JP2006519265A - Novel bicyclic urea derivatives useful for the treatment of cancer and other diseases - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規なジアリール尿素、そのような化合物を含む薬剤組成物、および単剤として、または細胞毒療法との組み合わせでの、増殖亢進性および血管新生性の疾患を治療するためのそれらの化合物または組成物の使用に関する。The present invention relates to novel diarylureas, pharmaceutical compositions comprising such compounds, and their treatment for treating hyperproliferative and angiogenic diseases as single agents or in combination with cytotoxic therapy. It relates to the use of a compound or composition.
Description
本発明は、新規の、そのような化合物を含有する薬剤組成物、及び、増殖亢進性及び血管新生性の疾患化合物の治療のための、そのような化合物又は組成物の、単独薬剤としての又は、例えば細胞毒性治療薬等の他の活性成分との組合せとしての、使用に関する。 The present invention relates to novel pharmaceutical compositions containing such compounds and to the treatment of hyperproliferative and angiogenic disease compounds, such compounds or compositions as single agents or For use as a combination with other active ingredients such as, for example, cytotoxic therapeutics.
rasシグナルトランスダクション経路の活性化は、細胞増殖、分化、及びトランスフォーメーションに深い影響を及ぼす一連の出来事を示す。rafキナーゼは、rasの下流側エフェクターであるが、細胞表面レセプターから細胞核へのこれらのシグナルの中心的な伝達物質と認識されている(Lowy, D.R.; Willumsen, B.M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J.L. Cancer Res. 1989, 49, 4682)。rafキナーゼに対する非活性化抗体の投与により又は優勢ネガティブなrafキナーゼ若しくは、優勢ネガティブなMEK(rafキナーゼの基質である)の同時発現によりrafキナーゼシグナル経路を阻害することによる活性のrasの効果の阻害は、トランスフォーメーション細胞の正常な増殖表現形への復帰をもたらす(Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8を参照。Kolch et al., (Nature 1991, 349, 426-28)は、アンチセンスRNAによるraf発現の阻害が、膜関連癌遺伝子における細胞増殖を阻止することを更に示した。同様に、(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)rafキナーゼの阻害は、インビトロ及びインビボで、種々のヒト腫瘍タイプの増殖の阻害と関連付けられてきた(Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75)。rafキナーゼ活性に対する小さな分子の阻害剤の幾つかの例が、癌の治療のための重要な作用物質である。(Naumann, U.; Eisenman-Tappe, I. Rapp, U.R. Recent Results Cancer Res. 1997, 143, 237; Monia, B.P.; Johnston,J.F.; Geiger, T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668)。 Activation of the ras signal transduction pathway represents a series of events that have a profound impact on cell proliferation, differentiation, and transformation. Although raf kinase is a downstream effector of ras, it is recognized as a central transmitter of these signals from cell surface receptors to the nucleus (Lowy, DR; Willumsen, BM Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, JL Cancer Res. 1989, 49, 4682). Inhibition of the effect of ras on activity by administration of a non-activating antibody to raf kinase or by inhibiting the raf kinase signaling pathway by co-expression of dominant negative raf kinase or dominant negative MEK (which is a substrate for raf kinase) Leads to the return of transformed cells to a normal proliferative phenotype (Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105- See 8. Kolch et al., (Nature 1991, 349, 426-28) further showed that inhibition of raf expression by antisense RNA blocks cell proliferation in membrane-associated oncogenes. Inhibition of raf kinase (by antisense oligodeoxynucleotides) has been associated with inhibition of growth of various human tumor types in vitro and in vivo (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75). ) Some examples of small molecule inhibitors of raf kinase activity are important agents for the treatment of cancer (Naumann, U .; Eisenman-Tappe, I. Rapp, UR Recent Results Cancer Res. 1997 , 143, 237; Monia, BP; Johnston, JF; Geiger, T .; Muller, M .; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668).
1〜2mm3のサイズを超えて進行性の腫瘍の増殖を支持するためには、腫瘍細胞は、機能的基質、すなわち繊維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、細胞外マトリクスタンパク質及び可溶性因子よりなる支持構造、を必要とすることが認識されている(Folkman, J., Semin Oncol, 2002, 29(6 Suppl 16), 15-8)。腫瘍は、PDGF及びトランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)等のような可溶性増殖因子の分泌を介して基質組織の形成を誘導し、それが今度は宿主細胞による繊維芽細胞増殖因子(FGF)、上皮増殖因子(EGF)及び血管内皮増殖因子(VEGF)等のような補助的因子の分泌を刺激する。これらの刺激因子は、新たな血管の形成、すなわち血管新生、を誘導し、腫瘍に酸素と栄養素を供給し、増殖を可能にすると共に転移のためのルートを提供する。基質の形成の阻害に向けられた治療のうちのあるものは、広範な種々の組織化学タイプからの上皮腫瘍の増殖を阻害するであろうと信じられている。(George, D. Semin Oncol, 2001, 28(5 Suppl 17), 27-33; Shaheen, R.M., et al., Cancer Res, 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., et al. Cancer Res, 1999. 59(21), 5412-6)。しかしながら、血管新生プロセスと腫瘍の進行に関与する複雑な性質及び多数の増殖因子のため、単一の経路を標的とする作用物質は、限定された有効性しか有しない可能性がある。宿主の基質内に血管新生を誘導するために腫瘍によって利用される多数の中心的シグナル経路に対する治療を提供することが望ましい。これらはPDGF(基質形成の潜在的刺激因子)(Oxtman, A. and C.H. Heldin, Adv Cancer Res, 2001, 80, 1-38)、FGF(化学誘引物質)及び繊維芽細胞及び内皮細胞の有糸分裂促進因子、及びVEGF(血管形成の強力な調節因子)を含む。 To support progressive tumor growth beyond a size of 1-2 mm 3 , the tumor cells are more than functional substrates, ie fibroblasts, smooth muscle cells, endothelial cells, extracellular matrix proteins and soluble factors. It is recognized that a supporting structure is required (Folkman, J., Semin Oncol, 2002, 29 (6 Suppl 16), 15-8). Tumors induce the formation of matrix tissue through the secretion of soluble growth factors such as PDGF and transforming growth factor beta (TGF-β), which in turn is host cell fibroblast growth factor (FGF) Stimulate the secretion of auxiliary factors such as epidermal growth factor (EGF) and vascular endothelial growth factor (VEGF). These stimulating factors induce the formation of new blood vessels, i.e., angiogenesis, supply the tumor with oxygen and nutrients, allow for growth and provide a route for metastasis. It is believed that some of the treatments aimed at inhibiting substrate formation will inhibit the growth of epithelial tumors from a wide variety of histochemical types. (George, D. Semin Oncol, 2001, 28 (5 Suppl 17), 27-33; Shaheen, RM, et al., Cancer Res, 2001. 61 (4), 1464-8; Shaheen, RM, et al. Cancer Res, 1999. 59 (21), 5412-6). However, due to the complex nature and numerous growth factors involved in the angiogenic process and tumor progression, agents that target a single pathway may have limited effectiveness. It would be desirable to provide treatment for a number of central signaling pathways utilized by tumors to induce angiogenesis within the host matrix. These are PDGF (potential stimulator of substrate formation) (Oxtman, A. and CH Heldin, Adv Cancer Res, 2001, 80, 1-38), FGF (chemoattractant) and fibroblast and endothelial cells Includes mitogenic factors and VEGF (a potent regulator of angiogenesis).
PDGFは、多くの腫瘍によって傍分泌の様式で分泌される基質形成のもう1つの中心的調節因子であり、繊維芽細胞、平滑筋及び内皮細胞の増殖を促進させ、基質形成及び血管新生を促進すると信じられている。PDGFは、元々、サルの肉腫ウイルスのv-sis癌遺伝子産物として同定された(Heldin, C.H., et al., J Cell Sci Suppl, 1985, 3, 65-76)。この増殖因子は、A又はB鎖と呼ばれ一次アミノ酸配列において60%の相同性を共有する2本のペプチド鎖から形成されている。これらの鎖は、ジスルフィド架橋して、AA、BB又はABのホモ又はヘテロ2量体よりなる30kDaの成熟タンパク質を形成している。PDGFは、血小板中に高いレベルで見出され、内皮細胞及び血管平滑筋細胞によって発現される。加えて、PDGFの産生は、血管形成の乏しい腫瘍組織に見出されるような低酸素条件の下でアップ・レギュレーションされる(Kourembanas, S., et al., Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43)。PDGFは、高い親和性を以ってPDGFレセプターすなわち1106個のアミノ酸よりなる124kDaの膜貫通型チロシンキナーゼレセプターに結合する(Heldin, C.H., A. Ostman, and L. Ronnstrand, Biochin Biophys Acta, 1998. 1378(1), 79-113)。PDGF受容体(PDGFR)は、アミノ酸配列において全体として30%の相同性を有し、それらのキナーゼドメインの間で64%の相同性を有するホモ又はヘテロ2量体の鎖として見出される(Heldin, C.H., et al., Embo J, 1988, 7(5), 1387-93)。PDGFRは、VEGFR2(KDR)、VEGFR3(Flt4)、c-Kit、及びFLT3を含む、分かれたキナーゼドメインを有するチロシンキナーゼレセプターのファミリーの1メンバーである。PDGFレセプターは、主として繊維芽細胞、平滑筋細胞、及び外膜細胞上に発現され、より少ない程度に、神経細胞、腎メサンギウム、ライディッヒ、及び中枢神経系のシュワン細胞上に、発現される。レセプターに結合すると、PDGFはレセプターの2量体化を誘導しチロシン残基のオートフォスフォリレーション及びトランスフォスフォリレーションを受け、これがレセプターのキナーゼ活性を増大させ、SH2タンパク質結合ドメインの活性化を介して下流側エフェクターの補充を促進する。PL-3‐キナーゼ、ホスホリパーゼC−γ、src及びGAP(p21-rasのGTPase活性化タンパク質)を含む多数のシグナル分子が活性化されたPDGFRと複合体を形成する(Soskic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6),1757-64)。PI-3−キナーゼの活性化を介して、PDGFはRhoシグナル経路を活性化させ、細胞の運動性及び遊走を誘導し、そしてGAPの活性化を介して、p21-ras及びMAPKシグナル経路の活性化を介して有糸分裂を誘導する。 PDGF is another central regulator of matrix formation that is secreted by many tumors in a paracrine manner, promoting proliferation of fibroblasts, smooth muscle and endothelial cells, and promoting matrix formation and angiogenesis It is believed that. PDGF was originally identified as the v-sis oncogene product of monkey sarcoma virus (Heldin, C.H., et al., J Cell Sci Suppl, 1985, 3, 65-76). This growth factor is formed from two peptide chains called A or B chains that share 60% homology in the primary amino acid sequence. These chains are disulfide bridged to form a 30 kDa mature protein consisting of AA, BB or AB homo- or hetero-dimers. PDGF is found at high levels in platelets and is expressed by endothelial cells and vascular smooth muscle cells. In addition, PDGF production is up-regulated under hypoxic conditions as found in poorly vascularized tumor tissues (Kourembanas, S., et al., Kidney Int, 1997, 51 (2), 438-43). PDGF binds with high affinity to the PDGF receptor, a 124 kDa transmembrane tyrosine kinase receptor consisting of 1106 amino acids (Heldin, CH, A. Ostman, and L. Ronnstrand, Biochin Biophys Acta, 1998. 1378 (1), 79-113). The PDGF receptor (PDGFR) has an overall 30% homology in the amino acid sequence and is found as a homo- or heterodimeric chain with 64% homology between their kinase domains (Heldin, CH, et al., Embo J, 1988, 7 (5), 1387-93). PDGFR is a member of a family of tyrosine kinase receptors with separate kinase domains, including VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (Flt4), c-Kit, and FLT3. PDGF receptors are predominantly expressed on fibroblasts, smooth muscle cells, and outer membrane cells, and to a lesser extent on nerve cells, renal mesangium, Leydig, and Schwann cells of the central nervous system. Upon binding to the receptor, PDGF induces receptor dimerization and undergoes autophosphorylation and transphosphorylation of tyrosine residues, which increases the kinase activity of the receptor and activates the SH2 protein binding domain. To promote replenishment of downstream effectors. A number of signal molecules, including PL-3-kinase, phospholipase C-γ, src and GAP (p21-ras GTPase-activating protein) form complexes with activated PDGFR (Soskic, V., et al Biochemistry, 1999, 38 (6), 1757-64). Through activation of PI-3-kinase, PDGF activates the Rho signaling pathway, induces cell motility and migration, and through activation of GAP activates the p21-ras and MAPK signaling pathways Induces mitosis through crystallization.
成人においては、PDGFの主たる機能は、創傷治癒を容易にし速度を高め、且つ、血管のホメオスタシスを維持することであると信じられている(Baker, E.A. and D.J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon, and H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001, 282(3), 697-700)。PDGFは、血小板に高濃度に見出され、繊維芽細胞、平滑筋細胞、好中球及びマクロファージにとっての強力な化学誘引物質である。創傷治癒におけるその役割に加えて、PDGFは、血管のホメオスタシスを維持することが知られている。新たな血管の形成に際して、PDGFは、血管の構造的一体性のために必要なペリサイト及び平滑筋細胞を補充する。PDGFは、腫瘍の新血管形成に際しても類似の役割を演じていると考えられている。血管新生におけるその役割の一部として、PDGFは、間質液の圧を調節し、結合組織細胞と細胞外マトリクスの間の相互作用の調節を介して血管の透過性を調節している。PDGFR活性の阻害は、間質圧を低下させて腫瘍内への細胞毒の流入を促進し、それらの作用物質の抗腫瘍活性を改善し得る(Pietras, K., et al. Cancer Res, 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K. et al. Cancer Res, 2001. 61(7), 2929-34)。 In adults, it is believed that the primary function of PDGF is to facilitate wound healing, increase speed, and maintain vascular homeostasis (Baker, EA and DJ Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8 (5), 392-8; Yu, J., A. Moon, and HR Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001, 282 (3), 697-700). PDGF is found in high concentrations in platelets and is a potent chemoattractant for fibroblasts, smooth muscle cells, neutrophils and macrophages. In addition to its role in wound healing, PDGF is known to maintain vascular homeostasis. Upon formation of new blood vessels, PDGF recruits the pericytes and smooth muscle cells necessary for the structural integrity of the blood vessels. PDGF is thought to play a similar role in tumor neovascularization. As part of its role in angiogenesis, PDGF regulates interstitial fluid pressure and regulates vascular permeability through the regulation of interactions between connective tissue cells and the extracellular matrix. Inhibition of PDGFR activity may reduce interstitial pressure and promote influx of cytotoxins into the tumor, improving the antitumor activity of those agents (Pietras, K., et al. Cancer Res, 2002 62 (19), 5476-84; Pietras, K. et al. Cancer Res, 2001. 61 (7), 2929-34).
PDGFは、基質細胞又はPDGFRレセプターの傍分泌若しくは自己分泌の刺激を介して又は腫瘍細胞に対し直接的に、又はレセプターの増幅若しくは組換えによるレセプターの活性化を介して、腫瘍の増殖を促進させる可能性がある。PDGFの過剰発現は、PDGFレセプターを発現しない2つのタイプであるヒト黒色腫細胞及びケラチン生成細胞を、おそらくは基質形成及び血管形成の誘導に対するPDGFの直接的効果により、トランスフォーメーションさせることができる(Forsberg, K. et al. Proc Natl Acad Sci USA., 1993. 90(2), 393-7; Skobe, M. and N.E. Fusenig, Proc Natl Acad Sci USA, 1998. 95(3), 1050-5)。腫瘍基質のこの傍分泌刺激はまた、腫瘍がPDGFを発現するがレセプターは発現しないものである結腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌においても観察される(Bhardwaj. B., et al. Clin Cancer Res, 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K. et al. Mod Pathol, 1997, 10(4). 341-7; Sundberg, C. et al. Am J Pathol, 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G. et al. Lab Invest, 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J.M., et al, Cancer Res, 1994, 54(20), 5455-63)。解析された腫瘍の大きな部分がリガンドPDGFとレセプターの双方を発現するものである腫瘍細胞の増殖の自己分泌刺激は、グリア芽腫(Fleming, T.P., et al. Cancer Res, 1992, 52(16), 4550-3)、軟組織肉腫(Wang, J., M.D. coltrera, and A.M. Gown, Cancer Res, 1994, 54(2), 560-4)及び卵巣癌(Henriksen, R., et al. Cancer Res, 1993, 53(19), 4550-4)、前立腺癌(Fudge, K., C.Y. Wang, and M.E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7(5), 549-54)、膵臓癌(Funa, K., et al. Cancer Res, 1990, 50(3), 748-53)及び肺癌(Antoniades, H.N., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89(9), 3942-6)において報告されている。リガンド非依存性のレセプター活性化が、より少ない程度に見出されるが、慢性の骨髄性白血病(CMML)において報告されており、そこでは染色体転座がEts様転写因子TELとPDGFレセプターとの間の融合タンパク質さえも形成する。加えて、c-Kitの活性化が関与していないPDGFRにおける活性化変異が、消化管基質腫瘍において見出されている(Heinrich, M.C., et al., Science, 2003, 9, 9)。ある種のPDGFR阻害物質は、腫瘍の基質の伸展を妨害し、腫瘍の増殖及び転移を阻害するであろうと信じられている。 PDGF promotes tumor growth through paracrine or autocrine stimulation of matrix cells or PDGFR receptors or directly to tumor cells or through receptor activation or receptor activation by recombination there is a possibility. Overexpression of PDGF can transform two types of human melanoma cells and keratinocytes that do not express the PDGF receptor, possibly by direct effects of PDGF on the induction of substrate formation and angiogenesis (Forsberg , K. et al. Proc Natl Acad Sci USA., 1993. 90 (2), 393-7; Skobe, M. and NE Fusenig, Proc Natl Acad Sci USA, 1998. 95 (3), 1050-5). This paracrine stimulation of the tumor matrix is also observed in colon, lung, breast and prostate cancers where the tumor expresses PDGF but not the receptor (Bhardwaj. B., et al. Clin Cancer Res , 1996, 2 (4), 773-82; Nakanishi, K. et al. Mod Pathol, 1997, 10 (4) .341-7; Sundberg, C. et al. Am J Pathol, 1997, 151 (2) Lindmark, G. et al. Lab Invest, 1993, 69 (6), 682-9; Vignaud, JM, et al, Cancer Res, 1994, 54 (20), 5455-63). Autocrine stimulation of tumor cell growth, where a large portion of the analyzed tumor expresses both the ligand PDGF and the receptor, is a glioblastoma (Fleming, TP, et al. Cancer Res, 1992, 52 (16) , 4550-3), soft tissue sarcoma (Wang, J., MD coltrera, and AM Gown, Cancer Res, 1994, 54 (2), 560-4) and ovarian cancer (Henriksen, R., et al. Cancer Res, 1993, 53 (19), 4550-4), prostate cancer (Fudge, K., CY Wang, and ME Stearns, Mod Pathol, 1994, 7 (5), 549-54), pancreatic cancer (Funa, K., et al. Cancer Res, 1990, 50 (3), 748-53) and lung cancer (Antoniades, HN, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89 (9), 3942-6) . Ligand-independent receptor activation is found to a lesser extent but has been reported in chronic myelogenous leukemia (CMML), where a chromosomal translocation occurs between the Ets-like transcription factor TEL and the PDGF receptor. Even fusion proteins form. In addition, activating mutations in PDGFR that do not involve c-Kit activation have been found in gastrointestinal matrix tumors (Heinrich, M.C., et al., Science, 2003, 9, 9). It is believed that certain PDGFR inhibitors will interfere with tumor matrix growth and inhibit tumor growth and metastasis.
胚発生及び血管形成依存型疾患の双方における血管新生及び血管形成に対する他の主たる調節因子は、血管内皮増殖因子(VEGF;血管透過性因子VPFとも呼ばれる)である。VEGFは、選択的RNAスプライシングによるホモ2量体の形態で存在する有糸分裂促進因子のアイソフォームの1ファミリーを代表している。VEGFアイソフォームは、血管ないひ細胞に高度に特異的であることが報告されている(総説は、Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9を参照)。 Another major regulator of angiogenesis and angiogenesis in both embryonic development and angiogenesis-dependent diseases is vascular endothelial growth factor (VEGF; also called vascular permeability factor VPF). VEGF represents a family of mitogen isoforms that exist in the form of homodimers by alternative RNA splicing. VEGF isoforms have been reported to be highly specific for vascular splenocytes (reviewed by Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13 , 9).
VEGFの発現は、低酸素によって状態によって(Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843)並びに、インターロイキンー1、インターロイキン−2、上皮増殖因子及びトランスフォーミング増殖因子等のような種々のサイトカイン及び増殖因子によって、誘導される。今日までに、VEGF及びVEGFファミリーのメンバーが、3種の膜貫通型レセプターのチロシンキナーゼのうちの1つ以上(Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895)、VEGFレセプター−1(flt-1とも呼ばれる(fms-likeチロシンキナーゼ−1))に、VEGFR-2(レセプター(KDR)を含んだキナーゼインサートドメインとしても知られている;KDRのネズミの類縁体は胎児肝キナーゼ−1(flk-1)としても知られている)に、及びVEGFR-3(flt-4としても知られている)に、結合することが報告されている。KDR及びflt-1は、異なったシグナルトランスダクション経路を有することが示されている(Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135)。すなわち、KDRは、無傷の細胞において強いリガンド−依存性のチロシンリン酸化を受けるのに対し、flt-1は、弱い応答を示す。従って、KDRへの結合は、VEGF−媒介性の生物学的応答の全スペクトルの誘導にとって決定的な要件の1つであると信じられている。
インビボで、VEGFは、血管形成において中心的役割を演じ、血管新生及び血管透過性亢進を誘導する。脱調節されたVEGF発現は、異常な血管新生及び/又は透過性亢進プロセスによって特徴付けられる多数の疾患の発生に寄与する。幾つかの作用物質によるVEGF−媒介性のシグナルトランスダクションカスケードの調節は、異常な血管新生及び/又は透過性亢進プロセスの調節のための有用な様式を提供しうる。
Expression of VEGF is dependent on conditions by hypoxia (Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843) and various cytokines such as interleukin-1, interleukin-2, epidermal growth factor and transforming growth factor and the like Induced by growth factors. To date, VEGF and the members of the VEGF family have more than one of three transmembrane receptor tyrosine kinases (Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895), VEGF receptor-1 (Also known as flt-1 (fms-like tyrosine kinase-1)), also known as the kinase insert domain containing VEGFR-2 (receptor (KDR)); the KDR murine analog is fetal liver kinase- 1 (also known as flk-1)) and to VEGFR-3 (also known as flt-4). KDR and flt-1 have been shown to have different signal transduction pathways (Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135) . That is, KDR undergoes strong ligand-dependent tyrosine phosphorylation in intact cells, whereas flt-1 shows a weak response. Thus, binding to KDR is believed to be one of the critical requirements for the induction of the full spectrum of VEGF-mediated biological responses.
In vivo, VEGF plays a central role in angiogenesis and induces angiogenesis and increased vascular permeability. Deregulated VEGF expression contributes to the development of numerous diseases characterized by abnormal angiogenesis and / or hyperpermeability processes. Modulation of the VEGF-mediated signal transduction cascade by several agents may provide a useful modality for the modulation of abnormal angiogenesis and / or hyperpermeability processes.
血管新生は、約1〜2mmを超える腫瘍の成長のための重要な必須条件の一つとみなされている。これより小さな腫瘍においては、酸素と栄養素は拡散を通じて供給され得る。しかしながら、あらゆる腫瘍は、一定のサイズに達した後は、連続して増殖するには血管新生に依存していると信じられている。腫瘍内部の低酸素領域にある腫瘍形成細胞は、VEGF産生の刺激により応答し、これは静止状態の血管内皮細胞の活性化を始動させて新たな血管形成を刺激する(Shweiki et al. Proc. Nat’l. Acad. Sci., 1995, 92, 768)。加えて、血管新生のない腫瘍領域でのVEGFの産生は、rasシグナルトランスダクション経路を介して進行し得る(Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res. 1995, 55, 4575)。in situ ハイブリダイゼーション研究は、VEGF mRNA が、肺癌(Mattern et al. Br. J. Cancer 1996, 73, 931)、甲状腺癌(Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569)及び乳がん(Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86)、消化管(Brown et al. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al. Cancer Res. 1996, 56, 3004)、腎臓及び膀胱癌(Brown et al. Am. J. Pathol. 1993, 143I, 1255)、卵巣癌(Olson et al. Cancer Res. 1994, 54, 1255))、子宮頸癌(Guidi et al. J. Nat’l Cancer Inst. 1995, 87, 12137)、並びに血管肉腫(Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859)、及び数種の頭蓋内腫瘍(Plate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153)を含む種々のヒト腫瘍において強くアップ・レギュレーションされることを示している。KDRに対する中和モノクローナル抗体が腫瘍の血管新生を遮断するのに効果的であることが示されている(Kim et al. Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315)。 Angiogenesis is regarded as one of the key prerequisites for tumor growth above about 1-2 mm. In smaller tumors, oxygen and nutrients can be supplied through diffusion. However, every tumor is believed to depend on angiogenesis to grow continuously after reaching a certain size. Tumor-forming cells in the hypoxic region inside the tumor respond by stimulating VEGF production, which triggers activation of quiescent vascular endothelial cells to stimulate new blood vessel formation (Shweiki et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768). In addition, the production of VEGF in tumor areas without angiogenesis can proceed via the ras signal transduction pathway (Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res. 1995, 55, 4575). In situ hybridization studies showed that VEGF mRNA was found in lung cancer (Mattern et al. Br. J. Cancer 1996, 73, 931), thyroid cancer (Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569) and breast cancer (Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86), digestive tract (Brown et al. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al. Cancer Res. 1996, 56, 3004), kidney and bladder cancer (Brown et al. Am) J. Pathol. 1993, 143I, 1255), ovarian cancer (Olson et al. Cancer Res. 1994, 54, 1255)), cervical cancer (Guidi et al. J. Nat'l Cancer Inst. 1995, 87, 12137), as well as angiosarcomas (Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859) and several intracranial tumors (Plate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153) have been shown to be strongly up-regulated. Neutralizing monoclonal antibodies against KDR have been shown to be effective in blocking tumor angiogenesis (Kim et al. Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315).
例えば極度の低酸素条件下でのVEGFの過剰発現は、眼内血管新生をもたらし得、その結果血管の増殖を生じ、最終的には失明につながる。そのような事象の連鎖が、糖尿病性網膜症、虚血性網膜血管閉塞、及び未熟児網膜症(Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638)、及び加齢性黄斑変性を含む多数の網膜症について観察されてきた(AMD; see, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855)。 For example, overexpression of VEGF under extreme hypoxic conditions can lead to intraocular neovascularization, resulting in blood vessel growth and ultimately blindness. Such a chain of events has been linked to diabetic retinopathy, ischemic retinal vascular occlusion, and retinopathy of prematurity (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638), and numerous retinopathy, including age-related macular degeneration (AMD; see, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855).
慢性関節リウマチ(RA)においては、血管パンヌス(vascular pannus) の内方伸長は血管新生因子の産生によって媒介されている可能性がある。免疫反応性のVEGFのレベルは、RA患者の滑液において高く、一方VEGFレベルは、変形性関節疾患を有する他の形の関節炎の患者の滑液においては低かった(Koch et al. J. Immunol. 1994, 152, 4149)。血管新生阻害薬AGM-170は、ラットコラーゲン関節炎モデルにおいて間接の新血管形成を抑制することが示されている(Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135)。 In rheumatoid arthritis (RA), the inward elongation of vascular pannus may be mediated by the production of angiogenic factors. Immunoreactive VEGF levels were high in the synovial fluid of RA patients, while VEGF levels were low in the synovial fluid of patients with other forms of arthritis with osteoarthritis (Koch et al. J. Immunol 1994, 152, 4149). The angiogenesis inhibitor AGM-170 has been shown to suppress indirect neovascularization in a rat collagen arthritis model (Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135).
VEGF発現の増加はまた、乾癬に罹った皮膚、並びに、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑及び疱疹状皮膚炎等のような、表皮下の水泡形成に関連した水疱性の疾患においても示されている(Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744)。 Increased VEGF expression is also shown in psoriatic skin and bullous diseases associated with subepithelial blistering, such as bullous pemphigoid, erythema multiforme and herpes zoster (Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744).
血管内皮増殖因子(VEGF、VEGF-C、VEGF-D)及びそれらのレセプター(VEGFR2、VEGFR3)は、腫瘍の血管新生のみならずリンパ管新生の中心的調節因子でもある。VEGF、VEGF-C及びVEGF-Dは、主として腫瘍増殖の期間において、そしてしばしば実質的に上昇したレベルで、殆どの腫瘍において発現されている。VEGFの発現は、低酸素状態、サイトカイン、ras等のような癌遺伝子によって又は腫瘍抑制遺伝子の不活性化によって刺激される(McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Suppl. 1), 3-10; McDonald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424)。 Vascular endothelial growth factors (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) and their receptors (VEGFR2, VEGFR3) are central regulators of tumor angiogenesis as well as lymphangiogenesis. VEGF, VEGF-C and VEGF-D are expressed in most tumors primarily during the period of tumor growth and often at substantially elevated levels. VEGF expression is stimulated by oncogenes such as hypoxia, cytokines, ras, etc. or by inactivation of tumor suppressor genes (McMahon, G. Oncologist 2000, 5 (Suppl. 1), 3-10; McDonald, NQ; Hendrickson, WA Cell 1993, 73, 421-424).
VEGF類の生物学的活性は、それらのレセプターへの結合を介して媒介される。VEGFR3(Flt-4とも呼ばれる)は、主として、正常組織においてリンパ管上皮上表上に発現される。VEGFR3の機能は、新たなリンパ管形成に必要であるが、既存のリンパ管の維持には必要でない。VEGFR3はまた、腫瘍の血管内皮上でアップ・レギュレーションされる。最近、VEGF-C及びVEGF-D(VEGFR3のリガンドである)が、哺乳類動物のリンパ管新生の調節因子として同定されている。腫瘍関連リンパ管新生によって誘導されるリンパ管新生は、腫瘍内への新たな管の成長を促進させ得、腫瘍細胞に全身循環へのアクセスを提供する。リンパ管に浸潤する細胞は、胸管を介して血流中に入る道を見出し得る。腫瘍発現の研究は、VEGF-C、VEGF-D及びVEGFR3の、原発腫瘍が広がる能力(例えば、リンパ節の関与、リンパ浸潤、二次的転移、及び無疾患の生存)に直接関係する臨床病理学的因子との、直接比較を可能にしている。多くの例において、これらの研究は、リンパ管新生因子の発現と原発固形腫瘍が転移する能力との間の、統計学的相関を示している(Skobe, M. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. et al.. Nature Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S.J. et al. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T. et al. Cancer Res. 2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H. et al. Blood 2000, 96(2), 546-53)。 The biological activity of VEGFs is mediated through binding to their receptors. VEGFR3 (also called Flt-4) is mainly expressed on the epithelial surface of lymphatic vessels in normal tissues. The function of VEGFR3 is required for new lymphangiogenesis but not for maintenance of existing lymphatics. VEGFR3 is also up-regulated on tumor vascular endothelium. Recently, VEGF-C and VEGF-D, which are ligands for VEGFR3, have been identified as regulators of lymphangiogenesis in mammals. Lymphangiogenesis induced by tumor-associated lymphangiogenesis can promote the growth of new ducts into the tumor, providing tumor cells with access to the systemic circulation. Cells that infiltrate lymphatic vessels can find their way into the bloodstream through the thoracic duct. Tumor development studies are clinical diseases directly related to the ability of VEGF-C, VEGF-D and VEGFR3 to expand the primary tumor (eg, involvement of lymph nodes, lymphoid invasion, secondary metastasis, and disease-free survival) Allows direct comparison with physical factors. In many instances, these studies show a statistical correlation between the expression of lymphangiogenic factors and the ability of the primary solid tumor to metastasize (Skobe, M. et al. Nature Med. 2001, 7 (2), 192-198; Stacker, SA et al .. Nature Med. 2001, 7 (2), 186-191; Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7 (2), 199-205 ; Mandriota, SJ et al. EMBO J. 2001, 20 (4), 672-82; Karpanen, T. et al. Cancer Res. 2001, 61 (5), 1786-90; Kubo, H. et al. Blood 2000, 96 (2), 546-53).
低酸素状態は、悪性細胞におけるVEGF産生のための重要な刺激であるように見える。p38 MAPキナーゼの活性化は、低酸素状態に応答した腫瘍細胞によりVEGF誘導のために必要である(Blaschke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. et al. Oral Oncology 2002, 38, 251-257)。VEGF分泌の調節を介して血管新生に関与していることに加えて、p38 MAPキナーゼは、コラゲナーゼ活性の調節及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベータの発現を通じて、悪性細胞の浸潤及び種々の腫瘍タイプの遊走を促進する(Laferriere, J. et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. et al. Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C. et al. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355)。 Hypoxia appears to be an important stimulus for VEGF production in malignant cells. Activation of p38 MAP kinase is required for VEGF induction by tumor cells in response to hypoxia (Blaschke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani , B. et al. Oral Oncology 2002, 38, 251-257). In addition to being involved in angiogenesis through the regulation of VEGF secretion, p38 MAP kinase is responsible for malignant cell invasion and migration of various tumor types through the regulation of collagenase activity and the expression of urokinase plasminogen activator. (Laferriere, J. et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. et al. Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C. et al. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355).
幾つかのジアリール尿素が、セリン−スレオニンキナーゼ及び/又はチロシンキナーゼの阻害剤としての活性を有することが記述されてきた。癌、血管新生障害、及び炎症性疾患の治療のための薬剤組成物における活性成分としてのこれらのジアリール尿素の有用性が記述されてきた。次を参照:Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9-12; Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-2050; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051-2054; Ranges et al., Book of Abstracts, 220th ACS National Meeting, Washington, DC, USA, MEDI 149; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562; Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6(suppl.), 335; Lyons et al., Endocr.-Relat. Cancer 2001, 8, 219-225; Riedl et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4956; Khire et al., Book of Abstracts, 93rdAACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 4211; Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110; Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008; Pargellis et al., Nature Struct. Biol. 2002, 9(4), 268-272; Carter et al., Book of Abstracts, 92ndAACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4954; Vincent et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1900; Hilger et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1916; Moore et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816; Strumberg et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 121; Madwed JB: Book of Abstracts, Protein Kinases: Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA, March 2002; Roberts et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 473; Tolcher et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 334; and Karp et al., Book of Abstracts, 38th AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 2753. Some diarylureas have been described as having activity as inhibitors of serine-threonine kinases and / or tyrosine kinases. The usefulness of these diarylureas as active ingredients in pharmaceutical compositions for the treatment of cancer, angiogenic disorders, and inflammatory diseases has been described. See: Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9-12; Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778; Dumas et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-2050; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051-2054; Ranges et al., Book of Abstracts, 220 th ACS National Meeting, Washington, DC, USA, MEDI 149; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562; Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6 (suppl.) , 335; Lyons et al., Endocr.-Relat. Cancer 2001, 8, 219-225; Riedl et al., Book of Abstracts, 92 nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4956; Khire et al. , Book of Abstracts, 93 rd AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 4211; Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110; Regan et al., J. Med. Chem. 2002 , 45, 2994-3008; Pargellis et al., Nature Struct. Biol. 2002, 9 (4), 268-272; Carter et al., Book of Abstracts, 92 nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4954; Vincent et al., Book of Abstracts, 38 th ASCO Me eting, Orlando, FL, USA, abstract 1900; Hilger et al., Book of Abstracts, 38 th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1916; Moore et al., Book of Abstracts, 38 th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816; Strumberg et al., Book of Abstracts, 38 th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 121; Madwed JB: Book of Abstracts, Protein Kinases: Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA, March 2002; Roberts et al., Book of Abstracts, 38 th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 473; Tolcher et al., Book of Abstracts, 38 th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 334; and Karp et al., Book of Abstracts, 38 th AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 2753.
技術の進歩にも拘わらず、諸々の癌治療及び諸々の抗癌化合物に対する需要が依然としてある。 Despite technological advances, there is still a need for various cancer treatments and various anticancer compounds.
本発明は:
(i)ジアステレオ異性体形態を含む、尿素化合物、その塩、代謝産物およびプロドラッグ、
(ii)ジアステレオ異性体形態を含む、そのような化合物、その塩、代謝産物およびプロドラッグのいずれかを含有する薬剤組成物、および
(iii)唯一の剤として、または他の有効成分、例えば、細胞毒療法との組み合わせでの、疾患、例えば、増殖亢進性のおよび血管新生性の疾患を治療するためのそれらの化合物または組成物の使用;
に関する。
The present invention is:
(I) urea compounds, salts, metabolites and prodrugs thereof, including diastereoisomeric forms,
(Ii) a pharmaceutical composition containing any of such compounds, its salts, metabolites and prodrugs, including diastereoisomeric forms, and (iii) as the sole agent or other active ingredient, eg Use of those compounds or compositions to treat diseases, eg, hyperproliferative and angiogenic diseases, in combination with cytotoxic therapy;
About.
ジアステレオ異性体の形態(単離された立体異性体および立体異性体の混合物の双方)を含む、式(I)の化合物、その塩、代謝産物およびプロドラッグを、本明細書中においては、集合的に、「本発明の化合物」という。
式(I)は以下の通りである:
Compounds of formula (I), including salts, metabolites and prodrugs thereof, including diastereoisomeric forms (both isolated stereoisomers and mixtures of stereoisomers), are used herein. Collectively, they are referred to as “the compounds of the invention”.
Formula (I) is as follows:
[式中、Aは:
(1)ベンズイミダゾリル、
(2)1,3−ベンゾチアゾリル、
(3)1,2,3−ベンゾトリアゾリル、
(4)1,3−ベンズオキサゾリル、
(5)2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、
(6)2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、
(7)1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエニル、
(8)1H−インダゾリル、
(9)2H−インダゾリル、
(10)1H−インドリル、
(11)2H−クロメニル、
(12)キノキサリニル、または
(13)式:
[Where A is:
(1) Benzimidazolyl,
(2) 1,3-benzothiazolyl,
(3) 1,2,3-benzotriazolyl,
(4) 1,3-benzoxazolyl,
(5) 2,3-dihydro-1H-indolyl,
(6) 2,3-dihydro-1H-indenyl,
(7) 1,1-dioxide-2,3-dihydro-1-benzothienyl,
(8) 1H-indazolyl,
(9) 2H-indazolyl,
(10) 1H-in drill,
(11) 2H-chromenyl,
(12) Quinoxalinyl, or (13) Formula:
の基;
の二環複素環である]。
注目する式Iの化合物は、Aが:
(1)ベンズイミダゾール−5−イル、
(2)ベンズイミダゾール−6−イル、
(3)1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
(4)1,3−ベンゾトリアゾール−5−イル、
(5)1,3−ベンゾトリアゾール−6−イル、
(6)1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル、
(7)1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、
(8)1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、
(9)2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、
(10)2,3−ジヒドロ−1H−エンドール−6−イル、
(11)2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル、
(12)2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、
(13)1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−6−イル、
(14)1H−インダゾール−5−イル、
(15)2H−インダゾール−5−イル、
(16)1H−インダゾール−6−イル、
(17)1H−インドール−5−イル、
(18)2H−クロメン−7−イル、
(19)キノキサリン−2−イル、
(20)キノキサリン−6−イル、および
(21)式:
Group of
Is a bicyclic heterocycle of].
Of note are compounds of formula I wherein A is:
(1) benzimidazol-5-yl,
(2) benzimidazol-6-yl,
(3) 1,3-benzothiazol-2-yl,
(4) 1,3-benzotriazol-5-yl,
(5) 1,3-benzotriazol-6-yl,
(6) 1,2,3-benzotriazol-5-yl,
(7) 1,3-benzoxazol-2-yl,
(8) 1,3-benzoxazol-6-yl,
(9) 2,3-dihydro-1H-indol-5-yl,
(10) 2,3-dihydro-1H-endol-6-yl,
(11) 2,3-dihydro-1H-inden-4-yl,
(12) 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl,
(13) 1,1-dioxide-2,3-dihydro-1-benzothien-6-yl,
(14) 1H-indazol-5-yl,
(15) 2H-indazol-5-yl,
(16) 1H-indazol-6-yl,
(17) 1H-indol-5-yl,
(18) 2H-chromen-7-yl,
(19) Quinoxalin-2-yl,
(20) Quinoxalin-6-yl, and (21) Formula:
の基;
から選択されるものを含む。
式Iの好ましい化合物は、
(1)ベンズイミダゾール−5−イル、
(2)ベンズイミダゾール−6−イル、
(8)1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、
(9)2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、
(10)2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル、
(11)2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル、
(12)2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、
(13)1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−6−イル、
(14)1H−インダゾール−5−イル、
(15)2H−インダゾール−5−イル、
(16)1H−インダゾール−6−イル、
(17)1H−インドール−5−イル、
(18)キノキサリン−2−イル、
(19)キノキサリン−6−イル、および
(20)式:
Group of
Including those selected from
Preferred compounds of formula I are:
(1) benzimidazol-5-yl,
(2) benzimidazol-6-yl,
(8) 1,3-benzoxazol-6-yl,
(9) 2,3-dihydro-1H-indol-5-yl,
(10) 2,3-dihydro-1H-indol-6-yl,
(11) 2,3-dihydro-1H-inden-4-yl,
(12) 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl,
(13) 1,1-dioxide-2,3-dihydro-1-benzothien-6-yl,
(14) 1H-indazol-5-yl,
(15) 2H-indazol-5-yl,
(16) 1H-indazol-6-yl,
(17) 1H-indol-5-yl,
(18) quinoxalin-2-yl,
(19) Quinoxalin-6-yl, and (20) Formula:
の基;
から選択されるAを有する。
二環複素環Aは、独立して、R1、OR1、S(O)pR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、ハロゲン、オキソ、シアノまたはニトロである1ないし4個の置換基で所望により置換されていてもよい。
Group of
Having A selected from
The bicyclic heterocycle A is independently R 1 , OR 1 , S (O) p R 1 , C (O) R 1 , C (O) OR 1 , C (O) NR 1 R 2 , halogen, It may be optionally substituted with 1 to 4 substituents which are oxo, cyano or nitro.
