JP2006517563A - Substituted N-aryl heterocyclic compounds, methods for their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents

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Abstract

本発明は、置換Ｎ−アリール複素環、並びにその生理学的に忍容される塩および生理学的機能性誘導体に関する。
式I
【化１】

Figure 2006517563

[式中、基は、定められた意味を有する]の化合物、そのＮ−オキシド及び生理学的に忍容される塩、並びにそれらの製造方法が記載される。The present invention relates to substituted N-aryl heterocycles, and physiologically tolerated salts and physiological functional derivatives thereof.
Formula I
[Chemical 1]
Figure 2006517563

The compounds of the formula, wherein the radicals have a defined meaning, their N-oxides and physiologically tolerated salts, and methods for their preparation are described.

Description

本発明は、置換Ｎ−アリール複素環化合物、その生理学的に忍容される塩および生理学的機能性誘導体に関する。   The present invention relates to substituted N-aryl heterocyclic compounds, physiologically tolerated salts and physiologically functional derivatives thereof.

薬理学的効果を有し、そしてその全体的構造が本明細書に記載されるＮ−アリール複素環化合物に類似する化合物は、既に先行技術に記載されている。即ち、例えばWO 00/35454は、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のための薬剤としてウレイド−置換フェニルピペリジンおよび−ピロリジンを記載している。アシルアミド−置換フェニルピロリジンは、WO 02/042271において、糖尿病、肥満症および脂質代謝異常の治療のために提案されている。   Compounds that have pharmacological effects and whose overall structure is similar to the N-aryl heterocyclic compounds described herein have already been described in the prior art. Thus, for example, WO 00/35454 describes ureido-substituted phenylpiperidine and -pyrrolidine as agents for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases. Acylamide-substituted phenylpyrrolidines are proposed in WO 02/042271 for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia.

本発明は、哺乳動物において減量をもたらし、そして肥満症および糖尿病の予防および治療に適当である化合物を提供する目的に基づく。   The present invention is based on the object of providing compounds that cause weight loss in mammals and are suitable for the prevention and treatment of obesity and diabetes.

従って、本発明は式I

Figure 2006517563
の化合物、並びにそのN-オキシドおよび生理学的に忍容される塩に関し、式中、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C2-C8)-アルケニル、CO-(C2-C8)-アルキニル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO-(C1-C4)-アルキル-S(O)p-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；または、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；
pは0、1、2であり；
q、r、sは互いに独立して0、1、2、3、4であり； Thus, the present invention provides a compound of formula I
Figure 2006517563
 And the N-oxides and physiologically tolerated salts thereof, wherein
R1 and R2 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl,-(CR78R79) o -R12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, aryloxy - (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 8) - alkenyl, (C 3 -C 8) - alkynyl, CO- (C 1 -C 8) - alkyl, -CO- (CH 2) o -R12, CO- aryloxy - (C 1 -C 4) - alkyl, CO- (C 2 -C 8) - alkenyl, CO- (C 2 -C 8) - alkynyl, COCH = CH (R13), COCC (R14), CO- (C 1 -C 4) - alkyl -S (O) p - (C 1 -C 4) - alkyl, CO (C (R15) ( R16)) q N (R17) (R18 ), CO (C (R19) (R20)) r CON (R21) (R22), CO (C (R23) (R24)) s O (R25); or R1 and R2 are Together with the nitrogen atom forming a 4- to 10-membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which, apart from the nitrogen atom, is selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur that may comprise 0-4 further heteroatoms, wherein said heterocyclic ring systems may further F, Cl, Br, CF 3 , NO 2, CN (C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 1 -C 8) - alkyl, (C 1 -C 4) - alkoxy - (C 1 -C 4) - alkyl, hydroxy - (C 1 -C 4 ) -Alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), hydroxy, COO (R29), N (R30) CO (C 1 -C 6 ) -Optionally substituted with alkyl, N (R31) (R32) or SO 2 CH 3 ;
o is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
p is 0, 1, 2;
q, r and s are independently of each other 0, 1, 2, 3, 4;

R13、R14は互いに独立して5〜10員の芳香族環系であり、これは窒素、酸素および硫黄の群から選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そして F、Cl、Br、CF3、NO2
、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であるか；または
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、COO(R80)、CON(R81)(R93)、N(R82)(R83)、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、そして該3〜12員の環は、更にF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)およびCOOHのような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり； R13, R14 are each independently a 5-10 membered aromatic ring system, which may contain 0-2 additional heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur, and F, Cl, Br, CF 3 , NO 2
, CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally substituted with O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 are independently of each other H, (C 1 -C 6 ) -alkyl. Yes;
R18 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (R33); or
R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered ring, which Apart from the nitrogen atom, it may contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R33 is a 5-10 membered aromatic ring system, which may contain 0-2 additional heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen, and sulfur, and F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally substituted with O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R12 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, CN, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R80), CON ( R81) (R93), N (R82) (R83), 3-12 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which is one or more selected from the group of N, O and S a may contain a hetero atom), and the ring of the 3-12 membered further F, Cl, Br, I, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF 3, oxo, O- (C 1 - C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8) - cycloalkenyl, (C 2 -C 6) - alkynyl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, N (R34) (R35) , COCH = CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COCOO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R40) , May include substituents such as S (O) u (R41) and COOH;
t is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
u is 0, 1, 2;

R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R80、R81、R93は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R82、R83は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであるか；または
R82とR83は場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく； R34, R35, R37, R38 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- (C 1 -C 6 )- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of alkyl, oxygen and sulfur and may optionally be substituted with 1 to 2 oxo groups;
R36, R39 independently of one another (C 3 -C 8) - cycloalkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, 0 aromatic ring system nitrogen, is selected from the group of oxygen and sulfur May contain two additional heteroatoms and is substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl May be;
R40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
R41 is (C 1 -C 6) - alkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, aromatic ring system nitrogen, 0-2 additional heteroatoms selected from oxygen and the group of sulfur And may be substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R78, R79 independently of one another are H, (C 1 -C 8) - alkyl, hydroxy - (C 1 -C 4) - alkyl, OH, (C 1 -C 4 ) - alkoxy - (C 1 -C 4 ) -Alkyl;
R80, R81, R93 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
R82 and R83 are independently of each other H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; or
R82 and R83 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- (C 1 -C 6 ) -alkyl May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of oxygen and sulfur and optionally be substituted with 1 to 2 oxo groups;

R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO(C1-C6)-
アルキル、S-(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
n、mは互いに独立して0、1、2であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であるか；または、
基AおよびBまたは基DおよびGはそれぞれC(R42)であり、そして一緒になって5-または6員の炭素環式または複素環式基を形成し、結果的に全体として二環系を形成し；
R42はH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、N(R49)SO2(R50)、CO(R51)、-(CR84R85)x-O(R86)であり；
R43、R44、R45、R46、R47、R49は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
R84、R85は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R86はH、(C1-C6)-アルキル、アリールであり；
xは1、2、3、4、5、6であり； R3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R4 and R5 are independently of each other H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO (C 1 -C 6 )-
Alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R6, R7, R8, R9 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
R6 and R7, R8 and R9 are independently of one another, optionally oxo;
n and m are 0, 1, and 2 independently of each other;
A, B, D, G are independently of each other N, C (R42); or
Groups A and B or groups D and G are each C (R42) and together form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group, resulting in an overall bicyclic system. Forming;
R42 is H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- ( C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cyclo Alkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, ( C 0 -C 8) - alkylene - aryl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, S- aryl, N (R43) (R44) , SO 2 -CH 3, COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CON (R45) (R46), N (R47) CO (R48), N (R49) SO 2 (R50), CO (R51),-(CR84R85) x -O (R86) Yes;
R43, R44, R45, R46, R47, R49 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
R43 and R44, R45 and R46, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R48, R50, R51 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
R84 and R85 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R86 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, aryl;
x is 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R10はH、(C1-C8)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニルであり；
XはN(R52)、O、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)O、CO、C≡C、式-(CR87R88)Y-の基(式中、1またはそれ以上の-(CR87R88)-基はYにより置き換えられて、化学的に妥当な基となっていてもよい)であり；
YはO、S、N(R89)であり；
R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R87、R88は互いに独立してH、(C1-C4)-アルキルであり、ここでy個の基中のR87およびR88はそれぞれの場合において同じかまたは異なる意味を有してよく；
yは2、3、4、5、6であり；
R89はH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは、3〜14員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含む複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R59)(R60)、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
R57、R58、R59、R60、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R57とR58、R59とR60は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり； R10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -alkynyl;
X is N (R52), O, bond, C = C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) O, CO, C≡C, a group of formula-(CR87R88) Y- , One or more-(CR87R88)-groups may be replaced by Y to be chemically reasonable groups);
Y is O, S, N (R89);
R52, R53, R54, R55, R56 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R87, R88 are independently of each other H, (C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein R87 and R88 in the y groups may have the same or different meanings in each case;
y is 2, 3, 4, 5, 6;
R89 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
E is a 3 to 14 membered divalent carbocyclic ring structure or a heterocyclic ring structure containing 0 to 4 heteroatoms selected from the group of N, O and S, optionally H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , Oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- ( C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cyclo Alkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, ( C 0 -C 8) - alkylene - aryl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, S- aryl, N (R57) (R58) , SO 2 -CH 3, COOH, COO- (C 1 -C 6) - alkyl, CON (R59) (R60) , N (R61) CO (R62), N (R63) SO 2 (R64), with a substituent selected from the group of CO (R65) And may be monocyclic or bicyclic;
R57, R58, R59, R60, R61, R63 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
R57 and R58, R59 and R60, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0-1 additional heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R62, R64, R65 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;

Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、C=C、式-(CR90R91)z-の基(式中、1またはそれ以上の-(CR90R91)-基はZにより置き換えられて化学的に妥当な基となっていてもよい)であり；
vは1、2、3、4であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
ZはO、S、N(R92)、CO、SO、SO2であり；
R90、R91は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり、ここでz個の基中のR90およびR91はそれぞれの場合において同じかまたは異なる意味を有してよく；
zは2、3、4、5、6であり；
R92はH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環であり、該環は酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよく、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3、SCF3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；または
E、KおよびR11は一緒になって三環系を形成し、該環は互いに独立して飽和、部分飽和または不飽和であり、そしてそれぞれ3〜8個の環原子を含んでよい。 K is a bond, O, OCH 2, CH 2 O, S, SO, SO2, N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70)) v, CO, C≡ C, C = C, a group of formula-(CR90R91) z- , wherein one or more of the-(CR90R91)-groups may be replaced by Z to be a chemically reasonable group. Yes;
v is 1, 2, 3, 4;
R66, R67, R68, R69, R70 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
Z is O, S, N (R92), CO, SO, SO 2 ;
R90 and R91 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -Alkyl, wherein R90 and R91 in the z groups may have the same or different meanings in each case;
z is 2, 3, 4, 5, 6;
R92 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R11 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -Alkynyl, a 3 to 10 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which ring may contain 0 to 4 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur; here the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , NO 2, CN, (C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 1 -C 8) - alkyl, (C 1 -C 4) - Alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy, hydroxy- (C 1 -C 4 ) - alkyl, COO (R74), N ( R75) CO (C 1 -C 6) - alkyl, N (R76) (R77) or may be further substituted with SO 2 CH 3, SCF 3;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
R72 and R73, R76 and R77, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur; or
E, K and R11 taken together form a tricyclic system, which are independently of one another saturated, partially saturated or unsaturated and each may contain 3 to 8 ring atoms.

