JP2006520333A - Substituted aniline derivatives - Google Patents

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Abstract

本発明は以下の式、

Figure 2006520333

で表されるアニリン誘導体またはその薬学的に許容される塩およびそれらの使用方法に関する。The present invention has the following formula:
Figure 2006520333

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method of using them.

Description

本発明は、KCNQファミリーカリウムチャネルの開口薬である新規な置換されたアニリン誘導体に関する。上記化合物は、KCNQファミリーカリウムチャネルの開口に応答する疾患および病気の予防、治療および抑制に有用であり、このような疾患の1つはてんかんである。   The present invention relates to novel substituted aniline derivatives that are openers of KCNQ family potassium channels. The compounds are useful for the prevention, treatment and suppression of diseases and conditions that respond to the opening of KCNQ family potassium channels, one such disease being epilepsy.

イオンチャネルは、カリウム、カルシウム、クロライドおよびナトリウムを含むイオンの細胞内外への流れを制御する、細胞のタンパク質である。上記チャネルはすべての動物およびヒト細胞に存在し、そして神経伝達、筋収縮および細胞分泌を含む種々の過程に影響を及ぼす。   Ion channels are cellular proteins that control the flow of ions, including potassium, calcium, chloride and sodium, into and out of the cell. The channel is present in all animal and human cells and affects various processes including neurotransmission, muscle contraction and cell secretion.

ヒトは、構造および機能の両方に関して大きな多様性を持つ、７０を超えるカリウムチャネルサブユニットを有する（非特許文献1）。脳で見られるニューロン（Neuronal）のカリウムチャネルは主に、活動電位に続く膜再分極の制御と同様、負の静止膜電位の維持に関連する。   Humans have over 70 potassium channel subunits with great diversity in both structure and function (Non-Patent Document 1). Neuronal potassium channels found in the brain are primarily associated with maintaining a negative resting membrane potential, as well as controlling membrane repolarization following action potentials.

カリウムチャネル遺伝子の1つのサブセットはKCNQファミリーである。５つのKCNQ遺伝子のうち４つにおける突然変異が、心不整脈、難聴およびてんかんを含む疾患において見られることが示されている（非特許文献1）。   One subset of potassium channel genes is the KCNQ family. Mutations in four of the five KCNQ genes have been shown to be found in diseases including cardiac arrhythmias, hearing loss and epilepsy (Non-Patent Document 1).

KCNQ4遺伝子は、蝸牛の外有毛細胞および前庭器のＩ型有毛細胞で見られるカリウムチャネル関連の分子をコードしており、この遺伝子の突然変異により遺伝性難聴が形成されると考えられる。   The KCNQ4 gene encodes a potassium channel-related molecule found in the outer hair cells of the cochlea and type I hair cells of the vestibular organ, and it is thought that mutation of this gene forms hereditary hearing loss.

KCNQ1(KvLQT1)は、心筋遅延整流性Ｋ(+)電流（cardiac-delayed rectifier-like K(+) current）を形成するために、心臓でKCNE1（最小のK(+)-チャネルタンパク質）遺伝子産物と共に会合する。このチャネルにおける突然変異は、難聴の形成に関連するのと同様、遺伝性ＱＴ延長症候群1型（LQT1）の一形態を引き起こしうる（非特許文献2）。   KCNQ1 (KvLQT1) is the KCNE1 (minimal K (+)-channel protein) gene product in the heart to form a cardiac-delayed rectifier-like K (+) current Meet with. Mutations in this channel can cause a form of hereditary long QT syndrome type 1 (LQT1) as well as associated with the formation of hearing loss (2).

KCNQ2とKCNQ3遺伝子は1988年に発見され、良性家族性新生児痙攣として知られるてんかんの遺伝形態において、突然変異が見られる（非特許文献3）。KCNQ2およびKCNQ3遺伝子によってコードされるタンパク質は、ヒトの、発作の発生および伝播に関連する脳の部位である皮質および海馬の錐体神経に局在している（非特許文献4）。   The KCNQ2 and KCNQ3 genes were discovered in 1988, and mutations are found in the inherited form of epilepsy known as benign familial neonatal convulsions (Non-patent Document 3). Proteins encoded by the KCNQ2 and KCNQ3 genes are localized in the cortical and hippocampal pyramidal nerves of the human brain, which are involved in seizure development and transmission (Non-patent Document 4).

KCNQ2とKCNQ3は、生体外（in vitro）で発現させると「Ｍ電流」を形成する、２つのカリウムチャネルサブユニットである。M電流は多くの神経細胞のタイプで見られる非不活化（non-inactivating）カリウム電流である。どの細胞のタイプにおいても、主に活動電位開始の領域における持続性電流のみによって膜興奮性は制御される（非特許文献5）。M電流の変調（Modulation）は、神経の興奮性に劇的な効果を及ぼし、例えば上記電流の活性化は神経の興奮性を減少させる。これらのKCNQチャネル開口薬またはM電流のアクチベーターは、過剰な神経活性を減少させ、発作および他の病気および痙攣性疾患、てんかんおよび神経因性疼痛を含む神経の異常興奮性のような過剰な神経活性を特徴とする疾患の治療、予防または抑制に使用することができる。   KCNQ2 and KCNQ3 are two potassium channel subunits that form an “M current” when expressed in vitro. M current is the non-inactivating potassium current found in many types of neurons. In any cell type, membrane excitability is mainly controlled only by a sustained current in the region of action potential initiation (Non-patent Document 5). Modulation of M current has a dramatic effect on nerve excitability, for example, activation of the current reduces nerve excitability. These KCNQ channel openers or M-current activators reduce excessive neuronal activity, and excessive excitability such as seizures and other diseases and convulsive diseases, neurological excitability, including epilepsy and neuropathic pain It can be used for the treatment, prevention or suppression of diseases characterized by neural activity.

レチガビン（Retigabine）（D-23129; N-(2-アミノ-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-フェニル) カルバミン酸エチルエステル）およびその類似体は特許文献1に開示されている。レチガビンは、生体外および生体内（in vivo）の両方で、広いスペクトルおよび強力な抗痙攣特性を持つ抗痙攣性の化合物である。それは、電気的に誘導される発作、ペンチレンテトラゾール（pentylenetetrazole）、ピクロトキシン（picrotoxin）およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）により化学的に誘導される発作を含む抗痙攣薬試験の範囲内におけるラットおよびマウス、および遺伝的動物モデルであるDBA/2マウスでの経口および腹腔内投与後に活性を有する（非特許文献6）。加えて、レチガビンは複雑部分発作の扁桃核キンドリング（amygdala kindling）モデルにおいて活性であり、さらにこの化合物が抗痙攣治療に効力を有することを示している。臨床試験において、レチガビンは最近、てんかん患者における発作の発生率を減少させる効果を示している（非特許文献7）。   Retigabine (D-23129; N- (2-amino-4- (4-fluorobenzylamino) -phenyl) carbamic acid ethyl ester) and its analogs are disclosed in US Pat. Retigabine is an anticonvulsant compound with broad spectrum and strong anticonvulsant properties both in vitro and in vivo. It is within the scope of anticonvulsant trials, including electrically induced seizures, seizures chemically induced by pentylenetetrazole, picrotoxin and N-methyl-D-aspartate (NMDA). It has activity after oral and intraperitoneal administration in rats and mice and DBA / 2 mice, a genetic animal model (Non-patent Document 6). In addition, retigabine is active in the amygdala kindling model of complex partial seizures, further indicating that this compound has efficacy in anticonvulsant therapy. In clinical trials, retigabine has recently shown the effect of reducing the incidence of seizures in epileptic patients (Non-Patent Document 7).

レチガビンは、神経細胞においてK(+)電流を活性化し、この誘導される電流の薬理学は、近年KCNQ2／3K(+)チャネルへテロ多量体と関連付けられて発表されているM-チャネルの薬理学との一致を示す。このことは、KCNQ2／3チャネルの活性化が、この作用薬のいくつかの抗痙攣活性の原因となっており（非特許文献8）、そして他の同じ機構で作用する作用薬は類似の用途をもつことを示唆している。   Retigabine activates the K (+) current in neurons, and the pharmacology of this induced current has recently been published in association with KCNQ2 / 3K (+) channel heteromultimers. Showing agreement with science. This is because activation of the KCNQ2 / 3 channel is responsible for some of the anticonvulsant activity of this agonist (Non-Patent Document 8), and other agonists acting by the same mechanism have similar uses. Suggests that

KCNQ２および３チャネルは、神経因性疼痛のモデルにおいてアップレギュレート（upregulated）されることが報告されており（非特許文献9）、カリウムチャネルモジュレーター（modulators）は、神経因性疼痛およびてんかんの両方において活性であると予想されている（非特許文献10）。   KCNQ2 and 3 channels have been reported to be upregulated in models of neuropathic pain (9), and potassium channel modulators are both neuropathic pain and epilepsy. It is expected to be active in (Non-patent Document 10).

レチガビンは、神経因性疼痛の動物モデルにおいても有効であることが示されており、（非特許文献11）、KCNQチャネルの開口薬が神経因性疼痛を含む疼痛障害の治療に使用することができると考えられる。   Retigabine has also been shown to be effective in animal models of neuropathic pain (11), and KCNQ channel openers can be used to treat pain disorders, including neuropathic pain. It is considered possible.

KCNQチャネルmRNAの局在化が、脳および痛みに関連する他の中枢神経系領域において報告されている（非特許文献12）。   Localization of KCNQ channel mRNA has been reported in other central nervous system regions related to brain and pain (Non-patent Document 12).

神経因性疼痛における役割に加えて、三叉神経および後根神経節および三叉神経尾側核（trigeminal nucleus caudalis）におけるKCNQ2-5のmRNAの発現は、これらのチャネルの開口薬が片頭痛（migraine pain）の感覚的な過程にも影響を及ぼしていることを暗示する（非特許文献12）
最近の報告では、KCNQ2に加えてKCNQ3および5のｍRNAが星状およびグリア細胞で発現していることが示されている。従って、KCNQ２、３および５チャネルは、CNSにおけるシナプス活性の調節を助け、KCNQチャネル開口薬の神経保護効果に貢献している（非特許文献13）。 In addition to its role in neuropathic pain, expression of KCNQ2-5 mRNA in the trigeminal and dorsal root ganglia and trigeminal nucleus caudalis indicates that these channel openers are migraine pain ) Imply that it also affects the sensory process (Non-Patent Document 12)
Recent reports indicate that in addition to KCNQ2, KCNQ3 and 5 mRNAs are expressed in astrocytes and glial cells. Therefore, KCNQ2, 3 and 5 channels help regulate synaptic activity in the CNS and contribute to the neuroprotective effect of KCNQ channel openers (Non-patent Document 13).

レチガビンおよび他のKCNQモジュレーターは、従って、レチガビンがラットにおいて辺縁系の神経変性、およびカイニン酸（kainic acid）が誘導するてんかん重積状態に続くアポトーシスマーカーの発現を妨げることが示されているように、てんかんの神経変性の側面に対する保護を示す（非特許文献14）。これは、患者におけるてんかんの進行を妨げる、すなわち、抗てんかん誘発に関連性を有する。レチガビンは、さらにてんかんの進展したモデルであるラットにおいて海馬キンドリング（hippocampal kindling）の進行を遅らせることが示されている（非特許文献15）。   Retigabine and other KCNQ modulators, therefore, have shown that retigabine prevents the expression of apoptotic markers following limbic neurodegeneration and status epilepticus induced by kainic acid in rats Shows protection against the neurodegenerative aspect of epilepsy (Non-Patent Document 14). This impedes the progression of epilepsy in the patient, i.e. has relevance to anti-epileptic induction. Retigabine has been shown to delay the progression of hippocampal kindling in rats, which is a further model of epilepsy (Non-patent Document 15).

従って、レチガビンおよび他のKCNQモジュレーターのこれらの特性により、過剰な神経活性化によって誘導される神経の損傷を予防することができ、神経変性疾患の治療、およびてんかん患者における予防維持（または抗てんかん誘発）に使用することができると考えられる。   Thus, these properties of retigabine and other KCNQ modulators can prevent nerve damage induced by excessive neural activation, treat neurodegenerative diseases, and preventive maintenance (or anti-epileptic induction in epilepsy patients) ).

ベンゾジアゼピン（benzodiazepines）およびクロメチアゾール（chlormethiazole）のような抗痙攣薬化合物が、エタノール離脱症候群（ethanol withdrawal syndrome）の治療に臨床的に使用され、他の抗痙攣薬化合物、例えばガバペンチン（gabapentin）がこの症候群の動物モデル（非特許文献16）にとても効果的であるならば、KCNQ開口薬のような他の抗痙攣薬化合物はこの病気においても効果的であると期待できる。   Anticonvulsant compounds such as benzodiazepines and chlormethiazole are clinically used to treat ethanol withdrawal syndrome, and other anticonvulsant compounds such as gabapentin are Other anticonvulsant compounds such as KCNQ openers can be expected to be effective in this disease if they are very effective in an animal model of the syndrome (Non-Patent Document 16).

KCNQ2および3サブユニットのmRNAは、不安および双極性障害のような情動行動と関連する脳の領域、例えば海馬および扁桃において見られ （非特許文献17）、そしてレチガビンは伝えられるところによれば、不安様行動のいくつかの動物モデルで活性であり（非特許文献18）、他の臨床的に使用される抗痙攣薬化合物は、双極性障害の治療に使用されている。   KCNQ2 and 3 subunit mRNAs are found in areas of the brain associated with emotional behavior such as anxiety and bipolar disorder, such as the hippocampus and tonsils (17), and retigabine is reportedly reported as Active in several animal models of anxiety-like behavior (18), other clinically used anticonvulsant compounds have been used to treat bipolar disorder.

特許文献2には、不眠症のための、KCNQ2およびKCNQ3遺伝子の発現によって形成されるM電流のモジュレーターの使用が開示されており、さらに特許文献3には、KCNQ5のモジュレーターが睡眠障害の治療に利用できることが開示されている。   Patent Document 2 discloses the use of a modulator of M current formed by the expression of KCNQ2 and KCNQ3 genes for insomnia. Furthermore, Patent Document 3 discloses that a modulator of KCNQ5 is used to treat sleep disorders. It is disclosed that it can be used.

特許文献4には、異痛、痛覚過敏（hyperalgesic pain）、幻想痛（phantom pain）のような神経因性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、および片頭痛に関連する神経因性疼痛の予防および治療のための、レチガビンの使用について記載されている。   Patent Document 4 describes neuropathic pain such as allodynia, hyperalgesic pain, phantom pain, neuropathic pain associated with diabetic neuropathy, and neuropathy associated with migraine. The use of retigabine for the prevention and treatment of sexual pain is described.

特許文献5には、不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、対人恐怖、パフォーマンス不安（performance anxiety）、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応（acute stress reaction）、適応障害、心気症障害（hypochondriacal disorders）、分離不安障害（separation anxiety disorder）、広場恐怖症および特定恐怖症（specific phobias）のような不安障害の予防、治療、抑制および改善のための、レチガビンの使用について記載されている。   Patent Document 5 includes anxiety, generalized anxiety disorder, panic anxiety, obsessive compulsive disorder, social fear, performance anxiety, post-traumatic stress disorder, acute stress reaction, adaptation disorder, and psychosis. Describes the use of retigabine for the prevention, treatment, suppression and amelioration of anxiety disorders such as hypochondriacal disorders, separation anxiety disorder, agoraphobia and specific phobias Yes.

特許文献6には、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような硬化症；クロイツフェルト・ヤコブ病；パーキンソン病；AIDS誘発性脳症（AIDS-induced encephalopathy）およびその他の風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体に起因する、感染症による脳症、外傷誘発性神経変性（trauma-induced neurodegenerations）、薬物離脱症状（medicament withdrawal）または中毒におけるような神経の過興奮状態（hyperexcitation states）、および多発性神経障害および多発性神経炎（polyneuritides）のような抹消神経系の神経変性障害を治療するためのレチガビンの使用が記載されている。   Patent Document 6 includes Alzheimer's disease; Huntington's chorea; sclerosis such as multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis; Creutzfeldt-Jakob disease; Parkinson's disease; AIDS-induced encephalopathy And other types of nerves such as in encephalopathy due to infection, trauma-induced neurodegenerations, medicament withdrawal or addiction caused by rubella virus, herpesvirus, Borrelia and unknown pathogens The use of retigabine to treat hyperexcitation states and neurodegenerative disorders of the peripheral nervous system such as polyneuropathy and polyneuritides has been described.

従って、KCNQファミリーカリウムチャネルの強力な開口薬である新規化合物が熱望される。   Therefore, new compounds that are potent openers of KCNQ family potassium channels are eagerly awaited.

レチガビンのようなKCNQファミリーカリウムチャネルの開口薬である既知の化合物と比較して、改善された特性をもつ新規化合物もまた所望されている。以下のパラメーター：
半減期、クリアランス（clearance）、選択性、他の薬剤との相互作用、生物学的利用能（bioavailability）、有効性（potency）、製剤化能（formulability）、化学的安定性、代謝安定性、膜透過性、溶解度および治療指数（therapeutic index）、の１つ以上の改善が所望されている。これらのパラメーターの改善は、以下：
・一日の必要用量を減少することによる、改善した用量での療法
・多剤治療の患者への投与の軽減
・副作用の減少
・治療指数の増大
・忍容性（tolerability）の改善、または
・コンプライアンス（compliance）の改善、
のような改善をもたらす。
欧州特許（EP）第554543号明細書 特許出願公開（WO）第200196540号明細書 特許出願公開（WO）第2001092526号明細書 特許出願公開（WO）第01/022953号明細書 特許出願公開（WO）第02/049628号明細書 特許出願公開（WO）第97/15300号明細書 Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30 Robbins Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19 Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398 Cooper et al. Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919 Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504 Rostock et al. Epilepsy Research 1996, 23, 211-223 Bialer et al. Epilepsy Research 2002, 51, 31-71 Wickenden et al. Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600 Wickenden et al. Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7 Schroder et al. Neuropharmacology 2001, 40, 888-898; Blackburn-Munro and Jensen European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116 Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8 Noda et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9 Ebert et al. Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95 Tober et al. European Journal Of Pharmacology 1996, 303, 163-169 Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375 Saganich et al. Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624 Hartz et al. Journal of Psychopharmacology 2003, 17 suppl 3, A28,B16 There is also a need for new compounds with improved properties compared to known compounds that are openers of KCNQ family potassium channels such as retigabine. The following parameters:
Half-life, clearance, selectivity, interaction with other drugs, bioavailability, potency, formulation, chemical stability, metabolic stability, One or more improvements in membrane permeability, solubility and therapeutic index are desired. Improvements in these parameters include:
・ Improved dosage by reducing the daily required dose ・ Reduction of administration to patients with multi-drug treatment ・ Reduced side effects ・ Increased therapeutic index ・ Improved tolerability, or ・Improved compliance,
Bring improvements like.
European Patent (EP) No. 554543 Patent Application Publication (WO) No. 200196540 Specification Patent Application Publication (WO) No. 2001092526 Patent Application Publication (WO) No. 01/022953 Specification Patent Application Publication (WO) No. 02/049628 Specification Patent Application Publication (WO) No. 97/15300 Specification Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30 Robbins Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19 Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398 Cooper et al. Proceedings National Academy of Science USA 2000, 97, 4914-4919 Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504 Rostock et al. Epilepsy Research 1996, 23, 211-223 Bialer et al. Epilepsy Research 2002, 51, 31-71 Wickenden et al. Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600 Wickenden et al. Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7 Schroder et al. Neuropharmacology 2001, 40, 888-898; Blackburn-Munro and Jensen European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116 Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8 Noda et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9 Ebert et al. Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95 Tober et al. European Journal Of Pharmacology 1996, 303, 163-169 Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375 Saganich et al. Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624 Hartz et al. Journal of Psychopharmacology 2003, 17 suppl 3, A28, B16

本発明の目的の１つは、KCNQファミリーカリウムチャネルの強力な開口薬である新規化合物を提供することである。   One of the objects of the present invention is to provide novel compounds that are potent openers of KCNQ family potassium channels.

本発明の化合物は、以下の式I、   The compounds of the present invention have the following formula I,

Figure 2006520333
Figure 2006520333

で表される置換されたアニリン誘導体またはその塩であり、式中、Y、U、X、Z、s、q、R1、R1’、R2 およびR3は以下に定義される。 Embedded image wherein Y, U, X, Z, s, q, R 1 , R 1 ′ , R 2 and R 3 are defined below.

本発明はさらに、1つ以上の式Iで表される化合物からなる医薬調合物およびその使用方法に関する。   The invention further relates to pharmaceutical formulations consisting of one or more compounds of formula I and methods of use thereof.

本発明は、以下の式I、   The present invention provides the following formula I,

Figure 2006520333
Figure 2006520333

で表される置換されたアニリン誘導体またはその塩であって、
Uは、O、S またはNR2’ であり;
s は、0または1であり;
X は、 COまたはSO2であり;
Z は、O、S であるか、またはR4 が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択されるNR4であり;
q は、0 または1であり;
R1およびR1’ は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から独立して選択され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびシアノからなる群から独立して選択され; ただし、R2がハロゲンまたはシアノの場合にはs が0であるということを条件とし;
sが1であり、UがNR2’である場合には、R2’は水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、
Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; またはR2およびR2’は一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の5-8員環を形成し;
R3は、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され;
そして、
Y は、以下の式VI、VII、VIII、IXまたはXXX A substituted aniline derivative represented by the formula:
U is O, S or NR 2 ' ;
s is 0 or 1;
X is CO or SO 2 ;
Z is O, S or R 4 is hydrogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) NR 4 selected from the group consisting of: —C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 1-6 -alkenyl (alkenyl / alkynyl) and hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) Is;
q is 0 or 1;
R 1 and R 1 ′ are hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -Alkyl (alkenyl / alkynyl), acyl, hydroxy-C 1-6 -alkenyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) And halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) independently selected;
R 2 is hydrogen, halogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (Alkenyl / alkynyl), Ar, Ar—C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar—C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), acyl, hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) ), Hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) and cyano independent Provided that R 2 is halogen or cyano, provided that s is 0;
When s is 1 and U is NR 2 ′ , R 2 ′ is hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3− 8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar,
Ar-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), acyl, hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3-8 Selected from the group consisting of -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl); or R 2 and R 2 ′ are Together form a saturated or unsaturated 5-8 membered ring optionally containing one or more heteroatoms;
R 3 is C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) ), Ar, Ar-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3 Selected from the group consisting of -8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl);
And
Y represents the following formula VI, VII, VIII, IX or XXX

Figure 2006520333
Figure 2006520333

で表され、式中、直線はYで表される基を窒素原子に連結する結合を表し;
Wは、OまたはSであり;
aは、0、1、2または3であり;
bは、0、1、2、3または4であり;
cは、0または1であり;
dは、0、1、2または3であり;
eは、0、1または2であり;
fは、0、1、2、3、4または5であり;
gは、0、1、2、3または4であり;
hは、0、1、2または3であり; そして、
それぞれのR5は、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）（C1-6-alk(an/en/yn)yloxy）オキシ、 ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-CO-NR6R6’、シアノ、ニトロ、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8およびSO2OR8からなる群から独立して選択され、または2つの置換基が一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成し;
R6およびR6’は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から独立して選択され;
R7およびR7’ は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよびアシルからなる群から独立して選択され; そして、
R8は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよび -NR9R9’からなる群から独立して選択され; 式中、R9およびR9’は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され; ただしR5がSO2OR8である場合には、R8は -NR9R9’ではなく、R5がSO2R8である場合には、R8は水素原子ではないことを条件とする、
上記置換されたアニリン誘導体またはその塩に関する。 Wherein the straight line represents a bond linking the group represented by Y to the nitrogen atom;
W is O or S;
a is 0, 1, 2 or 3;
b is 0, 1, 2, 3 or 4;
c is 0 or 1;
d is 0, 1, 2 or 3;
e is 0, 1 or 2;
f is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
g is 0, 1, 2, 3 or 4;
h is 0, 1, 2 or 3; and
Each R 5 is C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), Ar, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl. (Alkenyl / alkynyl), Ar-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), acyl, C 1-6 -alkyl (alkanyl / alkenyl / alkynyl) (C 1-6 -alk (an / en / yn) yloxy ) Oxy, halogen, halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), —CO—NR 6 R 6 ′ , cyano, nitro, —NR 7 R 7 ′ , —SR 8 , —SO 2 R 8 and SO Independently selected from the group consisting of 2 OR 8 , or the two substituents together form a saturated or unsaturated 5-8 membered ring optionally containing one or two heteroatoms;
R 6 and R 6 ′ are hydrogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 Independently selected from the group consisting of -alkyl (alkenyl / alkynyl) and Ar;
R 7 and R 7 ′ are hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -Independently selected from the group consisting of alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar and acyl; and
R 8 is hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl) / Alkynyl), Ar and —NR 9 R 9 ′ independently selected; wherein R 9 and R 9 ′ are hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3− Independently selected from the group consisting of 8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) and C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl); provided that R 5 is SO 2 OR 8 Where R 8 is not —NR 9 R 9 ′ and R 5 is SO 2 R 8 , provided that R 8 is not a hydrogen atom,
The present invention relates to the above substituted aniline derivative or a salt thereof.

本発明の1つの実施態様は、R1およびR1’が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される、一般式Iで表される化合物に関する。 In one embodiment of the invention, R 1 and R 1 ′ are hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) and C 3-8 -cycloalkyl ( (Cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) independently selected from the group consisting of compounds of general formula I.

もう1つの実施態様において、本発明は、R1およびR1’がアシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から独立して選択される、式Iで表される化合物に関する。 In another embodiment, the invention provides that R 1 and R 1 ′ are acyl, hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo- It relates to compounds of formula I, independently selected from the group consisting of C 1-6 -alk (en / yn) yl and halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl).

本発明の1つの実施態様は、R1が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル） およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され、R1’がアシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択される、一般式Iで表される化合物に関する。 In one embodiment of the invention, R 1 is hydrogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) and C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl)- Selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), R 1 ′ is acyl, hydroxy-C 1-6 -alkenyl / alkynyl, hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) ), Halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl).

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R1およびR1’が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から独立して選択される、一般式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that R 1 and R 1 ′ are hydrogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8- Cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C It relates to compounds of the general formula I, independently selected from the group consisting of 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl).

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R1およびR1’のうちの1つが水素原子である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein one of R 1 and R 1 ′ is a hydrogen atom.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R1およびR1’のうちの少なくとも1つが水素原子である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein at least one of R 1 and R 1 ′ is a hydrogen atom.

好ましい実施態様において、本発明は、R1およびR1’の両方が水素原子である、式Iで表される化合物に関する。 In a preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein both R 1 and R 1 ′ are hydrogen atoms.

もう1つの好ましい実施態様において、本発明は、R1およびR1’が水素および C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）かなる群から独立して選択される、式Iで表される化合物に関する。 In another preferred embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R 1 and R 1 ′ are independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1-6 -alk (en / yn) yl About.

もう1つの実施態様において、本発明は、sが1である、式Iで表される化合物に関する。   In another embodiment, the present invention is concerned with compounds of formula I wherein s is 1.

好ましい実施態様において、本発明は、sが0である、式Iで表される化合物に関する。   In a preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein s is 0.

もう1つの実施態様において、本発明は、R2がAr、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択される、式Iで表される化合物に関する。 In another embodiment, the invention provides that R 2 is Ar, acyl, hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1 Relates to a compound of formula I selected from the group consisting of -6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl).

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびAr-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され； ただしR2がハロゲンまたはシアノの場合には、sが0であることを条件とする、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that R 2 is hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8- From the group consisting of cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar—C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and Ar—C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) With respect to compounds of formula I, provided that when R 2 is halogen or cyano, s is 0.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2が水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびAr-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され；ただしR2がハロゲンまたはシアノの場合には、sが0であることを条件とする、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that R 2 is hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8- Consists of cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar, Ar—C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and Ar—C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) Relates to compounds of formula I, selected from the group; provided that when R 2 is halogen or cyano, provided that s is 0.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から選択され； ただしR2がハロゲンの場合には、sが0であることを条件とする、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl and Ar; provided that when R 2 is halogen, s Relates to compounds of formula I, provided that is 0.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが0でありR2が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から選択される、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention represents a compound of formula I, wherein s is 0 and R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl and Ar It relates to a compound.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2がAr、典型的にはハロゲンまたは-N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2で置換されたフェニルである、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein R 2 is Ar, typically phenyl substituted with halogen or —N (C 1-6 -alk (en / yn) yl) 2. Relates to the compound represented.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、典型的にはC1-3-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention represents a compound of formula I, wherein R 2 is C 1-6 -alk (en / yn) yl, typically C 1-3 -alk (en / yn) yl. It relates to a compound.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2がC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、典型的には C3-6-シクロアルキル（シクロアルケニル）である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention represents a compound of formula I, wherein R 2 is C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), typically C 3-6 -cycloalkyl (cycloalkenyl). It relates to a compound.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2がC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、典型的にはC3-6-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-3-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that R 2 is C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), typically C 3-6 -cycloalkyl It relates to compounds of the formula I which are (cycloalkenyl) -C 1-3 -alkyl (alkenyl / alkynyl).

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2がAr-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、典型的にはAr-C1-3-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides a compound of the formula wherein R 2 is Ar—C 1-6 -alk (en / yn) yl, typically Ar—C 1-3 -alkenyl / alkynyl). It relates to the compound represented by I.

好ましい実施態様において、本発明は、R2がAr-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、典型的にはAr-C3-6-シクロアルキル（シクロアルケニル）である、一般式Iで表される化合物に関する。 In a preferred embodiment, the present invention relates to compounds of general formula I in which R 2 is Ar—C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), typically Ar—C 3-6 -cycloalkyl (cycloalkenyl). Relates to the compound represented.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが0でありR2が水素原子、ハロゲン原子およびC1-6-アルキルとは異なる、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein s is 0 and R 2 is different from a hydrogen atom, a halogen atom and C 1-6 -alkyl.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2が水素原子である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein R 2 is a hydrogen atom.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが0でありR2が水素原子である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein s is 0 and R 2 is a hydrogen atom.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが0でありR2が水素原子とは異なる、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein s is 0 and R 2 is different from a hydrogen atom.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがOであり、R2が水素原子、C1-6-アルキルおよびアシルとは異なる、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein s is 1, U is O and R 2 is different from a hydrogen atom, C 1-6 -alkyl and acyl .

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがSまたはNR2’であり、そしてR2が水素原子である、一般式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula I, wherein s is 1, U is S or NR 2 ′ and R 2 is a hydrogen atom.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが0であり、R2がシアノである、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein s is 0 and R 2 is cyano.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが0であり、R2がフルオロ原子またはクロロ原子のようなハロゲン原子である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein s is 0 and R 2 is a halogen atom such as a fluoro atom or a chloro atom.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがOまたはSである、式Iで表される化合物に関する。   In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein s is 1 and U is O or S.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein s is 1 and U is NR 2 ′ .

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’ではない、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein s is 1 and U is not NR 2 ′ .

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2およびR2’が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から独立して選択される、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to s is 1, U is NR 2 ′ and R 2 and R 2 ′ are hydrogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl and Ar The compounds of formula I are selected independently from the group consisting of

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2’がAr、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択される、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that s is 1, U is NR 2 ′ and R 2 ′ is Ar, acyl, hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy A compound of formula I selected from the group consisting of -C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) It is related with the compound represented by these.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2’が 水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびAr-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択される、一般式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to s is 1, U is NR 2 ′ and R 2 ′ is hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8- Cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar—C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and Ar—C 3- It relates to a compound of the general formula I selected from the group consisting of 8 -cycloalkyl (cycloalkenyl).

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2およびR2’が一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成する、一般式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to a saturated or unsaturated s is 1, U is NR 2 ′ and R 2 and R 2 ′ together optionally contain one or more heteroatoms. The invention relates to compounds of the general formula I which form saturated 5-8 membered rings.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R2およびR2’が一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、オキサゾリジン（oxazolidin）、チアゾリジン（thiazolidin）またはイミダゾリジン（imidazolidin）を形成する、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the present invention provides that R 2 and R 2 ′ together form pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, pyrrole, oxazolidin, thiazolidin or imidazolidin. And the compounds of formula I.

好ましい実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2およびR2’のいずれもが水素原子ではない、式Iで表される化合物に関する。 In a preferred embodiment, the present invention, s is 1, 'a, R 2 and R 2' U is NR 2 none of is not a hydrogen atom, relates to compounds of formula I.

好ましい実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2およびR2’の少なくとも1つが水素原子である、式Iで表される化合物に関する。 In a preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein s is 1, U is NR 2 ′ and at least one of R 2 and R 2 ′ is a hydrogen atom.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2’が水素原子である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein s is 1, U is NR 2 ′ and R 2 ′ is a hydrogen atom.

好ましい実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2およびR2’の両方が水素原子である、式Iで表される化合物に関する。 In a preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein s is 1, U is NR 2 ′ and both R 2 and R 2 ′ are hydrogen atoms.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが1であり、UがNR2’であって、R2およびR2’の少なくとも1つがAr、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびAr-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）とは異なる、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that s is 1, U is NR 2 ′ and at least one of R 2 and R 2 ′ is Ar, Ar—C 1-6 -alkyl (alkenyl / Alkynyl) and Ar—C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) are related to compounds of formula I.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、XがSO2である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein X is SO 2 .

好ましい実施態様において、本発明は、X がCOである、式Iで表される化合物に関する。   In a preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein X 1 is CO.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、qが0である、式Iで表される化合物に関する。   In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein q is 0.

好ましい実施態様において、本発明は、qが1である、式Iで表される化合物に関する。   In a preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein q is 1.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、ZがSまたはNR4である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein Z is S or NR 4 .

好ましい実施態様において、本発明は、ZがOである、式Iで表される化合物に関する。   In a preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein Z is O.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がAr、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）,ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択される、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that R 3 is Ar, hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1- It relates to compounds of formula I selected from the group consisting of 6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl).

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル） およびAr-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択される、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that R 3 is C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) Selected from the group consisting of —C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar—C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and Ar—C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) It is related with the compound represented by these.

本発明の1つの実施態様は、本発明は、R3がArであり；ただし、Arは場合により置換されたフェニル、ナフチルのような場合により縮合したフェニル（condensed phenyl）とは異なり、場合により置換されたチエニルとは異なることを条件とする、一般式Iで表される化合物に関する。 In one embodiment of the present invention, the present invention provides that R 3 is Ar; provided that Ar is optionally substituted phenyl, unlike optionally condensed phenyl such as naphthyl, optionally It relates to compounds of general formula I, provided that they are different from substituted thienyls.

本発明の1つの実施態様は、R3がAr-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり；ただし、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）は場合により置換されたフェニル-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）および置換されたナフチル-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）のような場合により置換された縮合フェニル-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）とは異なる、一般式Iで表される化合物に関する。 In one embodiment of the invention, R 3 is Ar—C 1-6 -alk (en / yn) yl; wherein Ar—C 1-6 -alk (en / yn) yl is optionally substituted phenyl Optionally substituted fused phenyl-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) such as —C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and substituted naphthyl-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) And a compound represented by the general formula I.