二環複素環A上の好ましい任意の置換基は、独立して、R1、OR1、およびハロゲンである。 Preferred optional substituents on the bicyclic heterocycle A are independently R 1 , OR 1 , and halogen.
Bは、独立して、C1−C5直鎖または分枝鎖アルキル、C1−C5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、カルボキサミド、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはS(O)pR7である1ないし4個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジルまたはキノリニルである。 B is independently C 1 -C 5 linear or branched alkyl, C 1 -C 5 linear or branched haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, hydroxy, amino, C 1 -C 3 alkyl Phenyl, naphthyl, pyridyl or quinolinyl optionally substituted with 1 to 4 substituents which are amino, C 1 -C 6 dialkylamino, carboxamide, halogen, cyano, nitro or S (O) p R 7 It is.
Bは、好ましくは、フェニル、ピリジル、またはキノリニルであり、より好ましくは、独立して、C1−C5直鎖または分枝鎖アルキル、C1−C5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、カルボキサミド、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはS(O)pR7である1ないし4個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。 B is preferably phenyl, pyridyl or quinolinyl, more preferably independently C 1 -C 5 straight chain or branched alkyl, C 1 -C 5 straight chain or branched haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, hydroxy, amino, C 1 -C 3 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino, carboxamido, halogen, cyano, 1 to 4 substituents nitro or S (O) p R 7 And optionally substituted phenyl or pyridyl.
Lは:
(a)−(CH2)m−O−(CH2)l−、
(b)−(CH2)m−(CH2)l−、
(c)−(CH2)m−C(O)−(CH2)l−、
(d)−(CH2)m−NR3(CH2)l−、
(e)−(CH2)m−NR3C(O)−(CH2)l−、
(f)−(CH2)m−S−(CH2)l−、
(g)−(CH2)m−C(O)NR3−(CH2)l−、または
(h)単結合;
である連結基であり、
ここに、mおよびlは、独立して、0ないし4から選択される、好ましくは、0ないし2から選択される整数である。
最も好ましくは、Lは−O−または−S−である。
L is:
(A) - (CH 2) m -O- (CH 2) l -,
(B) - (CH 2) m - (CH 2) l -,
(C) - (CH 2) m -C (O) - (CH 2) l -,
(D) - (CH 2) m -NR 3 (CH 2) l -,
(E) - (CH 2) m -NR 3 C (O) - (CH 2) l -,
(F) - (CH 2) m -S- (CH 2) l -,
(G) - (CH 2) m -C (O) NR 3 - (CH 2) l -, or (h) a single bond;
A linking group that is
Here, m and l are independently selected from 0 to 4, preferably an integer selected from 0 to 2.
Most preferably, L is —O— or —S—.
Mは、独立して、C1−C5直鎖または分枝鎖アルキル、C1−C5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、またはニトロである1ないし3個の置換基で所望により置換されていてもよいピリジン環である。 M is independently C 1 -C 5 linear or branched alkyl, C 1 -C 5 linear or branched haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, hydroxy, amino, C 1 -C 3 alkyl A pyridine ring optionally substituted with 1 to 3 substituents which are amino, C 1 -C 6 dialkylamino, halogen, or nitro.
QはC(O)R4、C(O)OR4またはC(O)NR4R5である。
R1、R2、R3、R4およびR5の各々は、独立して:
(a)水素、
(b)C1−C5アルキル(直鎖、分枝鎖または環状アルキル)、
(c)フェニル、
(d)C1−C3アルキル−フェニル、
(e)パーハロまでの置換されたC1−C5直鎖または分枝鎖アルキル、
(f)−(CH2)q−X、ここに、Xは飽和した、部分的に飽和した、または芳香族である、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも1つの原子を含む5または6員の複素環、あるいはO、NまたはSである1ないし4個のヘテロ原子を有する8ないし10員の二環ヘテロアリールであり、または
(g)−(CH2)q−Y、ここに、YはC(O)R6、C(O)OR6またはC(O)NR6R7である;
である。
Q is C (O) R 4 , C (O) OR 4 or C (O) NR 4 R 5 .
Each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is independently:
(A) hydrogen,
(B) C 1 -C 5 alkyl (straight, branched or cyclic alkyl),
(C) phenyl,
(D) C 1 -C 3 alkyl - phenyl,
(E) C 1 -C substituted up to perhalo 5 straight or branched chain alkyl,
(F) - (CH 2) q -X, here, X is saturated, partially saturated, or aromatic, 5 or 6 comprising at least one atom selected from oxygen, nitrogen and sulfur A membered heterocyclic ring, or an 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl having 1 to 4 heteroatoms that are O, N or S, or (g) — (CH 2 ) q —Y, wherein Y is C (O) R 6 , C (O) OR 6 or C (O) NR 6 R 7 ;
It is.
R1、R2、R13、R4およびR5の各々は、好ましくは、独立して:
(a)水素、
(b)C1−C5アルキル、
(c)フェニル、
(d)パーハロまでの置換されたC1−C5直鎖または分枝鎖アルキルである。
Each of R 1 , R 2 , R 13 , R 4 and R 5 is preferably independently:
(A) hydrogen,
(B) C 1 -C 5 alkyl,
(C) phenyl,
(D) Substituted C 1 -C 5 linear or branched alkyl up to perhalo.
R6ないしR7の各々は、独立して:
(a)水素、
(b)C1−C5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、
(c)フェニル、
(d)C1−C3アルキル−フェニル、または
(e)パーハロまでの置換されたC1−C5直鎖または分枝鎖アルキルである。
Each of R 6 through R 7 is independently:
(A) hydrogen,
(B) C 1 -C 5 straight-chain, branched or cyclic alkyl,
(C) phenyl,
(D) C 1 -C 3 alkyl-phenyl, or (e) substituted C 1 -C 5 linear or branched alkyl up to perhalo.
パーハロ置換C1−C5直鎖または分枝鎖アルキル以外のR1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、独立して、C1−C5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでの置換されたC1−C5直鎖または分枝鎖アルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、またはニトロである1ないし3個の置換基で所望により置換されていてもよい。 Each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 other than perhalo-substituted C 1 -C 5 linear or branched alkyl is independently C 1 -C 5 straight chain or branched alkyl, substituted C 1 -C 5 straight or branched alkyl having up to perhalo, C 1 -C 3 alkoxy, hydroxy, carboxy, amino, C 1 -C 3 alkylamino, C 1 - It may be optionally substituted with 1 to 3 substituents which are C 6 dialkylamino, halogen, cyano, or nitro.
変数pは0,1または2から選択される整数である。変数qは1、2、3または4から選択される整数である。 The variable p is an integer selected from 0, 1 or 2. The variable q is an integer selected from 1, 2, 3 or 4.
いずれかの部分が「置換されて」いる場合、それは示された置換基の最大数までを有することができ、各置換基は該部分上のいずれかの利用可能な位置にあることができ、置換基上のいずれかの利用可能な原子を通じて結合することができる「いずれかの利用可能な位置」は、当該分野で知られ、または本明細書中で教示した手段を介して化学的に接近可能な、および極度に不安定な分子を作り出さない基上のいずれかの位置を意味する。いずれかの部分に2以上の置換基が存在する場合、各置換基はいずれかの他の置換基から独立して定義され、従って、同一または異なり得る。 When any moiety is “substituted” it can have up to the maximum number of substituents indicated, each substituent can be in any available position on the moiety; "Any available position" that can be attached through any available atom on a substituent is chemically accessible via means known in the art or taught herein. By any position on the group that does not create a possible and extremely unstable molecule. When more than one substituent is present in any part, each substituent is defined independently of any other substituent and can therefore be the same or different.
用語「所望により置換されていてもよい」は、その語により修飾された部分が、その特定の置換基で置換されていないか、または置換されているかのいずれでもよいことを意味する。 The term “optionally substituted” means that the moiety modified by the word may either be unsubstituted or substituted with that particular substituent.
Mはピリジンであるので、ピリジン置換基としての用語「ヒドロキシ」は、2−、3−および4−ヒドロキシピリジンを含むが、当該分野で1−オキソ−ピリジン、1−ヒドロキシ−ピリジン、およびピリジンN−オキサイドと呼ばれる構造も含む。 Since M is pyridine, the term “hydroxy” as a pyridine substituent includes 2-, 3- and 4-hydroxypyridine, although in the art 1-oxo-pyridine, 1-hydroxy-pyridine, and pyridine N -Also includes structures called oxides.
用語化合物、塩等の複数形がここに用いられる場合、これは単一の化合物、塩等も意味するように採用される。 Where the plural forms of the terms compound, salt, etc. are used herein, this is taken to mean also a single compound, salt, etc.
用語C1−C5アルキルは、単一または複数分枝を持つ直鎖、または分枝鎖であり得る、1ないし5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。そのような基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n―ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等を含む。 The term C 1 -C 5 alkyl means a straight or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, which may be straight or branched with single or multiple branches. Such groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
用語ハロC1−C5アルキルは、パーハロまでの、少なくとも1つのハロゲン原子で置換された5個までの炭素原子を有する飽和した炭化水素基を意味する。該基は単一または複数の分枝を持つ直鎖または分枝鎖であり得る。ハロ置換基はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。ハロゲン置換基はいずれかの利用可能な炭素の上に位置させることができる。1を超えるハロゲン置換基がこの部分に存在する場合、それらは同一または異なってよい。そのようなハロゲン化アルキル置換基の例は、限定されるものではないが、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、および1,1,2,2−テトラフルオロエチル等を含む。 The term haloC 1 -C 5 alkyl means a saturated hydrocarbon group having up to 5 carbon atoms substituted with at least one halogen atom, up to perhalo. The group can be straight or branched with single or multiple branches. Halo substituents include fluoro, chloro, bromo or iodo. Fluoro, chloro and bromo are preferred, and fluoro and chloro are more preferred. The halogen substituent can be located on any available carbon. If more than one halogen substituent is present in this moiety, they may be the same or different. Examples of such halogenated alkyl substituents include, but are not limited to, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, and 1,1,2,2-tetrafluoroethyl and the like.
用語C1−C3アルコキシは、単一または複数分枝を持つ直鎖または分枝鎖であってよい1ないし3個の飽和炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味し、これは、メトキシ、エトキシ、n―プロポキシ、イソプロポキシ等のような基を有する。それは2,2−ジクロロエトキシ、トリフルオロメトキシ等のようなハロゲン化基も含む。 The term C 1 -C 3 alkoxy means a straight or branched alkoxy group having 1 to 3 saturated carbon atoms, which may be straight or branched with single or multiple branches, Has groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and the like. It also contains halogenated groups such as 2,2-dichloroethoxy, trifluoromethoxy and the like.
ハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。 Halo or halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo. Fluoro, chloro and bromo are preferred, and fluoro and chloro are more preferred.
C1−C3アルキルアミンはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノを意味する。C1−C6ジアルキルアミンの例は、限定されるものではないが、ジエチルアミノ、エチル−イソプロピルアミノを含み、メチルアミノ、メチル−イソブチルアミノ、ジヘキシルアミノを意味する。 C 1 -C 3 alkylamine means methylamino, ethylamino, propylamino or isopropylamino. Examples of C 1 -C 6 dialkylamines include, but are not limited to, diethylamino, ethyl-isopropylamino, meaning methylamino, methyl-isobutylamino, dihexylamino.
用語ヘテロアリールは単環および二環ヘテロアリールの環を共にいう。単環ヘテロアリールは、その少なくとも1つがN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの原子が炭素である、5ないし6の環原子を有する芳香族単環を意味する。1を超えるヘテロ原子が該部分に存在する場合、それらは、同一または異なってもよいように独立して他のものから選択される。単環へテロアリール環は、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよびトリアジンを含む。 The term heteroaryl refers to both monocyclic and bicyclic heteroaryl rings. Monocyclic heteroaryl means an aromatic monocycle having 5 to 6 ring atoms, at least one of which is a heteroatom selected from N, O and S, and the remaining atoms are carbon. If more than one heteroatom is present in the moiety, they are independently selected from the others so that they may be the same or different. Monocyclic heteroaryl rings include, but are not limited to, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isoxazole, isothiazole, triazole, tetrazole, thiadiazole, oxadiazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine , Pyrazine and triazine.
二環ヘテロアリールは、環の1つが前記した単環ヘテロアリール環から選択され、第二の環がベンゼンまたは前記したもう1つの単環ヘテロアリール環いずれかである縮合した二環基を意味する。二環基における双方の環がヘテロアリール環である場合、それらが当該分野で公知の手段によって化学的に入手可能である限り、それらは同一または異なってもよい。二環ヘテロアリール環は、例えば、限定されるものではないが、ベンゾオキサゾール(縮合したフェニルおよびオキサゾール)、キノリン(縮合したフェニルおよびピリジンン)、イミダゾピリミジン(縮合したイミダゾールおよびピリミジン)等を含む、合成的に入手可能な5−5、5−6または6−6縮合二環芳香族構造を含む。 Bicyclic heteroaryl means a fused bicyclic group in which one of the rings is selected from the monocyclic heteroaryl rings described above and the second ring is either benzene or another monocyclic heteroaryl ring described above . When both rings in a bicyclic group are heteroaryl rings, they may be the same or different as long as they are chemically available by means known in the art. Bicyclic heteroaryl rings include, for example, but are not limited to, benzoxazole (fused phenyl and oxazole), quinoline (fused phenyl and pyridine), imidazopyrimidine (fused imidazole and pyrimidine), etc. Containing 5-5, 5-6 or 6-6 fused bicyclic aromatic structures which are commercially available.
用語「飽和した、部分的に飽和した、または芳香族である、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも1つの原子を含む5または6員の複素環」は、限定されるものではないが、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキソラン、1,4−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン等を含む。 The term “a 5- or 6-membered heterocycle containing at least one atom selected from oxygen, nitrogen and sulfur, which is saturated, partially saturated or aromatic” is not limited, Tetrahydropyran, tetrahydrofuran, 1,3-dioxolane, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, piperazine, piperidine, piperidinone, tetrahydropyrimidone, pentamethylene sulfide, tetramethylene sulfide, dihydropyran, dihydrofuran, dihydrothiophene, pyrrole , Furan, thiophene, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isoxazole, isothiazole, triazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine and the like.
用語「C1−C3アルキル−フェニル」は、限定されるものではないが、3−フェニル−プロピル、2−フェニル−1−メチル−エチルを含む。置換された例は2−[2−クロロフェニル]エチル、3,4−ジメチルフェニル−メチル等を含む。 The term “C 1 -C 3 alkyl-phenyl” includes, but is not limited to, 3-phenyl-propyl, 2-phenyl-1-methyl-ethyl. Substituted examples include 2- [2-chlorophenyl] ethyl, 3,4-dimethylphenyl-methyl, and the like.
式Iの化合物は、所望の種々の置換基の位置および性質に応じて、1以上の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原子は(R)または(S)立体配座または(R、S)立体配座にて存在することができる。ある例においては、不斉は、所定の結合、例えば、特定の化合物の2つの置換された芳香族環を結合する中心結合の周りの制限された回転によっても存在し得る。環上の置換基はシスまたはトランス形態いずれで存在することもできる。(エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む)全てのそのような立体配座が本発明の範囲に含まれることを意図する。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じる式Iの化合物の絶対立体配座を持つものである。本発明の化合物の分離された、純粋な、または部分的に精製された異性体またはラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。該異性体の精製、および該異性体の混合物の分離は、当該分野で知られた標準的な技術によって達成することができる。 The compounds of formula I can contain one or more asymmetric centers, depending on the position and nature of the various substituents desired. Asymmetric carbon atoms can exist in the (R) or (S) conformation or (R, S) conformation. In certain instances, asymmetry can also be present by limited rotation about a given bond, eg, a central bond that connects two substituted aromatic rings of a particular compound. Substituents on the ring can exist in either cis or trans form. All such conformations (including enantiomers and diastereomers) are intended to be included within the scope of the present invention. Preferred compounds are those having the absolute conformation of the compound of formula I that produces the more desirable biological activity. Separated, pure or partially purified isomers or racemic mixtures of the compounds of the invention are also included within the scope of the invention. Purification of the isomer and separation of the mixture of isomers can be accomplished by standard techniques known in the art.
光学異性体は、慣用の方法に従って、例えば光学活性な酸又は塩基を用いたジアステレオマー塩又は共有結合ジアステレオマーの形成により、ラセミ混合物の分割によって得ることができる。適当な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及び樟脳スルホン酸が挙げられる。ジアステレオマー塩の混合物は、それらの物理学的及び/又は化学的差異に基づいて、当該分野で既知の方法により、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化により、それらの個々のジアステレオマーへと分割することができる。光学活性の塩基又は酸は、次いで、分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体を分離するための別の方法は、慣用の誘導を伴って又は伴わないで、エナンチオマーの分離を最大限にするよう最適に選択されたキラルなクロマトグラフィー(例えば、キラルなHPLCカラム)の使用を伴うものである。適してキラルなHPLCカラムは、何れも日常的に選択可能である多くのもののうち、取り分けDiacelによって、例えばキラルOD及びキラルOJとして製造されている。誘導体形成を伴った又は伴わない酵素的分離もまた有用である。式Iの光学活性な化合物は、同様に、光学活性な出発材料を利用して得ることができる。 Optical isomers can be obtained by resolution of racemic mixtures according to conventional methods, for example by formation of diastereomeric salts or covalent diastereomers using optically active acids or bases. Examples of suitable acids include tartaric acid, diacetyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid and camphorsulfonic acid. Mixtures of diastereomeric salts are separated into their individual diastereomers on the basis of their physical and / or chemical differences by methods known in the art, for example, by chromatography or fractional crystallization. can do. The optically active base or acid is then liberated from the separated diastereomeric salt. Another method for separating optical isomers is chiral chromatography (eg, chiral HPLC column) optimally selected to maximize enantiomeric separation, with or without conventional derivation. With the use of. Suitable chiral HPLC columns are manufactured by Diacel, among others, for example as chiral OD and chiral OJ, all of which are routinely selectable. Enzymatic separation with or without derivatization is also useful. Optically active compounds of formula I can likewise be obtained utilizing optically active starting materials.
本発明はまた、ここに開示されるように、薬剤学的に許容し得る塩、代謝物及びプロドラッグ等のような、式(I)の化合物の全ての化合物の有用な形態にも関する。 The invention also relates to useful forms of all compounds of the compounds of formula (I), such as pharmaceutically acceptable salts, metabolites and prodrugs, etc., as disclosed herein.
「薬害学的に許容し得る塩」の語は、本発明の化合物の、比較的無毒の無機又は有機の付加塩をいう。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。薬剤学的に許容し得る塩はまた、主たる化合物が酸として機能し適当な塩基と反応して、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩及びコリン塩を形成しているものを含む。当業者は、請求に係る化合物の酸付加塩が、多数の既知の方法の何れによっても、適当な無機又は有機の酸との反応により調製できることを更に認識するであろう。代わりとして、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が、様々な既知の方法により本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製できる。 The term “pharmacologically acceptable salt” refers to a relatively non-toxic, inorganic or organic addition salt of a compound of the invention. See, for example, S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Pharmaceutically acceptable salts also have the main compound functioning as an acid and reacting with a suitable base to form, for example, sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium and choline salts. Including things. One skilled in the art will further recognize that acid addition salts of the claimed compounds can be prepared by reaction with a suitable inorganic or organic acid by any of a number of known methods. Alternatively, alkali metal salts and alkaline earth metal salts can be prepared by reacting the compounds of the invention with the appropriate base by a variety of known methods.
本発明の化合物の代表的な塩としては、慣用の非毒性の塩及び、例えば、無機の又は有機の酸又は塩基から当該分野において周知の手段によって形成される第4級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オキザロ酢酸塩、パモイン酸塩(pamoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。 Exemplary salts of the compounds of the present invention include the conventional non-toxic salts and, for example, quaternary ammonium salts formed from inorganic or organic acids or bases by means well known in the art. For example, such acid addition salts include acetate, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphor Acid salt, camphor sulfonate, cinnamate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfonate, ethane sulfonate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulphate, heptanoic acid Salt, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, itaconate, lactate, maleate, mandelate, methanesulfonate, 2 -Naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oxaloacetate, pamoate, pectate, persulfate, 3-phenylpropiate Examples include onnate, picrate, pyruvate, propionate, succinate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, and undecanoate.
塩基塩としては、カリウム及びナトリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン及びN−メチル−D−グルカミン等のような有機塩基を有するアンモニウム塩が挙げられる。加えて、塩基性の窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル等のようなハロゲン化低級アルキル試薬ジメチル、ジエチル及びジブチル硫酸等のようなジアルキル硫酸;及びジアミル硫酸、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル等のような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルその他のハロゲン化アラルキルで、4級化されてよい。 Examples of the base salt include alkali metal salts such as potassium and sodium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, and ammonium salts having an organic base such as dicyclohexylamine and N-methyl-D-glucamine. In addition, basic nitrogen-containing groups include dialkyl sulfates such as chloro, bromide and halogenated lower alkyl reagents such as methyl, ethyl, propyl and butyl, dimethyl, diethyl and dibutyl sulfate; and diamyl sulfate. May be quaternized with long chain halides such as decyl chloride, bromide and iodide, lauryl, myristyl and stearyl, benzyl bromide and phenethyl and other aralkyl halides.
本発明の化合物のうちのあるものは、インビボで投与後に切断されて、活性な原薬剤と薬理学的に不活性な誘導体形成基とを与える不安定な(官能)基によって、更に修飾することができる。一般にプロドラッグと呼ばれるこれらの誘導体を、活性薬剤の物理化学的性質を変更するために、活性薬剤を特定の組織へと導くために、活性薬剤の薬物動態学的及び薬力学的性質を変更するために、そして望ましからざる副作用を低下させるために、使用することができる。 Certain of the compounds of the present invention may be further modified with labile (functional) groups that are cleaved after administration in vivo to give the active drug substance and a pharmacologically inactive derivatizing group. Can do. These derivatives, commonly referred to as prodrugs, alter the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the active agent to alter the physicochemical properties of the active agent and direct the active agent to specific tissues Can be used to reduce unwanted side effects.
本発明のプロドラッグとしては、例えば、本発明の適当な化合物のエステルが、耐用性がよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はペンチルを含むアルキルエステル等のような薬剤学的に許容されるエステルが挙げられる。メチルエステルが好ましいが、更なるエステルとして、フェニル−C1〜C5アルキルを使用することができる。 As prodrugs of the present invention, for example, esters of suitable compounds of the present invention are well tolerated and pharmaceutically acceptable such as alkyl esters including methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or pentyl. Ester. Although methyl esters are preferred, phenyl-C 1 -C 5 alkyl can be used as further esters.
プロドラッグを合成する諸方法が、当該主題に関する次の総説に記述されており、それらの方法の記述に関して、参照によりそれらはここに導入される。
・Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
・Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
・Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
・Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.
・Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1985).
・Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
・Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1- 11.
・Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
・Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
・Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.
Methods for synthesizing prodrugs are described in the following review articles on the subject matter, which are incorporated herein by reference for a description of those methods.
Higuchi, T .; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems.ACS Symposium Series.American Chemical Society: Washington, DC (1975).
Roche, EB Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs.American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
・ Sinkula, AA; Yalkowsky, SH J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
・ Stella, VJ; Charman, WN Naringrekar, VH Drugs 1985, 29, 455-473.
・ Bundgaard, H., ed.Design of Prodrugs.Elsevier: New York (1985).
・ Stella, VJ; Himmelstein, KJJ Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
・ Han, HK; Amidon, GL AAPS Pharmsci 2000, 2, 1- 11.
・ Denny, WA Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
・ Wermuth, CG in Wermuth, CG ed.The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
Balant, LP; Doelker, E. in Wolff, ME ed.Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.
本発明の化合物の代謝物としては、式Iの化合物の酸化誘導体が挙げられ、ここに、1個又は2個以上の窒素はヒドロキシ基で置換されており、ピリジン基の窒素原子がオキシド型である誘導体(当該分野において1−オキソ−ピリジンを呼ばれる)又はヒドロキシ置換基を有する誘導体(1−ヒドロキシピリジンと呼ばれる)を含む。 Metabolites of compounds of the present invention include oxidized derivatives of compounds of formula I, wherein one or more nitrogens are substituted with hydroxy groups, and the pyridine group nitrogen atom is in the oxide form. Certain derivatives (referred to in the art as 1-oxo-pyridine) or derivatives having a hydroxy substituent (referred to as 1-hydroxypyridine).
一般的調製方法
本発明の具体例において使用される化合物の調製に利用される特定の方法は、意図する具体的化合物に依存する。具体的な置換基の選択などのような要因が、本発明の特定の化合物の調製において従うべき経路において実質的な役割を果たす。それらの要因は、当業者に直ちに認識されるものである。
General Preparation Methods The particular method utilized to prepare the compounds used in the embodiments of the invention will depend on the specific compound intended. Factors such as the choice of specific substituents play a substantial role in the route to be followed in the preparation of certain compounds of the invention. Those factors will be readily recognized by those skilled in the art.
本発明の化合物は、既知の化学反応及び手順を用いることにより調製してよい。しかしながら、次の一般的調製方法が、本発明の化合物を合成する際に読者を補助するために、以下に実施例を記述する実験の部において提示されている一層詳細な実施例を以って、提示される。 The compounds of the present invention may be prepared by using known chemical reactions and procedures. However, the following general preparative methods are provided with more detailed examples that are presented in the experimental section below to assist the reader in synthesizing the compounds of the present invention. Presented.
これらの方法の種々のグループの全ては、具体的に定義されたものではないとしても、概括的記述として、記述されている。与えられた記号により種々の基すなわち置換基がある構造中で1回より多く用いられる場合、それらの基すなわち置換基の各々は、その記号について定義の範囲内で、独立して変化してよいということを理解しなければならない。請求されている個々の選択し得る官能基を備えた本発明の化合物が、下に掲げた個々の方法で調製できるのではないことを認識しなければならない。各方法の範囲内において、反応条件に対して安定な適宜な置換基が使用され、又は、反応に関与する官能基は必要なら保護された形で存在し、そしてそのような保護基の除去は、適当な段階で、当業者に周知の方法によって達成される。 All of the various groups of these methods are described as general descriptions, if not specifically defined. When a given symbol is used more than once in a structure with various groups or substituents, each of those groups or substituents may vary independently within the definition of that symbol. I have to understand that. It should be recognized that the claimed compounds with the individual selectable functional groups may not be prepared by the individual methods listed below. Within each method, appropriate substituents that are stable to the reaction conditions are used, or the functional groups involved in the reaction are present in protected form if necessary, and removal of such protecting groups is At an appropriate stage, this is accomplished by methods well known to those skilled in the art.
本発明の化合物は、慣用の化学的方法で作ることができ、及び/又は下に記述したように商業的に入手できる又は日常的な、慣用の化学的方法に従って調製することができる出発物質から作ることができる。それらの化合物の調製のための一般的方法は、下に提示されており、代表的化合物の調製は、実施例において具体的に説明されている。 The compounds of the present invention can be made by conventional chemical methods and / or from starting materials that are commercially available as described below or can be prepared according to routine, conventional chemical methods. Can be made. General methods for the preparation of these compounds are presented below and the preparation of representative compounds is specifically described in the examples.
一般的方法
(1)反応図式1:式(I)の尿素類の合成
General Method (1) Reaction Scheme 1: Synthesis of Ureas of Formula (I)
式(I)の尿素類の調製は反応図式1に描かれ、ここに、A、B、L、MおよびQは前記したように広く定義される。化合物(I)は、前記一般的方法EおよびFに示した反応系列に従って合成することができる。方法Eを用い、式(I)の尿素類は、出発物質のいずれとも反応しない溶媒中、ホスゲン、ジ−ホスゲン、トリ−ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、または同等体の存在下での2つのアリールアミン断片(II)および(III)の縮合から調製される。別法として、化合物(I)は、方法Fを用い、アミノ化合物(II)をイソシアネート化合物(IV)と反応させることによって合成することができる。 The preparation of ureas of formula (I) is depicted in Reaction Scheme 1, where A, B, L, M and Q are broadly defined as described above. Compound (I) can be synthesized according to the reaction sequence shown in General Methods E and F above. Using Method E, ureas of formula (I) can be converted to two arylamines in the presence of phosgene, di-phosgene, tri-phosgene, carbonyldiimidazole, or the like, in a solvent that does not react with any of the starting materials. Prepared from the condensation of fragments (II) and (III). Alternatively, compound (I) can be synthesized using method F by reacting amino compound (II) with isocyanate compound (IV).
イソシアネート(IV)は商業的に入手可能であるか、あるいは、[例えば、クロロギ酸トリクロロメチル(ジホスゲン)、炭酸ビス(トリクロロメチル)(トリホスゲン)、またはN,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)のようなホスゲンまたはホスゲン同等体でのアミンの処理から;あるいは別法として、アミド、またはエステル、酸ハライドもしくは無水物のようなカルボン酸誘導体のクルチウス型転位によって]当業者に通常知られた方法に従い、式(II)または(III)の複素環アミンから合成することができる。 Isocyanates (IV) are commercially available or [for example, trichloromethyl chloroformate (diphosgene), bis (trichloromethyl) carbonate (triphosgene), or N, N′-carbonyldiimidazole (CDI). From the treatment of amines with phosgene or phosgene equivalents; or alternatively by curtician rearrangements of amides or carboxylic acid derivatives such as esters, acid halides or anhydrides] according to methods commonly known to those skilled in the art Can be synthesized from a heterocyclic amine of formula (II) or (III).
反応図式2:式(IV)の出発物質の合成 Reaction Scheme 2: Synthesis of Starting Material of Formula (IV)
式(III)または(V)のアリールアミンは商業的に入手可能であるか、あるいは方法AまたはB、または当業者に通常知られた方法に従って合成することができる。アリールアミンは、Ni、PdまたはPtのような金属触媒、およびH2またはギ酸塩、シクロヘキサジエンまたはホウ水素化物のような水素化物イオン移動剤を用い、ニトロアリールの還元によって通常合成される (Rylander, Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK(1985))。ニトロアリールはLiAlH4のような強力な水素化物源を用い(Seyden-Penne;Reductions by the Alumino-and borohydrides in Organic Synthesis;VCH Publishers:New York(1991))、あるいはしばしば酸性媒体中のFe、SnまたはCaのようなゼロ価金属を用いて直接的に還元することもできる。ニトロアリールの合成のために多くの方法が存在する(March; Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley:New York(1985), Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York(1989))。ニトロアリールは、HNO3、または別のNO2 +源を用い、親電子芳香族ニトロ化によって通常は形成される。 Aryl amines of formula (III) or (V) are commercially available or can be synthesized according to methods A or B or methods commonly known to those skilled in the art. Arylamines are usually synthesized by reduction of nitroaryl using a metal catalyst such as Ni, Pd or Pt and a hydride ion transfer agent such as H 2 or formate, cyclohexadiene or borohydride (Rylander , Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). Nitroaryl uses a strong hydride source such as LiAlH 4 (Seyden-Penne; Reductions by the Alumino-and borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)), or often Fe, Sn in acidic media. Alternatively, it can be directly reduced using a zero-valent metal such as Ca. Many methods exist for the synthesis of nitroaryl (March; Advanced Organic Chemistry, 3 rd Ed .; John Wiley: New York (1985), Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Nitroaryl is usually formed by electrophilic aromatic nitration using HNO 3 or another NO 2 + source.
Lが−(CH2)mO−、−(CH2)mS−、または−(CH2)mNH−を表し、B、M、Qおよびmが前記したように広く定義される式(II)の化合物の合成では、ニトロアリールは還元に先立ってさらに工夫される。反応図式2−方法Dにおいては、FまたはClのような潜在的脱離基で置換されたニトロアリールは、塩基性条件下で、フェノキシドまたはチオレートのような求核試薬での処理に際して置換反応を受ける。 L represents — (CH 2 ) m O—, — (CH 2 ) m S—, or — (CH 2 ) m NH—, and B, M, Q, and m are widely defined as described above ( In the synthesis of compounds II), nitroaryl is further devised prior to reduction. In Reaction Scheme 2-Method D, a nitroaryl substituted with a potential leaving group such as F or Cl undergoes a substitution reaction upon treatment with a nucleophile such as phenoxide or thiolate under basic conditions. receive.
式(II)の中間体の調製のためのもう1つの方法が、反応図式2−方法Cに描かれる。アミン(V)と適当な置換されたクロロピリジンとの縮合は特許文献にこれまで記載されており、それを本発明の化合物に適合させることができる。例えば、PCT国際出願、WO 99 32111, Dumas.J.et al., 「Method for the Treatment of Neoplasm by inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N’-(hetero)arylureas」, PCT国際出願、WO 99 32110, Dumas,J.,et al., 「Inhibition of raf Kinase using Aryl-and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas」。 Another method for the preparation of the intermediate of formula (II) is depicted in Reaction Scheme 2-Method C. The condensation of amine (V) with a suitable substituted chloropyridine has been previously described in the patent literature and can be adapted to the compounds of the invention. For example, PCT International Application, WO 99 32111, Dumas. J. et al., “Method for the Treatment of Neoplasm by inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N ′-(hetero) arylureas”, PCT International Application, WO 99 32110, Dumas, J., et al., “Inhibition of raf Kinase using Aryl-and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas”.
反応図式3:式(I)の尿素の別の合成 Reaction Scheme 3: Alternative Synthesis of Urea of Formula (I)
また、本発明の化合物は、前記一般的方法GおよびHに示された反応系列に従って、式(VII)の化合物から調製することもできる。方法Gを用い、式(VI)の尿素類を、THFのような溶媒中、室温にて、塩化マグネシウムのようなルイス酸および適当な置換されたアミンで処理して、置換されたアミドを得る。方法Hにおいて、式(VI)の尿素類を、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基で脱エステル化する。THF、AcCN、またはDMFのような溶媒中[例えば、カルボン酸のDCC/DMAPまたはEDCl/HOBTでの処理から]当業者に通常知られた方法に従って、式(VII)のカルボン酸を適当なアミンとカップリングさせる。加えて、R4およびR5が水素である式(I)の化合物は、方法Iに示した反応図式に従って合成することができる。シアノ化合物(VIII)は、20ないし100℃の温度にて、アセトン−水のような水性溶媒中、NaOHまたは過炭酸ナトリウムの存在下で加水分解することができる。式(VI)および(VIII)の化合物は方法AないしF、または当業者に通常知られた方法に従って合成される。 The compounds of the present invention can also be prepared from compounds of formula (VII) according to the reaction sequence shown in the general methods G and H above. Using Method G, ureas of formula (VI) are treated with a Lewis acid such as magnesium chloride and a suitable substituted amine in a solvent such as THF at room temperature to give the substituted amide. . In Method H, the ureas of formula (VI) are deesterified with a base such as potassium hydroxide, lithium hydroxide or sodium hydroxide. The carboxylic acid of formula (VII) is converted to the appropriate amine according to methods commonly known to those skilled in the art [eg from treatment of the carboxylic acid with DCC / DMAP or EDCl / HOBT] in a solvent such as THF, AcCN, or DMF. To be coupled. In addition, compounds of formula (I) wherein R 4 and R 5 are hydrogen can be synthesized according to the reaction scheme shown in Method I. The cyano compound (VIII) can be hydrolyzed in an aqueous solvent such as acetone-water in the presence of NaOH or sodium percarbonate at a temperature of 20-100 ° C. Compounds of formula (VI) and (VIII) are synthesized according to methods A to F or methods commonly known to those skilled in the art.
Mがその窒素原子上にヒドロキシ置換基を担持し、A、B、Lが前記したように広く定義される式Iのピリジン−1−オキシドは、当該分野で知られた酸化条件を用い、対応するピリジンから調製することが出来る。いくつかの例は以下の通りである:
・ジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルム等のような塩素化された溶媒中におけるm−クロロ過安息香酸(Markgraf et al., Tetrahedron 1991, 47, 183)。
・ジクロロメタン等のような塩素化された溶媒中における触媒量の過レニウム酸の存在下での(Me3SiO)2(Coperet et al., Terahedron Lett. 1998, 39, 761)。
・ハロゲン数種類の組み合わせにおけるパーフルオロ−シス−2−ブチル−3−プロピルオキサジリジン(Amone et al., Tetrahedron 1998, 54, 7831)。
・クロロホルム中における次亜フッ素酸−アセトニトリル錯体(Dayan et al., Synthesis 1999, 1427)。
・水中におけるKOH等のような塩基の存在下でのオキソン(Robker et al., J. Chem. Res., Synop. 1993, 10, 412)。
・氷酢酸の存在下におけるモノパーオキシフタル酸マグネシウム(Robker et al., J. Chem. Res., Synop. 1993, 10, 412)。
・水及び酢酸の存在下における過酸化水素(Lin A.J., Org. Prep. Proced. Int. 1991, 23(1), 114)。
・アセトン中におけるジメチルジオキシラン(Boyd et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1991, 9, 2189)。
A pyridine-1-oxide of formula I in which M carries a hydroxy substituent on its nitrogen atom and A, B, and L are broadly defined as described above, uses oxidation conditions known in the art and supports Can be prepared from pyridine. Some examples are as follows:
M-Chloroperbenzoic acid (Markgraf et al., Tetrahedron 1991, 47, 183) in chlorinated solvents such as dichloromethane, dichloroethane or chloroform.
(Me 3 SiO) 2 in the presence of a catalytic amount of perrhenic acid in a chlorinated solvent such as dichloromethane (Coperet et al., Terahedron Lett. 1998, 39, 761).
Perfluoro-cis-2-butyl-3-propyloxaziridine in a combination of several halogens (Amone et al., Tetrahedron 1998, 54, 7831).
Hypofluorite-acetonitrile complex in chloroform (Dayan et al., Synthesis 1999, 1427).
Oxone in the presence of a base such as KOH in water (Robker et al., J. Chem. Res., Synop. 1993, 10, 412).
Magnesium monoperoxyphthalate in the presence of glacial acetic acid (Robker et al., J. Chem. Res., Synop. 1993, 10, 412).
Hydrogen peroxide in the presence of water and acetic acid (Lin AJ, Org. Prep. Proced. Int. 1991, 23 (1), 114).
-Dimethyldioxirane in acetone (Boyd et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1991, 9, 2189).
加えて、ジアリール尿素及び中間体化合物(II)の具体的調製は、既に特許文献に記載されており、本発明の化合物に適応させることができる。例えば、Miller S. et al, “Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas” PCT国際出願,WO 99 32463、Miller, S et al. “Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas” PCT国際出願, WO 99 32436、Dumas, J. et al., “Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas” PCT国際出願, WO 99 32111、Dumas, J. et al., “Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N’-(hetero)arylureas” PCT国際出願, WO 99 32106、Dumas, J. et al., “Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas” PCT国際出願, WO 99 32110、Dumas, J., et al., “Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas” PCT国際出願, WO 99 32455、 Riedl, B., et al., “O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors” PCT国際出願, WO 00 42012、Riedl, B., et al., “O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors” PCT国際出願, WO 00 41698、 Dumas, J. et al. “Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors” 米国特許出願公開, US 20020065296、Dumas, J. et al. “Preparation of N-aryl-N’-[(acylphenoxy) phenyl]ureas as raf kinase inhibitors” PCT国際出願, WO 02 62763、Dumas, J. et al. “Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas” PCT国際出願, WO 02 85857、Dumas, J. et al. “Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth” 米国特許出願公開, US 20020165394。これらの特許出願の全てが参照によりここに導入される。 In addition, specific preparations of diarylureas and intermediate compounds (II) have already been described in the patent literature and can be adapted to the compounds of the invention. For example, Miller S. et al, “Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas” PCT international application, WO 99 32463, Miller, S et al. “Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas” PCT international application , WO 99 32436, Dumas, J. et al., “Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas” PCT international application, WO 99 32111, Dumas, J. et al., “Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N '-(hetero) arylureas ”PCT international application, WO 99 32106, Dumas, J. et al.,“ Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas ”PCT international application , WO 99 32110, Dumas, J., et al., “Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas” PCT International Application, WO 99 32455, Riedl, B., et al., “O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors ”PCT International Application, WO 00 42012, Riedl, B., et al., “O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors” PCT International Application, WO 00 41698, Dumas, J. et al. “Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors” US Patent Published, US 20020065296, Dumas, J. et al. “Preparation of N-aryl-N '-[(acylphenoxy) phenyl] ureas as raf kinase inhibitors” PCT International Application, WO 02 62763, Dumas, J. et al. “Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas ”PCT International Application, WO 02 85857, Dumas, J. et al.“ Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and / or cancerous cell growth ”US Patent Application Publication, US 20020165394. All of these patent applications are hereby incorporated by reference.
