JP2006517981A - Low dose corticosteroid composition - Google Patents
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Abstract
本発明は、季節的アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープに関連する鼻の症状の管理ならびに手術後ポリープ、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎の予防のための粘膜へのブデソニドの投与に適した、16μg未満の治療有効量のブデソニドおよび医薬的に許容しうる液体担体を含むブデソニドの低用量組成物に関する。The present invention relates to seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, perennial non-allergic rhinitis, management of nasal symptoms associated with nasal polyps and prevention of postoperative polyps, chronic sinusitis and recurrent sinusitis A low dose composition of budesonide comprising a therapeutically effective amount of budesonide of less than 16 μg and a pharmaceutically acceptable liquid carrier suitable for administration of budesonide to the mucosa for
Description
本発明は、粘膜へのブデソニドの投与に適したブデソニドの低用量コルチコステロイド組成物に関する。
さらに詳しくは、本発明は、季節的アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープに関連する鼻の症状の管理ならびに手術後ポリープ、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎の予防のための粘膜へのブデソニドの投与に適した、16μg未満の治療有効量のブデソニドおよび医薬的に許容しうる液体担体を含むブデソニドの低用量組成物に関する。
粘膜へのブデソニドの投与に適した、好ましいブデソニドの低用量組成物は、ブデソニドの安定な水溶液組成物である。
The present invention relates to a low dose corticosteroid composition of budesonide suitable for administration of budesonide to the mucosa.
More particularly, the present invention relates to seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, perennial non-allergic rhinitis, management of nasal symptoms associated with nasal polyps, as well as postoperative polyps, chronic sinusitis and recurrent parasitism. It relates to a low dose composition of budesonide comprising a therapeutically effective amount of budesonide less than 16 μg and a pharmaceutically acceptable liquid carrier suitable for administration of budesonide to the mucosa for the prevention of rhinitis.
A preferred low dose composition of budesonide suitable for administration of budesonide to the mucosa is a stable aqueous solution composition of budesonide.
合成コルチコステロイドであるブデソニドは、喘息の予防および治療ならびに通年性および季節性アレルギー性鼻炎の治療に有用な抗炎症薬である。喘息の管理治療および予防療法には、経口吸入粉末(パルミコート(PULMICORT)(登録商標)タービュヘイラー・200μｇ)および経口吸入懸濁液(パルミコート(登録商標)タービュヘイラー・0.25mg & 0.5mg)の形態で入手可能である。鼻炎には、水性懸濁液にブデソニドを含む定量鼻スプレー製剤(リノコート・アクア(RHINOCORT AQUA)・32μg)ならびにプロペラント(ジクロロジフルオロメタン、トリクロロモノフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタン)およびトリオレイン酸ソルビタンの混合物に微粉末化したブデソニドを含む定量加圧式エアロゾルユニット(リノコート鼻吸入器)として入手可能である。 Budesonide, a synthetic corticosteroid, is an anti-inflammatory drug useful for the prevention and treatment of asthma and for the treatment of perennial and seasonal allergic rhinitis. Available in the form of oral inhalation powder (PULMICORT® Turbuhaler, 200 μg) and oral inhalation suspension (Pulmicort® Turbuhaler, 0.25 mg & 0.5 mg) for the management and prevention of asthma Is possible. For rhinitis, quantitative nasal spray formulations containing budesonide in aqueous suspension (RHINOCORT AQUA 32 μg) and propellants (dichlorodifluoromethane, trichloromonofluoromethane and dichlorotetrafluoroethane) and sorbitan trioleate It can be obtained as a metered-pressure pressurized aerosol unit (renocoat nasal inhaler) containing budesonide finely powdered in a mixture.
リノコート鼻吸入器は、定量加圧式エアロゾルユニットであり、作動毎にバルブから50 μgのブデソニドを放出し、鼻アダプターから約32 μgのブデソニドをデリバリーする。推奨出発用量は、１日当たり256 μgであり、朝夕各鼻腔に2回スプレーおよび朝各鼻腔に４回スプレーを行う。リノコート・アクア鼻スプレー・32μgは、定量手動ポンプスプレー製剤であり、成人および6歳以上の児童に対する推奨出発用量は、１日１回片方の各鼻腔に１回スプレーの投与として、１日当たり64 μgである。最大推奨用量は、成人に対して１日当たり256 μg、小児に対して１日当たり128 μgである。 The Renocoat nasal inhaler is a metered pressure aerosol unit that delivers 50 μg budesonide from the valve and delivers about 32 μg budesonide from the nasal adapter with each actuation. The recommended starting dose is 256 μg per day, with two sprays in each morning and evening nasal cavity and four sprays in each morning nasal cavity. Renocoat Aqua Nose Spray 32μg is a metered manual pump spray formulation. The recommended starting dose for adults and children over 6 years is 64 μg per day as a single spray in each nasal cavity once a day. It is. The maximum recommended dose is 256 μg per day for adults and 128 μg per day for children.
リノコート・アクア鼻スプレー・32μgは、水性媒体中のブデソニドの微粉末懸濁液を含む定量手動ポンプスプレー製剤である。高用量のコルチコステロイドの投与を行うと、副腎皮質機能亢進症および副腎皮質機能抑制などの全身コルチコステロイド作用が起こることが報告されており、したがって、最小有効量のブデソニド鼻スプレーの使用が推奨される。上述したように、リノコート・アクアにとって、推奨出発用量は、市販の32μg鼻スプレーを１日１回、鼻腔を通じて１回スプレーで投与される場合、１日当たり64 μgであり、患者が症状コントロールを達成しない場合は増量してもよいが、副作用の可能性を減少させるために、通常、最小有効量に対して個々の患者において漸増することが望ましい。 Renocoat Aqua Nose Spray 32 μg is a metered manual pump spray formulation containing a fine powder suspension of budesonide in an aqueous medium. High doses of corticosteroids have been reported to cause systemic corticosteroid effects such as hyperadrenocorticism and suppression of adrenal cortex function, and therefore the use of the least effective dose of budesonide nasal spray Recommended. As noted above, for Renocoat Aqua, the recommended starting dose is 64 μg per day when a commercially available 32 μg nasal spray is administered once a day and once through the nasal cavity, and patients achieve symptom control. If not, the dose may be increased, but it is usually desirable to increase the dose in an individual patient relative to the minimum effective dose to reduce the possibility of side effects.
我々は、驚いたことに、これまでに推奨された量よりも低いブデソニドの定量スプレー用量が、アレルギー性鼻炎に関連する鼻の症状の管理に対して有効であり、鼻腔内に投与される場合、耐容性も良好であることを見出した。したがって、我々は、季節的アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープに関連する鼻の症状の管理ならびに手術後ポリープ、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎の予防のための粘膜へのブデソニドの投与に適した、16μg未満の治療有効量のブデソニドおよび医薬的に許容しうる液体担体を含む組成物を提供する。 We have surprisingly found that a lower dose of budesonide spray than is recommended so far is effective in managing nasal symptoms associated with allergic rhinitis and administered intranasally It was found that the tolerance is also good. Therefore, we manage seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, perennial non-allergic rhinitis, nasal polyp related nasal symptoms and postoperative polyps, chronic sinusitis and recurrent sinusitis A composition comprising a therapeutically effective amount of budesonide of less than 16 μg and a pharmaceutically acceptable liquid carrier suitable for administration of budesonide to the mucosa for prevention is provided.