本発明のもう1つの実施態様は、R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択される、一般式Iで表される化合物に関する。 In another embodiment of the present invention, R 3 is C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar—C 1-6 -alkenyl (alkenyl / alkynyl), Ar—C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / Alkynyl), hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) The present invention relates to a compound represented by the general formula I.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がAr-C1-6-アルキルであって、Arが場合により置換されたナフチルでありC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）がビニレン、1-プロペニレン（1-propenylene）、メチレンまたはエチレンである場合に、Yが場合により置換されたチエニルまたはフェニルとは異なる、一般式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that R 3 is Ar—C 1-6 -alkyl, Ar is optionally substituted naphthyl, and C 1-6 -alk (en / yn) yl is vinylene , 1-propenylene, methylene or ethylene, relates to compounds of the general formula I, wherein Y is different from optionally substituted thienyl or phenyl.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がAr-C1-6-アルキルとは異なり、Arが場合により置換されたナフチルでありC1-6-アルキルがビニレン、1-プロペニレン（1-propenylene）、メチレンまたはエチレンである場合に、Yが場合により置換されたチエニルまたはフェニルである、一般式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that R 3 is different from Ar-C 1-6 -alkyl, wherein Ar is optionally substituted naphthyl and C 1-6 -alkyl is vinylene, 1-propenylene ( 1-propenylene), when it is methylene or ethylene, relates to compounds of the general formula I, wherein Y is optionally substituted thienyl or phenyl.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、X がCOでありqが0であり、R3がC1-4-アルキル、アシルおよび場合によりヒドロキシルまたはC1-4-アルカニルオキシにより置換されたフェニルとは異なる、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that X is CO and q is 0 and R 3 is substituted with C 1-4 -alkyl, acyl and optionally hydroxyl or C 1-4 -alkanyloxy. Relates to compounds of formula I which are different from phenyl.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、X がCOでありqが0であり、R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であって、ただし、R3がメチル基とは異なることを条件とする、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that X 1 is CO, q is 0, R 3 is C 1-6 -alk (en / yn) yl, wherein R 3 is a methyl group It relates to compounds of the formula I, provided that they are different.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that R 3 is C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), or C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) It relates to a compound of the formula I which is —C 1-6 -alk (en / yn) yl.

好ましい実施態様において、本発明は、R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、式Iで表される化合物に関する。 In a preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein R 3 is C 1-6 -alk (en / yn) yl.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がCH3基ではない、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein R 3 is not a CH 3 group.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がCH3基である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein R 3 is a CH 3 group.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がエチルである、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein R 3 is ethyl.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がイソプロピルである、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein R 3 is isopropyl.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がイソプロピルメチルである、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein R 3 is isopropylmethyl.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がtert-ブチルメチルである、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein R 3 is tert-butylmethyl.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がAr-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、式Iで表される化合物に関する。
さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R3がAr-メチルである、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein R 3 is Ar—C 1-6 -alk (en / yn) yl.
In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein R 3 is Ar-methyl.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、Yが式IXまたはXXXの基を表す、式Iで表される化合物に関する。   In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein Y represents a group of formula IX or XXX.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、それぞれのR5がAr-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、-CO-NR6R6’、シアノ、ニトロ、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8およびSO2OR8からなる群から独立して選択される、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that each R 5 is Ar—C 1-6 -alk (en / yn) yl, acyl, —CO—NR 6 R 6 ′ , cyano, nitro, —NR 7 R It relates to a compound of formula I, independently selected from the group consisting of 7 ′ , —SR 8 , —SO 2 R 8 and SO 2 OR 8 .

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、それぞれのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択され；または、2つのR5が一緒に、場合により1つまたは２つのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の5-8員環を形成する、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that each R 5 is C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cyclo Alkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar, halogen, halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and C 1-6 -alkyl (alkanyl / alkenyl / alkynyl) oxy Or a compound of formula I, wherein two R 5 together form a saturated or unsaturated 5-8 membered ring, optionally containing one or two heteroatoms About.

好ましい実施態様において、本発明は、それぞれのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択され；または、2つのR5が一緒に、場合により1つまたは２つのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の5-8員環を形成する、式Iで表される化合物に関する。 In preferred embodiments, the invention provides that each R 5 is C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), Ar, halogen, halo-C 1-6 -alkyl. Independently selected from the group consisting of (alkenyl / alkynyl) and C 1-6 -alkyl (alkanyl / alkenyl / alkynyl) oxy; or two R 5 together, optionally with one or two heteroatoms To a compound of formula I that forms a saturated or unsaturated 5-8 membered ring.

もう1つの好ましい実施態様において、本発明は、それぞれのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、ハロゲン、シアノ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択され；または、2つの隣接する置換基が一緒に、場合により1つまたは２つのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の5-8員環を形成する、式Iで表される化合物に関する。 In another preferred embodiment, the invention provides that each R 5 is C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), Ar, halogen, cyano, halo-C Independently selected from the group consisting of 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and C 1-6 -alkyl (alkanyl / alkenyl / alkynyl) oxy; or two adjacent substituents together, optionally 1 It relates to compounds of the formula I which form saturated or unsaturated 5-8 membered rings containing one or two heteroatoms.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、それぞれのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択される、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that each R 5 is C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), Ar, halogen, halo-C 1- It relates to compounds of the formula I, independently selected from the group consisting of 6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and C 1-6 -alkyl (alkanyl / alkenyl / alkynyl) oxy.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、それぞれのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、ハロゲン、シアノ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択される、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that each R 5 is C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), Ar, halogen, cyano, halo-C It relates to compounds of the formula I, independently selected from the group consisting of 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and C 1-6 -alkyl (alkanyl / alkenyl / alkynyl) oxy.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの隣接するR5が一緒に、場合により1つまたは２つのヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の5-8員環を形成する、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides a compound of formula I, wherein two adjacent R 5 together form a saturated or unsaturated 5-8 membered ring optionally containing one or two heteroatoms. It is related with the compound represented by these.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの隣接するR5が一緒に、飽和または不飽和の5-8員炭素環を形成する、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein two adjacent R 5 together form a saturated or unsaturated 5-8 membered carbocycle.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの隣接するR5が一緒に、-(CH2)n*-CH2-、-CH=CH-(CH2)m*-、-CH2-CH=CH-(CH2)p*、-(CH2)n*-O-、-O-(CH2)m*-O-、-CH2-O-(CH2)p*-O-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、-(CH2)n*-S-、-S-(CH2)m*-S-、-CH2-S-(CH2)p*-S-、-CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n*-NH- 、-NH-(CH2)m*-NH-、-CH2-NH-(CH2)p*-NH-、- CH=CH-NH-、-O-(CH2)m*-NH-、-CH2-O-(CH2)p*-NH-または-O-(CH2)p*-NH-CH2-、-S-(CH2)m*-NH-、-N=CH-NH-、-N=CH-O-または-N=CH-S-を形成し、m* が1、2または3であり、n*が2、3または4 であり、そしてp*が1または2である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the present invention is, together R 5 in which two adjacent, - (CH 2) n * -CH 2 -, - CH = CH- (CH 2) m * -, - CH 2 -CH = CH- (CH 2 ) p * ,-(CH 2 ) n * -O-, -O- (CH 2 ) m * -O-, -CH 2 -O- (CH 2 ) p * -O -, -CH 2 -O-CH 2 -O-CH 2 -,-(CH 2 ) n * -S-, -S- (CH 2 ) m * -S-, -CH 2 -S- (CH 2 p * -S-, -CH 2 -S-CH 2 -S-CH 2 -,-(CH 2 ) n * -NH-, -NH- (CH 2 ) m * -NH-, -CH 2- NH- (CH 2 ) p * -NH-, -CH = CH-NH-, -O- (CH 2 ) m * -NH-, -CH 2 -O- (CH 2 ) p * -NH- or- O- (CH 2 ) p * -NH-CH 2- , -S- (CH 2 ) m * -NH-, -N = CH-NH-, -N = CH-O- or -N = CH-S Relates to compounds of formula I, wherein m * is 1, 2 or 3, n * is 2, 3 or 4 and p * is 1 or 2.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの隣接するR5が一緒に、-(CH2)n*-CH2-、-CH=CH-(CH2)m*-、-CH2-CH=CH-(CH2)p*を形成し、m*が1、2または3であり、n*が2、3または4であり、そしてp*が1または2である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the present invention is, together R 5 in which two adjacent, - (CH 2) n * -CH 2 -, - CH = CH- (CH 2) m * -, - CH 2 -CH = CH- (CH 2 ) p * , m * is 1, 2 or 3, n * is 2, 3 or 4 and p * is 1 or 2, in formula I Relates to the compound represented.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの隣接するR5が一緒に、-(CH2)n*-CH2-を形成し、n*が2、3または4である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides a compound of formula I, wherein two adjacent R 5 together form-(CH 2 ) n * -CH 2- , wherein n * is 2, 3 or 4. It is related with the compound represented by these.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの隣接するR5が一緒に-(CH2)3-を形成する、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein two adjacent R 5 together form — (CH 2 ) 3 —.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5がハロゲン原子、典型的にはフルオロまたはクロロ原子である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein R 5 is a halogen atom, typically a fluoro or chloro atom.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの置換基R5が独立して選択されるハロゲン原子である、式Iで表される化合物に関する。上記ハロゲン原子は、典型的にはフルオロおよびクロロ原子からなる群から選択される。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein the two substituents R 5 are independently selected halogen atoms. The halogen atom is typically selected from the group consisting of fluoro and chloro atoms.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、１つのR5がシアノである、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein one R 5 is cyano.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、１つのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein one R 5 is C 1-6 -alk (en / yn) yl.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、１つのR5がハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、典型的にはトリフルオロメチルである、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein one R 5 is halo-C 1-6 -alk (en / yn) yl, typically trifluoromethyl.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、１つのR5がC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）である、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein one R 5 is C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl).

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、１つのR5がAr、典型的にはフェニルである、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein one R 5 is Ar, typically phenyl.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、１つのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシである、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein one R 5 is C 1-6 -alk (en / yn) yloxy.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、2つの隣接するR5が飽和の5-8員炭素環を形成する、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula I, wherein two adjacent R 5 form a saturated 5-8 membered carbocycle.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、XがCOである場合に、qが0およびR3がメチル基のようなC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり、R2が水素原子である場合に、sが0でないことを条件とする、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that when X is CO, q is 0 and R 3 is C 1-6 -alk (en / yn) yl such as a methyl group and R 2 is hydrogen When it is an atom, it relates to a compound of formula I, provided that s is not 0.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、XがCOである場合に、qが0およびR3がメチル基のようなC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり、sが1である場合に、R2が水素原子と異なることを条件とする、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides that when X is CO, q is 0 and R 3 is C 1-6 -alk (en / yn) yl, such as a methyl group, and s is 1, In certain cases, it relates to a compound of formula I, provided that R 2 is different from a hydrogen atom.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、sが0であり、R2が水素原子である場合に、NH-X-(Z)q-R3がアセトアミドではないことを条件とする、式Iで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention provides a compound of the formula where NH-X- (Z) q -R 3 is not acetamide when s is 0 and R 2 is a hydrogen atom. It relates to the compound represented by I.

さらにもう1つの実施態様において、式Iで表される化合物は、以下の化合物：
N-[4-[[(4-アミノフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-2-メチルフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-3-メチルフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
2-[[[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル]アミノ]-5-クロロ-N-(5-クロロ-2-ピリジニル)-ベンズアミド;
N-[4-[[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[[2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[[4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド（N-[4-[[(2,4-diamino-6-quinazolinyl)amino]methyl]phenyl]- acetamide）; または
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド、
ではない。 In yet another embodiment, the compound of formula I is:
N- [4-[[(4-aminophenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(4-amino-2-methylphenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(4-Amino-3-methylphenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
2-[[[4- (acetylamino) phenyl] methyl] amino] -5-chloro-N- (5-chloro-2-pyridinyl) -benzamide;
N- [4-[[(3,4,5-trimethoxyphenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[[3- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[[2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[[4- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(4-Amino-3,5-dichlorophenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(2,4-Diamino-6-quinazolinyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide (N- [4-[[(2,4-diamino-6-quinazolinyl) amino] methyl] phenyl) ]-acetamide); or
N- [4-[[(2,4-diamino-6-quinazolinyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide,
is not.

さらにもう1つの実施態様において、式Iの化合物は、以下の化合物：
2-[[[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル]アミノ]-5-クロロ-N-(5-クロロ-2-ピリジニル)-ベンズアミド;
N-[4-[[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[[2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[[4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド; または
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド、
ではない。 In yet another embodiment, the compound of formula I has the following compound:
2-[[[4- (acetylamino) phenyl] methyl] amino] -5-chloro-N- (5-chloro-2-pyridinyl) -benzamide;
N- [4-[[(3,4,5-trimethoxyphenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[[3- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[[2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[[4- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(4-Amino-3,5-dichlorophenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(2,4-diamino-6-quinazolinyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide; or
N- [4-[[(2,4-diamino-6-quinazolinyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide,
is not.

本発明化合物の分子量は、化合物ごとに変わりうる。式Iで表される化合物の分子量は、典型的には200より大きく600未満であり、さらに典型的には250より大きく550未満である。   The molecular weight of the compound of the present invention can vary from compound to compound. The molecular weight of the compound of formula I is typically greater than 200 and less than 600, and more typically greater than 250 and less than 550.

本発明の1つの態様は、以下の式XI   One embodiment of the present invention is a compound of formula XI

Figure 2006520333
Figure 2006520333

で表される化合物およびその塩であって、
式中、f、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R3およびR5が上記のように定義され、従って、いずれのf、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’も式Iの場合に定義されたとおりである、上記化合物およびその塩に関する。式Iに関する実施態様はいずれも、式XIの実施態様でもある。 A compound represented by the formula:
Where f, s, q, U, X, Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 3 and R 5 are defined as above, thus any f, s, q, U, X, Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 2 ′ , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6 ′ , R 7 , R 7 ′ , R 8 , R 9 and R 9 ′ Also relates to the compounds and salts thereof as defined for formula I. Any embodiment relating to formula I is also an embodiment of formula XI.

1つの実施態様において、本発明は、R5によって置換されていない、式XIで表される化合物に関する。 In one embodiment, the invention relates to compounds of formula XI, which are not substituted by R 5 .

もう1つの実施態様において、本発明は、オルト-, メタ-またはパラ-位においてのようにR5による一置換の式XIで表される化合物に関する。 In another embodiment, the present invention is concerned with compounds of formula XI monosubstituted by R 5 as in the ortho-, meta- or para-position.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、オルト-およびパラ-位において、メタ-およびパラ-位において、ならびにオルト-およびメタ-位においてのようなR5による二置換の一般式XIで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the present invention provides compounds of the general formula XI disubstituted by R 5 as in the ortho- and para-position, in the meta- and para-position and in the ortho- and meta-position. It relates to the compound to be made.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による三置換の一般式XIで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XI trisubstituted with R 5 .

本発明のもう1つの態様は、以下の一般式XII   Another embodiment of the present invention is a compound of the general formula XII

Figure 2006520333
Figure 2006520333

で表される化合物またはその塩であって、
g、h、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R3およびR5が上記のように定義され、従って、g、h、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式Iの場合に定義されたとおりである、上記化合物またはその塩に関する。式Iに関する実施態様はいずれも、式XIIの実施態様でもある。 Or a salt thereof represented by:
g, h, s, q, U, X, Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 3 and R 5 are defined as above, thus g, h, s, q, U, X , Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 2 ′ , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6 ′ , R 7 , R 7 ′ , R 8 , R 9 and R 9 ′ All relate to the above compounds or salts thereof as defined in the case of formula I. Any embodiment relating to Formula I is also an embodiment of Formula XII.

1つの実施態様において、本発明は、窒素原子がナフチル基の1位に結合する、一般式XIIで表される化合物に関する。   In one embodiment, the invention relates to compounds represented by the general formula XII, wherein the nitrogen atom is bonded to position 1 of the naphthyl group.

もう1つの実施態様において、本発明は、窒素原子がナフチル基の2位に結合する、一般式XIIで表される化合物に関する。   In another embodiment, the present invention is concerned with compounds of the general formula XII, in which a nitrogen atom is bonded to position 2 of the naphthyl group.

もう1つの実施態様において、本発明は、gが0、1、2または3、典型的には0、1または2である、一般式XIIで表される化合物に関する。   In another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XII, wherein g is 0, 1, 2 or 3, typically 0, 1 or 2.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、hが0、1または2、典型的には0または1である、一般式XIIで表される化合物に関する。   In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XII, wherein h is 0, 1 or 2, typically 0 or 1.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5によって置換されない、一般式XIIで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XII, which are not substituted by R 5 .

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による一置換の一般式XIIで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XII monosubstituted by R 5 .

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による二置換の一般式XIIで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XII disubstituted with R 5 .

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による三置換の一般式XIIで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XII trisubstituted with R 5 .

本発明のさらにもう1つの態様において、本発明は、一般式XIII   In yet another embodiment of the present invention, the present invention provides compounds of the general formula XIII

Figure 2006520333
Figure 2006520333

で表される化合物またはその塩であって、
a、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R3およびR5が上記のように定義され、従って、a、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式Iの場合に定義されたとおりである、上記化合物またはその塩に関する。式Iに関する実施態様はいずれも、式XIIIの実施態様でもある。 Or a salt thereof represented by:
a, s, q, U, W, X, Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 3 and R 5 are defined as above, thus a, s, q, U, W, X , Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 2 ′ , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6 ′ , R 7 , R 7 ′ , R 8 , R 9 and R 9 ′ All relate to the above compounds or salts thereof as defined in the case of formula I. Any embodiment relating to Formula I is also an embodiment of Formula XIII.

1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の2位に結合する、一般式XIIIで表される化合物に関する。   In one embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XIII, wherein the nitrogen atom is bonded to the 2-position of the heteroaromatic group.

もう1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の3位に結合する、一般式XIIIで表される化合物に関する。   In another embodiment, the present invention is concerned with compounds of the general formula XIII, in which a nitrogen atom is bonded to the 3-position of the heteroaromatic group.

もう1つの実施態様において、本発明は、aが0、1または2である、一般式XIIIで表される化合物に関する。   In another embodiment, the present invention is concerned with compounds of the general formula XIII, wherein a is 0, 1 or 2.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5によって置換されない、一般式XIIIで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XIII, which are not substituted by R 5 .

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による一置換の一般式XIIIで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XIII monosubstituted by R 5 .

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による二置換の一般式XIIIで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XIII disubstituted with R 5 .

本発明のもう1つの態様は、一般式XIV   Another aspect of the invention is a compound of the general formula XIV

Figure 2006520333
Figure 2006520333

で表される化合物またはその塩であって、
b、c、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R3およびR5が上記のように定義され、従って、b、c、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式Iの場合に定義されたとおりである、上記化合物またはその塩に関する。式Iに関する実施態様はいずれも、式XIVの実施態様でもある。 Or a salt thereof represented by:
b, c, s, q, U, W, X, Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 3 and R 5 are defined as above, thus b, c, s, q, U , W, X, Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 2 ′ , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6 ′ , R 7 , R 7 ′ , R 8 , R 9 and The above compounds or salts thereof, wherein R 9 ′ is as defined for formula I. Any embodiment relating to formula I is also an embodiment of formula XIV.

1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の2位に結合する、一般式XIVで表される化合物に関する。   In one embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XIV, wherein the nitrogen atom is bonded to the 2-position of the heteroaromatic group.

もう1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の3位に結合する、一般式XIVで表される化合物に関する。   In another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XIV, in which a nitrogen atom is bonded to the 3-position of the heteroaromatic group.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、bが0、1、2または3、典型的には0、1または2である、一般式XIVで表される化合物に関する。   In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XIV, wherein b is 0, 1, 2 or 3, typically 0, 1 or 2.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、c が0または1、典型的には0である、一般式XIVで表される化合物に関する。   In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XIV, wherein c is 0 or 1, typically 0.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5によって置換されない、一般式XIVで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XIV, which are not substituted by R 5 .

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による一置換の一般式XIVで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XIV monosubstituted by R 5 .

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による二置換の一般式XIVで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XIV disubstituted by R 5 .

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による三置換の一般式XIVで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XIV trisubstituted with R 5 .

本発明のもう1つの態様は、一般式XV   Another embodiment of the present invention is a compound of the general formula XV

Figure 2006520333
Figure 2006520333

で表される化合物またはその塩であって、
d、e、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R3およびR5が上記のように定義され、従って、d、e、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式Iの場合に定義されたとおりである、上記化合物およびその塩に関する。式Iに関する実施態様はいずれも、式XVの実施態様でもある。 Or a salt thereof represented by:
d, e, s, q, U, W, X, Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 3 and R 5 are defined as above, thus d, e, s, q, U , W, X, Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 2 ′ , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6 ′ , R 7 , R 7 ′ , R 8 , R 9 and The above compounds and their salts, wherein any of R 9 ′ are as defined for formula I. Any embodiment relating to formula I is also an embodiment of formula XV.

1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の4位に結合する、一般式XVで表される化合物に関する。   In one embodiment, the invention relates to compounds represented by the general formula XV, wherein the nitrogen atom is bonded to the 4-position of the heteroaromatic group.

もう1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の5位に結合する、一般式XVで表される化合物に関する。   In another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XV, wherein the nitrogen atom is bonded to the 5-position of the heteroaromatic group.

1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の6位に結合する、一般式XVで表される化合物に関する。   In one embodiment, the invention relates to compounds represented by the general formula XV, wherein the nitrogen atom is bonded to the 6-position of the heteroaromatic group.

もう1つの実施態様において、本発明は、窒素原子が複素芳香族基の7位に結合する、一般式XVで表される化合物に関する。   In another embodiment, the invention relates to compounds represented by the general formula XV, wherein the nitrogen atom is bonded to position 7 of the heteroaromatic group.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、dが0、1または2、典型的には0または1である、一般式XVで表される化合物に関する。   In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XV, wherein d is 0, 1 or 2, typically 0 or 1.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、eが0または1である、一般式XVで表される化合物に関する。   In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XV, wherein e is 0 or 1.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5によって置換されない、一般式XVで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XV, which are not substituted by R 5 .

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による一置換の一般式XVで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XV monosubstituted by R 5 .

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による二置換の一般式XVで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XV disubstituted by R 5 .

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、R5による三置換の一般式XVで表される化合物に関する。 In yet another embodiment, the invention relates to compounds of the general formula XV trisubstituted with R 5 .

以下のリスト：
{2-アミノ-4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
(2-アミノ-4-フェニルアミノメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(ナフタレン-2-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(p-トリルアミノ-メチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-メトキシフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(インダン-5-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-イソプロピルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル; および
{2-アミノ-4-[(4-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル、
の化合物およびその塩が好ましい。 The following list:
{2-amino-4-[(4-tert-butylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
(2-amino-4-phenylaminomethyl-phenyl) -carbamic acid ethyl ester;
[2-amino-4- (naphthalen-2-ylaminomethyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester;
[2-Amino-4- (p-tolylamino-methyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-chlorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3-fluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-fluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(2-fluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
[2-Amino-4- (biphenyl-4-ylaminomethyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(2,4-difluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-methoxyphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-cyclohexylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
[2-Amino-4- (indan-5-ylaminomethyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-isopropylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester; and
{2-amino-4-[(4-butylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester,
And the salts thereof are preferred.

もう1つの実施態様において、以下のリスト：
{2-アミノ-4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
(2-アミノ-4-フェニルアミノメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(ナフタレン-2-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(p-トリルアミノ-メチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-メトキシフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(インダン-5-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-イソプロピルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2,3-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3,5-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-シアノフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(m-トリルアミノメチル)フェニル]カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[1-(4-クロロフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[1-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
N-{2-アミノ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド;
{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[1-(4-クロロフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-メチル-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-フルオロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-ジメチルアミノ-5-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-ジメチルアミノ-5-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-クロロ-5-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-クロロ-5-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4[(4-フルオロ-フェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-フルオロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド;
N-{2-フルオロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド; および
N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド、
の化合物およびその塩が好ましい。 In another embodiment, the following list:
{2-amino-4-[(4-tert-butylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
(2-amino-4-phenylaminomethyl-phenyl) -carbamic acid ethyl ester;
[2-amino-4- (naphthalen-2-ylaminomethyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester;
[2-Amino-4- (p-tolylamino-methyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-chlorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3-fluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-fluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(2-fluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
[2-Amino-4- (biphenyl-4-ylaminomethyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(2,4-difluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-methoxyphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-cyclohexylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
[2-Amino-4- (indan-5-ylaminomethyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-isopropylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-butylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(2,4-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(2,3-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3,5-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3-fluoro-4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3,4-difluorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-cyanophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-fluoro-3-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3-chloro-4-methylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3-chlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
[2-amino-4- (m-tolylaminomethyl) phenyl] carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4- [1- (4-chlorophenylamino) ethyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4- [1- (4-trifluoromethylphenylamino) ethyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
N- {2-amino-4-[(3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} -2,2-dimethylpropionamide;
{4-[(4-chlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4- [1- (4-chlorophenylamino) ethyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4-[(4-fluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4-[(4-chlorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-methyl-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4-[(3,4-difluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4-[(3-fluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-chloro-4-[(4-chlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-chloro-4-[(4-trifluoromethyl-phenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-chloro-4-[(4-fluorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-chloro-4-[(3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-chloro-4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-chloro-4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4-[(4-chlorophenylamino) methyl] -2-fluorophenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] -2-fluorophenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-fluoro-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4'-dimethylamino-5-[(3-fluorophenylamino) methyl] biphenyl-2-yl} carbamic acid ethyl ester;
{4'-dimethylamino-5-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] biphenyl-2-yl} carbamic acid ethyl ester;
{4'-chloro-5-[(3-fluorophenylamino) methyl] biphenyl-2-yl} carbamic acid ethyl ester;
{4'-chloro-5-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] biphenyl-2-yl} carbamic acid ethyl ester;
N- {4-[(4-chlorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {4 [(4-fluoro-phenylamino) methyl] -2-methylphenyl} butyramide;
N- {4 [(3-fluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} butyramide;
N- {4-[(4-chlorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} butyramide;
N- {4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} butyramide;
N- {4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} butyramide;
N- {2-chloro-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {2-chloro-4-[(4-fluorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {2-chloro-4-[(3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {2-chloro-4-[(4-chlorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {2-chloro-4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {2-chloro-4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {2-fluoro-4-[(3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {4-[(4-chlorophenylamino) methyl] -2-fluorophenyl} butyramide;
N- {2-fluoro-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] -2-fluorophenyl} butyramide; and
N- {4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] -2-fluorophenyl} butyramide,
And the salts thereof are preferred.

1つの実施態様において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体（carriers）または希釈剤（diluents）および式Iで表される化合物からなり、式中、Y、U、X、Z、s、q、R1、R1’、R2およびR3が上記のように定義され、従って、s、q、U、X、Z、Y、W、R4、R1、R1’、R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式Iの場合に定義されるような、医薬調合物またはその塩に関する。本発明の医薬調合物は、従って、1つの式Iで表される化合物またはその塩；または2つの式Iで表される化合物またはその塩；または3つの式Iで表される化合物またはその塩のような、1つ以上の式Iで表される化合物またはその塩からなることができる。 In one embodiment, the invention consists of one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents and a compound of formula I, wherein Y, U, X, Z, s, q, R 1 , R 1 ′ , R 2 and R 3 are defined as above, thus s, q, U, X, Z, Y, W, R 4 , R 1 , R 1 ' , R 2 , R 2' , R 3 , R 5 , R 6 , R 6 ' , R 7 , R 7' , R 8 , R 9 and R 9 ' are all defined in the formula I Such as pharmaceutical formulations or salts thereof. The pharmaceutical composition of the invention thus comprises one compound of formula I or a salt thereof; or two compounds of formula I or a salt thereof; or three compounds of formula I or a salt thereof Or one or more compounds of formula I or salts thereof.

もう1つの実施態様において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤および式XIで表される化合物からなり、式中、f、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R3およびR5が上記のように定義され、従って、f、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9 および R9’のいずれもが式XIの場合に定義されるような、医薬調合物またはその塩に関する。本発明の医薬調合物は、従って、1つの式XIで表される化合物またはその塩；または2つの式XIで表される化合物またはその塩；または3つの式XIで表される化合物またはその塩のような、1つ以上の式XIで表される化合物またはその塩からなることができる。 In another embodiment, the present invention consists of one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents and a compound of formula XI, wherein f, s, q, U, X, Z , R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 3 and R 5 are defined as above, thus f, s, q, U, X, Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 2 ' , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6' , R 7 , R 7 ' , R 8 , R 9 and R 9' all defined as in the case of formula XI It relates to a preparation or a salt thereof. The pharmaceutical composition of the invention thus comprises one compound of formula XI or a salt thereof; or two compounds of formula XI or a salt thereof; or three compounds of formula XI or a salt thereof One or more compounds of formula XI or salts thereof.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤および式XIIで表される化合物からなり、式中、g、h、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R3 および R5が上記のように定義され、従って、g、h、s、q、U、X、Z、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式XIIの場合に定義されるような、医薬調合物またはその塩に関する。本発明の医薬調合物は、従って、1つの式XIIで表される化合物またはその塩；または2つの式XIIで表される化合物またはその塩；または3つの式XIIで表される化合物またはその塩のような、1つ以上の式XIIで表される化合物またはその塩からなることができる。 In yet another embodiment, the invention consists of one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents and a compound of formula XII, wherein g, h, s, q, U, X, Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 3 and R 5 are defined as above, thus g, h, s, q, U, X, Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 2 ′ , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6 ′ , R 7 , R 7 ′ , R 8 , R 9 and R 9 ′ are all defined when in Formula XII Such as a pharmaceutical formulation or a salt thereof. The pharmaceutical composition of the invention thus comprises one compound of formula XII or a salt thereof; or two compounds of formula XII or a salt thereof; or three compounds of formula XII or a salt thereof Or one or more compounds of formula XII or salts thereof.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤および式XIIIで表される化合物からなり、式中、a、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R3 および R5が上記のように定義され、従って、a、s、q、U、X、Z、W、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式XIIIの場合に定義されるような、医薬調合物またはその塩に関する。本発明の医薬調合物は、従って、1つの式XIIIで表される化合物またはその塩；または2つの式XIIIで表される化合物またはその塩；または3つの式XIIIで表される化合物またはその塩のような、1つ以上の式XIIIで表される化合物またはその塩からなることができる。 In yet another embodiment, the invention consists of one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents and a compound of formula XIII, wherein a, s, q, U, W, X, Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 3 and R 5 are defined as above, thus a, s, q, U, X, Z, W, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 2 ′ , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6 ′ , R 7 , R 7 ′ , R 8 , R 9 and R 9 ′ are all defined when in Formula XIII Such as pharmaceutical preparations or salts thereof. The pharmaceutical composition of the invention thus comprises one compound of formula XIII or a salt thereof; or two compounds of formula XIII or a salt thereof; or three compounds of formula XIII or a salt thereof Or one or more compounds represented by the formula XIII or a salt thereof.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤および式XIVで表される化合物からなり、式中、b、c、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R3 および R5が上記のように定義され、従って、b、c、s、q、U、X、Z、W、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式XIVの場合に定義されるような、医薬調合物またはその塩に関する。本発明の医薬調合物は、従って、1つの式XIVで表される化合物またはその塩；または2つの式XIVで表される化合物またはその塩；または3つの式XIVで表される化合物またはその塩のような、1つ以上の式XIVで表される化合物またはその塩からなることができる。 In yet another embodiment, the invention consists of one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents and a compound of formula XIV, wherein b, c, s, q, U, W, X, Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 3 and R 5 are defined as above, thus b, c, s, q, U, X, Z, W, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 2 ′ , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6 ′ , R 7 , R 7 ′ , R 8 , R 9 and R 9 ′ are all of the formula XIV It relates to a pharmaceutical formulation or a salt thereof, as defined in some cases. The pharmaceutical composition of the invention thus comprises one compound of formula XIV or a salt thereof; or two compounds of formula XIV or a salt thereof; or three compounds of formula XIV or a salt thereof One or more compounds of formula XIV or salts thereof.

さらにもう1つの実施態様において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤および式XVで表される化合物からなり、式中、d、e、s、q、U、W、X、Z、R1、R1’、R2、R3 および R5が上記のように定義され、従って、d、e、s、q、U、X、Z、W、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9およびR9’のいずれもが式XVの場合に定義されるような、医薬調合物またはその塩に関する。本発明の医薬調合物は、従って、1つの式XVで表される化合物またはその塩；または2つの式XVで表される化合物またはその塩；または3つの式XVで表される化合物またはその塩のような、1つ以上の式XVで表される化合物またはその塩からなることができる。 In yet another embodiment, the invention consists of one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents and a compound of formula XV, wherein d, e, s, q, U, W, X, Z, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 3 and R 5 are defined as above, thus d, e, s, q, U, X, Z, W, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 2 ′ , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6 ′ , R 7 , R 7 ′ , R 8 , R 9 and R 9 ′ are all of the formula XV It relates to a pharmaceutical formulation or a salt thereof as defined herein. The pharmaceutical composition of the invention thus comprises one compound of formula XV or a salt thereof; or two compounds of formula XV or a salt thereof; or three compounds of formula XV or a salt thereof Or one or more compounds represented by the formula XV or a salt thereof.

本発明は、経口または非経口投与のための医薬調合物であって、1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に治療有効量で少なくとも1つの式Iで表される化合物またはその塩を含む上記医薬調合物に関する。   The present invention relates to a pharmaceutical formulation for oral or parenteral administration, comprising at least one compound of formula I in a therapeutically effective amount together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents. Or a pharmaceutical formulation comprising the salt thereof.

1つの態様において、本発明の化合物は治療に有効な化合物のみとして投与することができる。   In one embodiment, the compounds of the invention can be administered as the only therapeutically effective compound.

もう1つの態様において、本発明の化合物は併用治療の一部として投与されてもよく、すなわち、本発明の化合物は、その他の例えば抗痙攣特性を有する治療に有効な化合物と併用して投与されてもよい。上記その他の抗痙攣特性を有する化合物の効果は、以下：
・ナトリウム, カリウム, またはカルシウムチャネルのようなイオンチャネル
・興奮性アミノ酸系、例えばNMDA受容体の遮断または変調（modulation）
・抑制性神経伝達物質系、例えばGABA放出の増大、またはGABA-取り込みの遮断、または
・膜安定化効果
に関する活性を含むことができるがそれに限定されない。 In another embodiment, the compounds of the invention may be administered as part of a combination therapy, i.e., the compounds of the invention are administered in combination with other therapeutically effective compounds having anti-convulsant properties, for example. May be. The effects of the above compounds having other anticonvulsant properties are as follows:
Ion channels such as sodium, potassium, or calcium channels
・ Blocking or modulation of excitatory amino acid systems such as NMDA receptors
An inhibitory neurotransmitter system, such as increased GABA release, or block GABA-uptake, or
-The activity relating to the membrane stabilizing effect can be included, but is not limited thereto.

現在用いられている抗痙攣薬剤には、ベンゾジアゼピン（benzodiazepine）およびバルビツール酸誘導体（barbiturate）類の一員と同様に、チアガビン（tiagabine）、カルバマゼピン（carbamazepine）、バルプロエート（valproate）ナトリウム、ラモトリジン（lamotrigine）、ガバペンチン（gabapentin）、プレガバリン（pregabalin）、エトスクシミド（ethosuximide）、レベチラセタム（levetiracetam）、フェニトイン（phenytoin）、トピラメート（topiramate）、ゾニサミド（zonisamide）が含まれるがそれらに限定されない。   Anticonvulsants currently used include tiagabine, carbamazepine, valproate sodium, lamotrigine, as well as members of benzodiazepine and barbiturate derivatives. ), Gabapentin, pregabalin, ethosuximide, levetiracetam, phenytoin, topiramate, zonisamide.