化合物(III)または(IV)と(II)との反応は、好ましくは、溶媒中で行われる。適当な溶媒は、反応条件下で不活性な慣用的有機溶媒を含む。非限定的例はジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロブラン、1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル;ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、鉱油画分のような炭化水素;ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素;メタノール、エタノール、n―プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール;酢酸エチルのようなエステル;アセトンのようなケトン;アセトニトリルのようなニトリル;ピリジンのようなヘテロ芳香族;ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルリン酸トリス−アミドのような極性溶媒;前記溶媒の混合物を含む。トルエン、ベンゼンおよびジクロロメタンが好ましい。 The reaction between compound (III) or (IV) and (II) is preferably carried out in a solvent. Suitable solvents include conventional organic solvents that are inert under the reaction conditions. Non-limiting examples are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrobran, 1,2-dimethoxyethane; hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane, mineral oil fractions; dichloromethane, trichloromethane, tetrachloride Halogenated hydrocarbons such as carbon, dichloroethane, trichloroethylene and chlorobenzene; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol; esters such as ethyl acetate; ketones such as acetone; nitriles such as acetonitrile; Heteroaromatics; polar solvents such as dimethylformamide and hexamethylphosphoric acid tris-amide; and mixtures of said solvents. Toluene, benzene and dichloromethane are preferred.
化合物(III)は、一般には、化合物(II)のモル当たり1ないし3モルの量で使用される;等モル量またはわずかに過剰な化合物(III)が好ましい。 Compound (III) is generally used in an amount of 1 to 3 moles per mole of compound (II); an equimolar amount or a slight excess of compound (III) is preferred.
化合物(II)と(III)との反応は、一般的には、比較的広い温度範囲内で行われる。一般には、それらは−20ないし200℃、好ましくは0ないし100℃、より好ましくは25ないし50℃の範囲で行われる。この反応の工程は、一般には、大気圧下で行われる。しかしながら、それを大気圧を超える圧力下、または減圧下(例えば、0.5ないし5バールの範囲)で行うことも可能である。反応時間は、一般には、比較的広い範囲内で変化させることができる。一般には、反応は、2ないし24時間、好ましくは6ないし12時間後に終了する。 The reaction between the compounds (II) and (III) is generally performed within a relatively wide temperature range. In general, they are carried out in the range of -20 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C, more preferably 25 to 50 ° C. This reaction step is generally performed under atmospheric pressure. However, it is also possible to carry out it under pressures above atmospheric pressure or under reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). The reaction time can generally be varied within a relatively wide range. In general, the reaction is complete after 2 to 24 hours, preferably 6 to 12 hours.
式Iの化合物の合成、および式Iの化合物の合成に関与する中間体の合成で使用することができる合成変換は当業者によって知られているか、当業者が実施可能である。合成変換のコレクションは以下の処理に見出すことができる。
・J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992)
R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999)
・F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984)
・T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999)
・L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
・L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)
・A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
・G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
・B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)
・A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
・A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
・C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990).
Synthetic transformations that can be used in the synthesis of compounds of formula I and intermediates involved in the synthesis of compounds of formula I are known or can be performed by those skilled in the art. A collection of composite transformations can be found in the following process.
・ J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed .; John Wiley: New York (1992)
RC Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed .; Wiley-VCH: New York (1999)
・ FA Carey; RJ Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed .; Plenum Press: New York (1984)
・ TW Greene; PGM Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed .; John Wiley: New York (1999)
・ LS Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed .; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
・ LA Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)
・ AR Katritzky; O. Meth-Cohn; CW Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
・ G. Wilkinson; FG A. Stone; EW Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
・ BM Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)
・ AR Katritzky; CW Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
・ AR Katritzky; CW Rees; EFV Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
・ C. Hansch; PG Sammes; JB Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990).
加えて、合成方法及び関連した話題についての繰り返される総説としては、Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; 及び Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germanyが挙げられる。更には、合成的変換のデータベースとしては、CAS OnLine 又は SciFinderを用いて検索できるChemical Abstracts、SpotFire, and REACCSを用いて検索できるHandbuch der Organischen Chemie(Beilstein)が挙げられる。 In addition, repeated reviews of synthesis methods and related topics include: Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; and Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany. Furthermore, examples of the synthetic conversion database include Chemical Abstracts that can be searched using CAS OnLine or SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein) that can be searched using SpotFire, and REACCS.
本発明の化合物の組成物
本発明はまた、本発明の化合物の1種又は2種以上を含んだ薬剤組成物にも関する。これらの組成物は、所望の薬理学的効果を達成するために、それを必要とする患者に投与することによって利用することができる。本発明の目的のためには、患者とは、特定の状態又は疾患の治療を必要とするヒトを含む哺乳類である。従って、本発明は、薬剤学的に許容し得る担体及び薬剤学的に有効な量の本発明の化合物又はその塩よりなる、薬剤組成物を含む。薬剤学的に許容し得る担体は、好ましくは、活性成分の有益な効果を担体に帰せられる副作用が損なうことがないよう、活性成分の効果的な活性と適合する濃度において比較的非毒性で患者に無害な担体をいう。薬剤学的に許容し得る量の化合物は、治療される特定の状態又は疾患に対して結果を生じ又は影響を与える量である。本発明の化合物は、当該分野で周知の薬剤学的に許容し得る担体と共に、即時に、ゆっくりと及び指定時間に合わせて放出する製剤を含む、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、耳に、舌下に、径直腸的に、経膣的に等、任意の効果的な慣用の投与単位形態を用いて投与することができる。
Compositions of the compounds of the invention The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more of the compounds of the invention. These compositions can be utilized by administering to a patient in need thereof to achieve the desired pharmacological effect. For the purposes of the present invention, a patient is a mammal, including a human in need of treatment for a particular condition or disease. Accordingly, the present invention includes a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically effective amount of a compound of the present invention or a salt thereof. The pharmaceutically acceptable carrier is preferably relatively non-toxic at a concentration compatible with the effective activity of the active ingredient so that the beneficial effects of the active ingredient are not compromised. Refers to a carrier that is harmless. A pharmaceutically acceptable amount of a compound is that amount which produces a result or exerts an influence on the particular condition or disease being treated. The compounds of the present invention include orally, parenterally, topically, including formulations that are released immediately, slowly and in time with pharmaceutically acceptable carriers well known in the art. It can be administered using any effective conventional dosage unit form such as nasally, ophthalmically, otically, sublingually, rectally, vaginally and the like.
経口投与のためには、化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、融解剤、散剤、溶液、懸濁液、又はエマルジョン等のような、固形又は液状の製剤へと製剤化することができ、薬剤組成物の調製についての当業者に既知の方法に従って調製することができる。固形の単位投与形態は、例えば界面活性剤、滑沢剤、及び乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム及びコーンスターチ等の様な不活性な充填剤を含有する通常の硬質又は軟質のゼラチンカプセルよりなるものであることができる。 For oral administration, the compounds should be formulated into solid or liquid formulations such as capsules, pills, tablets, troches, melting agents, powders, solutions, suspensions, or emulsions. And can be prepared according to methods known to those skilled in the art of preparing pharmaceutical compositions. Solid unit dosage forms consist of ordinary hard or soft gelatin capsules containing, for example, surfactants, lubricants, and inert fillers such as lactose, sucrose, calcium phosphate and corn starch. be able to.
別の一具体例においては、本発明の化合物は、乳糖、ショ糖及びコーンスターチ等のような慣用の錠剤基剤及びアラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン等のような結合剤、投与後に錠剤の崩壊と溶解を補助することを意図した、馬鈴薯デンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアガム、トラガカントゴム、アラビアゴム等のような崩壊剤、錠剤顆粒の流動性の改善及び錠剤材料が金型と杵の表面に付着するのを防止することを意図した滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、カルシウム若しくは亜鉛、錠剤の美的品質を高め患者に一層受け入れられ易くすることを意図した染料、着色剤、ペパーミント、冬緑油、サクランボ香料等のような香味剤と共に、打錠してよい。経口の液体投与形態において使用するための適切な賦形剤としては、薬剤学的に許容し得る界面活性剤、懸濁化剤、又は乳化剤の添加を伴って又は伴わずに、リン酸二カルシウム及び水及びアルコール例えばエタノール、ベンジルアルコール、ポリエチレンアルコール等のような希釈剤が、挙げられる。種々の他の材料が、コーティング剤として又はそれ以外で投与単位の物理的形態を変更するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、シェラック、糖又は双方でコーティングされてよい。 In another embodiment, the compounds of the present invention comprise conventional tablet bases such as lactose, sucrose and corn starch and binders such as gum arabic, corn starch, gelatin and the like, tablet disintegration and dissolution after administration Disintegrants, such as potato starch, alginic acid, corn starch and guar gum, tragacanth gum, gum arabic, etc., intended to assist in improving the flowability of tablet granules and adhering to the surface of the mold and candy. Lubricants intended to prevent, such as talc, stearic acid or magnesium stearate, calcium or zinc, dyes, colorants, peppermint, winter green intended to enhance the aesthetic quality of tablets and make them more acceptable to patients Tablets may be made together with flavoring agents such as oil, cherry flavoring and the like. Suitable excipients for use in oral liquid dosage forms include dicalcium phosphate with or without the addition of pharmaceutically acceptable surfactants, suspending agents, or emulsifiers. And diluents such as water and alcohols such as ethanol, benzyl alcohol, polyethylene alcohol and the like. Various other materials may be present as coating agents or otherwise to alter the physical form of the dosage unit. For instance, tablets, pills, or capsules may be coated with shellac, sugar or both.
水性懸濁剤の調製のためには、分散可能な散剤及び顆粒剤が適している。それらは、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1種又は2種以上の保存剤と混合した形で、活性成分を提供する。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上で述べたものによって例示されている。更なる賦形剤として、例えば、上で述べた甘味剤、香味剤及び着色剤も、存在してよい。 Dispersible powders and granules are suitable for the preparation of an aqueous suspension. They provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those already mentioned above. As further excipients, for example, the sweetening, flavoring and coloring agents mentioned above may also be present.
本発明の薬剤組成物はまた、水中油型エマルジョンの形であってもよい。油相は、流動パラフィン等のような植物油でも植物油の混合物でもよい。適した乳化剤は、(1) アラビアゴムやトラガカントゴム等のような天然に存在するガム、(2) 大豆レシチン等のような天然に存在するリン脂質、(3) 脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル例えばモノオレイン酸ソルビタン、(4) 該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。エマルジョンは、甘味剤及び香味剤を含んでいてよい。 The pharmaceutical composition of the present invention may also be in the form of an oil-in-water emulsion. The oily phase may be a vegetable oil such as liquid paraffin or a mixture of vegetable oils. Suitable emulsifiers are: (1) naturally occurring gums such as gum arabic and tragacanth, etc., (2) naturally occurring phospholipids such as soy lecithin, (3) esters derived from fatty acids and anhydrous hexitol. Or partial esters such as sorbitan monooleate, (4) condensates of the partial esters with ethylene oxide such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsion may contain sweetening and flavoring agents.
油性懸濁剤は、活性成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナツ油等のような植物油に、又は流動パラフィン等のような鉱物油に懸濁させることによって、製剤化してよい。油性懸濁剤は、例えばミツロウ、硬質パラフィン、又はセチルアルコール等のような増粘剤を含んでよい。懸濁剤はまた、例えばp−ヒドロキシ安息香酸エチル又はn−プロピル等のような1種又は2種以上の保存剤、1種又は2種以上の着色剤、1種又は2種以上の香味剤、及びショ糖又はサッカリン等のような1種又は2種以上の甘味剤を、含んでよい。 Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, such as arachis oil, olive oil, sesame oil, coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspension may contain a thickening agent such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Suspending agents may also be one or more preservatives, such as ethyl p-hydroxybenzoate or n-propyl, one or more colorants, one or more flavoring agents. And one or more sweeteners such as sucrose or saccharin.
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖等のような甘味剤を共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、保護剤及びメチル及びプロピルパラベン等のような保存剤並びに香味材及び着色剤を含んでいてよい。 Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain preservatives and preservatives such as methyl and propylparaben and flavoring and coloring agents.
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下、静注、眼内、滑膜内、筋肉内、又は腹腔内に、化合物の注射可能な投与形態として、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液及び関連する糖溶液、エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコール、プッロピレングリコール等のようなグリコール類、又はポリエチレングリコール、グリセロール、2,2−ジメチル−1,1−ジオキソラン−4−メタノール等のようなケタール類、ポリ(エチレングリコール)400等のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくは脂肪酸グリセリド、又はアセチル化した脂肪酸グリセリドなどの様な、無菌の液体又は液体混合物であってよい薬剤学的担体と共に、薬剤学的に許容し得る希釈剤に入れて、石鹸若しくは洗剤等のような薬剤学的に許容し得る界面活性剤、ペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロース等のような懸濁化剤、又は乳化剤及びその他の薬剤学的補助剤を伴って又は伴わずに、投与することができる。 The compounds of the present invention may also be administered parenterally, ie subcutaneously, intravenously, intraocularly, intrasynovically, intramuscularly or intraperitoneally as injectable dosage forms of the compound as water, saline, glucose. Aqueous solutions and related sugar solutions, ethanol, isopropanol, or glycols such as hexadecyl alcohol, propylene glycol, or the like, or polyethylene glycol, glycerol, 2,2-dimethyl-1,1-dioxolane-4-methanol, etc. Pharmaceuticals which may be sterile liquids or liquid mixtures such as ketals, ethers such as poly (ethylene glycol) 400, oils, fatty acids, fatty acid esters or fatty acid glycerides, or acetylated fatty acid glycerides In a pharmaceutically acceptable diluent together with an active carrier, such as soap or detergent With or without pharmaceutically acceptable surfactants, suspending agents such as pectin, carbomers, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, or carboxymethylcellulose, or emulsifiers and other pharmacological adjuvants Can be administered.
本発明の非経口製剤において使用することのできる油としては、石油、動物油、植物油又は合成油、例えば、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、流動パラフィン及び鉱物油である。適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が挙げられる。好ましい脂肪酸エステルとしては、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。好ましい石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好ましい洗剤としては、陽イオン洗剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム、及び酢酸アルキルアミン;陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフィンスルホン酸、アルキル、オレフィン、エーテル、及び硫酸モノグリセリド、及びスルホスクシネート;非イオン洗剤、例えば脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、及びポリ(オキシエチレンオキシプロピレン)又はエチレンオキシド若しくはプロピレンオキシドコポリマー類;及び両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート、及び2−アルキルイミダゾリン4級アンモニウム塩、並びに混合物が挙げられる。 Oils that can be used in the parenteral formulations of the present invention are petroleum, animal oils, vegetable oils or synthetic oils such as peanut oil, soybean oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, olive oil, liquid paraffin and mineral oil. Suitable fatty acids include oleic acid, stearic acid, isostearic acid and myristic acid. Preferred fatty acid esters include, for example, ethyl oleate and isopropyl myristate. Preferred soaps include fatty acid alkali metal, ammonium, and triethanolamine salts, and preferred detergents include cationic detergents such as dimethyldialkylammonium halides, alkylpyridinium halides, and alkylamine acetates; anionic detergents, For example, alkyl, aryl, and olefin sulfonic acids, alkyl, olefins, ethers, and sulfuric monoglycerides, and sulfosuccinates; nonionic detergents such as fatty amine oxides, fatty acid alkanolamides, and poly (oxyethyleneoxypropylene) or Ethylene oxide or propylene oxide copolymers; and amphoteric detergents such as alkyl-beta-aminopropionate and 2-alkylimidazoline quaternary ammonium salts, Mixtures thereof.
本発明の非経口組成物は、好ましくは典型的には溶液中に約0.5%〜約25%の活性成分を含有する。保存剤及び緩衝剤もまた、有利に使用できる。注射部位における刺激を最小限にし又は無くすためには、そのような組成物は、親水性−親油性バランス(HLB)が約12〜約17の非イオン界面活性剤を含有することができる。そのような製剤における界面活性剤の量は、重量で、約5%〜約15%である。界面活性剤は、上記HLBを有する単一成分でもよく、又は望ましいHLBを有する2種以上の成分の混合物であってもよい。 The parenteral compositions of the invention preferably contain from about 0.5% to about 25% active ingredient typically in solution. Preservatives and buffering agents can also be used advantageously. In order to minimize or eliminate irritation at the injection site, such compositions can contain a non-ionic surfactant having a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) of about 12 to about 17. The amount of surfactant in such formulations is from about 5% to about 15% by weight. The surfactant may be a single component having the above HLB, or may be a mixture of two or more components having the desired HLB.
非経口製剤において使用される界面活性剤の具体例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの一群のもの、例えばモノオレイン酸ソルビタン及び疎水性の基剤との、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される、エチレンオキシドの高分子量付加物である。 Specific examples of surfactants used in parenteral formulations are formed by the condensation of propylene oxide and propylene glycol with a group of polyethylene sorbitan fatty acid esters, such as sorbitan monooleate and a hydrophobic base. It is a high molecular weight adduct of ethylene oxide.
薬剤組成物は、無菌の注射可能な水性懸濁液の形であってよい。そのような懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム等の適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤;レシチン等のような天然に存するリン脂質、また例えばステアリン酸ポリオキシエチレン等の脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合物、ペプタデカ−エチレンオキシセタノール等の長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等のような、脂肪酸から誘導される部分エステルとヘキシトールとエチレンオキシドとの縮合物、又は、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等のような、脂肪酸から誘導される部分エステルと無水ヘキシトールとエチレンオキシドとの縮合物などのようなものであってよい分散剤若しくは湿潤剤を用いて、既知の方法に従って製剤化することができる。 The pharmaceutical composition may be in the form of a sterile injectable aqueous suspension. Such suspensions may be prepared by using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum, gum arabic; Phospholipids existing in water, for example, condensates of fatty acids such as polyoxyethylene stearate and alkylene oxide, condensates of long chain fatty alcohols such as peptadeca-ethyleneoxycetanol and ethylene oxide, polyoxyethylene sorbitol monooleate, etc. A partial ester derived from a fatty acid such as a condensate of hexitol and ethylene oxide, or a partial ester derived from a fatty acid such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. Using a dispersing or wetting agents may be as such a condensate of ether and hexitol anhydrides with ethylene oxide, may be formulated according to known methods.
この無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口で許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってよい。用いることのできる希釈剤及び溶媒は、例えば、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張ブドウ糖溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒として又は懸濁媒質として慣用的に使用される。この目的で、合成のモノ−又はジグリセリドを含む如何なる刺激のない不揮発性油も使用できる。加えて、オレイン酸等のような脂肪酸を注射剤の調製において使用することができる。 The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent. Diluents and solvents that can be used are, for example, Ringer's solution, isotonic sodium chloride solution and isotonic glucose solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or as a suspending medium. For this purpose any bland fixed oil can be employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid and the like can be used in the preparation of injectables.
本発明の組成物はまた、坐剤すなわち薬物の直腸投与の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固形であるが直腸温度では液体であり従って直腸内では融解して薬物を放出するような適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料は、例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。 The compositions of the present invention can also be administered in the form of suppositories, ie rectal administration of the drug. These compositions can be prepared by mixing with a suitable non-irritating excipient that is solid at ambient temperature but liquid at rectal temperature and therefore will melt in the rectum to release the drug. . Such materials are, for example, cocoa butter and polyethylene glycol.
本発明の方法において用いられる別の一製剤は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を用いる。そのような経皮パッチは、本発明の化合物の制御された量での連続的な又は不連続の注入を提供するために用いることができる。薬剤を送達するための経皮パッチの構成及び使用は、当該分野において周知である(例えば、参照によりここに導入される1991年6月11日発行の米国特許第5,023,252号を参照のこと)。そのようなパッチは、連続的な、パルス状の又は要時の薬剤送達のために構成することができる。 Another formulation used in the methods of the present invention employs transdermal delivery devices (“patches”). Such transdermal patches can be used to provide continuous or discontinuous infusion with controlled amounts of the compounds of the invention. The construction and use of transdermal patches for delivering drugs is well known in the art (see, eg, US Pat. No. 5,023,252 issued Jun. 11, 1991, which is hereby incorporated by reference). Such patches can be configured for continuous, pulsed or timely drug delivery.
非経口投与のための制御放出型の製剤としては、当該分野において知られたリポソームによる、ポリマーマイクロスフェア及びポリマーゲル製剤が挙げられる。 Controlled release formulations for parenteral administration include polymer microspheres and polymer gel formulations with liposomes known in the art.
患者に、機械的な送達装置によって薬剤組成物を導入することが、望ましく又は必要である場合がある。薬剤の送達のための機械的な送達装置の構成及び使用は当該分野において周知である。例えば、薬物を直接に脳に投与するための直接的技術は、脳・血液関門を迂回するために、通常、薬物送達カテーテルを患者の脳室系に挿置することを伴う。そのような埋め込み可能なシステムの1つは、身体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられるものであるが、1991年4月30日に発行された米国特許第5,011,472号に記載されている。 It may be desirable or necessary to introduce the pharmaceutical composition to the patient via a mechanical delivery device. The construction and use of mechanical delivery devices for drug delivery is well known in the art. For example, direct techniques for administering drugs directly into the brain typically involve inserting a drug delivery catheter into the patient's ventricular system to bypass the brain-blood barrier. One such implantable system, which is used to deliver drugs to specific anatomical regions of the body, is disclosed in US Pat. No. 5,011,472 issued April 30, 1991. Are listed.
本発明の組成物はまた、所望により又は必要に応じて、通常担体又は希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬剤学的に許容し得る配合成分を含有することができる。適切な投与形態においてそのような組成物を調製する慣用の方法が利用できる。そのような成分及び手順としては、次の参考文献に記載されているものが含まれ、それらの各々が、参照によりここに導入される:すなわち、Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 及びNema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171. The compositions of the present invention may also contain other conventional pharmaceutically acceptable formulation ingredients, usually called carriers or diluents, as desired or required. Conventional methods of preparing such compositions in suitable dosage forms are available. Such components and procedures include those described in the following references, each of which is hereby incorporated by reference: Powell, MF et al, “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations "PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52 (5), 238-311; Strickley, RG" Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999) -Part-1 "PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53 (6), 324-349; and Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51 (4), 166-171.
意図する投与経路のために組成物を製剤するのに適したものとして通常使用することができる薬剤成分としては、次のものが含まれる:
酸性化剤(例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない);
アルカリ化剤(例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されない。);
吸収剤(例として、粉末化セルロース及び活性炭が挙げられるが、これらに限定されない。);
エアロゾル噴射剤(例として、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2及びCClF3が挙げられるが、これらに限定されない。);
空気置換剤(例として、窒素及びアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗真菌性保存剤(例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗菌剤(例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗酸化剤(例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、ゴール酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない);
結合剤(例として、ブロックポリマー、天然の及び合成のゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類及びスチレン・ブタジエンコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない);
緩衝剤(例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。);
担体(例として、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱物油、落花生油、ゴマ油、制菌性の塩化ナトリウム注射液、及び制菌性の注射用水が挙げられるが、これらに限定されない。);
キレート化剤(例として、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられるが、これらに限定されない。);
着色剤(例として、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルレッド及び酸化鉄レッドが挙げられるが、これらに限定されない。);
清澄化剤(例として、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない。);
乳化剤(例として、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられるが、これらに限定されない。);
カプセル化剤(例として、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。);
香味剤(例として、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、及びバニリンが挙げられるが、これらに限定されない。);
軟釈剤(例として、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。);
研和剤(例として、鉱物油及びグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。);
油(例として、落花生油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられるが、これらに限定されない。);
軟膏基剤(例として、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、流動パラフィン、親水性流動パラフィン、白色軟膏、黄色軟膏、及びローズ水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。);
透過促進剤(例として、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、1価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪酸エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類及び尿素類が挙げられるが、これらに限定されない。);
可塑剤(例として、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。);
溶媒(例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、及び灌流用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されない。);
硬化剤(例として、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックス及び黄色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。);
坐剤基剤(例として、カカオ脂及びポリエチレングリコール類(混合物)が挙げられるが、これらに限定されない。);
界面活性剤(例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクストキシノノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。);
懸濁剤(例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴム及びビーゴムが挙げられるが、これらに限定されない。);
甘味剤(例として、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖が挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤付着防止剤(例として、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤結合剤(例として、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース液、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、及び予め膠化させたデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤及びカプセル剤賦形剤(例として、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤コーティング剤(例として、グルコース液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びシェラックが挙げられるが、これらに限定されない。);
直打錠賦形剤(例として、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤崩壊剤(例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコレートナトリウム及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤滑沢剤(例として、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤潤滑剤(例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(例として、二酸化チタンが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤研磨剤(例として、カルナウバロウ及び白ロウが挙げられるが、これらに限定されない。);
増粘剤(例として、ミツロウ、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。)(例として、が挙げられるが、これらに限定されない。);
等張化剤(例として、ブドウ糖及び塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
粘度増加剤(例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントゴムが挙げられるが、これらに限定されない。);並びに
湿潤剤(例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、及びステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。)
Pharmaceutical components that can usually be used as suitable for formulating the composition for the intended route of administration include the following:
Acidifying agents (examples include, but are not limited to, acetic acid, citric acid, fumaric acid, hydrochloric acid, nitric acid);
Alkalizing agent (examples include but are not limited to ammonia solution, ammonium carbonate, diethanolamine, monoethanolamine, potassium hydroxide, sodium borate, sodium carbonate, sodium hydroxide, triethanolamine, trolamine). ;
Absorbents (examples include, but are not limited to, powdered cellulose and activated carbon);
Aerosol propellants (examples include, but are not limited to, carbon dioxide, CCl 2 F 2 , F 2 ClC—CClF 2 and CClF 3 );
Air displacement agents (examples include but are not limited to nitrogen and argon);
Antifungal preservatives (examples include, but are not limited to, benzoic acid, butylparaben, ethylparaben, methylparaben, propylparaben, sodium benzoate);
Antimicrobial agents (examples include, but are not limited to, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzyl alcohol, cetylpyridinium chloride, chlorobutanol, phenol, phenylethyl alcohol, phenylmercuric nitrate and thimerosal);
Antioxidants (for example, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, hypophosphorous acid, monothioglycerol, propyl gallate, sodium ascorbate, sodium bisulfite, sodium formaldehyde sulfoxylate , Sodium metabisulfite, but not limited to)
Binders (examples include but are not limited to block polymers, natural and synthetic rubbers, polyacrylates, polyurethanes, silicones, polysiloxanes and styrene-butadiene copolymers);
Buffering agents (including, but not limited to, potassium metaphosphate, dipotassium phosphate, sodium acetate, anhydrous sodium citrate, and sodium citrate dihydrate);
Carriers (eg, acacia syrup, aromatic syrup, aromatic elixir, cherry syrup, cacao syrup, orange syrup, syrup, corn oil, mineral oil, peanut oil, sesame oil, antibacterial sodium chloride injection, and antibacterial Including, but not limited to, water for injection);
Chelating agents (examples include, but are not limited to, edetate disodium and edetate);
Colorant (for example, FD & C Red No. 3, FD & C Red No. 20, FD & C Yellow No. 6, FD & C Blue No. 2, D & C Green No. 5, D & C Orange No. 5, D & C Red No. 8, Caramel Red And, but not limited to, iron oxide red);
A clarifying agent (examples include but are not limited to bentonite);
Emulsifiers (examples include but are not limited to gum arabic, cetomacrogol, cetyl alcohol, glyceryl monostearate, lecithin, sorbitan monooleate, polyoxyethylene 50 monostearate);
Encapsulating agents (examples include but are not limited to gelatin and cellulose acetate phthalate);
Flavoring agents (including, but not limited to, anise oil, cinnamon oil, cocoa, menthol, orange oil, peppermint oil, and vanillin);
A poultice (examples include but are not limited to glycerol, propylene glycol and sorbitol);
Emollients (examples include but are not limited to mineral oil and glycerin);
Oils (examples include, but are not limited to, peanut oil, mineral oil, olive oil, peanut oil, sesame oil and vegetable oil);
Ointment bases (examples include, but are not limited to, lanolin, hydrophilic ointment, polyethylene glycol ointment, liquid paraffin, hydrophilic liquid paraffin, white ointment, yellow ointment, and rose water ointment);
Permeation enhancers (for example, monohydroxy or polyhydroxy alcohols, mono- or polyhydric alcohols, saturated or unsaturated fatty alcohols, saturated or unsaturated fatty acid esters, saturated or unsaturated dicarboxylic acids, essential oils, phosphatidyl derivatives, cephalins, terpenes , Amides, ethers, ketones and ureas).
Plasticizers (examples include but are not limited to diethyl phthalate and glycerol);
Solvents (including, but not limited to, ethanol, corn oil, cottonseed oil, glycerol, isopropanol, mineral oil, peanut oil, purified water, water for injection, sterile water for injection, and sterile water for perfusion);
Hardeners (examples include, but are not limited to, cetyl alcohol, cetyl ester wax, microcrystalline wax, paraffin, stearyl alcohol, white wax and yellow wax);
Suppository bases (for example, but not limited to, cocoa butter and polyethylene glycols (mixtures));
Surfactants (examples include, but are not limited to, benzalkonium chloride, nonoxynol 10, octoxynonol 9, polysorbate 80, sodium lauryl sulfate and sorbitan monopalmitate);
Suspension agents (examples include, but are not limited to, agar, bentonite, carbomer, sodium carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, kaolin, methylcellulose, tragacanth gum and bee gum);
Sweeteners (examples include, but are not limited to, aspartame, dextrose, glycerol, mannitol, propylene glycol, sodium saccharin, sorbitol, and sucrose);
Tablet adhesion inhibitors (examples include, but are not limited to, magnesium stearate and talc);
Tablet binders (examples include but are not limited to gum arabic, alginic acid, sodium carboxymethylcellulose, compressible sugar, ethylcellulose, gelatin, glucose solution, methylcellulose, uncrosslinked polyvinylpyrrolidone, and pre-grilled starch. .);
Tablet and capsule excipients (examples include dicalcium phosphate, kaolin, lactose, mannitol, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, precipitated calcium carbonate, sodium carbonate, sodium phosphate, sorbitol and starch, Not limited.);
Tablet coatings (examples include, but are not limited to, glucose solution, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate phthalate, and shellac);
Direct compression excipients (examples include but are not limited to dicalcium phosphate);
Tablet disintegrants (examples include, but are not limited to, alginic acid, carboxymethylcellulose calcium, microcrystalline cellulose, polacrilin potassium, crosslinked polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, sodium starch glycolate and starch);
Tablet lubricants (examples include, but are not limited to, colloidal silica, corn starch and talc);
Tablet lubricants (including, but not limited to, calcium stearate, magnesium stearate, mineral oil, stearic acid and zinc stearate);
Tablet / capsule opacifier (examples include but are not limited to titanium dioxide);
Tablet abrasives (examples include, but are not limited to, carnauba wax and white wax);
Thickeners (examples include but are not limited to beeswax, cetyl alcohol and paraffin) (examples include, but are not limited to);
Isotonic agents (examples include but are not limited to glucose and sodium chloride);
Viscosity increasing agents (examples include, but are not limited to, alginic acid, bentonite, carbomers, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, and tragacanth gum); and wetting agents (eg, heptadecaethyleneoxy Cetanol, lecithin, sorbitol monooleate, sorbitol monooleate polyoxyethylene acid, and polyoxyethylene stearate), but are not limited to these.
当業者は、上記の情報を利用して、本発明を完全に利用することができるものと信じられる。にも拘らず、以下は、本発明の方法において使用することのできる薬剤処方の例である。それらは、説明目的だけのためのものであり、如何なる仕方においても本発明を限定するものと解釈してはならない。 Those skilled in the art will be able to use the above information to fully utilize the present invention. Nevertheless, the following are examples of pharmaceutical formulations that can be used in the methods of the invention. They are for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the invention in any way.
本発明の薬剤組成物は、以下のように説明することができる: The pharmaceutical composition of the present invention can be described as follows:
無菌静注溶液: 本発明の所望の化合物5mg/mLの溶液が、無菌の注射用水を用いて作られ、そして必要ならpHが調整される。この溶液は、1〜2mg/mLへと無菌の5%ブドウ糖を用いて投与用に希釈され、そして60分間かけて静脈内注入として投与される。 Sterile intravenous solution: A 5 mg / mL solution of the desired compound of the invention is made using sterile water for injection and the pH adjusted if necessary. This solution is diluted for administration with sterile 5% glucose to 1-2 mg / mL and administered as an intravenous infusion over 60 minutes.
静注内投与用の凍結乾燥粉末: 無菌の調製物は、(i)凍結乾燥粉末としての100〜1000mgの本発明の所望の化合物、(ii)32〜327mg/mLのクエン酸ナトリウム及び(iii)300〜3000mgのデキストラン40を用いて、凍結乾燥粉末として調製することができる。この製剤は、無菌の、注射可能な生理食塩水又はブドウ糖5%溶液によって、10〜20mg/mLの濃度に復元され、それは更に生理食塩水又はブドウ糖5%によって0.2〜0.4mg/mLへと希釈され、そして静脈内ボーラス又は静脈内注入により、15〜60分かけて投与される。 Lyophilized powder for intravenous administration: Sterile preparations comprise (i) 100-1000 mg of the desired compound of the invention as lyophilized powder, (ii) 32-327 mg / mL sodium citrate and (iii) ) Can be prepared as a lyophilized powder using 300-3000 mg of dextran 40. This formulation is reconstituted to a concentration of 10-20 mg / mL with sterile, injectable saline or 5% glucose solution, which is further 0.2-0.4 mg / mL with 5% saline or glucose. And is administered over 15-60 minutes by intravenous bolus or intravenous infusion.
筋肉内懸濁剤: 以下の溶液又は懸濁剤を、例えば筋肉内注射用に調製することができる。すなわち:
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
Intramuscular suspension: The following solutions or suspensions can be prepared for intramuscular injection, for example. Ie:
50 mg / mL of the desired water-insoluble compound of the invention 5 mg / mL sodium carboxymethylcellulose 4 mg / mL TWEEN 80
9 mg / mL sodium chloride 9 mg / mL benzyl alcohol
硬カプセル: 標準の2部分よりなる硬ゼラチンカプセルに100mgの粉末化した活性成分、150mgの乳糖、50mgのセルロース及び6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位のカプセルが調製される。 Hard capsule: A multi-unit capsule is prepared by filling a standard two-part hard gelatin capsule with 100 mg powdered active ingredient, 150 mg lactose, 50 mg cellulose and 6 mg magnesium stearate.
軟ゼラチンカプセル: 活性成分100mgを含有する軟ゼラチンカプセルを形成するために、大豆油、綿実油又はオリーブ油等のような消化性の油中に活性成分を入れた混合物が調製され、成形されたゼラチン内へ容量型ポンプにより注入される。それらのカプセル剤は、洗浄され乾燥される。水混和性の薬物混合物を調製するために、活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解させることができる。 Soft gelatin capsules: A mixture of active ingredients in a digestible oil such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil is prepared and molded into a gelatin capsule to form a soft gelatin capsule containing 100 mg of the active ingredient It is injected by a positive displacement pump. These capsules are washed and dried. To prepare a water miscible drug mixture, the active ingredient can be dissolved in a mixture of polyethylene glycol, glycerin and sorbitol.
錠剤: 投与量単位が100mgの活性成分、0.2mgのコロイド状ニ酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶セルロース、11mgのデンプン、及び98.8gの乳糖となるように、慣用の手順により多数の錠剤が調製される。口当たりを良くし、洗練度及び安定性を高め又は吸収を遅らせるために、好ましい水性及び非水性のコーティングを、適用できる。 Tablets: Conventional dosage unit is 100 mg active ingredient, 0.2 mg colloidal silicon dioxide, 5 mg magnesium stearate, 275 mg microcrystalline cellulose, 11 mg starch, and 98.8 g lactose A number of tablets are prepared by the procedure. Preferred aqueous and non-aqueous coatings can be applied to improve mouthfeel, increase refinement and stability, or delay absorption.
即時放出錠剤/カプセル剤: これらは慣用の及び新規のプロセスによって作られる固形の経口投与形態である。これらの単位は、即時の溶解と薬剤の放出のために、水なしで経口で服用される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤等の成分を含んだ液体中に、混合される。これらの液体は、凍結乾燥及び固形状態抽出法によって固化させて固形の錠剤又はカプセル剤にされる。薬物化合物は、水を要しない即時放出を意図した多孔質のマトリクスを作るために、粘弾性及び熱可塑性を有する糖類及びポリマー又は発泡性成分と共に圧縮してもよい。 Immediate release tablets / capsules: These are solid oral dosage forms made by conventional and novel processes. These units are taken orally without water for immediate dissolution and drug release. The active ingredient is mixed in a liquid containing ingredients such as sugar, gelatin, pectin and sweeteners. These liquids are solidified by freeze drying and solid state extraction methods into solid tablets or capsules. The drug compound may be compressed with saccharides and polymers or effervescent components having viscoelasticity and thermoplastic properties to create a porous matrix intended for immediate release that does not require water.
増殖亢進性疾患を治療する方法
本発明は、哺乳類の増殖亢進性の疾患を治療するために上記の化合物(式Iの化合物)(それらの塩及びエステル、それらの組成物を含む)を使用するための方法に関する。この方法は、それを必要とするヒトを含む哺乳類に、当該疾患を治療するのに有効な本発明の化合物又はその許容し得る塩若しくはエステルのある量を投与することを含んでなる。増殖亢進性の疾患としては、乳腺、気管、脳、生殖器、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頸部、甲状腺、副甲状腺の癌及びそれらの離れた転移が挙げられるが、これらに限定されない。それらの疾患として、リンパ腫、肉腫及び白血病も挙げられる。
Methods of treating hyperproliferative diseases The present invention uses the above compounds (compounds of formula I) (including salts and esters thereof, including their compositions) to treat hyperproliferative diseases in mammals. Related to the method. This method comprises administering to a mammal, including a human in need thereof, an amount of a compound of the present invention or an acceptable salt or ester thereof effective to treat the disease. Hyperproliferative diseases include breast, trachea, brain, genitals, gastrointestinal tract, ureter, eye, liver, skin, head and neck, thyroid, parathyroid cancer and their distant metastases. However, it is not limited to these. Those diseases also include lymphoma, sarcoma and leukemia.
乳癌の例としては、浸潤性乳腺癌、浸潤性小葉癌、上皮内乳腺癌、上皮内小葉癌が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of breast cancer include, but are not limited to, invasive breast cancer, invasive lobular cancer, intraepithelial breast cancer, and intraepithelial lobular cancer.
気管の癌の例としては、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌並びに気管支腺腫及び強膜肺芽種が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of tracheal cancer include, but are not limited to, small cell lung cancer and non-small cell lung cancer, as well as bronchial adenoma and scleral lung blastoma.
脳の癌の例としては、脳幹及び視床下部神経膠腫、小脳の及び大脳の星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、並びに神経外胚葉及び松果体部腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of brain cancers include brain stem and hypothalamic glioma, cerebellar and cerebral astrocytoma, medulloblastoma, ependymoma, and neuroectodermal and pineal tumors, It is not limited to these.
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺癌及び睾丸癌が挙げられるが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜癌、子宮頸部癌、卵巣癌、膣癌及び陰部癌並びに子宮の肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。 Male genital tumors include, but are not limited to, prostate cancer and testicular cancer. Tumors of female genital organs include, but are not limited to, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, vaginal cancer and genital cancer and uterine sarcoma.
消化管の腫瘍としては、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、及び唾液腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。 Gastrointestinal tumors include, but are not limited to anal cancer, colon cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, rectal cancer, small intestine cancer, and salivary gland cancer.
尿路の癌としては、膀胱癌、陰茎癌、腎癌、腎盂癌、尿管癌、及び尿道口癌が挙げられるが、これらに限定されない。 Urinary tract cancers include, but are not limited to, bladder cancer, penile cancer, renal cancer, renal pelvis cancer, ureteral cancer, and urethral cancer.