米国特許出願No．US20020016315A1は、40 μg以下のブデソニドを含む定量単位用量、その製剤および鼻の病気の治療のためのその使用を開示する。該特許は、32 μgのブデソニドを含む懸濁液を例示する。市販製品リノコート(登録商標)鼻スプレーの研究は、32 μg懸濁液が有効であることを示す。16μg未満の用量もまた効果があることを実証する研究または刊行物はない。我々は、季節的アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープに関連する鼻の症状の管理ならびに手術後ポリープ、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎の予防に有効な16μg未満の治療有効量のブデソニドを含み、したがって、副作用の可能性を減少させるという治療有効性のためにより低い用量のコルチコステロイドを提供するという必要性の大きい要件に合致する、新規な組成物を見出した。 US patent application no. US20020016315A1 discloses a quantitative unit dose containing up to 40 μg budesonide, its formulation and its use for the treatment of nasal diseases. The patent illustrates a suspension containing 32 μg budesonide. Studies of the commercial product Renocoat® nasal spray show that a 32 μg suspension is effective. There are no studies or publications demonstrating that doses below 16 μg are also effective. We manage seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, perennial non-allergic rhinitis, nasal symptoms associated with nasal polyps and prevent postoperative polyps, chronic sinusitis and recurrent sinusitis A novel that contains an effective therapeutically effective amount of budesonide that is less than 16 μg and thus meets the high need to provide lower doses of corticosteroids for therapeutic efficacy of reducing the potential for side effects A composition was found.
このように、本発明は、季節的アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープに関連する鼻の症状の管理ならびに手術後ポリープ、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎の予防のための粘膜へのブデソニドの投与に適した、16μg未満の治療有効量のブデソニドおよび医薬的に許容しうる液体担体を含むブデソニドの低用量組成物を提供する。 Thus, the present invention includes seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, perennial non-allergic rhinitis, management of nasal symptoms associated with nasal polyps, as well as postoperative polyps, chronic sinusitis and recurrent parasitism. A low dose composition of budesonide comprising a therapeutically effective amount of budesonide less than 16 μg and a pharmaceutically acceptable liquid carrier suitable for administration of budesonide to the mucosa for the prevention of rhinitis is provided.
さらに、我々は、ブデソニドが溶解形態で存し、室温で１年間保管する場合、１年間にわたってブデソニドが沈澱しない、ブデソニドのための水性の医薬的に許容しうる液体担体も見出した。さらに詳しくは、我々は、組成物が各鼻腔に16μg未満の定量スプレー用量で投与される場合に有効であり、良好な耐容性を示すように、アルコール性共溶媒を含まない、季節的アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープに関連する鼻の症状の管理ならびに手術後ポリープ、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎の予防のための粘膜へのブデソニドの投与に適したブデソニドの安定な水溶液組成物も見出した。 In addition, we have also found an aqueous pharmaceutically acceptable liquid carrier for budesonide in which budesonide exists in dissolved form and does not precipitate over a year when stored for 1 year at room temperature. More particularly, we are effective when the composition is administered to each nasal cavity in a metered spray dose of less than 16 μg, and does not contain alcoholic co-solvents, so as to be well tolerated, seasonal allergenicity Management of budesonide to mucous membrane for management of rhinitis, perennial allergic rhinitis, perennial non-allergic rhinitis, nasal symptoms related to nasal polyps and prevention of postoperative polyps, chronic sinusitis and recurrent sinusitis A stable aqueous solution composition of budesonide suitable for administration was also found.
ブデソニドは、その高い親油性ゆえに、実質的に水に不溶である。したがって、ブデソニドの水溶液の形成には、薬物を溶液で保存するためにはアルコールなどの溶媒の添加を必要とするといったような大きな困難がある。しかし、アルコール性共溶媒の使用を避けるのが望ましい。たとえば、Ann Allergy 1988, Oct;(4):305-310に報告された、鼻の灼熱感およびヒリヒリ感の出現率ならびにプロピレングリコール含量の少ないリナラーの新規製剤に対する現在市販されている製剤であるリナラー(Rhinalar)(フルニソリド、市販製剤)の全体的耐容性を比較した研究では、結果は、重篤度、継続期間および耐容性に関して、新規製剤に有利な非常に有意な差異を示した。さらに、相当量の共溶媒を含む製剤の長期使用の影響は、わかっていない。また、米国特許No．6,241,969は、吸入された製品に含まれる共溶媒の許容しうるレベルに限界があり、その限界が、これらの溶媒の、肺組織の局部的な刺激を引き起こすか、および／または患者を酔わせるかのいずれかの傾向によって設定されることを記載している。しかし、アルコール性溶媒を含まないブデソニドの水溶液に関連する問題は、薬物が分解してしまうこと、およびその水への溶解度が低いことから、室温で保管中に沈澱する傾向があることである。したがって、本発明のさらなる目的は、アルコール性溶媒を含まないことおよび室温で１年間保管する場合に、ブデソニドの沈澱を生じないことを特徴とする安定な水溶液組成物を提供することである。該水性組成物は、ブデソニドと錯化剤を含み、pHは6.0を越えない。安定なブデソニド溶液を開発するために従来技術で用いられた種々の技術を以下に述べる。 Budesonide is substantially insoluble in water due to its high lipophilicity. Therefore, the formation of an aqueous solution of budesonide has a great difficulty in that it requires the addition of a solvent such as alcohol in order to store the drug in solution. However, it is desirable to avoid the use of alcoholic cosolvents. For example, linaler, a currently marketed formulation against a new formulation of linaler with a low propylene glycol content and the incidence of nasal burning and tingling as reported in Ann Allergy 1988, Oct; (4): 305-310 In a study comparing the overall tolerability of (Rhinalar) (flunisolide, a commercial formulation), the results showed very significant differences in favor of the new formulation in terms of severity, duration and tolerability. Furthermore, the effects of long-term use of formulations containing significant amounts of co-solvents are not known. In addition, US Pat. 6,241,969 has limits on the acceptable levels of co-solvents in inhaled products, which limits cause local irritation of lung tissue and / or makes patients intoxicated It is described that it is set by any of the trends. However, a problem associated with an aqueous solution of budesonide that does not contain an alcoholic solvent is that it tends to settle during storage at room temperature due to the degradation of the drug and its low solubility in water. Accordingly, it is a further object of the present invention to provide a stable aqueous composition characterized in that it does not contain an alcoholic solvent and does not cause precipitation of budesonide when stored at room temperature for 1 year. The aqueous composition comprises budesonide and a complexing agent and the pH does not exceed 6.0. Various techniques used in the prior art to develop a stable budesonide solution are described below.
米国特許No．5,914,122の特許権者は、彼らの発明より前に、有機水溶性アルコールの作用によってブデソニド水溶液が調製され得たが、これらの溶液中でブデソニドは短時間で分解したことを開示しており、したがって、その発明より前にブデソニドの安定な溶液調製物をすぐに使用できることは知られていなかった。該特許は、pH6.0未満の安定なブデソニド溶液をクレームしており、ここで、ブデソニドは、水、アルコールおよび水／アルコール混合物から選ばれる溶媒に溶解され、アルコールは、エタノール、イソプロパノールおよびプロピレングリコールから選ばれる。ブデソニドの化学的分解に関して安定であり、室温での保管中にブデソニドが沈澱しない、アルコールを含まないブデソニドの水溶液組成物は、開示されなかった。該特許はさらに、組成物がさらに、ナトリウムEDTA(0.001%-0.1% w/w)およびシクロデキストリン(0.05-1.0重量％)から選ばれる安定化添加剤を含むことをクレームする。 US Patent No. Prior to their invention, the patentee of 5,914,122 disclosed that budesonide aqueous solutions could be prepared by the action of organic water-soluble alcohols, but budesonide decomposed in these solutions in a short time, and therefore Prior to the invention, it was not known that a stable solution preparation of budesonide could be used immediately. The patent claims a stable budesonide solution having a pH of less than 6.0, where budesonide is dissolved in a solvent selected from water, alcohol and water / alcohol mixtures, the alcohol comprising ethanol, isopropanol and propylene glycol. Chosen from. An alcohol-free aqueous solution of budesonide that is stable with respect to chemical degradation of budesonide and does not precipitate during storage at room temperature has not been disclosed. The patent further claims that the composition further comprises a stabilizing additive selected from sodium EDTA (0.001% -0.1% w / w) and cyclodextrin (0.05-1.0% by weight).