更なる実施態様において、本発明は従って式Iの化合物およびその生理学的に忍容される塩に関し、

Figure 2006517563
式中：
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CH2)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C2-C8)-アルケニル、CO-(C2-C8)-アルキニル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO-(C1-C4)-アルキル-S(O)p-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；
pは0、1、2であり；
q、r、sは互いに独立して0、1、2、3、4であり； In a further embodiment, the present invention therefore relates to a compound of formula I and physiologically tolerated salts thereof,
Figure 2006517563
 In the formula:
R1, R2 independently of one another H, (C 1 -C 8) - alkyl, - (CH 2) o -R12 , (C 1 -C 4) - alkoxy - (C 1 -C 4) - alkyl, aryl Oxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -alkynyl, CO- (C 1 -C 8 ) -alkyl, -CO- (CH 2 ) o -R12, CO- aryloxy - (C 1 -C 4) - alkyl, CO- (C 2 -C 8) - alkenyl, CO- (C 2 -C 8) - alkynyl, COCH = CH (R13) , COCC (R14), CO- (C 1 -C 4 ) -alkyl-S (O) p- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO (C (R15) (R16)) q N (R17) ( R18), CO (C (R19) (R20)) r CON (R21) (R22), CO (C (R23) (R24)) s O (R25); or R1 and R2 are the same Together with the nitrogen atom forming a 4- to 10-membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which, apart from the nitrogen atom, is selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur It may contain 0-4 further heteroatoms, wherein said heterocyclic ring systems may further F, Cl, Br, CF 3 , NO 2, CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 )- alkylene - aryl, oxo, CO (R26), CON ( R27) (R28), hydroxy, COO (R29), N ( R30) CO (C 1 -C 6) - alkyl, N (R31) (R32) or SO Optionally substituted with 2 CH 3 ;
o is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
p is 0, 1, 2;
q, r and s are independently of each other 0, 1, 2, 3, 4;

R13、R14は互いに独立して5〜10員の芳香族環系であり、該環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であり；
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、そして該3〜12員環は、更にF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)およびCOOHのような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり； R13, R14 are each independently a 5-10 membered aromatic ring system, which ring system may contain 0-2 additional heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur; and Optionally substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 are independently of each other H, (C 1 -C 6 ) -alkyl. Yes;
R18 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (R33);
R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered ring, which Apart from the nitrogen atom, it may contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R33 is a 5-10 membered aromatic ring system, which may contain 0-2 additional heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen, and sulfur, and F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally substituted with O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R12 is OH, a 3-12 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which may contain one or more heteroatoms selected from the group of N, O and S; The 3- to 12-membered ring further includes F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, N (R34) (R35), COCH = CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO ( C (R37) (R38)) t (R39), CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COCOO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R40), S (O) u (R41) and COOH May contain substituents such as
t is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
u is 0, 1, 2;

R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R34とR35は場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO(C1-C6)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
n、mは互いに独立して0、1、2であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であり； R34, R35, R37, R38 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- (C 1 -C 6 ) -alkyl May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of oxygen and sulfur and optionally be substituted with 1 to 2 oxo groups;
R36, R39 independently of one another (C 3 -C 8) - cycloalkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, 0 aromatic ring system nitrogen, is selected from the group of oxygen and sulfur May contain two additional heteroatoms and is substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl May be;
R40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
R41 is (C 1 -C 6) - alkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, aromatic ring system nitrogen, 0-2 additional heteroatoms selected from oxygen and the group of sulfur And may be substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R4, R5 independently of one another are H, (C 1 -C 6) - alkyl, OH, O- (C 1 -C 6) - alkyl, O-CO (C 1 -C 6) - alkyl, S- ( C 1 -C 6 ) -alkyl;
R6, R7, R8, R9 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R6 and R7, R8 and R9 are independently of one another, optionally oxo;
n and m are 0, 1, and 2 independently of each other;
A, B, D, G are independently N, C (R42);

R42はH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニ
ル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、N(R49)SO2(R50)、CO(R51)であり；
R43、R44、R45、R46、R47、R49は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニルであり；
XはN(R52)、O、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)Oであり；
R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R59)(R60)、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく； R42 is H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- ( C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cyclo Alkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, ( C 0 -C 8) - alkylene - aryl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, S- aryl, N (R43) (R44) , SO 2 -CH 3, COOH, COO- (C 1 -C 6) - alkyl, CON (R45) (R46), N (R47) CO (R48), N (R49) SO 2 (R50), CO (R51);
R43, R44, R45, R46, R47, R49 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R43 and R44, R45 and R46, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R48, R50, R51 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
R10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -alkynyl;
X is N (R52), O, a bond, C = C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) O;
R52, R53, R54, R55, R56 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
E is a 3-8 membered divalent carbocyclic ring structure or a heterocyclic ring structure having 0-4 heteroatoms selected from the group of N, O and S, optionally H , F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1- C 4) - alkyl, S- (C 1 -C 6) - alkyl, (C 1 -C 6) - alkyl, (C 2 -C 6) - alkenyl, (C 3 -C 8) - cycloalkyl, O -(C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 0- C 8) - alkylene - aryl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, S- aryl, N (R57) (R58) , SO 2 -CH 3, COOH, COO- (C 1 -C 6 ) - alkyl, CON (R59) (R60) , N (R61) CO (R62), N (R63) SO 2 (R64), may have a substituent selected from the group of CO (R65), and May be monocyclic or bicyclic;

R57、R58、R59、R60、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R57とR58、R59とR60は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡Cであり；
vは1、2、3、4であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環であり、該環は酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよく、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；または
E、KおよびR11は、一緒になって三環系を形成し、ここで該環は互いに独立して飽和、部分飽和または不飽和であり、そしてそれぞれ3〜8個の環原子を含んでよい。 R57, R58, R59, R60, R61, R63 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R57 and R58, R59 and R60, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0-1 additional heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R62, R64, R65 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
K is a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, S, SO, SO 2 , N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70)) v , CO, C ≡C;
v is 1, 2, 3, 4;
R66, R67, R68, R69, R70 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R11 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -Alkynyl, a 3 to 10 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which ring may contain 0 to 4 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur; here the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , NO 2, CN, (C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 1 -C 8) - alkyl, (C 1 -C 4) - Alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy, COO (R74), N (R75) May be further substituted with CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, N (R76) (R77) or SO 2 CH 3 ;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R72 and R73, R76 and R77, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur; or
E, K and R11 taken together form a tricyclic system, wherein the rings are, independently of one another, saturated, partially saturated or unsaturated and each may contain 3 to 8 ring atoms .

本発明は、ラセミ化合物、エナンチオマーに富んだ混合物および純粋なエナンチオマー形態の式Iの化合物、並びにそのジアステレオマーおよびその混合物に関する。   The present invention relates to racemates, enantiomerically enriched mixtures and pure enantiomeric forms of the compounds of formula I, as well as diastereomers and mixtures thereof.

置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86、R87、R88、R89、R90、R91、R92およびR93中のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、または場合によりハロゲン化されていてもよい。   Substituents R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, The alkyl, alkenyl and alkynyl groups in R75, R76, R77, R78, R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92 and R93 are linear. Can be branched or branched, or optionally halogenated.

用語「アリール」は、特にフェニルまたはナフチル基を意味する。   The term “aryl” means in particular a phenyl or naphthyl group.

「三環系」とは、1よりも多い結合によって結合して一緒になった3個の環を有する構造を意味する。このような系の例としては、3個の環を有する縮合系、および1つの環系がそれに縮合したスピロ環が挙げられる。   “Tricyclic system” means a structure having three rings joined together by more than one bond. Examples of such systems include fused systems having 3 rings and spiro rings in which one ring system is fused.

R1とR2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成している場合、この環は記載した1またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。   Where R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring, the ring may be substituted with one or more substituents as described.

2価の炭素環式または複素環式環構造Eは、全く同一の原子により2個の隣接する基KおよびXに連結された構造を含む。   The divalent carbocyclic or heterocyclic ring structure E includes a structure connected to two adjacent groups K and X by exactly the same atoms.

医薬として許容し得る塩は最初の化合物又は塩基性化合物に比べてより大きい水溶解性を示すことから、特に医療用途に適している。これらの塩は医薬として許容し得るアニオン又はカチオンを持たなければならない。本発明の化合物の医薬として許容し得る適当な酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸のような無機酸の塩、および例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医療目的には、塩素の塩が特に好ましく使用される。医薬として許容し得る適当な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム及びカルシウム塩）である。   Pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical use because they exhibit greater water solubility than the original or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation. Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention are, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid, sulfonic acid and sulfuric acid, and for example acetic acid, benzene. Sulfonic acid, benzoic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glycolic acid, isethionic acid, lactic acid, lactobionic acid, maleic acid, malic acid, methanesulfonic acid, succinic acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid And salts of organic acids such as trifluoroacetic acid. For medical purposes, chlorine salts are particularly preferably used. Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (eg magnesium and calcium salts).

医薬として許容し得ないアニオンとの塩は、医薬として許容し得る塩の製造又は精製のための有用な中間体として及び／又は非治療的用途、例えばインビトロ用途での使用のために、同様に本発明の範囲内に属する。   Salts with pharmaceutically unacceptable anions are likewise useful as intermediates for the production or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic applications such as in vitro applications. It belongs to the scope of the present invention.

本明細書で使用する用語「生理学的機能性誘導体」とは、本発明の式Iの化合物の生理学的に忍容される任意の誘導体、例えばエステルを指し、これは、例えばヒトのような哺乳動物に投与した場合、式Iの化合物又はその活性代謝産物を（直接的又は間接的に）形成できる。   As used herein, the term “physiologically functional derivative” refers to any physiologically tolerated derivative, eg, an ester, of a compound of Formula I of the present invention, eg, a mammal such as a human. When administered to an animal, a compound of formula I or an active metabolite thereof can be formed (directly or indirectly).

生理学的機能性誘導体は本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、生体内で代謝されて本発明の化合物を生ずることができる。これらのプロドラッグはそれ自体活性があってもなくてもよい。   Physiologically functional derivatives include prodrugs of the compounds of the invention. Such prodrugs can be metabolized in vivo to yield the compounds of the present invention. These prodrugs may or may not be active per se.

本発明の化合物はまた、種々の多形形体、例えばアモルファス及び結晶多形形体で存在することもできる。本発明の化合物のすべての多形形体は本発明の範囲に含まれそして本発明の更に別の態様である。   The compounds of the present invention may also exist in various polymorphous forms, for example as amorphous and crystalline polymorphous forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are yet another aspect of the invention.

以下の本文の中で「式（I）の化合物」についての全ての言及は、上述した式（I）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び本明細書に記載した生理学的機能性誘導体を指す。   In the text below, all references to “compounds of formula (I)” refer to the compounds of formula (I) described above and their salts, solvates and physiologically functional derivatives described herein. Point to.

基または置換基が式Ｉの化合物中に1個より多く存在する場合、これらは全て互いに独立して記載された意味を有し、同じであっても異なっていてもよい。   When more than one group or substituent is present in a compound of formula I, they all have the meaning described independently of one another and may be the same or different.