1つの態様において、本発明の化合物が、KCNQファミリーのカリウムチャネル、特にKCNQ2サブユニットに対する効果を有することが見出された。   In one embodiment, it has been found that the compounds of the invention have an effect on the KCNQ family of potassium channels, in particular the KCNQ2 subunit.

1つの実施態様において、本発明は、治療する方法において、1つ以上の本発明化合物を使用する方法に関する。予防、治療または抑制されるべき疾患または病気は、KCNQファミリーカリウムイオンチャネルのようなカリウムチャネルにおけるイオンの流れの増加に対して応答する。上記疾患または病気は、好ましくは中枢神経系の疾患または病気である。   In one embodiment, the invention relates to a method of using one or more compounds of the invention in a method of treatment. The disease or condition to be prevented, treated or suppressed responds to increased ion flow in potassium channels such as KCNQ family potassium ion channels. The disease or condition is preferably a disease or condition of the central nervous system.

本発明の化合物は、ヒトのような哺乳類における電位依存性カリウムチャネルのイオン流量の増加に有用である。   The compounds of the present invention are useful for increasing the ion flux of voltage-gated potassium channels in mammals such as humans.

本発明の化合物は、KCNQファミリーカリウムイオンチャネルのようなカリウムチャネルにおけるイオンの流れの増加に対して応答する疾患または病気の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。上記疾患または病気は、好ましくは中枢神経系の疾患または病気である。   The compounds of the present invention are believed to be useful for the prevention, treatment or suppression of diseases or conditions that respond to increased ion flow in potassium channels such as the KCNQ family potassium ion channels. The disease or condition is preferably a disease or condition of the central nervous system.

本発明の化合物は、従って、発作性疾患、神経因性および片頭痛の疼痛、不安疾患および神経変性疾患のような疾患または病気の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。   The compounds of the present invention are therefore considered useful for the prevention, treatment or suppression of diseases or conditions such as seizure disorders, neuropathic and migraine pain, anxiety disorders and neurodegenerative disorders.

従って、本発明の化合物は、痙攣、てんかん、不安障害、神経因性疼痛および神経変性疾患のような疾患または病気の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。   Accordingly, the compounds of the present invention are considered useful for the prevention, treatment or suppression of diseases or conditions such as convulsions, epilepsy, anxiety disorders, neuropathic pain and neurodegenerative diseases.

1つの特定の態様において、本発明の化合物は、痙攣、てんかん、てんかん重積状態のような発作性疾患の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。   In one particular embodiment, the compounds of the invention are considered useful for the prevention, treatment or suppression of seizure disorders such as convulsions, epilepsy, status epilepticus.

1つの実施態様において、本発明の化合物は、痙攣の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。   In one embodiment, the compounds of the invention are considered useful for the prevention, treatment or suppression of convulsions.

もう1つの実施態様において、本発明の化合物は、てんかん、てんかん症候群（epileptic syndromes）およびてんかん性発作の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。   In another embodiment, the compounds of the invention are considered useful for the prevention, treatment or suppression of epilepsy, epileptic syndromes and epileptic seizures.

さらにもう1つの実施態様において、本発明の化合物は、不安のような不安障害およびパニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うパニック障害（panic disorder with agoraphobia）、広場恐怖症を伴わないパニック障害（panic disorder without agoraphobia）、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症（specific phobia）、対人恐怖症およびその他の特定恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、全般性不安障害、一般身体疾患（general medical condition）のための不安障害、物質誘発性不安障害（substance-induced anxiety disorder）、分離不安障害、適応障害、パフォーマンス不安（performance anxiety）、心気症障害、一般身体疾患のための不安障害および物質誘発性不安障害および不安障害およびその他の特定されない不安障害に関連する病気および疾患の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。   In yet another embodiment, the compounds of the invention comprise anxiety disorders such as anxiety and panic attacks, agoraphobia, panic disorder with agoraphobia, panic disorder without agoraphobia (Panic disorder without agoraphobia), agoraphobia with no history of panic disorder, specific phobia, interpersonal phobia and other specific phobias, obsessive-compulsive disorder, posttraumatic stress disorder, acute stress response, generality Anxiety disorder, anxiety disorder for general medical conditions, substance-induced anxiety disorder, separation anxiety disorder, adaptation disorder, performance anxiety, psychotic disorder, general Diseases related to anxiety disorders for physical disorders and substance-induced anxiety disorders and anxiety disorders and other unspecified anxiety disorders Prevention and diseases, believed to be useful for the treatment or inhibition.

さらにもう1つの実施態様において、本発明の化合物は、異痛、痛覚過敏（hyperalgesic pain）、幻想痛、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛および片頭痛に関連する神経因性疼痛のような神経因性疼痛および片頭痛による疼痛疾患の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。   In yet another embodiment, the compounds of the present invention are such as allodynia, hyperalgesic pain, phantom pain, neuropathic pain associated with diabetic neuropathy and neuropathic pain associated with migraine. It is thought to be useful for the prevention, treatment or suppression of pain disorders due to major neuropathic pain and migraine.

さらにもう1つの実施態様において、本発明の化合物は、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；多発性硬化症；筋萎縮性側索硬化症；クロイツフェルト・ヤコブ病；パーキンソン病；AIDSまたはその他の風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体の感染により誘発される脳症；外傷誘発性神経変性（trauma-induced neurodegenerations）、薬物離脱症状（medicament withdrawal）または中毒におけるような神経の過興奮状態（hyperexcitation states）；および多発性神経障害および多発性神経炎（polyneuritides）のような抹消神経系の神経変性障害のような神経変性疾患の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。   In yet another embodiment, the compound of the invention comprises Alzheimer's disease; Huntington's disease; multiple sclerosis; amyotrophic lateral sclerosis; Creutzfeldt-Jakob disease; Parkinson's disease; AIDS or other rubella viruses; Encephalopathy induced by infection with herpesvirus, Borrelia and unknown pathogens; hyperexcitation states of the nerve, such as in trauma-induced neurodegenerations, drug withdrawal or addiction And may be useful for the prevention, treatment or suppression of neurodegenerative diseases such as peripheral neuropathy and neurodegenerative disorders of the peripheral nervous system such as polyneuritides.

さらにもう1つの実施態様において、本発明の化合物は、薬物離脱症状または中毒におけるような神経の過興奮状態（hyperexcitation states）の予防、治療または抑制のために有用であると考えられる。   In yet another embodiment, the compounds of the invention are considered useful for the prevention, treatment or suppression of nerve hyperexcitation states, such as in drug withdrawal symptoms or addiction.

本発明は、以下の試験：
・「KCNQ２チャネルを通る相対流量」
これは、標的チャネルにおける化合物の有効性を測定するものである
・「最大電気ショック（Maximum electroshock）」
これは、電気的手段による非特異的CNS刺激によって誘導される発作を測定するものである
・「ピロカルピン（Pilocarpine）誘導性発作」
ピロカルピンによって誘導される発作は、しばしば多くの既存の抗発作薬剤により治療することが困難であるので、「薬剤耐性発作」のモデルを反映する
・「電気的発作閾値試験（Electrical seizure-threshold tests）」および「化学的発作閾値試験（Chemical seizure-threshold tests）」
これらのモデルは、発作が開始する閾値を測定し、化合物が発作開始を遅らせることができるかを検出するモデルである
・「扁桃核キンドリング（Amygdala kindling）」
疾患の進行を測定するために用いられ、正常動物における発作と同様に、このモデルにおける発作は動物がさらに刺激を受けるにつれてより重篤になる、
の１つ以上において効果を示す化合物を提供する。 The present invention includes the following tests:
・ "Relative flow rate through KCNQ 2 channel"
This measures the effectiveness of the compound in the target channel • “Maximum electroshock”
It measures seizures induced by non-specific CNS stimulation by electrical means. “Pilocarpine-induced seizures”
The seizures induced by pilocarpine are often difficult to treat with many existing anti-seizure medications, thus reflecting the “drug-resistant seizure” model • “Electrical seizure-threshold tests” "And" Chemical seizure-threshold tests "
These models measure the threshold at which seizures begin and detect if compounds can delay seizure onset. “Amygdala kindling”
Used to measure disease progression, similar to seizures in normal animals, seizures in this model become more severe as the animals are further stimulated,
Compounds that exhibit effects in one or more of the above are provided.

本発明の１つの特定の態様において、上記化合物は、以下に記載される「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試験によって測定した場合、10000 nM未満のような15000 nM未満のEC50で、KCNQ2活性である。 In one particular aspect of the present invention, the compound, when measured by the test, EC 50 of less than 15000 nM such as less than 10000 nM "Relative efflux through the KCNQ2 channel" which is described below, with KCNQ2 active is there.

本発明の１つの特定の態様において、化合物は、以下に記載される「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試験によって測定した場合、1500 nM未満のような2000 nM未満のEC50で、KCNQ2活性である。 In one particular embodiment of the invention, the compound is KCNQ2 activity with an EC 50 of less than 2000 nM, such as less than 1500 nM, as measured by the “Relative Flow Through KCNQ2 Channel” test described below. .

本発明のもう１つの特定の態様において、化合物は、以下に記載される「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試験によって測定した場合、150 nM未満のような200 nM未満のEC50で、KCNQ2活性である。 In another particular aspect of the present invention, compounds, when measured by the test, EC 50 of such less than 200 nM such as less than 0.99 nM "Relative efflux through the KCNQ2 channel" which is described below, with KCNQ2 active is there.

本発明のもう１つの特定の態様において、化合物は、以下に記載される「最大電気ショック」試験において15mg／kg未満のED50を有する。 In another specific embodiment of the invention, the compound has an ED 50 of less than 15 mg / kg in the “maximum electric shock” test described below.

本発明のさらにもう１つの特定の態様において、化合物は、以下に記載される「最大電気ショック」試験において5mg／kg未満のED50を有する。 In yet another specific embodiment of the invention, the compound has an ED 50 of less than 5 mg / kg in the “maximum electric shock” test described below.

本発明の１つの特定の態様において、化合物は、以下に記載される「電気的発作閾値試験」および「化学的発作閾値試験」において5mg／kg未満のED50を有する。 In one particular embodiment of the invention, the compound has an ED 50 of less than 5 mg / kg in the “Electrical Seizure Threshold Test” and “Chemical Seizure Threshold Test” described below.

いくつかの化合物はほとんど副作用を示さないか、または臨床的に重要でない副作用を示す。従って、化合物のいくつかは、当該化合物の不要な鎮痛、体温降下および運動失調作用のモデルにおいて試験される。   Some compounds show little or no clinically significant side effects. Thus, some of the compounds are tested in models of the compound's unwanted analgesia, hypothermia and ataxia.

いくつかの化合物は、回転棒（rotating rod）における行動により測定すると、抗痙攣効果と自発運動（locomotor activity）の障害または運動失調効果のような副作用との間で大きな治療指数を有する。これは、上記化合物を副作用が現れる前に、患者に高用量で使用することができることを意味する。従って、治療におけるコンプライアンスは良好であり、他の薬剤では副作用が現れる患者において、より有効な治療である高用量の投与を行うことが可能であると期待される。   Some compounds have a large therapeutic index between anticonvulsant effects and side effects such as locomotor activity impairment or ataxic effects, as measured by behavior on a rotating rod. This means that the compounds can be used at high doses in patients before side effects appear. Therefore, it is expected that the compliance in the treatment is good and it is possible to administer a higher dose, which is a more effective treatment, in patients who have side effects with other drugs.

（定義）
ヘテロ原子という語句は、窒素、酸素または硫黄原子を示す。 (Definition)
The phrase heteroatom refers to a nitrogen, oxygen or sulfur atom.

ハロゲンはフルオロ（fluoro）、クロロ（chloro）、ブロモ（bromo）またはヨード（iodo）を意味する。   Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.

C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）という表現は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル基を意味する。 The expressions C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and C 1-6 -alkyl (alkanyl / alkenyl / alkynyl) refer to C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl or C 2-6 -alkynyl groups Means.

C1-6-アルキルという語句は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル、2-2-ジメチル-1-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定されない、１から６個までの炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を示す。 The term C 1-6 -alkyl is methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2-2-dimethyl-1-propyl and 2- Branched or unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms are included, including but not limited to methyl-1-propyl.

同様に、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニルはそれぞれ、１つの二重結合および１つの三重結合をそれぞれ含み、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むがそれらに限定されない、１から６個までの炭素原子を有する上記基をそれぞれ表す。 Similarly, C 2-6 -alkenyl and C 2-6 -alkynyl each contain one double bond and one triple bond, respectively, including but not limited to ethenyl, propenyl, butenyl, ethynyl, propynyl and butynyl. Each of the above groups having from 1 to 6 carbon atoms not represented.

C1-4-アルキルおよびC1-4-アルカニルという表現は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定されない、1から4個までの炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を示す。 C 1-4 - alkyl and C 1-4 - expression alkanyl is methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl and 2-methyl-1 A branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, including but not limited to -propyl.

C1-3-アルキル（アルケニル／アルキニル）という表現は、C1-3-アルキル、C2-3-アルケニルまたはC2-3-アルキニル基を示す。 The expression C 1-3 -alkyl (alkenyl / alkynyl) denotes a C 1-3 -alkyl, C 2-3 -alkenyl or C 2-3 -alkynyl group.

C1-3-アルキルという語句は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピルを含むがそれらに限定されない、1から3個までの炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を示す。 The term C 1-3 -alkyl refers to a branched or unbranched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, including but not limited to methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl.

同様に、C2-3-アルケニルおよびC2-3-アルキニルはそれぞれ、１つの二重結合および１つの三重結合をそれぞれ含み、エテニル、プロペニル、エチニルおよびプロピニルを含むがそれらに限定されない、2から3個までの炭素原子を有する上記基をそれぞれ表す。 Similarly, C 2-3 -alkenyl and C 2-3 -alkynyl each contain one double bond and one triple bond, including, but not limited to, ethenyl, propenyl, ethynyl, and propynyl, from 2 Each of the above groups having up to 3 carbon atoms is represented.

C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルカニル／シクロアルケニル）という表現は、C3-8-シクロアルキル- またはシクロアルケニル基を意味する。 The expressions C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) and C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkanyl / cycloalkenyl) refer to C 3-8 -cycloalkyl- or cycloalkenyl groups.

C3-8-シクロアルキルという語句は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、それらに限定されない、3から8個までのC原子を有する単環式または二環式の炭素環を表す。 The term C 3-8 -cycloalkyl represents a monocyclic or bicyclic carbocycle having from 3 to 8 C atoms, including but not limited to cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.

C3-6-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-6-シクロアルキル（シクロアルカニル／シクロアルケニル）という表現は、C3-6-シクロアルキル-またはシクロアルケニル基を意味する。 The expressions C 3-6 -cycloalkyl (cycloalkenyl) and C 3-6 -cycloalkyl (cycloalkanyl / cycloalkenyl) refer to C 3-6 -cycloalkyl- or cycloalkenyl groups.

C3-6-シクロアルキルという語句は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、それらに限定されない、3から6個までのC原子を有する単環式または二環式の炭素環を表す。 The term C 3-6 -cycloalkyl represents a monocyclic or bicyclic carbocycle having from 3 to 6 C atoms, including but not limited to cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.

C3-8-シクロアルケニルという語句は、3から8個までのC原子を有し、１つの二重結合を含む単環式または二環式の炭素環を表す。 The term C 3-8 -cycloalkenyl represents a monocyclic or bicyclic carbocycle having from 3 to 8 C atoms and containing one double bond.

C5-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）という表現は、C5-8-シクロアルキル-またはシクロアルケニル基を意味する。 The expression C 5-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) means a C 5-8 -cycloalkyl- or cycloalkenyl group.

C5-8-シクロアルケニルという語句は、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、それらに限定されない、5から8個までのC原子を有する単環式または二環式の炭素環を表す。 The term C 5-8 -cycloalkenyl represents a monocyclic or bicyclic carbocycle having from 5 to 8 C atoms, including but not limited to cyclopentyl, cyclohexyl and the like.

C5-8-シクロアルケニルという語句は、5から8個までのC原子を有し、１つまたは2つの二重結合を含む単環式または二環式の炭素環を表す。 The term C 5-8 -cycloalkenyl represents a monocyclic or bicyclic carbocycle having from 5 to 8 C atoms and containing one or two double bonds.

C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）という語句において、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）は上記に定義されたとおりである。 In the term C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) and C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) Is as defined above.

Arという語句は、場合により、5〜10個の炭素原子で置換された芳香族系を示し、0、1、2、3または4個の炭素原子は、独立して選択されたヘテロ原子で置換されてもよい。上記Ar基の例としては、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたチオフェン、場合により置換されたフラン、場合により置換されたチアゾール、場合により 置換されたピリジン、場合により置換されたピリミジン、場合により置換されたピロールおよび場合により置換されたオキサゾールが挙げられる。Arは独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、
C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシ、アシル、シアノ、-CO-NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-CO-N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2、-NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2、-NH2、-S-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-SO2-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-SO2N(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)2、-SO2NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）および-SO2O-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、1つ以上の置換基で置換されてもよく；または2つの置換基が一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成してもよい。上記2つの環を形成する置換基は、隣接し、そして以下：式中、m**が1、2または3、n**が2、3または4および p**が1または2である-(CH2)n**-CH2-、-CH=CH-(CH2)m**-、-CH2-CH=CH-(CH2)p**、 -(CH2)n**-O-、-O-(CH2)m**-O-、-CH2-O-(CH2)p**-O-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、 -(CH2)n**-S-、-S-(CH2)m**-S-、-CH2-S-(CH2)p**-S-、-CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n**-NH- 、-NH-(CH2)m**-NH-、-CH2-NH-(CH2)p**-NH-、- CH=CH-NH-、-O-(CH2)m**-NH-、-CH2-O-(CH2)p**-NH-または-O-(CH2)p**-NH-CH2-、 -S-(CH2)m**-NH-、-N=CH-NH-、-N=CH-O-または-N=CH-S-
を一緒に形成することができる。 The term Ar denotes an aromatic system optionally substituted with 5 to 10 carbon atoms, where 0, 1, 2, 3 or 4 carbon atoms are replaced with independently selected heteroatoms. May be. Examples of such Ar groups include optionally substituted phenyl, optionally substituted naphthyl, optionally substituted thiophene, optionally substituted furan, optionally substituted thiazole, optionally substituted pyridine, Included are optionally substituted pyrimidines, optionally substituted pyrroles and optionally substituted oxazoles. Ar is independently hydroxy, halogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl,
C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alk (en / yn) yl, halo-C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 1-6 -alkyl (alkanyl / alkenyl / alkynyl) oxy, C 3-8 -alkyl (alkanyl / alkenyl / alkynyl) oxy, acyl, cyano, —CO—NH—C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) , -CO-N (C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl)) 2 , -NH-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), -N (C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl)) 2 , —NH 2 , —SC 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), —SO 2 —C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), —SO 2 N (C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) )) 2, -SO 2 NH- C 1-6 - alkyl (en / yn And -SO 2 OC 1-6 - alkyl (en / yn) one or more may be substituted by a substituent group; or two substituents together, the optionally one or two heteroatoms A saturated or unsaturated 5- to 8-membered ring may be formed. The substituents forming the two rings are adjacent and the following: m ** is 1, 2 or 3, n ** is 2, 3 or 4 and p ** is 1 or 2 − (CH 2 ) n ** -CH 2- , -CH = CH- (CH 2 ) m ** -, -CH 2 -CH = CH- (CH 2 ) p ** ,-(CH 2 ) n ** -O-, -O- (CH 2 ) m ** -O-, -CH 2 -O- (CH 2 ) p ** -O-, -CH 2 -O-CH 2 -O-CH 2- , -(CH 2 ) n ** -S-, -S- (CH 2 ) m ** -S-, -CH 2 -S- (CH 2 ) p ** -S-, -CH 2 -S-CH 2 -S-CH 2 -,-(CH 2 ) n ** -NH-, -NH- (CH 2 ) m ** -NH-, -CH 2 -NH- (CH 2 ) p ** -NH- , -CH = CH-NH-, -O- (CH 2 ) m ** -NH-, -CH 2 -O- (CH 2 ) p ** -NH- or -O- (CH 2 ) p ** -NH-CH 2- , -S- (CH 2 ) m ** -NH-, -N = CH-NH-, -N = CH-O- or -N = CH-S-
Can be formed together.

ここで使用される場合に、アシルという語句は、ホルミル、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）カルボニル、Ar-カルボニル、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニルまたはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-カルボニル基を示し、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびArは上記に定義されるとおりである。 As used herein, the phrase acyl is formyl, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) carbonyl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) carbonyl, Ar-carbonyl, Ar—C 1- 6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) carbonyl or C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) -carbonyl group, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) , C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) and Ar are as defined above.

ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）という語句は、トリフルオロメチルを含むがそれに限定されない、1つ以上のハロゲン原子で置換されるC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）を表す。同様に、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）は、1つ以上のハロゲン原子で置換されるC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）を表し、そしてハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）は、1つ以上のハロゲン原子で置換されるC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）を表す。 The term halo-C 1-6 -alk (en / yn) yl represents C 1-6 -alk (en / yn) yl substituted with one or more halogen atoms, including but not limited to trifluoromethyl. . Similarly, halo -C 3-8 - cycloalkyl (cycloalkenyl) are, C 3-8 substituted with one or more halogen atoms - cycloalkyl (cycloalkenyl), and halo -C 3-8 - Cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) is C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl) substituted with one or more halogen atoms. / Alkynyl).

ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシ、C1-4-アルカニルオキシ、C2-6-アルケニルオキシ、C2-6-アルキニルオキシ、C3-8-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、C3-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、Ar-カルボニル、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル等という語句は、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびArが上記のように定義される基を表す。 Hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3-8 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), Ar-C 1-6 -alkyl (Alkenyl / alkynyl), Ar-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 1-6 -alkyl (alkanyl / alkenyl / alkynyl) oxy, C 1-4 -alkanyloxy, C 2-6 -alkenyl Oxy, C 2-6 -alkynyloxy, C 3-8 -alkyl (alkanyl / alkenyl / alkynyl) oxy, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) carbonyl, C 3-8 -alkyl (alkenyl / alkynyl) carbonyl Ar-carbonyl, Ar-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) carbonyl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) E) carbonyl and the like are defined as C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) and Ar as defined above Represents a group defined as follows.

「2つの置換基が一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成する」という語句は、環が5から8個までの原子により形成され、独立してC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である1つ以上の置換基により置換されてもよい、脂肪族または芳香族炭素環または複素環系を示す。上記環を形成する原子は、3〜8個の炭素原子、およびN、SまたはOから選択される0〜2個のヘテロ原子から選択される。環を形成する2つの置換基が、同じ窒素原子に結合する場合には、上記窒素原子は環を形成する原子の1つとなる。環を形成する2つの置換基が、脂肪族または芳香族炭素環または複素環基に結合する場合には、上記2つの環形成置換基が都合よく隣接した基とお互いに結合し、そして上記環が、2つの置換基が脂肪族または芳香族炭素環または複素環基に融合することによって形成する。 The phrase "two substituents together form a saturated or unsaturated 5-8 membered ring optionally containing one or two heteroatoms" is a ring formed by 5 to 8 atoms. , Independently C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) ), Halogen, halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), halo-C 3-8 -alkyl (alkenyl / alkynyl) or C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl Indicates an aliphatic or aromatic carbocyclic or heterocyclic ring system that may be substituted by one or more substituents being (alkenyl / alkynyl). The atoms forming the ring are selected from 3 to 8 carbon atoms and 0 to 2 heteroatoms selected from N, S or O. When two substituents forming a ring are bonded to the same nitrogen atom, the nitrogen atom is one of the atoms forming the ring. Where two substituents that form a ring are attached to an aliphatic or aromatic carbocyclic or heterocyclic group, the two ring-forming substituents are conveniently attached to adjacent groups and the ring Is formed by fusing two substituents to an aliphatic or aromatic carbocyclic or heterocyclic group.

2つの環形成置換基は、一緒に以下：
式中、m’‘が1、2または3、n’‘が2、3または4であり、p’‘が1または2である-(CH2)n’‘-CH2-、-CH=CH-(CH2)m’‘-、-CH2-CH=CH-(CH2)p’‘、-CH=CH-CH=CH-、-(CH2)n’‘-O-、-O-(CH2)m’‘-O-、-CH2-O-(CH2)p’‘-O-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、-(CH2)n’‘-S-、-S-(CH2)m’‘-S-、-CH2-S-(CH2)p’‘-S-、-CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n’‘-NH- 、-NH-(CH2)m’‘-NH-、-CH2-NH-(CH2)p’‘-NH-、- CH=CH-NH-、-O-(CH2)m’‘-NH-、-CH2-O-(CH2)p’‘-NH-または-O-(CH2)p’‘-NH-CH2-、-S-(CH2)m’‘-NH-、-N=CH-NH-、-N=CH-O- または-N=CH-S-
によって表される。 The two ring-forming substituents together are:
In which m '' is 1, 2 or 3, n '' is 2, 3 or 4 and p '' is 1 or 2-(CH 2 ) n '' -CH 2- , -CH = CH- (CH 2 ) m '' -, -CH 2 -CH = CH- (CH 2 ) p '' , -CH = CH-CH = CH-,-(CH 2 ) n '' -O-,- O- (CH 2 ) m '' -O-, -CH 2 -O- (CH 2 ) p '' -O-, -CH 2 -O-CH 2 -O-CH 2 -,-(CH 2 ) n '' -S-, -S- (CH 2 ) m '' -S-, -CH 2 -S- (CH 2 ) p '' -S-, -CH 2 -S-CH 2 -S-CH 2 -,-(CH 2 ) n '' -NH-, -NH- (CH 2 ) m '' -NH-, -CH 2 -NH- (CH 2 ) p '' -NH-,-CH = CH -NH-, -O- (CH 2 ) m '' -NH-, -CH 2 -O- (CH 2 ) p '' -NH- or -O- (CH 2 ) p '' -NH-CH 2 -, -S- (CH 2 ) m '' -NH-, -N = CH-NH-, -N = CH-O- or -N = CH-S-
Represented by

本発明の塩は、好ましくは薬学的に許容される塩である。上記塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩が含まれる。   The salt of the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable salt. Such salts include pharmaceutically acceptable acid addition salts, pharmaceutically acceptable metal salts, ammonium and alkylammonium salts.

本発明の薬学的に許容される塩は、好ましくは酸付加塩である。   The pharmaceutically acceptable salts of the present invention are preferably acid addition salts.

酸付加塩には有機酸と同様、無機酸塩が含まれる。   Acid addition salts include inorganic acid salts, as well as organic acids.

本発明の酸付加塩には、好ましくは非毒性の酸で形成された、本発明の薬学的に許容される塩である。   The acid addition salts of the present invention are preferably pharmaceutically acceptable salts of the present invention formed with non-toxic acids.

適当な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸および同類の酸が含まれる。上記酸付加塩は、当業者に公知の方法により形成させることができる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例としては、参照することにより本明細書に組み込まれる、「J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2」に記載されている薬学的に許容される塩が含まれる。   Representative examples of suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid and nitric acid, and the like. The acid addition salt can be formed by methods known to those skilled in the art. Additional examples of pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid addition salts include those described in "J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2", which is incorporated herein by reference. Acceptable salts are included.

上記有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ビス−メチレンサリチル酸（bis-methylenesalicylic）、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸（ethanedisulfonic）、イタコン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、8-ハロテオフィリン（8-halotheophyllines）、例えば8-ブロモテオフィリン（8-bromotheophylline）と同様にテオフィリン酢酸（theophylline acetic acids）および同類の酸が含まれる。薬学的に許容される無機酸または有機酸付加塩のさらなる例としては、参照することにより本明細書に組み込まれる、「J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2」に記載されている薬学的に許容される塩が含まれる。   Representative examples of the organic acids include formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, benzoic acid, cinnamic acid, citric acid, fumaric acid, glycolic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, malonic acid , Mandelic acid, oxalic acid, picric acid, pyruvic acid, salicylic acid, succinic acid, ethane sulfonic acid, tartaric acid, ascorbic acid, pamonic acid, gluconic acid, citraconic acid, aspartic acid, stearic acid, palmitic acid, EDTA, Glycolic acid, p-aminobenzoic acid, glutamic acid, bis-methylenesalicylic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, itaconic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 8-halotheophylline ( 8-halotheophyllines), eg theo as well as 8-bromotheophylline Theophylline acetic acids and similar acids are included. Additional examples of pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid addition salts include those described in "J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2", incorporated herein by reference. Contains acceptable salts.

金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩および同類の塩が含まれる。   Examples of metal salts include lithium, sodium, potassium, magnesium salts and the like.

アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチル-、ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシエチル-、ジエチル-、n-ブチル-、sec-ブチル-、tert-ブチル-、テトラメチルアンモニウム塩および同類の塩が含まれる。   Examples of ammonium and alkylammonium salts include ammonium, methyl-, dimethyl-, trimethyl-, ethyl-, hydroxyethyl-, diethyl-, n-butyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, tetramethylammonium salts And similar salts.

本発明化合物が形成することができる水和物も、薬学的に許容される酸付加塩として考えられる。   Hydrates that can be formed by the compounds of the present invention are also contemplated as pharmaceutically acceptable acid addition salts.

本発明の化合物は1つ以上の不斉中心を有し、分割され、純粋なまたは部分的に精製された光学異性体またはそれらのラセミ混合物のようないずれの光学異性体も、本発明の範囲に含まれる。   The compounds of the present invention have one or more asymmetric centers and any optical isomers such as resolved, pure or partially purified optical isomers or racemic mixtures thereof are within the scope of the present invention. include.

さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子内に存在する場合には、幾何異性体が形成される。分離され、純粋なまたは部分的に精製された幾何異性体またはそれらの混合物のようないずれの幾何異性体も、本発明の範囲に含まれる。同様に、回転が制限される結合を有する分子は幾何異性体を形成しうる。これらもまた、本発明の範囲に含まれる。   Furthermore, geometric isomers are formed when double bonds or fully or partially saturated ring systems are present in the molecule. Any geometric isomers such as separated, pure or partially purified geometric isomers or mixtures thereof are included within the scope of the present invention. Similarly, molecules having bonds with restricted rotation can form geometric isomers. These are also included in the scope of the present invention.

さらにいくつかの本発明の化合物は、異なる互変異性型で存在することができ、上記化合物が形成することができる互変異性型はいずれも、本発明の範囲に含まれる。   Furthermore, some of the compounds of the present invention can exist in different tautomeric forms, and any tautomeric form that the compounds can form is within the scope of the present invention.

本発明の化合物は、水、エタノールおよびそれと同類の溶剤とともに溶媒和体（solvated forms）で存在するものと同様に、溶媒和されないで存在することができる。概して、本発明の目的においては、溶媒和体は非溶媒和体（unsolvated forms）と同等であると考えられる。   The compounds of the present invention can exist unsolvated as well as those present in solvated forms with water, ethanol and similar solvents. In general, for the purposes of the present invention, solvates are considered equivalent to unsolvated forms.

いくつかの本発明化合物は、不斉中心を含み、そして上記化合物は異性体の形態（すなわちエナンチオマー）で存在する。本発明はすべての上記異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物を含む。   Some of the compounds of the invention contain asymmetric centers and the compounds exist in isomeric forms (ie enantiomers). The present invention includes all such isomers and mixtures thereof including racemic mixtures.

ラセミ体は、公知の方法、例えば、そのジアステレオマー塩の光学活性な酸を用いる分離、および塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離により、光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学対掌体への分割のもう１つの方法は、光学活性なマトリックス（matrix）を用いたクロマトグラフィーに基づく。本発明のラセミ化合物はまた、例えば、d-またはl-（酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸（camphorsulphonate））塩の分別晶出（fractional crystallization）によっても光学対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。   Racemates can be resolved into the optical antipodes by known methods, for example, separation of the diastereomeric salts with an optically active acid and release of the optically active amine compound by treatment with a base. Another method of resolution of racemates into optical enantiomers is based on chromatography using an optically active matrix. The racemates of the present invention can also be resolved into optical antipodes by, for example, fractional crystallization of d- or l- (tartaric acid, mandelic acid or camphorsulphonate) salts. The compounds of the invention can also be resolved by the formation of diastereomeric derivatives.

さらに、当業者に公知の光学対掌体の分割方法を使用することができる。上記方法には、「J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981) 」により議論されている方法が含まれる。   In addition, optical antipode resolution methods known to those skilled in the art can be used. Such methods include those discussed by J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981).

光学活性化合物はまた、光学活性な出発物質から製造することもできる。   Optical active compounds can also be prepared from optical active starting materials.

本発明は、投与において、薬学的な活性物質となる前に代謝過程により化学的変換を受ける、本発明化合物のプロドラッグもまた包含する。概して、上記のプロドラッグは一般式I、XI、XII、XIII、XIVまたはXVの化合物の機能的な誘導体であり、生体内において容易に、所望である式 I、XI、XII、XIII、XIVまたはXVの化合物に変換できる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する常套的な手段は、例えば「Design of Prodrugs」（ed.H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に記載されている。   The invention also encompasses prodrugs of the compounds of the invention that upon administration undergo chemical conversion by metabolic processes before becoming pharmaceutically active substances. In general, the prodrugs described above are functional derivatives of compounds of the general formula I, XI, XII, XIII, XIV or XV and are readily desired in vivo as desired by formula I, XI, XII, XIII, XIV or Can convert to XV compound. Conventional means for the selection and production of suitable prodrug derivatives are described, for example, in “Design of Prodrugs” (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).

本発明は、本発明化合物の活性代謝産物（active metabolites）もまた包含する。   The present invention also includes active metabolites of the compounds of the present invention.

式I、XI、XII、XIII、XIVまたはXVの化合物に関連して記載される場合はいつでも、てんかん（epilepsy and epilepsies）という語句には、「International League Against Epilepsy: Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981 22: 489-501」および「International League Against Epilepsy: Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1989 30(4): 389-399」で言及される、いかなるてんかん（epilepsies）、てんかん性症候群（epileptic syndromes）、およびてんかん性発作（epileptic seizures）も含まれる。   Whenever described in relation to a compound of formula I, XI, XII, XIII, XIV or XV, the phrase epilepsy and epilepsies refers to “International League Against Epilepsy: Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of Epileptic seizures.Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy.Epilepsia 1981 22: 489-501 Epilepsy. Epilepsia 1989 30 (4): 389-399 ”includes any epilepsies, epileptic syndromes, and epileptic seizures.

式I、XI、XII、XIII、XIVまたはXVの化合物に関連して記載される場合はいつでも、不安障害という語句には、パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症（specific phobia）、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、全般性不安障害、一般身体疾患（general medical condition）のための不安障害、物質誘発性不安障害（substance-induced anxiety disorder）、分離不安障害、適応障害、および「American Psychiatric Association Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4ed 1994: 110-113, 393-444 and 623-627」により定義されるような、その他の特定されない不安障害に関連する病気および疾患も含まれる。   Whenever described in relation to a compound of formula I, XI, XII, XIII, XIV or XV, the phrase anxiety disorder includes panic attacks, agoraphobia, panic disorder with agoraphobia, agoraphobia Panic disorder without history, agoraphobia without history of panic disorder, specific phobia, obsessive compulsive disorder, posttraumatic stress disorder, acute stress response, generalized anxiety disorder, general medical condition Anxiety disorders, substance-induced anxiety disorder, segregation anxiety disorder, adaptation disorder, and "American Psychiatric Association Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4ed 1994: 110-113, 393-444 and Also included are diseases and disorders associated with other unspecified anxiety disorders as defined by 623-627.

