JP2006519294A - 生分解性ポリアセタール - Google Patents
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Abstract
Description
これら及び別の実施態様は、以下で詳細に記載されている。
ポリアセタール6-9は、図7に示される反応スキームに従って調製した。ポリアセタール7の合成を以下に解説する。ジ(エチレングリコール)ジビニルエーテル2(1.39g、8.76mmol)及びビス−(2−ヒドロキシメチル)メチルプロピオン酸塩5(1.30g、8.76mmol)を、室温でモレキュラーシーブ(1.0g)と共にテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中に混ぜ、20分間撹拌した。トルエンスルホン酸一水和物の触媒量を加え、4日間撹拌を続けた。その反応混合物を、炭酸水素ナトリウム(1mL、5%水溶液)あるいはトリエチルアミン(1mL)で急冷した。水(10mL)を加え、有機層をエチルアセテート(3×10mL)で抽出した。その抽出物を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥し、オイルとしてポリアセタール7(2.65g、8.65mmol、98%)を得た。
ポリアセタール10-16を、図8に示される反応スキームに従って調製した。ポリアセタール10の合成を以下に解説する。ポリ(エチレンイミン)(PEI1800)(30g、16.7mmol)に、ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中のポリアセタール7(0.5g、1.63mmol)溶液を加えた。更にDMF(10mL)を加え、その混合物を4日間撹拌した。THF(100mL)を加え、沈殿を形成した。その沈殿をろ過し、THFで洗浄し、その後高真空下で乾燥してポリアセタール10(2.2g)を得た。
12個のポリアセタール10サンプルを室温で、溶液(pH7.4、pH6.0及びpH5.0)中で3時間、6時間、12時間及び24時間かけて分解した。これらの溶液を上述のGFPアッセイ用293細胞のトランスフェクションに用いた。図3は、ポリアセタールがpH7.4(例えば、生理的血液のpH)でとても安定であったことを示している。図4は、ポリアセタールが24時間以内にpH5.0又は6.0(例えば、細胞内エンドソーム−リソソームのpH)でほぼ完全に加水分解したことを示している。
ポリヌクレオチド−ポリアセタール複合体の遅延: 10μlDMEM(血清及び抗生物質なし)中の様々な量のポリアセタール10及び12を、10μlDMEM(血清及び抗生物質なし)中の0.2μgGFPプラスミドに、ボルテックスしながら滴下して加えた。得られた複合体を電気泳動前に15分間室温に置いた。充填色素5μlを各サンプルに加え、各サンプル15μlをウェル(well)ごとに充填した。その複合体を、1mMのEDTAを含む、pH7.4の0.04Mトリス−酢酸緩衝剤を用いて0.3%アガロースゲルで、100V30分間で電気泳動して分析した。その複合体は、UV照明によって可視化された。そのポリアセタールと複合体を形成したポリヌクレオチド(プラスミドDNA)はアガロースゲル中で遅延され、より大きな遅延は、図1に示されるように、ポリアセタールとポリヌクレオチドとの間のより強い結合を示している。
ポリアセタール10及び17を使用した生体外(イン ビトロ)トランスフェクションを以下のように実行した。永久293細胞を、24ウェルの組織培養プレート(2×105細胞/ウェル)に入れて、10%のウシ胎児血清(FBS)を含むDMEMの中で一晩培養した。各ウェルに、ポリアセタール溶液(それぞれポリアセタールの異なる用量を含む)の30μlを、0.6μgのプラスミドDNA、例えばpCMV−GFPプラスミドDNA又はpCMV−lucを含む30μlDNA溶液に、ボルテックスしながら滴下して加えた。ボルテックスしながら滴下して加えることは、大変好ましいということがわかった。なぜなら、トランスフェクションの結果は、混合条件に依存するということがわかったからである。その混合されたDNAとポリアセタール溶液は、室温で15分間培養し、DNA−ポリアセタール複合体を形成した。それから、DNA−ポリアセタール複合体の60μlを、各ウェルに加え、細胞を24時間培養した(37℃、7.5%二酸化炭素)。その培養後、GFPシグナル及びショウジョウバエ ルシフェラーゼ活性を以下に記載のようにして検出した。市販のトランスフェクション試薬であるリポフェクタミン2000(L2000)を、製造会社によって提供されるプロトコールに従ってポジティブコントロールとして使用した。