米国特許No．6,241,969は、実質的に5 μg/ml〜5 mg/mlのコルチコステロイド、約0.1〜約20重量%の少なくとも50重量%のビタミンEのエトキシル化誘導体を含む高HLB界面活性剤成分および少なくとも約70重量%の水性相からなる気道用のコルチコステロイドのエアロゾル組成物をクレームする。しかし、該組成物のすべての支持例は、高HLB界面活性剤ならびにプロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコールなどの共溶媒の両方を含む組成物を例証する。ブデソニドは、この特許においてさらにクレームされたコルチコステロイドの1つである。例示され、クレームされた高HLB界面活性剤成分は、トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートである。該発明は、さらに、緩衝剤、浸透圧剤、低毒性消泡剤および保存剤などの賦形剤の添加を開示する。緩衝液をpH調節のために用いる場合、推奨される範囲は、pH4〜8であり、より好ましくは5〜6.8である。特許された組成物は、ブデソニドと錯形成する錯化剤を含まない。 US Patent No. 6,241,969 is a high HLB surfactant component comprising substantially 5 μg / ml to 5 mg / ml corticosteroid, from about 0.1 to about 20% by weight of an ethoxylated derivative of vitamin E and at least about Claims an aerosol composition of corticosteroids for the respiratory tract consisting of 70% by weight aqueous phase. However, all supporting examples of the composition illustrate compositions comprising both a high HLB surfactant and a co-solvent such as propylene glycol, ethanol, polyethylene glycol. Budesonide is one of the corticosteroids further claimed in this patent. An exemplified and claimed high HLB surfactant component is tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate. The invention further discloses the addition of excipients such as buffers, osmotic agents, low toxicity antifoams and preservatives. If a buffer is used for pH adjustment, the recommended range is pH 4-8, more preferably 5-6.8. The patented composition does not contain complexing agents that complex with budesonide.
米国出願No．US20020031558A1は、一連のpH値にわたって溶液のままである胆汁酸、胆汁酸誘導体、胆汁塩または抱合胆汁酸の透明水溶液をクレームする。これらの水性組成物は、胃および消化性潰瘍疾患、肝臓疾患、胆石および高脂血症の治療のために経口投与する場合に有用であった。したがって、該発明は、胆汁酸、塩、誘導体または抱合体の治療可能性に関する。しかし、該発明は、従属クレームにおいて、医薬的に有効な化合物をさらに含む上記定義の透明溶液もクレームする。この追加クレームを支持する唯一の例は、医薬的有効化合物としてのクエン酸ビスマスの使用である。該出願のクレームにしたがって、透明水溶液を鼻腔内に投与することもできる。ブデソニドは、医薬的有効化合物の1つであるが、該特許は、このような組成物を例示しておらず、したがって、ブデソニドの化学的安定化または保管期間中のブデソニドの沈澱の防止などの問題に取り組んでいない。開示された組成物は、ブデソニドと錯形成する能力をもつ錯化剤を含まない。 US Application No. US20020031558A1 claims clear aqueous solutions of bile acids, bile acid derivatives, bile salts or conjugated bile acids that remain in solution over a range of pH values. These aqueous compositions were useful when administered orally for the treatment of stomach and peptic ulcer disease, liver disease, gallstones and hyperlipidemia. The invention therefore relates to the therapeutic potential of bile acids, salts, derivatives or conjugates. However, the invention also claims in a dependent claim a clear solution as defined above which further comprises a pharmaceutically active compound. The only example supporting this additional claim is the use of bismuth citrate as a pharmaceutically active compound. A clear aqueous solution can also be administered intranasally according to the claims of the application. Although budesonide is one of the pharmaceutically active compounds, the patent does not exemplify such a composition, and therefore includes chemical stabilization of budesonide or prevention of precipitation of budesonide during storage. Not working on the problem. The disclosed composition does not include a complexing agent capable of complexing with budesonide.
PCT出願WO 01/07014は、平均空気動力学的直径6μm以下の噴霧化された有効成分粒子のパーセンテージは70%以上であり、噴霧効率は20%以上である、(a)ステロイド濃度が0.01%-0.1%であり；(b)担体が比率60:40〜30:70 v/vの水およびプロピレングリコールの混合物であり；(c)pHが3.5〜5.0に濃強酸で調節される；ステロイドの溶液からなる噴霧を介する吸入用の安定な製剤をクレームする。ブデソニドまたはエピマーが、ステロイドの１つとしてさらにクレームされる。発明者らは、pH4〜4.5に調節された溶液が安定なままであることを見出した。発明者らは、種々の相対的パーセンテージのリン酸ナトリウムおよびクエン酸緩衝液からなる緩衝液を用いてpHを調節することによって、ブデソニド溶液の安定性をさらに研究した。彼らは、緩衝液を含むことにより、溶液の安定性がより低くなると結論した。開示された製剤に用いられた高濃度のプロピレングリコールなどのアルコール溶媒は、粘膜に用いるのは望ましくない。 PCT application WO 01/07014, the percentage of atomized active ingredient particles with an average aerodynamic diameter of 6 μm or less is 70% or more, the spray efficiency is 20% or more, (a) the steroid concentration is 0.01% (B) the carrier is a mixture of water and propylene glycol in the ratio 60: 40-30: 70 v / v; (c) the pH is adjusted to 3.5-5.0 with concentrated acid; Claims a stable formulation for inhalation via a nebulized solution. Budesonide or epimer is further claimed as one of the steroids. The inventors have found that solutions adjusted to pH 4-4.5 remain stable. The inventors further studied the stability of budesonide solutions by adjusting the pH with a buffer consisting of various relative percentages of sodium phosphate and citrate buffer. They concluded that inclusion of a buffer would make the solution less stable. High concentrations of alcohol solvents such as propylene glycol used in the disclosed formulations are undesirable for use in the mucosa.
ロシア特許No．RU2180217は、ブデソニド、プロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、安息香酸、トリロン（Trilon）B、ニパゾール、チオウレアおよび水を含む抗炎症効果をもつ安定なブデソニド溶液を開示する。溶液は、さらに2-ヒトロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むことができる。
PCT公開No．WO 01/87203は、約12週後に、溶液中の最初のブデソニドの濃度の少なくとも約90%、好ましくは少なくとも約95%、最も好ましくは少なくとも約99%のブデソニドが溶液中に存在する、ブデソニドおよび溶媒を含む安定なブデソニド溶液をクレームする。使用された溶媒は、一般に、多価アルコールまたはグリコール、より好ましくはプロピレングリコールまたはトリエチレングリコールなどの非水溶媒であったが、共溶媒として水を加えることができた。
米国特許No．6,491,897は、ブデソニドが、必要に応じてイソプロパノールおよびプロピレングリコールから選ばれるアルコールを含む水／エタノール混合物に溶解し、0.001〜5重量%のブデソニドを含む、pH2.0〜7.0の安定な医薬ブデソニドエアロゾル溶液をクレームする。鼻および肺デリバリーシステムにおける先に引用したアルコール性共溶媒に関するすべての不利点が、この特許された組成物に当てはまるだろう。
Russian patent no. RU2180217 discloses a stable budesonide solution with anti-inflammatory effects including budesonide, propylene glycol, polyethylene oxide, benzoic acid, Trilon B, nipazole, thiourea and water. The solution can further comprise 2-humanroxypropyl-β-cyclodextrin.
PCT Public No. WO 01/87203 discloses that after about 12 weeks, budesonide in which at least about 90%, preferably at least about 95%, and most preferably at least about 99% budesonide is present in the solution at a concentration of the first budesonide in the solution, and Claims a stable budesonide solution containing a solvent. The solvent used was generally a non-aqueous solvent such as a polyhydric alcohol or glycol, more preferably propylene glycol or triethylene glycol, but water could be added as a co-solvent.
US Patent No. 6,491,897 is a stable pharmaceutical budesonide aerosol solution of pH 2.0-7.0, wherein budesonide is dissolved in a water / ethanol mixture optionally containing an alcohol selected from isopropanol and propylene glycol, and contains 0.001-5 wt% budesonide Claim. All the disadvantages associated with the alcoholic co-solvents cited above in nasal and pulmonary delivery systems will apply to this patented composition.