（医薬調合物）
本発明の化合物は、概して遊離塩基として、またはその薬学的に許容される塩として利用される。代表的な例については上述した。 (Pharmaceutical formulation)
The compounds of the present invention are generally utilized as the free base or as a pharmaceutically acceptable salt thereof. Representative examples have been described above.

所望の場合には、本発明の医薬調合物は、式Iの化合物をさらに上記物質のような、薬学的に活性な物質と組み合わせて含むことができる。   If desired, the pharmaceutical formulations of the present invention can further comprise a compound of formula I in combination with a pharmaceutically active substance, such as those described above.

本発明の化合物は、単回または複数回投与で、単独でまたは薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、投与することができる。   The compounds of the invention can be administered in single or multiple doses, alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

本発明による医薬調合物は、他の公知のアジュバントおよび賦形剤と同様に、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような従来の技術に従って製剤化されてもよい。   Pharmaceutical formulations according to the present invention, as well as other known adjuvants and excipients, together with pharmaceutically acceptable carriers or diluents, are described in `` Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995 "may be formulated according to conventional techniques.

上記医薬調合物は、経口、 直腸、 経鼻、肺、 局所（口腔および舌下腺（sublingual）を含む）、 経皮、嚢内（intracisternal）、 腹腔内、膣および非経口 （皮下、 筋肉内、髄腔内（intrathecal）、 静脈内および皮内を含む）経路のような適切な経路、好ましくは経口経路による投与のために特異的に製剤化されてもよい。好ましい経路は、一般的な状態および治療対象者の年齢、治療されるべき病気の性質および選択される有効成分に依存するということは認識されるだろう。   The above pharmaceutical preparations are oral, rectal, nasal, pulmonary, topical (including oral and sublingual), transdermal, intracisternal, intraperitoneal, vaginal and parenteral (subcutaneous, intramuscular, It may be specifically formulated for administration by an appropriate route, preferably the oral route, including intrathecal, intravenous and intradermal routes. It will be appreciated that the preferred route will depend on the general condition and age of the subject to be treated, the nature of the illness to be treated and the active ingredient chosen.

経口投与のための医薬調合物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠（dragees）、 丸剤（pills）、ドロップ剤（lozenges）、散剤および顆粒剤が含まれる。適当な場合には、腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーティングを伴って製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放もしくは持続放出のような制御放出（controlled release）をするように公知の方法によって製剤化することもできる。   Pharmaceutical formulations for oral administration include capsules, tablets, dragees, pills, lozenges, powders and granules. Where appropriate, they can be manufactured with coatings such as enteric coatings, or they can provide a controlled release such as sustained or sustained release of the active ingredient. It can also be formulated by a known method.

経口投与のための液体の剤形には、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。   Liquid dosage forms for oral administration include solutions, emulsions, suspensions, syrups and elixirs.

非経口投与のための医薬調合物には、使用に先立って注射用滅菌溶液または分散剤でもどされる滅菌散剤と同様に、滅菌した水系および非水系の注射溶液、分散剤 、懸濁剤または乳剤が含まれる。デポー注射製剤（Depot injectable formulations）もまた本発明の範囲に含まれるものとして考えられる。   Pharmaceutical formulations for parenteral administration include sterile aqueous and non-aqueous injection solutions, dispersions, suspensions or emulsions, as well as sterile powders which are returned in sterile solution or dispersion for injection prior to use. Is included. Depot injectable formulations are also contemplated as being within the scope of the present invention.

その他の適当な投与形態としては、坐剤、 スプレー剤、 軟膏、クリーム剤、 ゲル剤、 吸入剤、皮膚パッチ剤（dermal patches）、 インプラント等が含まれる。   Other suitable dosage forms include suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalants, dermal patches, implants and the like.

本発明の医薬調合物または本発明に従って製造された医薬調合物は、いずれかの適切な経路、例えば錠剤、 カプセル剤、 散剤、シロップ剤等の形態で経口によって、または注射溶液の形態で非経口によって投与されてもよい。上記調合物の製造のためには、当業者に公知の方法を使用することができ、当業者に通常使用されるいずれの薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはその他の添加剤も使用することができる。   The pharmaceutical formulation of the present invention or the pharmaceutical formulation produced according to the present invention may be administered orally in any suitable route, for example in the form of tablets, capsules, powders, syrups etc. or in the form of injection solutions. May be administered. For the preparation of the above formulations, methods known to those skilled in the art can be used, and any pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient or other addition commonly used by those skilled in the art. Agents can also be used.

典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.001から約100 mg（about 0.001 to about 100 mg/kg body weight per day）、好ましくは約0.01から約50 mg/kg body weight per day、さらに好ましくは約0.05から約10 mg/kg body weight per dayの範囲内で、1から3回投与のように1回以上投与される。正確な用量は、投与の頻度および形態、投与対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される病気の性質および重篤度および治療される付随の疾患および当業者にとって明らかなその他の因子に依存する。   A typical oral dose is about 0.001 to about 100 mg / kg body weight per day, preferably about 0.01 to about 50 mg / kg body weight per day, More preferably, it is administered within the range of about 0.05 to about 10 mg / kg body weight per day, one or more times such as 1 to 3 times. The exact dose will depend on the frequency and form of administration, the sex, age, weight and general condition of the subject being administered, the nature and severity of the illness being treated and the associated illness being treated and other factors apparent to those skilled in the art. Depends on factors.

製剤は、都合よく当業者に公知の方法により、単位用量の形態（unit dosage form）で存在することができる。経口投与のための典型的な1日あたり１から3回までのような1日あたり1回以上の単位用量の形態は、約0.05から約1000 mgまで、好ましくは約0.1から約500 mgまで、およびさらに好ましくは約0.5から約200 mgまでを含むことができる。   The formulation may conveniently be present in unit dosage form by methods known to those skilled in the art. One or more unit dose forms per day, such as typical one to three times per day for oral administration, from about 0.05 to about 1000 mg, preferably from about 0.1 to about 500 mg, And more preferably from about 0.5 to about 200 mg.

静脈内、髄腔内、 筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は、典型的には経口投与で用いられる用量のほぼ半分の次数である。   Dosages for parenteral routes such as intravenous, intrathecal, intramuscular and similar administration are typically on the order of about half of the dose used for oral administration.

本発明の化合物は、概して、遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として利用される。1つの例は、遊離酸が有効性を有する化合物の塩基付加塩である。本発明の化合物が遊離酸を含む場合には、上記塩は、通常の方法により、本発明の化合物の遊離酸の溶液または懸濁液を、化学的当量の薬学的に許容される塩基と処理することによって製造することができる。代表的な例は上述のとおりである。   The compounds of this invention are generally utilized as the free substance or as a pharmaceutically acceptable salt thereof. One example is a base addition salt of a compound for which the free acid is effective. When the compound of the present invention contains a free acid, the salt is treated by a conventional method with a solution or suspension of the free acid of the compound of the present invention with a chemical equivalent of a pharmaceutically acceptable base. Can be manufactured. A typical example is as described above.

非経口投与のために、本発明の新規化合物の溶液は、滅菌水溶液、水性のプロピレングリコール、水性のビタミンEまたはゴマ油またはピーナッツ油（sesame or peanut oil）において使用される。上記水溶液は必要な場合に適当に緩衝され、十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤によりまず等張化される。上記水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。使用される上記滅菌された水系媒体はすべて当業者に公知の標準的な技術により、容易に利用することができる。   For parenteral administration, solutions of the novel compounds of this invention are used in sterile aqueous solutions, aqueous propylene glycol, aqueous vitamin E or sesame oil or sesame oil or peanut oil. The aqueous solution is suitably buffered when necessary and is first made isotonic with a liquid diluent using sufficient saline or glucose. The aqueous solution is particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. Any of the above sterilized aqueous media used can be readily utilized by standard techniques known to those skilled in the art.

注射溶液は、注射溶剤、好ましくは滅菌水の一部に有効成分および可能な添加剤を溶解させ、溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌してそれを適当なアンプルまたはバイアルに満たすことにより製造することができる。本技術分野で従来用いられる適当な添加剤、例えば等張化剤（tonicity agents）、保存剤、酸化防止剤等を添加することができる。   Injectable solutions are prepared by dissolving the active ingredient and possible additives in an injectable solvent, preferably sterile water, adjusting the solution to the desired volume, sterilizing the solution and filling it into a suitable ampoule or vial. Can be manufactured. Any suitable additive conventionally used in the art can be added, such as tonicity agents, preservatives, antioxidants and the like.

適切な薬学的担体には、不活性な固体の希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶剤が含まれる。   Suitable pharmaceutical carriers include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solution and various organic solvents.

固体の担体の例は、乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、滑石（talc）、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテル、トウモロコシでんぷん、ジャガイモでんぷん、タルカム（talcum）、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、増粘剤（gums）および同類のものである。   Examples of solid carriers are lactose, gypsum, sucrose, cyclodextrin, talc, agar, pectin, acacia, stearic acid and lower alkyl ethers of cellulose, corn starch, potato starch, talcum , Magnesium stearate, gelatin, lactose, gums and the like.

上記目的のために通常使用される、着色剤、 香味剤、保存剤等のような他のアジュバントまたは添加剤は、有効成分と適合するならば使用することができる。   Other adjuvants or additives commonly used for the above purposes, such as colorants, flavoring agents, preservatives and the like, can be used provided they are compatible with the active ingredient.

液体の担体の例としては、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に上記担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような本技術分野で公知の徐放物質を、単独でまたはワックス（wax）と混合して含むことができる。   Examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil, phospholipid, fatty acid, fatty acid amine, polyoxyethylene and water. Similarly, the carrier or diluent may include sustained release materials known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or mixed with a wax.

本発明の新規化合物および薬学的に許容される担体を組み合わせることにより形成される医薬調合物は、開示された投与経路に適した種々の投与形態で容易に投与される。上記製剤は、都合よく当業者に公知の単位用量の形態で容易に存在することができる。   Pharmaceutical formulations formed by combining the novel compounds of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier are readily administered in a variety of dosage forms suitable for the disclosed route of administration. The formulation can conveniently be present in unit dosage form conveniently known to those skilled in the art.

経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の有効成分を含むカプセル剤または錠剤のような個別の単位として存在することができ、それらは1つ以上の安定な賦形剤を含むことができる。さらに、経口に利用することができる製剤は、散剤または顆粒剤、水系もしくは非水系液体での溶剤もしくは懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤の形態でよい。   Formulations of the present invention suitable for oral administration can exist as discrete units, such as capsules or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient, which contain one or more stable excipients. Can be included. Furthermore, formulations which can be used orally may be in the form of powders or granules, solvents or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids, or oil-in-water or water-in-oil liquid emulsions.

経口投与に固体の担体が使用される場合には、調合物は錠剤、散剤または小丸薬（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納されているか、またはトローチ剤またはドロップ剤の形態でよい。   If a solid carrier is used for oral administration, the preparation may be contained in a hard gelatin capsule in the form of a tablet, powder or pellet, or in the form of a troche or drop.

固体の担体の量は幅広く変化するが、通常、約25 mgから約1 gまでである。   The amount of solid carrier will vary widely but will usually be from about 25 mg to about 1 g.

液体の担体が使用される場合には、調合物はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤または水系もしくは非水系の液体懸濁液もしくは溶液のような注射用滅菌液体の形態でよい。   If a liquid carrier is used, the preparation may be in the form of a syrup, emulsion, soft gelatin capsule or sterile injectable liquid such as an aqueous or nonaqueous liquid suspension or solution.

所望である場合には、本発明の医薬調合物は、上述のような薬理学的活性物質と組み合わせて式I、XI、XII、XIII、XIVまたはXVの化合物を含むことができる。   If desired, the pharmaceutical formulations of the invention can comprise a compound of formula I, XI, XII, XIII, XIV or XV in combination with a pharmacologically active agent as described above.

本発明の製剤化方法の典型的な例は以下のとおりである。
1)遊離塩基として算出される5.0 mgの本発明化合物を含む錠剤：
式I, XI, XII, XIII, XIVまたはXVの化合物 5.0 mg
乳糖 60 mg
トウモロコシでんぷん（Maize starch） 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.4 mg
微晶性セルロース（Microcrystalline cellulose） 19.2 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 2.4 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.84 mg
2)遊離塩基として算出される5.0 mgの本発明化合物を含む錠剤：
式I, XI, XII, XIII, XIVまたはXVの化合物 0.5 mg
乳糖 46.9 mg
トウモロコシでんぷん 23.5 mg
ポビドン（Povidone） 1.8 mg
微晶性セルロース 14.4 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 1.8 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.63 mg
3)1ミリリットルあたりに以下を含むシロップ剤：
式I, XI, XII, XIII, XIVまたはXVの化合物 25 mg
ソルビトール（Sorbitol） 500 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 15 mg
グリセロール 50 mg
メチル-パラベン 1 mg
プロピル-パラベン 0.1 mg
エタノール 0.005mL
フレイバー（Flavour） 0.05 mg
サッカリンナトリウム 0.5 mg
水で1 mLに
4)1ミリリットルあたりに以下を含む注射溶液：
式I, XI, XII, XIII, XIVまたはXVの化合物 0.5 mg
ソルビトール 5.1 mg
酢酸 0.05 mg
サッカリンナトリウム 0.5 mg
水で1 mLに
（本発明の化合物の製造）
R1、R1’、R2、R2’、R3、U、Y、X、Z、qおよびsが上記のように定義される、一般式Iで表される本発明の化合物は、以下の反応式、 A typical example of the formulation method of the present invention is as follows.
1) Tablets containing 5.0 mg of the compound of the present invention calculated as free base:
Compound of formula I, XI, XII, XIII, XIV or XV 5.0 mg
Lactose 60 mg
Maize starch 30 mg
Hydroxypropylcellulose 2.4 mg
Microcrystalline cellulose 19.2 mg
Croscarmellose sodium type A 2.4 mg
Magnesium stearate 0.84 mg
2) Tablets containing 5.0 mg of the compound of the present invention calculated as the free base:
Compound of formula I, XI, XII, XIII, XIV or XV 0.5 mg
Lactose 46.9 mg
Corn starch 23.5 mg
Povidone 1.8 mg
Microcrystalline cellulose 14.4 mg
Croscarmellose sodium type A 1.8 mg
Magnesium stearate 0.63 mg
3) Syrup containing the following per milliliter:
Compound of formula I, XI, XII, XIII, XIV or XV 25 mg
Sorbitol 500 mg
Hydroxypropylcellulose 15 mg
Glycerol 50 mg
Methyl-paraben 1 mg
Propyl-paraben 0.1 mg
Ethanol 0.005mL
Flavor 0.05 mg
Saccharin sodium 0.5 mg
1 mL with water
4) Injection solution containing the following per milliliter:
Compound of formula I, XI, XII, XIII, XIV or XV 0.5 mg
Sorbitol 5.1 mg
Acetic acid 0.05 mg
Saccharin sodium 0.5 mg
1 mL with water (Production of the compound of the present invention)
R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 2 ′ , R 3 , U, Y, X, Z, q and s, as defined above, are compounds of the invention represented by general formula I The following reaction formula,

Figure 2006520333
Figure 2006520333

で示されるようなおよび以下の記載のような方法により製造される。上記の「Scheme A」、「Scheme B」および「Scheme C」はそれぞれ「スキームA」、「スキームB」および「スキームC」を意味する。また、上記の「Option if (U)s-R2 is H」は「(U)s-R2がHである場合に選択可能」を、そして「Br or I」は「BrまたはI」をそれぞれ意味する。 As described below and as described below. The above “Scheme A”, “Scheme B” and “Scheme C” mean “Scheme A”, “Scheme B” and “Scheme C”, respectively. Also, "Option if (U) s -R 2 is H" above is "selectable when (U) s -R 2 is H", and "Br or I" is "Br or I" Each means.

一般式II、IIIa、IIIb、IV、V、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVIIおよびXXVIIIの化合物において、R1、R1’、R2、R2’、R3、U、Y、X、Z、qおよびsは式Iの場合に定義されたとおりであり、一般式XXII、XXIII、XXIVおよびXXVの化合物においては、R1はアシルではない。 In the compounds of the general formulas II, IIIa, IIIb, IV, V, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII and XXVIII, R 1 , R 1 ′ , R 2 , R 2 ′ , R 3 , U, Y, X, Z, q and s are as defined for Formula I, and in the compounds of general formulas XXII, XXIII, XXIV and XXV, R 1 is not acyl.

一般式II、XX、XXIII、XXIVおよびXXVIの化合物は、市販のものから入手されるか、または当業者に公知の標準的な方法により製造される。   Compounds of general formula II, XX, XXIII, XXIV and XXVI are either commercially available or are prepared by standard methods known to those skilled in the art.

一般式IIIaおよびIIIbの化合物は、市販のものから入手されるか、または当業者に公知の標準的な方法により以下のように製造される。   Compounds of general formula IIIa and IIIb are obtained from commercial sources or prepared by standard methods known to those skilled in the art as follows.

一般式XXIIの化合物は、一般式XXの置換されたp-ブロモ-アニリンまたはp-ヨード-アニリンを、室温または還流温度のような適温下、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤中で、ピリジン、トリアルキルアミン、炭酸カリウム、酸化マグネシウムもしくはリチウム-、ナトリウム-またはカリウムアルコラートのような塩基の付加を伴ってまたは伴わないで、適当に置換された酸塩化物、酸臭化物、酸ヨウ化物、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、クロロギ酸、イソシアネートのような適当な求電子試薬と適切に反応させることにより製造することができる。これらの一般式XXIの誘導体は、-30 oCまたは0 oCのような適温下、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤中で、ハロゲン化メチルマグネシウム、ハロゲン化イソプロピルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウムを用いる、または塩基としてジブチルマグネシウムのようなジアルキルマグネシウムを用いるNH-官能基（NH-function）での酸-塩基反応に付される。酸-塩基反応は、その後in situで引き続き、-78 oCまたは0 oCのような適温下、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤中で、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウムまたはtert-ブチルリチウムのようなアルキルリチウムの付加によりリチウム-ハロゲン交換が行われる。有機金属類をその後、DMFのような適当なホルミル化試薬または塩化アセチルのような適当なアシル化試薬と反応させる。概要については「Wakefield (B. J. Wakefield, “Organomagnesium Methods in Organic Synthesis”, Academic Press, 1995)」および「Brandsma & Verkruijsse (L. Brandsma and H. D. Verkruijsse, “Preparative Polar Organometallic Chemistry”, Springer-Verlag, 1987)」を参照のこと。 Compounds of general formula XXII can be substituted with substituted p-bromo-aniline or p-iodo-aniline of general formula XX, such as ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile or diethyl ether at an appropriate temperature such as room temperature or reflux temperature. Appropriately substituted acid chlorides with or without the addition of a base such as pyridine, trialkylamine, potassium carbonate, magnesium oxide or lithium-, sodium- or potassium alcoholate in a suitable solvent, It can be prepared by appropriately reacting with an appropriate electrophile such as acid bromide, acid iodide, sulfonyl chloride, carbamoyl chloride, chloroformate, or isocyanate. These derivatives of general formula XXI are halogenated, such as methylmagnesium halide, isopropylmagnesium halide, in a suitable solvent, such as tetrahydrofuran or diethyl ether, at an appropriate temperature, such as -30 ° C or 0 ° C. It is subjected to an acid-base reaction with an NH-function using an alkylmagnesium or using a dialkylmagnesium such as dibutylmagnesium as a base. The acid-base reaction is then continued in situ, followed by n-butyllithium, sec-butyllithium or tert in a suitable solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether at a suitable temperature such as -78 ° C or 0 ° C. Lithium-halogen exchange takes place by addition of alkyllithium such as -butyllithium. The organometallic is then reacted with a suitable formylation reagent such as DMF or a suitable acylation reagent such as acetyl chloride. For an overview, see “Wakefield (BJ Wakefield,“ Organomagnesium Methods in Organic Synthesis ”, Academic Press, 1995)” and “Brandsma & Verkruijsse (L. Brandsma and HD Verkruijsse,“ Preparative Polar Organometallic Chemistry ”, Springer-Verlag, 1987). checking ...

もう1つの方法として、一般式XXIIの化合物は、「S. L. Buchwald et al. (J. Yin and S. L. Buchwald, Organic Letters, 2000, 2, 1101)」に記載されているように、パラジウムが触媒する、適当に置換された一般式XXIIIのp-ブロモまたはp-ヨード誘導体と適当に置換されたアミドまたはカルバメートとの間のC-N結合-形成反応により製造することができる。   Alternatively, the compound of general formula XXII is palladium-catalyzed as described in “SL Buchwald et al. (J. Yin and SL Buchwald, Organic Letters, 2000, 2, 1101)” It can be prepared by a CN bond-forming reaction between an appropriately substituted p-bromo or p-iodo derivative of the general formula XXIII and an appropriately substituted amide or carbamate.

もう1つの方法として、一般式XXIIの化合物は、適当に置換された一般式XXIVのアニリンを、室温または還流温度のような適温下、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤中で、ピリジン、トリアルキルアミン、カリウムカルボナート、酸化マグネシウムまたはリチウム-、ナトリウム-またはカリウムアルコラートのような塩基の付加を伴ってまたは伴わないで、適当に置換された酸塩化物, 酸臭化物、酸ヨウ化物、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、クロロギ酸、イソシアネートのような適当な求電子試薬と反応させることにより製造することができる。   Alternatively, compounds of general formula XXII can be prepared by appropriately replacing anilines of general formula XXIV with appropriate temperatures such as ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile or diethyl ether at an appropriate temperature such as room temperature or reflux temperature. Appropriately substituted acid chlorides, acids with or without the addition of bases such as pyridine, trialkylamines, potassium carbonate, magnesium oxide or lithium-, sodium- or potassium alcoholates It can be prepared by reacting with a suitable electrophile such as bromide, acid iodide, sulfonyl chloride, carbamoyl chloride, chloroformate, isocyanate.

一般式XXVの化合物は、0 oCまたは室温のような適温下における、無水酢酸／硝酸、硫酸／硝酸、硫酸／硝酸ナトリウムまたはカリウム、トリフルオロ酢酸／硝酸ナトリウムまたはカリウムのような標準的なニトロ化条件下での、 (U)s-R2が水素である一般式XXIIの化合物のニトロ化により製造することができる。 The compound of general formula XXV is a standard nitro such as acetic anhydride / nitric acid, sulfuric acid / nitric acid, sulfuric acid / sodium nitrate or potassium, trifluoroacetic acid / sodium nitrate or potassium at a suitable temperature such as 0 ° C. or room temperature. It can be prepared by nitration of a compound of general formula XXII, wherein (U) s -R 2 is hydrogen under nitriding conditions.

一般式XXVIIの化合物は、一般式XXVIの化合物を、室温または還流温度のような適温下、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤中で、ピリジン、トリアルキルアミン、カリウムカルボナート、酸化マグネシウムまたはリチウム-、ナトリウム-またはカリウムアルコラートのような塩基の付加を伴ってまたは伴わないで、適当に置換された酸塩化物、酸臭化物、酸ヨウ化物、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、クロロギ酸、イソシアネートのような適当な求電子試薬と反応させることにより製造することができる。   The compound of general formula XXVII is obtained by converting pyridine, trialkylamine, compound of general formula XXVI in a suitable solvent such as ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile or diethyl ether at an appropriate temperature such as room temperature or reflux temperature. Suitably substituted acid chlorides, acid bromides, acid iodides, sulfonyl chlorides, carbamoyl chlorides with or without the addition of bases such as potassium carbonate, magnesium oxide or lithium-, sodium- or potassium alcoholates It can be produced by reacting with an appropriate electrophile such as chloroformic acid or isocyanate.

一般式XXVIIIの化合物は、還流温度のような適温下、テトラクロロメタンまたはベンゼンのような適当な溶剤中の、N-ブロモスクシニミドおよびジベンゾイルペルオキシドとの反応のような当業者に公知のラジカルハロゲン化反応により、一般式XXVIIの化合物から製造することができる。   Compounds of general formula XXVIII are known to those skilled in the art such as reaction with N-bromosuccinimide and dibenzoyl peroxide in a suitable solvent such as tetrachloromethane or benzene at a suitable temperature such as reflux temperature. It can be produced from a compound of general formula XXVII by radical halogenation reaction.

一般式Vのいくつかの化合物は、当業者に公知の、適温下、メタノール、エタノール、 テトラヒドロフラン、水、ジオキサンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤下における、触媒量の酸の付加を伴うまたは伴わない、ホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウム（sodium cyanoborohydridecyano）のような還元試薬を用いたY-NH2型のアミンでの、一般式XXVの化合物の還元アミノ化反応により製造することができる。 Some compounds of general formula V involve the addition of a catalytic amount of acid, known to those skilled in the art, at a suitable temperature, such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, dioxane or mixtures thereof, or Can be prepared by reductive amination of compounds of general formula XXV with Y-NH 2 type amines using a reducing reagent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydridecyano without it .

もう1つの方法として、一般式XXVの化合物は、適温下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、キシレンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤中で、酢酸のような酸の触媒量の付加を伴ってまたは伴わないで、Y-NH2型のアミンと反応させてイミンを形成することができ、それは結晶化によりまたは溶剤の蒸発により単離することができる。上記イミンは、適温下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジオキサンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤中で、酢酸のような酸の触媒量の付加を伴ってまたは伴わないで、ホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウムのような還元試薬を用いて還元することができ、一般式Vの化合物が得られる。 Alternatively, the compound of general formula XXV is accompanied by the addition of a catalytic amount of an acid such as acetic acid in a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, xylene or mixtures thereof at the appropriate temperature. With or without, it can be reacted with an amine of the Y-NH 2 form to form an imine, which can be isolated by crystallization or by evaporation of the solvent. The imine is a borohydride with or without addition of a catalytic amount of an acid such as acetic acid in a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, dioxane or mixtures thereof at the appropriate temperature. Reduction can be achieved using a reducing reagent such as sodium or sodium cyanoborohydride to give compounds of general formula V.

もう1つの方法として、一般式Vの化合物のいくつかは、一般式XXVIIIの化合物を、適温下、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中で、トリアルキルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の付加を伴ってまたは伴わないで、Y-NH2型のアミン、例えば4-tert-ブチルアニリンと反応させることにより製造することができる。 Alternatively, some of the compounds of general formula V may be prepared by reacting a compound of general formula XXVIII with a trialkylamine or carbonate in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or N, N-dimethylformamide at the appropriate temperature. It can be prepared by reacting with an amine of the Y-NH 2 type, for example 4-tert-butylaniline, with or without the addition of a base such as potassium.

もう1つの方法として、一般式Vの化合物のいくつかは、0 oCまたは室温のような適温における、無水酢酸/硝酸、硫酸/硝酸、硫酸/硝酸ナトリウムまたはカリウム、トリフルオロ酢酸/硝酸ナトリウムまたはカリウムのような標準的なニトロ化条件下での、(U)s-R2が水素である一般式IVの化合物のニトロ化、引き続いての、適温下、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中での、トリアルキルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の付加を伴うまたは伴わない、Y-NH2型のアミン、例えば4-tert-ブチルアニリンとの反応によって製造することができる。 Alternatively, some of the compounds of general formula V, 0 o in C or a suitable temperature such as room temperature, acetic / nitric anhydride, sulfuric acid / nitric acid, sulfuric acid / sodium nitrate or potassium, trifluoroacetic acid / sodium nitrate or Nitration of compounds of general formula IV in which (U) s -R 2 is hydrogen under standard nitration conditions such as potassium, followed by tetrahydrofuran, dioxane or N, N-dimethyl at the appropriate temperature. Prepared by reaction with an amine of the Y-NH 2 type, for example 4-tert-butylaniline, with or without the addition of a base such as trialkylamine or potassium carbonate in a suitable solvent such as formamide be able to.

もう1つの方法としては、適当なカルボン酸をボランのような適当な還元試薬で還元させ、カルボン酸エステルをジイソブチルアルミニウム水素化物のような適当な還元試薬で還元させる。その結果生じるベンジル型アルコールを、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（perruthenate）/N-メチルモルホリン-N-オキシド、クロロクロム酸ピリジニウムまたはジメチルスルホキシド/ オキサリルクロライド（oxalylchloride）のような適当な酸化剤と反応させ、一般式IIIbの化合物を得る。さらに、R2のバリエーションに合わせて、R2= メチル、U = 酸素およびs = 1である一般式IIIaの化合物は、0 °Cまたは室温のような適温下、ジクロロメタンのような適当な溶剤中で、三臭化ホウ素での処理のような当業者に公知の方法により脱メチル化することができる。その結果生じるフェノールを、当業者に公知の方法により、U = 酸素およびs = 1である一般式IIIaの化合物に変換することができる。上記方法には、(a)室温または還流温度のような適温下における、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドまたは1,2-ジクロロエタンのような適当な溶剤中での、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル,塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル、炭酸塩化物、炭酸臭化物または炭酸無水物のような求電子物質との反応；(b) 光延反応（O. Mitsunobu Synthesis 1981, 1）として公知の条件下での、アルキル、ベンジルまたはヘテロアリールアルキルアルコールとの反応が含まれる。 Alternatively, the appropriate carboxylic acid is reduced with a suitable reducing reagent such as borane and the carboxylic acid ester is reduced with a suitable reducing reagent such as diisobutylaluminum hydride. The resulting benzylic alcohol is reacted with a suitable oxidizing agent such as tetrapropylammonium perruthenate / N-methylmorpholine-N-oxide, pyridinium chlorochromate or dimethyl sulfoxide / oxalylchloride. To obtain a compound of general formula IIIb. Furthermore, in accordance with the variation of R 2, R 2 = methyl, U = compound of oxygen and s = 1 a is Formula IIIa is, 0 ° C or a suitable temperature under such as room temperature, a suitable solvent such as dichloromethane And can be demethylated by methods known to those skilled in the art, such as treatment with boron tribromide. The resulting phenol can be converted to a compound of general formula IIIa where U = oxygen and s = 1 by methods known to those skilled in the art. The above process includes (a) alkyl chloride, alkyl bromide, in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or 1,2-dichloroethane at an appropriate temperature such as room temperature or reflux temperature, Reaction with electrophiles such as alkyl iodide, benzyl chloride, benzyl bromide, benzyl iodide, carbonate, carbonate bromide or anhydride; (b) as Mitsunobu Synthesis (O. Mitsunobu Synthesis 1981, 1) Reaction with alkyl, benzyl or heteroarylalkyl alcohols under known conditions is included.

もう1つの方法として、一般式IIIaの化合物は、一般式IIの化合物を、室温または還流温度のような適温下、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤中で、ピリジン、トリアルキルアミン、炭酸カリウム、酸化マグネシウムまたはリチウム-、ナトリウム-またはカリウムアルコラートのような塩基の付加を伴ってまたは伴わないで、適当に置換された酸塩化物、酸臭化物、酸ヨウ化物、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、クロロギ酸、イソシアネートのような適当な求電子試薬と反応させることにより製造することができる。   Alternatively, the compound of general formula IIIa can be prepared by subjecting the compound of general formula II to a suitable solvent such as ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile or diethyl ether at a suitable temperature such as room temperature or reflux temperature. Appropriately substituted acid chlorides, acid bromides, acid iodides with or without the addition of bases such as pyridine, trialkylamine, potassium carbonate, magnesium oxide or lithium-, sodium- or potassium alcoholates, It can be prepared by reacting with a suitable electrophile such as sulfonyl chloride, carbamoyl chloride, chloroformate, isocyanate.

一般式IVの化合物を、還流温度のような適温下における、テトラクロロメタンまたはベンゼンのような適当な溶剤中での、N-ブロモスクシミドおよびジベンゾイルペルオキシドとの反応のような当業者に公知のラジカルハロゲン化反応により、一般式IIIaの化合物から製造することができる。   Radicals known to those skilled in the art, such as reaction with N-bromosuccinimide and dibenzoyl peroxide in a suitable solvent such as tetrachloromethane or benzene at a suitable temperature such as reflux temperature. It can be produced from a compound of general formula IIIa by a halogenation reaction.

一般式Iの化合物のいくつかは、一般式IVの化合物を、適温下、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中で、トリアルキルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の付加を伴ってまたは伴わないで、Y-NH2型のアミン、例えば4-tert-ブチルアニリンと反応させることにより製造することができる。 Some of the compounds of general formula I can be obtained by converting a compound of general formula IV with a base such as trialkylamine or potassium carbonate in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or N, N-dimethylformamide at the appropriate temperature. It can be prepared by reacting with an amine of the Y-NH 2 type, for example 4-tert-butylaniline, with or without addition.

一般式Iの化合物は、当業者に公知である、適温下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジオキサンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤中での、酢酸または塩酸のような酸の触媒量を伴うまたは伴わない、ホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウムのような還元試薬を用いる一般式IIIbおよびXXIIの化合物の、Y-NH2型のアミンでの還元アミノ化反応により製造することができる。 Compounds of general formula I are known to those skilled in the art and are catalytic amounts of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid in a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, dioxane or mixtures thereof at an appropriate temperature. Can be prepared by reductive amination of compounds of general formula IIIb and XXII with amines of the Y-NH 2 form using a reducing reagent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride with or without .

もう1つの方法として、一般式IIIbおよびXXIIの化合物は、適温下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、キシレンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤中で、酢酸のような酸の触媒量の付加を伴ってまたは伴わないで、Y-NH2型のアミンと反応させ、イミンを形成させることができ、それは結晶化によりまたは溶剤の蒸発により単離することができる。上記イミンを、適温下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジオキサンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤中で、酢酸のような酸の触媒量を伴ってまたは伴わないで、ホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウムのような還元試薬を用いて還元して、一般式Iの化合物を得ることができる。 Alternatively, the compounds of general formulas IIIb and XXII can be added at a suitable temperature with a catalytic amount of an acid such as acetic acid in a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, xylene or mixtures thereof. With or without, it can be reacted with an amine of the Y-NH 2 form to form an imine, which can be isolated by crystallization or by evaporation of the solvent. The above-mentioned imine is added at appropriate temperature in a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, dioxane or mixtures thereof, with or without a catalytic amount of an acid such as acetic acid, or sodium borohydride or Reduction with a reducing reagent such as sodium cyanoborohydride can give compounds of general formula I.

もう1つの方法として、一般式Iの化合物は、一般式Vの化合物を、テトラヒドロフランまたはエタノールのような適当な溶剤中で、塩酸水溶液またはアルコール・塩化アンモニウムまたは亜ジチオン酸ナトリウム水溶液中の鉄または亜鉛粉のような適当な還元試薬と反応させることにより製造することができる。   Alternatively, the compound of general formula I may be prepared by reacting the compound of general formula V with iron or zinc in aqueous hydrochloric acid or alcohol / ammonium chloride or aqueous sodium dithionite in a suitable solvent such as tetrahydrofuran or ethanol. It can be produced by reacting with an appropriate reducing reagent such as powder.

UがNR2’およびsが1であって、R2および場合によりR2’が水素でない一般式Iの化合物を得るために、当業者に公知の方法により、tertブチルオキシカルボニルのような保護基を一般式Vの化合物のベンジル位の窒素に導入した後に、ニトロ基を還元する。この保護基を、R2および場合によりR2’を導入した後に、公知の方法により切断し、上記の導入は以下の方法のうち1つ以上を用いて達成される。 In order to obtain compounds of general formula I in which U is NR 2 ′ and s is 1 and R 2 and optionally R 2 ′ are not hydrogen, protection such as tertbutyloxycarbonyl can be achieved by methods known to those skilled in the art. After introducing the group into the benzylic nitrogen of the compound of general formula V, the nitro group is reduced. This protecting group is cleaved by known methods after the introduction of R 2 and optionally R 2 ′, and the introduction is accomplished using one or more of the following methods.