ルシフェラーゼ活性を、製造会社の指示(ルシフェラーゼアッセイシステム、プロメガ、マジソン、ウィスコンシン州、アメリカ合衆国)に従って、化学発光アッセイを使用して測定した。実施例26で記述したトランスフェクションから約24時間後に、その細胞をPBSで2度洗浄し、その後、室温で15分間、溶解緩衝液(1%TritonX−100,100mMリン酸カリウム、2mMジチオトレイトール、10%グリセロール、及び2mM EDTA pH7.8)で溶解した。それから、10μlの細胞溶解物を、照度計中、室温で、注入器を用いて50μlのルシフェラーゼアッセイ試薬と混ぜ合わせた。発光を10秒間3度測定し、RLUs(相対光単位)として表した。相対光単位(RLU)を、各サンプルの蛋白質含有量で標準化し、BSA蛋白質アッセイ(ピアス、ロックフォード、イリノイ州)によって決定した。すべての実験は3度行なった。ポリアセタール10及びL2000(ポジティブ制御)を使用して、pCMV−lucを用いた293細胞のトランスフェクションによって得られた結果を図2に示す。これらの結果は、これらポリアセタールのトランスフェクション効率が、最近知られている最も商業的に利用されているトランスフェクション試薬(リポフェクタミン2000)を用いて達成されたものに匹敵するということを示している。
哺乳類細胞におけるポリアセタール10、12及び15の細胞毒性を、3-[4,5- ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウム臭化物(MTT)法を用いて評価した。この方法では、96ウェルのプレートに293細胞 (4×104 細胞/ウェル)を入れ、その細胞を24時間培養した。実施例26で記述したように調製した様々な量のポリアセタール−DNA複合体を、3時間の間、その細胞に添加した。その培地を、その後に取り除き、新鮮な培地を加えた。更に48時間培養した後、その培地を取り除き、10μlのMTT溶液(5.0mg/ml)を各ウェルに添加し、3時間培養した。それからその培地を取り除き、200μlのDMSOを加えホルマザン結晶を溶解した。その溶液の吸光度を570nmで測定した。細胞生存率を次の等式を用いて計算した。生存率(%)={サンプルの吸光度(570nm)/コントロールの吸光度(570nm)}×100。すべての実験は3度行なった。図6に示される結果から、ポリアセタールは、リポフェクタミンより細胞に対する毒性が低かったことがわかる。
Claims (20)
- 式(I)によって表される繰り返し単位を含み、
Yは、-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-, 及び -(CH2)3-NHC(O)-(CH2)6-C(O)NH-(CH2)3-からなる群より選択されるポリマー。 - Zがポリ(エチレンイミン)である請求項1のポリマー。
- 前記ポリ(エチレンイミン)が、約200から約100,000ダルトンの分子量を有する請求項2のポリマー。
- Zがポリ(リシン)である請求項1のポリマー。
- 前記ポリ(リシン)が、約200から約50,000ダルトンの分子量を有する請求項4のポリマー。
- XがVZである請求項1のポリマー。
- Vが-C(O)NH-である請求項6のポリマー。
- Wがエンハンサー及びターゲッティング受容体である請求項8のポリマー。
- Wが、脂質、コレステロール、トランスフェリン、抗体、抗体フラグメント、ガラクトース、マンノース、リポタンパク質、リソソーム栄養剤(lysosomotrophic agent)、及び融合誘導因子(fusogenic agent)からなる群より選択される請求項8のポリマー。
- XがVZであり、ZがWに結合するか、第2のエンハンサー及び第2のターゲッティング受容体からなる群より選択される物質に結合する請求項8のポリマー。
- 請求項6のポリマーとポリヌクレオチドとを含む複合体。
- 請求項6のポリマーとポリヌクレオチドとを混合することを含む、請求項14の複合体を調製する方法。
- 前記混合が、請求項6のポリマーを含む溶液を、ポリヌクレオチドを含む第二の溶液に加えることによって行なわれる請求項15の方法。
- 請求項6のポリマーにおけるVが-C(O)NH-である請求項16の方法。
- 細胞を請求項14の複合体と接触させることを含む、細胞をトランスフェクションする方法。
- 請求項6のポリマーにおけるVが-C(O)NH-である請求項18の方法。
- 請求項6のポリマーにおけるZがポリ(エチレンイミン)である請求項19の方法。
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