米国特許No．4,383,992は、β-シクロデキストリンの内部空洞の内寸より小さい分子構造を有するステロイド化合物とβ-シクロデキストリンを錯形成させることによって形成された、水溶性包接化合物をクレームする。別の独立クレームは、非毒性医薬的担体とともに上記包椄化合物を含む抗炎症医薬製剤をクレームする。この特許の例は、β-シクロデキストリンとステロイド（酢酸プレドニゾロンまたはデキサメタゾンまたはヒドロコルチゾンなど）の包椄化合物の形成方法を教示し、ここで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの分散剤も加えられて、溶液が得られる。しかし、この特許は、ブデソニドとβ-シクロデキストリンとの包椄錯体の形成およびそれが安定な製剤を提供するかどうかを開示しない。また、保管気管中のブデソニド溶液の安定化またはブデソニドの沈澱の防止pH要件などの問題も取り上げていない。 US Patent No. US Pat. No. 4,383,992 claims a water-soluble inclusion compound formed by complexing β-cyclodextrin with a steroid compound having a molecular structure smaller than the inner dimension of the internal cavity of β-cyclodextrin. Another independent claim claims an anti-inflammatory pharmaceutical formulation comprising the above encapsulating compound together with a non-toxic pharmaceutical carrier. The example in this patent teaches how to form an inclusion compound of β-cyclodextrin and a steroid (such as prednisolone acetate or dexamethasone or hydrocortisone), where a dispersant such as hydroxypropylmethylcellulose is also added to obtain a solution. It is done. However, this patent does not disclose the formation of an inclusion complex of budesonide and β-cyclodextrin and whether it provides a stable formulation. It also does not address issues such as stabilizing the budesonide solution in the stored trachea or preventing budesonide precipitation pH requirements.
本発明の目的は、以下のとおりである：
1）粘膜へのブデソニドの投与に適したブデソニドの低用量コルチコステロイド組成物を提供すること。
2）季節的アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープに関連する鼻の症状の管理ならびに手術後ポリープ、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎の予防のためのブデソニドの鼻腔内投与に適した、各鼻腔に16μg未満の治療有効量のブデソニドを含む、ブデソニドの低用量組成物を提供すること。
3）組成物がブデソニドおよび医薬的に許容しうる液体担体を含み、液体担体が水性である上記2の組成物を提供すること。
4）アルコール性溶媒を含まないブデソニドの水溶液組成物を提供すること。
5）実質的に共溶媒を含まないブデソニドの水溶液組成物を提供すること。
6）ブデソニドがその化学的分解に対して安定である上記ブデソニドの水溶液組成物を提供すること。
7）アルコール性共溶媒でブデソニドを可溶化する代わりに、ブデソニドとの錯体を形成しうる錯化剤の使用によって可溶化を達成する上記ブデソニドの水溶液組成物を提供すること。
8）また、さらに、長期保管におけるブデソニドの沈澱する傾向を阻止する上記7の水溶液組成物を提供すること。
9）粘膜の局所刺激が少ない、ブデソニドの水溶液組成物を提供すること。
10）作用部位におけるブデソニドの有効性が高い、ブデソニドの水溶液組成物を提供すること。
11）作用部位におけるブデソニドの有効性が高く、ブデソニドまたはその代謝物の全身的有効性が低い、ブデソニドの水溶液組成物を提供すること。
12）ブデソニドが低用量である上記11のブデソニドの水溶液組成物を提供すること。
13）各鼻腔に16μg未満の治療有効量のブデソニドを鼻腔内投与することによる、季節的アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープに関連する鼻の症状の管理ならびに手術後ポリープ、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎の予防のための処置方法を提供すること。
14）溶解形態のブデソニドを含む安定な水溶液を投与することによる、季節的アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープに関連する鼻の症状の管理ならびに手術後ポリープ、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎の予防のための処置方法を提供すること。
The objects of the present invention are as follows:
1) To provide a low dose corticosteroid composition of budesonide suitable for administration of budesonide to mucosa.
2) For the management of nasal symptoms related to seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, perennial non-allergic rhinitis, nasal polyps and prevention of postoperative polyps, chronic sinusitis and recurrent sinusitis Providing a low dose composition of budesonide suitable for intranasal administration of budesonide, wherein each nasal cavity contains a therapeutically effective amount of budesonide of less than 16 μg.
3) providing a composition according to 2 above, wherein the composition comprises budesonide and a pharmaceutically acceptable liquid carrier, wherein the liquid carrier is aqueous;
4) To provide an aqueous solution composition of budesonide containing no alcoholic solvent.
5) To provide an aqueous solution composition of budesonide substantially free of co-solvent.
6) To provide an aqueous solution composition of budesonide in which budesonide is stable to its chemical degradation.
7) To provide an aqueous solution composition of budesonide that achieves solubilization by using a complexing agent capable of forming a complex with budesonide instead of solubilizing budesonide with an alcoholic cosolvent.
8) Further, the present invention provides the aqueous solution composition according to 7 above, which inhibits the tendency of budesonide to precipitate during long-term storage.
9) To provide an aqueous solution composition of budesonide with little mucosal local irritation.
10) To provide an aqueous solution composition of budesonide having high effectiveness of budesonide at the site of action.
11) To provide an aqueous solution composition of budesonide having high efficacy of budesonide at the site of action and low systemic efficacy of budesonide or its metabolite.
12) To provide an aqueous solution composition of budesonide according to 11 above, wherein budesonide is a low dose.
13) Management of nasal symptoms associated with seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, perennial non-allergic rhinitis, and nasal polyps by intranasally administering budesonide less than 16 μg into each nasal cavity And providing a method of treatment for the prevention of post-operative polyps, chronic sinusitis and recurrent sinusitis.
14) Management of nasal symptoms related to seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, perennial non-allergic rhinitis, nasal polyps and postoperative polyps by administering a stable aqueous solution containing dissolved budesonide To provide a method of treatment for the prevention of chronic sinusitis and recurrent sinusitis.
したがって、本発明は、粘膜へのブデソニドの投与に適したブデソニドの低用量組成物を提供する。
さらに詳しくは、本発明は、季節的アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープに関連する鼻の症状の管理ならびに手術後ポリープ、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎の予防のための粘膜へのブデソニドの投与に適した、16μg未満の治療有効量のブデソニドおよび医薬的に許容しうる液体担体を含むブデソニドの低用量組成物を提供する。
Thus, the present invention provides a low dose composition of budesonide suitable for administration of budesonide to the mucosa.
More particularly, the present invention relates to seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, perennial non-allergic rhinitis, management of nasal symptoms associated with nasal polyps, as well as postoperative polyps, chronic sinusitis and recurrent parasitism. A low dose composition of budesonide comprising a therapeutically effective amount of budesonide less than 16 μg and a pharmaceutically acceptable liquid carrier suitable for administration of budesonide to the mucosa for the prevention of rhinitis is provided.
よりさらに詳しくは、本発明は、各鼻腔に16μg未満の定量スプレー用量で投与する場合に有効であり、耐容性が良好な、季節的アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープに関連する鼻の症状の管理ならびに手術後ポリープ、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎の予防のための粘膜へのブデソニドの投与に適した、ブデソニドの安定な水溶液組成物であるブデソニドの低用量組成物を提供する。 More particularly, the present invention is effective when administered to each nasal cavity in a metered spray dose of less than 16 μg, well tolerated, seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, perennial non-allergic A stable aqueous solution of budesonide suitable for administration of budesonide to mucous membranes for the management of rhinitis, nasal symptoms associated with nasal polyps and prevention of postoperative polyps, chronic sinusitis and recurrent sinusitis A low dose composition of a budesonide is provided.
該組成物は、ブデソニドおよび医薬的に許容しうる液体担体を含む組成物であって、液体担体が水性であり、ブデソニドが溶解形態で存在し、室温で一年間保管する場合に、一年間にわたってブデソニドの沈澱が生じない組成物である。さらに詳しくは、本発明組成物は、アルコール性共溶媒を含まず、錯化剤を含む水性媒体中にブデソニドを含む、pHが6.0を越えない安定な水溶液組成物である。
したがって、本発明は、各鼻腔に16μg未満の治療有効量のブデソニドの鼻腔内投与を含む、処置を必要とする哺乳動物における、季節的アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープに関連する鼻の症状の管理ならびに手術後ポリープ、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎の予防のための処置方法を提供する。
The composition is a composition comprising budesonide and a pharmaceutically acceptable liquid carrier, wherein the liquid carrier is aqueous and the budesonide is present in dissolved form and stored for one year at room temperature. The composition does not cause precipitation of budesonide. More specifically, the composition of the present invention is a stable aqueous solution composition that does not contain an alcoholic co-solvent and contains budesonide in an aqueous medium containing a complexing agent and has a pH not exceeding 6.0.