適温下での、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジオキサンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤における、酢酸のような酸の触媒量の付加を伴うまたは伴わない、適当なアルデヒドおよびホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウムのような還元試薬を用いた還元アルキル化過程により、上記に記載するようなR2を導入する。 Appropriate aldehyde and sodium borohydride with or without the addition of a catalytic amount of an acid such as acetic acid in a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, dioxane or mixtures thereof at the appropriate temperature Alternatively, R 2 as described above is introduced by a reductive alkylation process using a reducing reagent such as sodium cyanoborohydride.

適温下での、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジオキサンまたはそれらの混合物のような適当な溶剤における、酢酸のような酸の触媒量の付加を伴うまたは伴わない、適当なアルデヒドおよびホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウムのような還元試薬を用いた付加的な還元アルキル化工程により、上記に記載するようなR2を任意に導入する。 Appropriate aldehyde and sodium borohydride with or without the addition of a catalytic amount of an acid such as acetic acid in a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, dioxane or mixtures thereof at the appropriate temperature Alternatively, R 2 as described above is optionally introduced by an additional reductive alkylation step using a reducing reagent such as sodium cyanoborohydride.

もう1つの方法として、R2’またはR2は、上記のように、適温下、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジエチルエーテルのような溶剤中における、トリアルキルアミン、炭酸カリウム、酸化マグネシウムまたはリチウム-、ナトリウム-またはカリウムアルコラートのような塩基の付加を伴う、酸塩化物、酸臭化物、酸ヨウ化物、塩化スルホニルおよびギ酸アルキルのような適当な求電子試薬を用いるアシル化反応により導入することができる。
Alternatively, R 2 ′ or R 2 can be trialkylamine, potassium carbonate, magnesium oxide or a solvent in a solvent such as ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile or diethyl ether at an appropriate temperature as described above. Introducing by an acylation reaction using a suitable electrophile such as acid chloride, acid bromide, acid iodide, sulfonyl chloride and alkyl formate, with the addition of a base such as lithium-, sodium- or potassium alcoholate Can do.

分析LC-MSデータは、イオンスプレー源を装備したPE Sciex API 150EX装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステムで得た。カラム: 粒子サイズ3.5 μmの 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 カラム; 溶剤系: A = 水/トリフルオロ酢酸 (100:0.05) および B = 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03); 方法: 4分間で90% A から100% Bまでおよび流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。純度は%で表し、UV (254 nm) およびELSD トレース（trace）の積分（integration）により決定した。保持時間 (RT) は分で表す。   Analytical LC-MS data was obtained on a PE Sciex API 150EX instrument equipped with an ion spray source and a Shimadzu LC-8A / SLC-10A LC system. Column: 30 x 4.6 mm Waters Symmetry C18 column with a particle size of 3.5 μm; solvent system: A = water / trifluoroacetic acid (100: 0.05) and B = water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (5: 95: 0.03); method : Elution with a linear gradient from 90% A to 100% B in 4 minutes and a flow rate of 2 mL / min. Purity was expressed in% and was determined by integration of UV (254 nm) and ELSD trace. Retention time (RT) is expressed in minutes.

1H NMRスペクトルは500.13 MHzで、および13C NMRスペクトルは125.76 MHzで記録し、両方ともブルカ（Bruker）Avance DRX500装置を用いた。重水素置換クロロホルム(99.8%D)またはジメチルスルホキシド（99.8%D）を溶剤として使用した。TMSを内部参照標準として使用した。化学シフトはppm値で表す。以下の略語: s =シングレット（singlet）、 d =ダブレット（doublet）、 t =トリプレット（triplet）、 q = カルテット（quartet）、 qui = クインテット（quintet）、 h = ヘプテット（heptet）、 dd = ダブルダブレット（double doublet）、 dt =ダブルトリプレット（double triplet）、 dq = ダブルカルテット（double quartet）、 tt = トリプレットのトリプレット（triplet of triplets）、 m = マルチプレット（multiplet）および b = ブロード（broad）は、NMRシグナルの多重度に対して使用される。 1 H NMR spectra were recorded at 500.13 MHz and 13 C NMR spectra were recorded at 125.76 MHz, both using a Bruker Avance DRX500 instrument. Deuterium-substituted chloroform (99.8% D) or dimethyl sulfoxide (99.8% D) was used as a solvent. TMS was used as an internal reference standard. Chemical shifts are expressed in ppm. The following abbreviations: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qui = quintet, h = heptet, dd = double doublet (Double doublet), dt = double triplet, dq = double quartet, tt = triplet of triplets, m = multiplet and b = broad Used for multiplicity of NMR signals.

（中間体の製造）
(4-メチル-2-ニトロフェニル)-カルバミン酸エチルエステル
4-メチル-2-ニトロアニリン (45.7 g, 0.30 mol) をテトラヒドロフラン (350 mL) に溶解させK2CO3(50 g, 0.36 mol)を添加した。THF (50 mL) に溶解させたクロロギ酸エチル (39.1 g, 0.36 mol) を添加し、上記溶液を18時間還流した。上記混合物を常温（ambient temperature）まで冷却し、固体をろ過により除去した。上記溶液を減圧下で濃縮し、その結果生じる固体をエタノールから再結晶化させ、黄色結晶として47.1 g (70 %) の表題化合物を得た。LC/MS (m/z) 224.9 (MH+); RT = 3.08 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 2.38 (s, 3H); 4.28 (q, 2H); 7.42 (d, 1H); 8.00 (s, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.70 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.4, 20.4, 61.9, 120.7, 125.6, 132.4, 133.1, 135.9, 136.9, 153.3 。 (Production of intermediates)
(4-Methyl-2-nitrophenyl) -carbamic acid ethyl ester
4-Methyl-2-nitroaniline (45.7 g, 0.30 mol) was dissolved in tetrahydrofuran (350 mL) and K 2 CO 3 (50 g, 0.36 mol) was added. Ethyl chloroformate (39.1 g, 0.36 mol) dissolved in THF (50 mL) was added and the solution was refluxed for 18 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and the solid was removed by filtration. The solution was concentrated under reduced pressure and the resulting solid was recrystallized from ethanol to give 47.1 g (70%) of the title compound as yellow crystals. LC / MS (m / z) 224.9 (MH <+> ); RT = 3.08. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 2.38 (s, 3H); 4.28 (q, 2H); 7.42 (d, 1H); 8.00 (s, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.70 (s, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.4, 20.4, 61.9, 120.7, 125.6, 132.4, 133.1, 135.9, 136.9, 153.3.

以下の中間体を同様に製造した。
(4-ブロモ-2-クロロフェニル)カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 278.9 (M+); RT = 3.45 。1H NMR (CDCl3): 1.38 (t, 3H); 4.30 (q, 2H); 7.10 (br s, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.55 (s, 1H); 8.12 (d, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.9, 62.2, 115.5, 121.3, 123.0, 131.2, 131.8, 134.5, 153.4 。
(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 262.8 (M+); RT = 3.21 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.27 (q, 2H); 6.80 (br s, 1H); 7.30 (br m, 2H); 8.05 (br m, 1H) 。
(4-ブロモ-2-メチルフェニル)カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 258.6 (M+); RT = 3.67 。1H NMR (CDCl3): 1.38 (t, 3H); 2.35 (s, 3H); 4.30 (q, 2H); 7.05 (br s, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.65 (s, 1H); 8.20 (d, 1H) 。
(4-アセチルフェニル)カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 207.8 (M+); RT = 2.16 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 2.60 (s, 3H); 4.27 (q, 2H); 7.00 (br s, 1H); 7.50 (d, 2H); 7.95 (d, 2H) 。13C NMR (CDCl3): 14.9, 26.8, 62.0, 118.0, 130.3, 132.5, 142.9, 153.5, 197.4 。
N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)ブチルアミド
LC/MS (m/z) 277.8 (MH+); RT = 3.00 。1H NMR (CDCl3): 0.95 (t, 3H); 1.70 (m, 2H); 2.35 (t, 2H); 7.32 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.50 (br s, 1H); 8.25 (d, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.1, 19.8, 40.3, 117.1, 122.9, 123.5, 131.2, 131.8, 134.3, 171.6 。
N-(4-ブロモフェニル)ブチルアミド
1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.35 (t, 2H); 7.15 (br s, 1H); 7.45 (br m, 4H) 。
N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ブチルアミド
1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.45 (t, 2H); 7.30 (br m, 3H); 8.30 (br m, 1H) 。
N-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ブチルアミド
LC/MS (m/z) 256.0 (M+); RT = 2.60。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.40 (t, 2H); 6.90 (br s, 1H); 7.35 (br m, 2H); 7.80 (br d, 1H)。13C NMR (CDCl3): 13.8, 17.6, 19.0, 39.5, 180.0, 124.9, 127.0, 130.5, 132.7, 133.1, 134.8, 171.3 。
(4-ブロモメチル-2-ニトロフェニル)-カルバミン酸エチルエステル
(4-メチル-2-ニトロフェニル)-カルバミン酸エチルエステル (22.4 g, 0.10 mol) をCCl4(300 mL) に溶解させ、N-ブロモスクシミド (17.8 g, 0.10 mmol)を添加し、引き続き過酸化ジベンソイル(0.73 g, 0.003 mol) を添加した。上記混合物を還流下12時間撹拌し、その後常温まで冷却した。上記混合物をろ過して、溶液を減圧下で濃縮した。残留した固体をメタノールから再結晶化させ、明るい黄色結晶として17.0 g (56 %) の表題化合物を得た。LC/MS (m/z) 304.3 (MH+); RT = 3.22 。1H NMR (CDCl3): 1.38 (t, 3H); 4.29 (q, 2H); 4.50 (s, 2H); 7.65 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.58 (d, 1H); 9.85 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.8, 31.5, 62.5, 121.6, 126.5, 132.4, 135.9, 136.0, 136.8, 153.4 。
(2-クロロ-4-ホルミルフェニル)カルバミン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気中、氷浴で冷却した状態で、乾燥テトラヒドロフラン (100 mL) に溶解させた (4-ブロモ-2-クロロフェニル)カルバミン酸エチルエステル (6.1 g, 21.9 mmol) に、ジブチルマグネシウム (11 mLの1.0 Mヘプタン溶液, 11 mmol) を添加し、溶液を30分間撹拌した。上記溶液をアセトン/ドライアイス浴を用いて-78 oCまで冷却し、n-ブチルリチウム (15 mLの1.6 Mヘキサン溶液) を、温度を-70 oC以下に保ちながら30分以上かけて添加した。上記混合物を1時間撹拌し、そしてDMF (3.2 g, 43.8 mmol) を滴加した。上記混合物を常温にして、1時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を添加することによりクエンチ（quenched）した。相を分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。生成物を、ヘプタン/酢酸エチル (1:0から5:1までの直線的勾配) で溶出するフラッシュマスターシステム（Flashmaster system）でシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物をプールして（pooled）、減圧下で蒸発させて、白色固体（2.5 g, 50%）として表題化合物を得た。
LC/MS (m/z) 228.1 (M+); RT = 2.55 。 1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 4.22 (q, 2H); 7.45 (br s, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.38 (d, 1H); 9.80 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.4, 62.2, 118.9, 122.2, 129.9, 130.2, 131.7, 140.2, 152.7, 189.7 。 The following intermediates were prepared similarly.
(4-Bromo-2-chlorophenyl) carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 278.9 (M <+> ); RT = 3.45. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.38 (t, 3H); 4.30 (q, 2H); 7.10 (br s, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.55 (s, 1H); 8.12 (d, 1H) . 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.9, 62.2, 115.5, 121.3, 123.0, 131.2, 131.8, 134.5, 153.4.
(4-Bromo-2-fluorophenyl) carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 262.8 (M + ); RT = 3.21. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 4.27 (q, 2H); 6.80 (br s, 1H); 7.30 (br m, 2H); 8.05 (br m, 1H).
(4-Bromo-2-methylphenyl) carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 258.6 (M + ); RT = 3.67. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.38 (t, 3H); 2.35 (s, 3H); 4.30 (q, 2H); 7.05 (br s, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.65 (s, 1H) ; 8.20 (d, 1H).
(4-Acetylphenyl) carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 207.8 (M <+> ); RT = 2.16. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 2.60 (s, 3H); 4.27 (q, 2H); 7.00 (br s, 1H); 7.50 (d, 2H); 7.95 (d, 2H) . 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.9, 26.8, 62.0, 118.0, 130.3, 132.5, 142.9, 153.5, 197.4.
N- (4-Bromo-2-chlorophenyl) butyramide
LC / MS (m / z) 277.8 (MH <+> ); RT = 3.00. 1 H NMR (CDCl 3 ): 0.95 (t, 3H); 1.70 (m, 2H); 2.35 (t, 2H); 7.32 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.50 (br s, 1H) ; 8.25 (d, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.1, 19.8, 40.3, 117.1, 122.9, 123.5, 131.2, 131.8, 134.3, 171.6.
N- (4-Bromophenyl) butyramide
1 H NMR (CDCl 3 ): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.35 (t, 2H); 7.15 (br s, 1H); 7.45 (br m, 4H).
N- (4-Bromo-2-fluorophenyl) butyramide
1 H NMR (CDCl 3 ): 1.05 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.45 (t, 2H); 7.30 (br m, 3H); 8.30 (br m, 1H).
N- (4-Bromo-2-methylphenyl) butyramide
LC / MS (m / z) 256.0 (M + ); RT = 2.60. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.40 (t, 2H); 6.90 (br s, 1H); 7.35 (br m, 2H ); 7.80 (br d, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 13.8, 17.6, 19.0, 39.5, 180.0, 124.9, 127.0, 130.5, 132.7, 133.1, 134.8, 171.3.
(4-Bromomethyl-2-nitrophenyl) -carbamic acid ethyl ester
(4-Methyl-2-nitrophenyl) -carbamic acid ethyl ester (22.4 g, 0.10 mol) was dissolved in CCl 4 (300 mL), N-bromosuccinimide (17.8 g, 0.10 mmol) was added, followed by peroxidation. Dibensoyl (0.73 g, 0.003 mol) was added. The mixture was stirred under reflux for 12 hours and then cooled to room temperature. The mixture was filtered and the solution was concentrated under reduced pressure. The remaining solid was recrystallized from methanol to give 17.0 g (56%) of the title compound as bright yellow crystals. LC / MS (m / z) 304.3 (MH <+> ); RT = 3.22. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.38 (t, 3H); 4.29 (q, 2H); 4.50 (s, 2H); 7.65 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.58 (d, 1H); 9.85 (s, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.8, 31.5, 62.5, 121.6, 126.5, 132.4, 135.9, 136.0, 136.8, 153.4.
(2-Chloro-4-formylphenyl) carbamic acid ethyl ester (4-Bromo-2-chlorophenyl) carbamic acid ethyl ester dissolved in dry tetrahydrofuran (100 mL) with cooling in an ice bath in an argon atmosphere ( To 6.1 g, 21.9 mmol) dibutylmagnesium (11 mL of a 1.0 M heptane solution, 11 mmol) was added and the solution was stirred for 30 minutes. Cool the above solution to -78 ° C using an acetone / dry ice bath and add n-butyllithium (15 mL of 1.6 M hexane solution) over 30 min, keeping the temperature below -70 ° C. did. The mixture was stirred for 1 hour and DMF (3.2 g, 43.8 mmol) was added dropwise. The mixture was brought to ambient temperature and stirred for 1 hour and quenched by adding aqueous ammonium chloride (50 mL). The phases were separated and the organic phase was evaporated under reduced pressure. The product was purified by column chromatography using silica gel on a Flashmaster system eluting with heptane / ethyl acetate (linear gradient from 1: 0 to 5: 1). The product was pooled and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white solid (2.5 g, 50%).
LC / MS (m / z) 228.1 (M + ); RT = 2.55. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 4.22 (q, 2H); 7.45 (br s, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.38 (d, 1H) ; 9.80 (s, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.4, 62.2, 118.9, 122.2, 129.9, 130.2, 131.7, 140.2, 152.7, 189.7.

以下の中間体を同様に製造した。
(2-フルオロ-4-ホルミルフェニル)カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 211.9 (M+); RT = 2.24 。1H NMR (CDCl3): 1.38 (t, 3H); 4.32 (q, 2H); 7.15 (br s, 1H); 7.60-7.72 (br m, 2H); 8.40 (br m, 1H); 9.90 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.4, 62.1, 114.2, 119.1, 128.2, 131.5, 132.6, 150.7, 152.7, 190.0 。
(4-ホルミル-2-メチルフェニル)カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 207.8 (M+); RT = 2.18 。1H NMR (CDCl3): 1.38 (t, 3H); 2.40 (s, 3H); 4.30 (q, 2H); 6.70 (br s, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 9.93 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.5, 17.5, 61.8, 118.6, 125.7, 130.1, 131.2, 131.4, 142.0, 153.1, 191.3 。
N-(4-ホルミルフェニル)ブチルアミド
LC/MS (m/z) 192.0 (M+); RT = 1.94 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 7.60 (br s, 1H); 7.72 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 9.95 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 13.7, 18.9, 39.8, 119.2, 131.2, 132.2, 143.6, 171.7, 191.1 。
N-(2-クロロ-4-ホルミルフェニル)ブチルアミド
LC/MS (m/z) 225.7 (M+); RT = 2.39 。1H NMR (CDCl3): 1.08 (t, 3H); 1.82 (m, 2H); 2.50 (t, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.90 (br s, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.70 (d, 1H); 9.90 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 13.7, 18.8, 40.0, 120.6, 122.8, 129.6, 130.3, 132.2, 139.8, 171.5, 189.8 。
N-(2-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ブチルアミド
LC/MS (m/z) 210.0 (M+); RT = 2.10 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.45 (t, 2H); 7.60 (m, 1H); 7.70 (br m, 3H); 8.65 (m, 1H); 9.90 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 13.7, 18.8, 39.8, 113.9, 120.8, 128.3, 132.2, 151.0, 152.9, 171.7, 190.0 。
N-(4-ホルミル-2-メチルフェニル)ブチルアミド
LC/MS (m/z) 206.0 (M+); RT = 1.98 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.85 (m, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.45 (t, 2H); 7.10 (br s, 1H); 7.70 (br m, 2H); 7.80 (br m, 1H); 8.35 (br m, 1H); 9.95 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 13.7, 17.6, 19.0, 39.8, 121.1, 127.0, 129.9, 131.2, 132.2, 141.7, 171.3, 191.3 。
(4-ホルミルフェニル)カルバミン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下で、4-ブロモベンズアルデヒド (9.25 g, 50 mmol)、カルバミン酸エチル (5.35 g, 60 mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム (288 mg, 1.0 mol%)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンチン (435 mg, 1.5 mol%) および炭酸セシウム (23.0 g, 70 mmol) を乾燥テトラヒドロフラン (100 mL) に溶解させ、混合物を80 oCで一晩加熱した。常温に冷却した後、上記混合物を酢酸エチル(100 mL) で希釈し、ろ過して、シリカゲルのショートプラグ（short plug）を通したろ過による精製を行った。減圧下における蒸発により、黄色固体として表題化合物 (9.3 g, 96.3%) を得た。
LC/MS (m/z) 193.7 (M+); RT = 2.12 。1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, 3H); 4.20 (q, 2H); 6.95 (br s, 1H); 7.50 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 9.85 (s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.9, 62.2, 118.4, 131.7, 132.0, 144.2, 153.4, 191.4 。 The following intermediates were prepared similarly.
(2-Fluoro-4-formylphenyl) carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 211.9 (M + ); RT = 2.24. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.38 (t, 3H); 4.32 (q, 2H); 7.15 (br s, 1H); 7.60-7.72 (br m, 2H); 8.40 (br m, 1H); 9.90 ( s, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.4, 62.1, 114.2, 119.1, 128.2, 131.5, 132.6, 150.7, 152.7, 190.0.
(4-Formyl-2-methylphenyl) carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 207.8 (M + ); RT = 2.18. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.38 (t, 3H); 2.40 (s, 3H); 4.30 (q, 2H); 6.70 (br s, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.80 (s, 1H) 8.25 (d, 1H); 9.93 (s, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.5, 17.5, 61.8, 118.6, 125.7, 130.1, 131.2, 131.4, 142.0, 153.1, 191.3.
N- (4-formylphenyl) butyramide
LC / MS (m / z) 192.0 (M <+> ); RT = 1.94. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.00 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 7.60 (br s, 1H); 7.72 (d, 2H); 7.85 (d, 2H) ; 9.95 (s, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 13.7, 18.9, 39.8, 119.2, 131.2, 132.2, 143.6, 171.7, 191.1.
N- (2-Chloro-4-formylphenyl) butyramide
LC / MS (m / z) 225.7 (M <+> ); RT = 2.39. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.08 (t, 3H); 1.82 (m, 2H); 2.50 (t, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.90 (br s, 1H); 7.95 (s, 1H) 8.70 (d, 1H); 9.90 (s, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 13.7, 18.8, 40.0, 120.6, 122.8, 129.6, 130.3, 132.2, 139.8, 171.5, 189.8.
N- (2-Fluoro-4-formylphenyl) butyramide
LC / MS (m / z) 210.0 (M <+> ); RT = 2.10. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.45 (t, 2H); 7.60 (m, 1H); 7.70 (br m, 3H); 8.65 (m, 1H) ; 9.90 (s, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 13.7, 18.8, 39.8, 113.9, 120.8, 128.3, 132.2, 151.0, 152.9, 171.7, 190.0.
N- (4-formyl-2-methylphenyl) butyramide
LC / MS (m / z) 206.0 (M + ); RT = 1.98. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.05 (t, 3H); 1.85 (m, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.45 (t, 2H); 7.10 (br s, 1H); 7.70 (br m, 2H ); 7.80 (br m, 1H); 8.35 (br m, 1H); 9.95 (s, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 13.7, 17.6, 19.0, 39.8, 121.1, 127.0, 129.9, 131.2, 132.2, 141.7, 171.3, 191.3.
(4-Formylphenyl) carbamic acid ethyl ester Under an argon atmosphere, 4-bromobenzaldehyde (9.25 g, 50 mmol), ethyl carbamate (5.35 g, 60 mmol), bis (dibenzylideneacetone) palladium (288 mg, 1.0 mol%), 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthine (435 mg, 1.5 mol%) and cesium carbonate (23.0 g, 70 mmol) were dissolved in dry tetrahydrofuran (100 mL). The mixture was heated at 80 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL), filtered, and purified by filtration through a short plug of silica gel. Evaporation under reduced pressure gave the title compound (9.3 g, 96.3%) as a yellow solid.
LC / MS (m / z) 193.7 (M <+> ); RT = 2.12. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.28 (t, 3H); 4.20 (q, 2H); 6.95 (br s, 1H); 7.50 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 9.85 (s, 1H) . 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.9, 62.2, 118.4, 131.7, 132.0, 144.2, 153.4, 191.4.

以下の中間体を類似の方法で製造した。
(4-ホルミル-2-ニトロフェニル)カルバミン酸tert-ブチルエステル
1H NMR (CDCl3): 1.55 (s, 9H); 8.12 (d, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.82 (d, 1H); 9.90 (s, 1H); 10.05 (br s, 1H) 。
(4-ホルミル-2-ニトロフェニル)カルバミン酸エチルエステル
(4-ホルミルフェニル)カルバミン酸エチルエステル (6.34 g, 32.8 mmol) を氷浴を用いて0 oCに冷却した濃硫酸 (150 mL) に溶解させた。硝酸ナトリウム(2.92 g, 34.4 mmol) を20分かけて少量ずつ添加した。完全に添加した後に0 oCで3時間撹拌し、その後クラッシュ・アイスに注いだ。黄色の沈殿物をろ過により回収し、水で十分に洗浄して減圧下で乾燥させることにより、7.11g (91%) の表題化合物を得た。
LC/MS (m/z) 238.5 (M+); RT = 2.62 。1H NMR (CDCl3): 1.40 (t, 3H); 4.32 (q, 2H); 8.15 (d, 1H); 8.75 (s, 1H); 8.85 (d, 1H); 9.95 (s, 1H); 10.15 (br s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.7, 63.0, 121.2, 128.9, 130.5, 131.7, 135.6, 140.7, 153.0, 189.2 。
以下の中間体を類似の方法で製造した。
(4-アセチル-2-ニトロフェニル)カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 252.8 (M+); RT = 2.69 。1H NMR (CDCl3): 1.40 (t, 3H); 2.65 (s, 3H); 4.35 (q, 2H); 8.22 (d, 1H); 8.75 (d, 1H); 8.85 (s, 1H); 10.10 (br s, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.7, 26.7, 62.9, 120.8, 127.0, 131.4, 135.4, 135.6, 139.6, 153.3, 195.2 。
(4'-ジメチルアミノ-5-ホルミルビフェニル-2-イル)カルバミン酸エチルエステル
(2-ブロモ-4-ホルミルフェニル)カルバミン酸エチルエステル (0.50 g, 1.84 mmol)、4-ジメチルアミノ-フェニル-ボロン酸 (0.90 g, 5.52 mmol) および酢酸パラジウム(II) (0.040 g, 0.18 mmol) をアセトン (15 mL) に懸濁し、5 M炭酸カリウム (2 mL, 10 mmol) を添加した。上記混合物をマイクロオーブン中、125 oCで10分間加熱した。常温まで冷却した後、上記混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、ヘプタン/酢酸エチル (1:0から3:1までの直線的勾配) で溶出するフラッシュマスターシステムでシリカゲルを用いたカラムフロマトグラフィーによる精製を行った。生成物を含むフラクションをプールして、減圧下で蒸発させることにより、黄色固体 (260 mg, 45%) として表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): 1.25 (t, 3H); 3.05 (s, 6H); 4.20 (q, 2H); 6.82 (d, 2H); 7.10 (br s, 1H); 7.21 (d, 2H); 7.70 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 8.40 (d, 1H); 9.95 (s, 1H) 。
以下の中間体を類似の方法で製造した。
(4'-クロロ-5-ホルミルビフェニル-2-イル)カルバミン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, 3H); 4.20 (q, 2H); 6.78 (br s, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.70 (s, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.95 (s, 1H) 。
{4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
(4-ブロモメチル-2-ニトロフェニル)-カルバミン酸エチルエステル (0.5 g, 1.65 mmol)、4-tert-ブチル-アニリン (0.28 g, 1.8 mmol) およびK2CO3(0.35 g, 2.5 mmol) をテトラヒドロフラン (15 mL) 中で混合して、還流温度に12時間加熱した。上記混合物を常温まで冷却し、ろ過しおよび減圧下で乾燥のための蒸発を行った。ヘプタン/酢酸エチル (1:0から5:1までの直線的勾配) で溶出するフラッシュマスターシステムでシリカゲルを用いたカラムフロマトグラフィーによる精製を行った。生成物を含むフラクションをプールして、減圧下で蒸発させることにより、黄色固体 (400 mg, 65%) として表題化合物を得た。
LC/MS (m/z) 372.2 (MH+); RT = 3.58, UV純度 = 97.9, ELS純度 = 98.1 。
以下の中間体を類似の方法で製造した。
(2-ニトロ-4-フェニルアミノメチルフェニル)-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 315.0 (M+); RT = 3.12, UV純度 = 92.1, ELS純度 = 95.0 。
{2-ニトロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 383.1 (MH+); RT = 3.62, UV純度 = 86.0, ELS純度 = 98.2 。
{4-[(4-クロロフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 349.1 (M+); RT = 3.58, UV純度 = 96.0, ELS純度 = 98.7 。
[4-(ナフタレン-2-イルアミノメチル)-2-ニトロフェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 366.3 (MH+); RT = 3.62, UV純度 = 87.9, ELS純度 = 92.3 。
[2-ニトロ-4-(p-トリルアミノ-メチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 330.1 (MH+); RT = 2.87, UV純度 = 97.1, ELS純度 = 98.4 。
{4-[(3-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 332.0 (M+); RT = 3.33, UV純度 = 84.8, ELS純度 = 96.1 。
{4-[(4-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 332.0 (M+); RT = 3.10, UV純度 = 98.2, ELS純度 = 98.8 。1H NMR (CDCl3): 1.33 (t, 3H); 4.00 (br s, 1H, NH); 4.28 (q, 2H); 4.33 (s, 2H); 6.52 (m, 2H); 6.88 (m, 2H); 7.65 (m, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (m, 1H); 9.78 (s, 1H, NH) 。
{4-[(2-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 333.8 (MH+); RT = 3.41, UV純度 = 93.8, ELS純度 = 96.1 。
[4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-2-ニトロフェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 392.3 (MH+); RT = 3.74, UV純度 = 87.0, ELS純度 = 94.5 。
{4-[(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 351.3 (M+); RT = 3.45, UV純度 = 96.1, ELS純度 = 97.2 。
{4-[(4-メトキシフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 346.1 (MH+); RT = 2.16, UV純度 = 87.3, ELS純度 = 96.9 。
{4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 397.2 (M+); RT = 3.87, UV純度 = 95.8, ELS純度 = 98.6 。
[4-(インダン-5-イルアミノメチル)-2-ニトロフェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 355.2 (M+); RT = 2.97, UV純度 = 97.1, ELS純度 = 99.2 。
{4-[(4-イソプロピルフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 358.1 (MH+); RT = 3.33, UV純度 = 98.1, ELS純度 = 99.3 。
{4-[(4-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 371.8 (M+); RT = 3.10, UV純度 = 92.3, ELS純度 = 94.1 。
{4-[2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)エチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
(4-ホルミル-2-ニトロフェニル)カルバミン酸エチルエステル (1.40 g, 5.88 mmol) および4-クロロ-3-フルオロアニリン (0.86 g, 5.88 mmol) の乾燥トルエン溶液 (30 mL) を12時間還流し、トルエンを減圧下で除去した。その後固体をエタノール (30 mL) および酢酸 (3 mL) に再溶解し、シアノホウ化水素ナトリウム (1.50 g, 23.8 mmol) で処理した。常温で1時間撹拌後、上記混合物を2回目分（second batch）のホウ化水素ナトリウム (1.50 g, 23.8 mmol) で処理して3時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) でクエンチし、沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄して減圧下で乾燥することにより、黄色固体 (1.84 g, 85%) として表題化合物を得た。
LC/MS (m/z) 367.1 (M+); RT = 3.70, UV純度 = 94.2, ELS純度 = 97.7 。1H NMR (CDCl3): 1.38 (t, 3H); 4.15 (q, 2H); 4.28 (d, 2H); 4.65 (br, 1H); 6.28 (m, 2H); 7.05 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.50 (d, 1H); 9.70 (s, 1H) 。 The following intermediates were prepared in an analogous manner.
(4-Formyl-2-nitrophenyl) carbamic acid tert-butyl ester
1 H NMR (CDCl 3 ): 1.55 (s, 9H); 8.12 (d, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.82 (d, 1H); 9.90 (s, 1H); 10.05 (br s, 1H) .
(4-Formyl-2-nitrophenyl) carbamic acid ethyl ester
(4-Formylphenyl) carbamic acid ethyl ester (6.34 g, 32.8 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (150 mL) cooled to 0 ° C. using an ice bath. Sodium nitrate (2.92 g, 34.4 mmol) was added in small portions over 20 minutes. After complete addition, the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours and then poured into crushed ice. The yellow precipitate was collected by filtration, washed thoroughly with water and dried under reduced pressure to give 7.11 g (91%) of the title compound.
LC / MS (m / z) 238.5 (M + ); RT = 2.62. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.40 (t, 3H); 4.32 (q, 2H); 8.15 (d, 1H); 8.75 (s, 1H); 8.85 (d, 1H); 9.95 (s, 1H); 10.15 (br s, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.7, 63.0, 121.2, 128.9, 130.5, 131.7, 135.6, 140.7, 153.0, 189.2.
The following intermediates were prepared in an analogous manner.
(4-Acetyl-2-nitrophenyl) carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 252.8 (M <+> ); RT = 2.69. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.40 (t, 3H); 2.65 (s, 3H); 4.35 (q, 2H); 8.22 (d, 1H); 8.75 (d, 1H); 8.85 (s, 1H); 10.10 (br s, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.7, 26.7, 62.9, 120.8, 127.0, 131.4, 135.4, 135.6, 139.6, 153.3, 195.2.
(4'-Dimethylamino-5-formylbiphenyl-2-yl) carbamic acid ethyl ester
(2-Bromo-4-formylphenyl) carbamic acid ethyl ester (0.50 g, 1.84 mmol), 4-dimethylamino-phenyl-boronic acid (0.90 g, 5.52 mmol) and palladium (II) acetate (0.040 g, 0.18 mmol) ) Was suspended in acetone (15 mL) and 5 M potassium carbonate (2 mL, 10 mmol) was added. The mixture was heated in a micro oven at 125 ° C. for 10 minutes. After cooling to ambient temperature, the mixture is filtered, concentrated under reduced pressure, and column flow using silica gel in a flash master system eluting with heptane / ethyl acetate (linear gradient from 1: 0 to 3: 1). Purification by matography was performed. Fractions containing product were pooled and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a yellow solid (260 mg, 45%).
1 H NMR (CDCl 3 ): 1.25 (t, 3H); 3.05 (s, 6H); 4.20 (q, 2H); 6.82 (d, 2H); 7.10 (br s, 1H); 7.21 (d, 2H) 7.70 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 8.40 (d, 1H); 9.95 (s, 1H).
The following intermediates were prepared in an analogous manner.
(4'-Chloro-5-formylbiphenyl-2-yl) carbamic acid ethyl ester
1 H NMR (CDCl 3 ): 1.28 (t, 3H); 4.20 (q, 2H); 6.78 (br s, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.70 (s, 1H) 7.88 (d, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.95 (s, 1H).
{4-[(4-tert-Butylphenylamino) -methyl] -2-nitrophenyl} -carbamic acid ethyl ester
(4-Bromomethyl-2-nitrophenyl) -carbamic acid ethyl ester (0.5 g, 1.65 mmol), 4-tert-butyl-aniline (0.28 g, 1.8 mmol) and K 2 CO 3 (0.35 g, 2.5 mmol) Mix in tetrahydrofuran (15 mL) and heat to reflux for 12 hours. The mixture was cooled to ambient temperature, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. Purification by column chromatography using silica gel was performed on a flash master system eluting with heptane / ethyl acetate (linear gradient from 1: 0 to 5: 1). Fractions containing product were pooled and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a yellow solid (400 mg, 65%).
LC / MS (m / z) 372.2 (MH + ); RT = 3.58, UV purity = 97.9, ELS purity = 98.1.
The following intermediates were prepared in an analogous manner.
(2-Nitro-4-phenylaminomethylphenyl) -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 315.0 (M + ); RT = 3.12, UV purity = 92.1, ELS purity = 95.0.
{2-Nitro-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 383.1 (MH + ); RT = 3.62, UV purity = 86.0, ELS purity = 98.2.
{4-[(4-Chlorophenylamino) -methyl] -2-nitrophenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 349.1 (M + ); RT = 3.58, UV purity = 96.0, ELS purity = 98.7.
[4- (Naphthalen-2-ylaminomethyl) -2-nitrophenyl] -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 366.3 (MH + ); RT = 3.62, UV purity = 87.9, ELS purity = 92.3.
[2-Nitro-4- (p-tolylamino-methyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 330.1 (MH + ); RT = 2.87, UV purity = 97.1, ELS purity = 98.4.
{4-[(3-Fluorophenylamino) -methyl] -2-nitrophenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 332.0 (M + ); RT = 3.33, UV purity = 84.8, ELS purity = 96.1.
{4-[(4-Fluorophenylamino) -methyl] -2-nitrophenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 332.0 (M + ); RT = 3.10, UV purity = 98.2, ELS purity = 98.8. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.33 (t, 3H); 4.00 (br s, 1H, NH); 4.28 (q, 2H); 4.33 (s, 2H); 6.52 (m, 2H); 6.88 (m, 2H); 7.65 (m, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (m, 1H); 9.78 (s, 1H, NH).
{4-[(2-Fluorophenylamino) -methyl] -2-nitrophenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 333.8 (MH + ); RT = 3.41, UV purity = 93.8, ELS purity = 96.1.
[4- (Biphenyl-4-ylaminomethyl) -2-nitrophenyl] -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 392.3 (MH + ); RT = 3.74, UV purity = 87.0, ELS purity = 94.5.
{4-[(2,4-Difluorophenylamino) -methyl] -2-nitrophenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 351.3 (M + ); RT = 3.45, UV purity = 96.1, ELS purity = 97.2.
{4-[(4-Methoxyphenylamino) -methyl] -2-nitrophenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 346.1 (MH + ); RT = 2.16, UV purity = 87.3, ELS purity = 96.9.
{4-[(4-Cyclohexylphenylamino) -methyl] -2-nitrophenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 397.2 (M + ); RT = 3.87, UV purity = 95.8, ELS purity = 98.6.
[4- (Indan-5-ylaminomethyl) -2-nitrophenyl] -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 355.2 (M + ); RT = 2.97, UV purity = 97.1, ELS purity = 99.2.
{4-[(4-Isopropylphenylamino) -methyl] -2-nitrophenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 358.1 (MH + ); RT = 3.33, UV purity = 98.1, ELS purity = 99.3.
{4-[(4-Butylphenylamino) -methyl] -2-nitrophenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 371.8 (M + ); RT = 3.10, UV purity = 92.3, ELS purity = 94.1.
{4- [2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) ethyl] -2-nitrophenyl} carbamic acid ethyl ester
(4-Formyl-2-nitrophenyl) carbamic acid ethyl ester (1.40 g, 5.88 mmol) and 4-chloro-3-fluoroaniline (0.86 g, 5.88 mmol) in dry toluene (30 mL) were refluxed for 12 hours. Toluene was removed under reduced pressure. The solid was then redissolved in ethanol (30 mL) and acetic acid (3 mL) and treated with sodium cyanoborohydride (1.50 g, 23.8 mmol). After stirring at ambient temperature for 1 hour, the mixture was treated with a second batch of sodium borohydride (1.50 g, 23.8 mmol) and stirred for 3 hours. The reaction was quenched with aqueous sodium bicarbonate (50 mL) and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to give the title compound as a yellow solid (1.84 g, 85%) .
LC / MS (m / z) 367.1 (M + ); RT = 3.70, UV purity = 94.2, ELS purity = 97.7. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.38 (t, 3H); 4.15 (q, 2H); 4.28 (d, 2H); 4.65 (br, 1H); 6.28 (m, 2H); 7.05 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.50 (d, 1H); 9.70 (s, 1H).