特に好ましい実施態様において、本発明は式Iの化合物に関し、式中：
R1、R2は互いに独立して、H、(C1-C8)-アルキル、-(CH2)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO-(C1-C4)-アルキル-S(O)p-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく、ここで、好ましくはR1およびR2が共にHであることはなく、そして好ましくはR1とR2は窒素原子と一緒になってモルホリノ基ではなく；
oは0、1、2、3、4であり；
pは0、1、2であり；
q、r、sは互いに独立して0、1、2、3であり、好ましくは、qとsは互いに独立して1、2、3であってrは0、1、2、3であり； In a particularly preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula I wherein:
R1, R2 are independently of each other, H, (C 1 -C 8 ) -alkyl,-(CH 2 ) o -R12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO- (C 1 -C 8 ) -alkyl, -CO- (CH 2 ) o -R12, COCH = CH (R13), COCC (R14), CO- (C 1 -C 4 ) -alkyl-S (O ) p- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) r CON (R21) (R22) , CO (C (R23) (R24)) s O (R25); or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached are 4- to 10-membered monocyclic, bicyclic Or forms a spirocyclic ring, which may contain, apart from the nitrogen atom, 0 to 2 further heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring The system is further F, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), hydroxy, COO (R29), N ( R30) CO (C 1 -C 6) - alkyl, N (R31) (R32) or may be substituted by SO 2 CH 3 Here, preferably, not be R1 and R2 are both H, and preferably R1 and R2 is not a morpholino group together with the nitrogen atom;
o is 0, 1, 2, 3, 4;
p is 0, 1, 2;
q, r, and s are independently 0, 1, 2, and 3, preferably q and s are independently 1, 2, and 3, and r is 0, 1, 2, and 3 ;

R13、R14は互いに独立して5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であり；
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成してよく、これは該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、そして該3〜12員環は更にF、Cl、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)およびS(O)u(R41)のような置換基を含んでよく、ここで、好ましい実施態様において3〜12員環がフェニルである場合は置換基O-(C1-C6)-アルキルは除外され；
tは0、1、2、3、4であり；
uは0、1、2であり； R13, R14 are each independently a 5- to 10-membered aromatic ring system, which may further contain one heteroatom selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur, and F, Cl, ( C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally substituted with O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 are independently of each other H, (C 1 -C 6 ) -alkyl. Yes;
R18 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (R33);
R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32 may be independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 5-6 membered ring, Apart from the nitrogen atom, it may contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R33 is a 5- to 10-membered aromatic ring system, which may further contain one heteroatom selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur, and F, Cl, (C 1 -C 6 ) Optionally substituted with -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R12 is OH, a 3-12 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which may contain one or more heteroatoms selected from the group of N, O and S; The 3- to 12-membered ring is further F, Cl, CF 3 , CN, oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 8 ) -Alkylene-aryl, N (R34) (R35), COCH = CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), Substituents such as CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COCOO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R40) and S (O) u (R41) may be included, where preferred practice In embodiments, when the 3-12 membered ring is phenyl, the substituent O- (C 1 -C 6 ) -alkyl is excluded;
t is 0, 1, 2, 3, 4;
u is 0, 1, 2;

R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳
香族環系は更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
n、mは互いに独立して0、1、2であり、好ましくはmは0、1、2であってnは1であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であり； R34, R35, R37, R38 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- (C 1 -C 6 )- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of alkyl, oxygen and sulfur and may optionally be substituted with 1 to 2 oxo groups;
R36 and R39 are each independently (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, a 5- to 10-membered aromatic ring system, which is further selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur Heteroatoms and may be substituted with F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
R41 is (C 1 -C 6) - alkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, aromatic ring system nitrogen, 0-2 additional heteroatoms selected from oxygen and the group of sulfur And may be substituted with F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R4, R5 independently of one another H, (C 1 -C 6) - alkyl, OH, O- (C 1 -C 6) - alkyl, O-CO (C 1 -C 6) - alkyl;
R6, R7, R8, R9 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R6 and R7, R8 and R9 are independently of one another, optionally oxo;
n and m are independently 0, 1, and 2, preferably m is 0, 1, and 2 and n is 1;
A, B, D, G are independently N, C (R42);

R42はH、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、O-(C0-C2)-アルキレン-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、N(R49)SO2(R50)、CO(R51)であり；
R43、R44、R45、R46、R47、R49は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
XはN(R52)、O、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)Oであり；
R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、CF3、NO2、OH、CN、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R59)(R60)、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく、好ましくは基EはXとの結合点からオルト位置に(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリールおよびN(R57)(R58)（ここでR57とR58は窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成している）の群より選択される置換基を有さず；特に好ましくはEは単環であり； R42 is H, F, Cl, Br, CF 3 , CN, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 0 -C 2) - alkylene - aryl, O- (C 0 -C 2) - alkylene - aryl, N (R43) (R44) , SO 2 -CH 3, COO- (C 1 -C 6) - alkyl, CON (R45) (R46), N (R47) CO (R48), N (R49) SO 2 (R50), CO (R51);
R43, R44, R45, R46, R47, R49 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R43 and R44, R45 and R46, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R48, R50, R51 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
R10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
X is N (R52), O, a bond, C = C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) O;
R52, R53, R54, R55, R56 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
E is a 3-8 membered divalent carbocyclic ring structure or a heterocyclic ring structure having 0-4 heteroatoms selected from the group of N, O and S, optionally H , F, Cl, CF 3 , NO 2 , OH, CN, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, O -(C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, N (R57) (R58), SO 2 -CH 3 , COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CON (R59) (R60), N (R61 ) CO (R62), N (R63) SO 2 (R64), may have a substituent selected from the group of CO (R65) and may be monocyclic or bicyclic Preferably, the group E is (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl and N (R57) (R58) (wherein the ortho position from the point of attachment to X is And R57 and R58 together with the nitrogen atom form a 5- to 6-membered ring); particularly preferably E is a single ring;

R57、R58、R59、R60、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R57とR58、R59とR60は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、ここでR59およびR60は好ましくは共にHであることはなく；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、CH2O、N(R66)、(C(R69)(R70))v、C≡C、OCH2、CON(R68)であり、好ましくは結合、O、CH2O、((CR69)(R70))v、C≡C、N(R66)であり；
vは1、2であり；
R66、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、3〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく、好ましくはR11はCOO(R74)ではなく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい。 R57, R58, R59, R60, R61, R63 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R57 and R58, R59 and R60 are independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- ( C 1 -C 6 ) -alkyl, 0-1 additional heteroatoms selected from the group of oxygen and sulfur may be included, wherein R59 and R60 are preferably not both H;
R62, R64, R65 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
K is a bond, O, CH 2 O, N (R66), (C (R69) (R70)) v , C≡C, OCH 2 , CON (R68), preferably a bond, O, CH 2 O, ((CR69) (R70)) v , C≡C, N (R66);
v is 1, 2;
R66, R68, R69, R70 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R11 is H, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 1 -C 4) - alkoxy - (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 8) - alkenyl, 3-10 membered monocyclic A cyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which may contain 0 to 4 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 )- Alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy, COO (R74), N (R75) CO (C 1 -C 6 ) -alkyl , N (R76) (R77) or SO 2 CH 3 , preferably R11 is not COO (R74);
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R72 and R73, R76 and R77, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- It may contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur.

特に好ましい式Iの化合物は、式中：
A、B、D、Gは互いに独立してNまたはC(R42)であり、そしてこの環中の窒素原子の総数は0〜2、好ましくは0または1である、化合物である。 Particularly preferred compounds of the formula I are:
A, B, D, G are compounds wherein each independently N or C (R42), and the total number of nitrogen atoms in the ring is 0-2, preferably 0 or 1.

特に好ましい式Iの化合物は、式中：
nは1であり、そして
mは1または2である、化合物である。 Particularly preferred compounds of the formula I are:
n is 1 and
m is 1 or 2 is a compound.

特に好ましい式Iの化合物は、式中：
A、B、D、Gは互いに独立してNまたはC(R42)であり、そしてこの環中の窒素原子の総数は0〜2、好ましくは0または1であり；
nは1であり、そして
mは1または2である、化合物である。 Particularly preferred compounds of the formula I are:
A, B, D, G are independently of each other N or C (R42), and the total number of nitrogen atoms in the ring is 0-2, preferably 0 or 1;
n is 1 and
m is 1 or 2 is a compound.

更に好ましい実施態様において、本発明は式Iの化合物に関し、式中：
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
好ましくは、互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；または、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式または二環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、ヒドロキシ、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく； In a further preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula I wherein:
R1 and R2 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl,-(CR78R79) o -R12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8) - alkenyl, CO- (C 1 -C 8) - alkyl, -CO- (CH 2) o -R12 , CO- aryloxy - (C 1 -C 4) - alkyl, COCH = CH ( R13), COCC (R14), CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) r CON (R21) (R22), CO (C ( R23) (R24)) s O (R25); or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached a 4- to 10-membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring And the ring may contain, apart from the nitrogen atom, 0 to 2 further heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring system Furthermore, F, Cl, CF 3 , (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, Hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), hydroxy, COO (R29), N ( R30) CO (C 1 -C 6) - alkyl, N (R31) (R32) or may be substituted by SO 2 CH 3;
Preferably, independently of each other, H, (C 1 -C 8 ) -alkyl,-(CR78R79) o -R12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO- ( C 1 -C 8) - alkyl, -CO- (CH 2) o -R12 , COCH = CH (R13), COCC (R14), CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18) , CO (C (R23) (R24)) s O (R25); or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached are 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic Forming a ring, which, apart from the nitrogen atom, may contain 0 to 2 further heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring The system is further F, Cl, CF 3 , (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 C 4 ) -alkyl , (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R26), hydroxy, N (R31) (R32) or SO 2 CH 3 may be substituted;

特に好ましくは、互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)であるか、または、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式または二環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素および窒素の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R26)、ヒドロキシ、N(R31)(R32)で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；好ましくは0、1、2、3、4であり；特に好ましくは0、1、2、3であり；
q、rは互いに独立して1、2、3であり；好ましくはqは1または2であり；
sは0、1、2、3、4であり；好ましくは0、1、2、3であり；特に好ましくは0、1、2であり；
R13、R14は互いに独立してフェニル環であり、該環は0〜1個の窒素原子を含んでよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であり；好ましくはH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルであり；特に好ましくはH、(C1-C6)-アルキルであり；
または
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；好ましくは該環はピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペラジン、モルホリンであり； Particularly preferably, independently of one another, H, (C 1 -C 8 ) -alkyl,-(CR78R79) o -R12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO- (C 1 -C 8 ) -alkyl, -CO- (CH 2 ) o -R12, CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18), or R1 and R2 are Together with the nitrogen atom to which it is attached forms a 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring, the ring being selected from the group of oxygen and nitrogen separately from the nitrogen atom May contain ~ 2 further heteroatoms, wherein the heterocyclic ring system further comprises F, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1- C 4 ) -alkyl, oxo, CO (R26), hydroxy, optionally substituted with N (R31) (R32);
o is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; preferably 0, 1, 2, 3, 4; particularly preferably 0, 1, 2, 3;
q and r are independently 1, 2, and 3; preferably q is 1 or 2;
s is 0, 1, 2, 3, 4; preferably 0, 1, 2, 3; particularly preferably 0, 1, 2;
R13 and R14 are each independently a phenyl ring, which may contain 0-1 nitrogen atoms;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 are independently of each other H, (C 1 -C 6 ) -alkyl. Yes;
R18 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (R33); preferably H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl; particularly preferably H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
Or
R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5- to 6-membered ring, Apart from the nitrogen atom, it may contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur; preferably the ring is pyrrolidine, piperidine N-methylpiperazine, morpholine;

R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、COO(R80)、CON(R81)(R82)、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜12員環は、更にF、Cl、Br、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)のような置換基を含んでよく；
好ましくはOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、3〜10員の単環式または二環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜10員環は、更にF、Cl、Br、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく；
特に好ましくはOH、O-(C1-C6)-アルキル、3〜10員の単環式または二環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜10員環は、更にF、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；好ましくは0または2であり；特に好ましくは2であり；
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
または
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく； R33 is a 5- to 10-membered aromatic ring system, which may further contain one heteroatom selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur, and F, Cl, (C 1 -C 6 ) Optionally substituted with -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R12 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, CN, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R80), CON (R81) (R82), a 3-12 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which may contain one or more heteroatoms selected from the group of N, O and S And the 3- to 12-membered ring is further F, Cl, Br, OH, CF 3 , CN, oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- ( C 1 -C 4) - alkyl, (C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, N (R34) ( R35), COCH = CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, May contain substituents such as COCOO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R40), S (O) u (R41);
Preferably OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, CN, a 3-10 membered monocyclic or bicyclic ring (this is N, 1 to 3 heteroatoms selected from the group of O and S), the 3- to 10-membered ring may further be F, Cl, Br, OH, CF 3 , CN, oxo, O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene- May include substituents such as aryl, N (R34) (R35), CO (C 1 -C 6 ) -alkyl;
Particularly preferred is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, a 3-10 membered monocyclic or bicyclic ring (this is 1-2 heterocycles selected from the group of N, O and S) The 3- to 10-membered ring may be further substituted with substituents such as F, OH, oxo, (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl. May include;
t is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
u is 0, 1, 2; preferably 0 or 2; particularly preferably 2;
R34, R35, R37, R38 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
Or
R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- (C 1 -C 6 )- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of alkyl, oxygen and sulfur and may optionally be substituted with 1 to 2 oxo groups;