Thus, the present invention relates to seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, perennial non-allergic in mammals in need of treatment, including intranasal administration of less than 16 μg budesonide in each nasal cavity. Methods of treatment for the management of rhinitis, nasal symptoms associated with nasal polyps, and prevention of post-operative polyps, chronic sinusitis and recurrent sinusitis are provided.
本発明にしたがって、我々は、ブデソニドおよび医薬的に許容しうる担体を含む低用量組成物を提供する。
さらに詳しくは、我々は、各鼻腔に16μg未満の定量スプレー用量で該組成物を投与するときに（継続的および断続的投与の両方）有効なブデソニドの水溶液組成物であって、季節的アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープに関連する鼻の症状の治療ならびに手術後ポリープ、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎の予防のために１回用量で哺乳動物へ経鼻投与するのに適した組成物を提供する。
治療有効量は、各鼻腔に2 μg〜16 μg未満、好ましくは各鼻腔に5 μg〜16 μg未満、さらに好ましくは各鼻腔に約8 μg〜約15 μgである。
In accordance with the present invention, we provide a low dose composition comprising budesonide and a pharmaceutically acceptable carrier.
More particularly, we are an aqueous composition of budesonide that is effective (both continuous and intermittent) when administered in a dose of less than 16μg sprayed into each nasal cavity, with seasonal allergies Single dose feeding for the treatment of rhinitis, perennial allergic rhinitis, perennial non-allergic rhinitis, nasal polyps related nasal symptoms and prevention of postoperative polyps, chronic sinusitis and recurrent sinusitis Compositions suitable for nasal administration to animals are provided.
The therapeutically effective amount is 2 μg to less than 16 μg for each nasal cavity, preferably 5 μg to less than 16 μg for each nasal cavity, more preferably about 8 μg to about 15 μg for each nasal cavity.
低い定量スプレー用量でブデソニドの溶液組成物を投与することによって、患者にとって、低い定量１日用量を服用することが可能となり、このことは、季節的アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープに関連する鼻の症状の治療ならびに手術後ポリープ、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎の予防に有効であるのみならず、鼻に対する耐容性および安全性が良好になる。この用量で投与される溶液組成物は、患者にも便利であり、患者のコンプライアンスが良好であるというさらなる利点が提供される。 By administering a solution composition of budesonide at a low metered spray dose, it is possible for the patient to take a low metered daily dose, which means seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, perennial Not only good for treatment of non-allergic rhinitis, nasal symptoms associated with nasal polyps and prevention of postoperative polyps, chronic sinusitis and recurrent sinusitis, but also better tolerability and safety to the nose Become. The solution composition administered at this dose is convenient for the patient and provides the additional benefit of good patient compliance.
したがって、我々は、16 μg未満の定量スプレー用量のブデソニドの溶液組成物を哺乳動物の各鼻腔に投与することによる、季節的アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープに関連する鼻の症状の治療ならびに手術後ポリープ、慢性副鼻腔炎および再発性副鼻腔炎の予防の療法を提供する。用量は、１日１回〜１日８回各鼻腔に投与される；１日当たり、各鼻腔に16 μg未満の定量スプレー用量で投与されるのが好ましい。溶液組成物が、１日１回、15 μg/スプレーの用量で各鼻腔にスプレーされて、所望の有効量30 μg/日が達成されるのがさらに好ましい。
ブデソニドの安定な水溶液組成物は、点鼻液または鼻腔内スプレーとして投与される透明で安定な水溶液であり、点鼻ピペットもしくはライニル（rhinyl）から、または鼻吸入器もしくはスプレー器具から、推奨される低用量を投与することができる。単位用量容器から、または種々の容積の定量用量スプレーポンプから該用量を投与することができ、組成物中のブデソニドの濃度は、所望の単位用量のブデソニドを与えるように調節する。
Therefore, we have been able to administer seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, perennial non-allergic rhinitis, nasal rhinitis by administering a solution composition of budesonide in a quantitative spray dose of less than 16 μg to each nasal cavity of mammals. It provides treatment of nasal symptoms associated with polyps and the prevention of postoperative polyps, chronic sinusitis and recurrent sinusitis. The dose is administered once daily to 8 times daily in each nasal cavity; preferably, each day, each nasal cavity is administered in a metered spray dose of less than 16 μg. More preferably, the solution composition is sprayed into each nasal cavity once a day at a dose of 15 μg / spray to achieve the desired effective amount of 30 μg / day.
A stable aqueous solution composition of budesonide is a clear and stable aqueous solution that is administered as a nasal solution or an intranasal spray and is recommended from a nasal pipette or rhinyl or from a nasal inhaler or spray device Low doses can be administered. The dose can be administered from a unit dose container or from various volumes of metered dose spray pumps, and the concentration of budesonide in the composition is adjusted to provide the desired unit dose of budesonide.
本発明の安定な水溶液組成物において、ブデソニドは、錯化剤との錯形成によって水に可溶化される。錯化剤が、ブデソニドと包椄錯体を形成しうる化学種であるのが好ましい。好ましい包椄錯体形成剤は、シクロデキストリンである。たとえば、α-、β-もしくはγ-デキストリンまたはその誘導体、好ましくは1個以上の水酸基がアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはヒドロキシ（モノまたはポリアルコキシ）アルキル基（各アルキルまたはアルキレン部分が、6個以下の炭素を含むのが好ましい）などで置換される誘導体などの、鼻、肺または経口経路で投与する場合に耐容性が良好でありうる水溶性の置換または非置換シクロデキストリンまたはその誘導体のいずれもが、本発明に用いることができる。本発明に用いることができる置換シクロデキストリンは、そのエーテル、ポリエーテルまたは混合エーテルを含む。より好ましいこのような置換シクロデキストリンは、1個以上のシクロデキストリン水酸基の水素が、C1-3アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキルまたはカルボキシ-C1-2アルキルで、さらにより好ましくはメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されたエーテルである。本発明で用いるのに最も好ましいシクロデキストリンは、たとえば、ジメチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびヒドロキシエチル-β-シクロデキストリンなどのβ-シクロデキストリンエーテルまたはポリエーテルである。本発明の水溶液組成物においては、好ましくは0.05 % w/v〜約15.0 % w/v、より好ましくは1.0 % w/v〜約10.0 % w/vおよび最も好ましくは1.5 % w/v〜約5.5 % w/vでシクロデキストリンを用いる。 In the stable aqueous solution composition of the present invention, budesonide is solubilized in water by complexation with a complexing agent. The complexing agent is preferably a chemical species capable of forming an inclusion complex with budesonide. A preferred inclusion complex forming agent is cyclodextrin. For example, α-, β- or γ-dextrin or a derivative thereof, preferably one or more hydroxyl groups are alkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkylcarbonyl, carboxyalkoxyalkyl, alkylcarbonyloxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl or hydroxy (mono Or a polyalkoxy) alkyl group (where each alkyl or alkylene moiety preferably contains 6 carbons or less) and the like that are well tolerated when administered by the nasal, pulmonary or oral route. Any possible water-soluble substituted or unsubstituted cyclodextrin or derivative thereof can be used in the present invention. Substituted cyclodextrins that can be used in the present invention include the ethers, polyethers or mixed ethers thereof. More preferred such substituted cyclodextrins are those in which one or more of the cyclodextrin hydroxyl groups is C 1-3 alkyl, hydroxy-C 2-4 alkyl or carboxy-C 1-2 alkyl, even more preferably methyl, Ethers substituted with ethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, carboxymethyl or carboxyethyl. The most preferred cyclodextrins for use in the present invention are β-cyclodextrin ethers or polyethers such as, for example, dimethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin and hydroxyethyl-β-cyclodextrin. In the aqueous composition of the present invention, preferably 0.05% w / v to about 15.0% w / v, more preferably 1.0% w / v to about 10.0% w / v and most preferably 1.5% w / v to about Use cyclodextrin at 5.5% w / v.