以下の中間体を類似の方法で製造した。
{4-[(2,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.25 (q, 2H); 4.40 (d, 2H); 4.82 (br t, 1H); 6.45 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.75 (br s, 1H) 。
{4-[(2,3-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): 1.33 (t, 3H); 4.25 (q, 2H); 4.45 (d, 2H); 5.00 (br t, 1H); 6.40 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.98 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 8.17 (m, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.70 (br s, 1H) 。
{4-[(3,5-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.20-4.40 (br m, 5H); 6.45 (s, 2H); 6.70 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.58 (d, 1H); 9.80 (br s, 1H) 。
{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): 1.33 (t, 3H); 4.22-4.40 (m, 5H); 6.42 (dd, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.80 (br s, 1H) 。
{2-ニトロ-4-[(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.27 (q, 2H); 4.40 (br m, 3H); 6.70 (d, 1H); 6.82 (br s, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.62 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.75 (br s, 1H) 。
{4-[(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 401.5 (M+); RT = 3.74, UV純度 = 92.1, ELS純度 = 98.5 。1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, 3H); 4.15 (q, 2H); 4.25 (d, 2H); 4.60 (br, 1H); 6.18-6.28 (br m, 2H); 7.32 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.70 (s, 1H) 。
{4-[(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 351.1 (M+); RT = 3.53, UV純度 = 84.5, ELS純度 = 98.2 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 4.20 (br, 1H); 4.28 (q, 2H); 4.35 (s, 2H); 6.22 (m, 1H); 6.40 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.75 (s, 1H) 。
{4-[(4-シアノフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 340.5 (M+); RT = 3.20, UV純度 = 85.6, ELS純度 = 93.1 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.05 (br, 1H); 4.25 (q, 2H); 4.40 (s, 2H); 6.60 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.77 (s, 1H) 。
{4-[(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 401.0 (M+); RT = 3.74, UV純度 = 92.7, ELS純度 = 99.6 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.00 (br, 1H); 4.25 (q, 2H); 4.35 (s, 2H); 6.65 (m, 1H); 6.75 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.80 (s, 1H) 。
{4-[(3-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 364.1 (M+); RT = 3.87, UV純度 = 95.4, ELS純度 = 99.2 。
{4-[(3-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 351.2 (M+); RT = 3.58, UV純度 = 92.3, ELS純度 = 98.7 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.18-4.30 (m, 3H); 4.38 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 6.55 (s, 1H); 6.70 (d, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.80 (br s, 1H) 。
[2-ニトロ-4-(m-トリルアミノメチル)フェニル]カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 330.1 (M+); RT = 3.20, UV純度 = 96.6, ELS純度 = 98.2 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.10 (m, 1H); 4.25 (q, 2H); 4.38 (m, 2H); 6.40 (d, 1H); 6.45 (s, 1H); 6.60 (d, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.80 (br s, 1H) 。
{4-[1-(4-クロロフェニルアミノ)エチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 363.2 (M+); RT = 3.68, UV純度 = 93.6, ELS純度 = 98.0 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 1.55 (d, 3H); 4.10 (s, 1H); 4.22 (q, 2H); 4.45 (q, 1H); 6.38 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.72 (s, 1H) 。
{2-ニトロ-4-[1-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 397.6 (M+); RT = 3.73, UV純度 = 97.7, ELS純度 = 99.8 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 1.50 (d, 3H); 4.10 (q, 2H); 4.35 (d, 1H); 4.50 (m, 1H); 6.15 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 7.50 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.72 (s, 1H) 。
N-{4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-ニトロフェニル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド
1H NMR (CDCl3): 1.35 (s, 9H); 4.30 (br m, 1H); 4.40 (d, 2H); 6.25 (d, 1H); 6.35 (d, 1H); 6.42 (br m, 1H); 7.08 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.80 (d, 1H); 10.70 (br s, 1H) 。 The following intermediates were prepared in an analogous manner.
{4-[(2,4-Dichlorophenylamino) methyl] -2-nitrophenyl} carbamic acid ethyl ester
1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 4.25 (q, 2H); 4.40 (d, 2H); 4.82 (br t, 1H); 6.45 (d, 1H); 7.02 (d, 1H) 7.22 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.75 (br s, 1H).
{4-[(2,3-Dichlorophenylamino) methyl] -2-nitrophenyl} carbamic acid ethyl ester
1 H NMR (CDCl 3 ): 1.33 (t, 3H); 4.25 (q, 2H); 4.45 (d, 2H); 5.00 (br t, 1H); 6.40 (d, 1H); 6.80 (d, 1H) 6.98 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 8.17 (m, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.70 (br s, 1H).
{4-[(3,5-Dichlorophenylamino) methyl] -2-nitrophenyl} carbamic acid ethyl ester
1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 4.20-4.40 (br m, 5H); 6.45 (s, 2H); 6.70 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.58 (d, 1H); 9.80 (br s, 1H).
{4-[(3,4-Dichlorophenylamino) methyl] -2-nitrophenyl} carbamic acid ethyl ester
1 H NMR (CDCl 3 ): 1.33 (t, 3H); 4.22-4.40 (m, 5H); 6.42 (dd, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.58 (d, 1H ); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.80 (br s, 1H).
{2-Nitro-4-[(3-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 4.27 (q, 2H); 4.40 (br m, 3H); 6.70 (d, 1H); 6.82 (br s, 1H); 6.98 (d, 1H 7.22 (m, 1H); 7.62 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.75 (br s, 1H).
{4-[(3-Fluoro-4-trifluoromethylphenylamino) methyl] -2-nitrophenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 401.5 (M + ); RT = 3.74, UV purity = 92.1, ELS purity = 98.5. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.28 (t, 3H); 4.15 (q, 2H); 4.25 (d, 2H); 4.60 (br, 1H); 6.18-6.28 (br m, 2H); 7.32 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.70 (s, 1H).
{4-[(3,4-Difluorophenylamino) methyl] -2-nitrophenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 351.1 (M + ); RT = 3.53, UV purity = 84.5, ELS purity = 98.2. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 4.20 (br, 1H); 4.28 (q, 2H); 4.35 (s, 2H); 6.22 (m, 1H); 6.40 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.75 (s, 1H).
{4-[(4-Cyanophenylamino) methyl] -2-nitrophenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 340.5 (M + ); RT = 3.20, UV purity = 85.6, ELS purity = 93.1. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 4.05 (br, 1H); 4.25 (q, 2H); 4.40 (s, 2H); 6.60 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.77 (s, 1H).
{4-[(4-Fluoro-3-trifluoromethylphenylamino) methyl] -2-nitrophenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 401.0 (M + ); RT = 3.74, UV purity = 92.7, ELS purity = 99.6. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 4.00 (br, 1H); 4.25 (q, 2H); 4.35 (s, 2H); 6.65 (m, 1H); 6.75 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.80 (s, 1H).
{4-[(3-Chloro-4-methylphenylamino) methyl] -2-nitrophenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 364.1 (M + ); RT = 3.87, UV purity = 95.4, ELS purity = 99.2.
{4-[(3-Chlorophenylamino) methyl] -2-nitrophenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 351.2 (M + ); RT = 3.58, UV purity = 92.3, ELS purity = 98.7. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 4.18-4.30 (m, 3H); 4.38 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 6.55 (s, 1H); 6.70 (d, 1H 7.05 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.80 (br s, 1H).
[2-Nitro-4- (m-tolylaminomethyl) phenyl] carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 330.1 (M + ); RT = 3.20, UV purity = 96.6, ELS purity = 98.2. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.10 (m, 1H); 4.25 (q, 2H); 4.38 (m, 2H); 6.40 (d, 1H); 6.45 (s, 1H); 6.60 (d, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.80 (br s, 1H).
{4- [1- (4-Chlorophenylamino) ethyl] -2-nitrophenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 363.2 (M + ); RT = 3.68, UV purity = 93.6, ELS purity = 98.0. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 1.55 (d, 3H); 4.10 (s, 1H); 4.22 (q, 2H); 4.45 (q, 1H); 6.38 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.72 (s, 1H).
{2-Nitro-4- [1- (4-trifluoromethylphenylamino) ethyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 397.6 (M + ); RT = 3.73, UV purity = 97.7, ELS purity = 99.8. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 1.50 (d, 3H); 4.10 (q, 2H); 4.35 (d, 1H); 4.50 (m, 1H); 6.15 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 7.50 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.72 (s, 1H).
N- {4-[(3-Fluorophenylamino) methyl] -2-nitrophenyl} -2,2-dimethylpropionamide
1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (s, 9H); 4.30 (br m, 1H); 4.40 (d, 2H); 6.25 (d, 1H); 6.35 (d, 1H); 6.42 (br m, 1H 7.08 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.80 (d, 1H); 10.70 (br s, 1H).

（本発明の化合物）
（実施例1）
1a {2-アミノ-4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
{4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-2-ニトロフェニル}-カルバミン酸エチルエステル (400 mg, 1.08 mmol) をテトラヒドロフラン (20 mL) に溶解させ、40 oCまで加熱した。水 (20 mL) に溶解させた亜ジチオン酸ナトリウム(1.13 g, 6.5 mmol) を添加した。上記混合物は、出発物質をTLCにより判断する際に使用するまで、40 oCで激しく撹拌した。常温まで冷却後、ブライン（brine (10 mL) ）を添加し、上記混合物をテトラヒドロフラン (2x15 mL) で抽出した。混合した有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過および乾燥のために減圧下での蒸発を行った。ヘプタン/酢酸エチル (1:0から4:1までの直線的勾配) で溶出するフラッシュマスターシステムでシリカゲルを用いたカラムフロマトグラフィーによる精製を行った。生成物を含むフラクションをプールして、減圧下で蒸発させることにより、オフホワイト色の固体 (230 mg, 62 %) として表題化合物を得た。LC/MS (m/z) 341.1 (M+); RT = 2.12, UV純度 = 97.8, ELS純度 = 99.1 。1H NMR (CDCl3): 1.27 (s, 9H); 1.32 (t, 3H); 3.75 (br, 2H, NH2; 3.80 (br s, 1H, NH); 4.22 (br m, 4H); 6.22 (br s, 1H, NH); 6.55 (d, 2H); 6.80 (m, 2H); 7.20 (br m, 3H) 。
以下の化合物を同様に製造した。
1b (2-アミノ-4-フェニルアミノメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 285.1 (M+); RT = 1.46, UV純度 = 98.2, ELS純度 = 99.5 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H, NH2); 3.95 (br s, 1H, NH); 4.22 (br m, 4H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.60 (d, 2H); 6.72 (t, 1H); 6.82 (m, 2H); 7.15 (t, 2H); 7.22 (br m, 1H) 。
1c [2-アミノ-4-(ナフタレン-2-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 336.2 (MH+); RT = 2.20, UV純度 = 98.2, ELS純度 = 99.4 。1H NMR (CDCl3): 1.31 (t, 3H); 3.80 (br, 3H, NH2+NH); 4.25 (q, 2H); 4.35 (s, 2H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.82 (m, 3H); 6.92 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.22 (br m, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.65 (br m, 3H) 。
1d [2-アミノ-4-(p-トリルアミノ-メチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 298.1 (M+); RT = 1.50, UV純度 = 98.3, ELS純度 = 98.4 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.78 (br, 3H, NH2+NH); 4.22 (br m, 4H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.55 (d, 2H); 6.80 (m, 2H); 6.98 (d, 2H); 7.21 (br m, 1H) 。
1e {2-アミノ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 353.1 (M+); RT = 2.58, UV純度 = 97.9, ELS純度 = 99.2 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.76 (br s, 2H, NH2); 4.23 (br m, 4H); 4.40 (br s, 1H, NH); 6.28 (br s, 1H, NH); 6.60 (d, 2H); 6.75 (m, 2H); 7.20 (br m, 1H); 7.40 (d, 2H) 。
1f {2-アミノ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 319.0 (MH+); RT = 2.24, UV純度 = 98.9, ELS純度 = 98.7 。1H NMR (CDCl3): 1.31 (t, 3H); 3.76 (br s, 2H, NH2); 4.00 (br s, 1H, NH); 4.22 (br m, 4H); 6.23 (br s, 1H, NH); 6.52 (d, 2H); 6.76 (m, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.22 (br m, 1H) 。
1g {2-アミノ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 303.1 (M+); RT = 2.08, UV純度 = 98.5, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H, NH2); 4.15 (br s, 1H, NH); 4.24 (br m, 4H); 6.20 (br s, 1H, NH); 6.30 (m, 1H); 6.38 (m, 2H); 6.78 (m, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.22 (br m, 1H) 。
1h {2-アミノ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 304.2 (M+); RT = 1.58, UV純度 = 96.1, ELS純度 = 98.8 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 3.82 (br s, 3H, NH+NH2); 4.18 (s, 2H); 4.23 (q, 2H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.52 (m, 2H); 6.77 (m, 2H); 6.88 (m, 2H); 7.20 (br m, 1H) 。
1i {2-アミノ-4-[(2-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 303.0 (M+); RT = 2.16, UV純度 = 99.5, ELS純度 = 99.8 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H, NH2); 4.21 (q, 2H); 4.28 (s, 2H); 4.38 (br s, 1H, NH); 6.30 (br s, 1H, NH); 6.63 (m, 2H); 6.70 (m, 2H); 6.95 (m, 2H); 7.20 (br m, 1H) 。
1j [2-アミノ-4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 361.2 (M+); RT = 2.45, UV純度 = 97.0, ELS純度 = 98.3 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 3.90 (br s, 3H, NH+NH2); 4.21 (q, 2H); 4.30 (s, 2H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.70 (m, 2H); 6.82 (m, 2H); 7.25 (m, 2H); 7.37 (m, 2H); 7.44 m, 2H); 7.55 (m, 2H) 。
1k {2-アミノ-4-[(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 320.1 (M+); RT = 2.24, UV純度 = 95.9, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.31 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H, NH2); 4.12 (br s, 1H, NH); 4.23 (br m, 4H); 6.27 (br s, 1H, NH); 6.55 (m, 1H); 6.70 (m, 1H); 6.78 (m, 3H); 7.22 (br m, 1H) 。
1l {2-アミノ-4-[(4-メトキシフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 314.9 (M+); RT = 1.29, UV純度 = 95.6, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.31 (t, 3H); 3.72 (br m, 6H, OCH3+NH+NH2); 4.18 (s, 2H); 4.24 (q, 2H); 6.30 (br s, 1H, NH); 6.60 (d, 2H); 6.78 (br m, 4H); 7.21 (br m, 1H) 。
1m {2-アミノ-4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 366.9 (MH+); RT = 2.45, UV純度 = 96.2, ELS純度 = 99.5 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (br m, 9H); 1.82 (m, 4H); 2.40 (m, 1H); 3.78 (br, 3H, NH2+NH); 4.22 (br m, 4H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.57 (d, 1H); 6.62 (d, 1H); 6.80 (m, 2H); 7.02 (m, 2H); 7.20 (br m, 1H) 。
1n [2-アミノ-4-(インダン-5-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 325.2 (MH+); RT = 1.75, UV純度 = 96.1, ELS純度 = 98.4 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.02 (m, 2H); 2.80 (m, 4H); 3.75 (br, 3H, NH2+NH); 4.22 (br m, 4H); 6.27 (br s, 1H, NH); 6.42 (d, 1H); 6.55 (s, 1H); 6.80 (m, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.21 (br m, 1H) 。
1o {2-アミノ-4-[(4-イソプロピルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 326.2 (MH+); RT = 1.91, UV純度 = 95.2, ELS純度 = 98.5 。1H NMR (CDCl3): 1.20 (d, 6H), 1.32 (t, 3H); 2.80 (m, 1H); 3.75 (br, 3H, NH2+NH); 4.22 (br m, 4H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.57 (d, 2H); 6.81 (m, 2H); 7.05 (d, 2H); 7.20 (br m, 1H) 。
1p {2-アミノ-4-[(4-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 340.2 (M+); RT = 2.16, UV純度 = 97.2, ELS純度 = 99.5 。1H NMR (CDCl3): 0.90 (t, 3H); 1.32 (m, 5H); 1.55 (m, 2H); 2.52 (t, 2H); 3.72 (br, 2H, NH2); 3.88 (br, 1H, NH); 4.21 (br m, 4H); 6.22 (br s, 1H, NH); 6.56 (d, 2H); 6.80 (m, 2H); 6.98 (d, 2H); 7.20 (br m, 1H) 。 (Compound of the present invention)
(Example 1)
1a {2-Amino-4-[(4-tert-butylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester
{4-[(4-tert-Butylphenylamino) -methyl] -2-nitrophenyl} -carbamic acid ethyl ester (400 mg, 1.08 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL) and heated to 40 ° C. . Sodium dithionite (1.13 g, 6.5 mmol) dissolved in water (20 mL) was added. The mixture was stirred vigorously at 40 ° C. until used in determining starting material by TLC. After cooling to room temperature, brine (brine (10 mL)) was added and the mixture was extracted with tetrahydrofuran (2x15 mL). The combined organic phases were dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure for filtration and drying. Purification by column chromatography using silica gel was performed on a flash master system eluting with heptane / ethyl acetate (linear gradient from 1: 0 to 4: 1). Fractions containing product were pooled and evaporated under reduced pressure to give the title compound as an off-white solid (230 mg, 62%). LC / MS (m / z) 341.1 (M + ); RT = 2.12, UV purity = 97.8, ELS purity = 99.1. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.27 (s, 9H); 1.32 (t, 3H); 3.75 (br, 2H, NH 2 ; 3.80 (br s, 1H, NH); 4.22 (br m, 4H); 6.22 (br s, 1H, NH); 6.55 (d, 2H); 6.80 (m, 2H); 7.20 (br m, 3H).
The following compounds were prepared similarly.
1b (2-Amino-4-phenylaminomethyl-phenyl) -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 285.1 (M + ); RT = 1.46, UV purity = 98.2, ELS purity = 99.5. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H, NH 2 ); 3.95 (br s, 1H, NH); 4.22 (br m, 4H); 6.25 (br s, 1H , NH); 6.60 (d, 2H); 6.72 (t, 1H); 6.82 (m, 2H); 7.15 (t, 2H); 7.22 (br m, 1H).
1c [2-Amino-4- (naphthalen-2-ylaminomethyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 336.2 (MH + ); RT = 2.20, UV purity = 98.2, ELS purity = 99.4. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.31 (t, 3H); 3.80 (br, 3H, NH 2 + NH); 4.25 (q, 2H); 4.35 (s, 2H); 6.25 (br s, 1H, NH) 6.82 (m, 3H); 6.92 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.22 (br m, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.65 (br m, 3H).
1d [2-Amino-4- (p-tolylamino-methyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 298.1 (M + ); RT = 1.50, UV purity = 98.3, ELS purity = 98.4. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.78 (br, 3H, NH 2 + NH); 4.22 (br m, 4H); 6.25 (br s, 1H, NH 6.55 (d, 2H); 6.80 (m, 2H); 6.98 (d, 2H); 7.21 (br m, 1H).
1e {2-Amino-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 353.1 (M + ); RT = 2.58, UV purity = 97.9, ELS purity = 99.2. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 3.76 (br s, 2H, NH 2 ); 4.23 (br m, 4H); 4.40 (br s, 1H, NH); 6.28 (br s, 1H , NH); 6.60 (d, 2H); 6.75 (m, 2H); 7.20 (br m, 1H); 7.40 (d, 2H).
1f {2-Amino-4-[(4-chlorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 319.0 (MH + ); RT = 2.24, UV purity = 98.9, ELS purity = 98.7. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.31 (t, 3H); 3.76 (br s, 2H, NH 2 ); 4.00 (br s, 1H, NH); 4.22 (br m, 4H); 6.23 (br s, 1H , NH); 6.52 (d, 2H); 6.76 (m, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.22 (br m, 1H).
1g {2-Amino-4-[(3-fluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 303.1 (M + ); RT = 2.08, UV purity = 98.5, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.32 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H, NH 2 ); 4.15 (br s, 1H, NH); 4.24 (br m, 4H); 6.20 (br s, 1H , NH); 6.30 (m, 1H); 6.38 (m, 2H); 6.78 (m, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.22 (br m, 1H).
1h {2-Amino-4-[(4-fluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 304.2 (M + ); RT = 1.58, UV purity = 96.1, ELS purity = 98.8. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.32 (t, 3H); 3.82 (br s, 3H, NH + NH 2 ); 4.18 (s, 2H); 4.23 (q, 2H); 6.25 (br s, 1H, NH 6.52 (m, 2H); 6.77 (m, 2H); 6.88 (m, 2H); 7.20 (br m, 1H).
1i {2-Amino-4-[(2-fluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 303.0 (M + ); RT = 2.16, UV purity = 99.5, ELS purity = 99.8. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H, NH 2 ); 4.21 (q, 2H); 4.28 (s, 2H); 4.38 (br s, 1H, NH); 6.30 (br s, 1H, NH); 6.63 (m, 2H); 6.70 (m, 2H); 6.95 (m, 2H); 7.20 (br m, 1H).
1j [2-Amino-4- (biphenyl-4-ylaminomethyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 361.2 (M + ); RT = 2.45, UV purity = 97.0, ELS purity = 98.3. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.32 (t, 3H); 3.90 (br s, 3H, NH + NH 2 ); 4.21 (q, 2H); 4.30 (s, 2H); 6.25 (br s, 1H, NH 6.70 (m, 2H); 6.82 (m, 2H); 7.25 (m, 2H); 7.37 (m, 2H); 7.44 m, 2H); 7.55 (m, 2H).
1k {2-Amino-4-[(2,4-difluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 320.1 (M + ); RT = 2.24, UV purity = 95.9, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.31 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H, NH 2 ); 4.12 (br s, 1H, NH); 4.23 (br m, 4H); 6.27 (br s, 1H , NH); 6.55 (m, 1H); 6.70 (m, 1H); 6.78 (m, 3H); 7.22 (br m, 1H).
1l {2-amino-4-[(4-methoxyphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 314.9 (M + ); RT = 1.29, UV purity = 95.6, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.31 (t, 3H); 3.72 (br m, 6H, OCH 3 + NH + NH 2 ); 4.18 (s, 2H); 4.24 (q, 2H); 6.30 (br s, 1H, NH); 6.60 (d, 2H); 6.78 (br m, 4H); 7.21 (br m, 1H).
1m {2-Amino-4-[(4-cyclohexylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 366.9 (MH + ); RT = 2.45, UV purity = 96.2, ELS purity = 99.5. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (br m, 9H); 1.82 (m, 4H); 2.40 (m, 1H); 3.78 (br, 3H, NH 2 + NH); 4.22 (br m, 4H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.57 (d, 1H); 6.62 (d, 1H); 6.80 (m, 2H); 7.02 (m, 2H); 7.20 (br m, 1H).
1n [2-Amino-4- (indan-5-ylaminomethyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 325.2 (MH + ); RT = 1.75, UV purity = 96.1, ELS purity = 98.4. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 2.02 (m, 2H); 2.80 (m, 4H); 3.75 (br, 3H, NH 2 + NH); 4.22 (br m, 4H); 6.27 (br s, 1H, NH); 6.42 (d, 1H); 6.55 (s, 1H); 6.80 (m, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.21 (br m, 1H).
1o {2-amino-4-[(4-isopropylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 326.2 (MH + ); RT = 1.91, UV purity = 95.2, ELS purity = 98.5. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.20 (d, 6H), 1.32 (t, 3H); 2.80 (m, 1H); 3.75 (br, 3H, NH 2 + NH); 4.22 (br m, 4H); 6.25 (br s, 1H, NH); 6.57 (d, 2H); 6.81 (m, 2H); 7.05 (d, 2H); 7.20 (br m, 1H).
1p {2-Amino-4-[(4-butylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 340.2 (M + ); RT = 2.16, UV purity = 97.2, ELS purity = 99.5. 1 H NMR (CDCl 3 ): 0.90 (t, 3H); 1.32 (m, 5H); 1.55 (m, 2H); 2.52 (t, 2H); 3.72 (br, 2H, NH 2 ); 3.88 (br, 1H, NH); 4.21 (br m, 4H); 6.22 (br s, 1H, NH); 6.56 (d, 2H); 6.80 (m, 2H); 6.98 (d, 2H); 7.20 (br m, 1H )

（実施例2）
1q {2-アミノ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
{4-[2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)エチル]-2-ニトロフェニル}カルバミン酸エチルエステル (1.80 g, 4.89 mmol)、亜鉛 (1.96 g, 29.4 mmol) および塩化アンモニウム (2.60, 48.9 mmol) の懸濁液を、メタノール (50 mL) 中で3時間還流した。上記混合物をろ過して、ヘプタン/酢酸エチル (1:0から5:1までの直線的勾配) で溶出するフラッシュマスターシステムでシリカゲルを用いたカラムフロマトグラフィーによる精製を行った。生成物を含むフラクションをプールして、減圧下で蒸発させることにより、オフホワイト色の固体 (1.27 g, 77%) として表題化合物を得た。
LC/MS (m/z) 337.3 (M+); RT = 2.58, UV純度 = 95.7, ELS純度 = 98.3 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.80 (br, 2H); 4.20 (q, 2H); 4.35 (br m, 3H); 6.35 (br m, 3H); 6.75 (m, 2H); 7.10 (m, 1H); 7.22 (m, 1H) 。 (Example 2)
1q {2-Amino-4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
{4- [2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) ethyl] -2-nitrophenyl} carbamic acid ethyl ester (1.80 g, 4.89 mmol), zinc (1.96 g, 29.4 mmol) and ammonium chloride (2.60, 48.9 mmol) was refluxed in methanol (50 mL) for 3 hours. The mixture was filtered and purified by column chromatography using silica gel on a flash master system eluting with heptane / ethyl acetate (linear gradient from 1: 0 to 5: 1). Fractions containing product were pooled and evaporated under reduced pressure to give the title compound as an off-white solid (1.27 g, 77%).
LC / MS (m / z) 337.3 (M + ); RT = 2.58, UV purity = 95.7, ELS purity = 98.3. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 3.80 (br, 2H); 4.20 (q, 2H); 4.35 (br m, 3H); 6.35 (br m, 3H); 6.75 (m, 2H ); 7.10 (m, 1H); 7.22 (m, 1H).

以下の化合物を同様に製造した。
1r {2-アミノ-4-[(2,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 355.1 (M+); RT = 2.83, UV純度 = 99.5, ELS純度 = 99.7 。1H NMR (CDCl3): 1.31 (t, 3H); 3.77 (br s, 2H); 4.20 (q, 2H); 4.28 (br m, 2H); 4.68 (br t, 1H); 6.27 (br s, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.75 (m, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.22 (br m, 2H) 。
1s {2-アミノ-4-[(2,3-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 355.0 (M+); RT = 2.79, UV純度 = 95.9, ELS純度 = 99.8 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H); 4.20 (q, 2H); 4.30 (br m, 2H); 4.85 (br m, 1H); 6.30 (br s, 1H); 6.48 (d, 1H); 6.72-6.80 (m, 3H); 7.05 (m, 1H); 7.22 (br d, 1H) 。
1t {2-アミノ-4-[(3,5-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 354.9 (M+); RT = 2.85, UV純度 = 98.5, ELS純度 = 99.4 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.78 (br s, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.25 (br m, 3H); 6.30 (br s, 1H); 6.45 (s, 2H); 6.65 (s, 1H); 6.75 (m, 2H); 7.22 (br d, 1H) 。
1u {2-アミノ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 354.0 (M+); RT = 2.66, UV純度 = 94.5, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H); 4.15 (br m, 3H); 4.22 (q, 2H); 6.27 (br s, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.65 (s, 1H); 6.75 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.20 (br d, 1H) 。
1v {2-アミノ-4-[(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 353.1 (M+); RT = 2.66, UV純度 = 98.8, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H); 4.18-4.28 (br m, 5H); 6.32 (br s, 1H); 6.70-6.80 (br m, 3H); 6.82 (s, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.20 (br m, 2H) 。
1x {2-アミノ-4-[(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 371.1 (M+); RT = 2.74, UV純度 = 95.2, ELS純度 = 99.5 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.70 (br, 2H); 4.10 (m, 4H); 4.50 (br, 1H); 6.30 (br m, 3H); 6.60 (m, 2H); 7.20 (m, 2H) 。
1y {2-アミノ-4-[(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 321.1 (M+); RT = 2.24, UV純度 = 95.3, ELS純度 = 98.0 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.80 (br, 3H); 4.15 (s, 2H); 4.25 (q, 2H); 6.22 (m, 1H); 6.40 (br s, 1H); 6.45 (m, 1H); 6.72 (m, 2H); 6.90 (m, 1H); 7.20 (d, 1H) 。
1z {2-アミノ-4-[(4-シアノフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 310.0 (M+); RT = 2.04, UV純度 = 97.8, ELS純度 = 99.3 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br, 2H); 4.20 (m, 4H); 4.65 (br, 1H); 6.35 (br, 1H); 6.55 (d, 2H); 6.72 (d, 2H); 7.20 (m, 1H); 7.50 (m, 2H) 。
1aa {2-アミノ-4-[(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 371.2 (M+); RT = 2.70, UV純度 = 98.0, ELS純度 = 98.8 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.90 (br, 3H); 4.15 (s, 2H); 4.25 (q, 2H); 6.40 (br s, 1H); 6.60 (m, 1H); 6.75 (m, 3H); 6.95 (m, 1H); 7.20 (d, 1H) 。
1ba {2-アミノ-4-[(3-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 334.0 (M+); RT = 2.49, UV純度 = 97.0, ELS純度 = 99.6 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.20 (s, 3H); 3.75 (br, 3H); 4.15 (s, 2H); 4.25 (q, 2H); 6.30 (br, 1H); 6.40 (d, 1H); 6.65 (s, 1H); 6.72 (d, 2H); 6.98 (d, 1H); 7.20 (d, 1H) 。
1ca {2-アミノ-4-[(3-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 320.0 (M+); RT = 2.33, UV純度 = 97.5, ELS純度 = 99.7 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br, 3H); 4.15 (s, 2H); 4.20 (q, 2H); 6.40-6.50 (br, 2H); 6.55 (s, 1H); 6.65-6.80 (br, 3H); 7.00 (m, 1H); 7.18 (d, 1H) 。
1da [2-アミノ-4-(m-トリルアミノメチル)フェニル]カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 298.1 (M+); RT = 1.66, UV純度 = 95.0, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.75 (br, 3H); 4.20 (m, 4H); 6.40 (br, 3H); 6.50 (d, 1H); 6.72 (br, 2H); 7.00 (m, 1H); 7.15 (d, 1H) 。
1ea {2-アミノ-4-[1-(4-クロロフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 333.5 (M+); RT = 2.37, UV純度 = 98.1, ELS純度 = 99.4 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 1.45 (d, 3H); 3.70 (br, 2H); 3.95 (br, 1H); 4.20 (q, 2H); 4.40 (q, 1H); 6.25 (br, 1H); 6.40 (d, 2H); 6.75 (m, 2H); 7.00 (d, 2H); 7.20 (d, 1H) 。
1fa {2-アミノ-4-[1-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 368.2 (M+); RT = 2.70, UV純度 = 99.8, ELS純度 = 97.7 。1H NMR (CDCl3): 1.20 (t, 3H); 1.40 (d, 3H); 4.05 (q, 2H); 4.30 (q, 1H); 4.80 (br, 2H); 6.55 (br, 3H); 6.63 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.30 (d, 2H); 8.45 (br, 1H) 。
1cb N-{2-アミノ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド
LC/MS (m/z) 316.5 (MH+); RT = 2.15, UV純度 = 94.6, ELS純度 = 99.7 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (s, 9H); 3.80 (br s, 2H); 4.15 (br s, 1H); 4.25 (br m, 2H); 6.28 (d, 1H); 6.40 (m, 2H); 6.78 (m, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.30 (br s, 1H) 。 The following compounds were prepared similarly.
1r {2-Amino-4-[(2,4-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 355.1 (M + ); RT = 2.83, UV purity = 99.5, ELS purity = 99.7. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.31 (t, 3H); 3.77 (br s, 2H); 4.20 (q, 2H); 4.28 (br m, 2H); 4.68 (br t, 1H); 6.27 (br s , 1H); 6.50 (d, 1H); 6.75 (m, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.22 (br m, 2H).
1s {2-Amino-4-[(2,3-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 355.0 (M + ); RT = 2.79, UV purity = 95.9, ELS purity = 99.8. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H); 4.20 (q, 2H); 4.30 (br m, 2H); 4.85 (br m, 1H); 6.30 (br s 6.48 (d, 1H); 6.72-6.80 (m, 3H); 7.05 (m, 1H); 7.22 (br d, 1H).
1t {2-Amino-4-[(3,5-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 354.9 (M + ); RT = 2.85, UV purity = 98.5, ELS purity = 99.4. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 3.78 (br s, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.25 (br m, 3H); 6.30 (br s, 1H); 6.45 (s, 2H); 6.65 (s, 1H); 6.75 (m, 2H); 7.22 (br d, 1H).
1u {2-Amino-4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 354.0 (M + ); RT = 2.66, UV purity = 94.5, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H); 4.15 (br m, 3H); 4.22 (q, 2H); 6.27 (br s, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.65 (s, 1H); 6.75 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.20 (br d, 1H).
1v {2-Amino-4-[(3-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 353.1 (M + ); RT = 2.66, UV purity = 98.8, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br s, 2H); 4.18-4.28 (br m, 5H); 6.32 (br s, 1H); 6.70-6.80 (br m, 3H) 6.82 (s, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.20 (br m, 2H).
1x {2-Amino-4-[(3-fluoro-4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 371.1 (M + ); RT = 2.74, UV purity = 95.2, ELS purity = 99.5. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 3.70 (br, 2H); 4.10 (m, 4H); 4.50 (br, 1H); 6.30 (br m, 3H); 6.60 (m, 2H) 7.20 (m, 2H).
1y {2-Amino-4-[(3,4-difluorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 321.1 (M + ); RT = 2.24, UV purity = 95.3, ELS purity = 98.0. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 3.80 (br, 3H); 4.15 (s, 2H); 4.25 (q, 2H); 6.22 (m, 1H); 6.40 (br s, 1H) 6.45 (m, 1H); 6.72 (m, 2H); 6.90 (m, 1H); 7.20 (d, 1H).
1z {2-Amino-4-[(4-cyanophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 310.0 (M + ); RT = 2.04, UV purity = 97.8, ELS purity = 99.3. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br, 2H); 4.20 (m, 4H); 4.65 (br, 1H); 6.35 (br, 1H); 6.55 (d, 2H); 6.72 (d, 2H); 7.20 (m, 1H); 7.50 (m, 2H).
1aa {2-Amino-4-[(4-fluoro-3-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 371.2 (M + ); RT = 2.70, UV purity = 98.0, ELS purity = 98.8. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 3.90 (br, 3H); 4.15 (s, 2H); 4.25 (q, 2H); 6.40 (br s, 1H); 6.60 (m, 1H) 6.75 (m, 3H); 6.95 (m, 1H); 7.20 (d, 1H).
1ba {2-Amino-4-[(3-chloro-4-methylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 334.0 (M + ); RT = 2.49, UV purity = 97.0, ELS purity = 99.6. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 2.20 (s, 3H); 3.75 (br, 3H); 4.15 (s, 2H); 4.25 (q, 2H); 6.30 (br, 1H); 6.40 (d, 1H); 6.65 (s, 1H); 6.72 (d, 2H); 6.98 (d, 1H); 7.20 (d, 1H).
1ca {2-Amino-4-[(3-chlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 320.0 (M + ); RT = 2.33, UV purity = 97.5, ELS purity = 99.7. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 3.75 (br, 3H); 4.15 (s, 2H); 4.20 (q, 2H); 6.40-6.50 (br, 2H); 6.55 (s, 1H ); 6.65-6.80 (br, 3H); 7.00 (m, 1H); 7.18 (d, 1H).
1da [2-Amino-4- (m-tolylaminomethyl) phenyl] carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 298.1 (M + ); RT = 1.66, UV purity = 95.0, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.75 (br, 3H); 4.20 (m, 4H); 6.40 (br, 3H); 6.50 (d, 1H); 6.72 (br, 2H); 7.00 (m, 1H); 7.15 (d, 1H).
1ea {2-Amino-4- [1- (4-chlorophenylamino) ethyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 333.5 (M + ); RT = 2.37, UV purity = 98.1, ELS purity = 99.4. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 1.45 (d, 3H); 3.70 (br, 2H); 3.95 (br, 1H); 4.20 (q, 2H); 4.40 (q, 1H); 6.25 (br, 1H); 6.40 (d, 2H); 6.75 (m, 2H); 7.00 (d, 2H); 7.20 (d, 1H).
1fa {2-Amino-4- [1- (4-trifluoromethylphenylamino) ethyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 368.2 (M + ); RT = 2.70, UV purity = 99.8, ELS purity = 97.7. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.20 (t, 3H); 1.40 (d, 3H); 4.05 (q, 2H); 4.30 (q, 1H); 4.80 (br, 2H); 6.55 (br, 3H); 6.63 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.30 (d, 2H); 8.45 (br, 1H).
1cb N- {2-amino-4-[(3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} -2,2-dimethylpropionamide
LC / MS (m / z) 316.5 (MH + ); RT = 2.15, UV purity = 94.6, ELS purity = 99.7. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (s, 9H); 3.80 (br s, 2H); 4.15 (br s, 1H); 4.25 (br m, 2H); 6.28 (d, 1H); 6.40 (m, 2H); 6.78 (m, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.30 (br s, 1H).