眼の癌としては、眼内黒色種及び網膜芽細胞種が挙げられるが、これらに限定されない。 Eye cancers include, but are not limited to, intraocular black species and retinoblastoma types.
肝臓の癌としては、肝細胞癌(フィブロラメラ性の変型を伴う又は伴わない肝細胞癌)、胆管癌(肝臓内胆管癌)、及び混合型の肝細胞性胆管癌が挙げられるが、これらに限定されない。 Liver cancers include hepatocellular carcinoma (hepatocellular carcinoma with or without fibrolamellar variants), cholangiocarcinoma (intrahepatic cholangiocarcinoma), and mixed hepatocellular cholangiocarcinoma. It is not limited.
皮膚癌としては、扁平上皮癌、カポシ肉腫、悪性黒色種、メルケル細胞癌、及び非黒色種皮膚癌 Skin cancers include squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, malignant melanoma, Merkel cell carcinoma, and non-melanoma skin cancer
頭頸部癌としては、喉頭/下咽頭/鼻咽頭/口腔咽頭癌、及び口唇癌及び口腔癌が挙げられるが、これらに限定されない。 Head and neck cancers include, but are not limited to, larynx / hypopharynx / nasopharynx / oropharyngeal cancer, and lip cancer and oral cancer.
リンパ腫としては、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。 Lymphomas include, but are not limited to AIDS-related lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, Hodgkin's disease, and central nervous system lymphoma.
肉腫としては、軟組織の肉腫、骨肉種、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。 Sarcomas include, but are not limited to, soft tissue sarcoma, osteosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, lymphosarcoma, and rhabdomyosarcoma.
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されない。 Leukemias include but are not limited to acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, and hairy cell leukemia.
これらの疾患は、ヒトにおいてはよく特徴付けられているが、しかし他の動物においても類似の病因を伴って存在しており、本発明の薬剤組成物を投与することによって治療することができる。 These diseases are well characterized in humans, but exist in other animals with similar etiology and can be treated by administering the pharmaceutical composition of the present invention.
増殖亢進性の疾患の治療に有用な化合物を評価することの知られている標準の実験室的技法に基づいて、標準の毒性試験により、そして動物における上に特定した状態の治療を決定するための標準の薬理学的アッセイによって、そしてこれらの結果を、それらの状態を治療するのに使用されている既知の医薬と比較することによって、各々の意図する適応症の治療のための本発明の化合物の有効投与量を容易に決定することができる。これらの状態の1つの治療において投与すべき活性成分の量は、具体的化合物及び採用される投与単位、投与様式、治療期間、治療すべき患者の年齢及び性別、及び治療すべき状態の性質及び程度等の考慮に従って、広い範囲で変動しうる。 Based on standard laboratory techniques known to evaluate compounds useful in the treatment of hyperproliferative diseases, by standard toxicity tests, and to determine treatment for the above-specified conditions in animals Of the present invention for the treatment of each intended indication by standard pharmacological assays of the present invention and by comparing these results with known pharmaceutical agents used to treat these conditions. An effective dosage of the compound can be readily determined. The amount of active ingredient to be administered in the treatment of one of these conditions depends on the specific compound and the dosage unit employed, the mode of administration, the duration of treatment, the age and sex of the patient to be treated, and the nature of the condition to be treated and It can vary over a wide range according to considerations such as degree.
投与すべき活性成分の合計量は、通常、約0.001mg/kgないし約200mg/kg体重/日であり、好ましくは、約0.01mg/kgないし約20mg/kg体重/日である。投与スケジュールの選択は、癌等のような増殖性疾患の治療のための薬物の有効性と安全性とを最大限にするために特に重要である。臨床上有用な投与スケジュールは、1日3回の投与から4週間毎に1回の投与にまで及ぶであろう。加えて、ある期間にわたって患者が投薬を受けない「薬物休日」は、薬理学的効果と耐用性との間の全体的バランスにとって有益であり得る。1単位の投与は、約0.5ないし約1500mgの活性成分を含み、そして1日1回又は2回以上、或いは、1日1回よりも少なく投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口注入を含む注射による及び注入法を用いた平均の1日投与量は、好ましくは0.01ないし200mg/kg全体重であろう。平均の1日の直腸投与法は、好ましくは0.01ないし200mg/kg全体重であろう。平均の1日の膣投与法は、好ましくは0.01ないし200mg/kg全体重であろう。平均の1日の局所投与法は、好ましくは、1日1ないし4回の0.1ないし200mg/kgの投与であろう。経皮での濃度は、好ましくは、0.01ないし200mg/kgの1日投与量を維持するのに必要な濃度であろう。平均の1日の吸入投与法は、好ましくは0.01ないし100mg/kg全体重であろう。 The total amount of active ingredient to be administered is usually about 0.001 mg / kg to about 200 mg / kg body weight / day, preferably about 0.01 mg / kg to about 20 mg / kg body weight / day. The choice of dosing schedule is particularly important to maximize the effectiveness and safety of drugs for the treatment of proliferative diseases such as cancer. A clinically useful dosing schedule will range from 3 doses daily to 1 dose every 4 weeks. In addition, a “drug holiday” in which a patient does not receive medication over a period of time can be beneficial to the overall balance between pharmacological effects and tolerability. A unit dosage contains from about 0.5 to about 1500 mg of active ingredient and can be administered one or more times per day or less than once a day. The average daily dosage by injection, including intravenous, intramuscular, subcutaneous and parenteral injections and using the infusion method will preferably be from 0.01 to 200 mg / kg of total body weight. The average daily rectal dosage regimen will preferably be from 0.01 to 200 mg / kg of total body weight. The average daily vaginal dosage regimen will preferably be from 0.01 to 200 mg / kg of total body weight. The average daily topical regimen will preferably be 0.1 to 200 mg / kg administered 1 to 4 times per day. The transdermal concentration will preferably be that required to maintain a daily dosage of 0.01 to 200 mg / kg. The average daily inhalation dosage regimen will preferably be from 0.01 to 100 mg / kg of total body weight.
勿論、各患者について具体的な最初の及び維持される投与法は、これに当たっている診断医によって決定された状態の性質及び重篤度、用いる具体的化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与の時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組み合わせその他に応じて、変動するであろう。本発明の化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩若しくはエステル又は組成物の望ましい投与様式及び投与回数を、当業者は、慣用の治療試験を用いて確認することができる。 Of course, the specific initial and sustained dosing regimen for each patient will depend on the nature and severity of the condition, the activity of the specific compound used, the patient's age and general condition, administration, as determined by the diagnostician in charge. It will vary depending on the time of administration, the route of administration, the rate of drug excretion, the combination of drugs and others. Those of ordinary skill in the art can ascertain the desired mode of administration and frequency of administration of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or ester or composition thereof using routine therapeutic tests.
本発明の化合物は、単独の薬剤学的物質として又は、組み合わせが許容し得ない副作用を引き起こすものでない場合には、1種又は2種以上の他の薬剤学的物質との組み合わせとして投与することができる。例えば、本発明の化合物は、既知の、抗増殖亢進その他の適応を有する薬剤その他や、それらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。 The compounds of the present invention may be administered as a single pharmacological substance or in combination with one or more other pharmacological substances if the combination does not cause unacceptable side effects. Can do. For example, the compounds of the present invention can be combined with known anti-hyperproliferative and other indications and other mixtures and combinations thereof.
任意に本組成物に加えることができる抗増殖亢進剤としては、参照によりここに導入されるMerck Indexの第11版(1996)中の癌化学療法の薬物療法に掲げられた化合物、すなわち、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンC、ミトザントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンデシンのような化合物が挙げられるが、これらに限定されない。 Anti-proliferative agents that can optionally be added to the composition include compounds listed in cancer chemotherapy pharmacotherapy in the 11th edition (1996) of the Merck Index, which is hereby incorporated by reference, ie, asparaginase , Bleomycin, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, cholaspase, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin (adriamycin), epirubicin, etoposide, 5-fluorouracil, hexamethylmelamine, hydroxyurea, ifosfamide Irinotecan, leucovorin, lomustine, mechlorethamine, 6-mercaptopurine, mesna, methotrexate, mitomycin C, mitozantrone, prednisolone, prednisone, procarba Emissions, raloxifene, streptozocin, tamoxifen, thioguanine, topotecan, vinblastine, vincristine, and compounds such as vindesine but are not limited thereto.
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗増殖亢進剤としては、参照によりここに組込まれているGoodman and GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)において新生物疾患の治療に用いると認められている、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’,2’−ジフルオロデオキシウリジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキスロゲステロン、酢酸メガストロール、メルファラン、ミトーテン、パクリタキセル、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、及びビノレルビン等のような化合物、が挙げられるが、これらに限定されない。 Other antiproliferative agents suitable for use with the compositions of the present invention include Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., Publ, incorporated herein by reference. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996), recognized as being used for the treatment of neoplastic diseases, aminoglutethimide, L-asparaginase, azathioprine, 5-azacytidine cladribine, busulfan, diethylstilbestrol 2 ', 2'-difluorodeoxyuridine, docetaxel, erythrohydroxynonyladenine, ethinylestradiol, 5-fluorodeoxyuridine, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, fludarabine phosphate, fluoxymesterone, flutamide, hydroxyprogesterone caproate Idarubicin , Interferon, medroxrogestrone acetate, megastrol acetate, melphalan, mitoten, paclitaxel, pentostatin, N-phosphonoacetyl-L-aspartate (PALA), pricamycin, semustine, teniposide, testosterone propionate, thiotepa, Examples include, but are not limited to, compounds such as trimethylmelamine, uridine, and vinorelbine.
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗増殖亢進剤としては、エポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン及びトポテカン等のような他の抗がん剤が挙げられるが、これらに限定されない。 Other antiproliferative agents suitable for use with the compositions of the present invention include, but are not limited to, other anticancer agents such as epothilone and its derivatives, irinotecan, raloxifene, and topotecan. .
一般に、本発明の化合物又は組成物の組み合わせでの細胞毒性の及び/又は細胞増殖抑制性の薬剤の使用は、以下のことに役立つ:
(1)何れか一方の薬剤を単独で投与するのに比して、腫瘍の増殖を減らすことにおいて一層優れた有効性を与え、又は腫瘍を消滅させさえする、
(2)投与される化学療法剤の量の低減をもたらす、
(3)単一薬剤による化学療法や他の組み合わせ療法によるよりも、有害な薬理学的合併症が少なく許容性が優れた化学療法を提供する、
(4)哺乳類、特にヒトにおける広い範囲の種々の癌タイプの治療を提供する、
(5)治療を受ける患者において高い応答を提供する、
(6)標準の化学療法による治療に比して、治療を受ける患者に一層長い生存期間をもたらす、
(7)腫瘍進行に一層長期間を要するようにする、及び/又は
(8)他の抗癌剤の組み合わせが拮抗的な効果を与える既知の場合に比して、単独で用いられる薬剤と少なくとも同等によい有効性及び許容性を与える。
In general, the use of cytotoxic and / or cytostatic agents in the combination of compounds or compositions of the present invention helps to:
(1) provide greater effectiveness in reducing tumor growth or even kill the tumor compared to administering either agent alone,
(2) leading to a reduction in the amount of chemotherapeutic agent administered
(3) provide well-tolerated chemotherapy with fewer harmful pharmacological complications than single-agent chemotherapy or other combination therapies;
(4) provide treatment of a wide range of different cancer types in mammals, especially humans,
(5) provide a high response in patients undergoing treatment;
(6) results in a longer survival time for patients undergoing treatment compared to treatment with standard chemotherapy;
(7) allow longer time for tumor progression, and / or (8) at least as much as drugs used alone compared to known cases where other anti-cancer drug combinations provide an antagonistic effect Gives good effectiveness and tolerance.
本明細書において用いる略号
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DCM ジクロロメタン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DMSO ジメチルスルホキシド
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
ML−MS マススペクトル法結合液体クロマトグラフィー
RT 保持時間
MP 融点
NMR 核磁気共鳴法
TLC 薄層クロマトグラフィー
ES エレクトロスプレー
DMAC N,N−ジメチルアセタミド
HRMS 高分解能マススペクトル法
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DCC 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
EDCI 塩酸1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
TMSCI 塩化トリメチルシリル
m−CPBA 3−クロロ過安息香酸
HEPES N−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)
トリス/塩酸 塩酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
TMTriton X-100 tert−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、Rohm & Haas,
米国
Abbreviations used in this specification DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene DMF N, N-dimethylformamide DCM dichloromethane DCE 1,2-dichloroethane DMSO dimethyl sulfoxide HPLC High pressure liquid chromatography MPLC Medium pressure Liquid Chromatography ML-MS Mass Spectrometry Combined Liquid Chromatography RT Retention Time MP Melting Point NMR Nuclear Magnetic Resonance TLC Thin Layer Chromatography ES Electrospray DMAC N, N-dimethylacetamide HRMS High Resolution Mass Spectroscopy CDI 1,1 '-Carbonyldiimidazole HOBT 1-hydroxybenzotriazole DCC 1,3-dicyclohexylcarbodiimide EDCI hydrochloride 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethyl carbonate Ruvodiimide DMAP 4-dimethylaminopyridine TMSCI trimethylsilyl chloride m-CPBA 3-chloroperbenzoic acid HEPES N- (2-hydroxyethyl) -piperazine-N ′-(2-ethanesulfonic acid)
Tris / hydrochloric acid Tris (hydroxymethyl) aminomethane
TM Triton X-100 tert-octylphenoxypolyethoxyethanol, Rohm & Haas,
USA
以下の実施例の収率%は、最も少ないモル量で使用された出発成分に対するものをいう。 The yield percentages in the following examples refer to the starting components used in the lowest molar amount.
出発物質および中間体の調製
一般的方法A:アミノフェノールの調製
アミノフェノールは商業的に入手可能であるか、あるいは以下の実施例の1以上に記載されたように調製することができる。
Preparation of starting materials and intermediates General method A: Preparation of aminophenols Aminophenols are commercially available or can be prepared as described in one or more of the following examples.
方法A−1
5−ニトロインダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製
Method A-1
Preparation of 5-nitroindazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
工程1:5−ニトロインダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製 Step 1: Preparation of 5-nitroindazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
アセトニトリル(60mL)中の5−ニトロインダゾール(5g,30.6ミリモル)、Et3N(4.7mL,33.7ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(0.75g,6.1ミリモル)の0℃スラリーに、アセトニトリル(40mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(8g,36.8ミリモル)の溶液を滴下した。得られた混合物を30分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O(200mL)および水(100mL)に溶解させた。1N HCl溶液を用い、水性層のpHを2に調整した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、5−ニトロインダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(7.8g,96%)を黄色固体として得た:TLC(30%酢酸エチル/ヘキサン)、Rf=0.70;ES−LCMS(相対存在量)m/z264(MH+,100%)。 0 of 5-nitroindazole (5 g, 30.6 mmol), Et 3 N (4.7 mL, 33.7 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.75 g, 6.1 mmol) in acetonitrile (60 mL). To the slurry at 0 C was added dropwise a solution of di-tert-butyl dicarbonate (8 g, 36.8 mmol) in acetonitrile (40 mL). The resulting mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in Et 2 O (200 mL) and water (100 mL). The pH of the aqueous layer was adjusted to 2 using 1N HCl solution. The organic phase was separated, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 5-nitroindazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (7.8 g, 96%) as a yellow solid: TLC (30% ethyl acetate / hexane), Rf = 0.70; ES-LCMS (relative abundance) m / z 264 (MH <+> , 100%).
工程2:標記化合物5−アミノインダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製
炭素(780mg)上のパラジウムを不活性雰囲気中に置き、EtOH(15mL)に懸濁させた。EtOH(100mL)および酢酸エチル(100mL)中の5−ニトロインダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(7.78g,29.5)の溶液を加えた。反応混合物をH2雰囲気で(1気圧)下に置き、一晩攪拌した。得られた混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、緑色がかった発泡性固体を得た。粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、Biotage Flash 40M(30%ないし50%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント)によって精製して、標記化合物(6.55g,95%)を白色固体として得た:TLC(50%酢酸エチル/ヘキサン)、Rf=0.41;ES−LCMS(相対存在量)m/z234(MH+,66%)。
Step 2: Preparation of the title compound 5-aminoindazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester Palladium on carbon (780 mg) was placed in an inert atmosphere and suspended in EtOH (15 mL). A solution of 5-nitroindazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (7.78 g, 29.5) in EtOH (100 mL) and ethyl acetate (100 mL) was added. The reaction mixture was placed under H 2 atmosphere (1 atm) and stirred overnight. The resulting mixture was filtered through a pad of Celite®. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a greenish effervescent solid. The crude product was dissolved in CH 2 Cl 2 and purified by Biotage Flash 40M (30% to 50% ethyl acetate / hexanes gradient) to give the title compound (6.55 g, 95%) as a white solid: TLC (50% ethyl acetate / hexane), R f = 0.41; ES-LCMS (relative abundance) m / z 234 (MH + , 66%).
方法A−2a
1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]チオフェン−5−イルアミンの調製
Method A-2a
Preparation of 1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo [b] thiophen-5-ylamine
炭素(25mg)上のパラジウムを不活性雰囲気下に置き、1:1v/v EtOH/THF(10mL)に懸濁させた。次いで、EtOH/THF(1:1)中の5−ニトロベンゾ[b]チオフェン 1,1−ジオキサイド(250mg,1.18ミリモル)の溶液を加え、反応混合物をH2雰囲気(1気圧)下に置き、室温で3時間攪拌した。反応物をセライトパッドを通して濾過し、メタノールでよく洗浄して、標記化合物(200mg,92%)を褐色固体として得た:TLC(10%メタノール/DCM w/5% NH4OH)、Rf=0.40;LC MS m/z184.1(MH+)。 Palladium on carbon (25 mg) was placed under an inert atmosphere and suspended in 1: 1 v / v EtOH / THF (10 mL). Then a solution of 5-nitrobenzo [b] thiophene 1,1-dioxide (250 mg, 1.18 mmol) in EtOH / THF (1: 1) was added and the reaction mixture was placed under H 2 atmosphere (1 atm). And stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was filtered through a Celite pad and washed well with methanol to give the title compound (200 mg, 92%) as a brown solid: TLC (10% methanol / DCM w / 5% NH 4 OH), R f = 0.40; LC MS m / z 184.1 (MH <+> ).
方法A−2b
2−メチル−6−アミノベンゾオキサゾールの調製
Method A-2b
Preparation of 2-methyl-6-aminobenzoxazole
この化合物は、5−アミノベンゾ[b]チオフェン1.1−ジオキサイドについて記載したのと同様にして2−メチル−6−ニトロベンゾオキサゾール(2.0g,13.5ミリモル)から調製し、1.57(94%)の標記化合物を褐色固体として得た。MS LC−MS(M+H)+=149.1、RT=0.77分。 This compound was prepared from 2-methyl-6-nitrobenzoxazole (2.0 g, 13.5 mmol) in the same manner as described for 5-aminobenzo [b] thiophene 1.1-dioxide. 57 (94%) of the title compound were obtained as a brown solid. MS LC-MS (M + H) <+> = 149.1, RT = 0.77 min.
方法A−3a
1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−インドール−5−イルアミンの調製
Method A-3a
Preparation of 1- (2-diethylamino-ethyl) -1H-indol-5-ylamine
工程1:ジエチル−[2−(5−ニトロインドール−1−イル)エチル]アミンの調製 Step 1: Preparation of diethyl- [2- (5-nitroindol-1-yl) ethyl] amine
水(2.0mL)中の5−ニトロインドール(2.0g,12.3ミリモル)およびNaOHペレット(0.49g,1当量)のスラリーを室温で攪拌した。10分後、p−キシレン(15.0mL,1.4M)、K2CO3(2.55g,1.5当量)および塩化N−ジエチルアミノエチル塩酸塩(2.12g,12.3ミリモル,1当量)を加え、反応混合物を100℃まで加熱した。4時間後、反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をp−キシレンに溶解させ、1N NaOH(2×)および水(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させてニトロ化合物(1.79g,56%)を得た。TLC(5% メタノール/酢酸エチル)、Rf=0.25;LC MS m/z262.2(MH+)。 A slurry of 5-nitroindole (2.0 g, 12.3 mmol) and NaOH pellets (0.49 g, 1 eq) in water (2.0 mL) was stirred at room temperature. After 10 minutes, p-xylene (15.0 mL, 1.4 M), K 2 CO 3 (2.55 g, 1.5 eq) and N-diethylaminoethyl chloride hydrochloride (2.12 g, 12.3 mmol, 1 Equivalent) was added and the reaction mixture was heated to 100 ° C. After 4 hours, the reaction mixture was cooled to ambient temperature and concentrated under reduced pressure. The crude residue was dissolved in p-xylene and washed with 1N NaOH (2 ×) and water (1 ×). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure to give the nitro compound (1.79 g, 56%). TLC (5% methanol / ethyl acetate), Rf = 0.25; LC MS m / z 262.2 (MH <+> ).
工程2:標記化合物1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−インドール−5−イルアミンの調製
ジエチル−[2−(5−ニトロインドール−1−イル)エチル]アミン(1.6g,6.1ミリモル)を無水EtOH(100mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下で、炭素(160mg)上の10%Pdを含有するフラスコにシリンジで入れた。反応混合物をH2雰囲気(1気圧)下に置き、室温で3時間攪拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、EtOHでよく洗浄した。気圧性溶媒の蒸発により、標記化合物(1.4g,99%)を褐色固体として得た。TLC(10% メタノール/DCM)、Rf=0.20;LC MS m/z232.3(MH+)。
Step 2: Preparation of the title compound 1- (2-diethylamino-ethyl) -1H-indol-5-ylamine Diethyl- [2- (5-nitroindol-1-yl) ethyl] amine (1.6 g, 6.1) Mmol) was dissolved in absolute EtOH (100 mL) and syringed into a flask containing 10% Pd on carbon (160 mg) under an argon atmosphere. The reaction mixture was placed under H 2 atmosphere (1 atm) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was filtered through a celite pad and washed well with EtOH. Evaporation of the barometric solvent gave the title compound (1.4 g, 99%) as a brown solid. TLC (10% methanol / DCM), Rf = 0.20; LC MS m / z 232.3 (MH <+> ).
方法A−3b
1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−インダゾール−5−イルアミンの調製
Method A-3b
Preparation of 1- (2-diethylamino-ethyl) -1H-indazol-5-ylamine
この化合物は、1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−インダゾール−5−イルアミンについて記載したように5−ニトロインダゾール(2.0g,12.3ミリモル)から調製し、2.0g(70%)の標記化合物を得た。TLC(10%メタノール/DCM)、Rf=0.20;LC MS m/z233.2(MH+)。 This compound was prepared from 5-nitroindazole (2.0 g, 12.3 mmol) as described for 1- (2-diethylamino-ethyl) -1H-indazol-5-ylamine and 2.0 g (70% To give the title compound. TLC (10% methanol / DCM), Rf = 0.20; LC MS m / z 233.2 (MH <+> ).
一般的方法B:式(III)の二環アミンの調製
式(III)の化合物は商業的に入手可能であるか、あるいは以下の実施例の1以上に記載したように調製することができる。
General Method B: Preparation of Bicyclic Amines of Formula (III) Compounds of formula (III) are commercially available or can be prepared as described in one or more of the following examples.
方法B−1a
4−アミノ−3−フルオロフェノールの調製
Method B-1a
Preparation of 4-amino-3-fluorophenol
アルゴンでパージした乾燥フラスコに10%Pd/C(80mg)、続いて酢酸エチル(40mL)中の3−フルオロ−4−ニトロフェノール(1.2g,7.64ミリモル)の溶液を添加した。混合物をH2雰囲気下で4時間攪拌し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、黄褐色固体として目的生成物を得た(940mg,7.39ミリモル;97%収率)。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.76(s,1H),6.62to6.52(m,1H),6.41(dd,J=2.5,12.7Hz,1H),6.35ないし6.29(m,1H),4.38(s,2H)。 To a dry flask purged with argon was added 10% Pd / C (80 mg) followed by a solution of 3-fluoro-4-nitrophenol (1.2 g, 7.64 mmol) in ethyl acetate (40 mL). The mixture was stirred under H 2 atmosphere for 4 hours and filtered through a pad of Celite®. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the desired product as a tan solid (940 mg, 7.39 mmol; 97% yield). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.76 (s, 1H), 6.62 to 6.52 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 2.5, 12.7 Hz, 1H), 6 .35 to 6.29 (m, 1H), 4.38 (s, 2H).
方法B−1b
4−アミノ−2−フルオロフェノールの調製
Method B-1b
Preparation of 4-amino-2-fluorophenol
この化合物は、4−アミノ−3−フルオロフェノールについて記載したようにして、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(2.0g,12.7ミリモル)から調製し、1.58g(98%)の4−アミノ−2−フルオロフェノールを黄褐色個体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.53(s,1H),6.59(dd,J=10.2,8.5Hz,1H),6.31(dd,J=13.1,2.8,Hz,1H),6.20ないし6.14(m,1H),4.66(s,2H)。 This compound was prepared from 2-fluoro-4-nitrophenol (2.0 g, 12.7 mmol) as described for 4-amino-3-fluorophenol and 1.58 g (98%) of 4 -Amino-2-fluorophenol was obtained as a tan solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 10.2, 8.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 13.1, 2.8, Hz, 1H), 6.20 to 6.14 (m, 1H), 4.66 (s, 2H).
方法B−1c
4−アミノ−3−トリフルオロメチルフェノールの調製
Method B-1c
Preparation of 4-amino-3-trifluoromethylphenol
この化合物は、4−アミノ−3−フルオロフェノールについて記載したようにして4−ニトロ−3−トリフルオロフェノール(5.0g,24.1ミリモル)から調製し、3.84g(89.8%)の4−アミノ−3−トリフルオロメチルフェノールを黄褐色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.89(s,1H),6.78ないし6.67(m,3H),4.85(s,2H);TLC(25% 酢酸エチル/Hex),Rf=0.31。 This compound was prepared from 4-nitro-3-trifluorophenol (5.0 g, 24.1 mmol) as described for 4-amino-3-fluorophenol and 3.84 g (89.8%) Of 4-amino-3-trifluoromethylphenol as a tan solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.89 (s, 1H), 6.78 to 6.67 (m, 3H), 4.85 (s, 2H); TLC (25% ethyl acetate / Hex) , R f = 0.31.
方法B−1d
4−アミノ−2−メトキシフェノールの調製
Method B-1d
Preparation of 4-amino-2-methoxyphenol
この化合物は、4−アミノ−3−フルオロフェノールについて記載したようにして4−ニトロ−2−メトキシフェノール(10.0g,59.1ミリモル)から調製し、5.20g(56.9%)の4−アミノ−2−メトキシフェノールを暗褐色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ7.79(brs,1H),6.44(d,J=8.1Hz,1H),6.21(d,J=2.4Hz,1H),5.97(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.43(brs,2H),3.65(s,3H);TLC(66% 酢酸エチル/Hex),Rf=0.42。 This compound was prepared from 4-nitro-2-methoxyphenol (10.0 g, 59.1 mmol) as described for 4-amino-3-fluorophenol and 5.20 g (56.9%) of 4-Amino-2-methoxyphenol was obtained as a dark brown solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.79 (brs, 1H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5 97 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.43 (brs, 2H), 3.65 (s, 3H); TLC (66% ethyl acetate / Hex), R f = 0 42.
方法B−1e
5−アミノ−8−ヒドロキシキノリンの調製
Method B-1e
Preparation of 5-amino-8-hydroxyquinoline
この化合物は、4−アミノ−3−フルオロフェノールについて記載したようにして8−ヒドロキシ−5−ニトロキノリン(5.0g,26.3ミリモル)から調製し、2.4g(51.3%)の5−アミノ−8−ヒドロキシキノリンを得た。TLC(5% メタノール/DCM), Rf=0.52。 This compound was prepared from 8-hydroxy-5-nitroquinoline (5.0 g, 26.3 mmol) as described for 4-amino-3-fluorophenol and 2.4 g (51.3%) of 5-Amino-8-hydroxyquinoline was obtained. TLC (5% methanol / DCM), R f = 0.52.
方法B−2a
3−アミノ−2,4−ジフルオロフェノールの調製
Method B-2a
Preparation of 3-amino-2,4-difluorophenol
工程1:2,4−ジフルオロフェノキシカルボン酸エチルの調製 Step 1: Preparation of ethyl 2,4-difluorophenoxycarboxylate
0℃のDCM(75mL)中の2,4−ジフルオロフェノール(2.00g,15.4ミリモル)の溶液をトリエチルアミン(2.6mL,18.5ミリモル)で処理し、続いて、クロロギ酸エチル(1.8mL,18.5ミリモル)を滴下した。反応物を0ないし25℃にて90分間攪拌し、混合物を水(75mL)で反応停止させた。有機層を食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、目的生成物を無色油として定量的な収率で得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ7.22ないし7.14(m,1H),6.97〜6.83(m,2H),4.34(q,J=7.1Hz,2H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。 A solution of 2,4-difluorophenol (2.00 g, 15.4 mmol) in DCM (75 mL) at 0 ° C. was treated with triethylamine (2.6 mL, 18.5 mmol) followed by ethyl chloroformate ( 1.8 mL, 18.5 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred at 0-25 ° C. for 90 minutes and the mixture was quenched with water (75 mL). The organic layer was washed with brine (2 × 50 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give the desired product as a colorless oil in quantitative yield. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.22 to 7.14 (m, 1H), 6.97 to 6.83 (m, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H) 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2:2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェノールの調製 Step 2: Preparation of 2,4-difluoro-5-nitrophenol
0℃の濃硫酸(11mL)中の2,4−ジフルオロフェノキシカルボン酸エチル(3.27g,16.2ミリモル)の溶液に、発煙硝酸(1.1mL)を滴下し、10ないし20℃の間の内部温度を維持した。1時間攪拌後、混合物を氷水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(2×40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(50mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2.72g,32.3ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で64時間攪拌し、固体を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水(100mL)中に採った。pHを濃塩酸の添加によって5に調整し、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(2×40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェノールを黄色固体として得た(2.35g,13.4ミリモル;83%収率)。1H−NMR(DMSO−d6)δ10.88(s,1H),7.70ないし7.61(m,2H)。 To a solution of ethyl 2,4-difluorophenoxycarboxylate (3.27 g, 16.2 mmol) in concentrated sulfuric acid (11 mL) at 0 ° C., fuming nitric acid (1.1 mL) was added dropwise between 10-20 ° C. Maintained the internal temperature. After stirring for 1 hour, the mixture was poured into ice water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL). The combined organic layers were washed with brine (2 × 40 mL), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in methanol (50 mL) and sodium bicarbonate (2.72 g, 32.3 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 64 hours and the solid was filtered. The filtrate was concentrated and the residue was taken up in water (100 mL). The pH was adjusted to 5 by the addition of concentrated hydrochloric acid and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL). The combined organic layers were washed with brine (2 × 40 mL), dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to give 2,4-difluoro-5-nitrophenol as a yellow solid (2.35 g, 13.4 mmol; 83% yield). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.88 (s, 1H), 7.70 to 7.61 (m, 2H).
工程3:標記化合物2,4−ジフルオロ−5−アミノフェノールの調製
この化合物は、4−アミノ−3−フルオロフェノールについて記載したようにして2,4−ジフルオロ−3−ニトロフェノール(2.35g,13.4ミリモル)から調製し、1.89g(97%)の2,4−ジフルオロ−5−アミノフェノールを黄褐色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.26(s,1H),6.89(t,J=10.7Hz,1H),6.33(t,J=9.2Hz,1H),4.82(s,2H)。
Step 3: Preparation of the title compound 2,4-difluoro-5-aminophenol This compound was prepared as described for 4-amino-3-fluorophenol with 2,4-difluoro-3-nitrophenol (2.35 g, 13.4 g (97%) of 2,4-difluoro-5-aminophenol as a tan solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 6.89 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4 .82 (s, 2H).
方法B−2b
5−アミノ−4−フルオロフェノールの調製
Method B-2b
Preparation of 5-amino-4-fluorophenol
工程1:2−ブロモ−4−フルオロフェノキシカルボン酸エチルの調製 Step 1: Preparation of ethyl 2-bromo-4-fluorophenoxycarboxylate
この化合物は、2,4−ジフルオロフェノキシカルボン酸エチルについて記載したようにして2−ブロモ−4−フルオロフェノール(3.0g,15.7ミリモル)から調製し、4.0g(96.8%)の2−ブロモ−4−フルオロフェノキシカルボン酸エチルを淡黄色油として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ7.70(dd,J=6.0,2.1Hz,1H),7.46(dd,J=6.6,3.9Hz,1H),7.31(dt,J=6.6,2.1Hz,1H),4.26(q,J=5.4Hz,2H),1,29(t,J=5.4Hz,3H)。 This compound was prepared from 2-bromo-4-fluorophenol (3.0 g, 15.7 mmol) as described for ethyl 2,4-difluorophenoxycarboxylate, and 4.0 g (96.8%) Of ethyl 2-bromo-4-fluorophenoxycarboxylate as a pale yellow oil. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.70 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 7. 31 (dt, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 5.4 Hz, 3H).
工程2:2−ブロモ−4−フルオロ−5−ニトロフェノールの調製 Step 2: Preparation of 2-bromo-4-fluoro-5-nitrophenol
この化合物は、2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェノールについて記載したようにして2−ブロモ−4−フルオロフェノキシカルボン酸エチル(4.0g,15.2ミリモル)から調製し、3.14g(87.5%)の2−ブロモ−4−フルオロ−3−ニトロフェノールを黄色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ11.19(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=5.1Hz,1H)。 This compound was prepared from ethyl 2-bromo-4-fluorophenoxycarboxylate (4.0 g, 15.2 mmol) as described for 2,4-difluoro-5-nitrophenol and 3.14 g (87 0.5%) of 2-bromo-4-fluoro-3-nitrophenol as a yellow solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.19 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
工程3:標記化合物3−アミノ−4−フルオロフェノールの調製
この化合物は、4−アミノ−3−フルオロフェノールについて記載したようにして2−ブロモ−4−フルオロ−5−ニトロフェノール(3.1g,13.1ミリモル)から調製し、定量的収率の粗製3−アミノ−4−フルオロフェノールが得られ、これをさらに精製することなく用いた。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.60(brs,2H),7.12(dd,J=7.8,6.6Hz,1H),6.82(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),6.55ないし6.61(m,1H)。
Step 3: Preparation of the title compound 3-amino-4-fluorophenol This compound was prepared as described for 4-amino-3-fluorophenol with 2-bromo-4-fluoro-5-nitrophenol (3.1 g, 13.1 mmol) gave a quantitative yield of crude 3-amino-4-fluorophenol, which was used without further purification. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.60 (brs, 2H), 7.12 (dd, J = 7.8, 6.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.1) 1.5 Hz, 1H), 6.55 to 6.61 (m, 1H).
方法B−2c
3−アミノ−6−フルオロフェノールの調製
Method B-2c
Preparation of 3-amino-6-fluorophenol
この化合物は、3−アミノ−4−フルオロフェノールについて記載したようにして4−ブロモ−2−フルオロフェノール(3.0g,15.71ミリモル)から調製し、1.79g(86%)の3−アミノ−6−フルオロフェノールを得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ10.42(s,1H),9.69(brs,2H),7.22(dd,J=8.4,6.6Hz,1H),6.93(dd,J=5.7,2.1Hz,1H),6.74ないし6.99(m,1H)。 This compound was prepared from 4-bromo-2-fluorophenol (3.0 g, 15.71 mmol) as described for 3-amino-4-fluorophenol and 1.79 g (86%) of 3- Amino-6-fluorophenol was obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.42 (s, 1H), 9.69 (brs, 2H), 7.22 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 6.93 (Dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 6.74 to 6.99 (m, 1H).
方法B−3
4−アミノ−2−クロロ−6−フルオロフェノールの調製
Method B-3
Preparation of 4-amino-2-chloro-6-fluorophenol
工程1:2−クロロ−6−フルオロ−4−ニトロフェノールの調製 Step 1: Preparation of 2-chloro-6-fluoro-4-nitrophenol
濃酢酸(3.0mL)中の2−クロロ−6−フルオロフェノール(1.0g,6.82ミリモル)の溶液を0℃まで冷却した。発煙硝酸(559mg,8.87ミリモル)を滴下し、反応温度を10ないし20℃に維持した。反応物を0℃にて3時間攪拌した。混合物を氷に注ぎ、室温まで温めた。水性層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。9:1のへキサン/酢酸エチルで溶出するBiotage Quad4(25Mカラム)を用いて粗製赤色固体を精製して、標記化合物を黄色固体として得た(326mg,1.70ミリモル;25%収率)。1H−NMR(DMSO−d6)δ11.74ないし12.77(broads,1H),8.10ないし8.16(m,2H)。 A solution of 2-chloro-6-fluorophenol (1.0 g, 6.82 mmol) in concentrated acetic acid (3.0 mL) was cooled to 0 ° C. Fuming nitric acid (559 mg, 8.87 mmol) was added dropwise to maintain the reaction temperature between 10 and 20 ° C. The reaction was stirred at 0 ° C. for 3 hours. The mixture was poured onto ice and allowed to warm to room temperature. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL). The combined organic layers were washed with brine (1 × 50 mL), dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The crude red solid was purified using Biotage Quad4 (25M column) eluting with 9: 1 hexane / ethyl acetate to give the title compound as a yellow solid (326 mg, 1.70 mmol; 25% yield). . 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.74 to 12.77 (roads, 1H), 8.10 to 8.16 (m, 2H).
工程2:標記化合物4−アミノ−2−クロロ−6−フルオロフェノールの調製
この化合物は、4−アミノ−3−フルオロフェノールについて記載したようにして2−クロロ−6−フルオロ−4−ニトロフェノール(1.3g,6.79ミリモル)から調製し、0.34g(40%)の4−アミノ−2−クロロ−6−フルオロフェノールを得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ4.99(s,2H),6.29−6.36(m,2H),8.85(s,1H)。
Step 2: Preparation of the title compound 4-amino-2-chloro-6-fluorophenol This compound was prepared as described for 4-amino-3-fluorophenol with 2-chloro-6-fluoro-4-nitrophenol ( 1.3 g, 6.79 mmol) to give 0.34 g (40%) of 4-amino-2-chloro-6-fluorophenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ4.99 (s, 2H), 6.29-6.36 (m, 2H), 8.85 (s, 1H).
方法B−4a
4−アミノ−3,5−ジフルオロフェノールの調製
Method B-4a
Preparation of 4-amino-3,5-difluorophenol
工程1:5−ベンジルオキシ−1,3−ジフルオロ−2−ニトロベンゼンの調製 Step 1: Preparation of 5-benzyloxy-1,3-difluoro-2-nitrobenzene
DMF(10ml)中の1,3,5−トリフルオロ−2−ニトロベンゼン(6.1g,34ミリモル)、ベンジルアルコール(3.7g,34ミリモル)および炭酸カリウム(7.1g,52ミリモル)の混合物を室温にて一晩攪拌した。水(30ml)を反応混合物に加え、反応物を一晩冷蔵した。得られた黄色沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、6.5g(71%)の5−ベンジルオキシ−1,3−ジフルオロ−2−ニトロベンゼンおよび1−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−2−ニトロベンゼンの1:1混合物を得た。該混合物をさらに精製することなく次の工程で直接用いた。1H−NMR(CD2Cl2)δ7.46ないし7.36(m,5H),6.75ないし6.60(m,2H),5.19(s,1H),5.11(s,1H);TLC(10% 酢酸エチル/ヘキサン),Rf=0.48。 A mixture of 1,3,5-trifluoro-2-nitrobenzene (6.1 g, 34 mmol), benzyl alcohol (3.7 g, 34 mmol) and potassium carbonate (7.1 g, 52 mmol) in DMF (10 ml). Was stirred overnight at room temperature. Water (30 ml) was added to the reaction mixture and the reaction was refrigerated overnight. The resulting yellow precipitate was filtered, washed with water and dried under reduced pressure to give 6.5 g (71%) of 5-benzyloxy-1,3-difluoro-2-nitrobenzene and 1-benzyloxy-3. A 1: 1 mixture of, 5-difluoro-2-nitrobenzene was obtained. The mixture was used directly in the next step without further purification. 1 H-NMR (CD 2 Cl 2 ) δ 7.46 to 7.36 (m, 5H), 6.75 to 6.60 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.11 (s , 1H); TLC (10% ethyl acetate / hexane), R f = 0.48.
