N represents an integer selected from 1 and 2;
R ₁ and R ₂ represent a group ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C _{8 represents} an alkyl group;
R is a group of formula (IIa)
(HO) _m -OC- (X) -CO-
(IIa)
Indicate
In the formula:
When n = 2, m indicates 0, and when n = 1, m indicates 1.
X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C Represents a group selected from ₂₀ aralkyls]
A process characterized in that it obtains a compound according to claim 1 corresponding to

The DHEA is protected at position 17 in the form of a cyclic acetal by treatment with ethylene glycol at the reflux of toluene in the presence of para-toluenesulfonic acid using a Dean Stark apparatus. The method according to claim 2.

The dicarboxylic acid is oxalic acid, succinic acid, glutaric acid, suberic acid, maleic acid, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, 1,2-phenylenediacetic acid, 1,3-phenylenediacetic acid and 1,4-phenylene. 4. Process according to any one of claims 2 and 3, characterized in that it is selected from diacetic acid.

Formula (III):

[Where:
n represents an integer selected from 1 and 2;
R ₁ and R ₂ represent a group ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C _{2 to} C _8. Represents an alkyl group;
R is a group of the formula (IIa)
(HO) _m -OC- (X) -CO-
(IIa)
Indicate
In the formula:
When n = 2, m indicates 0, and when n = 1, m indicates 1.
X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C ₂₀ represents a group selected from aralkyl, when n = 1, X is different from — (CH ₂ ) ₂ — and — (CH ₂ ) ₆ —, and when n = 2, X is — (CH _{_{_{2) -, - (CH 2}}} ) 2 -, - (CH 2) 3 - and - _(CH _{2) 4} - different it is understood and]
The product according to claim 1, obtainable by the method according to claim 1, characterized in that

Ketones of formula (IV):

[Where:
n represents an integer selected from 1 and 2;
R ₁ and R ₂ represent a group ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C _{2 to} C _8. Represents an alkyl group;
R is a group of the formula (IIa)
(HO) _m -OC- (X) -CO-
(IIa)
Indicate
In the formula:
When n = 2, m indicates 0, and when n = 1, m indicates 1.
X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C Represents a group selected from ₂₀ aralkyls]
The process according to any one of claims 2 to 4, further comprising an allylic oxidation step at the 7-position carbon of the compound corresponding to formula (III) to obtain

The compound of formula (III) is treated by photooxidation with a lamp with sparging with oxygen or compressed air in the presence of rose bengal, followed by treatment with acetic anhydride in pyridine, The method of claim 6.

The process according to claim 6, characterized in that the compound of formula (III) is treated with N-hydroxyphthalimide with sparging with oxygen or compressed air.

Further comprising the step of treating the compound of formula (IV) from an alcohol at the 3-position and optionally from a ketone at the 17-position so that the protecting group is removed, 7- 9. A process according to any one of claims 6 to 8 for producing oxo-DHEA.

Formula (IV):

[Where:
-N = 1, 2,
R ₁ , R ₂ represent ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, straight, branched or cyclic C ₂ -C ₈ Represents an alkyl group,
R is a group of formula (IIa)
(HO) _m -OC- (X) -CO-
(IIa)
Indicate
In the formula:
When n = 2, m indicates 0, and when n = 1, m indicates 1.
X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C Represents a group selected from ₂₀ aralkyls]
9. A compound according to claim 1, obtainable by the method according to any one of claims 6 to 8, characterized in that

The compound of formula (IV) is reduced diastereoselectively to give formula (V):

[Where:
n represents an integer selected from 1 and 2;
R ₁ and R ₂ represent a group ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C _{2 to} C _8. Represents an alkyl group;
R is a group of the formula (IIa)
(HO) _m -OC- (X) -CO-
(IIa)
Indicate
In the formula:
When n = 2, m indicates 0, and when n = 1, m indicates 1.
X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C Represents a group selected from ₂₀ aralkyls]
The method according to claim 6, wherein the method further comprises a step of obtaining a 7β-OH derivative corresponding to the above.

The reduction, characterized in that it is carried out by treatment in the presence of NaBH ₄ cerium chloride The method of claim 11.

12. A process for producing 7 [beta] -OH-DHEA, further comprising the step of deprotecting the acetal at position 17 and the ester at position 3 of the compound of formula (V). 12. The method according to 12.