R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んで
もよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R80、R81は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；好ましくはHであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキルであり；好ましくは、互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキルであり；特に好ましくは、互いに
独立してH、OH、O-(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9はHであり；
または
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
好ましくはR6、R7、R8、R9はHであり；
nは1であり
mは1または2であり；好ましくは1であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であり；
または
基AおよびBまたはDおよびGはそれぞれC(R42)であり、そして一緒になってオルト-フェニレン単位を形成し、結果的に全体として1,4-二置換ナフタレン系を形成し； R36, R39 independently of one another (C 3 -C 8) - cycloalkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, 0 aromatic ring system nitrogen, is selected from the group of oxygen and sulfur May contain 2 further heteroatoms and may be substituted with F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
R41 is (C 1 -C 6) - alkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, aromatic ring system nitrogen, 0-2 additional heteroatoms selected from oxygen and the group of sulfur And may be substituted with F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R78, R79 independently of one another are H, (C 1 -C 8) - alkyl, hydroxy - (C 1 -C 4) - alkyl, OH, (C 1 -C 4 ) - alkoxy - (C 1 -C 4 ) -Alkyl;
R80 and R81 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; preferably H;
R4, R5 independently of one another are H, (C 1 -C 6) - alkyl, OH, O- (C 1 -C 6) - alkyl, O-CO- (C 1 -C 6) - alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl; preferably, independently of one another, H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, OH, O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, O—CO— ( C 1 -C 6 ) -alkyl; particularly preferably H, OH, O— (C 1 -C 6 ) -alkyl independently of one another;
R6, R7, R8, R9 are H;
Or
R6 and R7, R8 and R9 are independently of one another, optionally oxo;
Preferably R6, R7, R8, R9 are H;
n is 1
m is 1 or 2; preferably 1;
A, B, D, G are independently N, C (R42);
Or the groups A and B or D and G are each C (R42) and together form an ortho-phenylene unit, resulting in an overall 1,4-disubstituted naphthalene system;

好ましくは、BはN、C(R42)であり；そしてA、D、GはC(R42)であり；
特に好ましくは、A、B、D、GはC(R42)であり；
R42はH、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、CO(R51)、-(CR84R85)x-O(R86)であり；
好ましくは、H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、SO2-CH3、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、CO(R51)、-(CR84R85)x-O(R86)であり；
特に好ましくは、H、F、Cl、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、-(CR84R85)x-O(R86)であり；
R43、R44、R45、R46、R47は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；好ましくは、互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R84、R85はHであり；
R86はH、(C1-C6)-アルキルであり；
xは0、1、2であり；好ましくは0、1であり；特に好ましくは1であり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
XはN(R52)、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)O、C≡C、CH2-CH2、YCH2であり；好ましくはN(R52)、結合、C=C、C(R53)(R54)、CH2-CH2であり；特に好ましくは結合、C=C、C(R53)(R54)、CH2-CH2であり；
YはO、S、N(R89)であり；
R89はH、(C1-C8)-アルキルであり； Preferably, B is N, C (R42); and A, D, G are C (R42);
Particularly preferably, A, B, D, G are C (R42);
R42 is H, F, Cl, Br, CF 3 , CN, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, S -(C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, N (R43 ) (R44), SO 2 —CH 3 , CON (R45) (R46), N (R47) CO (R48), CO (R51), — (CR84R85) x —O (R86);
Preferably, H, F, Cl, Br , CF 3, CN, O- (C 1 -C 6) - alkyl, (C 1 -C 6) - alkyl, SO 2 -CH 3, CON ( R45) (R46 ), N (R47) CO (R48), CO (R51),-(CR84R85) x -O (R86);
Particularly preferred are H, F, Cl, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, — (CR84R85) x —O (R86);
R43, R44, R45, R46, R47 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
Or
R43 and R44, R45 and R46, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R48, R50, R51 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl; preferably, independently of each other, H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R84 and R85 are H;
R86 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
x is 0, 1, 2; preferably 0, 1; particularly preferably 1;
R10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
X is N (R52), bond, C = C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) O, C≡C, CH 2 —CH 2 , YCH 2 ; preferably N (R52 ), A bond, C = C, C (R53) (R54), CH 2 —CH 2 ; particularly preferably a bond, C═C, C (R53) (R54), CH 2 —CH 2 ;
Y is O, S, N (R89);
R89 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;

R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
好ましくは、5〜7員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜3個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、N(R61)CO(R62)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
特に好ましくは、5〜7員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜2個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
例えばEは次のものから成る群より選択され： R52, R53, R54, R55, R56 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
E is a 3-8 membered divalent carbocyclic ring structure or a heterocyclic ring structure having 0-4 heteroatoms selected from the group of N, O and S, optionally H , F, Cl, Br, OH , CF 3, NO 2, CN, OCF 3, O- (C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 1 -C 4) - alkoxy - (C 1 -C 4 ) -Alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, ( C 3 -C 8) - cycloalkenyl, (C 2 -C 6) - alkynyl, (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, S- aryl, It may have a substituent selected from the group of N (R57) (R58), SO 2 -CH 3 , N (R61) CO (R62), N (R63) SO 2 (R64), CO (R65) And may be monocyclic or bicyclic;
Preferably, it is a 5- to 7-membered divalent carbocyclic ring structure or a heterocyclic ring structure having 0 to 3 heteroatoms selected from the group of N, O and S, which is optionally H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6) - alkyl, (C 2 -C 6) - alkenyl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, S- aryl, N (R57) (R58) , SO 2 -CH 3, N (R61 ) CO (R62), may have a substituent selected from the group of CO (R65) and may be monocyclic or bicyclic;
Particularly preferred are 5- to 7-membered divalent carbocyclic ring structures or heterocyclic ring structures having 0 to 2 heteroatoms selected from the group of N, O and S. H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 )- alkenyl, N (R57) (R58) , may have a SO 2 -CH 3, substituents selected from the group of CO (R65);
For example, E is selected from the group consisting of:

Figure 2006517563
これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
Figure 2006517563
 This may optionally be H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6) - alkenyl, N (R57) (R58) , may have a SO 2 -CH 3, substituents selected from the group of CO (R65);

好ましくは、次のものからなる群より選択され：

Figure 2006517563
これは場合により上述の置換基を有してよく；
R57、R58、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；好ましくは互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C=C、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；好ましくは、結合、O、OCH2、CH2O、N(R66)、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、SCH2であり；特に好ましくは結合、O、OCH2、CH2O、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡Cであり；
vは1、2、3、4であり；好ましくは1、2、3であり；特に好ましくは1,2であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく； Preferably, it is selected from the group consisting of:
Figure 2006517563
 This may optionally have the substituents described above;
R57, R58, R61, R63, independently of one another, are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R62, R64, R65 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl; preferably, independently of each other, H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
K is a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, S, SO, SO 2 , N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70)) v , CO, C = C, C≡C, SCH 2 , SO 2 CH 2 ; preferably a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, N (R66), CON (R68), (C (R69) (R70)) v , CO, C≡C, SCH 2 ; particularly preferably a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, CON (R68), (C (R69) (R70)) v , CO, C≡C ;
v is 1, 2, 3, 4; preferably 1, 2, 3; particularly preferably 1, 2;
R66, R67, R68, R69, R70 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R11 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -Alkynyl, 3 to 10 membered monocyclic, bicyclic, tricyclic or spirocyclic ring, which may contain 0 to 4 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur Wherein the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -Alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73 ), hydroxy, COO (R74), N ( R75) CO (C 1 -C 6) - alkyl, N (R76) (R77) or may be further substituted with SO 2 CH 3;

好ましくは、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
特に好ましくは、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式または二環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキルまたはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよいものであるか、またはそのN-オキシドおよびその生理学的に忍容される塩である。 Preferably, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, 3-10 membered monocyclic, bicyclic, tricyclic or a spirocyclic ring (which may comprise 0-3 heteroatoms selected from oxygen, from the group of nitrogen and sulfur), wherein the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy , N (R75) CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, N (R76) (R77) or SO 2 CH 3 may be further substituted;
Particularly preferred are (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, 3-10 membered monocyclic or bicyclic rings (this is 0 to 2 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur), wherein the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -Alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), N (R75) CO (C 1 -C 6 ) -alkyl or SO 2 CH 3 May be further substituted;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
Or
R72 and R73, R76 and R77, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- It may contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur, or its N-oxide and its physiologically tolerated Salt.

更に好ましい実施態様において、式I中のA、B、GおよびDはCHであるか、または：
Eが1,4-フェニレンである場合、A、B、GおよびDは好ましくは、更に以下の表Ｉに挙げた意味を有し：

Figure 2006517563
In a further preferred embodiment, A, B, G and D in formula I are CH, or:
When E is 1,4-phenylene, A, B, G and D preferably have the meaning further given in Table I below:
Figure 2006517563

Figure 2006517563
Figure 2006517563

Eが

Figure 2006517563
である場合、A、B、GおよびDは好ましくは、更に以下の表IIに挙げた意味を有し：
Figure 2006517563
 E
Figure 2006517563
 A, B, G and D preferably have the meaning further given in Table II below:
Figure 2006517563

Eが

Figure 2006517563
である場合、A、B、GおよびDは好ましくは、更に以下の表IIIに挙げた意味を有し：
Figure 2006517563
 E
Figure 2006517563
 , A, B, G and D preferably have the meaning further given in Table III below:
Figure 2006517563

更に好ましい、E並びにA、B、GおよびDの組合わせは表IVに挙げたものである。

Figure 2006517563
Further preferred combinations of E and A, B, G and D are those listed in Table IV.
Figure 2006517563

式I中の基R11、K、XおよびEは、特に好ましい実施態様において、以下の意味を有する：
R11は好ましくは以下のものから成る群より選択される：
n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキサ-(1)-エニル、フェニル、p-フルオロフェニル、p-クロロフェニル、p-ブロモフェニル、p-トリル、p-メトキシフェニル、p-トリフルオロメチルフェニル、p-メチルチオフェニル、o-フルオロフェニル、o-クロロフェニル、o-シアノフェニル、m-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、2-ニトロ-4-メチルフェニル、2-アミノ-4-メチルフェニル、

Figure 2006517563
Kは好ましくは以下のものから成る群より選択される：
-O-、結合、C≡C、CH2、CH2O、CONH、OCH2、CO、SCH2および(CH2)2O。
Xは好ましくは、結合、NHおよびCH2から成る群より選択される。 The groups R11, K, X and E in formula I have the following meanings in a particularly preferred embodiment:
R11 is preferably selected from the group consisting of:
n-propyl, n-butyl, isobutyl, isopentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexa- (1) -enyl, phenyl, p-fluorophenyl, p-chlorophenyl, p-bromophenyl, p-tolyl, p -Methoxyphenyl, p-trifluoromethylphenyl, p-methylthiophenyl, o-fluorophenyl, o-chlorophenyl, o-cyanophenyl, m-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 3-fluoro-4-methylphenyl 2-nitro-4-methylphenyl, 2-amino-4-methylphenyl,
Figure 2006517563
 K is preferably selected from the group consisting of:
—O—, bond, C≡C, CH 2 , CH 2 O, CONH, OCH 2 , CO, SCH 2 and (CH 2 ) 2 O.
X is preferably a bond, is selected from the group consisting of NH and CH 2.

Eは好ましくは以下のものから成る群より選択される：

Figure 2006517563
E is preferably selected from the group consisting of:
Figure 2006517563

R11、K、XおよびEの好ましい組合わせは以下に挙げるものである：
KおよびXがそれぞれ結合である場合、EおよびR11の特に好ましい意味は以下のものである：
Eが1,4-フェニレンである場合、R11は以下のものから成る群より選択される：
シクロヘキシル、p-トリル、p-フルオロフェニル、o-フルオロフェニル、p-メトキシフェニル、p-クロロフェニル、o-クロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、o-シアノフェニル、
および

Figure 2006517563
Preferred combinations of R11, K, X and E are listed below:
When K and X are each a bond, particularly preferred meanings of E and R11 are as follows:
When E is 1,4-phenylene, R11 is selected from the group consisting of:
Cyclohexyl, p-tolyl, p-fluorophenyl, o-fluorophenyl, p-methoxyphenyl, p-chlorophenyl, o-chlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 3-fluoro-4-methylphenyl, o-cyanophenyl,
and
Figure 2006517563

Eが

Figure 2006517563
である場合、R11は以下のものから成る群より選択される：
p-クロロフェニル、p-トリル、p-フルオロフェニル、p-メトキシフェニル、p-トリフルオロメチルフェニル、o-フルオロフェニル、フェニル、および
Figure 2006517563
 E
Figure 2006517563
 R11 is selected from the group consisting of:
p-chlorophenyl, p-tolyl, p-fluorophenyl, p-methoxyphenyl, p-trifluoromethylphenyl, o-fluorophenyl, phenyl, and
Figure 2006517563

KおよびXがそれぞれ結合である場合の、EおよびR11の更なる組合わせは表Vに挙げたものである：

Figure 2006517563
Additional combinations of E and R11, where K and X are each a bond, are listed in Table V:
Figure 2006517563

Kが-O-であり、Xが結合、NHまたはCH2である場合、EおよびR11は特に好ましくは以下のとおりである：
Eが1,4-フェニレンである場合、R11は以下のものから成る群より選択される：
フェニル、シクロペンチル、n-ブチル、イソブチル、イソペンチル、2,4-ジフルオロフェニルおよびp-フルオロフェニル。 When K is —O— and X is a bond, NH or CH 2 , E and R11 are particularly preferably as follows:
When E is 1,4-phenylene, R11 is selected from the group consisting of:
Phenyl, cyclopentyl, n-butyl, isobutyl, isopentyl, 2,4-difluorophenyl and p-fluorophenyl.