工程2:標記化合物4−アミノ−3,5−ジフルオロフェノールの調製
メタノール(250ml)中の工程1からの5−ベンジルオキシ−1,3−ジフルオロ−2−ニトロベンゼンおよび1−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−2−ニトロベンゼンの1:1混合物(6.4g,24ミリモル)の溶液を、窒素雰囲気下で、炭素上のパラジウム(10重量%,720mg)を含有するフラスコに加えた。混合物を水素雰囲気下で一晩室温にて攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、3.4g(97%)の4−アミノ−3,5−ジフルオロフェノールおよび2−アミノ−3,5−ジフルオロフェノールの1:1混合物を得た。該混合物をさらに精製することなく次の工程で直接用いた。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.50(brs,1H),6.54ないし6.22(m,2H),4.36(s,2H);MS GC−MS(M+=146.1),RT=0.87分。
Step 2: Preparation of the title compound 4-amino-3,5-difluorophenol 5-Benzyloxy-1,3-difluoro-2-nitrobenzene and 1-benzyloxy-3,5 from Step 1 in methanol (250 ml). A solution of a 1: 1 mixture of difluoro-2-nitrobenzene (6.4 g, 24 mmol) was added to a flask containing palladium on carbon (10 wt%, 720 mg) under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature overnight under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3.4 g (97%) of 4-amino-3,5-difluorophenol and 1 of 2-amino-3,5-difluorophenol. 1 mixture was obtained. The mixture was used directly in the next step without further purification. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.50 (brs, 1H), 6.54 to 6.22 (m, 2H), 4.36 (s, 2H); MS GC-MS (M + = 146 .1), RT = 0.87 minutes.
方法B−4b
4−アミノ−2,5−ジフルオロフェノールの調製
Method B-4b
Preparation of 4-amino-2,5-difluorophenol
この化合物は、4−アミノ−3,5−ジフルオロフェノールについて記載したようにして1,2,4−トリフルオロ−5−ニトロベンゼン(5.0g,28ミリモル)から調製し、3.0g(72.3%)の4−アミノ−2,5−ジフルオロフェノールを得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.04(s,1H),6.67ないし6.46(m,2H),4.64(s,2H);MS GC−MSM+=146.1,RT=1.04分。 This compound was prepared from 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenzene (5.0 g, 28 mmol) as described for 4-amino-3,5-difluorophenol and 3.0 g (72. 3%) of 4-amino-2,5-difluorophenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 6.67 to 6.46 (m, 2H), 4.64 (s, 2H); MS GC-MSM + = 146.1 , RT = 1.04 minutes.
方法B−4c
4−アミノ−2,3−ジフルオロフェノールの調製
Method B-4c
Preparation of 4-amino-2,3-difluorophenol
この化合物は、4−アミノ−3,5−ジフルオロフェノールについて記載したようにして1,2,3−トリフルオロ−4−ニトロベンゼン(5.0g,28ミリモル)から調製し、0.60g(84%)の4−アミノ−2,3−ジフルオロフェノールを得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.19(s,1H),6.59〜6.53(m,1H),6.48ないし6.41(m,1H),4.85(s,2H);TLC(12% DCM/ヘキサン),Rf=0.08. This compound was prepared from 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzene (5.0 g, 28 mmol) as described for 4-amino-3,5-difluorophenol and 0.60 g (84% Of 4-amino-2,3-difluorophenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 6.59 to 6.53 (m, 1H), 6.48 to 6.41 (m, 1H), 4.85 (s , 2H); TLC (12% DCM / hexane), R f = 0.08.
方法B−5
2−アミノ−5−ヒドロキシベンズアミドの調製
Method B-5
Preparation of 2-amino-5-hydroxybenzamide
工程1:5−ベンジルオキシ−2−ニトロベンゾニトリルの調製 Step 1: Preparation of 5-benzyloxy-2-nitrobenzonitrile
DMF(20ml)中の5−フルオロ−2−ニトロベンゾニトリル(15g,90ミリモル)、ベンジルアルコール(10.8g,100ミリモル)および炭酸カリウム(18.7g,135ミリモル)の混合物を室温にて60時間攪拌した。水(60ml)を反応に加え、得られた黄色沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、17.3g(75.4%)の5−ベンジルオキシ−2−ニトロベンゾニトリルを得た。該化合物をさらに精製することなく次の工程で直接用いた。MS GC−MS M+=211,RT=6.15分。 A mixture of 5-fluoro-2-nitrobenzonitrile (15 g, 90 mmol), benzyl alcohol (10.8 g, 100 mmol) and potassium carbonate (18.7 g, 135 mmol) in DMF (20 ml) at room temperature was added at 60 ° C. Stir for hours. Water (60 ml) was added to the reaction and the resulting yellow precipitate was filtered, washed with water and dried under reduced pressure to give 17.3 g (75.4%) of 5-benzyloxy-2-nitrobenzonitrile. Got. The compound was used directly in the next step without further purification. MS GC-MS M <+> = 211, RT = 6.15 min.
工程2:5−ベンジルオキシ−2−ニトロベンズアミドの調製 Step 2: Preparation of 5-benzyloxy-2-nitrobenzamide
アセトン(180ml)および水(90ml)中の5−ベンジルオキシ−2−ニトロベンゾニトリル(4.5g,18ミリモル)の溶液を過炭酸ナトリウム(25% H2O2含有,28g,180ミリモル)で処理し、混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200ml)および水(100ml)に注いだ。二相の層を分離し、有機層を水(50ml)および食塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、2.7g(56%)の5−ベンジルオキシ−2−ニトロベンズアミドを白色固体として得た。MS GC−MS M+=211,RT=6.15分。 A solution of 5-benzyloxy-2-nitrobenzonitrile (4.5 g, 18 mmol) in acetone (180 ml) and water (90 ml) with sodium percarbonate (containing 25% H 2 O 2 , 28 g, 180 mmol). Worked and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was poured into ethyl acetate (200 ml) and water (100 ml). The biphasic layers were separated and the organic layer was washed with water (50 ml) and brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate to give 2.7 g (56%) of 5-benzyloxy-2-nitrobenzamide as a white solid. MS GC-MS M <+> = 211, RT = 6.15 min.
工程3:標記化合物2−アミノ−5−ヒドロキシベンズアミドの調製
この化合物は、4−アミノ−3−フルオロフェノールについて記載したようにして5−ベンジルオキシ−2−ニトロベンズアミド(2.7g,56ミリモル)から調製し、1.5g(99%)の2−アミノ−5−ヒドロキシベンズアミドを得た。1H−NMR(CDCl3)δ7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.16(dd,J=8.1,1,6Hz,1H),7.13(d,J=1,6Hz,1H),3.93(s,3H);MS GC−MS(M+=211,RT=6.15分)。
Step 3: Preparation of the title compound 2-amino-5-hydroxybenzamide This compound was prepared as described for 4-amino-3-fluorophenol and 5-benzyloxy-2-nitrobenzamide (2.7 g, 56 mmol). To give 1.5 g (99%) of 2-amino-5-hydroxybenzamide. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1, 6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1, 6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); MS GC-MS (M + = 211, RT = 6.15 min).
方法B−6
5−アミノ−2,4−ジクロロフェノールの調製
Method B-6
Preparation of 5-amino-2,4-dichlorophenol
鉄粉末(4.03g,72.1ミリモル)を、酢酸(100ml)中の2,4−ジクロロ−5−ニトロフェノール(3.00g,14.4ミリモル)の溶液にゆっくりと添加した。室温にて一晩攪拌した後、反応混合物は白色沈殿の形成でミルク状となった。沈殿を濾過し、濾液を約20mLまで濃縮した。残渣を水(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムをゆっくり添加することによって中和した。次いで、混合物を塩化メチレン(3×150mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、5−アミノ−2,4−ジクロロフェノール(2.20g,86%)を褐色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.91(s,1H),7.10(s,1H),6.42(s,1H),5.34(s,2H);MS LC−MS(M+H)+=178.2,RT=2.10分。 Iron powder (4.03 g, 72.1 mmol) was slowly added to a solution of 2,4-dichloro-5-nitrophenol (3.00 g, 14.4 mmol) in acetic acid (100 ml). After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture became milky with the formation of a white precipitate. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated to about 20 mL. The residue was diluted with water (100 mL) and neutralized by the slow addition of sodium bicarbonate. The mixture was then extracted with methylene chloride (3 × 150 mL). The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness to give 5-amino-2,4-dichlorophenol (2.20 g, 86%) as a brown solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.91 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.34 (s, 2H); MS LC-MS (M + H) + = 178.2, RT = 2.10 min.
方法B−7 Method B-7
4−アミノ−3−(メチルスルファニル)フェノールの調製
工程1:3−(メチルスルファニル)−4−ニトロフェノールの調製 Step 1: Preparation of 3- (methylsulfanyl) -4-nitrophenol
無水DMF(100mL)中の3−フルオロ−4−ニトロフェノール(3.0g,19.1ミリモル)の溶液に、ナトリウムチオメトキシド(2.57mL,38.2ミリモル,2.0当量)を滴下し、続いて、炭酸カリウム(7.92g,57.3ミリモル,3.0当量)を滴下し、反応混合物を室温にて18時間攪拌した。次いで、水を加えて溶液を反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。20%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するMPLC(biotage)を用いる粗製物の精製により、3.25g(91.9%)の3−(メチルスルファニル)−4−ニトロフェノールを黄色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ11.13(s,1H),8.18(d,J=9.0Hz,1H),6.79(d,J=2.7Hz,1H),6.71(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),2.43(s,3H)。 To a solution of 3-fluoro-4-nitrophenol (3.0 g, 19.1 mmol) in anhydrous DMF (100 mL) is added sodium thiomethoxide (2.57 mL, 38.2 mmol, 2.0 eq) dropwise. Subsequently, potassium carbonate (7.92 g, 57.3 mmol, 3.0 eq) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water was then added to quench the solution and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 250 mL). The combined organic layers were washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Purification of the crude using MPLC (biotage) eluting with 20% ethyl acetate-hexanes afforded 3.25 g (91.9%) of 3- (methylsulfanyl) -4-nitrophenol as a yellow solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6 .71 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
工程2:標記化合物4−アミノ−3−(メチルスルファニル)フェノールの調製
この化合物は、4−アミノ−3−フルオロフェノールについて記載したようにして3−(メチルスルファニル)−4−ニトロフェノール(3.2g,17.3ミリモル)から調製し、2.18g(81.3%)の標記化合物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.56(s,1H),6.60(d,J=2.7Hz,1H),6.53(d,J=8.7Hz,1H),6.43(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),2.28(s,3H)。
Step 2: Preparation of the title compound 4-amino-3- (methylsulfanyl) phenol This compound was prepared as described for 4-amino-3-fluorophenol by 3- (methylsulfanyl) -4-nitrophenol (3. 2g, 17.3mmol) to give 2.18g (81.3%) of the title compound. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.56 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6 .43 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H).
一般的方法CおよびD:式(II)のアリールアミンの調製
式(II)の化合物は以下の実施例の1以上に記載したようにして調製することができる。
General Methods C and D: Preparation of Arylamines of Formula (II) Compounds of formula (II) can be prepared as described in one or more of the following examples.
方法C−1a
4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-1a
Preparation of 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
工程1:4−クロロピリジン−2−カルボニル塩化物塩酸塩の調製 Step 1: Preparation of 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride hydrochloride
無水DMF(6.0mL)を40℃および50℃の間のSOCl2(180mL)にゆっくりと添加した。溶液をその温度範囲で10分間攪拌し、次いで、ピコリン酸(60.0g,487ミリモル)を30分間にわたって何回かに分けて加えた。得られた溶液を72℃にて16時間加熱して、黄色固体沈殿物を得た。得られた混合物を室温まで冷却し、トルエン(500mL)で希釈し、その半分の容量まで濃縮した。得られた残渣を濾過し、固体をトルエンで洗浄し、高真空下で4時間乾燥して、4−クロロピリジン−2−カルボニル塩化物塩酸塩を黄色固体(92.0g,89%)として得た。 Anhydrous DMF (6.0 mL) was slowly added to SOCl 2 (180 mL) between 40 ° C. and 50 ° C. The solution was stirred at that temperature range for 10 minutes and then picolinic acid (60.0 g, 487 mmol) was added in several portions over 30 minutes. The resulting solution was heated at 72 ° C. for 16 hours to obtain a yellow solid precipitate. The resulting mixture was cooled to room temperature, diluted with toluene (500 mL) and concentrated to half its volume. The resulting residue was filtered and the solid was washed with toluene and dried under high vacuum for 4 hours to give 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride hydrochloride as a yellow solid (92.0 g, 89%). It was.
工程2:4−クロロピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製 Step 2: Preparation of 4-chloropyridine-2-carboxylic acid methylamide
0℃のメタノール(75mL)中の4−クロロピリジン−2−カルボン酸メチル塩酸塩(89.0g,428ミリモル)の懸濁液をTHF(1L)中の2.0Mメチルアミン溶液で処理した。得られた混合物を3℃にて5時間貯蔵し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル(1L)に懸濁し、濾過した。濾液を飽和NaCl溶液(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、4−クロロ−N−メチル−2−ピリジンカルボキサミドを淡黄色結晶(71.2g,97%)として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ2.81(s,3H),7.74(dd,J=5.1,2.2Hz,1H),8.00(d,J=2.2Hz,1H),8.61(d,J=5.1Hz,1H),8.85(brd,1H);Cl−MSm/z 171(MH+);m.p.41−43℃。 A suspension of methyl 4-chloropyridine-2-carboxylate hydrochloride (89.0 g, 428 mmol) in methanol (75 mL) at 0 ° C. was treated with a 2.0 M methylamine solution in THF (1 L). The resulting mixture was stored at 3 ° C. for 5 hours and then concentrated under reduced pressure. The resulting solid was suspended in ethyl acetate (1 L) and filtered. The filtrate was washed with saturated NaCl solution (500 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give 4-chloro-N-methyl-2-pyridinecarboxamide as pale yellow crystals (71.2 g, 97% ). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.81 (s, 3H), 7.74 (dd, J = 5.1, 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.85 (brd, 1H); Cl-MS m / z 171 (MH <+> ); m. p. 41-43 ° C.
工程3:標記化合物4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
無水DMF(150mL)中の4−アミノフェノール(9.60g,88.0ミリモル)の溶液をカリウム tert−ブトキシド(10.29g,91.7ミリモル)で処理し、赤色がかった褐色混合物を室温にて2時間攪拌した。内容物を4−クロロピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(15.0g,87.9ミリモル)およびK2CO3(6.50g,47.0ミリモル)で処理し、次いで、80℃にて8時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(500mL)および飽和NaCl溶液(500mL)の間に分配した。水性相を酢酸エチル(300mL)で逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体を減圧下にて35℃において3時間乾燥して、標記化合物(17.9g,84%)を淡褐色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ2.77(d,J=4.8Hz,3H),5.17(br s,2H),6.64,6.86(AA’BB’ quartet,J=8.4Hz,4H),7.06(dd,J=5.5,2.5Hz,1H),7.33(d,J=2.5Hz,1H),8.44(d,J=5.5Hz,1H),8.73(br d,1H);HPLC ES−MS m/z 244(MH+)。
Step 3: Preparation of the title compound 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide A solution of 4-aminophenol (9.60 g, 88.0 mmol) in anhydrous DMF (150 mL) was added to potassium tert-butoxide. (10.29 g, 91.7 mmol) and the reddish brown mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The contents were treated with 4-chloropyridine-2-carboxylic acid methylamide (15.0 g, 87.9 mmol) and K 2 CO 3 (6.50 g, 47.0 mmol), then at 80 ° C. for 8 hours. Heated. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between ethyl acetate (500 mL) and saturated NaCl solution (500 mL). The aqueous phase was back extracted with ethyl acetate (300 mL). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was dried at 35 ° C. under reduced pressure for 3 hours to obtain the title compound (17.9 g, 84%) as a light brown solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 5.17 (brs, 2H), 6.64, 6.86 (AA′BB ′ quartet, J = 8.4 Hz, 4H), 7.06 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.73 (br d, 1 H); HPLC ES-MS m / z 244 (MH + ).
方法C−1b
4−(3−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-1b
Preparation of 4- (3-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
標記化合物は、4−アミノフェノールを3−アミノフェノールで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドに記載されたようにして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.75(br q,J=4.8Hz,1H),8.48(d,J=6.3Hz,1H),7.39(d,J=2.1Hz,1H),7.15ないし7.07(m,2H),5.51ないし6.47(m,1H),6.31ないし6.24(m,2H),5.40(s,2H),2.77(d,J=5.1Hz,3H)。 The title compound was prepared as described in 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-aminophenol with 3-aminophenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.75 (br q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2) .1 Hz, 1H), 7.15 to 7.07 (m, 2H), 5.51 to 6.47 (m, 1H), 6.31 to 6.24 (m, 2H), 5.40 (s) , 2H), 2.77 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
方法C−1c
4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-1c
Preparation of 4- (4-amino-3-fluorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
この化合物は、4−アミノフェノールを4−アミノ−3−フルオロフェノールで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドについて記載したようにして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.74(brq,J=7.0Hz,1H),8.43(d,J=4.5Hz,1H),7.32,(d,J=2.1Hz,1H),7.07(dd,J=4.2,2.1Hz,1H),6.99(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),6.82(t,J=6.6Hz,1H),6.76(dd,J=6.6,2.1Hz,1H),5.23(s,2H),2.77(d,J=3.6Hz,3H)。 This compound was prepared as described for 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-aminophenol with 4-amino-3-fluorophenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.74 (brq, J = 7.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.32, (d, J = 2) .1 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 4.2, 2.1 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1 H), 6.82 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.77 (d, J = 3.6 Hz, 3H) ).
方法C−1d
4−[4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-1d
Preparation of 4- [4-amino-3- (trifluoromethyl) phenoxy] pyridine-2-carboxylic acid methylamide
この化合物は、4−アミノフェノールを4−アミノ−3−トリフルオロメチルフェノールで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドについて記載したようにして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.75(br q,J=6.9Hz,1H),8.44(d,J=4.2Hz,1H),7.31(d,J=2.1Hz,1H),7.19ないし7.16(m,2H),7.06(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),6.92(d,J=7.2Hz,1H),5.73(s,2H),2.77(d,J=3.6Hz,3H)。 This compound was prepared as described for 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-aminophenol with 4-amino-3-trifluoromethylphenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.75 (br q, J = 6.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2) .1 Hz, 1 H), 7.19 to 7.16 (m, 2 H), 7.06 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 2.77 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
方法C−1e
4−(4−アミノ−3−メチルフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Preparation of 4- (4-amino-3-methylphenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
この化合物は、4−アミノフェノールを4−アミノ−3−メチルフェノールで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドについて記載したようにして調製した。1H−NMR(アセトン−d6)δ8.39(d,J=5.7Hz,1H),8.29(br s,1H),7.51(dd,J=2.7,0.6Hz,1H),6.98(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),6.82(brs,1H),6.77〜6.76(m,2H),4.56(br s,2H),2.92(d,J=5.1Hz,3H),2.16(d,J=1.0Hz,3H)。 This compound was prepared as described for 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-aminophenol with 4-amino-3-methylphenol. 1 H-NMR (acetone-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.29 (brs, 1H), 7.51 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz) , 1H), 6.98 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (brs, 1H), 6.77-6.76 (m, 2H), 4.56 (br s, 2H), 2.92 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.16 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
方法C−1f
4−(4−アミノ−2−メチルフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-1f
Preparation of 4- (4-amino-2-methylphenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
この化合物は、4−アミノフェノールを4−アミノ−2−メチルフェノールで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.73(brq,J=4.8Hz,1H),8.43(d,J=5.4Hz,1H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.02(dd,J=5.7,2.7Hz,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),6.52(d,J=3Hz,1H),6.47(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),5.09(s,2H),2.78(d,J=3.3Hz,3H),1.91(s,3H)。 This compound was prepared as described for 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-aminophenol with 4-amino-2-methylphenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.73 (brq, J = 4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2. 4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3 Hz, 1H) ), 6.47 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.78 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.91 (s) , 3H).
方法C−1g
4−(4−アミノ−3−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-1g
Preparation of 4- (4-amino-3-nitrophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
この化合物は、4−アミノフェノールを4−アミノ−3−ニトロフェノールで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(アセトン−d6)δ8.46(d,J=5.7Hz,1H),8.31(br s,1H),7.96(brs,2H),7.88(d,J=2.7Hz,1H),7.56(dd,J=2.7,1.0Hz,1H),7.35(d,J=2.7Hz,1H),717(br s,1H),7.10(dd,J=5.4,2.7Hz,1H),2.78(d,J=3.6Hz,3H)。 This compound was prepared as described for 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-aminophenol with 4-amino-3-nitrophenol. 1 H-NMR (acetone-d 6 ) δ 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H), 7.96 (brs, 2H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 717 (brs, 1H) 7.10 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
方法C−1h
4−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-1h
Preparation of 4- (4-amino-2-fluorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
標記化合物は、4−アミノフェノールを4−アミノ−2−フルオロフェノールで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.75(brq,J=3.6Hz,1H),8.46(d,J=4.8Hz,1H),7.31(d,J=1.8Hz,1H),7.11(dd,J=4.2,2.1Hz,1H),6.99(t,J=6.6Hz,1H),6.50(dd,J=9.9,2.1Hz,1H),6.43ないし6.40(m,1H),5.51(s,2H),2.77(d,J=3.6Hz,3H)。 The title compound was prepared as described for 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-aminophenol with 4-amino-2-fluorophenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.75 (brq, J = 3.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1. 8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 4.2, 2.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 9.9) 2.1 Hz, 1H), 6.43 to 6.40 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.77 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
方法C−1i
4−(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-1i
Preparation of 4- (3-amino-4-chlorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
標記化合物は、4−アミノフェノールを3−アミノ−4−クロロフェノールで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6):δ8.76(m,1H),8.47(d,1H),7.39(s,1H),7.24(d,1H),7.15(dd,1H),6.67(s,1H),6.35(dd,1H),5.65(s,2H),2.78(d,3H);LC MSm/z278.1(MH)+,RT=2.36分。 The title compound was prepared as described for 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-aminophenol with 3-amino-4-chlorophenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.76 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (Dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.35 (dd, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.78 (d, 3H); LC MSm / z 278.1 (MH) ) + , RT = 2.36 minutes.
方法C−1j
4−(3−アミノ−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-1j
Preparation of 4- (3-amino-2-fluorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
標記化合物は、4−アミノフェノールを5−アミノ−2−フルオロフェノールで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6):δ8.77(brd,J=3.3Hz,1H),8.49(d,J=4.5Hz,1H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),7.17(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),7.08(dd,J=8.1,6.6Hz,1H),6.49ないし6.42(m,2H),5.27(s,2H),2.77(d,J=3.0Hz,3H)。 The title compound was prepared as described for 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-aminophenol with 5-amino-2-fluorophenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.77 (brd, J = 3.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1) .8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 1H), 6.49 to 6. 42 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.77 (d, J = 3.0 Hz, 3H).
方法C−1k
4−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-1k
Preparation of 4- (3-amino-4-fluorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
標記化合物は、4−アミノフェノールを3−アミノ−4−フルオロフェノールで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.75(brd,J=3.9Hz,1H),8.46(d,J=4.5Hz,1H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),7.11(dd,J=4.2,2.1Hz,1H),7.06(dd,J=8.4,6.3Hz,1H),6.50(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),6.30ないし6.26(m,1H),5.46(s,2H),2.77(d,J=3.6Hz,3H)。
方法C−1l
The title compound was prepared as described for 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-aminophenol with 3-amino-4-fluorophenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.75 (brd, J = 3.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1. 8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 4.2, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.30 to 6.26 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.77 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
Method C-1l
4−(4−アミノ−2,5−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製 Preparation of 4- (4-amino-2,5-difluorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
標記化合物は、4−アミノフェノールを4−アミノ−2,5−ジフルオロフェノールで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(CDCl3)δ8.34(d,J=5.7Hz,1H),8.0(s,1H),7.61(d,J=2.6Hz,1H),6.93(dd,J=5.3,2.5Hz,1H),6.82(dd,J=10.3,7.0Hz,1H),6.60(dd,J=11.2,8.4Hz,1H),3.95(s,2H),2.96(d,J=5.1Hz,3H);MS GC−MS(M+=280.1,RT=2.32分)。 The title compound was prepared as described for 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-aminophenol with 4-amino-2,5-difluorophenol. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93 (Dd, J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz) , 1H), 3.95 (s, 2H), 2.96 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS GC-MS (M + = 280.1, RT = 2.32 min).
方法C−1m
4−(4−アミノ−3,5−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-1m
Preparation of 4- (4-amino-3,5-difluorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
標記化合物は、4−アミノフェノールを4−アミノ−3,5−ジフルオロフェノールで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.35(d,J=5.7Hz,1H),8.0(s,1H),7.63(d,J=2.1Hz,1H),6.92(dd,J=5.7,2.7Hz,1H),7.30(dd,J=7.3,1.7Hz,2H),3.75(s,2H),2.97(d,J=5.3Hz,3H);MS GC−MS(M+=280.1,RT=2.27分)。 The title compound was prepared as described for 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-aminophenol with 4-amino-3,5-difluorophenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6 .92 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.97 ( d, J = 5.3 Hz, 3H); MS GC-MS (M + = 280.1, RT = 2.27 min).
方法C−1n
4−(4−アミノ−2,3−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-1n
Preparation of 4- (4-amino-2,3-difluorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
標記化合物は、4−アミノフェノールを4−アミノ−2,3−ジフルオロフェノールで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.81−8.75(m,1H),8.50(d,J=6.0Hz,1H),7.37(d,J=3.0Hz,1H),7.17(dd,J=3.0,6.0Hz,1H),6.94(ddd,J=2.0,6.0,9.0Hz,1H),6.64(ddd,J=2.0,6.0,9.0Hz,1H),5.62(s,2H),2.77(d,J=5Hz,3H);TLC(35% 酢酸エチル/ヘキサン),Rf=0.36。 The title compound was prepared as described for 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-aminophenol with 4-amino-2,3-difluorophenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.81-8.75 (m, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 3.0, 6.0 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 2.0, 6.0, 9.0 Hz, 1H), 6.64 (ddd , J = 2.0, 6.0, 9.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.77 (d, J = 5 Hz, 3H); TLC (35% ethyl acetate / hexane), Rf = 0.36.
方法C−1o
4−(5−アミノキノリン−8−イルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-1o
Preparation of 4- (5-aminoquinolin-8-yloxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
この化合物は、4−アミノフェノールを5−アミノ−8−ヒドロキシキノリンで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.72ないし8.66(m,2H),8.60(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),8.40(d,J=5.7Hz,1H),7.42(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=2.7Hz,1H),7.04(dd,J=5.4,2.7Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.13(s,2H),2.73(d,J=5.1Hz,3H);MS LC−MS(M+H)+=295.2;TLC(5% メタノール/DCM),Rf=0.31。 This compound was prepared as described for 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-aminophenol with 5-amino-8-hydroxyquinoline. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.72 to 8.66 (m, 2H), 8.60 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2) .7 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.13 (s, 2 H), 2 .73 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS LC-MS (M + H) + = 295.2; TLC (5% methanol / DCM), R f = 0.31.
方法C−1p
4−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリルの調製
Method C-1p
Preparation of 4- (4-amino-2-methoxyphenoxy) pyridine-2-carbonitrile
標記化合物は、4−アミノフェノールを4−アミノ−2−メトキシフェノールで置き換え、かつ4−クロロピリジン−2−カルボン酸メチルアミドを4−クロロ−2−シアノピリジンで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.50(d,J=6.0Hz,1H),7.49(d,J=2.7Hz,1H),7.00(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.37(d,J=2.4Hz,1H),6.16(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),5.25(s,2H),3.62(s,3H);MS LC−MS(M+H)+=242.1。 The title compound has 4-aminophenol replaced with 4-amino-2-methoxyphenol, and 4-chloropyridine-2-carboxylic acid methylamide replaced with 4-chloro-2-cyanopyridine, and 4- (4-aminophenoxy ) Prepared as described for pyridine-2-carboxylic acid methylamide. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5. 7, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 8.7). , 2.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.62 (s, 3H); MS LC-MS (M + H) + = 242.1.
方法C−1q
4−(4−アミノ−3,5−ジフルオロ−フェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリルの調製
Method C-1q
Preparation of 4- (4-amino-3,5-difluoro-phenoxy) pyridine-2-carbonitrile
標記化合物は、4−アミノフェノールを4−アミノ−3,5−ジフルオロフェノールで置き換え、4−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリルにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO)δ8.51(d,J=5.7Hz,1H),7.19(d,J=2.5Hz,1H),7.00(dd,J=5.7Hz,J=2.4Hz,1H),6.64(dd,J=6.7Hz,J=1.2Hz,2H),3.57(s,2H);MS GC−MS(M+=248.6,RT=2.51分)。 The title compound was prepared as described for 4- (4-amino-2-methoxyphenoxy) pyridine-2-carbonitrile, replacing 4-aminophenol with 4-amino-3,5-difluorophenol. . 1 H-NMR (DMSO) δ 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 6.7 Hz, J = 1.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H); MS GC-MS (M + = 248.6) RT = 2.51 minutes).
方法C−1r
4−(4−アミノ−2,5−ジフルオロ−フェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリルの調製
Method C-1r
Preparation of 4- (4-amino-2,5-difluoro-phenoxy) pyridine-2-carbonitrile
標記化合物は、4−アミノ−3,5−フルオロフェノールを4−アミノ−2,5−ジフルオロフェノールで置き換え、4−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリルにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.56(d,J=5.9Hz,1H),7.72(d,J=2.6Hz,1H),7.26−7.17(m,2H),6.72(dd,J=8.4Hz,J=12.5Hz,1H),5.56(s,2H);MS GC−MS(M+=248.2,RT=2.98分)。 The title compound was described for 4- (4-amino-2-methoxyphenoxy) pyridine-2-carbonitrile, replacing 4-amino-3,5-fluorophenol with 4-amino-2,5-difluorophenol. It was prepared in the same manner as above. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 8.4 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H); MS GC-MS (M + = 248.2, RT = 2.98). Min).
方法C−1s
2−アミノ−5−(2−シアノピリジン−4−イルオキシ)ベンズアミドの調製
Method C-1s
Preparation of 2-amino-5- (2-cyanopyridin-4-yloxy) benzamide
標記化合物は、4−アミノ−3,5−ジフルオロフェノールを2−アミノ−5−ヒドロキシ−ベンズアミドで置き換え、4−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリルにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(CDCl3)δ7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.16(dd,J=8.1,1,6Hz,1H),7.13(d,J=1,6Hz,1H),3.93(s,3H);MS GC−MS(M+=211,RT=6.15分)。 The title compound is as described for 4- (4-amino-2-methoxyphenoxy) pyridine-2-carbonitrile, replacing 4-amino-3,5-difluorophenol with 2-amino-5-hydroxy-benzamide. Prepared in the same manner. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1, 6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1, 6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); MS GC-MS (M + = 211, RT = 6.15 min).
方法C−1t
4−(4−アミノ−3−クロロ−フェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミドの調製
Method C-1t
Preparation of 4- (4-amino-3-chloro-phenoxy) pyridine-2-carboxamide
標記化合物は、4−アミノフェノールを4−アミノ−3−クロロフェノールで置き換え、かつ4−クロロピリジン−2−カルボン酸メチルアミドを4−クロロ−2−ピリジンカルボキサミドで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.45(d,J=5.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.67(s,1H),7.32(d,J=2.7Hz,1H),7.15(d,J=2.7Hz,1H),7.09(dd,J=2.7,5.4Hz,1H),6.93ないし6.84(m,2H),5.44(s,2H);MS LC−MS(M+H)+=264.1,RT=2.40分。 The title compound has 4-aminophenol replaced with 4-amino-3-chlorophenol and 4-chloropyridine-2-carboxylic acid methylamide replaced with 4-chloro-2-pyridinecarboxamide to give 4- (4-aminophenoxy ) Prepared as described for pyridine-2-carboxylic acid methylamide. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.7, 5.4 Hz, 1H), 6.93 to 6.84 ( m, 2H), 5.44 (s, 2H); MS LC-MS (M + H) + = 264.1, RT = 2.40 min.
方法C−1u
4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミドの調製
Method C-1u
Preparation of 4- (4-amino-3-fluorophenoxy) pyridine-2-carboxamide
標記化合物は、4−アミノ−3−クロロフェノールを4−アミノ−3−フルオロフェノールで置き換え、4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)ピリジン−2−カルボキシアンドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.44(d,J=5.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.10(dd,J=2.7,5.7Hz,1H),7.01(dd,J=2.4,11.7Hz,1H),6.86ないし6.77(m,2H),5.21(s,2H)。 The title compound was prepared in the same manner as described for 4- (4-amino-3-chlorophenoxy) pyridine-2-carboxyand, replacing 4-amino-3-chlorophenol with 4-amino-3-fluorophenol. Prepared. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.7, 5.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 11.7 Hz, 1H), 6.86 to 6.77 (m, 2H), 5.21 (s, 2H).
方法C−1v
4−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミドの調製
Method C-1v
Preparation of 4- (4-amino-2-chlorophenoxy) pyridine-2-carboxamide
標記化合物は、4−アミノ−3−クロロフェノールを4−アミノ−2−クロロフェノールで置き換え、4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.46(d,J=5.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.69(s,1H),7.25(d,J=2.7Hz,1H),7.08(dd,J=2.7,5.7Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.59(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),5.50(s,2H);MS LC−MS(MH)+=264.1,RT=1.76分。 The title compound was prepared in the same manner as described for 4- (4-amino-3-chlorophenoxy) pyridine-2-carboxamide, replacing 4-amino-3-chlorophenol with 4-amino-2-chlorophenol. did. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.7, 5.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H); MS LC-MS (MH) + = 264.1, RT = 1.76 minutes.
方法C−1w
4−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミドの調製
Method C-1w
Preparation of 4- (4-amino-2-chlorophenoxy) pyridine-2-carboxamide
標記化合物は、4−アミノ−3−クロロフェノールを4−アミノフェノールで置き換え、4−(4−アミノ−3−クロロ−フェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.43(d,J=5.7Hz,1H),8.07(broad s,1H),7.66(broads,1H),7.31(d,J=2.7Hz,1H),7.07(dd,J=5.7Hz,2.7Hz,1H),6.85(d,J=9.0Hz,2H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),5.17(broad s,2H)。 The title compound was prepared similarly as described for 4- (4-amino-3-chloro-phenoxy) pyridine-2-carboxamide, replacing 4-amino-3-chlorophenol with 4-aminophenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.07 (roads, 1H), 7.66 (roads, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.17 (broad s, 2H).
方法C−2a
4−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-2a
Preparation of 4- (4-amino-2-chlorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
2−クロロ−4−アミノフェノール(0.5g,3.48ミリモル)の攪拌するN,N’−ジメチルアミド溶液(6mL)に、カリウム tert−ブトキシド(0.39g,3.48ミリモル)をゆっくりと加えた。約25分間攪拌した後、4−クロロピコリノメチルアミド(0.46g,2.67ミリモル)のN,N−ジメチルアミド溶液(4mL)を加え、内容物を100℃まで16時間加熱しつつ攪拌した。内容物を攪拌しつつ室温まで冷却し、水(5mL)で反応停止させた。内容物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー(60%→40%酢酸エチル/ヘキサングラジエント)に付して、最終生成物を暗黄色油(0.25g,34%)として得た。1H−NMR(メタノール−d4):δ8.82(d,1H),7.85(s,1H),7.34(d,1H),7.32(s,1H),7.20(s,1H),7.05(dd,1H),3.43(s,3H);MS LC−MS[M+H]+=278.2,RT=1.93分。 To a stirred N, N′-dimethylamide solution (6 mL) of 2-chloro-4-aminophenol (0.5 g, 3.48 mmol) is slowly added potassium tert-butoxide (0.39 g, 3.48 mmol). And added. After stirring for about 25 minutes, 4-chloropicolinomethylamide (0.46 g, 2.67 mmol) in N, N-dimethylamide (4 mL) was added and the contents were stirred while heating to 100 ° C. for 16 hours. did. The contents were cooled to room temperature with stirring and quenched with water (5 mL). The contents were extracted with ethyl acetate and the combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was chromatographed (60% → 40% ethyl acetate / hexane gradient) to give the final product as a dark yellow oil (0.25 g, 34%). 1 H-NMR (methanol-d 4 ): δ 8.82 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (S, 1H), 7.05 (dd, 1H), 3.43 (s, 3H); MS LC-MS [M + H] + = 278.2, RT = 1.93 min.
方法C−2b
4−(3−アミノ−2,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-2b
Preparation of 4- (3-amino-2,4-difluorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
標記化合物は、4−アミノ−2−クロロフェノールを5−アミノ−2,4−ジフルオロフェノールで置き換え、4−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.82ないし8.83(m,1H),8.49(d,J=5.3Hz,1H),7.29ないし7.39(m,2H),7.14〜7.19(m,1H),6.68(t,J=8.5Hz,1H),5.32(s,2H),2.78(d,J=4.7Hz,3H)。 The title compound is as described for 4- (4-amino-2-chlorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-amino-2-chlorophenol with 5-amino-2,4-difluorophenol. Prepared in the same manner. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.82 to 8.83 (m, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.29 to 7.39 (m, 2H) 7.14-7.19 (m, 1H), 6.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.78 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
方法C−2c
4−(3−アミノ−2,4−ジクロロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-2c
Preparation of 4- (3-amino-2,4-dichlorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
標記化合物は、4−アミノ−2−クロロフェノールを3−アミノ−2,4−ジクロロフェノールで置き換え、4−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.80(q,J=4.8Hz,1H),8.53(d,J=5.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.17(m,1H),6.71(s,1H),5.83(s,2H),2.79(d,J=5.0,3H).MS LC−MS[M+H]+=312.0,RT=3.17分。 The title compound is as described for 4- (4-amino-2-chlorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-amino-2-chlorophenol with 3-amino-2,4-dichlorophenol. Prepared in the same manner. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.80 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7 .34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.79 (d, J = 5 .0, 3H). MS LC-MS [M + H] < +> = 312.0, RT = 3.17 min.
方法C−2d
4−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-2d
Preparation of 4- (4-amino-3-chlorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
標記化合物は、4−アミノ−2−クロロフェノールを4−アミノ−3−クロロフェノールで置き換え、4−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.76(m,1H),8.47(d,1H),7.35(s,1H),7.15(s,1H),7.06(dd,1H),6.85ないし6.95(m,2H),5.43(s,2H),2.78(d,3H);MS LC−MS[M+H]+=278.1[M+H]+,RT=2.19分。 The title compound is the same as described for 4- (4-amino-2-chlorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-amino-2-chlorophenol with 4-amino-3-chlorophenol. Prepared. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.76 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 ( dd, 1H), 6.85 to 6.95 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.78 (d, 3H); MS LC-MS [M + H] + = 278.1 [M + H ] +, RT = 2.19 minutes.
方法C−2e
4−[4−アミノ−3−(メチルスルファニル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method C-2e
Preparation of 4- [4-amino-3- (methylsulfanyl) phenoxy] pyridine-2-carboxylic acid methylamide
標記化合物は、4−アミノ−2−クロロフェノールを4−アミノ−3−メチル−スルファニルフェノールで置き換え、4−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.75(broad q,J=4.8Hz,1H),8.45(d,J=5.7Hz,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.07(dd,J=5.7,2.7Hz,1H),6.99(d,J=2.7Hz,1H),6.84ないし6.75(m,2H),5.43(s,2H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),2.35(s,3H)。 The title compound is as described for 4- (4-amino-2-chlorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-amino-2-chlorophenol with 4-amino-3-methyl-sulfanylphenol. Prepared in the same manner. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.75 (broad q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2) .4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.84 to 6.75 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H).
方法C−3a
4−(4−アミノ−フェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの調製
Method C-3a
Preparation of 4- (4-amino-phenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methyl ester
エタノール(400mL)および水(40mL)中の4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(15.0g,61.7ミリモル)および水酸化カリウム(34.6g,617ミリモル)の混合物を90℃にて48時間攪拌した。室温まで冷却した後、2.0N塩酸を、pH=5まで反応混合物にゆっくりと加えた。溶媒を完全に除去し、残渣をメタノール(400mL)に再度溶解させた。0℃の塩化トリメチルシリル(178mL,140ミリモル,2.27当量)のゆっくりとした添加の後、反応混合物を還流下で24時間攪拌し、室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次いで、DCMおよび水の間に分配した。次いで、有機層を1M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をさらに水で洗浄し、酢酸エチル/ヘキサン(1:2v/v)で再度抽出して、所望のエステル(6.27g,42%)を淡褐色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.51(d,J=5.7Hz,1H),7.35(d,J=2.4Hz,1H),7.10(dd,J=5.7,2.7Hz,1H),6.86(dt,J=9.0,2.4Hz,2H),6.63(dt,J=8.7,2.4Hz,2H),5.18(brs,2H),3.86(s,3H);MS LC−MS[M+H]+=245,RT=1.04分;TLC(75%酢酸エチル/ヘキサン),Rf=0.20。 A mixture of 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide (15.0 g, 61.7 mmol) and potassium hydroxide (34.6 g, 617 mmol) in ethanol (400 mL) and water (40 mL). Was stirred at 90 ° C. for 48 hours. After cooling to room temperature, 2.0N hydrochloric acid was slowly added to the reaction mixture until pH = 5. The solvent was completely removed and the residue was redissolved in methanol (400 mL). After slow addition of trimethylsilyl chloride (178 mL, 140 mmol, 2.27 equiv) at 0 ° C., the reaction mixture was stirred at reflux for 24 hours and cooled to room temperature. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure and then partitioned between DCM and water. The organic layer was then washed with 1M aqueous sodium bicarbonate solution, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was further washed with water and extracted again with ethyl acetate / hexane (1: 2 v / v) to give the desired ester (6.27 g, 42%) as a light brown solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 5. 7, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 9.0, 2.4 Hz, 2H), 6.63 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 5.18 (Brs, 2H), 3.86 (s, 3H); MS LC-MS [M + H] + = 245, RT = 1.04 min; TLC (75% ethyl acetate / hexane), Rf = 0.20.