本発明の安定な水溶液組成物の好ましい具体例においては、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを用いる。市販のものは、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンは、β-シクロデキストリンと酸化プロピレンとを反応させることによって製造され、その真密度は1.378 g/cm3であり、キャビティー径は6.0〜6.5Åである。
本発明の安定な水溶液組成物のpHは、6未満に調節することができ、約6.0〜3.5が好ましく、4.0〜4.5がより好ましい。一群の緩衝剤から選ばれる適当なpH調節剤の例は、乳酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、酢酸、塩酸、硝酸、メタリン酸ナトリウムまたはカリウム、リン酸ナトリウムまたはカリウム、酢酸ナトリウムまたはカリウム、アンモニア、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムなどおよびその混合物である。塩酸などの強鉱酸を用いてpHを調節するのが、より好ましい。
沈澱阻害剤を本発明の安定な水溶液組成物に含めてもよい。溶液からブデソニドが沈澱するのを防止する安定な水溶液組成物に用いる沈澱阻害剤は、必要に応じて、a)アルコール性溶媒以外の共溶媒；およびb)アニオン、カチオンおよび／または非イオン性界面活性剤またはその混合物から選ばれる可溶化剤；から選ばれる可溶化剤を含む補助的沈澱阻害剤と併用される水溶性親水性ポリマーを含む一次沈澱阻害剤を包含する。
In a preferred embodiment of the stable aqueous composition of the present invention, hydroxypropyl-β-cyclodextrin is used. Commercially available, hydroxypropyl-β-cyclodextrin is produced by reacting β-cyclodextrin with propylene oxide, its true density is 1.378 g / cm 3 and the cavity diameter is 6.0-6.5 mm. It is.
The pH of the stable aqueous solution composition of the present invention can be adjusted to less than 6, preferably about 6.0 to 3.5, more preferably 4.0 to 4.5. Examples of suitable pH regulators selected from a group of buffers are lactic acid, citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, acetic acid, hydrochloric acid, nitric acid, sodium or potassium metaphosphate, sodium or potassium phosphate, sodium or potassium acetate, ammonia Sodium carbonate, sodium or potassium hydroxide, dibasic sodium phosphate, sodium borate and the like and mixtures thereof. More preferably, the pH is adjusted using a strong mineral acid such as hydrochloric acid.
A precipitation inhibitor may be included in the stable aqueous solution composition of the present invention. The precipitation inhibitor used in the stable aqueous composition that prevents the precipitation of budesonide from the solution may include, if necessary, a) a co-solvent other than an alcoholic solvent; and b) an anion, cation and / or non-ionic interface. A primary precipitation inhibitor comprising a water-soluble hydrophilic polymer in combination with an auxiliary precipitation inhibitor comprising a solubilizer selected from an active agent or a mixture thereof;
本発明の安定な水溶液組成物において、一次沈澱阻害剤として用いる水溶性親水性ポリマーとして、セルロースおよびセルロース誘導体、ビニルピロリドンポリマーまたはポリビニルピロリドンならびにポリビニルアルコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。用いることができるセルロースおよびセルロース誘導体の例として、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)などが挙げられる。本発明には、種々のグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることができる。利用しうるグレードは、化学的置換および水和速度に応じて分類される。最も速い水和速度を有する、メトキシ含量が19-24 %であり、ヒドロキシプロピル含量が7-12 %であるヒドロキシプロピルメチルセルロースが、商標「Methocel Grade K」として市販されている。上記グレードと比べて相対的に速い水和速度を有する、メトキシ含量が28-30 %であり、ヒドロキシプロピル含量が7-12 %であるヒドロキシプロピルメチルセルロースが、商標「Methocel Grade E」として市販されている。相対的に遅い水和速度を有する、メトキシ含量が27-30 %であり、ヒドロキシプロピル含量が4-7.5 %であるヒドロキシプロピルメチルセルロースが、「Methocel Grade F」グレードとして市販されており、最も遅い水和速度を有する、メトキシ含量が27.5-31.5 %であり、ヒドロキシプロピル含量が0 %であるヒドロキシプロピルメチルセルロースが、商標「Methocel Grade A」として市販されている。本発明の水溶液組成物の好ましい具体例において、Methocel E4として市販されている、2 % w/v水溶液の粘度が約3500 mPas〜約5600 mPasであるヒドロキシプロピルメチルセルロースが、約0.01 % w/v〜約5.0 % w/vの量で安定化一次沈澱阻害剤として用いられる。非常に少量の水溶性親水性ポリマーでも、本発明の安定な水溶液組成物において有利な沈澱阻害効果を達成するのに役立ち、したがって、約0.1 % w/v〜約0.5 % w/v量で用いるのがより好ましい In the stable aqueous solution composition of the present invention, the water-soluble hydrophilic polymer used as the primary precipitation inhibitor includes, but is not limited to, cellulose and cellulose derivatives, vinyl pyrrolidone polymer or polyvinyl pyrrolidone, and polyvinyl alcohol. . Examples of cellulose and cellulose derivatives that can be used include hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (CMC), and the like. Various grades of hydroxypropylmethylcellulose can be used in the present invention. Available grades are classified according to chemical substitution and hydration rate. Hydroxypropyl methylcellulose with the fastest hydration rate, 19-24% methoxy content and 7-12% hydroxypropyl content, is marketed under the trademark “Methocel Grade K”. Hydroxypropyl methylcellulose with a methoxy content of 28-30% and hydroxypropyl content of 7-12%, which has a relatively fast hydration rate compared to the above grades, is marketed under the trademark "Methocel Grade E". Yes. Hydroxypropyl methylcellulose, which has a relatively slow hydration rate and has a methoxy content of 27-30% and a hydroxypropyl content of 4-7.5%, is marketed as the “Methocel Grade F” grade, the slowest water Hydroxypropyl methylcellulose having a sum rate of 27.5-31.5% and a hydroxypropyl content of 0% is marketed under the trademark “Methocel Grade A”. In a preferred embodiment of the aqueous solution composition of the present invention, hydroxypropyl methylcellulose, marketed as Methocel E4, wherein the 2% w / v aqueous solution has a viscosity of about 3500 mPas to about 5600 mPas is about 0.01% w / v to Used as a stabilized primary precipitation inhibitor in an amount of about 5.0% w / v. Even very small amounts of water-soluble hydrophilic polymers can help to achieve advantageous precipitation inhibiting effects in the stable aqueous composition of the present invention and are therefore used in amounts of about 0.1% w / v to about 0.5% w / v Is more preferable
粘膜非刺激性共溶媒であればどれでも補助的沈澱阻害剤として使用することができる。共溶媒は少量で用い、組成物は実質的な量の共溶媒を含まない。組成物は実質的に共溶媒を含まず、5%未満、好ましくは2%未満の共溶媒を使用する。より好ましい共溶媒は、N-メチルピロリドンである。好ましい具体例では、最初にブデソニドを、薬物を溶解するのに過不足のない量、すなわち、0.1 % w/v〜約2.0 % w/vで用いるこの双極性非プロトン性水混和性可溶化剤であるN-メチルピロリドンに溶解し、この薬物溶液をシクロデキストリン溶液に加え、完全に混合して、包椄錯体を形成させる。N-メチルピロリドンの粘度は25℃にて1.65 mPasであり、水溶液中で、薬物の溶解度、可溶化速度および溶液安定性を増加させることがわかっている。さらに、N-メチルピロリドンを経鼻的に用いる場合、鼻の炎症を引き起こさないか、あるいは鼻腔容積を変化させない。 Any non-mucosal irritating co-solvent can be used as an auxiliary precipitation inhibitor. A small amount of co-solvent is used and the composition does not contain a substantial amount of co-solvent. The composition is substantially free of cosolvent and uses less than 5%, preferably less than 2% cosolvent. A more preferred co-solvent is N-methylpyrrolidone. In a preferred embodiment, this dipolar aprotic water-miscible solubilizer is used initially with budesonide in an amount sufficient to dissolve the drug, i.e., 0.1% w / v to about 2.0% w / v. In N-methylpyrrolidone and add this drug solution to the cyclodextrin solution and mix thoroughly to form an inclusion complex. N-methylpyrrolidone has a viscosity of 1.65 mPas at 25 ° C. and has been shown to increase drug solubility, solubilization rate and solution stability in aqueous solution. Furthermore, when N-methylpyrrolidone is used nasally, it does not cause nasal inflammation or change nasal volume.