Kが-O-であり、Xが結合である場合、EおよびR11の更なる組合わせは表VIに挙げたものである：

Figure 2006517563
When K is —O— and X is a bond, further combinations of E and R11 are listed in Table VI:
Figure 2006517563

KがC≡Cであり、Xが結合である場合、EおよびR11は特に好ましくは以下のとおりである：
Eが

Figure 2006517563
である場合、R11は以下のものから成る群より選択される：
フェニル、p-フルオロフェニルおよびp-クロロフェニル。 When K is C≡C and X is a bond, E and R11 are particularly preferably as follows:
E
Figure 2006517563
 R11 is selected from the group consisting of:
Phenyl, p-fluorophenyl and p-chlorophenyl.

KがCH2であり、Xが結合である場合、EおよびR11は特に好ましくは以下の表VIIに示したものである：

Figure 2006517563
When K is CH 2 and X is a bond, E and R11 are particularly preferably those shown in Table VII below:
Figure 2006517563

KがCH2Oであり、Xが結合である場合、EおよびR11は特に好ましくは以下のとおりである：
Eが1,4-フェニレンである場合、R11が以下のものから成る群より選択される：
フェニル、シクロプロピルおよびシクロヘキシル。 When K is CH 2 O and X is a bond, E and R11 are particularly preferably as follows:
When E is 1,4-phenylene, R11 is selected from the group consisting of:
Phenyl, cyclopropyl and cyclohexyl.

KがCONHであり、Xが結合である場合、EおよびR11は特に好ましくは以下の表VIIIに示したものである：

Figure 2006517563
When K is CONH and X is a bond, E and R11 are particularly preferably those shown in Table VIII below:
Figure 2006517563

KがOCH2であり、Xが結合である場合、EおよびR11は特に好ましくは以下の表IXに示したものである：

Figure 2006517563
When K is OCH 2 and X is a bond, E and R11 are particularly preferably those shown in Table IX below:
Figure 2006517563

上述の組合わせに加えて、以下の表Xに挙げたR11、KおよびEの組合せは特に好ましく、Xは特に好ましくは結合である：

Figure 2006517563
In addition to the combinations described above, the combinations of R11, K and E listed in Table X below are particularly preferred, where X is particularly preferably a bond:
Figure 2006517563

特に好ましい実施態様において式Iの化合物は式Ia

Figure 2006517563
の化合物、またはN-オキシドまたはその生理学的に忍容される塩であり、
式中、基R1、R2、R10、R11、R42および基X、E、Kは上述の意味を有し、R42'はR42と同様に定義され、ここで式Iaの化合物中のR42およびR42'は同じであっても異なってもよい。 In a particularly preferred embodiment, the compound of formula I is of formula Ia
Figure 2006517563
 Or N-oxide or a physiologically tolerated salt thereof,
In which the radicals R1, R2, R10, R11, R42 and the radicals X, E, K have the above-mentioned meanings, R42 ′ is defined analogously to R42, where R42 and R42 ′ in the compounds of the formula Ia May be the same or different.

本発明の好ましい実施態様において、基R1、R2、R10、R11、R42、R42'および基X、E、Kは以下の意味を有する：
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであるか、またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；ここでR1およびR2が共にCO(R26)であることはなく、
好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであるか、またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式または二環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素および窒素の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R26)、ヒドロキシ、N(R31)(R32)で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4であり、好ましくは0、1、2、3であり；
qは1、2、3であり、好ましくは1または2であり；
sは0、1、2であり；
R15、R16、R17、R18、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
または
R17とR18、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、好ましくは該環はピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペラジン、モルホリン環であり； In a preferred embodiment of the invention, the groups R1, R2, R10, R11, R42, R42 ′ and the groups X, E, K have the following meanings:
R1, R2 independently of one another are H, (C 1 -C 8) - alkyl, - (CR78R79) o -R12, (C 1 -C 4) - alkoxy - (C 1 -C 4) - or alkyl Or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 10-membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, the ring being separate from the nitrogen atom 0 to 2 further heteroatoms selected from the group of, oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring system further comprises F, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O -(C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -Alkylene-aryl, oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), hydroxy, N (R31) (R32) or SO 2 CH 3 may be substituted; where R 1 and R 2 are Both are not CO (R26)
Preferably H, (C 1 -C 8) - alkyl, - (CR78R79) o -R12, (C 1 -C 4) - alkoxy - (C 1 -C 4) - alkyl, or R1 and R2 Together with the nitrogen atom to which they are attached, forms a 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring, the ring being selected from the group of oxygen and nitrogen separately from the nitrogen atom It may contain 0 to 2 further heteroatoms, where the heterocyclic ring system further comprises F, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4) - alkyl, oxo, CO (R26), hydroxy, N (R31) may be substituted with (R32);
o is 0, 1, 2, 3, 4 and preferably 0, 1, 2, 3;
q is 1, 2, 3, preferably 1 or 2;
s is 0, 1, 2;
R15, R16, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32 are each independently H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
Or
R17 and R18, R27 and R28, R31 and R32, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5- to 6-membered ring, which ring and the nitrogen atom Alternatively, it may contain 0-1 additional heteroatoms selected from the group N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur, preferably the ring is pyrrolidine, piperidine, N-methyl Piperazine, a morpholine ring;

R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C2)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜12員環は、更にF、OH、CF3、CN、オキソ、(C1-C6)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COO(R40)、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく、
好ましくはOH、O-(C1-C6)-アルキル、3〜10員の単環式または二環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜10員環は、更にF、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく；
R34、R35は互いに独立してH、(C1-C4)-アルキルであり；
R40はH、(C1-C6)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリールであり；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R42、R42'は互いに独立してH、F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキルであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
XはN(R52)、結合、C=C、C(R53)(R54)、CH2CH2であり；
R52、R53、R54は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは5〜7員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜3個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、CF3、OH、CN、OCF3、NO2、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
好ましくは、5〜7員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜2個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、 R12 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, CN, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 3-12 membered single A cyclic, bicyclic or spirocyclic ring (which may comprise 1 to 3 heteroatoms selected from the group N, O and S), wherein the 3 to 12 membered ring is further F , OH, CF 3 , CN, oxo, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, N (R34) (R35), COO (R40), CO (C 1- May contain substituents such as C 6 ) -alkyl,
Preferably OH, O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, 3 to 10 membered monocyclic or bicyclic ring (this is 1 to 2 heteroatoms selected from the group of N, O and S) The 3- to 10-membered ring further includes substituents such as F, OH, oxo, (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl Can be;
R34 and R35 are independently of each other H, (C 1 -C 4 ) -alkyl;
R40 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl;
R78, R79 independently of one another are H, (C 1 -C 8) - alkyl, hydroxy - (C 1 -C 4) - alkyl, OH, (C 1 -C 4 ) - alkoxy - (C 1 -C 4 ) -Alkyl;
R42, R42 ′ are independently of each other H, F, Cl, Br, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
X is N (R52), a bond, C = C, C (R53) (R54), CH 2 CH 2 ;
R52, R53, R54 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
E is a 5- to 7-membered divalent carbocyclic ring structure or a heterocyclic ring structure having 0 to 3 heteroatoms selected from the group of N, O, and S, optionally H , F, Cl, Br, CF 3, OH, CN, OCF 3, NO 2, O- (C 1 -C 6) - alkyl, (C 1 -C 6) - alkyl, SO 2 -CH 3, CO ( R65) may have a substituent selected from the group;
Preferably, it is a 5- to 7-membered divalent carbocyclic ring structure or a heterocyclic ring structure having 0 to 2 heteroatoms selected from the group of N, O and S, which is optionally H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl N (R57) (R58), SO 2 --CH 3 , CO (R65)

例えばEは次のものから成る群より選択され：

Figure 2006517563
これらは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく； For example, E is selected from the group consisting of:
Figure 2006517563
 These are optionally H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6) - alkenyl, N (R57) (R58) , may have a SO 2 -CH 3, substituents selected from the group of CO (R65);

好ましくは次のものから成る群より選択され：

Figure 2006517563
これらは場合により上述の置換基を有してよく；
R65はH、(C1-C8)-アルキルであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；好ましくは結合、O、OCH2、CH2O、CON(R68)、(C(R69)(R70))vであり、特に好ましくはCH2、CO、C≡Cであり；
vは1、2、3であり、好ましくは1、2であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11は(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、オキソ、CO(R71)、ヒドロキシ、N(R75)CO(C1-C6)-アルキルまたはSO2CH3で更に置換されていてよく； Preferably selected from the group consisting of:
Figure 2006517563
 These may optionally have the substituents described above;
R65 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
K is a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, S, SO 2 , N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70)) v , CO, C≡C , SCH 2 , SO 2 CH 2 ; preferably a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, CON (R68), (C (R69) (R70)) v , particularly preferably CH 2 , CO, C≡C;
v is 1, 2, 3, preferably 1, 2;
R66, R67, R68, R69, R70 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R11 is (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, 3-10 membered monocyclic, bicyclic, tricyclic or spiro a ring (which may comprise 0-4 heteroatoms selected from oxygen, from the group of nitrogen and sulfur), wherein the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , CN, ( C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 1 -C 8) - alkyl, oxo, CO (R71), hydroxy, N (R75) CO (C 1 -C 6) - alkyl or SO 2 CH 3 May be further substituted;

好ましくは、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式または二環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキルまたはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい。 Preferably, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, a 3-10 membered monocyclic or bicyclic ring (this is oxygen The ring system may be F, Cl, Br, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) —, which may contain 0 to 2 heteroatoms selected from the group of nitrogen and sulfur Further with alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), N (R75) CO (C 1 -C 6 ) -alkyl or SO 2 CH 3 May be substituted;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
Or
R72 and R73, R76 and R77, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- It may contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur.

好ましい実施態様において、本発明は式Iaの化合物に関し、
式中、
XはCH2CH2、N(R52)、CH2、OCH2、SCH2、CH=CHであり、好ましくはCH2CH2、CH=CHであり；Eは

Figure 2006517563
であり；
Kは結合、OまたはC(R69)(R70)であり；
そして、他の記号R1、R2、R10、R11、R42、R42'、R52、R69およびR70は式Iaの化合物の基の定義に関する上述の意味を有する。 In a preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula Ia,
Where
X is CH 2 CH 2, N (R52 ), CH 2, OCH 2, SCH 2, CH = CH, there preferably CH 2 CH 2, CH = CH ; E is
Figure 2006517563
 Is;
K is a bond, O or C (R69) (R70);
And the other symbols R1, R2, R10, R11, R42, R42 ′, R52, R69 and R70 have the above-mentioned meanings relating to the definition of the group of the compound of formula Ia.

更に好ましい実施態様において、本発明は式Iaの化合物に関し、
式中、
XはN(R52)であり、好ましくはNH、またはC(R53)(R54)であり；
Eは

Figure 2006517563
であり；
Kは結合、OまたはC(R69)(R70)、好ましくは0であり；好ましくはOであり；
そして、他の記号R1、R2、R10、R11、R42、R42'、R52、R53、R54、R69およびR70は式Iaの化合物の基の定義に関する上述の意味を有する。 In a further preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula Ia,
Where
X is N (R52), preferably NH or C (R53) (R54);
E
Figure 2006517563
 Is;
K is a bond, O or C (R69) (R70), preferably 0; preferably O;
And the other symbols R1, R2, R10, R11, R42, R42 ′, R52, R53, R54, R69 and R70 have the above-mentioned meanings relating to the definition of the group of the compound of formula Ia.