方法C−3b
4−(3−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの調製
Method C-3b
Preparation of 4- (3-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methyl ester
標記化合物は、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドを4−(3−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドで置き換え、4−(3−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルに記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(CD3OD)δ8.49(d,1H),7.20(d,1H),7.14(dd,1H),6.64(dd,1H),6.45(t,1H),6.40(dd,1H),3.92(s,3H);MS LC−MS[M+H]+=245.1(MH+),RT=0.52分。 The title compound was obtained by replacing 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide with 4- (3-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide to give 4- (3-aminophenoxy) pyridine-2- Prepared as described for carboxylic acid methyl ester. 1 H-NMR (CD 3 OD) δ 8.49 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.45 (t , 1H), 6.40 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H); MS LC-MS [M + H] + = 245.1 (MH + ), RT = 0.52 min.
方法C−4
1−[4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−イル]エタノンの調製
Method C-4
Preparation of 1- [4- (4-aminophenoxy) pyridin-2-yl] ethanone
工程1:4−クロロ−N−メトキシ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドの調製 Step 1: Preparation of 4-chloro-N-methoxy-N-methylpyridine-2-carboxamide
無水THF(9.41mL)およびアセトニトリル(2.35mL)中のジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(510mg,5.18ミリモル)およびトリエチルアミン(2.16mL,15.5ミリモル)の混合物に、0℃で塩化4−クロロピリジン−2−カルボニル塩酸塩(1.00g,4.71ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃にて2時間、次いで、室温にて16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するMPLC(biotage)によって精製して、925mg(98%)の4−クロロ−N−メトキシ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドを橙色油として得た:TLC(50% 酢酸エチル/ヘキサン),Rf=0.31。 To a mixture of dimethylhydroxylamine hydrochloride (510 mg, 5.18 mmol) and triethylamine (2.16 mL, 15.5 mmol) in anhydrous THF (9.41 mL) and acetonitrile (2.35 mL) at 0 ° C. -Chloropyridine-2-carbonyl hydrochloride (1.00 g, 4.71 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and then at room temperature for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by MPLC (biotage) eluting with 30% ethyl acetate / hexanes to give 925 mg (98%) of 4-chloro-N-methoxy-N-methylpyridine-2-carboxamide as an orange oil. TLC (50% ethyl acetate / hexane), R f = 0.31.
工程2:1−(4−クロロピリジン−2−イル)エタノンの調製 Step 2: Preparation of 1- (4-chloropyridin-2-yl) ethanone
無水THF(8.77mL)中のトルエン/THF(6.89mL,9.65ミリモル)中の1.4M臭化メチルマグネシウムの0℃溶液に、無水THF(8.77mL)中の4−クロロ−N−メトキシ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(1.06g、5.26ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を室温にて窒素下で17時間攪拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するMPLC(biotage)によって精製して、652mgの1−(4−クロロピリジン−2−イル)エタノン(95.5%)を白色結晶固体として得た。1H−NMR(アセトン−d6)δ8.69(d,J=5.4Hz,1H),7.95(dd,J=2.1,1.0Hz,1H),7.71(dd,J=5.4,2.1Hz,1H),2.65(s,3H);TLC(10% 酢酸エチル/ヘキサン),Rf=0.26。 To a 0 ° C. solution of 1.4 M methylmagnesium bromide in toluene / THF (6.89 mL, 9.65 mmol) in anhydrous THF (8.77 mL) was added 4-chloro- in anhydrous THF (8.77 mL). A solution of N-methoxy-N-methylpyridine-2-carboxamide (1.06 g, 5.26 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 17 hours. Volatile solvent was removed under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water, brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by MPLC (biotage) eluting with 10% ethyl acetate / hexanes to give 652 mg of 1- (4-chloropyridin-2-yl) ethanone (95.5%) as a white crystalline solid. It was. 1 H-NMR (acetone-d 6 ) δ 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); TLC (10% ethyl acetate / hexane), Rf = 0.26.
工程3:1−[4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−イル]エタノンの調製
標記化合物は、4−クロロピリジン−2−カルボン酸メチルアミドを1−(4−クロロピリジン−2−イル)エタノンで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(アセトン−d6)δ8.53(d,J=5.4Hz,1H),7.36(d,J=2.7Hz,1H),7.08(dd,J=5.4,2.4Hz,1H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),6.77(d,J=9.0Hz,2H),4.77(brs,2H),2.59(s,3H);LC MS m/z 229(M+H)+,RT=1.11分;TLC(50% 酢酸エチル/ヘキサン),Rf=0.30。
Step 3: Preparation of 1- [4- (4-aminophenoxy) pyridin-2-yl] ethanone The title compound is 4-chloropyridin-2-carboxylic acid methylamide 1- (4-chloropyridin-2-yl) Prepared as described for 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing with ethanone. 1 H-NMR (acetone-d 6 ) δ 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5. 4, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.77 (brs, 2H), 2. LC MS m / z 229 (M + H) + , RT = 1.11 min; TLC (50% ethyl acetate / hexane), R f = 0.30.
方法C−5a
4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルカルバモイルメチルアミドの調製
Method C-5a
Preparation of 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylcarbamoylmethylamide
工程1:4−クロロピリジン−2−カルボン酸メチルカルバモイルメチルアミドの調製 Step 1: Preparation of 4-chloropyridine-2-carboxylic acid methylcarbamoylmethylamide
THF(16.4mL)およびアセトニトリル(9.4mL)中の塩化4−クロロピリジン−2−カルボニル塩酸塩(2.00g,9.41ミリモル)の溶液に、0℃にて、2−アミノ−N−メチルアセトアミド塩酸塩(1.29g,10.35ミリモル,1.1当量)およびトリエチルアミン(5.25mL,37.6ミリモル,4.0当量)を加えた。得られた暗褐色反応混合物を室温にて2時間攪拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。100%酢酸エチルで溶出するMPLC(biotage)で粗生成物を精製して、1.4g(65.3%)の4−クロロピリジン−2−カルボン酸メチルカルバモイル−N−メチルアミドを黄褐色固体として得た:TLC(75% 酢酸エチル/ヘキサン),Rf=0.14;MS LC−MS[M+H]+=228。 To a solution of 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride hydrochloride (2.00 g, 9.41 mmol) in THF (16.4 mL) and acetonitrile (9.4 mL) at 0 ° C., 2-amino-N -Methylacetamide hydrochloride (1.29 g, 10.35 mmol, 1.1 eq) and triethylamine (5.25 mL, 37.6 mmol, 4.0 eq) were added. The resulting dark brown reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Volatile solvents were removed under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by MPLC (biotage) eluting with 100% ethyl acetate to give 1.4 g (65.3%) of 4-chloropyridine-2-carboxylic acid methylcarbamoyl-N-methylamide as a tan solid. Obtained: TLC (75% ethyl acetate / hexane), R f = 0.14; MS LC-MS [M + H] + = 228.
工程2:標記化合物4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルカルバモイルメチルアミドの調製
標記化合物は、4−クロロ−N−メチル−ピリジン−2−カルボキサミドを4−クロロピリジン−2−カルボン酸N−メチルカルバモイルメチルアミドで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)−ピリジン−2−カルボキサミドにつき記載したのと同様に調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.86(t,J=5.7Hz,1H),8.48(d,J=5.4Hz,1H),7.83(brd,1H),7.32(d,J=2.7Hz,1H),7.10(q,J=5.7Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),5.18(s,2H),3.83(d,J=5.7Hz,2H),2.57(d,J=4.5Hz,3H);MS LC−MS[M+H]+=301;TLC(100% 酢酸エチル),Rf=0.10。
Step 2: Preparation of the title compound 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylcarbamoylmethylamide The title compound was prepared from 4-chloro-N-methyl-pyridine-2-carboxamide and 4-chloropyridine-2- Prepared as described for 4- (4-aminophenoxy) -pyridine-2-carboxamide, replacing with carboxylic acid N-methylcarbamoylmethylamide. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.86 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (brd, 1H), 7 .32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.10 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 4.5 Hz, 3H); MS LC -MS [M + H] + = 301; TLC (100% ethyl acetate), Rf = 0.10.
方法C−5b
4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチルアミドの調製
Method C-5b
Preparation of 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid dimethylcarbamoylmethylamide
標記化合物は、2−アミノ−N−メチルアセトアミド塩酸塩を2−アミノ−N,N’−ジメチルアセトアミド塩酸塩で置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルカルバモイルメチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.75(t,J=4.8Hz,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H),7.33(d,J=2.7Hz,1H),7.32(d,J=2.7Hz,1H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=9.0Hz,2H),5.18(s,2H),4.11(d,J=5.4Hz,2H),2.96(s,3H),2.85(s,3H);MS LC−MS[M+H]+=315。 The title compound was obtained by replacing 2-amino-N-methylacetamide hydrochloride with 2-amino-N, N′-dimethylacetamide hydrochloride and per 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylcarbamoylmethylamide. Prepared as described. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2. 7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.11 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); MS LC-MS [M + H] + = 315.
方法C−5c
4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸(2−メトキシエチル)アミドの調製
Method C-5c
Preparation of 4- (4-amino-3-fluorophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid (2-methoxyethyl) amide
標記化合物は、2−アミノ−N−メチルアセトアミド塩酸塩を2−メトキシエチルアミンで置き換え、4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルカルバモイルメチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.66(br s,1H),8.45(d,J=4.2Hz,1H),7.32(d,J=1.8Hz,1H),7.09(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),6.99(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),6.83(t,J=6.6Hz,1H),676(dd,J=6.6,1.8Hz,1H),5.22(s,2H),3.44ないし3.41(m,4H),3.23(s,3H);MS LC−MS[M+H]+=306。 The title compound was prepared in the same manner as described for 4- (4-aminophenoxy) pyridine-2-carboxylic acid methylcarbamoylmethylamide, replacing 2-amino-N-methylacetamide hydrochloride with 2-methoxyethylamine. . 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.66 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 676 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.44 to 3.41 (m, 4H), 3.23 (s, 3H) MS LC-MS [M + H] + = 306.
方法D−1a
5−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)−N−メチルニコチンアミドの調製
Method D-1a
Preparation of 5- (4-amino-3-fluorophenoxy) -N-methylnicotinamide
工程1:5−(4−ニトロ−3−フルオロフェノキシ)ニコチン酸メチルエステルの調製 Step 1: Preparation of 5- (4-nitro-3-fluorophenoxy) nicotinic acid methyl ester
DMF(20mL)中の5−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル(5.00g,32.65ミリモル)の氷浴冷却溶液に、水素化ナトリウム(0.78g,32.65ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、2,3−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(5.12g,29.68ミリモル)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。3時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(300mL)および水(150mL)の間に分配した。水性層を酢酸エチル(100mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で除去した。粗生成物を、50ないし75%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、2.4g28%)の5−(4−ニトロ−3−フルオロフェノキシ)ニコチン酸メチルエステルを得た。1H−NMR(CD3OD)δ9.05(d,J=1.8Hz,1H),8.70(d,J=2.7Hz,1H),8.31(dd,J=2.4,10.5Hz,1H),8.15−8.14(m,1H),9.06(dd,J=1.5,2.1Hz,1H),7.40(dd,J=8.1,9.0Hz,1H),3.97(s,3H);MS LC−MS[M+H]+=293.1;RT=3.15分。 To an ice bath cooled solution of 5-hydroxynicotinic acid methyl ester (5.00 g, 32.65 mmol) in DMF (20 mL) was added sodium hydride (0.78 g, 32.65 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, 2,3-difluoro-4-nitrobenzene (5.12 g, 29.68 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature. After 3 hours, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate (300 mL) and water (150 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 mL), the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography eluting with 50-75% ethyl acetate / hexanes to give 2.4 g 28%) of 5- (4-nitro-3-fluorophenoxy) nicotinic acid methyl ester. 1 H-NMR (CD 3 OD) δ 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.4) , 10.5 Hz, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 9.06 (dd, J = 1.5, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8. 1, 9.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); MS LC-MS [M + H] + = 293.1; RT = 3.15 min.
工程2:5−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)ニコチン酸メチルエステルの調製 Step 2: Preparation of 5- (4-amino-3-fluorophenoxy) nicotinic acid methyl ester
この化合物は、4−ニトロ−3−フルオロフェノールを5−(4−ニトロ−3−フルオロフェノキシ)ニコチン酸メチルエステルに置き換え、4−アミノ−3−フルオロフェノールにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(CD3OD)δ8.97(d,J=1.5Hz,1H),8.71(d,J=3.0Hz,1H),7.85ないし7.83(m,1H),7.15ないし7.07(m,2H),6.98ないし6.97(m,1H),4.06(s,3H);MS LC−MS(MH)+=263.2,RT=2.50分。 This compound was prepared in the same manner as described for 4-amino-3-fluorophenol, substituting 4-nitro-3-fluorophenol with methyl 5- (4-nitro-3-fluorophenoxy) nicotinate. . 1 H-NMR (CD 3 OD) δ 8.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.85 to 7.83 (m, 1H) ), 7.15 to 7.07 (m, 2H), 6.98 to 6.97 (m, 1H), 4.06 (s, 3H); MS LC-MS (MH) + = 263.2 RT = 2.50 minutes.
工程3:標記化合物5−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)−N−メチルニコチンアミドの調製 Step 3: Preparation of the title compound 5- (4-amino-3-fluorophenoxy) -N-methylnicotinamide
メタノール(2mL)中の5−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)ニコチン酸メチルエステル(0.50g,1.91ミリモル)の溶液に、メチルアミン(0.63g,19.1ミリモル,メタノール中2.0M)を加えた。反応フラスコをシールし、40℃にて4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、5%メタノール/CH2Cl2で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、0.4g(80%)の標記化合物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.65(d,J=1.8Hz,1H),8.62ないし8.60(m,1H),7.54ないし7.52(m,1H),6.94(dd,J=2.7,12.0Hz,1H),6.81ないし6.67(m,3H),5.10(s,2H),2.72(d,J=2.4Hz,3H);MS LC−MS[M+H]+=262.2,RT=0.27分。 To a solution of 5- (4-amino-3-fluorophenoxy) nicotinic acid methyl ester (0.50 g, 1.91 mmol) in methanol (2 mL) was added methylamine (0.63 g, 19.1 mmol, in methanol). 2.0M) was added. The reaction flask was sealed and heated at 40 ° C. for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by column chromatography eluting with 5% methanol / CH 2 Cl 2 to give 0.4 g (80%) of the title compound. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.62 to 8.60 (m, 1H), 7.54 to 7.52 (m, 1H) 6.94 (dd, J = 2.7, 12.0 Hz, 1H), 6.81 to 6.67 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 2.72 (d, J = 2.4 Hz, 3H); MS LC-MS [M + H] + = 262.2, RT = 0.27 min.
方法D−1b
5−(4−アミノフェノキシ)−N−メチルニコチンアミドの調製
Method D-1b
Preparation of 5- (4-aminophenoxy) -N-methylnicotinamide
工程1:5−(4−アミノフェノキシ)ニコチン酸メチルエステルの調製 Step 1: Preparation of 5- (4-aminophenoxy) nicotinic acid methyl ester
標記化合物は、4−アミノ−3−フルオロフェノールを4−アミノフェノールで置き換え、5−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)ニコチン酸メチルエステルにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.71(s,1H),8.54(d,J=2.9Hz,1H),7.47(t,J=1.9Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),6.61(d,J=8.7Hz,2H),5.12(br,2H),3.81(s,3H);MS LC−MS[M+H]+=245.2,RT=1.08分。 The title compound was prepared in the same manner as described for 5- (4-amino-3-fluorophenoxy) nicotinic acid methyl ester, replacing 4-amino-3-fluorophenol with 4-aminophenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6 .85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.12 (br, 2H), 3.81 (s, 3H); MS LC- MS [M + H] + = 245.2, RT = 1.08 min.
標記化合物5−(4−アミノフェノキシ)−N−メチルニコチンアミドの調製
標記化合物は、5−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)ニコチン酸メチルエステルを5−(4−アミノフェノキシ)ニコチン酸メチルエステルで置き換え、5−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)−N−メチルニコチンアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.65(m,2H),8.40(d,J=2.7Hz,1H),7.52(t,J=2.2Hz,1H),6.84(d,J=8.7Hz,2H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),5.01(s,2H),2.75(d,J=4.4Hz,3H);MS LC−MS[M+H]+=244.2,RT=0.29分。
Preparation of the title compound 5- (4-aminophenoxy) -N-methylnicotinamide The title compound was prepared by converting 5- (4-amino-3-fluorophenoxy) nicotinic acid methyl ester to methyl 5- (4-aminophenoxy) nicotinate Prepared as described for 5- (4-amino-3-fluorophenoxy) -N-methylnicotinamide, replacing with ester. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.65 (m, 2H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6 .84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.75 (d, J = 4.4 Hz, 3H); MS LC-MS [M + H] + = 244.2, RT = 0.29 min.
方法D−1c
5−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−N−メチルニコチンアミドの調製
Method D-1c
Preparation of 5- (4-amino-2-fluorophenoxy) -N-methylnicotinamide
工程1:5−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)ニコチン酸メチルエステルの調製 Step 1: Preparation of 5- (4-amino-2-fluorophenoxy) nicotinic acid methyl ester
標記化合物は、4−アミノ−3−フルオロフェノールを4−アミノ−2−フルオロフェノールで置き換え、5−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)ニコチン酸メチルエステルにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ7.96(d,J=1.5hz,1H),7.64(d,J=3.0Hz,1H),6.88ないし6.87(m,1H),6.16(t,J=8.7Hz,1H),5.79ないし5.69(m,2H),4.07(s,2H),3.09(s,3H);TLC(50% 酢酸エチル/ヘキサン),Rf=0.31。 The title compound was prepared in the same manner as described for 5- (4-amino-3-fluorophenoxy) nicotinic acid methyl ester, replacing 4-amino-3-fluorophenol with 4-amino-2-fluorophenol. . 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.96 (d, J = 1.5 hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.88 to 6.87 (m, 1H), 6.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.79 to 5.69 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.09 (s, 3H); TLC (50% ethyl acetate / hexane), R f = 0.31.
工程2:標記化合物5−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−N−メチルニコチンアミドの調製
標記化合物は、5−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)ニコチン酸メチルエステルを5−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)ニコチン酸メチルエステルで置き換え、5−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)−N−メチルニコチンアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ7.80(d,J=1.8Hz,1H),7.53(d,J=2.7Hz,1H),6.83ないし6.81(m,1H),6.15(t,J=8.7Hz,1H),5.78ないし5.67(m,2H),4.07(s,3H),2.07(s,3H)。
Step 2: Preparation of the title compound 5- (4-amino-2-fluorophenoxy) -N-methylnicotinamide The title compound is 5- (4-amino-3-fluorophenoxy) nicotinic acid methyl ester 5- (4 Prepared as described for 5- (4-amino-3-fluorophenoxy) -N-methylnicotinamide, replacing with -amino-2-fluorophenoxy) nicotinic acid methyl ester. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 to 6.81 (m, 1H), 6.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.78 to 5.67 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
方法D−2a
4−(4−アミノフェノキシメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method D-2a
Preparation of 4- (4-aminophenoxymethyl) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
工程1:2−メチルカルバモイル−イソニコチン酸エチルエステルの調製 Step 1: Preparation of 2-methylcarbamoyl-isonicotinic acid ethyl ester
2.5℃の無水N−メチルホルムアミド(80.0mL)中のイソニコチン酸エチルエステル(10mL,65.4ミリモル)を充填した三つ口フラスコに濃硫酸(3.67mL,65.4ミリモル,1.0当量)および硫酸鉄(II)七水和物(4.6g,16.4ミリモル,0.25当量)を加えた。過酸化水素(11.1mL,98.1ミリモル;水中の30重量%溶液,1.5当量)を滴下して、内部温度を25℃未満に維持した。反応混合物を2.5℃にて10分間、および室温にて30分間攪拌した。反応混合物を1Mクエン酸ナトリウム水溶液(130mL)に注ぎ、得られた橙黄色懸濁液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)で反応停止させ、pHを7に調整した。次いで、ジクロロメタン(100mL)を加え、有機層を抽出し、水(2×100mL)および食塩水(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。固体を氷−水中で攪拌し、濾過して、11.2g(88.2%)の黄色固体を得た:TLC(50% 酢酸エチル/ヘキサン),Rf=0.25。 A three-necked flask charged with isonicotinic acid ethyl ester (10 mL, 65.4 mmol) in anhydrous N-methylformamide (80.0 mL) at 2.5 ° C. was added concentrated sulfuric acid (3.67 mL, 65.4 mmol, 1.0 equivalent) and iron (II) sulfate heptahydrate (4.6 g, 16.4 mmol, 0.25 equivalent). Hydrogen peroxide (11.1 mL, 98.1 mmol; 30 wt% solution in water, 1.5 eq) was added dropwise to maintain the internal temperature below 25 ° C. The reaction mixture was stirred at 2.5 ° C. for 10 minutes and at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into 1M aqueous sodium citrate (130 mL) and the resulting orange-yellow suspension was quenched with 5% aqueous sodium bicarbonate (150 mL) and the pH was adjusted to 7. Dichloromethane (100 mL) was then added and the organic layer was extracted and washed with water (2 × 100 mL) and brine (1 × 100 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. . The solid was stirred in ice-water and filtered to give 11.2 g (88.2%) of a yellow solid: TLC (50% ethyl acetate / hexane), R f = 0.25.
工程2:4−(ヒドロキシメチル)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド Step 2: 4- (hydroxymethyl) -N-methylpyridine-2-carboxamide
無水エタノール(125mL)中の2−メチルカルバモイル−イソニコチン酸エチルエステル(7.77g,37.3ミリモル)の溶液にホウ水素化ナトリウム(2.82g,74.6ミリモル,2.0当量)を加え、反応混合物をアルゴン下にて室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。水性層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、5.36g(86.5%)の4−(ヒドロキシメチル)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドを無色固体として得た:MS LC−MS[M+H]+=153。 To a solution of 2-methylcarbamoyl-isonicotinic acid ethyl ester (7.77 g, 37.3 mmol) in absolute ethanol (125 mL) was added sodium borohydride (2.82 g, 74.6 mmol, 2.0 equiv). In addition, the reaction mixture was stirred at room temperature under argon for 18 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 × 100 mL) and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated under reduced pressure and 5.36 g (86.5%) 4- ( Hydroxymethyl) -N-methylpyridine-2-carboxamide was obtained as a colorless solid: MS LC-MS [M + H] + = 153.
工程3:4−(4−ニトロフェノキシメチル)ピリジン−2−カルボキサミドの調製 Step 3: Preparation of 4- (4-nitrophenoxymethyl) pyridine-2-carboxamide
DCM(10mL)中の4−(ヒドロキシメチル)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(117mg,0.70ミリモル)の溶液をトリエチルアミン(0.11mL,0.77ミリモル)および塩化メタンスルホニル(0.74mL,0.70ミリモル)で処理した。反応を25℃にて3時間攪拌し、次いで、水(10mL)で反応停止させた。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、粗塩化ベンジルを得た。無水DMF(10mL)中の粗製塩化ベンジルの溶液にCs2CO3(688mg,2.11ミリモル)および4−ニトロフェノール(0.979mg,0.70ミリモル)を加えた。反応混合物を18時間で60℃まで加熱し、次いで、酢酸エチル(15mL)および水(10mL)の間に分配した。有機層を水(4×150mL)で抽出し、乾燥し、(Ma2SO4)、減圧下で蒸発させて、150mg(74%)の4−(4−ニトロフェノキシメチル)ピリジン−2−カルボキサミドを淡黄色油として得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ8.78(brd,J=3.6Hz,1H),6.62(d,J=3.9Hz,1H),8.21(d,J=7.2Hz,2H),8.06(s,1H),7.61(dd,J=3.9,1.2Hz,1H),7.23(d,J=6.9Hz,2H),5.45(s,2H),2.81(d,J=3.6Hz,3H);mp 172−174℃。 A solution of 4- (hydroxymethyl) -N-methylpyridine-2-carboxamide (117 mg, 0.70 mmol) in DCM (10 mL) was added to triethylamine (0.11 mL, 0.77 mmol) and methanesulfonyl chloride (0. 74 mL, 0.70 mmol). The reaction was stirred at 25 ° C. for 3 hours and then quenched with water (10 mL). The layers were separated and the organic layer was concentrated under reduced pressure to give crude benzyl chloride. To a solution of crude benzyl chloride in anhydrous DMF (10 mL) was added Cs 2 CO 3 (688 mg, 2.11 mmol) and 4-nitrophenol (0.979 mg, 0.70 mmol). The reaction mixture was heated to 60 ° C. for 18 hours and then partitioned between ethyl acetate (15 mL) and water (10 mL). The organic layer was extracted with water (4 × 150 mL), dried, (Ma 2 SO 4 ) and evaporated under reduced pressure to give 150 mg (74%) of 4- (4-nitrophenoxymethyl) pyridine-2-carboxamide. Was obtained as a pale yellow oil. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.78 (brd, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7) .2 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 3.9, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5 .45 (s, 2H), 2.81 (d, J = 3.6 Hz, 3H); mp 172-174 ° C.
工程4:標記化合物4−(4−アミノフェノキシメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
標記化合物は、3−フルオロ−4−ニトロフェノールを4−(4−ニトロフェノキシメチル)ピリジン−2−カルボキサミドで置き換え、4−アミノ−3−フルオロフェノールにつき記載したのと同様にして調製した:MS LC−MS[M+H]+=258。
Step 4: Preparation of title compound 4- (4-aminophenoxymethyl) pyridine-2-carboxylic acid methylamide The title compound is 3-fluoro-4-nitrophenol and 4- (4-nitrophenoxymethyl) pyridine-2-carboxamide. And prepared as described for 4-amino-3-fluorophenol: MS LC-MS [M + H] + = 258.
方法D−2b
4−(3−アミノフェノキシメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
Method D-2b
Preparation of 4- (3-aminophenoxymethyl) pyridine-2-carboxylic acid methylamide
標記化合物は、4−ニトロフェノールを3−ニトロフェノールで置き換え、4−(4−アミノフェノキシメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(CD3OD)δ8.40(d,J=4.5Hz,1H),7.54(d,J=2.1Hz,1H),7.13(t,J=6.3Hz,1H),7.00(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),6.62ないし6.59(m,1H),6.43(t,J=1.8Hz,1H),6.37ないし6.34(m,1H),4.89(s,2H),2.93(s,3H)。 The title compound was prepared in the same manner as described for 4- (4-aminophenoxymethyl) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-nitrophenol with 3-nitrophenol. 1 H-NMR (CD 3 OD) δ 8.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 6.3 Hz) , 1H), 7.00 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 6.62 to 6.59 (m, 1H), 6.43 (t, J = 1.8 Hz, 1H) 6.37 to 6.34 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.93 (s, 3H).
方法D−2c
4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシメチル)ピリジン−2−カルボキサミドの調製
Method D-2c
Preparation of 4- (4-amino-3-fluorophenoxymethyl) pyridine-2-carboxamide
標記化合物は、4−ニトロフェノールを3−フルオロ−4−ニトロフェノールで置き換え、4−(4−アミノフェノキシメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.77(br q,J=6.6Hz,1H),8.59(d,J=3.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.56(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),6.78(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),6.68(t,J=7.2Hz,1H),6.60(dd,J=6.6,2.4Hz,1H),5.15(s,2H),4.68(brs,2H),2.81(d,J=3.6Hz,3H)。 The title compound was prepared as described for 4- (4-aminophenoxymethyl) pyridine-2-carboxylic acid methylamide, replacing 4-nitrophenol with 3-fluoro-4-nitrophenol. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.77 (br q, J = 6.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.68 (brs, 2H), 2.81 (d, J = 3. 6Hz, 3H).
式(I)の尿素類の調製
一般的方法E:CDI−誘導アニリンカップリングを介する置換尿素
Preparation of ureas of formula (I) General method E: Substituted ureas via CDI-derived aniline coupling
実施例1
方法E−1a
4−[3−フルオロ−4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルバモイル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドの調製
Example 1
Method E-1a
Preparation of 4- [3-fluoro-4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbamoyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide
ベンゼン(2mL)およびCH2Cl2(1mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(62mg,0.38ミリモル)の溶液に4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(100mg,0.38ミリモル)を加えた。得られた溶液を室温にて16時間攪拌し、次いで、1−メチル−5−アミノインダゾール(56mg,0.38ミリモル)で処理した。反応を室温にて18時間継続して攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEt2Oで粉砕した。固体を濾過によって収集し、次いで、分取用HPLCによって精製して、44mg(27%)の標記生成物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ2.78(d,J=4.8,3H),4.01(s,3H),7.02−7.07(m,1H),7.14−7.18(m,1H),7.28−7.36(m,2H),7.39(d,J=2.9,1H),7.52−7.59(m,1H),7.89−7.96(m,2H),8.23(t,J=9.0,1H),8.49(d,J=4.9,1H),8.57−8.63(m,1H),8.71−8.81(m,1H),9.06(s,1H);MS LC−MS[M+H]+=435.1;mp 231−234℃。 4- (4-Amino-3-fluorophenoxy) -N-methylpyridine in a solution of 1,1′-carbonyldiimidazole (62 mg, 0.38 mmol) in benzene (2 mL) and CH 2 Cl 2 (1 mL). 2-Carboxamide (100 mg, 0.38 mmol) was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 16 hours and then treated with 1-methyl-5-aminoindazole (56 mg, 0.38 mmol). The reaction was continuously stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was triturated with Et 2 O. The solid was collected by filtration and then purified by preparative HPLC to give 44 mg (27%) of the title product. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.78 (d, J = 4.8, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.14 -7.18 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.9, 1H), 7.52-759 (m, 1H) 7.89-7.96 (m, 2H), 8.23 (t, J = 9.0, 1H), 8.49 (d, J = 4.9, 1H), 8.57-8. 63 (m, 1 H), 8.71-8.81 (m, 1 H), 9.06 (s, 1 H); MS LC-MS [M + H] + = 435.1; mp 231-234 ° C.
実施例2
方法E−1b
4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸メチルの調製
Example 2
Method E-1b
Preparation of methyl 4- [3-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxylate
CH2Cl2(3mL)中の4−(3−アミノ−フェノキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.79g,5.35ミリモル)の溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.87g,5.35ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて12時間攪拌した。CH2Cl2(4mL)中の1−メチル−5−アミノインダゾール(1.02g,6.96ミリモル)の溶液を加え、混合物を室温にてさらに8時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。CH2Cl2/メタノール(95:5)で溶出するカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、850mg(38%)の標記化合物が得られた。1H−NMR(CD3OD)δ8.57(dd,1H),7.95(d,1H),7.87(d,1H),7.54(d,1H),7.53−7.51(m,2H),7.47−7.32(m,2H),7.32(d,1H),7.21(dd,1H),6.86(dd,1H).4.07(s,3H),3.96(s,3H);MS LC−MS[M+H]+=418.2,RT=2.91分。 To a solution of 4- (3-amino-phenoxy) -pyridine-2-carboxylic acid methyl ester (0.79 g, 5.35 mmol) in CH 2 Cl 2 (3 mL) was added 1,1′-carbonyldiimidazole (0 .87 g, 5.35 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. A solution of 1-methyl-5-aminoindazole (1.02 g, 6.96 mmol) in CH 2 Cl 2 (4 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for an additional 8 hours. The mixture was concentrated in vacuo. Purification of the crude product by column chromatography eluting with CH 2 Cl 2 / methanol (95: 5) gave 850 mg (38%) of the title compound. 1 H-NMR (CD 3 OD) δ 8.57 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.53-7 .51 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H). 4.07 (s, 3H), 3.96 (s, 3H); MS LC-MS [M + H] + = 418.2, RT = 2.91 min.
実施例3
方法E−2
N−{4−[(2−アセチルピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)尿素の調製
Example 3
Method E-2
Preparation of N- {4-[(2-acetylpyridin-4-yl) oxy] phenyl} -N ′-(1-methyl-1H-indazol-5-yl) urea
無水DCE(1.1mL)および無水THF(1.1mL)中の1−メチル−5−アミノインダゾール(48.4mg,0.33ミリモル)の溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(65.1mg,0.39,1.2当量)を加え、反応混合物をアルゴン下で65℃にて攪拌した。16時間後、無水DCE(3.3mL)中の1−[4−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−2−イル]エタノン(75mg,0.33ミリモル,1.0当量)の溶液を雰囲気温度にて加え、反応混合物をアルゴン下で65℃にて20時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。60ないし80%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するMPLC(biotage)での精製、および酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化により、98.2mg(74.4%)の標記化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.79(s,1H),8.68(s,1H),8.58(d,J=5.7Hz,1H),7.93(d,J=1.0Hz,1H),7.89(d,J=1.2Hz,1H),7.58tないし7.53(m,3H),7.35(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.26(d,J=2.7Hz,1H),7.21(dd,J=5.4,2.4Hz,1H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),3.99(s,3H),2.59(s,3H);MS LC−MS[M+H]+=4.02,RT=2.41分;TLC(75% 酢酸エチル/ヘキサン),Rf=0.11。
To a solution of 1-methyl-5-aminoindazole (48.4 mg, 0.33 mmol) in anhydrous DCE (1.1 mL) and anhydrous THF (1.1 mL) was added 1,1′-carbonyldiimidazole (65.1 mg). , 0.39, 1.2 eq) and the reaction mixture was stirred at 65 ° C. under argon. After 16 hours, a solution of 1- [4- (4-aminophenoxy) pyridin-2-yl] ethanone (75 mg, 0.33 mmol, 1.0 equiv) in anhydrous DCE (3.3 mL) was brought to ambient temperature. And the reaction mixture was stirred at 65 ° C. under argon for 20 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water and the organic layer was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by MPLC (biotage) eluting with 60-80% ethyl acetate / hexanes and crystallization from ethyl acetate-hexanes afforded 98.2 mg (74.4%) of the title compound as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.58 t to 7.53 (m, 3 H), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.. 1 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz) , 2H), 3.99 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); MS LC-MS [M + H] + = 4.02, RT = 2.41 min; TLC (75% ethyl acetate / hexanes) ), R f = 0.11.
実施例4
方法E−3a
4−(4−{[(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチル−ピリジン−2−カルボキサミドの調製
Example 4
Method E-3a
Preparation of 4- (4-{[(1,3-benzothiazol-6-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methyl-pyridine-2-carboxamide
工程1:N−(1−イミダゾール)−N’−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)フェニル)−尿素の調製 Step 1: Preparation of N- (1-imidazole) -N '-(4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) phenyl) -urea
CH2Cl2(40mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(6.66g,41.1ミリモル)およびイミダゾール(2.80g,41.1ミリモル)のスラリーに、0℃にて、CH2Cl2(8mL)中の4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニリン(1.0g,4.11ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、冷水(40mL)で素早く洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、約16mlまで濃縮した。CH2Cl2中の粗生成物をさらに精製することなく引き続いての反応で用いた。 To a slurry of 1,1′-carbonyldiimidazole (6.66 g, 41.1 mmol) and imidazole (2.80 g, 41.1 mmol) in CH 2 Cl 2 (40 mL) at 0 ° C., CH 2 Cl 2 (8 mL) solution of 4- (2- (N- methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline (1.0 g, 4.11 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then washed quickly with cold water (40 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to about 16 ml. The crude product in CH 2 Cl 2 was used in subsequent reactions without further purification.
工程2:標記化合物4−(4−{[(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}−フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドの調製
CH2Cl2(4mL)中の粗製N−(1−イミダゾール)−N’−(4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)−フェニル)尿素の溶液に、室温にて、CH2Cl2(3mL)中の6−アミノベンゾチアゾール(135mg,0.90ミリモル)の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を40℃にて2日間加熱した。得られた沈殿を濾過し、CH2Cl2で洗浄して、256mg(60%)の標記化合物を白色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.22(s,1H),9.02(s,1H),8.93(s,1H),8.78(q,J=5.1Hz,1H),8.50(d,J=5.7Hz,1H),8.38(d,J=1.8Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.61(d,J=9.3Hz,2H),7.51(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.39(d,J=3.0Hz,1H),7.19〜7.13(m,3H),2.78(d,J=5.4Hz,3H);MS LC−MS[M+H]+=420.2,RT=2.51分。
Step 2: The title compound was prepared from 4- (4 - {[(1,3-benzothiazol-6-ylamino) carbonyl] amino} - phenoxy) -N- Preparation of methyl 2-carboxamide CH 2 Cl 2 (4 mL) in Of crude N- (1-imidazole) -N ′-(4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) -phenyl) urea at room temperature in CH 2 Cl 2 (3 mL) A solution of 6-aminobenzothiazole (135 mg, 0.90 mmol) in was added slowly. The reaction mixture was heated at 40 ° C. for 2 days. The resulting precipitate was filtered and washed with CH 2 Cl 2 to give 256 mg (60%) of the title compound as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.78 (q, J = 5.1 Hz, 1H) ), 8.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (D, J = 9.3 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19- 7.13 (m, 3H), 2.78 (d, J = 5.4 Hz, 3H); MS LC-MS [M + H] + = 420.2, RT = 2.51 min.
実施例5
方法E−3b
4−(4−{[(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}−フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドの調製
Example 5
Method E-3b
Preparation of 4- (4-{[(1,3-benzothiazol-6-ylamino) carbonyl] amino} -phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide
標記化合物は、6−アミノベンゾチアゾールを1−N−メチル−6−アミノインダゾールで置き換え、かつ4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニリンを3−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニリンで置き換え、4−(4−{[(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)カルバモイル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドにつき記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(CD3OD)δ8.58(d,1H),7.94ないし7.92(m,2H),7.71(d,1H),7.66(d,1H),7.59(t,1H),7.49(dd,1H),7.33(dd,1H),7.24(dd,1H),7.00(dd,1H),6.97(dd,1H),4.02(s,3H),2.96(s,3H);MS LC−MS[M+H]+=417.2,RT=2.46分。 The title compound replaces 6-aminobenzothiazole with 1-N-methyl-6-aminoindazole and 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline with 3- (2- (N Described for 4- (4-{[(1,3-benzothiazol-6-ylamino) carbamoyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide, replaced with -methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline Prepared in the same manner as 1 H-NMR (CD 3 OD) δ 8.58 (d, 1H), 7.94 to 7.92 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7 .59 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.96 (s, 3H); MS LC-MS [M + H] + = 417.2, RT = 2.46 min.
表1に示すさらなる化合物は、容易に入手できるおよび/またはその合成が本明細書に教示されている適当な出発物質を選択し、前記した方法Eのプロセスまたは当該分野で公知の他の標準化学プロセスを用いることによって、前記したように調製した。 Additional compounds shown in Table 1 can be readily obtained and / or selected from appropriate starting materials whose synthesis is taught herein and the process of Method E described above or other standard chemistries known in the art. Prepared as described above by using the process.
*以下はLCMS条件である:HPLC−エレクトロスプレー質量スペクトル(HPLC ES−MS)は、2つのGilson 306ポンプ、Gilson 215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレイディテクター、YMC Pro C−18カラム(2×23mm,120A)、およびz−スプレーエレクトロスプレイイオン化を備えたMiromass LCZ単一四極質量スペクトロメーターを装備したGilson HPLCシステムを用いて得られた。スペクトルは2秒間にわたって120ないし1000amuでスキャンした。ELSD(蒸発光散乱ディテクター)データもアナログチャネルとして獲得した。グラジエント溶出は、0.02%TFAを含む水中の2%アセトニトリルとしての緩衝液A、および0.02%TFAを含むアセトニトリル中の2%水としての緩衝液Bにて1.5mL/分で用いた。試料は以下のように溶出させた:0.5分間の90%Aから3.5分間にわたって95%Bまでのスロープとし、95%Bにて0.5分間保持し、次いで、カラムを0.1分かけて初期の状態に戻す。全実行時間は4.8分である。
**commは「商業的に入手可能」を意味する。
* The following are LCMS conditions: HPLC-electrospray mass spectrum (HPLC ES-MS) shows two Gilson 306 pumps, Gilson 215 autosampler, Gilson diode array detector, YMC Pro C-18 column (2 × 23 mm, 120A). ), And a Gilson HPLC system equipped with a Miramass LCZ single quadrupole mass spectrometer with z-spray electrospray ionization. The spectrum was scanned from 120 to 1000 amu for 2 seconds. ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) data was also acquired as an analog channel. Gradient elution is used at 1.5 mL / min with buffer A as 2% acetonitrile in water containing 0.02% TFA and buffer B as 2% water in acetonitrile containing 0.02% TFA. It was. The sample was eluted as follows: slope from 90% A for 0.5 minutes to 95% B over 3.5 minutes, hold at 95% B for 0.5 minutes, then the column was reduced to 0. Return to the initial state over 1 minute. The total execution time is 4.8 minutes.