（実施例3）
1ga {4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
(4-ホルミルフェニル)カルバミン酸エチルエステル (0.50 g, 2.59 mmol) および4-クロロアニリン (0.43 g, 3.36 mmol) の乾燥エタノール (10 mL) 溶液を12時間還流し、氷浴で冷却して、沈殿したイミンをろ過で回収した。それを冷水で一回洗浄し、メタノール (10 mL) および酢酸 (1 mL) に懸濁した。シアノホウ化水素ナトリウム (0.42 g, 6.75 mmol) を添加して、上記混合物を常温で1時間撹拌した。シアノホウ化水素ナトリウム (0.42 g, 6.75 mmol) の2回目分を添加し、上記混合物を常温で3時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液 (50 mL) を添加し、沈殿物をろ過して水で2回洗浄した。ヘプタン/酢酸エチル (1:0から5:1までの直線的勾配) で溶出するフラッシュマスターシステムでシリカゲルを用いたカラムフロマトグラフィーによる精製を行った。生成物を含むフラクションをプールして、減圧下で蒸発させることにより、白色の固体 (0.50 g, 73%) として表題化合物を得た。
LC/MS (m/z) 305.8 (MH+); RT = 2.95, UV純度 = 97.2, ELS純度 = 99.5 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.05 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.60 (br m, 3H); 7.15 (d, 2H); 7.35 (br m, 4H) 。13C NMR (CDCl3): 15.0, 48.3, 61.7, 114.3, 119.3, 122.5, 128.6, 129.5, 134.2, 137.6, 147.0, 154.0 。
1ha {4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 339.4 (MH+); RT = 3.45, UV純度 = 97.2, ELS純度 = 98.3 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.25 (q, 2H); 4.35 (br m, 3H); 6.55 (br s, 1H); 6.65 (d, 2H); 7.30-7.45 (br m, 6H) 。13C NMR (CDCl3): 14.9, 47.7, 61.7, 112.4, 119.4, 122.5, 127.0, 128.5, 134.2, 137.6, 150.8, 154.0 。
1ia {4-[1-(4-クロロフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 318.1 (M+); RT = 3.03, UV純度 = 97.5, ELS純度 = 98.1 。1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, 3H); 1.47 (d, 3H); 4.00 (br, 1H); 4.20 (q, 2H); 4.40 (q, 1H); 6.40 (d, 2H); 6.55 (br, 1H); 7.00 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.33 (d, 2H) 。
1ja {4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 302.1 (M+); RT = 2.20, UV純度 = 95.0, ELS純度 = 97.3 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.0 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.35 (br s, 1H); 6.55 (br m, 2H); 6.87 (br m, 2H); 7.17 (br m, 2H); 7.75 (br d, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.6, 17.7, 48.6, 61.3, 113.8, 115.6, 126.1, 129.6, 135.1, 144.3, 156.9 。
1ka {4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 318.1 (M+); RT = 3.12, UV純度 = 98.6, ELS純度 = 99.8 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.10 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.35 (br s, 1H); 6.55 (d, 2H); 7.15 (br m, 4H); 7.75 (br d, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.6, 17.7, 48.1, 61.3, 114.1, 122.3, 126.0, 129.1, 129.5, 134.3, 135.2, 146.4, 153.9 。
1la {2-メチル-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 352.5 (M+); RT = 3.45, UV純度 = 96.7, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.25 (br m, 4H); 4.40 (br s, 1H); 6.35 (br s, 1H); 6.62 (d, 2H); 7.15 (br m, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.75 (br d, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.6, 17.7, 47.5, 61.4, 112.1, 123.9, 126.0, 126.6, 129.5, 135.3, 150.3, 153.9 。
1ma {4-[(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 320.2 (M+); RT = 3.12, UV純度 = 95.6, ELS純度 = 99.1 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.00 (br s, 1H); 4.20 (br m, 4H); 6.20-6.35 (br m, 3H); 6.95 (m, 1H); 7.15 (br m, 2H); 7.75 (br d, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.6, 17.7, 48.3, 61.4, 101.5, 108.1, 117.4, 121.4, 126.0, 129.5, 129.9, 134.1, 135.3, 142.1, 144.9, 149.9, 153.9 。
1na {4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 302.4 (M+); RT = 3.08, UV純度 = 96.7, ELS純度 = 98.0 。1H NMR (CDCl3): 1.30 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.25 (br m, 5H); 6.35 (br m, 4H); 7.00-7.20 (br m, 3H); 7.75 (br d, 1H) 。13C NMR (CDCl3): 14.6, 17.7, 47.8, 61.3, 99.6, 104.1, 108.8, 121.4, 126.1, 129.6, 130.2, 130.3, 134.3, 135.2, 149.7, 153.9, 163.1, 165.0 。
1oa {2-クロロ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 339.1 (M+); RT = 3.58, UV純度 = 98.3, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.10 (br, 1H); 4.30 (br, 4H); 6.55 (d, 2H); 7.10 (br m, 3H); 7.22 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 8.15 (d, 1H) 。
1pa {2-クロロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 372.3 (M+); RT = 3.74, UV純度 = 96.5, ELS純度 = 99.8 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.25 (q, 2H); 4.35 (s, 2H); 4.45 (br, 1H); 6.65 (d, 2H); 7.10 (br, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 8.20 (d, 1H) 。
1qa {2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 323.1 (M+); RT = 2.91, UV純度 = 99.7, ELS純度 = 96.7 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 4.10 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.55 (m, 2H); 6.88 (m, 2H); 7.10 (br s, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.47 (s, 1H); 8.15 (d, 1H) 。
1ra {2-クロロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 322.6 (M+); RT = 3.37, UV純度 = 99.9, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.33 (t, 3H); 4.00 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.28 (d, 1H); 6.40 (m, 2H); 7.08 (m, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 8.15 (d, 1H) 。
1sa {2-クロロ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 374.0 (M+); RT = 3.78, UV純度 = 99.9, ELS純度 = 97.6 。1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H); 4.15 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.45 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 7.10 (br s, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 8.15 (d, 1H) 。
1ta {2-クロロ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 358.0 (M+); RT = 3.62, UV純度 = 99.9, ELS純度 = 96.4 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 4.15 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.35 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 8.15 (d, 1H) 。
1ua {4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 323.1 (M+); RT = 3.24, UV純度 = 99.9, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 4.15 (br s, 1H); 4.23 (br m, 4H); 6.50 (m, 2H); 6.78 (br s, 1H); 7.10 (m, 4H); 8.05 (br m, 1H) 。
1va {4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 340.6 (M+); RT = 3.37, UV純度 = 96.8, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 4.10 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.35 (m, 2H); 6.75 (br s, 1H); 7.10 (m, 3H); 8.07 (br m, 1H) 。
1xa {2-フルオロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 356.2 (M+); RT = 3.45, UV純度 = 97.1, ELS純度 = 97.8 。1H NMR (CDCl3): 1.32 (t, 3H); 4.22 (q, 2H); 4.32 (s, 2H); 4.40 (s, 1H); 6.60 (d, 2H); 6.78 (br s, 1H); 7.08 (m, 2H); 7.40 (d, 2H); 8.05 (br m, 1H) 。
1ya {4'-ジメチルアミノ-5-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 408.0 (M+); RT = 2.49, UV純度 = 97.9, ELS純度 = 99.7 。1H NMR (CDCl3): 1.25 (t, 3H); 3.00 (s, 6H); 4.10 (br m, 1H); 4.17 (q, 2H); 4.28 (br s, 2H); 6.30 (d, 1H); 6.38 (m, 2H); 6.75 (br s, 1H); 6.83 (d, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.17 (s, 1H); 7.22 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 8.10 (br m, 1H) 。
1za {4'-ジメチルアミノ-5-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}-カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 458.0 (M+); RT = 3.09, UV純度 = 97.2, ELS純度 = 99.7 。1H NMR (CDCl3): 1.25 (t, 3H); 3.00 (s, 6H); 4.10 (br m, 1H); 4.17 (q, 2H); 4.28 (br s, 2H); 6.38 (m, 2H); 6.62 (d, 2H); 6.75 (br s, 1H); 6.83 (d, 2H); 7.17 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.40 (d, 2H); 8.10 (br m, 1H) 。
1ab {4'-クロロ-5-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 397.4 (M+); RT = 4.22, UV純度 = 97.3, ELS純度 = 98.7 。1H NMR (CDCl3): 1.25 (t, 3H); 3.90 (br m, 1H); 4.15 (q, 2H); 4.35 (br s, 2H); 6.30 (d, 1H); 6.36 (m, 2H); 6.50 (br s, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.50 (d, 2H); 8.10 (br m, 1H) 。
1bb {4'-クロロ-5-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル
LC/MS (m/z) 449.2 (M+); RT = 4.09, UV純度 = 97.7, ELS純度 = 91.9 。1H NMR (CDCl3): 1.27 (t, 3H); 3.95 (br m, 1H); 4.15 (q, 2H); 4.35 (br m, 2H); 6.47 (br s, 1H); 6.62 (d, 2H); 7.15 (s, 1H); 7.28 (d, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.48 (d, 2H); 8.10 (br m, 1H) 。
1db N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 303.3 (M+); RT = 2.73, UV純度 = 96.6, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.32 (t, 2H); 4.19 (br s, 1H); 4.25 (s, 2H); 6.55 (d, 2H); 7.05 (br s, sH); 7.10 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.50 (d, 2H) 。
1eb N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 337.6 (M+); RT = 3.22, UV純度 = 96.0, ELS純度 = 99.6 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.77 (m, 2H); 2.32 (t, 2H); 4.10 (br s, 1H); 4.25 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 7.10 (br s, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.50 (d, 2H) 。
1fb N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 320.9 (M+); RT = 3.08, UV純度 = 96.9, ELS純度 = 99.6 。1H NMR (CDCl3): 1.03 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.32 (t, 2H); 4.15 (br s, 1H); 4.22 (s, 2H); 6.32 (m, 1H); 6.40 (m, 1H); 7.10 (m, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.55 (d, 2H) 。
1gb N-{4[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 300.6 (M+); RT = 1.89, UV純度 = 99.5, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.38 (t, 2H); 4.00 (br, 1H); 4.20 (s, 2H); 6.55 (m, 2H); 6.90 (br m, 3H); 7.18 (m, 2H); 7.80 (d, 1H) 。
1hb N-{4[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 300.5 (M+); RT = 2.79, UV純度 = 99.5, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.38 (t, 2H); 4.15 (br, 1H); 4.23 (s, 2H); 6.28 (m, 1H); 6.40 (m, 2H); 6.95 (br s, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.80 (d, 1H) 。
1ib N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 317.2 (M+); RT = 2.72, UV純度 = 99.4, ELS純度 = 94.8 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.40 (t, 2H); 4.00 (br, 1H); 4.23 (s, 2H); 6.55 (d, 2H); 6.90 (br s, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 7.78 (d, 1H) 。
1jb N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 351.6 (M+); RT = 3.28, UV純度 = 98.4, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.23 (s, 3H); 2.38 (t, 2H); 4.00 (br, 1H); 4.20 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 6.95 (br s, 1H); 7.15 (m, 3H); 7.80 (d, 1H) 。
1kb N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 334.7 (M+); RT = 3.06, UV純度 = 99.7, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.40 (t, 2H); 4.00 (br, 1H); 4.22 (s, 2H); 6.30 (m, 1H); 6.40 (m, 1H); 6.90 (br s, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.15 (m, 2H); 7.80 (d, 1H) 。
1lb N-{2-クロロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 370.9 (M+); RT = 3.37, UV純度 = 99.4, ELS純度 = 99.2 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.32 (s, 2H); 4.45 (br, 1H); 6.60 (d, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.60 (br s, 1H); 8.40 (d, 1H) 。
1mb N-{2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 320.9 (M+); RT = 2.66, UV純度 = 94.8, ELS純度 = 99.2 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.10 (br, 1H); 4.22 (s, 2H); 6.55 (m, 2H); 6.85 (m, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.60 (br s, 1H); 8.45 (d, 1H) 。
1nb N-{2-クロロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 321.0 (M+); RT = 3.03, UV純度 = 99.01, ELS純度 = 99.8 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.43 (t, 2H); 4.15 (br 1H); 4.28 (s, 2H); 6.28 (m, 1H); 6.40 (br m, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.55 (br s, 1H); 8.48 (d, 1H) 。
1ob N-{2-クロロ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 337.8 (M+); RT = 3.11, UV純度 = 99.4, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.10 (br, 1H); 4.30 (s, 2H); 6.50 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.60 (br s, 1H); 8.40 (d, 1H) 。
1pb N-{2-クロロ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 371.9 (M+); RT = 3.45, UV純度 = 93.5, ELS純度 = 95.7 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.12 (br, 1H); 4.23 (s, 2H); 6.40 (m, 1H); 6.65 (s, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.60 (br s, 1H); 8.38 (d, 1H) 。
1qb N-{2-クロロ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 355.24 (M+); RT = 3.34, UV純度 = 98.1, ELS純度 = 99.5 。1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.42 (t, 2H); 4.25 (s, 2H); 4.35 (br, 1H); 6.35 (br m, 2H); 7.10 (m, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.60 (br s, 1H); 8.35 (d, 1H) 。
1rb N-{2-フルオロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 305.0 (M+); RT = 2.97, UV純度 = 99.4, ELS純度 = 99.6 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.15 (br, 1H); 4.30 (s, 2H); 6.27 (d, 1H); 6.40 (br m, 2H); 7.10 (br m, 3H); 7.30 (br s, 1H); 8.30 (m, 1H) 。
1sb N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 320.0 (M+); RT = 2.94, UV純度 = 99.4, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.15 (br, 1H); 4.30 (s, 2H); 6.50 (d, 2H); 7.10 (br m, 4H); 7.30 (br s, 1H); 8.30 (m, 1H) 。
1tb N-{2-フルオロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 354.0 (M+); RT = 3.20, UV純度 = 99.6, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.15 (br, 1H); 4.35 (s, 2H); 6.60 (d, 2H); 7.10 (m, 2H); 7.30 (br s, 1H); 7.40 (d, 2H); 8.30 (m, 1H) 。
1ub N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 355.0 (M+); RT = 3.29, UV純度 = 99.7, ELS純度 = 99.9 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.20 (br, 1H); 4.28 (s, 2H); 6.42 (d, 1H); 6.65 (s, 1H); 7.05 (m, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.30 (br s, 1H); 8.30 (m, 1H) 。
1vb N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド
LC/MS (m/z) 339.0 (M+); RT = 3.14, UV純度 = 99.4, ELS純度 = 97.9 。1H NMR (CDCl3): 1.00 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.00 (br, 1H); 4.25 (s, 2H); 6.30 (br m, 2H); 7.05 (br m, 3H); 7.30 (br s, 1H); 8.30 (m, 1H) 。 (Example 3)
1ga {4-[(4-Chlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
A solution of (4-formylphenyl) carbamic acid ethyl ester (0.50 g, 2.59 mmol) and 4-chloroaniline (0.43 g, 3.36 mmol) in dry ethanol (10 mL) was refluxed for 12 hours, cooled in an ice bath, The precipitated imine was collected by filtration. It was washed once with cold water and suspended in methanol (10 mL) and acetic acid (1 mL). Sodium cyanoborohydride (0.42 g, 6.75 mmol) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. A second portion of sodium cyanoborohydride (0.42 g, 6.75 mmol) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours. A saturated solution of sodium bicarbonate (50 mL) was added and the precipitate was filtered and washed twice with water. Purification by column chromatography using silica gel was performed on a flash master system eluting with heptane / ethyl acetate (linear gradient from 1: 0 to 5: 1). Fractions containing product were pooled and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white solid (0.50 g, 73%).
LC / MS (m / z) 305.8 (MH + ); RT = 2.95, UV purity = 97.2, ELS purity = 99.5. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 4.05 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.60 (br m, 3H); 7.15 (d, 2H); 7.35 (br m , 4H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 15.0, 48.3, 61.7, 114.3, 119.3, 122.5, 128.6, 129.5, 134.2, 137.6, 147.0, 154.0.
1ha {4-[(4-Trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 339.4 (MH + ); RT = 3.45, UV purity = 97.2, ELS purity = 98.3. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 4.25 (q, 2H); 4.35 (br m, 3H); 6.55 (br s, 1H); 6.65 (d, 2H); 7.30-7.45 (br m, 6H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.9, 47.7, 61.7, 112.4, 119.4, 122.5, 127.0, 128.5, 134.2, 137.6, 150.8, 154.0.
1ia {4- [1- (4-Chlorophenylamino) ethyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 318.1 (M + ); RT = 3.03, UV purity = 97.5, ELS purity = 98.1. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.28 (t, 3H); 1.47 (d, 3H); 4.00 (br, 1H); 4.20 (q, 2H); 4.40 (q, 1H); 6.40 (d, 2H); 6.55 (br, 1H); 7.00 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.33 (d, 2H).
1ja {4-[(4-Fluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 302.1 (M + ); RT = 2.20, UV purity = 95.0, ELS purity = 97.3. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.0 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.35 (br s, 1H); 6.55 (br m , 2H); 6.87 (br m, 2H); 7.17 (br m, 2H); 7.75 (br d, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.6, 17.7, 48.6, 61.3, 113.8, 115.6, 126.1, 129.6, 135.1, 144.3, 156.9.
1ka {4-[(4-Chlorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 318.1 (M + ); RT = 3.12, UV purity = 98.6, ELS purity = 99.8. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.10 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.35 (br s, 1H); 6.55 (d, 2H); 7.15 (br m, 4H); 7.75 (br d, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.6, 17.7, 48.1, 61.3, 114.1, 122.3, 126.0, 129.1, 129.5, 134.3, 135.2, 146.4, 153.9.
1la {2-Methyl-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 352.5 (M + ); RT = 3.45, UV purity = 96.7, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.25 (br m, 4H); 4.40 (br s, 1H); 6.35 (br s, 1H); 6.62 (d, 2H); 7.15 (br m, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.75 (br d, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.6, 17.7, 47.5, 61.4, 112.1, 123.9, 126.0, 126.6, 129.5, 135.3, 150.3, 153.9.
1ma {4-[(3,4-Difluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 320.2 (M + ); RT = 3.12, UV purity = 95.6, ELS purity = 99.1. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.00 (br s, 1H); 4.20 (br m, 4H); 6.20-6.35 (br m, 3H); 6.95 ( m, 1H); 7.15 (br m, 2H); 7.75 (br d, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.6, 17.7, 48.3, 61.4, 101.5, 108.1, 117.4, 121.4, 126.0, 129.5, 129.9, 134.1, 135.3, 142.1, 144.9, 149.9, 153.9.
1na {4-[(3-Fluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 302.4 (M + ); RT = 3.08, UV purity = 96.7, ELS purity = 98.0. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.30 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 4.25 (br m, 5H); 6.35 (br m, 4H); 7.00-7.20 (br m, 3H); 7.75 ( br d, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 14.6, 17.7, 47.8, 61.3, 99.6, 104.1, 108.8, 121.4, 126.1, 129.6, 130.2, 130.3, 134.3, 135.2, 149.7, 153.9, 163.1, 165.0.
1oa {2-Chloro-4-[(4-chlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 339.1 (M + ); RT = 3.58, UV purity = 98.3, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 4.10 (br, 1H); 4.30 (br, 4H); 6.55 (d, 2H); 7.10 (br m, 3H); 7.22 (d, 1H) 7.40 (s, 1H); 8.15 (d, 1H).
1pa {2-Chloro-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 372.3 (M + ); RT = 3.74, UV purity = 96.5, ELS purity = 99.8. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 4.25 (q, 2H); 4.35 (s, 2H); 4.45 (br, 1H); 6.65 (d, 2H); 7.10 (br, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 8.20 (d, 1H).
1qa {2-Chloro-4-[(4-fluorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 323.1 (M + ); RT = 2.91, UV purity = 99.7, ELS purity = 96.7. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.32 (t, 3H); 4.10 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.55 (m, 2H); 6.88 (m, 2H); 7.10 (br s, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.47 (s, 1H); 8.15 (d, 1H).
1ra {2-Chloro-4-[(3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 322.6 (M + ); RT = 3.37, UV purity = 99.9, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.33 (t, 3H); 4.00 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.28 (d, 1H); 6.40 (m, 2H); 7.08 (m, 2H 7.22 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 8.15 (d, 1H).
1sa {2-Chloro-4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 374.0 (M + ); RT = 3.78, UV purity = 99.9, ELS purity = 97.6. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H); 4.15 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.45 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 7.10 (br s, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 8.15 (d, 1H).
1ta {2-Chloro-4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 358.0 (M + ); RT = 3.62, UV purity = 99.9, ELS purity = 96.4. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.32 (t, 3H); 4.15 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.35 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 7.22 (d, 1H ); 7.35 (s, 1H); 8.15 (d, 1H).
1ua {4-[(4-Chlorophenylamino) methyl] -2-fluorophenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 323.1 (M + ); RT = 3.24, UV purity = 99.9, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.32 (t, 3H); 4.15 (br s, 1H); 4.23 (br m, 4H); 6.50 (m, 2H); 6.78 (br s, 1H); 7.10 (m, 4H); 8.05 (br m, 1H).
1va {4-[(4-Chloro-3-fluorophenylamino) methyl] -2-fluorophenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 340.6 (M + ); RT = 3.37, UV purity = 96.8, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.32 (t, 3H); 4.10 (br s, 1H); 4.25 (br m, 4H); 6.35 (m, 2H); 6.75 (br s, 1H); 7.10 (m, 3H); 8.07 (br m, 1H).
1xa {2-Fluoro-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 356.2 (M + ); RT = 3.45, UV purity = 97.1, ELS purity = 97.8. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.32 (t, 3H); 4.22 (q, 2H); 4.32 (s, 2H); 4.40 (s, 1H); 6.60 (d, 2H); 6.78 (br s, 1H) 7.08 (m, 2H); 7.40 (d, 2H); 8.05 (br m, 1H).
1ya {4'-Dimethylamino-5-[(3-fluorophenylamino) methyl] biphenyl-2-yl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 408.0 (M + ); RT = 2.49, UV purity = 97.9, ELS purity = 99.7. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.25 (t, 3H); 3.00 (s, 6H); 4.10 (br m, 1H); 4.17 (q, 2H); 4.28 (br s, 2H); 6.30 (d, 1H ); 6.38 (m, 2H); 6.75 (br s, 1H); 6.83 (d, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.17 (s, 1H); 7.22 (m, 2H); 7.30 (d, 1H) ); 8.10 (br m, 1H).
1za {4'-Dimethylamino-5-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] biphenyl-2-yl} -carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 458.0 (M + ); RT = 3.09, UV purity = 97.2, ELS purity = 99.7. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.25 (t, 3H); 3.00 (s, 6H); 4.10 (br m, 1H); 4.17 (q, 2H); 4.28 (br s, 2H); 6.38 (m, 2H ); 6.62 (d, 2H); 6.75 (br s, 1H); 6.83 (d, 2H); 7.17 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.40 (d, 2H); 8.10 (br m, 1H).
1ab {4'-Chloro-5-[(3-fluorophenylamino) methyl] biphenyl-2-yl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 397.4 (M + ); RT = 4.22, UV purity = 97.3, ELS purity = 98.7. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.25 (t, 3H); 3.90 (br m, 1H); 4.15 (q, 2H); 4.35 (br s, 2H); 6.30 (d, 1H); 6.36 (m, 2H ); 6.50 (br s, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.50 (d, 2H) ); 8.10 (br m, 1H).
1bb {4'-Chloro-5-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] biphenyl-2-yl} carbamic acid ethyl ester
LC / MS (m / z) 449.2 (M + ); RT = 4.09, UV purity = 97.7, ELS purity = 91.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.27 (t, 3H); 3.95 (br m, 1H); 4.15 (q, 2H); 4.35 (br m, 2H); 6.47 (br s, 1H); 6.62 (d, 7.15 (s, 1H); 7.28 (d, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.48 (d, 2H); 8.10 (br m, 1H).
1db N- {4-[(4-chlorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 303.3 (M + ); RT = 2.73, UV purity = 96.6, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.00 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.32 (t, 2H); 4.19 (br s, 1H); 4.25 (s, 2H); 6.55 (d, 2H) 7.05 (br s, sH); 7.10 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.50 (d, 2H).
1eb N- {4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 337.6 (M + ); RT = 3.22, UV purity = 96.0, ELS purity = 99.6. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.00 (t, 3H); 1.77 (m, 2H); 2.32 (t, 2H); 4.10 (br s, 1H); 4.25 (s, 2H); 6.45 (d, 1H) 6.70 (s, 1H); 7.10 (br s, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.50 (d, 2H).
1fb N- {4-[(4-Chloro-3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 320.9 (M + ); RT = 3.08, UV purity = 96.9, ELS purity = 99.6. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.03 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.32 (t, 2H); 4.15 (br s, 1H); 4.22 (s, 2H); 6.32 (m, 1H) 6.40 (m, 1H); 7.10 (m, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.55 (d, 2H).
1gb N- {4 [(4-Fluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 300.6 (M + ); RT = 1.89, UV purity = 99.5, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.05 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.38 (t, 2H); 4.00 (br, 1H); 4.20 (s, 2H); 6.55 (m, 2H); 6.90 (br m, 3H); 7.18 (m, 2H); 7.80 (d, 1H).
1hb N- {4 [(3-Fluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 300.5 (M + ); RT = 2.79, UV purity = 99.5, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.05 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.38 (t, 2H); 4.15 (br, 1H); 4.23 (s, 2H); 6.28 (m, 1H); 6.40 (m, 2H); 6.95 (br s, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.80 (d, 1H).
1ib N- {4-[(4-Chlorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 317.2 (M + ); RT = 2.72, UV purity = 99.4, ELS purity = 94.8. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.05 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.40 (t, 2H); 4.00 (br, 1H); 4.23 (s, 2H); 6.55 (d, 2H); 6.90 (br s, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 7.78 (d, 1H).
1jb N- {4-[(3,4-Dichlorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 351.6 (M + ); RT = 3.28, UV purity = 98.4, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.00 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.23 (s, 3H); 2.38 (t, 2H); 4.00 (br, 1H); 4.20 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 6.95 (br s, 1H); 7.15 (m, 3H); 7.80 (d, 1H).
1kb N- {4-[(4-Chloro-3-fluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 334.7 (M + ); RT = 3.06, UV purity = 99.7, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.05 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.40 (t, 2H); 4.00 (br, 1H); 4.22 (s, 2H); 6.30 (m, 1H); 6.40 (m, 1H); 6.90 (br s, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.15 (m, 2H); 7.80 (d, 1H).
1lb N- {2-chloro-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 370.9 (M + ); RT = 3.37, UV purity = 99.4, ELS purity = 99.2. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.32 (s, 2H); 4.45 (br, 1H); 6.60 (d, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.60 (br s, 1H); 8.40 (d, 1H).
1mb N- {2-chloro-4-[(4-fluorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 320.9 (M + ); RT = 2.66, UV purity = 94.8, ELS purity = 99.2. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.10 (br, 1H); 4.22 (s, 2H); 6.55 (m, 2H); 6.85 (m, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.60 (br s, 1H); 8.45 (d, 1H).
1nb N- {2-Chloro-4-[(3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 321.0 (M + ); RT = 3.03, UV purity = 99.01, ELS purity = 99.8. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.43 (t, 2H); 4.15 (br 1H); 4.28 (s, 2H); 6.28 (m, 1H); 6.40 (br m, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.55 (br s, 1H); 8.48 (d, 1H).
1ob N- {2-chloro-4-[(4-chlorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 337.8 (M + ); RT = 3.11, UV purity = 99.4, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.10 (br, 1H); 4.30 (s, 2H); 6.50 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.60 (br s, 1H); 8.40 (d, 1H).
1pb N- {2-Chloro-4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 371.9 (M + ); RT = 3.45, UV purity = 93.5, ELS purity = 95.7. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.12 (br, 1H); 4.23 (s, 2H); 6.40 (m, 1H); 6.65 (s, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.60 (br s, 1H); 8.38 (d, 1H).
1qb N- {2-Chloro-4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 355.24 (M + ); RT = 3.34, UV purity = 98.1, ELS purity = 99.5. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.05 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.42 (t, 2H); 4.25 (s, 2H); 4.35 (br, 1H); 6.35 (br m, 2H) 7.10 (m, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.60 (br s, 1H); 8.35 (d, 1H).
1rb N- {2-Fluoro-4-[(3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 305.0 (M + ); RT = 2.97, UV purity = 99.4, ELS purity = 99.6. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.00 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.15 (br, 1H); 4.30 (s, 2H); 6.27 (d, 1H); 6.40 (br m, 2H); 7.10 (br m, 3H); 7.30 (br s, 1H); 8.30 (m, 1H).
1sb N- {4-[(4-Chlorophenylamino) methyl] -2-fluorophenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 320.0 (M + ); RT = 2.94, UV purity = 99.4, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.00 (t, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.15 (br, 1H); 4.30 (s, 2H); 6.50 (d, 2H); 7.10 (br m, 4H); 7.30 (br s, 1H); 8.30 (m, 1H).
1tb N- {2-Fluoro-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 354.0 (M + ); RT = 3.20, UV purity = 99.6, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.00 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.15 (br, 1H); 4.35 (s, 2H); 6.60 (d, 2H); 7.10 (m, 2H); 7.30 (br s, 1H); 7.40 (d, 2H); 8.30 (m, 1H).
1ub N- {4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] -2-fluorophenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 355.0 (M + ); RT = 3.29, UV purity = 99.7, ELS purity = 99.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.00 (t, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.20 (br, 1H); 4.28 (s, 2H); 6.42 (d, 1H); 6.65 (s, 1H); 7.05 (m, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.30 (br s, 1H); 8.30 (m, 1H).
1vb N- {4-[(4-Chloro-3-fluorophenylamino) methyl] -2-fluorophenyl} butyramide
LC / MS (m / z) 339.0 (M + ); RT = 3.14, UV purity = 99.4, ELS purity = 97.9. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.00 (t, 3H); 1.75 (m, 2H); 2.40 (t, 2H); 4.00 (br, 1H); 4.25 (s, 2H); 6.30 (br m, 2H) 7.05 (br m, 3H); 7.30 (br s, 1H); 8.30 (m, 1H).