更に好ましい実施態様において、式Iの化合物は式Ib

Figure 2006517563
の化合物、またはN-オキシドまたはその生理学的に忍容される塩であり、
式中、基R1、R2、R10およびR11および基EおよびDは上述の意味を有する。 In a further preferred embodiment, the compound of formula I is of formula Ib
Figure 2006517563
 Or N-oxide or a physiologically tolerated salt thereof,
In which the radicals R1, R2, R10 and R11 and the radicals E and D have the above-mentioned meanings.

好ましい実施態様において、基R1、R2、R10およびR11、基EおよびDは以下の意味を有する：
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく、ここでR1およびR2が共にCO(R26)であることはなく；
好ましくは、互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式または二環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、ヒドロキシ、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく、ここでR1およびR2が共にCO-(C1-C8)-アルキルであることはなく； In a preferred embodiment, the groups R1, R2, R10 and R11, the groups E and D have the following meanings:
R1 and R2 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl,-(CR78R79) o -R12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8) - alkenyl, CO- (C 1 -C 8) - alkyl, -CO- (CH 2) o -R12 , CO- aryloxy - (C 1 -C 4) - alkyl, COCH = CH ( R13), COCC (R14), CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) r CON (R21) (R22), CO (C ( R23) (R24)) s O (R25); or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached a 4- to 10-membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring Which, apart from the nitrogen atom, may contain 0 to 2 further heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring system further comprises F, Cl, CF 3 , (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy -(C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), hydroxy, COO (R29), N ( R30) CO (C 1 -C 6) - alkyl, N (R31) (R32) or may be substituted by SO 2 CH 3, where R1 and R2 is not both CO (R26);
Preferably, independently of each other, H, (C 1 -C 8 ) -alkyl,-(CR78R79) o -R12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO- ( C 1 -C 8) - alkyl, -CO- (CH 2) o -R12 , COCH = CH (R13), COCC (R14), CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18) , CO (C (R23) (R24)) s O (R25); or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached are 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic Forming a ring, which, apart from the nitrogen atom, may comprise 0 to 2 further heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring system is Furthermore, F, Cl, CF 3 , (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, oxo, hydroxy, N (R31) (R32) or SO 2 CH 3 may be substituted, where R1 and R2 are both CO- (C 1 -C 8 ) is not alkyl-;

特に好ましくは、互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式または二環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素および窒素の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ、N(R31)(R32)で置換されていてもよく、ここでR1およびR2が共にCO(C1-C8)-アルキルであることはなく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；好ましくは0、1、2、3、4であり；特に好ましくは0、1、2、3であり；
q、rは互いに独立して1、2、3であり；好ましくはqは1または2であり；
sは0、1、2、3、4であり；好ましくは0、1、2、3であり；特に好ましくは0、1、2であり；
R13、R14は互いに独立してフェニル環であり、これは0〜1個の窒素原子を含んでよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であり；好ましくはH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルであり；特に好ましくはH、(C1-C6)-アルキルであり；
または
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；好ましくは該環はピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペラジン、モルホリンであり； Particularly preferably, independently of one another, H, (C 1 -C 8 ) -alkyl,-(CR78R79) o -R12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO- (C 1 -C 8 ) -alkyl, —CO— (CH 2 ) o —R12, CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18); or R1 and R2 are Combined with the nitrogen atom to form a 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring, which, apart from the nitrogen atom, is selected from the group of oxygen and nitrogen further F, may, where said heterocyclic ring systems contains pieces of additional heteroatom (C 1 -C 6) - alkyl, (C 1 -C 4) - alkoxy - (C 1 -C 4 ) -Alkyl, oxo, CO (C 1 -C 8 ) -alkyl, hydroxy, optionally substituted with N (R31) (R32), where R1 and R2 are both CO (C 1 -C 8 )- Is not alkyl;
o is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; preferably 0, 1, 2, 3, 4; particularly preferably 0, 1, 2, 3;
q and r are independently 1, 2, and 3; preferably q is 1 or 2;
s is 0, 1, 2, 3, 4; preferably 0, 1, 2, 3; particularly preferably 0, 1, 2;
R13 and R14, independently of one another, are phenyl rings, which may contain 0-1 nitrogen atoms;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 are independently of each other H, (C 1 -C 6 ) -alkyl. Yes;
R18 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (R33); preferably H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl; particularly preferably H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
Or
R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered ring, which Apart from the nitrogen atom, it may contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur; preferably the ring is pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperazine, morpholine;

R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、COO(R80)、CON(R81)(R82)、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜12員環は更にF、Cl、Br、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u (R41)のような置換基を含んでよく；
好ましくは、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、3〜10員の単環式または二環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜10員環は更にF、Cl、Br、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく；
特に好ましくは、OH、O-(C1-C6)-アルキル、3〜10員の単環式または二環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜10員環は、更にF、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；好ましくは0または2であり；特に好ましくは2であり；
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
または
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく； R33 is a 5- to 10-membered aromatic ring system, which may further contain one heteroatom selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur, and F, Cl, (C 1 -C 6 ) Optionally substituted with -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R12 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, CN, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R80), CON (R81) (R82), a 3-12 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which may contain one or more heteroatoms selected from the group of N, O and S And the 3- to 12-membered ring is further F, Cl, Br, OH, CF 3 , CN, oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4) - alkyl, (C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, N (R34) (R35 ), COCH = CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COCOO May include substituents such as (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R40), S (O) u (R41);
Preferably, OH, O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, O— (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, CN, a 3-10 membered monocyclic or bicyclic ring (this is N 1 to 3 heteroatoms selected from the group of O, S and O), and the 3- to 10-membered ring is further F, Cl, Br, OH, CF 3 , CN, oxo, O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene- May include substituents such as aryl, N (R34) (R35), CO (C 1 -C 6 ) -alkyl;
Particularly preferably, OH, O— (C 1 -C 6 ) -alkyl, a 3 to 10 membered monocyclic or bicyclic ring, which is selected from the group consisting of N, O and S The 3- to 10-membered ring may be further substituted with substituents such as F, OH, oxo, (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl. May include:
t is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
u is 0, 1, 2; preferably 0 or 2; particularly preferably 2;
R34, R35, R37, R38 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
Or
R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- (C 1 -C 6 )- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of alkyl, oxygen and sulfur, and may optionally be substituted with 1 to 2 oxo groups;

R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R80、R81は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく； R36, R39 independently of one another (C 3 -C 8) - cycloalkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, 0 aromatic ring system nitrogen, is selected from the group of oxygen and sulfur May contain 2 further heteroatoms and may be substituted with F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
R41 is (C 1 -C 6) - alkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, aromatic ring system nitrogen, 0-2 additional heteroatoms selected from oxygen and the group of sulfur And may be substituted with F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R78, R79 independently of one another are H, (C 1 -C 8) - alkyl, hydroxy - (C 1 -C 4) - alkyl, OH, (C 1 -C 4 ) - alkoxy - (C 1 -C 4 ) -Alkyl;
R80 and R81 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
E is a 3-8 membered divalent carbocyclic ring structure or a heterocyclic ring structure having 0-4 heteroatoms selected from the group of N, O and S, optionally H , F, Cl, Br, OH , CF 3, NO 2, CN, OCF 3, O- (C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 1 -C 4) - alkoxy - (C 1 -C 4 ) -Alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, ( C 3 -C 8) - cycloalkenyl, (C 2 -C 6) - alkynyl, (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, S- aryl, It may have a substituent selected from the group of N (R57) (R58), SO 2 -CH 3 , N (R61) CO (R62), N (R63) SO 2 (R64), CO (R65) And may be monocyclic or bicyclic;

好ましくは、5〜7員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜3個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、N(R61)CO(R62)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
特に好ましくは、5〜7員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜2個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく; Preferably, it is a 5- to 7-membered divalent carbocyclic ring structure or a heterocyclic ring structure having 0 to 3 heteroatoms selected from the group of N, O and S, which is optionally H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6) - alkyl, (C 2 -C 6) - alkenyl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, S- aryl, N (R57) (R58) , SO 2 -CH 3, N (R61 ) CO (R62), may have a substituent selected from the group of CO (R65) and may be monocyclic or bicyclic;
Particularly preferred are 5- to 7-membered divalent carbocyclic ring structures or heterocyclic ring structures having 0 to 2 heteroatoms selected from the group of N, O and S. H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 )- alkenyl, N (R57) (R58) , may have a SO 2 -CH 3, substituents selected from the group of CO (R65);

例えばEは次のものから成る群より選択され：

Figure 2006517563
これらは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく； For example, E is selected from the group consisting of:
Figure 2006517563
 These are optionally H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6) - alkenyl, N (R57) (R58) , may have a SO 2 -CH 3, substituents selected from the group of CO (R65);

好ましくは次のものから成る群より選択され：

Figure 2006517563
これらは場合により上述の置換基を有してよく；
R57、R58、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；好ましくは互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C=C、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；好ましくは、結合、O、OCH2、CH2O、N(R66)、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、SCH2であり；特に好ましくは、結合、O、OCH2、CH2O、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡Cであり；
vは1、2、3、4であり；好ましくは1、2、3であり；特に好ましくは1、2であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3 SCF3で更に置換されていてよく； Preferably selected from the group consisting of:
Figure 2006517563
 These may optionally have the substituents described above;
R57, R58, R61, R63, independently of one another, are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R62, R64, R65 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl; preferably, independently of each other, H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
K is a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, S, SO, SO 2 , N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70)) v , CO, C = C, C≡C, SCH 2 , SO 2 CH 2 ; preferably a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, N (R66), CON (R68), (C (R69) (R70)) v , CO, C≡C, SCH 2 ; particularly preferably a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, CON (R68), (C (R69) (R70)) v , CO, C≡C Yes;
v is 1, 2, 3, 4; preferably 1, 2, 3; particularly preferably 1, 2;
R66, R67, R68, R69, R70 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R11 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -Alkynyl, 3 to 10 membered monocyclic, bicyclic, tricyclic or spirocyclic ring, which may contain 0 to 4 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur Wherein the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -Alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73 ), Hydroxy, COO (R74), N (R75) CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, N (R76) (R77) or SO 2 CH 3 SCF 3 ;

好ましくは、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
特に好ましくは、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式または二環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキルまたはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい。 Preferably, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, 3-10 membered monocyclic, bicyclic, tricyclic or a spirocyclic ring (which may comprise 0-3 heteroatoms selected from oxygen, from the group of nitrogen and sulfur), wherein the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy , N (R75) CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, N (R76) (R77) or SO 2 CH 3 may be further substituted;
Particularly preferred are (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, 3-10 membered monocyclic or bicyclic rings (this is 0 to 2 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur), wherein the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -Alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), N (R75) CO (C 1 -C 6 ) -alkyl or SO 2 CH 3 May be further substituted;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
Or
R72 and R73, R76 and R77, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- It may contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur.

好ましい実施態様において、本発明は式Ibの化合物に関し、
式中、
Xは結合であり、
Eは

Figure 2006517563
であり、ここで上述の基は、場合により、H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく； In a preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula Ib,
Where
X is a bond
E
Figure 2006517563
 Wherein the above-mentioned groups are optionally H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -Alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, N (R57) (R58), SO 2 —CH 3 , CO (R65) may have a substituent;

好ましくはEは

Figure 2006517563
であり、ここでこれらの基は上述の置換基を有してよく；
Kは結合であり；そして
その他の基R1、R2、R10およびR11並びに基Dは、式Ibの化合物の基の定義に関する上述の意味を有する。 Preferably E is
Figure 2006517563
 Where these groups may have the substituents described above;
K is a bond; and the other groups R 1, R 2, R 10 and R 11 and the group D have the meanings given above for the definition of the group of compounds of the formula Ib.