** comm means "commercially available".
式Iの他の化合物は、本明細書中に記載した方法、または当該分野で知られた他の方法を用い、かつ当業者によって容易に認識されるであろう適当な出発物質および/または中間体を用いて調製することができる。 Other compounds of Formula I are suitable starting materials and / or intermediates using methods described herein, or other methods known in the art, and will be readily recognized by those skilled in the art. It can be prepared using the body.
一般的方法F:アリールイソシアネートへのアニリン付加を介する置換尿素類
実施例104
方法F−1a
N−メチル−4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミドの調製
General Method F: Substituted Ureas via Addition of Aniline to Aryl Isocyanate Example 104
Method F-1a
N-methyl-4- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide Preparation of
0℃にて、DCM(1mL)中の4−(2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ)アニリン(143mg,0.59ミリモル)のスラリーに、DCM(1mL)中の2,2,4,4−テトラフルオロ−6−イソシアナト−1,3−ベンゾジオキセン(150mg,0.60ミリモル)の溶液を滴下した。反応混合物を室温にて12時間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、DCMで洗浄して、目的の生成物(125mg,41%)を白色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.14(s,1H),9.00(s,1H),8.76(q,J=4.5Hz,1H),8.48(d,J=5.4Hz,1H),8.10(d,J=2.7Hz,1H),7.68(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.60ないし7.55(m,2H),7.43(d,J=9.0Hz,1H),7.36(d,J=2.4Hz,1H),7.20ないし7.11(m,3H),2.76(d,J=4.5Hz,3H);MS LC−MS[M+H]+=493.1,RT=3.27分。 To a slurry of 4- (2- (N-methylcarbamoyl) -4-pyridyloxy) aniline (143 mg, 0.59 mmol) in DCM (1 mL) at 0 ° C., 2,2 in DCM (1 mL). , 4,4-Tetrafluoro-6-isocyanato-1,3-benzodioxene (150 mg, 0.60 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The resulting precipitate was filtered and washed with DCM to give the desired product (125 mg, 41%) as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.76 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.60 to 7.55 ( m, 2H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 to 7.11 (m, 3H), 2. 76 (d, J = 4.5 Hz, 3H); MS LC-MS [M + H] + = 493.1, RT = 3.27 min.
実施例105
方法F−1b
4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸メチルの調製
Example 105
Method F-1b
Preparation of methyl 4- [3-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxylate
2,2,4,4−テトラフルオロ−6−イソシアナト−1,3−ベンゾジオキセン(0.816g,3.28ミリモル)の攪拌溶液に、DCM(13mL)中の4−(3−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.800g,3.28ミリモル)を何回かに分けて添加した。添加から1分以内に、均一な内容物は白色かつ不透明に変化し、室温にて12時間攪拌した。不均一な混合物を濾過し、固体生成物を反復してDCMで洗浄して、残存する出発物質を除去した。目的の生成物を白色粉末(1.36g(83%))として集めた。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.08(d,2H),8.59(s,1H),8.07(s,1H),7.60(dd,1H),7.37(m,4H),7.25(d,1H),7.20(dd,1H),6.80(d,1H),3.82(s,3H);MS LC MS[M+H]+=494.1,RT=3.23分。 To a stirred solution of 2,2,4,4-tetrafluoro-6-isocyanato-1,3-benzodioxene (0.816 g, 3.28 mmol) was added 4- (3-aminophenoxy) pyridine in DCM (13 mL). 2-Carboxylic acid methyl ester (0.800 g, 3.28 mmol) was added in several portions. Within 1 minute of addition, the uniform content turned white and opaque and was stirred at room temperature for 12 hours. The heterogeneous mixture was filtered and the solid product was washed repeatedly with DCM to remove residual starting material. The desired product was collected as a white powder (1.36 g (83%)). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.08 (d, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.37 ( m, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.82 (s, 3H); MS LC MS [M + H] + = 494 .1, RT = 3.23 minutes.
実施例107
方法F−2
4−(3−フルオロ−4−{[(キノキサリン−2−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチル−ピリジン−2−カルボキサミドの調製
Example 107
Method F-2
Preparation of 4- (3-Fluoro-4-{[(quinoxalin-2-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methyl-pyridine-2-carboxamide
無水THF(5.7mL)中の4−[4−アミノ−3−(フルオロ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(150.0mg,0.57ミリモル)の溶液に、トリホスゲン(63mg,0.21ミリモル,0.37当量)およびジイソプロピルエチルアミン(0.12mL,0.69ミリモル,1.2当量)を加え、反応混合物を75℃にて攪拌した。3時間後、無水DMF(2.8mL)中の2−アミノキノキサリン(83.3mg,0.57ミリモル,1.0当量)の溶液を加え、反応混合物を75℃にて17時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をシリカ上に吸収させ、10%メタノール/酢酸エチルで溶出するMPLC(biotage)によって精製した。DCM/メタノールからの粉砕により、25.0mg(10.1%)の標記生成物を黄色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ11.75(s,1H),10.75(s,1H),8.89(s,1H),8.79(br q,J=5.1Hz,1H),8.53(d,J=6.0Hz,1H),8.38(t,J=9.0Hz,1H),8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.82(d,J=3.9Hz,2H),7.70ないし7.64(m,1H),7.47ないし7.42(m,2H),7.20(dd,J=5.4,2.4Hz,1H),7.14(d,J=8.7Hz,1H)2.78(d,J=4.8Hz,3H);TLC(100% EA),Rf=0.20;MS LC−MS[M+H]+=433),RT=2.86分。 To a solution of 4- [4-amino-3- (fluoro) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide (150.0 mg, 0.57 mmol) in anhydrous THF (5.7 mL) was added triphosgene (63 mg, 0.21 mmol, 0.37 eq) and diisopropylethylamine (0.12 mL, 0.69 mmol, 1.2 eq) were added and the reaction mixture was stirred at 75 ° C. After 3 hours, a solution of 2-aminoquinoxaline (83.3 mg, 0.57 mmol, 1.0 equiv) in anhydrous DMF (2.8 mL) was added and the reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 17 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water and the organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The crude material was absorbed onto silica and purified by MPLC (biotage) eluting with 10% methanol / ethyl acetate. Trituration from DCM / methanol gave 25.0 mg (10.1%) of the title product as a yellow solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.75 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.79 (br q, J = 5.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7. 82 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.70 to 7.64 (m, 1H), 7.47 to 7.42 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 5.4) , 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H); TLC (100% EA), R f = 0.20. MS LC-MS [M + H] + = 433), RT = 2.86 min.
実施例108
方法F−3
4−(3−{[(1H−インダゾール−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製
Example 108
Method F-3
Preparation of 4- (3-{[(1H-indazol-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide dihydrochloride
工程1:5−イソシアナト−インダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製 Step 1: Preparation of 5-isocyanato-indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
トルエン(8.9mL,17ミリモル)およびCH2Cl2(80mL)中のホスゲンの1.93M溶液の0℃混合物に、CH2Cl2(20mL)中の5−アミノ−インダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2g,8.5ミリモル)およびピリジン(3.5mL,43ミリモル)の溶液を滴下した。反応混合物を1.5時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、さらに精製することなく用いた。 To a 0 ° C. mixture of a 1.93M solution of phosgene in toluene (8.9 mL, 17 mmol) and CH 2 Cl 2 (80 mL) was added 5-amino-indazole-1-carboxylic acid in CH 2 Cl 2 (20 mL). A solution of tert-butyl ester (2 g, 8.5 mmol) and pyridine (3.5 mL, 43 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (100 mL) and used without further purification.
工程2:N−(1−tert−ブチルカルボキシル−インダゾ−5−イル)−N’−[(3−(2−(N−メチルカルボキシル)−4−ピリジルオキシ)フェニル]尿素の調製 Step 2: Preparation of N- (1-tert-butylcarboxyl-indazo-5-yl) -N '-[(3- (2- (N-methylcarboxyl) -4-pyridyloxy) phenyl] urea
CH2Cl2(5mL)中の4−(3−アミノフェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド(108mg,0.39ミリモル)の溶液に、CH2Cl2(5mL)中の粗製5−イソシアナト−インダゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.39ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を室温にて12日間攪拌した。得られたスラリーを約1mLのメタノールで希釈した。得られた透明な溶液を、70%酢酸エチル/ヘキサン、続いて100%酢酸エチルで溶出するMPLC(Biotage)によって精製して、N−(1−tert−ブチルカルボキシル−インダゾ−5−イル−N’−[(3−(2−(N−メトキシカルボニル)−4−ピリジルオキシ)フェニル]尿素(63mg,32%)を白色固体として得た:TLC(80% 酢酸エチル/ヘキサン)Rf0.36;ES−LCMS(相対存在量)m/z 503(MH+,100%);HRMS計算値503.203744,実測値503.20344。 CH 2 Cl 2 (5 mL) solution of 4- (3-aminophenoxy) pyridine-2-carboxamide (108 mg, 0.39 mmol) to a solution of crude 5-isocyanato in CH 2 Cl 2 (5 mL) - indazole - A solution of 1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.39 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 days. The resulting slurry was diluted with about 1 mL of methanol. The resulting clear solution was purified by MPLC (Biotage) eluting with 70% ethyl acetate / hexane followed by 100% ethyl acetate to give N- (1-tert-butylcarboxyl-indazo-5-yl-N '-[(3- (2- (N-methoxycarbonyl) -4-pyridyloxy) phenyl] urea (63 mg, 32%) was obtained as a white solid: TLC (80% ethyl acetate / hexane) R f 0. 36; ES-LCMS (relative abundance) m / z 503 (MH <+> , 100%); HRMS calculated 503.20344, found 503.0344.
工程3:標記化合物4−(3−{[(1H−インダゾール−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン‐2−カルボキサミド二塩酸塩の調製
N−(1−tert−ブチルカルボキシル‐インダゾ−5−イル)−N’―[(3−(2−(N−メチルカルボキシル)−4−ピリジルオキシ)フェニル]尿素(29mg、0.06ミリモル)をエーテル中の2M HCl溶液(5mL,10ミリモル)に取った。反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物(28mg、100%)を黄色固体として得た:遊離塩基TLC(酢酸エチル)Rf0.27;ES−LCMS(相対存在量)m/z 403(MH+,100%);HRMS計算値403.15132,実測値403.15112。
Step 3: Preparation of the title compound 4- (3-{[(1H-indazol-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide dihydrochloride N- (1-tert-butylcarboxyl) -Indazo-5-yl) -N '-[(3- (2- (N-methylcarboxyl) -4-pyridyloxy) phenyl] urea (29 mg, 0.06 mmol) in 2M HCl solution in ether (5 mL The reaction mixture was stirred overnight and the resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (28 mg, 100%) as a yellow solid: free base TLC (ethyl acetate) R f 0.27; ES-LCMS (relative abundance) m / z 403 (MH + , 100%); HRMS calculated 403.15132, found 403.15112.
表2に示されたさらなる化合物は、容易に入手できるおよび/またはその合成が本明細書中で教示されている適当な出発物質を選択し、前記した方法Fのプロセス、または当該分野で知られた他の標準的な化学的プロセスを用いることによって、前記したように調製した。 Additional compounds shown in Table 2 are readily available and / or selected from appropriate starting materials whose synthesis is taught herein and are described in the process of Method F described above, or known in the art. Prepared as described above by using other standard chemical processes.
*以下にLCMS条件を示す:HPLC−エレクトロスプレー質量スペクトル(HPLC ES−MS)は、2つのGilson 306ポンプ、Gilson 215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレイディテクター、YMC Pro C-18カラム(2×23mm、120A)、およびz−スプレーエレクトロスプレーイオン化を伴うMicromassLCZ単一四極質量スペクトルメーターを装備したGilson HPLCシステムを用いて得た。スペクトルは2秒間にわたって120ないし1000amuでスキャンした。また、ELSD(蒸発光散乱ディテクター)データもアナログチャネルとして獲得した。0.02%TFAを含む水中の2%アセトニトリルとしての緩衝液A、および0.02%TFAを含むアセトニトリル中の2%水としての緩衝液Bでのグラジエントでの溶出を、1.5mL/分で用いた。試料は以下のようにして溶出させた:3.5分間にわたって、0.5分間の90%のAから95%Bのスロープとし、95%Bにおいて0.5分間保持し、次いで、カラムを0.1分間かけて初期の条件に戻す。合計実行時間は4.8分である。
**commは「商業的に入手可能」を意味する。
だ
* LCMS conditions are shown below: HPLC-electrospray mass spectrum (HPLC ES-MS) shows two Gilson 306 pumps, Gilson 215 autosampler, Gilson diode array detector, YMC Pro C-18 column (2 × 23 mm, 120 A) ), And using a Gilson HPLC system equipped with a Micromass LCZ single quadrupole mass spectrometer with z-spray electrospray ionization. The spectrum was scanned from 120 to 1000 amu for 2 seconds. ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) data was also acquired as an analog channel. Gradient elution was performed at 1.5 mL / min with buffer A as 2% acetonitrile in water containing 0.02% TFA and buffer B as 2% water in acetonitrile containing 0.02% TFA. Used in. The sample was eluted as follows: 90% A to 95% B slope for 0.5 minutes over 3.5 minutes, hold at 95% B for 0.5 minutes, then column was Return to initial conditions over 1 minute. The total execution time is 4.8 minutes.
** comm means "commercially available".
Is
式Iの他の化合物は本明細書に記載された方法、または当該分野で知られた方法を用い、かつ当業者に容易に認識されるであろう適当な出発物質および/または中間体を用いて調製し得る。 Other compounds of formula I use the methods described herein, or methods known in the art, and appropriate starting materials and / or intermediates that will be readily recognized by those skilled in the art. Can be prepared.
一般的方法GおよびH:求核性アルキルアミンによるエステル置換を介する拡張されたアミドの調製 General methods G and H: Preparation of extended amides via ester substitution with nucleophilic alkylamines
実施例145
方法G−1a
N−[3−(1H−イミダゾール−1イル)プロピル]−4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミドの調製
Example 145
Method G-1a
N- [3- (1H-imidazol-1yl) propyl] -4- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino ] Carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide
THF(2ml)中の4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸メチル(80mg,0.16ミリモル)および塩化マグネシウム(16mg,0.16ミリモル)の混合物に、室温にて、1−(3−アミノプロピル)イミダゾール(0.04mL,0.32ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて3日間攪拌した。固体を濾過し、CH2Cl2中の10%メタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、2ないし5%メタノール/CH2Cl2で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、44mg(45%)の標記化合物を白色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.19(s,1H),9.05(s,1H),8.97(t,1H),8.54(d,1H),8.13(d,1H),7.70−7.58(m,4H),7.42(d,1H),7.38(d,1H),7.19−7.16(m,4H),6.87(s,1H),3.97(t,2H),3.24(q,2H),1.95(quin,2H);MS LC−MS(MH)+=587.1,RT=3.14分。 4- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2 in THF (2 ml) -To a mixture of methyl carboxylate (80 mg, 0.16 mmol) and magnesium chloride (16 mg, 0.16 mmol) at room temperature, 1- (3-aminopropyl) imidazole (0.04 mL, 0.32 mmol). Was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 days. The solid was filtered and washed with 10% methanol in CH 2 Cl 2 . The combined filtrates were concentrated to dryness and the residue was purified by column chromatography eluting with 2-5% methanol / CH 2 Cl 2 to give 44 mg (45%) of the title compound as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.97 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.13 ( d, 1H), 7.70-7.58 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.19-7.16 (m, 4H), 6 .87 (s, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 1.95 (quin, 2H); MS LC-MS (MH) + = 587.1, RT = 3. 14 minutes.
実施例146
方法G−1b
N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミドの調製
Example 146
Method G-1b
N- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) -4- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino ) Preparation of phenoxy] pyridine-2-carboxamide
標記化合物は、1−(3−アミノプロピル)イミダゾールを1−(2−アミノエチル)ピロリドンで置き換え、N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミドについて記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(メタノール−d4)δ8.45(d,1H),8.00(d,1H),7.65(dd,1H),7.56(m,3H),7.22(d,1H),7.10(m,2H),7.04(dd,1H),3.57(t,2H),2.77(t,2H),2.67(m,4H),1.83(m,4H);MS LC−MS[M+H]+=576.2,RT=3.16分。 In the title compound, 1- (3-aminopropyl) imidazole was replaced with 1- (2-aminoethyl) pyrrolidone, and N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -4- [4-({ Prepared similarly as described for [(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide. 1 H-NMR (methanol-d 4 ) δ 8.45 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.22 ( d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 3.57 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.83 (m, 4H); MS LC-MS [M + H] + = 576.2, RT = 3.16 min.
実施例147
方法G−1c
N−シクロプロピル−4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン―2−カルボキサミドの調製。
Example 147
Method G-1c
Preparation of N-cyclopropyl-4- [4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide.
標記化合物は、1−(3−アミノプロピル)イミダゾールをシクロプロピルアミンで置き換え、かつ4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸メチルを4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミドで置き換え、N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミドについて記載したのと同様にして調製した。1H−NMR(メタノール−d4/CD2Cl2)δ8.42(d,J=5.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.45−7.57(m,5H),7.08(m,2H),7.02(dd,J=5.5,2.6Hz,1H),4.04(s,3H),2.84(m,1H),0.81(m,2H),0.65(m,2H);MS LC−MS[M+H]+=443.2,RT=2.51分。 The title compound is 1- (3-aminopropyl) imidazole replaced with cyclopropylamine and 4- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin- 6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxylate methyl 4- [4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine -2-carboxamide and N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -4- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3- Benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide was prepared as described. 1 H-NMR (methanol-d 4 / CD 2 Cl 2 ) δ 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz) , 1H), 7.45-7.57 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.04 (s , 3H), 2.84 (m, 1H), 0.81 (m, 2H), 0.65 (m, 2H); MS LC-MS [M + H] + = 443.2, RT = 2.51 min .
実施例148
方法H−1a
4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミドの調製
Example 148
Method H-1a
Preparation of 4- [3-({[(1-Methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N- (2-piperidin-1-ylethyl) pyridine-2-carboxamide
工程1:4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸の調製 Step 1: Preparation of 4- [3-({[(1-Methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxylic acid
N−メチル−4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド(80mg,0.19ミリモル)および粉末化水酸化カリウム(0.03g,0.56ミリモル)の混合物をメタノール/水(4mL,3:1)に溶解させ、反応混合物を40℃にて3時間加熱した。溶媒を真空で除去し、粗製残渣を水(5mL)に溶解させ、IN塩酸での中和に際して沈殿した。沈殿した固体を水、次いでCH2Cl2で洗浄して、0.55g(70%)の該カルボン酸を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.97(s,1H),9.77(s,1H),8.46(d,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.51(d,1H),7.43−7.34(m,5H),7.07(dd,1H),6.73(dd,1H),3.97(s,3H);MS LC−MS(M+H)+=404.1,RT=2.45分。 N-methyl-4- [3-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide (80 mg, 0.19 mmol) and powdered water A mixture of potassium oxide (0.03 g, 0.56 mmol) was dissolved in methanol / water (4 mL, 3: 1) and the reaction mixture was heated at 40 ° C. for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the crude residue was dissolved in water (5 mL) and precipitated upon neutralization with IN hydrochloric acid. The precipitated solid was washed with water and then CH 2 Cl 2 to give 0.55 g (70%) of the carboxylic acid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.97 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 ( s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43-7.34 (m, 5H), 7.07 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.97 (s , 3H); MS LC-MS (M + H) + = 404.1, RT = 2.45 min.
工程2:標記化合物4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミドの調製
4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(0.07g,0.17ミリモル)をDMF(2.5mL)に溶解させ、続いて、1−(2−アミノエチル)ピリジン(0.02g、0.17ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.05g、0.38ミリモル)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.05g、0.26ミリモル)、およびN−メチルモルホリン(0.04g、0.38ミリモル)を順にさらに添加した。混合物を室温で12時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。粗製残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、水(3mL)で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取用HPLCによって精製した。単離された生成物を水性Na2CO3で洗浄して、0.07g(78%)の標記化合物を得た。1H−NMR(CD3OD)δ8.51(d,1H),7.91(s,1H),7.84(d,1H),7.59(d,1H),7.50−7.46(m,2H),7.41−7.36(m,2H),7.26(dd,1H),7.10(dd,1H),6.81−6.77(dd,1H),4.03(s,3H),3.60(t,2H),2.78−2.71(m,6H),1.69−1.51(m,6H);MS LC−MS(M+H)+=514.3,RT=2.62分。
Step 2: Title compound 4- [3-({[(1-Methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N- (2-piperidin-1-ylethyl) pyridine-2- Preparation of carboxamide 4- [3-({[(1-Methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -pyridine-2-carboxylic acid (0.07 g, 0.17 mmol) was prepared. Dissolved in DMF (2.5 mL), followed by 1- (2-aminoethyl) pyridine (0.02 g, 0.17 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0.05 g, 0.38 mmol), 1 -[3- (Dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.05 g, 0.26 mmol), and N-methylmorpholine (0.04 g , 0.38 mmol) in this order. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours and the solvent was removed in vacuo. The crude residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (10 mL) and washed with water (3 mL). The solvent was removed in vacuo and the crude product was purified by preparative HPLC. The isolated product was washed with aqueous Na 2 CO 3 to give 0.07 g (78%) of the title compound. 1 H-NMR (CD 3 OD) δ 8.51 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50-7 .46 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.81-6.77 (dd, 1H) ), 4.03 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 2.78-2.71 (m, 6H), 1.69-1.51 (m, 6H); MS LC-MS (M + H) + = 514.3, RT = 2.62 min.
実施例149
方法H−1b
4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ]フェノキシ−N−ピリジン−3−イルピリジン−2−カルボキサミドの調製
Example 149
Method H-1b
Preparation of 4- [3-({[(1-Methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino] phenoxy-N-pyridin-3-ylpyridin-2-carboxamide
標記化合物は、1−(2−アミノエチル)ピリジンを3−アミノピリジンで置き換え、4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]―N―(2−ピペリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミドにつき記載したのと同様に調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ10.39(s,1H),8.93(s,1H),8.72(s,1H),8.63(d,J=5.4Hz,1H),8.38ないし8.36(m,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.91ないし7.86(m,3H),7.85ないし7.51(m,3H),7.42(t,J=2.1Hz,1H),7.52ないし7.17(m,4H),6.85(dd,J=2.4,1.5Hz,1H),3.98(s,3H);MS LC−MS(M+H)+=480.1,RT=2.81分。 The title compound is a 4- [3-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] in which 1- (2-aminoethyl) pyridine is replaced with 3-aminopyridine. Prepared as described for -N- (2-piperidin-1-ylethyl) pyridine-2-carboxamide. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.39 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 5.4 Hz, 1 H ), 8.38 to 8.36 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 to 7.86 (m, 3H), 7.85 to 7.51. (M, 3H), 7.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 to 7.17 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H); MS LC-MS (M + H) + = 480.1, RT = 2.81 min.
方法I:ニトリルの加水分解を介するカルボキサミドの合成のための一般的方法 Method I: General Method for the Synthesis of Carboxamide via Nitrile Hydrolysis
実施例150
方法1
4−[3,5−ジフルオロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミドの調製
Example 150
Method 1
4- [3,5-difluoro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2 -Preparation of carboxamide
アセトン(2ml)および水(1ml)中のN−{4−[(2−シアノピリジン−4−イル)オキシ]−2,6−ジフルオロフェニル}−N’―(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)尿素(100mg,0.20ミリモル)の溶液を過炭酸ナトリウム(25%H2O2含有、320mg,2.0ミリモル)で処理し、混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20ml)および水(10ml)の間に分配した。有機層を水(10ml)および食塩水(5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールから結晶化して、42mg(41%)の標記化合物を白色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.48(s,1H),8.56(d,J=6.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J=2.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),7.46(d,J=2.3Hz,1H),7.41(d,J=9.3Hz,1H),7.25(m,2H);MS GC−MS M+=515.0,RT=3.63分。 N- {4-[(2-cyanopyridin-4-yl) oxy] -2,6-difluorophenyl} -N ′-(2,2,4,4- in acetone (2 ml) and water (1 ml) A solution of tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) urea (100 mg, 0.20 mmol) was treated with sodium percarbonate (containing 25% H 2 O 2 , 320 mg, 2.0 mmol). The mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (20 ml) and water (10 ml). The organic layer was washed with water (10 ml) and brine (5 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from methanol to give 42 mg (41%) of the title compound as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.48 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H) ), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d , J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H); MS GC-MS M + = 515.0, RT = 3.63 Minutes.
一般的方法J:酸化 General method J: oxidation
実施例151
方法J−1
N−メチル−4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−1−オキソ−2−カルボキサミドの調製
Example 151
Method J-1
N-methyl-4- [3-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-1-oxo Preparation of 2-carboxamide
DCM(3mL)およびTHF(3mL)中のN−メチル−4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド(100mg,0.20ミリモル)の溶液に、mCPBA(140mg,0.81ミリモル)を加えた。これを48時間攪拌し、形成された沈殿を集め、DCMおよびメタノールで洗浄して、53mg(48%)の標記化合物を白色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ11.37(br q,J=4.8Hz,1H),9.14(d,J=15.6Hz,2H),8.40(d,J=7.2Hz,1H),8.08(d,J=2.7Hz,1H),7.63(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.59(d,J=3.6Hz,1H),7.49(t,J=1.8Hz,1H),7.44ないし7.38(m,2H),7.33ないし7.26(m,2H),6.87ないし6.83(m,1H),2.85(d,J=5.1Hz,3H);MS LC−MS(M+H)+=509.2,RT=3.54分。 N-methyl-4- [3-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] in DCM (3 mL) and THF (3 mL) To a solution of carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide (100 mg, 0.20 mmol) was added mCPBA (140 mg, 0.81 mmol). This was stirred for 48 hours and the formed precipitate was collected and washed with DCM and methanol to give 53 mg (48%) of the title compound as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.37 (br q, J = 4.8 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 7 .2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3. 6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 to 7.38 (m, 2H), 7.33 to 7.26 (m, 2H), 6.87 to 6.83 (m, 1H), 2.85 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS LC-MS (M + H) + = 509.2, RT = 3.54 min.
実施例152
方法J−2
N−メチル−4−[3−(メチルスルホニル)―4―({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド
Example 152
Method J-2
N-methyl-4- [3- (methylsulfonyl) -4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) Phenoxy] pyridine-2-carboxamide
0℃において、無水1:1v/v DCM/THF(3.0mL)中のN−メチル−4−[3−(メチルチオ)−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド(150mg,0.28ミリモル)に、mCPBA(162.7mg,0.61ミリモル,2.2当量)を加え、反応混合物を室温にて17時間攪拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、73.3mg(46.1%)の標記化合物を白色固体として得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ10.31(s,1H),8.81(q,J=5.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.55(d,J=5.7Hz,1H),8.23(d,J=9.0Hz,1H),8.15(d,J=2.4Hz,1H),7.70ないし7.59(m,3H),7.47(s,1H),7.45(d,J=6.9Hz,1H),7.21(dd,J=5.4,2.4Hz,1H),3.37(s,3H),2.79(d,J=5.1Hz,3H);MS LC−MS(M+H)+=571.1,RT=3.81分;m.p.222−223.5℃。 N-methyl-4- [3- (methylthio) -4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro--) in anhydrous 1: 1 v / v DCM / THF (3.0 mL) at 0 ° C. 4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide (150 mg, 0.28 mmol) and mCPBA (162.7 mg, 0.61 mmol, 2.2 Equivalent) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium thiosulfate and extracted with ethyl acetate (3 × 100 mL). The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to give 73.3 mg (46.1%) of the title compound as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.81 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 to 7.59 (m, 3H) 7.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.79 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS LC-MS (M + H) + = 571.1, RT = 3.81 min; m. p. 222-223.5 ° C.
表3に示したさらなる化合物は、容易に入手可能なおよび/またはその合成が本明細書中に教示されている適当な出発物質を選択し、前記した方法G、Hおよび/またはIのプロセス、または当該分野で知られた他の標準的な化学プロセスを用い、前記したように調製した。 The additional compounds shown in Table 3 are selected from the appropriate starting materials that are readily available and / or whose synthesis is taught herein, and are described in Process G, H and / or I described above, Or prepared as described above using other standard chemical processes known in the art.
*以下にLCMS条件を示す:HPLC−エレクトロスプレー質量スペクトル(HPLC ES−MS)は、2つのGilson306ポンプ、Gilson 215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレイディテクター、YMC Pro C-18カラム(2×23mm,120A)、およびz−スプレーエレクトロスプレーイオン化を伴うMicromass LCZ単一四極質量スペクトロメーターを装備したGilson HPLCシステムを用いて得た。スペクトルは2秒間にわたって120ないし1000amuでスキャンした。また、ELSD(蒸発光散乱ディテクター)データもアナログチャネルとして獲得した。0.02%TFAを含む水中の2%アセトニトリルとしての緩衝液A、および0.02%TFAを含むアセトニトリル中の2%水としての緩衝液Bでのグラジエントでの溶出を1.5mL/分で用いた。試料は以下のように溶出させた:3.5分間にわたって、0.5分間の90%Aから95%Bへのスロープとし、95%Bに0.5分間保持し、次いで、0.1分間かけてカラムを初期条件に戻す。全実行時間は4.8分である。
**commは「商業的に入手可能」を意味する。
* LCMS conditions are shown below: HPLC-electrospray mass spectrum (HPLC ES-MS) shows two Gilson 306 pumps, Gilson 215 autosampler, Gilson diode array detector, YMC Pro C-18 column (2 × 23 mm, 120A) And a Gilson HPLC system equipped with a Micromass LCZ single quadrupole mass spectrometer with z-spray electrospray ionization. The spectrum was scanned from 120 to 1000 amu for 2 seconds. ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) data was also acquired as an analog channel. Gradient elution at 1.5 mL / min with buffer A as 2% acetonitrile in water containing 0.02% TFA and buffer B as 2% water in acetonitrile containing 0.02% TFA Using. The sample was eluted as follows: 90% A to 95% B slope for 0.5 minutes over 3.5 minutes, held at 95% B for 0.5 minutes, then 0.1 minutes To return the column to the initial conditions. The total execution time is 4.8 minutes.
** comm means "commercially available".
生物学的テスト
c−Raf(Raf−1)生化学的アッセイ
該アッセイで用いた蛋白質の精製
c−Raf生化学のアッセイは、Lckキナーゼによって活性化された(リン酸化された)c−Raf酵素で行った。ポリヘドリンプロモーターの制御下で、(アミノ酸302ないしアミノ酸648までの)GST−c−Raf、およびLck(全長)を発現するバキュロウイルスで細胞を共感染させることによって、Lck−活性化c−Raf(Lck/c−Raf)をSf9昆虫細胞で生産させた。双方のバキュロウイルスを2.5の感染多重度で用い、細胞を感染から48時間後に収穫した。
Biological Test c-Raf (Raf-1) Biochemical Assay Purification of Proteins Used in the Assay The c-Raf biochemical assay was activated (phosphorylated) c-Raf enzyme by Lck kinase I went there. Lck-activated c-Raf by co-infection of cells with GST-c-Raf (from amino acid 302 to amino acid 648) and baculovirus expressing Lck (full length) under the control of the polyhedrin promoter. (Lck / c-Raf) was produced in Sf9 insect cells. Both baculoviruses were used at a multiplicity of infection of 2.5 and cells were harvested 48 hours after infection.
5の感染多重度にてGST−MEK−1(全長)融合蛋白質を発現するバキュロウイルスで細胞を感染させ、次いで、感染から48時間後に細胞を収穫することによって、MEK−1蛋白質をSf9昆虫細胞で生産させた。同様な精製手法をGST−c−Raf302−648およびGST−MEK−1で用いた。 Cells were infected with baculovirus expressing GST-MEK-1 (full length) fusion protein at a multiplicity of infection of 5, and then harvested 48 hours after infection, thereby allowing the MEK-1 protein to be transformed into Sf9 insect cells. It was made to produce. Similar purification procedures were used with GST-c-Raf 302-648 and GST-MEK-1.
トランスフェクトされた細胞を、10mMリン酸ナトリウム、140mM塩化ナトリウムpH7.3、0.5%TritonX−100およびプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する緩衝液中で、1mL当たり100mgの湿潤細胞バイオマスにて懸濁させた。細胞をPolytronホモゲナイザーで破壊し、30分間30,000gで遠心した。30,000g上澄みをGSH−Sepharoseに適用した。50mMトリス、pH8.0、150mM NaClおよび0.01%TritonX−100を含有する緩衝液で樹脂を洗浄した。100mMグルタチオン、50mMトリス、pH8.0、150mM NaClおよび0.01%TritonX−100を含有する溶液で、GST−標識蛋白質を溶出させた。精製された蛋白質を、20mMトリス、pH7.5、150mM NaClおよび20%グリセロールを含有する緩衝液に透析した。 Transfected cells are suspended at 100 mg wet cell biomass per mL in a buffer containing 10 mM sodium phosphate, 140 mM sodium chloride pH 7.3, 0.5% Triton X-100 and protease inhibitor cocktail. I let you. Cells were disrupted with a Polytron homogenizer and centrifuged at 30,000 g for 30 minutes. 30,000 g supernatant was applied to GSH-Sepharose. The resin was washed with a buffer containing 50 mM Tris, pH 8.0, 150 mM NaCl and 0.01% Triton X-100. The GST-labeled protein was eluted with a solution containing 100 mM glutathione, 50 mM Tris, pH 8.0, 150 mM NaCl and 0.01% Triton X-100. The purified protein was dialyzed against a buffer containing 20 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl and 20% glycerol.
生化学アッセイプロトコルおよび結果
該化合物を、3倍希釈を用いて、典型的には50μMないし20nMの範囲のストック濃度までDMSOに系列希釈した(アッセイにおける最終濃度は1μMないし0.4nMの範囲である)。c-Raf生化学アッセイは、96−ウェル Costar ポリプロピレンプレート(Costar 3365)において放射能フィルターマットアッセイとして行った。プレートに、50mM HEPES pH7.5、70mM NaCl、80ngのLck/c-Rafおよび1μgのMEK-1を含有する75μL溶液を負荷した。引き続いて、ATPの付加に先立って、2μLの系列的に希釈された個々の化合物を反応に加えた。反応は、5μMのATPおよび0.3μCi[33P]−ATPを含有する25μL ATP溶液で開始させた。プレートをシールし、32℃にて1時間インキュベートした。50μlの4%リン酸の付加で反応を反応停止させ、Wallac Tomtec ハーベスタ ーを用いてP30フィルターマット(PeikinElmer)上に収穫した。フィルターマットを1%リン酸でまず洗浄し、脱イオン水で第二に洗浄した。フィルターをマイクロ波で乾燥し、シンチレーション流体に浸漬し、Wallac 1205 Betaplate カウンター(Wallac Inc.,Atlanta,GA, U.S.A)で読み取った。結果をパーセント阻害として表した。
Biochemical assay protocol and results The compounds were serially diluted in DMSO using 3 fold dilutions to stock concentrations typically in the range of 50 μM to 20 nM (final concentrations in the assay range from 1 μM to 0.4 nM). ). The c-Raf biochemical assay was performed as a radioactivity filter mat assay in 96-well Costar polypropylene plates (Costar 3365). The plate was loaded with a 75 μL solution containing 50 mM HEPES pH 7.5, 70 mM NaCl, 80 ng Lck / c-Raf and 1 μg MEK-1. Subsequently, 2 μL of serially diluted individual compounds were added to the reaction prior to addition of ATP. The reaction was initiated with a 25 μL ATP solution containing 5 μM ATP and 0.3 μCi [33P] -ATP. The plate was sealed and incubated at 32 ° C. for 1 hour. The reaction was quenched with the addition of 50 μl of 4% phosphoric acid and harvested on a P30 filter mat (PeikinElmer) using a Wallac Tomtec harvester. The filter mat was first washed with 1% phosphoric acid and second washed with deionized water. Filters were microwave dried, immersed in scintillation fluid and read on a Wallac 1205 Betaplate counter (Wallac Inc., Atlanta, GA, USA). Results were expressed as percent inhibition.
%阻害=[100−(Tib/Ti)]×100
式中、
Tib=(阻害剤での1分あたりのカウント)−(バックグラウンド)
Ti=(阻害剤なしでの1分当たりのカウント)−(バックグラウンド)
% Inhibition = [100− (T ib / T i )] × 100
Where
T ib = (counts per minute with inhibitor)-(background)
T i = (counts per minute without inhibitor) − (background)
実施例1ないし174の化合物は、このアッセイで1マイクロモラーで>40%阻害を示す。さらに、実施例1、4、5、8、15、19、21、23、25、32、33ないし36、39ないし43、46ないし63、66ないし86、92ないし94、96、97、101、104、107、109ないし114、116、118ないし121、123ないし131、133、134、136ないし144、149、151、152、154、164、165、167、および170ないし174の化合物は、1マイクロモラーにおいてc−Rafキナーゼの>80%阻害を示す。 The compounds of Examples 1 to 174 show> 40% inhibition at 1 micromolar in this assay. Further, Examples 1, 4, 5, 8, 15, 19, 21, 23, 25, 32, 33 to 36, 39 to 43, 46 to 63, 66 to 86, 92 to 94, 96, 97, 101, 104, 107, 109 to 114, 116, 118 to 121, 123 to 131, 133, 134, 136 to 144, 149, 151, 152, 154, 164, 165, 167, and 170 to 174 have 1 micron Shows> 80% inhibition of c-Raf kinase in moller.
当業者であれば、これまでの情報および当該分野で入手可能な情報を用い、本発明を最大限に利用することができると考える。 Those skilled in the art will be able to make the best use of the present invention using the previous information and information available in the art.
本明細書に記載したような、本発明の精神または範囲を逸脱することなく本発明の変形および修飾をなすことができるのは当業者に明らかなはずである。 It should be apparent to those skilled in the art that variations and modifications of the present invention can be made without departing from the spirit or scope of the invention as described herein.
前記引用の全ての刊行物および特許は参照により本明細書に組み込まれている。
All publications and patents cited above are incorporated herein by reference.