さらに、本発明の安定な水溶液組成物は、オスモジェント（osmogents）、キレート剤、保存剤、抗酸化剤などの通常の医薬的賦形剤を含むことができる。
本発明の安定な水溶液組成物に用いることができるオスモジェントの例として、米国薬局方などの薬局方ならびにRemington: The Science and Practice of Pharmacy；edition 19；Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1995)に記載されるすべての医薬的に許容しうる薬理学的に不活性な水溶性化合物が挙げられる。医薬的に許容しうる水溶性無機もしくは有機酸の塩、または糖質などの炭水化物もしくはアミノ酸などの水易溶性の非イオン性有機化合物が一般に好ましい。溶液を等張性にするのに用いる作用剤の例として、塩化マグネシウムまたは硫酸マグネシウム、塩化リチウム，ナトリウムまたはカリウム、リン酸水素リチウム，ナトリウムまたはカリウム、リン酸二水素リチウム，ナトリウムまたはカリウムなどの無機塩；酢酸ナトリウムまたはカリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの有機酸の塩；マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、デキストロース、フラクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、ラフィノース、イノシトール、キシリトール、マルチトールなどの炭水化物；グリシン、ロイシン、アラニンまたはメチオニンなどの水溶性アミノ酸；尿素など、およびそれらの混合物が挙げられる。
In addition, the stable aqueous solution composition of the present invention may contain conventional pharmaceutical excipients such as osmogents, chelating agents, preservatives, antioxidants and the like.
Examples of osmogens that can be used in the stable aqueous composition of the present invention include pharmacopoeia such as the US Pharmacopoeia and Remington: The Science and Practice of Pharmacy; edition 19; Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1995). All the pharmaceutically acceptable pharmacologically inert water-soluble compounds mentioned are mentioned. Pharmaceutically acceptable water-soluble inorganic or organic acid salts or readily water-soluble nonionic organic compounds such as carbohydrates or amino acids such as carbohydrates are generally preferred. Examples of agents used to make solutions isotonic include inorganics such as magnesium chloride or magnesium sulfate, lithium chloride, sodium or potassium, lithium hydrogen phosphate, sodium or potassium phosphate, lithium dihydrogen phosphate, sodium or potassium Salts; salts of organic acids such as sodium or potassium acetate, magnesium succinate, sodium benzoate, sodium citrate or sodium ascorbate, sodium carbonate or sodium bicarbonate; mannitol, sorbitol, arabinose, ribose, xylose, glucose, dextrose, Carbohydrates such as fructose, mannose, galactose, sucrose, maltose, lactose, raffinose, inositol, xylitol, maltitol; glycine, leucine, Water-soluble amino acids such as alanine, or methionine; such as urea, and mixtures thereof.
本発明の安定な水溶液組成物に用いることができるキレート剤は、エデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウムおよびエデト酸三ナトリウムなどのエデト酸塩、リンゴ酸など、およびそれらの混合物を含むグループから選ばれる。
微生物汚染から溶液組成物を保護するために、本発明の安定な水溶液組成物に保存剤を加えてもよい。このような保存剤の例は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびそれらの塩、ソルビン酸カリウムおよび安息香酸ナトリウムである。保存剤は、製剤の約0.002〜0.5 % w/wの量で存在することができる。本発明に用いるのに好ましい保存剤は、ソルビン酸カリウムである。
Chelating agents that can be used in the stable aqueous composition of the present invention include edetic acid, disodium edetate, sodium edetate, disodium calcium edetate and trisodium edetate, malic acid, and the like, and Selected from the group containing those mixtures.
In order to protect the solution composition from microbial contamination, a preservative may be added to the stable aqueous composition of the present invention. Examples of such preservatives are benzalkonium chloride, methylparaben, propylparaben and their salts, potassium sorbate and sodium benzoate. Preservatives can be present in an amount of about 0.002-0.5% w / w of the formulation. A preferred preservative for use in the present invention is potassium sorbate.
本発明の安定な水溶液組成物は、ブデソニドおよび錯化剤を、アルコール性共溶媒を含まない水性媒体中で混合して溶液を形成させ、他の通常の医薬的に許容しうる賦形剤を加え、pHを6.0未満に調節する方法によって製造することができる。この方法にしたがって得られる溶液をマルチドースバイアルまたは好ましくはモノドースバイアルなどの適当な容器に充填し、点鼻液、鼻腔内スプレー、定量エアロゾル、吸入スプレーなどの剤形で用いることができるが、これらに限定されるものではない。要すれば、当業界で用いられるいずれかの技術、好ましくは濾過によって溶液組成物を滅菌することができる。さらに、製造工程中、酸素もしくは酸化物質または光への曝露を避けて、結果として生じる可能性があるダメージから溶液を保護するのが好ましい。 The stable aqueous composition of the present invention comprises budesonide and a complexing agent mixed in an aqueous medium that does not contain an alcoholic cosolvent to form a solution and other conventional pharmaceutically acceptable excipients. In addition, it can be produced by a method of adjusting the pH to less than 6.0. The solution obtained according to this method can be filled into a suitable container such as a multi-dose vial or preferably a mono-dose vial and used in dosage forms such as nasal drops, intranasal sprays, metered aerosols, inhalation sprays, It is not limited to these. If desired, the solution composition can be sterilized by any technique used in the art, preferably by filtration. In addition, it is preferable to avoid exposure to oxygen or oxidizing substances or light during the manufacturing process to protect the solution from possible damage.
好ましい具体例において、本発明の安定な水溶液組成物は、ブデソニドをN-メチルピロリドンに溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの分散液とともに混合することを含む単純な方法によって製造することができる。デキストロース、エデト酸二ナトリウムおよびソルビン酸カリウムを注射用水に溶解し、ブデソニド溶液混合物と混合する。攪拌しながら、5 % v/v塩酸を用いて溶液のpHを4.0〜4.5に調節し、注射用水で量を完成させる。窒素圧下で溶液を濾過して、透明なブデソニドの安定な水溶液組成物を得る。
ブデソニドの溶液組成物を患者に投与して、ブデソニドの懸濁液組成物と比較した場合の効力および耐容性を評価することができ、その結果を下記実施例5において議論する。
本発明を下記実施例によって説明するが、それは、決して、本発明の範囲を制限することを意図するものではなく、説明を目的とするものである。
In a preferred embodiment, the stable aqueous composition of the present invention is prepared by a simple process comprising dissolving budesonide in N-methylpyrrolidone and mixing with a dispersion of hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropyl β-cyclodextrin. be able to. Dextrose, disodium edetate and potassium sorbate are dissolved in water for injection and mixed with the budesonide solution mixture. While stirring, adjust the pH of the solution to 4.0-4.5 using 5% v / v hydrochloric acid and complete the volume with water for injection. Filter the solution under nitrogen pressure to obtain a clear aqueous solution composition of budesonide.
A solution composition of budesonide can be administered to a patient to evaluate efficacy and tolerability when compared to a suspension composition of budesonide, the results of which are discussed in Example 5 below.
The invention is illustrated by the following examples which are in no way intended to limit the scope of the invention, but are intended to be illustrative.