上述の式Ibの化合物においてR11は、特に好ましくは、置換された5〜10員の単環式または二環式環系であり、これは0〜3個のヘテロ原子、特にN、Oおよび／またはSを有してよく、特に好ましくは0〜1個のN原子を有するフェニル、シクロヘキシル、または1〜2個のヘテロ原子、特にN、Oおよび／またはSを有する8〜10員の二環系である。   In the compounds of formula Ib above, R11 is particularly preferably a substituted 5-10 membered monocyclic or bicyclic ring system, which has 0 to 3 heteroatoms, in particular N, O and / or Or S, particularly preferably 8-10 membered bicycles having phenyl, cyclohexyl, or 1-2 heteroatoms, especially N, O and / or S, having 0-1 N atoms It is a system.

更に好ましい実施態様において、本発明は式Ibの化合物に関し、
式中、
Xは結合であり；
Eは

Figure 2006517563
[ここで上述の基は、場合により、H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2CH3およびCO(R65)の群より選択される置換基を有する]であり； In a further preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula Ib
Where
X is a bond;
E
Figure 2006517563
 [Wherein the above-mentioned groups are optionally H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 )- Having a substituent selected from the group of alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, N (R57) (R58), SO 2 CH 3 and CO (R65)];

好ましくは、

Figure 2006517563
[これらの基は上述の置換基を有してよい]であり；
KはCH2、CH2CH2、O、CH2O、OCH2、CON(R68)、N(R67)CO、S、SO2、SCH2、SO2、SO2CH2、COまたは三重結合であり；
好ましくは、CH2、O、CH2O、OCH2、CON(R68)、SCH2、COまたは三重結合であり；そして
その他の基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R67およびR68並びに基Dは、式Ibの化合物の基の定義に関する上述の意味を有する。 Preferably,
Figure 2006517563
 [These groups may have the substituents described above];
K is CH 2, CH 2 CH 2, O, CH 2 O, OCH 2, CON (R68), N (R67) CO, S, SO 2, SCH 2, SO 2, SO 2 CH 2, CO or a triple bond Is;
Preferably, CH 2 , O, CH 2 O, OCH 2 , CON (R68), SCH 2 , CO or triple bond; and other groups R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R67 and R68 and the group D have the above-mentioned meanings with respect to the group definition of the compound of formula Ib.

所望の生物学的な効果を得るために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、多くの因子、例えば選択された特定の化合物、意図される使用、投与様式および患者の臨床症状に応じて決まる。一般に、日用量は、体重のキログラム当たり、1日当たり0.3mg〜100mg（典型的には3mg〜50mg）の範囲、例えば3〜10mg/kg/日である。静脈注射の用量は、例えば0.3mg〜1.0mg/kgの範囲であることができ、これはキログラム当たり毎分10ng〜100ngの注入で好適に投与することができる。これらの目的のための適当な注入液剤は、例えば1ミリリットル当たり0.1ng〜10mg、典型的には、1ng〜10mgを含むことができる。単一用量は、例えば有効成分1mg〜10ｇを含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば1mg〜100mgを含むことができ、そして経口的に投与可能な単一用量処方物、例えば錠剤またはカプセル剤は、例えば1.0〜1000mg、典型的には10〜600mgを含むことができる。医薬として許容し得る塩の場合、上述の質量データは、その塩を誘導する遊離化合物の質量に基づく。上述の状態の予防および治療のために、式（Ｉ）の化合物はそれ自体で使用することができるが、許容し得る担体との医薬組成物の形態で使用するのが好ましい。担体は、当然、組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害ではないという意味で許容されなければならない。担体は、固体であっても液体であっても、またはその両方であってもよく、好ましくは単一用量の化合物と共に、例えば有効成分0.05％〜95質量％を含む錠剤として処方される。式（Ｉ）の更なる化合物を含め、更なる医薬活性物質が同様に存在してもよい。本発明の医薬組成物は、既知の製薬方法の一つによって製造することができ、これは本質的に、成分を薬理学的に許容し得る担体および／または添加剤と混合することからなる。   The amount of the compound of formula (I) necessary to obtain the desired biological effect depends on many factors, such as the particular compound selected, the intended use, the mode of administration and the clinical symptoms of the patient Determined. In general, the daily dose is in the range of 0.3 mg to 100 mg (typically 3 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, for example 3 to 10 mg / kg / day. Intravenous doses can range, for example, from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which can be suitably administered at an infusion of 10 ng to 100 ng per minute per kilogram. Suitable infusion solutions for these purposes can contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg, per milliliter. A single dose can contain, for example, 1 mg to 10 g of the active ingredient. Thus, an injectable ampoule can contain, for example, 1 mg to 100 mg, and an orally administrable single dose formulation such as a tablet or capsule can contain, for example, 1.0 to 1000 mg, typically 10 to 600 mg. Can be included. In the case of a pharmaceutically acceptable salt, the above mass data is based on the mass of the free compound from which the salt is derived. For the prevention and treatment of the above mentioned conditions, the compounds of formula (I) can be used as such, but are preferably used in the form of pharmaceutical compositions with an acceptable carrier. The carrier must, of course, be acceptable in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and not harmful to the patient's health. The carrier may be a solid or a liquid or both and is preferably formulated together with a single dose of the compound, for example, as a tablet containing 0.05% to 95% by weight of the active ingredient. Additional pharmaceutically active substances may be present as well, including additional compounds of formula (I). The pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which essentially consists of mixing the ingredients with pharmacologically acceptable carriers and / or additives.

本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口から（例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋内、皮内または静脈内）の投与に適当なものであるが、最も適当な投与様式は、それぞれ個々の場合において、治療する状態の性質および重篤度、並びにそれぞれの場合に用いる式（Ｉ）の化合物の性質に応じて決まる。コーティング処方物およびコーティングされた徐放性処方物も、本発明の範囲に含まれる。酸耐性および胃液耐性処方物は好ましい。適当な胃液耐性コーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート並びにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのアニオンポリマーを含む。   The pharmaceutical compositions of the present invention are suitable for oral, rectal, topical, oral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous), but most suitable The mode of administration will depend, in each individual case, on the nature and severity of the condition being treated and the nature of the compound of formula (I) used in each case. Coating formulations and coated sustained release formulations are also within the scope of the present invention. Acid resistant and gastric juice resistant formulations are preferred. Suitable gastric juice resistant coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.

経口投与に適当な医薬化合物は、別個の単位の形態、例えばそれぞれ所定量の式（Ｉ）の化合物を粉剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；または、水中油型または油中水型エマルション剤であるものとして含むカプセル剤、カシェ剤、サッカブル（suckable）錠剤または錠剤；これらの組成物は、既に述べたように、有効成分と担体（これは1またはそれ以上の追加の成分から成ってよい）とを接触させる工程を含む任意の適当な製薬方法によって製造できる。一般に、組成物は、有効成分を液体および／または微細に粉砕された固形担体と均一かつ均質に混合し、その後必要ならば生成物を成形することによって製造される。従って、例えば錠剤は、化合物の粉末または顆粒を適当ならば1またはそれ以上の追加の成分と共に圧縮または成形することによって製造できる。圧縮錠剤は、自由に流動する形態、例えば粉末または顆粒形態の化合物を、適当ならば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または1またはそれ以上の界面活性剤／分散剤と適当な機械中で混合し、錠剤化することによって製造できる。成型錠剤は、適当な機械中で、粉末形態の化合物を不活性液体希釈剤で湿らせ、成形することによって製造できる。   Pharmaceutical compounds suitable for oral administration are in the form of discrete units, such as powders or granules each of a predetermined amount of a compound of formula (I); solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; or oil-in-water types Or capsules, cachets, suckable tablets or tablets, including those that are water-in-oil emulsions; these compositions, as already mentioned, contain the active ingredient and carrier (which includes one or more Can be made by any suitable pharmaceutical method comprising the step of contacting with (which may consist of additional ingredients). In general, the compositions are produced by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is shaped if necessary. Thus, for example, a tablet can be produced by compressing or molding a powder or granules of the compound, where appropriate with one or more additional ingredients. Compressed tablets are prepared in a freely flowing form, eg powder or granular form, suitably with a binder, lubricant, inert diluent and / or one or more surfactants / dispersants, as appropriate. It can be produced by mixing in a machine and tableting. Molded tablets can be made by moistening and molding the powder form of the compound with an inert liquid diluent in a suitable machine.

口からの（舌下）投与に適当な医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物をフレーバー、一般的にはショ糖およびアラビアガムまたはトラガカントと共に含むサッカブル錠剤、並びに不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはショ糖およびアラビアガム中に化合物を含むパステル剤が含まれる。   Pharmaceutical compositions suitable for buccal (sublingual) administration include suckable tablets containing a compound of formula (I) with flavor, generally sucrose and gum arabic or tragacanth, and inert bases such as gelatin And pastels containing the compound in glycerol or sucrose and gum arabic.

非経口投与に適当な医薬組成物には、好ましくは式（Ｉ）の化合物の滅菌水性製剤が含まれ、これは好ましくは意図される受容者の血液と等張である。これらの製剤は、好ましくは静脈内に投与されるが、皮下、筋内または皮内注射により投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは化合物を水と混合し、そして得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって製造できる。本発明の注射可能組成物は、一般に活性化合物0.1〜5質量％を含む。   Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration preferably include a sterile aqueous preparation of the compound of formula (I), which is preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These formulations are preferably administered intravenously, but can also be administered by subcutaneous, intramuscular or intradermal injection. These preparations can preferably be produced by mixing the compound with water and making the resulting solution sterile and isotonic with blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1 to 5% by weight of the active compound.

直腸投与に適当な医薬組成物は、好ましくは単一用量の坐剤の形態である。これらは、式（Ｉ）の化合物を1またはそれ以上の慣用の固形担体、例えばカカオ脂と混合し、そして得られた混合物を成形することによって製造できる。   Pharmaceutical compositions suitable for rectal administration are preferably in the form of single dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound of formula (I) with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.

皮膚への局所使用に適当な医薬組成物は、好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤の形態である。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質のうちの2またはそれ以上の組合せである。有効成分は、一般に組成物の0.1〜15質量％、例えば0.5〜2％の濃度で存在する。   Pharmaceutical compositions suitable for topical use on the skin are preferably in the form of ointments, creams, lotions, pastes, sprays, aerosols or oils. Carriers that can be used are petrolatum, lanolin, polyethylene glycol, alcohols and combinations of two or more of these materials. The active ingredient is generally present at a concentration of 0.1 to 15% by weight of the composition, for example 0.5 to 2%.

また、経皮投与も可能である。経皮的使用に適当な医薬組成物は、患者の表皮と長期間密着するのに適当な単一の膏薬の形態であってよい。このような膏薬は、適切には、適当ならば緩衝化された水溶液中の有効成分を、粘着剤中に溶解および／または分散するかまたはポリマー中に分散して含む。適当な有効成分濃度は、約1％〜35％、好ましくは約3％〜15％である。特に、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されているように、有効成分をエレクトロトランスポートまたはイオン泳動法によって放出させることができる。   Transdermal administration is also possible. Pharmaceutical compositions suitable for transdermal use may be in the form of single salves suitable for long-term close contact with the patient's epidermis. Such salves suitably contain the active ingredient, if appropriate in a buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer. A suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%. In particular, the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis, as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).