Claims (30)
[式中、Aは、独立して、R1、OR1、S(O)pR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、ハロゲン、オキソ、シアノ、またはニトロである1ないし4個の置換基で所望により置換されていてもよい:
(1)ベンズイミダゾリル、
(2)1,3−ベンゾチアゾリル、
(3)1,2,3−ベンゾトリアゾリル、
(4)1,3−ベンゾオキサゾリル、
(5)2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、
(6)2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、
(7)1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエニル、
(8)1H−インダゾリル、
(9)2H−インダゾリル、
(10)1H−インドリル、
(11)2H−クロメニル、
(12)キノキサリニルまたは
(13)式:
の基;
の二環複素環であり;
Bは、独立して、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C5直鎖または分岐鎖ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、カルボキサミド、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはS(O)pR7である1ないし4個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジルまたはキノリニルであり;
Lは:
(a)−(CH2)m−O−(CH2)l−、
(b)−(CH2)m−(CH2)l−、
(c)−(CH2)m−C(O)−(CH2)l−、
(d)−(CH2)m−NR3−(CH2)l−、
(e)−(CH2)m−NR3C(O)−(CH2)l−、
(f)−(CH2)m−S−(CH2)l−、
(g)−(CH2)m−C(O)NR3−(CH2)l−、または
(h)単結合であり;
mおよびlは、独立して、0ないし4から選択される整数であり;
Mは、独立して、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C5直鎖または分岐鎖ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、ハロゲンまたはニトロである1ないし3個の置換基で所望により置換されていてもよいピリジン環であり;
QはC(O)R4、C(O)OR4またはC(O)NR4R5であり;
R1、R2、R3、R4およびR5の各々は、独立して:
(a)水素、
(b)C1−C5直鎖、分岐鎖または環状アルキル、
(c)フェニル、
(d)C1−C3アルキル−フェニル、
(e)パーハロまでの置換されたC1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、
(f)−(CH2)q−X、ここに、Xは飽和した、部分的に飽和した、または芳香族である、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも1つの原子を含む5または6員複素環、あるいはO、NまたはSである1ないし4個のヘテロ原子を有する8ないし10員の二環ヘテロアリールであり、または
(g)−(CH2)q−Y、ここに、YはC(O)R6、C(O)OR6およびC(O)NR6R7である;
であり;
R6ないしR7の各々は、独立して:
(a)水素、
(b)C1−C5直鎖、分岐鎖または環状アルキル、
(c)フェニル、
(d)C1−C3アルキル−フェニル、または
(e)パーハロまでの置換されたC1−C5直鎖または分岐鎖アルキルであり;
パーハロ置換C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル以外のR1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、独立して、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、パーハロまでの置換されたC1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはニトロである1ないし3個の置換基で所望により置換されていてもよく;
pは0、1または2から選択される整数であり;および
qは1、2、3または4から選択される整数である]
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、プロドラッグまたは代謝産物。 Formula (I):
[Wherein, A is independently R 1 , OR 1 , S (O) p R 1 , C (O) R 1 , C (O) OR 1 , C (O) NR 1 R 2 , halogen, Optionally substituted with 1 to 4 substituents that are oxo, cyano, or nitro:
(1) Benzimidazolyl,
(2) 1,3-benzothiazolyl,
(3) 1,2,3-benzotriazolyl,
(4) 1,3-benzoxazolyl,
(5) 2,3-dihydro-1H-indolyl,
(6) 2,3-dihydro-1H-indenyl,
(7) 1,1-dioxide-2,3-dihydro-1-benzothienyl,
(8) 1H-indazolyl,
(9) 2H-indazolyl,
(10) 1H-in drill,
(11) 2H-chromenyl,
(12) Quinoxalinyl or (13) Formula:
Group of
A bicyclic heterocycle of
B is independently C 1 -C 5 linear or branched alkyl, C 1 -C 5 linear or branched haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, hydroxy, amino, C 1 -C 3 alkylamino, A phenyl, naphthyl, pyridyl or quinolinyl optionally substituted with 1 to 4 substituents which are C 1 -C 6 dialkylamino, carboxamide, halogen, cyano, nitro or S (O) p R 7 ;
L is:
(A) - (CH 2) m -O- (CH 2) l -,
(B) - (CH 2) m - (CH 2) l -,
(C) - (CH 2) m -C (O) - (CH 2) l -,
(D) - (CH 2) m -NR 3 - (CH 2) l -,
(E) - (CH 2) m -NR 3 C (O) - (CH 2) l -,
(F) - (CH 2) m -S- (CH 2) l -,
(G) — (CH 2 ) m —C (O) NR 3 — (CH 2 ) 1 —, or (h) a single bond;
m and l are each independently an integer selected from 0 to 4;
M is independently C 1 -C 5 linear or branched alkyl, C 1 -C 5 linear or branched haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, hydroxy, amino, C 1 -C 3 alkylamino, A pyridine ring optionally substituted with 1 to 3 substituents which are C 1 -C 6 dialkylamino, halogen or nitro;
Q is C (O) R 4 , C (O) OR 4 or C (O) NR 4 R 5 ;
Each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is independently:
(A) hydrogen,
(B) C 1 -C 5 linear, branched or cyclic alkyl,
(C) phenyl,
(D) C 1 -C 3 alkyl - phenyl,
(E) substituted C 1 -C 5 linear or branched alkyl up to perhalo,
(F) - (CH 2) q -X, here, X is saturated, partially saturated, or aromatic, 5 or 6 comprising at least one atom selected from oxygen, nitrogen and sulfur A membered heterocyclic ring, or an 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl having 1 to 4 heteroatoms that are O, N or S, or (g) — (CH 2 ) q —Y, wherein Y Are C (O) R 6 , C (O) OR 6 and C (O) NR 6 R 7 ;
Is;
Each of R 6 through R 7 is independently:
(A) hydrogen,
(B) C 1 -C 5 linear, branched or cyclic alkyl,
(C) phenyl,
(D) C 1 -C 3 alkyl - phenyl, or (e) C 1 -C substituted up to perhalo be 5 straight or branched chain alkyl;
Each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 other than perhalo-substituted C 1 -C 5 linear or branched alkyl is independently C 1 -C 5 linear or branched-chain alkyl, substituted C 1 -C 5 straight or branched chain alkyl of up to perhalo, C 1 -C 3 alkoxy, hydroxy, carboxy, amino, C 1 -C 3 alkylamino, C 1 -C 6 dialkyl Optionally substituted with 1 to 3 substituents which are amino, halogen, cyano or nitro;
p is an integer selected from 0, 1 or 2; and q is an integer selected from 1, 2, 3 or 4]
Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or metabolite thereof.
A=1H−ベンズイミダゾール−5−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=1H−ベンズイミダゾール−5−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=1,3−ベンゾジオキシン−6−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=1,3−ベンゾジオキシン−7−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=1,3−ベンゾジオキシン−8−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=1,3−ベンゾジオキシン−4−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=1,3−ベンゾジオキシン−5−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=1,3−ベンゾジチアゾール−2−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=1,3−ベンゾジチアゾール−5−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=1,3−ベンゾジチアゾール−6−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、または
A=1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル。 The compound of claim 1, wherein A and B are in accordance with one of the following combinations:
A = 1H-benzimidazol-5-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 1H-benzimidazol-5-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 1,3-benzodioxin-6-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 1,3-benzodioxin-7-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 1,3-benzodioxin-8-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 1,3-benzodioxin-4-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 1,3-benzodioxin-5-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 1,3-benzodithiazol-2-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 1,3-benzodithiazol-5-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 1,3-benzodithiazol-6-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 1,2,3-benzotriazol-5-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 1,3-benzoxazol-2-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl, or A = 1,3-benzoxazol-6-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl.
A=1H−ベンズイミダゾリル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1,3−ベンゾジオキシニル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1,3−ベンゾジオキソリル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1,3−ベンゾチアゾリル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1,2,3−ベンゾトリアゾリル;およびB=フェニルまたはピリジニル、または
A=1,3−ベンゾオキサゾリル;およびB=フェニルまたはピリジニル。 The compound of claim 1, wherein A and B are in accordance with one of the following combinations:
A = 1H-benzimidazolyl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1,3-benzodioxinyl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1,3-benzodioxolyl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1,3-benzothiazolyl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1,2,3-benzotriazolyl; and B = phenyl or pyridinyl, or A = 1,3-benzoxazolyl; and B = phenyl or pyridinyl.
A=1H−ベンズイミダゾール−5−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1H−ベンズイミダゾール−6−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1,3−ベンゾジオキシン−6−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1,3−ベンゾジオキシン−7−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1,3−ベンゾジオキシン−8−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1,3−ベンゾジオキソール−4−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1,3−ベンゾジオキソール−5−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1,3−ベンゾチアゾール−2−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1,3−ベンゾチアゾール−5−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1,3−ベンゾチアゾール−6−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、または
A=1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル。 The compound of claim 1, wherein A and B are in accordance with one of the following combinations:
A = 1H-benzimidazol-5-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1H-benzimidazol-6-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1,3-benzodioxin-6-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1,3-benzodioxin-7-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1,3-benzodioxin-8-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1,3-benzodioxol-4-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1,3-benzodioxol-5-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1,3-benzothiazol-2-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1,3-benzothiazol-5-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1,3-benzothiazol-6-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1,2,3-benzotriazol-5-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1,3-benzoxazol-2-yl; and B = phenyl or pyridinyl, or A = 1,3-benzoxazol-6-yl; and B = phenyl or pyridinyl.
A=2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−6−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル。 A compound according to claim 1 wherein A and B are in accordance with one of the following combinations:
A = 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 2,3-dihydro-1H-indol-5-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 2,3-dihydro-1H-indol-6-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 2,3-dihydro-1H-inden-4-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 1,1-dioxide-2,3-dihydro-1-benzothien-6-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl.
A=2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、または
A=1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−6−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル。 The compound of claim 1, wherein A and B are in accordance with one of the following combinations:
A = 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 2,3-dihydro-1H-indol-5-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 2,3-dihydro-1H-indol-6-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 2,3-dihydro-1H-inden-4-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl; and B = phenyl or pyridinyl, or A = 1,1-dioxide-2,3-dihydro-1-benzothien-6-yl; and B = phenyl Or pyridinyl.
A=1H−インダゾール−5−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=2H−インダゾール−5−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=1H−インダゾール−6−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=1H−インドール−5−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、
A=2−オキソ−2H−クロメン−7−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、または
A=1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル。 A compound according to claim 1 wherein A and B are in accordance with one of the following combinations:
A = 1H-indazol-5-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 2H-indazol-5-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 1H-indazol-6-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 1H-indol-5-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl,
A = 2-oxo-2H-chromen-7-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl, or A = 1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl; and B = phenyl , Pyridinyl, naphthyl or quinolinyl.
A=1H−インダゾール−5−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=2H−インダゾール−5−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1H−インダゾール−6−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=1H−インドール−5−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、
A=2−オキソ−2H−クロメン−7−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、または
A=1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル。 The compound of claim 1, wherein A and B are in accordance with one of the following combinations:
A = 1H-indazol-5-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 2H-indazol-5-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1H-indazol-6-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 1H-indol-5-yl; and B = phenyl or pyridinyl,
A = 2-oxo-2H-chromen-7-yl; and B = phenyl or pyridinyl, or A = 1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl; and B = phenyl or pyridinyl.
A=キノキサリン−2−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル、または
A=キノキサリン−6−イル;およびB=フェニル、ピリジニル、ナフチルまたはキノリニル。 The compound of claim 1, wherein A and B are in accordance with one of the following combinations:
A = quinoxalin-2-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl, or A = quinoxalin-6-yl; and B = phenyl, pyridinyl, naphthyl or quinolinyl.
A=キノキサリン−2−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル、または
A=キノキサリン−6−イル;およびB=フェニルまたはピリジニル。 The compound of claim 1, wherein A and B are in accordance with one of the following combinations:
A = quinoxalin-2-yl; and B = phenyl or pyridinyl, or A = quinoxalin-6-yl; and B = phenyl or pyridinyl.
・4−[4−({[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ}カルボニル]アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−{4−[({[6−(トリフルオロメトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−フルオロ−4−({[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−{3−フルオロ−4−[({[6−(トリフルオロメトキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(2−クロロ−4−{[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[(5−{[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}キノリン−8−イル)オキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−フルオロ−4−({[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(4−{[({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−インドール−5−イル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(4−{[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−フルオロ−4−({[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−フルオロ−4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2−フルオロ−4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ]フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2,4−ジフルオロ−5−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−フルオロ−3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2−フルオロ−5−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2−クロロ−6−フルオロ−4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−フルオロ−4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−(2−メトキシエチル)ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−フルオロ−4−({[(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−(4−{[(キノキサリン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(3−フルオロ−4−{[(キノキサリン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[4−{[(キノキサリン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(3−クロロ−4−{[(キノキサリン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[4−({[(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[4−({[(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[3−メチル−4−({[(4−メチル−2−オキソ−2H−クロマン−7−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[3−メチル−4−({[(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−フルオロ−4−({[(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−{[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−{[3−フルオロ−4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]メチル}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2−クロロ−4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[3−({[(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[4−({[(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}−アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−({[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2−クロロ−4−({[(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}−アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2−クロロ−4−({[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−クロロ−4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(3−{[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−{3−[({[2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−クロロ−3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチル−ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−クロロ−3−({[(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−クロロ−3−({[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−クロロ−4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2−クロロ−4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−フルオロ−4−({[(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(4−{[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[4−({[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・5−[3−フルオロ−4−({[(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルニコチンアミド、
・4−[4−{[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[4−({[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(3−クロロ−4−{[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−クロロ−4−({[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(4−{[(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(4−{[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2,4−ジクロロ−5−({[(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}−アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2,4−ジクロロ−5−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−クロロ−4−({[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−クロロ−4−({[(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}−アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−クロロ−4−{[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4―(3−クロロ−4−{[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−クロロ−4−({[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2−クロロ−4−({[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(3−クロロ−4−{[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(3−クロロ−4−{[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2,4−ジクロロ−5−({[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−{4−[({[1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−フェノキシ}ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[3−ニトロ−4−({[(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[2−メチル−4−({[(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2,3−ジフルオロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3,5−ジフルオロ−4−{[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ]フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2,5−ジフルオロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]―N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[4−({[(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
・4−[3−フルオロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−フルオロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−{[5−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−キノリン−8−イル]オキシ}ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(3−{[(1H−インダゾール−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド二塩酸塩
・N−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(3−フルオロ−4−{[(キノキサリン−2−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[3−メチル−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}−アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)アミノ]カルボニル}−アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸メチル、
・4−[3−クロロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
・4−[3−クロロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(3{[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(3−{[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−クロロ−3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・5−[2−フルオロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルニコチンアミド、
・4−[2−クロロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノカルボニル]アミオノ}フェノキシ)]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−クロロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−フルオロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−フルオロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(3−{[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}−4−クロロフェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−クロロ−3−({[(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(4−{[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−フルオロ−4−({[(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(4−クロロ−3−{[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−({[(7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−フルオロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(4−{[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル―4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロー4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}―アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸メチル、
・5−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ニコチン酸メチル、
・4−[2,4−ジクロロ−5−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−5−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ニコチンアミド、
・4−(4−{[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}−3−クロロフェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−クロロ−4−({[(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[2−メチル−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[3−ニトロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド1−オキサイド
・4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−ピリジン−3−イルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−ピリジン−3−イル−4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−4−[3−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ‐4H−1,3−ベンゾジオキソン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ‐4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ‐4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−ピリジン−2−イル−4−[4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2−メトキシ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(4−{[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−メトキシフェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[2,5−ジフルオロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3,5−ジフルオロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−(アミノカルボニル)−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[3−(メチルスルホニル)−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[3−(メチルチオ)−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−フルオロ−4−({[(6−ニトロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[4−({[(6−ニトロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[4−({[(2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(4−{[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[4−({[(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(4−{[({1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−1H−インダゾール−5−イル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3−フルオロフェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[4−({[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−{4−[(2−アセチルピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)尿素、
・N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノフェノキシ)]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−[4−({[(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−{[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(3−{[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[3−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸メチル、
・4−(4−{[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(4−{[(1H−インダゾール−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・N−メチル−4−{4−[({[2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(1−エチル−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボン酸メチル、
・4−[2−クロロ−4−({[(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(4−{[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−(4−{[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−シクロプロピル−4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−(シクロプロピルメチル)−4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]−ピリジン−2−カルボキサミド、
・N−シクロブチル−4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−カルボキサミド、または
・N−({4−[4−({[(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェノキシ]ピリジン−2−イル}カルボニル)グリシン酸メチル;
である化合物。 N-methyl-4- [3-({[(2-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl) amino} carbonyl] amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- {4-[({[6- (trifluoromethoxy) -1,3-benzothiazol-2-yl] amino} carbonyl) amino] phenoxy} pyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(6-Fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [3-fluoro-4-({[(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- {3-Fluoro-4-[({[6- (trifluoromethoxy) -1,3-benzothiazol-2-yl] amino} carbonyl) amino] phenoxy} -N-methylpyridine-2-carboxamide ,
4- [4-({[(6-Methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(6-Methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(5-chloro-1,3-benzooxazol-2-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(5-chloro-1,3-benzooxazol-2-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl) amino] carbonyl} amino) -3-fluorophenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl) amino] carbonyl} amino) -3-fluorophenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- (2-chloro-4-{[(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4-[(5-{[(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino) carbonyl] amino} quinolin-8-yl) oxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(4,6-difluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) amino] carbonyl} amino) -3-fluorophenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [3-Fluoro-4-({[(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- (4-{[({1- [2- (diethylamino) ethyl] -1H-indol-5-yl} amino) carbonyl] amino} -3-fluorophenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide ,
4- (4-{[(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino) carbonyl] amino} -3-fluorophenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [3-fluoro-4-({[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(1,1-dioxide-2,3-dihydro-1-benzothien-6-yl) amino] carbonyl} amino) -3-fluorophenoxy] -N-methylpyridine-2- Carboxamide,
4- [3-fluoro-4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [2-fluoro-4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino] phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [2,4-difluoro-5-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) -3- (trifluoromethyl) -phenoxy] pyridine-2-carboxamide;
4- [4-fluoro-3-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [2-fluoro-5-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [2-chloro-6-fluoro-4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [3-fluoro-4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N- (2-methoxyethyl) pyridine-2-carboxamide,
4- [3-Fluoro-4-({[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) amino] carbonyl} amino) -3-fluorophenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide ,
N-methyl-4- (4-{[(quinoxalin-6-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) pyridine-2-carboxamide,
4- (3-fluoro-4-{[(quinoxalin-6-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4-{[(quinoxalin-6-ylamino) carbonyl] amino} -3- (trifluoromethyl) phenoxy] -pyridine-2-carboxamide,
4- (3-chloro-4-{[(quinoxalin-6-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4-({[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} -amino)- 3- (trifluoromethyl) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(2-Methyl-1,3-benzothiazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4-({[(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) -3- (trifluoromethyl) phenoxy] pyridine-2-carboxamide ,
N-methyl-4- [3-methyl-4-({[(4-methyl-2-oxo-2H-chroman-7-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [3-methyl-4-({[(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
4- [3-Fluoro-4-({[(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4-{[3-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] methyl} pyridine-2-carboxamide;
4-{[3-fluoro-4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] methyl} -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [2-chloro-4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [3-({[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] Pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4-({[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} -amino) phenoxy ] Pyridine-2-carboxamide,
4- [3-({[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [2-Chloro-4-({[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} -amino) phenoxy ] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [2-Chloro-4-({[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide ,
4- [3-chloro-4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [3-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [3-({[(1-methyl-1H-indazol-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-{[(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- {3-[({[2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] amino} carbonyl) amino] phenoxy} pyridine-2-carboxamide,
4- [4-chloro-3-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methyl-pyridine-2-carboxamide,
4- [4-Chloro-3-({[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4-Chloro-3-({[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide ,
4- [3-chloro-4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
4- [2-chloro-4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) -amino] carbonyl} amino) -3-fluorophenoxy] -pyridine-2-carboxamide,
4- [3-Fluoro-4-({[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] Pyridine-2-carboxamide,
4- (4-{[(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4-({[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide;
5- [3-Fluoro-4-({[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylnicotinamide,
4- [4-{[(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino) carbonyl] amino} -3- (trifluoromethyl) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4-({[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) amino] carbonyl} amino) -3- (trifluoromethyl) phenoxy] pyridine- 2-carboxamide,
4- (3-chloro-4-{[(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) pyridine-2-carboxamide,
4- [3-chloro-4-({[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4-({[(1-methyl-1H-indazol-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-{[(1,3-benzothiazol-6-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-{[(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [2,4-dichloro-5-({[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} -amino ) Phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [2,4-dichloro-5-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [3-Chloro-4-({[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide ,
4- [3-Chloro-4-({[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} -amino) phenoxy ] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [3-chloro-4-{[(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- (3-chloro-4-{[(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [3-chloro-4-({[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [2-chloro-4-({[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- (3-chloro-4-{[(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- (3-chloro-4-{[(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [2,4-dichloro-5-({[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2 -Carboxamide,
N-methyl-4- {4-[({[1- (methylsulfonyl) -2,3-dihydro-1H-indol-5-yl] amino} carbonyl) amino] -phenoxy} pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [3-nitro-4-({[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} Amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [2-methyl-4-({[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} Amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
4- [2,3-difluoro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N -Methylpyridine-2-carboxamide,
4- [3,5-difluoro-4-{[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino] phenoxy) -N- Methylpyridine-2-carboxamide,
4- [2,5-difluoro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N -Methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4-({[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] Pyridine-2-carboxamide trifluoroacetate
4- [3-Fluoro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -pyridine-2 -Carboxamide,
4- [3-Fluoro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2- Carboxamide,
N-methyl-4-{[5-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) -quinoline-8- Yl] oxy} pyridine-2-carboxamide,
4- (3-{[(1H-indazol-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide dihydrochloride
N- [2- (methylamino) -2-oxoethyl] -4- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino ] Carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-fluoro-4-{[(quinoxalin-2-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N- [2- (dimethylamino) -2-oxoethyl] -4- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino ] Carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [3-methyl-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} -amino) phenoxy ] Pyridine-2-carboxamide,
4- [3-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-7-yl) amino] carbonyl} -amino) phenoxy] pyridine-2-carboxylate methyl ,
4- [3-Chloro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) -phenoxy] -N- Methylpyridine-2-carboxamide
4- [3-Chloro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2- Carboxamide,
4- (3 {[(1,3-benzodioxol-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy-N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [3-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2- Carboxamide,
4- (3-{[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4-Chloro-3-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methyl Pyridine-2-carboxamide,
5- [2-Fluoro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methyl Nicotinamide,
4- [2-Chloro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) aminocarbonyl] amiono} phenoxy)] pyridine-2- Carboxamide,
4- [3-Chloro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2- Carboxamide,
4- [3-Fluoro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2- Carboxamide,
4- [3-Fluoro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2- Carboxamide,
4- (3-{[(1,3-benzodioxol-5-ylamino) carbonyl] amino} -4-chlorophenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4-chloro-3-({[(6-fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- (4-{[(1,3-benzodioxol-5-ylamino) carbonyl] amino} -3-fluorophenoxy) pyridine-2-carboxamide,
4- [3-fluoro-4-({[(6-fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chloro-3-{[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [3-({[(7-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [3-Fluoro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methyl Pyridine-2-carboxamide,
4- (4-{[(1,3-benzodioxol-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2- Carboxamide,
4- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} -amino) phenoxy] pyridine-2-carboxylate methyl ,
5- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] methyl nicotinate,
4- [2,4-dichloro-5-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N -Methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-5- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] nicotinamide,
4- (4-{[(1,3-benzodioxol-5-ylamino) carbonyl] amino} -3-chlorophenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [3-chloro-4-({[(6-fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [2-methyl-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] Pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [3-nitro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] Pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [3-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2- Carboxamide 1-oxide
4- [3-({[(1-Methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N- (2-piperidin-1-ylethyl) pyridine-2-carboxamide,
4- [3-({[(1-Methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) pyridine-2-carboxamide,
4- [3-({[(1-Methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-pyridin-3-ylpyridin-2-carboxamide,
N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -4- [3-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2 -Carboxamide,
N- (2-piperidin-1-ylethyl) -4- [3-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} Amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) -4- [3-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} Amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N-pyridin-3-yl-4- [3-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] Pyridine-2-carboxamide,
N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -4- [3-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl ) Amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -4- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxon-6-yl) Amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) -4- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} Amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N- (2-piperidin-1-ylethyl) -4- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} Amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N- (2-piperazin-1-ylethyl) -4- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} Amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N-pyridin-2-yl-4- [4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] Pyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(1-Methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) pyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(1-Methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N- (2-piperazin-1-ylethyl) pyridine-2-carboxamide,
4- [2-methoxy-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2- Carboxamide,
4- (4-{[(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino) carbonyl] amino} -2-methoxyphenoxy) pyridine-2-carboxamide,
4- [2,5-difluoro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine- 2-carboxamide,
4- [3,5-difluoro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine- 2-carboxamide,
4- [3- (aminocarbonyl) -4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine -2-carboxamide,
N-methyl-4- [3- (methylsulfonyl) -4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino ) Phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [3- (methylthio) -4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) amino] carbonyl} amino) Phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
4- [3-fluoro-4-({[(6-nitro-1,3-benzothiazol-2-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4-({[(6-nitro-1,3-benzothiazol-2-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide;
4- [4-({[(4,6-difluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4-({[(2-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-{[(2,3-dihydro-1H-inden-4-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4-({[(2-methyl-2H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-{[({1- [2- (diethylamino) ethyl] -1H-indazol-5-yl} amino) carbonyl] amino} -3-fluorophenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide ,
N-methyl-4- [4-({[(2-methyl-1H-indol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N- {4-[(2-acetylpyridin-4-yl) oxy] phenyl} -N ′-(1-methyl-1H-indazol-5-yl) urea
N- [2- (dimethylamino) -2-oxoethyl] -4- [4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} aminophenoxy)] pyridine-2-carboxamide ,
N-methyl-4- [4-({[(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4-{[4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] methyl} pyridine-2-carboxamide;
4- (3-{[(1H-1,2,3-benzotriazol-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [3-({[(1-Methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] methyl pyridine-2-carboxylate,
4- (4-{[(1H-1,2,3-benzotriazol-5-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- (4-{[(1H-indazol-6-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N-methylpyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- {4-[({[2- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] amino} carbonyl) amino] phenoxy} pyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(1-ethyl-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N-methylpyridine-2-carboxamide,
4- [4-({[(1-Methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] methyl pyridine-2-carboxylate,
4- [2-Chloro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-7-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy-N-methylpyridine -2-carboxamide,
4- (4-{[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] pyridine -2-carboxamide,
4- (4-{[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -N- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) pyridine-2-carboxamide,
N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] -4- [4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2 -Carboxamide,
4- [4-({[(1-Methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -N- (2-piperidin-1-ylethyl) pyridine-2-carboxamide,
N-cyclopropyl-4- [4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide,
N- (cyclopropylmethyl) -4- [4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] -pyridine-2-carboxamide,
N-cyclobutyl-4- [4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridine-2-carboxamide, or
N-({4- [4-({[(1-methyl-1H-indazol-5-yl) amino] carbonyl} amino) phenoxy] pyridin-2-yl} carbonyl) methyl glycinate;
A compound that is
[式中、QはC(O)R4、C(O)OR4またはC(O)NR4R5であり;
ここに、Aは、独立して、R1、OR1、S(O)pR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、ハロゲン、オキソ、シアノ、またはニトロである1ないし4個の置換基で所望により置換されていてもよい:
(1)ベンズイミダゾール−5−イル、
(2)ベンズイミダゾール−6−イル、
(3)1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、
(4)1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、
(5)1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、
(6)1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル、
(7)1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、
(8)1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、
(9)2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、
(10)2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル、
(11)2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル、
(12)2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、
(13)1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−6−イル、
(14)1H−インダゾール−5−イル、
(15)2H−インダゾール−5−イル、
(16)1H−インダゾール−6−イル、
(17)1H−インドール−5−イル、
(18)2−オキソ−2H−クロメン−7−イル、
(19)1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、
(20)キノキサリン−2−イル、
(21)キノキサリン−6−イル、または
(22)式:
の基;
である二環複素環であり;
Bは、独立して、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C5直鎖または分岐鎖ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、カルボキサミド、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはS(O)pR7である1ないし4個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジル、またはキノリニルであり;
Lは:
(a)−(CH2)m−O−(CH2)l−、
(b)−(CH2)m−(CH2)l−、
(c)−(CH2)m−C(O)−(CH2)l−、
(d)−(CH2)m−NR3−(CH2)l−、
(e)−(CH2)m−NR3C(O)−(CH2)l−、
(f)−(CH2)m−S−(CH2)l−、
(g)−(CH2)m−C(O)NR3−(CH2)l−、または
(h)単結合であり;
mおよびlは、独立して、0ないし4から選択される整数であり;
Mは、独立して、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C5直鎖または分岐鎖ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、ハロゲンまたはニトロである1ないし3個の置換基で所望により置換されていてもよいピリジン環であり;
Qは、C(O)R4、C(O)OR4またはC(O)NR4R5であり;
R1、R2、R3、R4およびR5の各々は、独立して:
(a)水素、
(b)C1−C5直鎖、分岐鎖または環状アルキル、
(c)フェニル
(d)C1−C3アルキル−フェニル、
(e)パーハロまでの置換されたC1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、
(f)−(CH2)q−X、ここに、Xは飽和した、部分的に飽和した、または芳香族である、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも1つの原子を含む5または6員の複素環、またはO、NまたはSである1ないし4個のヘテロ原子を有する8ないし10員の二環へテロアリールであり、または
(g)−(CH2)q−Y、ここにYはC(O)R6、C(O)OR6およびC(O)NR6R7である;
であり;
R6ないしR7の各々は、独立して:
(a)水素、
(b)C1−C5直鎖、分岐鎖または環状アルキル、
(c)フェニル、
(d)C1−C3アルキル−フェニル、または
(e)パーハロまでの置換されたC1−C5直鎖または分岐鎖アルキルであり;
パーハロ置換C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル以外のR1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、独立して、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、パーハロまでの置換されたC1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、またはニトロである1ないし3個の置換基で所望により置換されていてもよく;
pは0、1または2から選択される整数であり;および
qは1、2、3または4から選択される整数である]
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、プロドラッグまたは代謝産物。 Formula (I):
[Wherein Q is C (O) R 4 , C (O) OR 4 or C (O) NR 4 R 5 ;
Here, A is independently R 1 , OR 1 , S (O) p R 1 , C (O) R 1 , C (O) OR 1 , C (O) NR 1 R 2 , halogen, oxo Optionally substituted with 1 to 4 substituents which are cyano, nitro, or nitro:
(1) benzimidazol-5-yl,
(2) benzimidazol-6-yl,
(3) 1,3-benzothiazol-2-yl,
(4) 1,3-benzothiazol-5-yl,
(5) 1,3-benzothiazol-6-yl,
(6) 1,2,3-benzotriazol-5-yl,
(7) 1,3-benzoxazol-2-yl,
(8) 1,3-benzoxazol-6-yl,
(9) 2,3-dihydro-1H-indol-5-yl,
(10) 2,3-dihydro-1H-indol-6-yl,
(11) 2,3-dihydro-1H-inden-4-yl,
(12) 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl,
(13) 1,1-dioxide-2,3-dihydro-1-benzothien-6-yl,
(14) 1H-indazol-5-yl,
(15) 2H-indazol-5-yl,
(16) 1H-indazol-6-yl,
(17) 1H-indol-5-yl,
(18) 2-oxo-2H-chromen-7-yl,
(19) 1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl,
(20) quinoxalin-2-yl,
(21) Quinoxalin-6-yl, or (22) Formula:
Group of
A bicyclic heterocycle which is
B is independently C 1 -C 5 linear or branched alkyl, C 1 -C 5 linear or branched haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, hydroxy, amino, C 1 -C 3 alkylamino, With phenyl, naphthyl, pyridyl, or quinolinyl optionally substituted with 1 to 4 substituents which are C 1 -C 6 dialkylamino, carboxamide, halogen, cyano, nitro or S (O) p R 7 Yes;
L is:
(A) - (CH 2) m -O- (CH 2) l -,
(B) - (CH 2) m - (CH 2) l -,
(C) - (CH 2) m -C (O) - (CH 2) l -,
(D) - (CH 2) m -NR 3 - (CH 2) l -,
(E) - (CH 2) m -NR 3 C (O) - (CH 2) l -,
(F) - (CH 2) m -S- (CH 2) l -,
(G) — (CH 2 ) m —C (O) NR 3 — (CH 2 ) 1 —, or (h) a single bond;
m and l are each independently an integer selected from 0 to 4;
M is independently C 1 -C 5 linear or branched alkyl, C 1 -C 5 linear or branched haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, hydroxy, amino, C 1 -C 3 alkylamino, A pyridine ring optionally substituted with 1 to 3 substituents which are C 1 -C 6 dialkylamino, halogen or nitro;
Q is C (O) R 4 , C (O) OR 4 or C (O) NR 4 R 5 ;
Each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is independently:
(A) hydrogen,
(B) C 1 -C 5 linear, branched or cyclic alkyl,
(C) phenyl (d) C 1 -C 3 alkyl - phenyl,
(E) substituted C 1 -C 5 linear or branched alkyl up to perhalo,
(F) - (CH 2) q -X, here, X is saturated, partially saturated, or aromatic, 5 or 6 comprising at least one atom selected from oxygen, nitrogen and sulfur A membered heterocycle, or an 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl having 1 to 4 heteroatoms that are O, N or S, or (g) — (CH 2 ) q —Y, where Y Are C (O) R 6 , C (O) OR 6 and C (O) NR 6 R 7 ;
Is;
Each of R 6 through R 7 is independently:
(A) hydrogen,
(B) C 1 -C 5 linear, branched or cyclic alkyl,
(C) phenyl,
(D) C 1 -C 3 alkyl - phenyl, or (e) C 1 -C substituted up to perhalo be 5 straight or branched chain alkyl;
Each of perhalo substituted C 1 -C R 1 other than 5 straight or branched chain alkyl, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 are independently, C 1 -C 5 linear or branched-chain alkyl, substituted C 1 -C 5 straight or branched chain alkyl of up to perhalo, C 1 -C 3 alkoxy, hydroxy, carboxy, amino, C 1 -C 3 alkylamino, C 1 -C 6 dialkyl Optionally substituted with 1 to 3 substituents which are amino, halogen, cyano, or nitro;
p is an integer selected from 0, 1 or 2; and q is an integer selected from 1, 2, 3 or 4]
Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or metabolite thereof.
(1)ベンズイミダゾール−5−イル、
(2)ベンズイミダゾール−6−イル、
(8)1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、
(9)2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、
(10)2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル、
(11)2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル、
(12)2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、
(13)1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−6−イル、
(14)1H−インダゾール−5−イル、
(15)2H−インダゾール−5−イル、
(16)1H−インダゾール−6−イル、
(17)1H−インドール−5−イル、
(18)キノキサリン−2−イル、
(19)キノキサリン−6−イル、
および
(20)式:
の基から選択される請求項24記載の化合物。 A is
(1) benzimidazol-5-yl,
(2) benzimidazol-6-yl,
(8) 1,3-benzoxazol-6-yl,
(9) 2,3-dihydro-1H-indol-5-yl,
(10) 2,3-dihydro-1H-indol-6-yl,
(11) 2,3-dihydro-1H-inden-4-yl,
(12) 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl,
(13) 1,1-dioxide-2,3-dihydro-1-benzothien-6-yl,
(14) 1H-indazol-5-yl,
(15) 2H-indazol-5-yl,
(16) 1H-indazol-6-yl,
(17) 1H-indol-5-yl,
(18) quinoxalin-2-yl,
(19) Quinoxalin-6-yl,
And (20):
25. A compound according to claim 24 selected from the group
[式中、Aは、独立して、R1、OR1、S(O)pR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、ハロゲン、オキソ、シアノまたはニトロである1〜4個の置換基で所望により置換されていてもよい:
(1)ベンズイミダゾール−5−イル、
(2)ベンズイミダゾール−6−イル、
(8)1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、
(9)2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、
(10)2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル、
(11)2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル、
(12)2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、
(13)1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−6−イル、
(14)1H−インダゾール−5−イル、
(15)2H−インダゾール−5−イル、
(16)1H−インダゾール−6−イル、
(17)1H−インドール−5−イル、
(18)キノキサリン−2−イル、
(19)キノキサリン−6−イル、および
(20)式:
の基である二環複素環であり;
Bは、所望によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり;
Lは−O−であり;
MはQのみで置換されたピリジン環であり;
QはC(O)NHR5であって、R5は、独立して、水素またはC1−C5アルキルであり;および
pは0、1または2から選択される整数である]
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、プロドラッグまたは代謝産物。
Formula (I):
[Wherein, A is independently R 1 , OR 1 , S (O) p R 1 , C (O) R 1 , C (O) OR 1 , C (O) NR 1 R 2 , halogen, Optionally substituted with 1 to 4 substituents which are oxo, cyano or nitro:
(1) benzimidazol-5-yl,
(2) benzimidazol-6-yl,
(8) 1,3-benzoxazol-6-yl,
(9) 2,3-dihydro-1H-indol-5-yl,
(10) 2,3-dihydro-1H-indol-6-yl,
(11) 2,3-dihydro-1H-inden-4-yl,
(12) 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl,
(13) 1,1-dioxide-2,3-dihydro-1-benzothien-6-yl,
(14) 1H-indazol-5-yl,
(15) 2H-indazol-5-yl,
(16) 1H-indazol-6-yl,
(17) 1H-indol-5-yl,
(18) quinoxalin-2-yl,
(19) Quinoxalin-6-yl, and (20) Formula:
A bicyclic heterocycle which is a group of
B is phenyl optionally substituted with halogen;
L is —O—;
M is a pyridine ring substituted only with Q;
Q is C (O) NHR 5 , R 5 is independently hydrogen or C 1 -C 5 alkyl; and p is an integer selected from 0, 1 or 2]
Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or metabolite thereof.
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Cited By (3)
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---|---|---|---|---|
JP2006528986A (en) * | 2003-05-20 | 2006-12-28 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | Diarylureas for diseases mediated by PDGFR |
WO2017047803A1 (en) * | 2015-09-17 | 2017-03-23 | 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 | Production method for polysaccharide thickener-containing preparation |
JP2019528279A (en) * | 2016-08-17 | 2019-10-10 | アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ | Kinase inhibitor compounds, compositions, and methods of treating cancer |
Families Citing this family (18)
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---|---|---|---|---|
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US7071182B2 (en) * | 2003-12-23 | 2006-07-04 | Abbott Laboratories | Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor |
JP2007523929A (en) * | 2004-02-26 | 2007-08-23 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | Benzimidazolyl derivatives |
US20080070946A1 (en) * | 2004-10-08 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | Hydroxymethylbenzothiazoles Amides |
WO2006094626A1 (en) | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Bayer Healthcare Ag | Pharmaceutical composition comprising an omega- carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer |
BRPI0502016B8 (en) * | 2005-06-03 | 2021-05-25 | Univ Federal Do Rio De Janeiro Ufrj | ureid compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of inflammatory diseases |
NZ571271A (en) * | 2006-03-23 | 2011-10-28 | Biota Europe Ltd | The use of benzamide or pyridinamide derivatives as antibacterial agents |
DE102006029795A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | Schebo Biotech Ag | New urea derivatives and their uses |
JP2010514692A (en) | 2006-12-20 | 2010-05-06 | バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー | Hydroxymethylphenylpyrazolylurea compounds useful for the treatment of cancer |
EP2185542A2 (en) | 2007-08-15 | 2010-05-19 | Glaxo Group Limited | Substituted quinoline derivatives as h1 receptor antagonists |
CN102295600A (en) * | 2011-09-08 | 2011-12-28 | 天津大学 | Method for preparing 5-amino-8-hydroxyquinoline |
WO2013138753A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Prodrugs of riluzole and their method of use |
CN103508961B (en) | 2012-06-26 | 2015-07-22 | 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 | Antitumor drug |
CN104250226B (en) * | 2013-06-27 | 2019-04-26 | 常州方楠医药技术有限公司 | A method of preparing Rui Gefeini intermediate |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000041698A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS |
WO2000042012A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
WO2002085857A2 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Bayer Corporation | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
WO2002085859A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Bayer Corporation | HETEROARYL UREAS CONTAINING NITROGEN HETERO-ATOMS AS p38 KINASE INHIBITORS |
JP2006519266A (en) * | 2003-02-28 | 2006-08-24 | バイエル ファーマシューティカルス コーポレーション | Substituted pyridine derivatives useful for the treatment of cancer and other diseases |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6001930A (en) | 1997-03-13 | 1999-12-14 | Acushnet Company | Golf ball forming compositions comprising polyamide blended with sulfonated or phosphonated polymers |
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ATE346600T1 (en) | 1997-12-22 | 2006-12-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | INHIBITION OF P38 KINASE ACTIVITY BY THE USE OF ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED UREAS |
AU765412B2 (en) | 1997-12-22 | 2003-09-18 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
KR100704977B1 (en) | 1997-12-22 | 2007-04-09 | 바이엘 코포레이션 | Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas |
AU2198999A (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Bayer Corporation | Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas |
US7928239B2 (en) * | 1999-01-13 | 2011-04-19 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
US7351834B1 (en) * | 1999-01-13 | 2008-04-01 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
CA2389360C (en) * | 1999-11-16 | 2008-06-03 | Steffen Breitfelder | Urea derivatives as anti-inflammatory agents |
AU2002307416B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-08-11 | Euro-Celtique S.A. | Nociceptin analogs |
WO2003068228A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000041698A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS |
WO2000042012A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
WO2002085857A2 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Bayer Corporation | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
WO2002085859A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Bayer Corporation | HETEROARYL UREAS CONTAINING NITROGEN HETERO-ATOMS AS p38 KINASE INHIBITORS |
JP2006519266A (en) * | 2003-02-28 | 2006-08-24 | バイエル ファーマシューティカルス コーポレーション | Substituted pyridine derivatives useful for the treatment of cancer and other diseases |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006528986A (en) * | 2003-05-20 | 2006-12-28 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | Diarylureas for diseases mediated by PDGFR |
JP4860474B2 (en) * | 2003-05-20 | 2012-01-25 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | Diarylureas for diseases mediated by PDGFR |
WO2017047803A1 (en) * | 2015-09-17 | 2017-03-23 | 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 | Production method for polysaccharide thickener-containing preparation |
JP2019528279A (en) * | 2016-08-17 | 2019-10-10 | アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ | Kinase inhibitor compounds, compositions, and methods of treating cancer |
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Publication number | Publication date |
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