＜生体外（In vitro）および生体内（in vivo）試験＞
本発明の化合物の試験を行い、以下の1つ以上のモデルにおいて効果が示された。 <In vitro and in vivo tests>
Testing of the compounds of the present invention has shown efficacy in one or more of the following models.

＜KCNQ2チャネルを通る相対流量＞
ここでは本発明化合物を評価するためのKCNQ2スクリーニングプロトコールを例示する。上記アッセイ（assay）はKCNQ2チャネルを通る相対流量を測定し、hERGカリウムチャネルのための「Tang et al. (Tang, W. et. al., J. Biomol. Screen. 2001, 6, 325-331)」に記載されている方法に以下に記載のように改良を加えて実施される。 <Relative flow rate through KCNQ2 channel>
Here, the KCNQ2 screening protocol for evaluating the compounds of the present invention is exemplified. The assay described above measures the relative flow rate through the KCNQ2 channel, and “Tang et al. (Tang, W. et. Al., J. Biomol. Screen. 2001, 6, 325-331) for the hERG potassium channel. The method described in ")" is implemented with modifications as described below.

電位依存性KCNQ2チャネルを安定発現するCHO細胞をプレートに適当な数播き、実験を行う日に一層のコンフルエントな層を得た。細胞は実験を行う前日に播種し、1 μCi/ml の[86Rb] で一晩ロード（loaded）した。実験当日に細胞をHBSS含有緩衝液で洗浄した。細胞を薬剤と共に30分間プレインキュベートし（preincubated）、薬剤を引き続き30分間存在させた中で、最大下濃度（submaximal concentration）の15 mM KCl によって86Rb+流出を刺激した。適当な時間のインキュベート後、上清を除去して、液体シンチレーションカウンター（Tricarb）で計測した。細胞を2 mM NaOH で溶解し、86Rb+量を計測した。相対的流量を計算した((CPMsuper/(CPMsuper+ CPMcell))Cmpd/ (CPMsuper/(CPMsuper+ CPMcell))15mM KCl)*100-100 。 An appropriate number of CHO cells stably expressing the voltage-dependent KCNQ2 channel were seeded on the plate, and one more confluent layer was obtained on the day of the experiment. Cells were seeded the day before the experiment and loaded overnight with 1 μCi / ml [ 86 Rb]. On the day of the experiment, the cells were washed with a buffer containing HBSS. Cells were preincubated with the drug for 30 minutes and the 86 Rb + efflux was stimulated by a submaximal concentration of 15 mM KCl in the presence of the drug for the next 30 minutes. After incubation for an appropriate time, the supernatant was removed and counted with a liquid scintillation counter (Tricarb). Cells were lysed with 2 mM NaOH and the amount of 86 Rb + was counted. The relative flow rate was calculated ((CPM super / (CPM super + CPM cell )) Cmpd / (CPM super / (CPM super + CPM cell )) 15 mM KCl ) * 100-100.

本発明の化合物は20000nM より小さいEC50を有し、ほとんどの場合で2000nM より小さいおよび多くの場合で200nM より小さいEC50を有する。従って、本発明の化合物はKCNQ ファミリーカリウムチャネルと関連する疾患の治療において有用であると考えられる。 The compounds of the present invention have 20000nM smaller EC 50, with a 200nM of less than EC 50 in the case of 2000nM smaller and often in most cases. Accordingly, the compounds of the present invention are considered useful in the treatment of diseases associated with KCNQ family potassium channels.

＜電気生理学的パッチクランプ記録＞
電位依存性KCNQ2電流を、全細胞パッチクランプ法において従来用いられるパッチクランプ記録技術を用いることによって、哺乳類CHO細胞から記録した（Hamill OP et.al. Pflugers Arch 1981; 391: 85-100）。電位依存性KCNQ2チャネルを安定発現するCHO細胞を、CO2インキュベーター中、通常の細胞培養条件下で培養し、播種から1-7日後に電気生理学的な記録に使用した。KCNQ2カリウムチャネルは、電圧を- 100 mVから- 40 mVまでの膜の保持電位から5〜20 mVずつ増加させることで（またはランププロトコールを用いて）+ 80 mV まで上げることにより活性化させた（Tatulian L et al. J Neuroscience 2001; 21 (15): 5535-5545）。化合物により誘導される電気生理学的効果について、電位依存性KCNQ2電流の種々のパラメーターにより評価を行った。特に電流に対する活性化閾値および最大の誘導電流における効果について研究を行った。 <Electrophysiological patch clamp recording>
Voltage-dependent KCNQ2 currents were recorded from mammalian CHO cells by using the patch clamp recording technique conventionally used in whole cell patch clamp methods (Hamill OP et.al. Pflugers Arch 1981; 391: 85-100). CHO cells stably expressing voltage-dependent KCNQ2 channels were cultured in normal cell culture conditions in a CO 2 incubator and used for electrophysiological recording 1-7 days after seeding. KCNQ2 potassium channels were activated by increasing the voltage from the membrane holding potential from -100 mV to -40 mV in increments of 5-20 mV (or using the ramp protocol) to +80 mV ( Tatulian L et al. J Neuroscience 2001; 21 (15): 5535-5545). The electrophysiological effects induced by the compounds were evaluated by various parameters of the voltage-dependent KCNQ2 current. In particular, the effects on activation threshold and maximum induced current on current were studied.

本発明のいくつかの化合物についてこの試験における試験を行った。活性化閾値の左方移動または最大誘導カリウム電流の増加は、神経ネットワークにおえる活性を減少させ、従って、上記化合物はてんかんのような増加した神経活性を伴う疾患に有用であると期待される。   Several compounds of the present invention were tested in this test. Shifting the activation threshold to the left or increasing the maximal induced potassium current decreases activity in the neural network, and thus the compounds are expected to be useful in diseases with increased neural activity such as epilepsy.

＜最大電気ショック＞
緊張性の後肢伸張（tonic hind-limb extension）により特徴づけられる痙攣を誘導するために、角膜電極および0.4秒間の26 mAの方形波電流処理を用いて、雄マウスの群で試験を実施した(Wlaz et al. Epilepsy Research 1998, 30, 219-229)。 <Maximum electric shock>
To induce convulsions characterized by tonic hind-limb extension, a study was performed in groups of male mice using a corneal electrode and a 0.4 second 26 mA square wave current treatment ( Wlaz et al. Epilepsy Research 1998, 30, 219-229).

＜ピロカルピン誘導性発作＞
ピロカルピン誘導性発作を、雄マウスの群への250 mg/kgピロカルピンの腹腔内注射により誘導させて、30分以内の姿勢保持の喪失（loss of posture）を生じる発作活性を観察した（Starr et al. Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993, 45, 321-325）。 <Pilocarpine-induced seizure>
Pilocarpine-induced seizures were induced by intraperitoneal injection of 250 mg / kg pilocarpine into a group of male mice to observe seizure activity resulting in a loss of posture within 30 minutes (Starr et al Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993, 45, 321-325).

＜電気的発作−閾値試験＞
上下変動法（up-and-down method）（Kimball et a., Radiation Research 1957, 1-12）の改法を、雄マウス群において、角膜電気ショックに応答する緊張性の後肢伸張（tonic hind-limb extension）を誘導する閾値中央値を測定するために使用した。14 mA（0.4 s, 50 Hz）の電気ショックを受けたそれぞれの群の最初のマウスの発作活性を観察した。発作が観察された場合は、次のマウスに対する電流を1mA ずつ減少させ、発作が観察されなかった場合は、電流を1mA ずつ増加させた。この工程を処置群における全ての15マウスに繰り返した。 <Electrical seizure-threshold test>
A modification of the up-and-down method (Kimball et a., Radiation Research 1957, 1-12) was applied to tonic hind-stretch in male mice in response to corneal electrical shock. Used to measure the median threshold to induce limb extension). Seizure activity was observed in the first mouse of each group that received 14 mA (0.4 s, 50 Hz) electric shock. If a seizure was observed, the current for the next mouse was decreased by 1 mA, and if no seizure was observed, the current was increased by 1 mA. This process was repeated for all 15 mice in the treatment group.

＜化学的発作−閾値試験＞
間代性痙攣を誘導するために必要なペンチレンテトラゾール（pentylenetetrazole）の閾値用量を、ペンチレンテトラゾール（0.5 mL/分で5mg/mL）の雄マウス群の外側尾（lateral tail）静脈への持続注入により測定した（Nutt et al. J Pharmacy and Pharmacology 1986, 38, 697-698）。 <Chemical seizure-threshold test>
The threshold dose of pentylenetetrazole required to induce clonic convulsions is maintained in the lateral tail vein of a group of male mice of pentylenetetrazole (0.5 mL / min at 5 mg / mL) Measured by injection (Nutt et al. J Pharmacy and Pharmacology 1986, 38, 697-698).

＜扁桃核キンドリング（Amygdala kindling）＞
ラットの外側扁桃体に三極電極の植え込みのための外科処置を行った。外科処置後、ラット群が各用量の試験化合物または薬剤の賦形剤のどちらか一方を受ける前に、動物を正常な状態に戻した。上記動物を、閾値の+ 25 mAでの放電後、3-5週の間連日初期と同じ電流で刺激し、そのたびごとに発作重症度、発作継続時間、および放電後の電気の継続時間を観察した（Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972, 32, 281-294）。 <Amygdala kindling>
Surgical procedures for implantation of triode electrodes were performed on the lateral amygdala of rats. Following surgery, the animals were returned to normal before groups of rats received either doses of test compound or drug vehicle. The animals are stimulated with the same current as the beginning of each day for 3-5 weeks after discharge at the threshold of +25 mA, and the seizure severity, seizure duration, and duration of electricity after discharge are determined each time. Observed (Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972, 32, 281-294).

＜副作用＞
中枢神経系の副作用を、マウスがロータロッド装置に留まる時間を測定することにより（Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177-201）；または、試験ケージ中を横切る赤外線の数の計測によって自発運動を測定すること（Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375）により測定した。化合物の動物中核体温における体温降下作用を、直腸プローブまたは温度を測定できるインプラントの遠隔送信機により測定した（Keeney et al. Physiology and Behaviour 2001, 74, 177-184）。 <Side effects>
Central nervous system side effects are measured by measuring the time a mouse remains in the rotarod apparatus (Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177-201); By measuring locomotor activity (Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375). The hypothermic effect of compounds on animal core body temperature was measured with a rectal probe or a remote transmitter of an implant capable of measuring temperature (Keeney et al. Physiology and Behavior 2001, 74, 177-184).

＜薬物動態＞
上記化合物の薬物動態特性を、Spraque Dawleyラットへの静脈注射（i.v.）および経口（p.o.）投与およびその後20時間にわたって採取した血液サンプルによって決定した。血漿濃度をLC/MS/MSで測定した。 <Pharmacokinetics>
The pharmacokinetic properties of the compounds were determined by intravenous (iv) and oral (po) administration to Spraque Dawley rats and blood samples taken over 20 hours thereafter. Plasma concentration was measured by LC / MS / MS.

Claims (24)

以下の式I、
Figure 2006520333
 で表される置換されたアニリン誘導体またはその塩であって、
式中、Uは、O、S またはNR2’ であり;
s は、0または1であり;
X は、 COまたはSO2であり;
Z は、O、S であるか、またはR4 が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択されるNR4であり;
q は、0 または1であり;
R1およびR1’ は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から独立して選択され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびシアノからなる群から独立して選択され; ただし、R2がハロゲンまたはシアノの場合にはs が0であり;
sが1であり、UがNR2’である場合には、R2’は水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、
Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; またはR2およびR2’は一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の5-8員環を形成することを条件とし;
R3は、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され;
そして、
Y は、以下の式VI、VII、VIII、IXまたはXXX
Figure 2006520333
 で表される基を示し、式中、直線はYで表される基を窒素原子に連結する結合を表し;
Wは、OまたはSであり;
aは、0、1、2または3であり;
bは、0、1、2、3または4であり;
cは、0または1であり;
dは、0、1、2または3であり;
eは、0、1または2であり;
fは、0、1、2、3、4または5であり;
gは、0、1、2、3または4であり;
hは、0、1、2または3であり; そして、
それぞれのR5は、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシ（C1-6-alk(an/en/yn)yloxy）、 ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-CO-NR6R6’、シアノ、ニトロ、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8およびSO2OR8からなる群から独立して選択され、または2つの置換基が一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成し;
R6およびR6’は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から独立して選択され;
R7およびR7’ は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよびアシルからなる群から独立して選択され; そして、
R8は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよび -NR9R9’からなる群から選択され; R9およびR9’は、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され; ただしR5がSO2OR8である場合には、R8は -NR9R9’ではなく、R5がSO2R8である場合には、R8は水素原子ではないことを条件とし；
ただし、式Iの化合物が以下：
N-[4-[[(4-アミノフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-2-メチルフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-3-メチルフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
2-[[[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル]アミノ]-5-クロロ-N-(5-クロロ-2-ピリジニル)-ベンズアミド;
N-[4-[[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[[2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド; または
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド、
ではないことを条件とする、上記置換されたアニリン誘導体またはその塩。 Formula I below,
Figure 2006520333
 A substituted aniline derivative represented by the formula:
In which U is O, S or NR 2 ′ ;
s is 0 or 1;
X is CO or SO 2 ;
Z is O, S or R 4 is hydrogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) NR 4 selected from the group consisting of: —C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 1-6 -alkenyl (alkenyl / alkynyl) and hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) Is;
q is 0 or 1;
R 1 and R 1 ′ are hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -Alkyl (alkenyl / alkynyl), acyl, hydroxy-C 1-6 -alkenyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) And halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) independently selected;
R 2 is hydrogen, halogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (Alkenyl / alkynyl), Ar, Ar—C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar—C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), acyl, hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) ), Hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) and cyano independent Provided that, when R 2 is halogen or cyano, s is 0;
When s is 1 and U is NR 2 ′ , R 2 ′ is hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3− 8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar,
Ar-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), acyl, hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3-8 Selected from the group consisting of -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl); or R 2 and R 2 ′ are Together, provided that they form a saturated or unsaturated 5- to 8-membered ring, optionally containing one or more heteroatoms;
R 3 is C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) ), Ar, Ar-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3 Selected from the group consisting of -8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl);
And
Y represents the following formula VI, VII, VIII, IX or XXX
Figure 2006520333
 Wherein the straight line represents a bond connecting the group represented by Y to the nitrogen atom;
W is O or S;
a is 0, 1, 2 or 3;
b is 0, 1, 2, 3 or 4;
c is 0 or 1;
d is 0, 1, 2 or 3;
e is 0, 1 or 2;
f is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
g is 0, 1, 2, 3 or 4;
h is 0, 1, 2 or 3; and
Each R 5 is C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), Ar, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl. (Alkenyl / alkynyl), Ar—C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), acyl, C 1-6 -alkyl (alkanyl / alkenyl / alkynyl) oxy (C 1-6 -alk (an / en / yn) yloxy), halogen, halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), —CO—NR 6 R 6 ′ , cyano, nitro, —NR 7 R 7 ′ , —SR 8 , —SO 2 R 8 and SO Independently selected from the group consisting of 2 OR 8 , or the two substituents together form a saturated or unsaturated 5-8 membered ring optionally containing one or two heteroatoms;
R 6 and R 6 ′ are hydrogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 Independently selected from the group consisting of -alkyl (alkenyl / alkynyl) and Ar;
R 7 and R 7 ′ are hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -Independently selected from the group consisting of alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar and acyl; and
R 8 is hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl) / Alkynyl), Ar and —NR 9 R 9 ′ ; R 9 and R 9 ′ are hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cyclo Alkenyl) and C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl); provided that when R 5 is SO 2 OR 8 , If R 8 is not —NR 9 R 9 ′ and R 5 is SO 2 R 8 , then R 8 is not a hydrogen atom;
Provided that the compound of formula I is:
N- [4-[[(4-aminophenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(4-amino-2-methylphenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(4-Amino-3-methylphenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
2-[[[4- (acetylamino) phenyl] methyl] amino] -5-chloro-N- (5-chloro-2-pyridinyl) -benzamide;
N- [4-[[(3,4,5-trimethoxyphenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[[3- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[[2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(4-amino-3,5-dichlorophenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(2,4-diamino-6-quinazolinyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide; or
N- [4-[[(2,4-diamino-6-quinazolinyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide,
The above substituted aniline derivative or a salt thereof, provided that this is not the case. R1およびR1’が水素およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される、請求項1記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein R 1 and R 1 ' are independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1-6 -alk (en / yn) yl. R1およびR1’のうち少なくとも一方が水素原子である、請求項2記載の化合物。 3. The compound according to claim 2, wherein at least one of R 1 and R 1 ′ is a hydrogen atom. sが1である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。   The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein s is 1. sが0である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。   4. The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein s is 0. R2が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよびハロゲンからなる群から選択され、ただしR2がハロゲンの場合にsが0であることを条件とする、請求項4〜5のいずれか1つに記載の化合物。 5. R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl, Ar and halogen, provided that s is 0 when R 2 is halogen. 6. The compound according to any one of 5. UがNR2’であり、R2およびR2’のうち少なくとも一方が水素原子である、請求項4記載の化合物。 5. The compound according to claim 4, wherein U is NR 2 ′ and at least one of R 2 and R 2 ′ is a hydrogen atom. R2およびR2’の両方が水素原子である、請求項7記載の化合物。 8. The compound according to claim 7, wherein both R 2 and R 2 ′ are hydrogen atoms. XがCOである、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。   9. A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein X is CO. qが0である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。   10. The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein q is 0. qが1である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。   10. The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein q is 1. Zが酸素原子である、請求項11記載の化合物。   12. The compound according to claim 11, wherein Z is an oxygen atom. R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。 R 3 is C 1-6 - alkyl (en / yn) A compound according to any one of claims 1 to 12. Yが式IXまたはXXXの基を表す、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物。   14. A compound according to any one of claims 1 to 13, wherein Y represents a group of formula IX or XXX. それぞれのR5がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から独立して選択されるか、または2つの隣接する置換基が一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成する、請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物。 Each R 5 is C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), Ar, cyano, halogen, halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and C 1-6 -alkyl (alkanyl / alkenyl / alkynyl) oxy independently selected from the group consisting of two adjacent substituents together, saturated or unsaturated, optionally containing one or two heteroatoms 15. A compound according to any one of claims 1 to 14, which forms a saturated 5-8 membered ring. 上記化合物が、以下：
{2-アミノ-4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
(2-アミノ-4-フェニルアミノメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(ナフタレン-2-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(p-トリルアミノ-メチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2-フルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-メトキシフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(インダン-5-イルアミノメチル)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-イソプロピルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-ブチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(2,3-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3,5-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-シアノフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[(3-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
[2-アミノ-4-(m-トリルアミノメチル)フェニル]カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[1-(4-クロロフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-アミノ-4-[1-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
N-{2-アミノ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド;
{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[1-(4-クロロフェニルアミノ)エチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-メチル-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-クロロ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{2-フルオロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-ジメチルアミノ-5-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-ジメチルアミノ-5-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-クロロ-5-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
{4'-クロロ-5-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]ビフェニル-2-イル}カルバミン酸エチルエステル;
N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4[(4-フルオロ-フェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-クロロ-4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{2-フルオロ-4-[(3-フルオロフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド;
N-{2-フルオロ-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]フェニル}ブチルアミド;
N-{4-[(3,4-ジクロロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド; および
N-{4-[(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}ブチルアミド、またはその塩、
からなる群から選択される化合物である、請求項1〜15のいずれか1つに記載の化合物。 The above compounds are:
{2-amino-4-[(4-tert-butylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
(2-amino-4-phenylaminomethyl-phenyl) -carbamic acid ethyl ester;
[2-amino-4- (naphthalen-2-ylaminomethyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester;
[2-Amino-4- (p-tolylamino-methyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-chlorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3-fluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-fluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(2-fluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
[2-Amino-4- (biphenyl-4-ylaminomethyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(2,4-difluorophenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-methoxyphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-cyclohexylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
[2-Amino-4- (indan-5-ylaminomethyl) -phenyl] -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-isopropylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-butylphenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(2,4-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(2,3-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3,5-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3-fluoro-4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3,4-difluorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-cyanophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(4-fluoro-3-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3-chloro-4-methylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4-[(3-chlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
[2-amino-4- (m-tolylaminomethyl) phenyl] carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4- [1- (4-chlorophenylamino) ethyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-amino-4- [1- (4-trifluoromethylphenylamino) ethyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
N- {2-amino-4-[(3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} -2,2-dimethylpropionamide;
{4-[(4-chlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4- [1- (4-chlorophenylamino) ethyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4-[(4-fluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4-[(4-chlorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-methyl-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4-[(3,4-difluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4-[(3-fluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-chloro-4-[(4-chlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-chloro-4-[(4-trifluoromethyl-phenylamino) -methyl] -phenyl} -carbamic acid ethyl ester;
{2-chloro-4-[(4-fluorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-chloro-4-[(3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-chloro-4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-chloro-4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4-[(4-chlorophenylamino) methyl] -2-fluorophenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] -2-fluorophenyl} carbamic acid ethyl ester;
{2-fluoro-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} carbamic acid ethyl ester;
{4'-dimethylamino-5-[(3-fluorophenylamino) methyl] biphenyl-2-yl} carbamic acid ethyl ester;
{4'-dimethylamino-5-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] biphenyl-2-yl} carbamic acid ethyl ester;
{4'-chloro-5-[(3-fluorophenylamino) methyl] biphenyl-2-yl} carbamic acid ethyl ester;
{4'-chloro-5-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] biphenyl-2-yl} carbamic acid ethyl ester;
N- {4-[(4-chlorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {4 [(4-fluoro-phenylamino) methyl] -2-methylphenyl} butyramide;
N- {4 [(3-fluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} butyramide;
N- {4-[(4-chlorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} butyramide;
N- {4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} butyramide;
N- {4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] -2-methylphenyl} butyramide;
N- {2-chloro-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {2-chloro-4-[(4-fluorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {2-chloro-4-[(3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {2-chloro-4-[(4-chlorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {2-chloro-4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {2-chloro-4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {2-fluoro-4-[(3-fluorophenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {4-[(4-chlorophenylamino) methyl] -2-fluorophenyl} butyramide;
N- {2-fluoro-4-[(4-trifluoromethylphenylamino) methyl] phenyl} butyramide;
N- {4-[(3,4-dichlorophenylamino) methyl] -2-fluorophenyl} butyramide; and
N- {4-[(4-chloro-3-fluorophenylamino) methyl] -2-fluorophenyl} butyramide or a salt thereof,
The compound according to any one of claims 1 to 15, which is a compound selected from the group consisting of: 1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤および以下の式I
Figure 2006520333
 で表される化合物またはその塩からなる医薬調合物であって、
式中、UがO、SまたはNR2’ であり;
sが0または1であり;
XがCOまたはSO2であり;
ZがO、SまたはNR4であって、R4 が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され;
qが0または1であり;
R1およびR1’が水素, C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から独立して選択され;
R2が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびシアノからなる群から選択され; ただしR2がハロゲンまたはシアノである場合に、sが0であり;
sが1およびUがNR2’である場合に、R2’が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; またはR2およびR2’ が一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成することを条件とし;
R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; そして
Yが式VI、VII、VIII、IXまたはXXX:
Figure 2006520333
 の基を表し、
式中、直線はYにより表される基が窒素原子に連結する結合を表し;
WがOまたはSであり;
aが0、1、2または3であり;
bが0、1、2、3または4であり;
cが0または1であり;
dが0、1、2または3であり;
eが0、1または2であり;
fが0、1、2、3、4または5であり;
gが0、1、2、3または4であり;
hが0、1、2または3であり; そして
それぞれのR5が、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシ、 ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-CO-NR6R6’、シアノ、ニトロ、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8およびSO2OR8からなる群から独立して選択され、または2つの置換基が一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成し;
R6およびR6’が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から独立して選択され;
R7およびR7’が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよびアシルからなる群から独立して選択され; そして
R8が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよび-NR9R9’からなる群から選択され；
R9およびR9’が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され；ただし、R5がSO2OR8である場合には、R8は-NR9R9’ではなく、そしてR5がSO2OR8である場合には、R8は水素原子ではないことを条件とし;
ただし、式Iで表される化合物が以下：
2-[[[4-(アセチルアミノ)フェニル]メチル]アミノ]-5-クロロ-N-(5-クロロ-2-ピリジニル)-ベンズアミド;
N-[4-[[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[[2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]-アセトアミド;
N-[4-[[[4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド;
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド; または
N-[4-[[(2,4-ジアミノ-6-キナゾリニル)アミノ]メチル]フェニル]- アセトアミド、
でないことを条件とする医薬調合物。 One or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents and the following formula I
Figure 2006520333
 A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula:
In which U is O, S or NR 2 ′ ;
s is 0 or 1;
X is CO or SO 2 ;
Z is O, S or NR 4 and R 4 is hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cyclo Selected from the group consisting of alkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl);
q is 0 or 1;
R 1 and R 1 ′ are hydrogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6- Alkyl (alkenyl / alkynyl), acyl, hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) And independently selected from the group consisting of halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl);
R 2 is hydrogen, halogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl ( Alkenyl / alkynyl), Ar, Ar-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), acyl, hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) , Hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) and cyano Where s is 0 when R 2 is halogen or cyano;
when s is 1 and U is NR 2 ′ , R 2 ′ is hydrogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cyclo Alkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar, Ar-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), acyl, Hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and halo-C 3-8 -cyclo Selected from the group consisting of alkyl (cycloalkenyl); or provided that R 2 and R 2 ′ together form a saturated or unsaturated 5- to 8-membered ring optionally containing one or more heteroatoms ;
R 3 is C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) Ar, Ar-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), hydroxy-C 1-6 -alkenyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3- Selected from the group consisting of 8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl); and
Y is the formula VI, VII, VIII, IX or XXX:
Figure 2006520333
 Represents the group of
Wherein the straight line represents a bond where the group represented by Y is linked to the nitrogen atom;
W is O or S;
a is 0, 1, 2 or 3;
b is 0, 1, 2, 3 or 4;
c is 0 or 1;
d is 0, 1, 2 or 3;
e is 0, 1 or 2;
f is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
g is 0, 1, 2, 3 or 4;
h is 0, 1, 2 or 3; and each R 5 is C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), Ar, C 3-8- Cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar—C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), acyl, C 1-6 -alkyl (alkanyl / alkenyl / alkynyl) oxy, Halogen, halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), —CO—NR 6 R 6 ′ , cyano, nitro, —NR 7 R 7 ′ , —SR 8 , —SO 2 R 8 and SO 2 OR 8 Independently selected from the group consisting of, or two substituents together form a saturated or unsaturated 5-8 membered ring optionally containing one or two heteroatoms;
R 6 and R 6 ′ are hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 Independently selected from the group consisting of -alkyl (alkenyl / alkynyl) and Ar;
R 7 and R 7 ′ are hydrogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -Independently selected from the group consisting of alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar and acyl; and
R 8 is hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl) / Alkynyl), Ar and —NR 9 R 9 ′ ;
R 9 and R 9 ′ are hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) and C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 Independently selected from the group consisting of -alkyl (alkenyl / alkynyl); provided that when R 5 is SO 2 OR 8 , R 8 is not —NR 9 R 9 ′ and R 5 is SO 2 If OR 8 , R 8 is not a hydrogen atom;
Provided that the compound of formula I is:
2-[[[4- (acetylamino) phenyl] methyl] amino] -5-chloro-N- (5-chloro-2-pyridinyl) -benzamide;
N- [4-[[(3,4,5-trimethoxyphenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[[3- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[[2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[[4- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(4-Amino-3,5-dichlorophenyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide;
N- [4-[[(2,4-diamino-6-quinazolinyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide; or
N- [4-[[(2,4-diamino-6-quinazolinyl) amino] methyl] phenyl] -acetamide,
A pharmaceutical formulation provided that it is not. 1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤および以下の式I
Figure 2006520333
 で表される化合物またはその塩からなる医薬調合物であって、
式中、UがO、SまたはNR2’ であり;
sが0または1であり;
XがCOまたはSO2であり;
ZがO、SまたはNR4であって、R4 が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され;
qが0または1であり;
R1およびR1’が水素, C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から独立して選択され;
R2が水素、ハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびシアノからなる群から選択され; ただしR2がハロゲンまたはシアノである場合に、sが0であり;
sが1およびUがNR2’である場合に、R2’が水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アシル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; またはR2およびR2’が一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成することを条件とし;
R3がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）からなる群から選択され; そして
Yが式VI、VII、VIII、IXまたはXXX:
Figure 2006520333
 の基を表し、
式中、直線はYにより表される基が窒素原子に連結する結合を表し;
WがOまたはSであり;
aが0、1、2または3であり;
bが0、1、2、3または4であり;
cが0または1であり;
dが0、1、2または3であり;
eが0、1または2であり;
fが0、1、2、3、4または5であり;
gが0、1、2、3または4であり;
hが0、1、2または3であり; そして
それぞれのR5が、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルカニル／アルケニル／アルキニル）オキシ、 ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、-CO-NR6R6’、シアノ、ニトロ、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8およびSO2OR8からなる群から独立して選択され、または2つの置換基が一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5-8員環を形成し;
R6およびR6’が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびArからなる群から独立して選択され;
R7およびR7’が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよびアシルからなる群から独立して選択され; そして
R8 が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Arおよび-NR9R9’からなる群から選択され；R9およびR9’が、水素、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され；ただし、R5がSO2OR8である場合には、R8は-NR9R9’ではなく、そしてR5がSO2OR8である場合には、R8は水素原子ではないことを条件とする医薬調合物を、ヒトのような哺乳類のカリウムチャネルにおけるイオンの流れを増加させるために使用する方法。 One or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents and the following formula I
Figure 2006520333
 A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula:
In which U is O, S or NR 2 ′ ;
s is 0 or 1;
X is CO or SO 2 ;
Z is O, S or NR 4 and R 4 is hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cyclo Selected from the group consisting of alkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl);
q is 0 or 1;
R 1 and R 1 ′ are hydrogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6- Alkyl (alkenyl / alkynyl), acyl, hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) And independently selected from the group consisting of halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl);
R 2 is hydrogen, halogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl ( Alkenyl / alkynyl), Ar, Ar-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), acyl, hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) , Hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) and cyano Where s is 0 when R 2 is halogen or cyano;
when s is 1 and U is NR 2 ′ , R 2 ′ is hydrogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cyclo Alkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar, Ar-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), acyl, Hydroxy-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and halo-C 3-8 -cyclo Selected from the group consisting of alkyl (cycloalkenyl); or provided that R 2 and R 2 ′ together form a saturated or unsaturated 5- to 8-membered ring optionally containing one or more heteroatoms ;
R 3 is C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) Ar, Ar-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), hydroxy-C 1-6 -alkenyl (alkenyl / alkynyl), hydroxy-C 3- Selected from the group consisting of 8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) and halo-C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl); and
Y is the formula VI, VII, VIII, IX or XXX:
Figure 2006520333
 Represents the group of
Wherein the straight line represents a bond where the group represented by Y is linked to the nitrogen atom;
W is O or S;
a is 0, 1, 2 or 3;
b is 0, 1, 2, 3 or 4;
c is 0 or 1;
d is 0, 1, 2 or 3;
e is 0, 1 or 2;
f is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
g is 0, 1, 2, 3 or 4;
h is 0, 1, 2 or 3; and each R 5 is C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), Ar, C 3-8- Cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar—C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), acyl, C 1-6 -alkyl (alkanyl / alkenyl / alkynyl) oxy, Halogen, halo-C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), —CO—NR 6 R 6 ′ , cyano, nitro, —NR 7 R 7 ′ , —SR 8 , —SO 2 R 8 and SO 2 OR 8 Independently selected from the group consisting of, or two substituents together form a saturated or unsaturated 5-8 membered ring optionally containing one or two heteroatoms;
R 6 and R 6 ′ are hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 Independently selected from the group consisting of -alkyl (alkenyl / alkynyl) and Ar;
R 7 and R 7 ′ are hydrogen, C 1-6 -alk (en / yn) yl, C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -Independently selected from the group consisting of alkyl (alkenyl / alkynyl), Ar and acyl; and
R 8 is hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl), C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl) / Alkynyl), Ar and —NR 9 R 9 ′ ; R 9 and R 9 ′ are hydrogen, C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C 3-8 -cycloalkyl (cyclo Alkenyl) and C 3-8 -cycloalkyl (cycloalkenyl) -C 1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl); provided that when R 5 is SO 2 OR 8 , R 8 is not —NR 9 R 9 ′ , and when R 5 is SO 2 OR 8 , a pharmaceutical formulation provided that R 8 is not a hydrogen atom is A method used to increase ion flow in potassium channels. カリウムチャネルにおけるイオンの流れの増加に応答する疾患または状態、好ましくは中枢神経系の上記疾患または状態を予防、治療または抑制するための、請求項18記載の使用方法。   19. Use according to claim 18, for preventing, treating or inhibiting a disease or condition responsive to increased ion flow in potassium channels, preferably said disease or condition of the central nervous system. 上記疾患または状態が、痙攣、てんかんおよびてんかん重積状態のような発作性疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項19記載の使用方法。   20. Use according to claim 19, characterized in that the disease or condition is selected from the group consisting of seizure disorders such as convulsions, epilepsy and status epilepticus. 上記疾患または状態が、異痛、痛覚過敏（hyperalgesic pain）、幻想痛（phantom pain）、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、および片頭痛に関連する神経因性疼痛のような神経因性および片頭痛による疼痛疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項19記載の使用方法。   The disease or condition is neuropathic, such as allodynia, hyperalgesic pain, phantom pain, neuropathic pain associated with diabetic neuropathy, and neuropathic pain associated with migraine 20. Use according to claim 19, characterized in that it is selected from the group consisting of gender and migraine pain disorders. 上記疾患または状態が、不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、対人恐怖症、パフォーマンス不安（performance anxiety）、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応障害、心気症障害、分離不安障害、広場恐怖症、特定恐怖症、一般身体疾患（general medical condition）のための不安障害および物質誘発性不安障害（substance-induced anxiety disorder）のような不安障害からなる群から選択されることを特徴とする、請求項19記載の使用方法。   The disease or condition is anxiety, generalized anxiety disorder, panic anxiety, obsessive-compulsive disorder, social phobia, performance anxiety, post-traumatic stress disorder, acute stress response, adaptation disorder, psychotic disorder, isolated anxiety To be selected from the group consisting of anxiety disorders such as disability, agoraphobia, specific phobias, anxiety disorders for general medical conditions and substance-induced anxiety disorders 20. Use according to claim 19, characterized in. 上記疾患または状態が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、AIDS誘発性脳症（AIDS-induced encephalopathy）およびその他の風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体により引き起こされる感染に関連する脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、外傷誘発性神経変性（trauma-induced neurodegenerations）のような神経変性疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項19記載の使用方法。   The disease or condition is Alzheimer's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, AIDS-induced encephalopathy and other rubella viruses, herpesvirus, Borrelia and unknown Claims selected from the group consisting of neurodegenerative diseases such as encephalopathy associated with infection caused by pathogens, Creutzfeldt-Jakob disease, Parkinson's disease, trauma-induced neurodegenerations, Item 19. The method according to Item 19. 上記疾患または状態が、薬物離脱症状（medicament withdrawal）におけるまたは中毒によるような神経の過興奮状態（hyperexcitation states）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項19記載の使用方法。   20. Use according to claim 19, characterized in that the disease or condition is selected from the group consisting of nerve hyperexcitation states, such as in drug withdrawal or due to addiction.
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