実施例1
この実施例は、本発明の1つの具体例およびその製造方法を説明するものであり、その製剤を下記の表１に示す。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを80℃に加熱した約40 %の注射用水に分散させ、次いで、溶液を40℃まで冷却した後、冷却した25 %の注射用水を加える。上記形成されたわずかに粘度のある透明な溶液に、注射用水に溶解したヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンを攪拌しながら加える。上記溶液に、N-メチルピロリドンに溶解したブデソニド攪拌しながら滴下する。20 %の注射用水にデキストロース、エデト酸二ナトリウムおよびソルビン酸カリウムを溶解し、薬物溶液に加える。塩酸を用いて、得られる溶液のpHを4.0-4.5に調節し、残りの注射用水で量を完成させる。2ミクロンのガラスファイバーのプレフィルターを用いる0.22ミクロンのナイロン66膜フィルターで溶液を濾過し、バイアルに充填する。
Example 1
This example illustrates one specific example of the present invention and its method of manufacture, the formulation of which is shown in Table 1 below.
Hydroxypropyl methylcellulose is dispersed in about 40% water for injection heated to 80 ° C., then the solution is cooled to 40 ° C. and then cooled 25% water for injection is added. To the slightly viscous clear solution formed above, hydroxypropyl β-cyclodextrin dissolved in water for injection is added with stirring. To the above solution is added dropwise with stirring budesonide dissolved in N-methylpyrrolidone. Dextrose, disodium edetate and potassium sorbate are dissolved in 20% water for injection and added to the drug solution. Adjust the pH of the resulting solution to 4.0-4.5 using hydrochloric acid and complete the volume with the remaining water for injection. Filter the solution through a 0.22 micron nylon 66 membrane filter using a 2 micron glass fiber prefilter and fill into vials.
溶液を密閉したバイアルに40℃/75%RH（相対湿度）および25℃/60%RHという保管条件にて保管することによって安定性実験に付す。サンプルにおける初期および３か月のデータを表２に示す。
(*)適合は、仕様明細に適合することを意味し、仕様明細とは、少しの沈澱も含まない透明溶液である。
(**)総RSは、総関連物質である。
The solution is subjected to stability experiments by storing it in sealed vials at 40 ° C / 75% RH (relative humidity) and 25 ° C / 60% RH storage conditions. Table 2 shows the initial and 3-month data in the sample.
(*) Conformance means conforming to the specification specification, which is a clear solution that does not contain any precipitation.
(**) Total RS is a total related substance.
実施例2
この実施例は、本発明の別の具体例を説明する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを80℃に加熱した約40 %の注射用水に分散させ、次いで、溶液を40℃まで冷却した後、冷却した25 %の注射用水を加える。上記形成されたわずかに粘度のある透明な溶液に、注射用水に溶解したヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンを攪拌しながら加える。上記溶液に、N-メチルピロリドンに溶解したブデソニド攪拌しながら滴下する。20 %の注射用水にエデト酸二ナトリウムおよびソルビン酸カリウムを溶解し、薬物溶液に加える。塩酸を用いて、得られる溶液のpHを4.0-4.5に調節し、残りの注射用水で量を完成させる。2ミクロンのガラスファイバーのプレフィルターを用いる0.22ミクロンのナイロン66膜フィルターで溶液を濾過し、バイアルに充填する。
Example 2
This example illustrates another embodiment of the present invention.
Hydroxypropyl methylcellulose is dispersed in about 40% water for injection heated to 80 ° C., then the solution is cooled to 40 ° C. and then cooled 25% water for injection is added. To the slightly viscous clear solution formed above, hydroxypropyl β-cyclodextrin dissolved in water for injection is added with stirring. To the above solution is added dropwise with stirring budesonide dissolved in N-methylpyrrolidone. Dissolve edetate disodium and potassium sorbate in 20% water for injection and add to drug solution. Adjust the pH of the resulting solution to 4.0-4.5 using hydrochloric acid and complete the volume with the remaining water for injection. Filter the solution through a 0.22 micron nylon 66 membrane filter using a 2 micron glass fiber prefilter and fill into vials.
実施例3
この実施例は、本発明の別の具体例を説明する。
この溶液組成物の製造方法は、実施例2と同様である。
Example 3
This example illustrates another embodiment of the present invention.
The method for producing this solution composition is the same as in Example 2.
実施例4
この実施例は、本発明の別の具体例を説明する。
この溶液組成物の製造方法は、実施例1と同様である。
Example 4
This example illustrates another embodiment of the present invention.
The method for producing this solution composition is the same as in Example 1.
溶液を密閉したバイアルに40℃/75%RH（相対湿度）および25℃/60%RHという保管条件にて保管することによって安定性実験に付す。サンプルにおける初期および３か月のデータを表６に示す。
(*)適合は、仕様明細に適合することを意味し、仕様明細とは、少しの沈澱も含まない透明溶液である。
(**)総RSは、総関連物質である。
The solution is subjected to stability experiments by storing it in sealed vials at 40 ° C / 75% RH (relative humidity) and 25 ° C / 60% RH storage conditions. The initial and 3-month data in the sample are shown in Table 6.
(*) Conformance means conforming to the specification specification, which is a clear solution that does not contain any precipitation.
(**) Total RS is a total related substance.
実施例5
この実施例は、本発明の別の具体例を説明する。
この溶液組成物の製造方法は、実施例1と同様である。
Example 5
This example illustrates another embodiment of the present invention.
The method for producing this solution composition is the same as in Example 1.
実施例6
アレルギー性鼻炎におけるブデソニド鼻スプレーの２つの製剤の効力および耐容性（継続的または断続的）を評価するために、無作為化、並行グループ、多施設、二重盲検比較実験を行った。
80名の成人および青年（少なくとも12歳以上の個人)を、ブデソニド鼻スプレーの試験製剤30μg/日（各鼻腔に1日1回15μg/スプレー）またはブデソニド鼻スプレーの参照製剤64μg/日（各鼻腔に1日1回32μg/スプレー）のそれぞれに無作為に割り当てた。
製剤の臨床的効力および安全性を決定するために、初期効力（総鼻症状スコア（total nasal symptom scores：TNSS）および総非鼻症状スコア（total non-nasal symptom scores：TNSS）におけるベースラインからの平均変化を第8、15、22および29日に査定した）、個々の症状（すなわち、くしゃみ、鼻漏、鼻の痒み、鼻づまり、目の痒み／灼熱感、流涙、眼の充血）の軽減、耐容性および全般的査定について製剤を評価した。
総鼻症状スコアの患者評価を図１においてグラフで示し、非鼻症状スコアを図２においてグラフで示す。
実験の結果は、ブデソニドが水溶液組成物として投与される場合、アレルギー性鼻炎の症状の制御において、各鼻腔に1日1回32μg/スプレーという高用量で同様の効果を示すブデソニドの懸濁液組成物と比較して、各鼻腔に1日1回15μg/スプレーという非常に低いスプレー用量で有効であることを実証した。両方の製剤が、副作用を示さず、良好な耐容性を示した。
Example 6
To evaluate the efficacy and tolerability (continuous or intermittent) of the two formulations of budesonide nasal spray in allergic rhinitis, a randomized, parallel group, multicenter, double-blind comparative experiment was performed.
80 adults and adolescents (individuals at least 12 years of age) were treated with budesonide nasal spray test preparation 30 μg / day (15 μg / spray once per day in each nasal cavity) or budesonide nasal spray reference preparation 64 μg / day (each nasal cavity) At 32 μg / spray once a day).
In order to determine the clinical efficacy and safety of the drug product, from baseline in initial efficacy (total nasal symptom scores (TNSS) and total non-nasal symptom scores (TNSS)) Mean changes were assessed on
Patient assessment of the total nasal symptom score is shown graphically in FIG. 1, and the non-nasal symptom score is shown graphically in FIG.
Experimental results show that when budesonide is administered as an aqueous solution composition, the suspension composition of budesonide shows the same effect at a high dose of 32 μg / spray once daily in each nasal cavity in controlling the symptoms of allergic rhinitis Compared to the product, it was demonstrated that each nasal cavity is effective at a very low spray dose of 15 μg / spray once a day. Both formulations showed no side effects and were well tolerated.
（原文に記載なし）
(Not described in the original)
Claims (37)
37. Use according to claim 36, wherein the composition is a stable aqueous solution composition.
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