Formula (V):

[Where:
-N = 1, 2,
R ₁ , R ₂ represent ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, straight, branched or cyclic C ₂ -C ₈ Represents an alkyl group;
R is a group of formula (IIa)
(HO) _m -OC- (X) -CO-
(IIa)
Indicate
In the formula:
When n = 2, m indicates 0, and when n = 1, m indicates 1.
X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C Represents a group selected from ₂₀ aralkyls]
14. A compound according to claim 1, obtainable by the method according to any one of claims 11 to 13, characterized in that

The compound of formula (V) is treated according to the Walden method or Mitsunobu method to give a compound of formula (VI):

[Where:
n represents an integer selected from 1 and 2;
R ₁ and R ₂ represent a group ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C _{2 to} C _8. Represents an alkyl group;
R is a group of the formula (IIa)
(HO) _m -OC- (X) -CO-
(IIa)
Indicate
In the formula:
When n = 2, m indicates 0, and when n = 1, m indicates 1.
X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C Represents a group selected from ₂₀ aralkyls]
The method according to claim 11, further comprising the step of obtaining a 7α-OH compound corresponding to DHEA.

The compound of formula (IV) is diastereoselectively reduced to form formula (VI):

[Where:
n represents an integer selected from 1 and 2;
R ₁ and R ₂ represent a group ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C _{2 to} C _8. Represents an alkyl group;
R is a group of the formula (IIa)
(HO) _m -OC- (X) -CO-
(IIa)
Indicate
In the formula:
When n = 2, m indicates 0, and when n = 1, m indicates 1.
X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C Represents a group selected from ₂₀ aralkyls]
A process according to any one of claims 6 to 8, for producing a DHEA derivative, comprising the step of obtaining a 7α-OH derivative corresponding to

The process according to claim 16, characterized in that the reduction is carried out using lithium tri-sec-butylborohydride.

16. A process for producing 7α-OH-DHEA, further comprising the step of deprotecting the acetal at position 17 and the ester at position 3 of the compound of formula (IV). 16. The method according to 16.

Formula (VI):

[Where:
-N = 1, 2,
R ₁ , R ₂ represent ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, straight, branched or cyclic C ₂ -C ₈ Represents an alkyl group;
R is a group of formula (IIa)
(HO) _m -OC- (X) -CO-
(IIa)
Indicate
In the formula:
When n = 2, m indicates 0, and when n = 1, m indicates 1.
X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C Represents a group selected from ₂₀ aralkyls]
18. A compound according to claim 1, obtainable by a method according to claim 16 or claim 17, characterized in that

Formula (VII):

[Where:
R ₁ , R ₂ represent ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, straight, branched or cyclic C ₂ -C ₈ Represents an alkyl group; preferably, R ₁ and R ₂ represent —O—CH ₂ —CH ₂ —O—,
R is a group of formula (IIb)
HO-OC- (X) -CO-
(IIb)
Indicate
Wherein X is a single bond or — (CH ₂ ) —, saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic, C ₂ -C ₂₀ alkyl, C ₆ -C ₂₀ aryl and C ₈ -C indicates a group selected from ₂₀ aralkyl,
-Z ₁ and Z ₂ represent ═O, (H, —OH) or (H, H)]
Is reacted with a cosmetically or dermatologically active molecule containing at least one alcohol function or one amine function via its carboxylic acid function to give an ester function or an amide A method for producing DHEA, comprising a step of forming any of functional groups.

Formula (VIII):

[Where:
R ₁ , R ₂ represent ═O or a group —O—W—O—, wherein W is a saturated or unsaturated, straight, branched or cyclic C ₂ -C ₈ Represents an alkyl group; preferably, R ₁ and R ₂ represent —O—CH ₂ —CH ₂ —O—,
- X represents a single bond, or, - _(CH 2) -, saturated or unsaturated, linear, branched or _cyclic, C 2 _{-C 20} _alkyl, C 6 _{-C 20} aryl and _C 8 ~ It represents a group selected to C ₂₀ aralkyl,
Z ₁ and Z ₂ represent ═O, (H, —OH) or (H, H),
-MA means a cosmetically active molecule selected from retinol, α-hydroxy acid, α-keto acid, α-bisabolol, or trans-farnesol, α-tocopherol and natural amino acids]
21. A compound obtainable by the method according to claim 20, characterized in that

A cosmetic and / or dermatological composition comprising at least one compound of formula (VIII) according to claim 21 in a cosmetically and / or dermatologically acceptable carrier.

22. A compound corresponding to formula (VIII) according to claim 21 for the manufacture of a cosmetic or dermatological composition intended to prevent and / or delay and / or treat the appearance of signs of skin aging Use of.