式Ｉの化合物は、脂質代謝に対する有利な効果によって特徴付けられ、これらは特に、哺乳動物において、食欲抑制剤として、減量および減量後の減少した体重の維持に適している。該化合物は、その毒性が低いこと、および副作用がほとんど無いことにより特徴付けられる。該化合物は、単独でまたは他の減量有効成分または食欲抑制有効成分と組合わせて用いることができる。このタイプの更なる食欲抑制有効成分は、例えばRote Listeの第01章に減量剤／食欲抑制薬として挙げられており、また、これらには、生物のエネルギー代謝回転を増加させ、従って減量をもたらす有効成分、またはカロリー摂取の増加が脂肪組織の拡大をもたらさず、そして正常なカロリー摂取により生物の脂肪組織の減少がもたらされるようなやり方で、生物の全体的な代謝に影響を与える有効成分が含まれる。該化合物は、多すぎる体重または肥満症の予防、そして特にその治療に適している。該化合物は更に、II型糖尿病の、動脈硬化症の予防、そして特にそれらの治療に適しており、そして脂質代謝の正常化に、そして高血圧の治療に適している。該化合物はMCHアンタゴニストとして作用し、また健康（wellbeing）の障害の治療に、および精神医学的徴候、例えばうつ病、不安状態、不安神経症（anxiety neuroses）、統合失調症の治療に、および概日リズムに関連する障害の治療に、および薬物乱用の治療に適している。   The compounds of formula I are characterized by advantageous effects on lipid metabolism, which are particularly suitable in mammals as appetite suppressants for weight loss and maintenance of reduced body weight after weight loss. The compound is characterized by its low toxicity and few side effects. The compounds can be used alone or in combination with other weight loss active ingredients or appetite suppressing active ingredients. Additional active appetite suppressants of this type are listed, for example, as weight-loss / appetite suppressants in Chapter 01 of Rote Liste and they increase the energy turnover of the organism and thus lead to weight loss Active ingredients or active ingredients that affect the overall metabolism of the organism in such a way that increasing caloric intake does not result in adipose tissue enlargement and normal caloric intake results in a reduction in the adipose tissue of the organism. included. The compounds are suitable for the prevention and particularly treatment of overweight or obesity. The compounds are furthermore suitable for the treatment of type II diabetes, for the prevention of arteriosclerosis and in particular for their treatment, and for the normalization of lipid metabolism and for the treatment of hypertension. The compounds act as MCH antagonists and in the treatment of wellbeing disorders, and in the treatment of psychiatric signs such as depression, anxiety, anxiety neuroses, schizophrenia, and in general. Suitable for the treatment of disorders related to circadian rhythm and for the treatment of drug abuse.

本発明の更なる態様において、式Iの化合物は、例えば抗糖尿病剤、肥満抑制剤、血圧を低下させる有効成分、脂質低下剤、並びに糖尿病により引き起こされるかまたは糖尿病と関係がある合併症の治療および／または予防のための有効成分から選択される1またはそれ以上の更なる薬理活性物質と組合わせて投与することができる。   In a further embodiment of the invention, the compounds of the formula I are for example antidiabetics, antiobesity agents, active ingredients that lower blood pressure, lipid lowering agents and the treatment of complications caused by or associated with diabetes And / or can be administered in combination with one or more further pharmacologically active substances selected from active ingredients for prevention.

特に適当な更なる薬理活性物質は以下のものである：
Rote Liste 2001、第12章に記載される全ての抗糖尿病薬。これらは特に、効果を相乗的に向上させるために、本発明の式Iの化合物と組合わせることができる。有効成分組合わせは、患者に有効成分を別個に投与することによって、または複数の有効成分が1つの医薬製剤中に存在する組合わせ製品の形態で投与することによって行うことができる。以下に挙げるほとんどの有効成分は、USP Dictionary of USANおよびInternational Drug Names、米国薬局方、Rockville 2001において開示されている。 Particularly suitable further pharmacologically active substances are:
All antidiabetics listed in Rote Liste 2001, Chapter 12. These can in particular be combined with the compounds of the formula I according to the invention in order to synergistically improve the effect. The active ingredient combination can be performed by separately administering the active ingredients to the patient or by administering the active ingredients in the form of a combined product in which multiple active ingredients are present in one pharmaceutical formulation. Most of the active ingredients listed below are disclosed in the USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopoeia, Rockville 2001.

適当な抗糖尿病薬としては、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus(R)またはHMR 1964、速効性インスリン(US 6,221,633参照)、アミリン、GLP-1およびGLP-2誘導体、例えばNovo Nordisk A/SのWO98/08871に開示されたもの、および経口で効果を有する低血糖性有効成分が挙げられる。 Suitable antidiabetic agents include insulin and insulin derivatives, (see US 6,221,633) for example Lantus (R) or HMR 1964, fast-acting insulin, amylin, GLP-1 and GLP-2 derivatives, such as Novo Nordisk A / S WO98 And those disclosed in / 08871 and hypoglycemic active ingredients having an oral effect.

経口で効果を有する低血糖性有効成分としては、好ましくは、スルホニルウレア、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、GLP-1アゴニスト、カリウムチャネル開口剤、例えばNovo Nordisk A/SのWO 97/26265およびWO 99/03861に開示されたもの、インスリン感作剤、インスリン受容体キナーゼの活性化剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の促進に関与する肝酵素の阻害剤、例えばグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルコース摂取およびグルコース排出のモジュレータ、脂質代謝を改変する化合物、例えば抗高脂血有効成分および抗脂血有効成分、例えばHMGCoA還元酵素阻害剤、コレステロール輸送／コレステロール摂取の阻害剤、胆汁酸再吸収の阻害剤またはミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)の阻害剤、食物摂取を減少させる化合物、PPARおよびPXRアゴニスト、並びにベータ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する有効成分が挙げられる。   As the hypoglycemic active ingredient having an oral effect, preferably sulfonylurea, biguanidine, meglitinide, oxadiazolidinedione, thiazolidinedione, glucosidase inhibitor, glucagon receptor antagonist, GLP-1 agonist, potassium channel opener, for example Novo Nordisk A / S disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861, insulin sensitizers, insulin receptor kinase activators, liver enzymes involved in the promotion of gluconeogenesis and / or glycogenolysis Inhibitors such as inhibitors of glycogen phosphorylase, modulators of glucose uptake and glucose excretion, compounds that alter lipid metabolism, such as antihyperlipidemic and antilipidemic active ingredients such as HMGCoA reductase inhibitors, cholesterol transport / cholesterol Ingestion inhibitor, bile acid re-absorption And inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP), compounds that reduce food intake, PPAR and PXR agonists, and active ingredients that act on ATP-dependent potassium channels in beta cells.

本発明の1つの実施態様において、本化合物は、インスリンと組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound is administered in combination with insulin.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンのようなHMGCoA還元酵素阻害剤と組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as, for example, simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばエゼチミブ、チケシドまたはパマケシドのようなコレステロール吸収阻害剤と組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as, for example, ezetimibe, tikeside or pamakeside.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT-501、GI 262570のようなPPARガンマアゴニストと組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a PPAR gamma agonist such as, for example, rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, GI 262570.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばGW 9578、GW 7647のようなPPARアルファアゴニストと組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a PPAR alpha agonist such as, for example, GW 9578, GW 7647.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、PPARアルファ／ガンマアゴニスト、例えばGW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、またはPCT/US 11833、PCT/US 11490、DE10142734.4に開示されたようなものと組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I are disclosed in PPAR alpha / gamma agonists such as GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or PCT / US 11833, PCT / US 11490, DE10142734.4 Is administered in combination with

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレートのようなフィブレートと組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a fibrate such as, for example, fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばインプリタピド(implitapide)、BMS-201038、R-103757のようなMTP阻害剤と組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example, implitapide, BMS-201038, R-103757.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばHMR 1741のような胆汁酸吸収阻害剤(例えば、US 6,245,744またはUS 6,221,897を参照)と組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a bile acid absorption inhibitor such as, for example, HMR 1741 (see for example US 6,245,744 or US 6,221,897).

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばJTT-705のようなCETP阻害剤と組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a CETP inhibitor such as, for example, JTT-705.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばコレスチラミン、コレセベラムのようなポリマー性胆汁酸吸着剤と組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, for example, cholestyramine, colesevelam.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばHMR 1171、HMR 1586のようなLDL受容体誘導物質(US 6,342,512参照)と組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with an LDL receptor inducer (see, for example, US 6,342,512) such as HMR 1171, HMR 1586.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばアバシミブ(avasimibe)のようなACAT阻害剤と組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with an ACAT inhibitor such as, for example, avasimibe.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばOPC-14117のような抗酸化剤と組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with an antioxidant such as, for example, OPC-14117.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばNO-1886のようなリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a lipoprotein lipase inhibitor such as, for example, NO-1886.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばSB-204990のようなATP-シトレートリアーゼ阻害剤と組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with an ATP-citrate lyase inhibitor such as, for example, SB-204990.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばBMS-188494のようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a squalene synthetase inhibitor, such as, for example, BMS-188494.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばCI-1027またはニコチン酸のようなリポタンパク質(a)アンタゴニストと組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, for example, CI-1027 or nicotinic acid.

本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばオルリスタットのようなリパーゼ阻害剤と組合わせて投与される。   In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a lipase inhibitor such as, for example, orlistat.

1つの実施態様において、式Iの化合物はインスリンと組合わせて投与される。   In one embodiment, the compound of formula I is administered in combination with insulin.

1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドのようなスルホニルウレアと組合わせて投与される。   In one embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with a sulfonylurea such as, for example, tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride.

1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばメトホルミンのようなビグアニドと組合わせて投与される。   In one embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with a biguanide such as, for example, metformin.

1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばレパグリニドのようなメグリチニドと組合わせて投与される。   In one embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with a meglitinide such as, for example, repaglinide.

1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5-｛[4-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-2-キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル}-2,4-チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組合わせて投与される。   In one embodiment, the compound of formula I is, for example, troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or a compound disclosed in WO 97/41097 of Dr. Reddy's Research Foundation, in particular 5-{[4-[(3,4 It is administered in combination with a thiazolidinedione such as -dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy] phenyl] methyl} -2,4-thiazolidinedione.

1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばミグリトールまたはアカルボースのようなα-グルコシダーゼ阻害剤と組合わせて投与される。   In one embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with an α-glucosidase inhibitor such as, for example, miglitol or acarbose.

1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドのような、ベータ細胞のATP-依存性カリウムチャネルに作用する有効成分と組合わせて投与される。   In one embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with an active ingredient that acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells, such as, for example, tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.

1つの実施態様において、式Iの化合物は、1より多くの上述の化合物と組合わせて、例えばスルホニルウレアおよびメトホルミンと組合わせて、スルホニルウレアおよびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニルウレア、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン、などと組合わせて投与される。本発明の化合物は、更に、1またはそれ以上の肥満抑制剤または食欲抑制有効成分と組合わせて投与してもよい。   In one embodiment, the compound of formula I is combined with more than one of the above-mentioned compounds, for example in combination with sulfonylurea and metformin, sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and sulfonylurea, insulin and metformin, insulin And troglitazone, insulin and lovastatin, and the like. The compounds of the present invention may further be administered in combination with one or more obesity inhibitors or appetite suppressant active ingredients.

更なる実施態様において、式Iの化合物は、CARTモジュレータ(「Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice」 Asakawa, A, ら, M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照)、NPYアンタゴニスト、例えばナフタレン-1-スルホン酸｛4-[(4-アミノキナゾリン-2-イルアミノ)メチル]-シクロヘキシルメチル｝アミド；ヒドロクロリド(CGP 71683A))、MC4アゴニスト(例えば1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸 [2-(3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-アミド；(WO 01/91752))、オレキシンアンタゴニスト(例えば1-(2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル)-3-[1,5]ナフチリジン-4-イルウレア；ヒドロクロリド(SB-334867-A))、H3アゴニスト(3-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オンシュウ酸塩(WO 00/63208))；TNFアゴニスト、CRFアンタゴニスト(例えば[2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9-トリアザフルオレン4-イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))、CRF BPアンタゴニスト(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト(例えば1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチルフェニル)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシ)エチルアミノ]-エタノールヒドロクロリド(WO 01/83451))、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCK-Aアゴニスト(例えば｛2-[4-(4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル)-5-(2-シクロヘキシルエチル)チアゾール-2-イルカルバモイル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525))、セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデキサフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549)、5HTアゴニスト例えば1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(6-ベンジルオキシ-1-(2-ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(WO 01/85695))、TRHアゴニスト(例えば、EP 0 462 884参照)、脱共役タンパク質2または3モジュレータ、レプチンアゴニスト(例えば、Lee, Daniel W. ; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881)、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569)、PPARモジュレータ(例えばWO 00/78312)、RXRモジュレータまたはTR-βアゴニスト、と組合わせて投与される。   In a further embodiment, the compound of formula I is a CART modulator (`` Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice '' Asakawa, A, et al., M .: Hormone and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists such as naphthalene-1-sulfonic acid {4-[(4-aminoquinazolin-2-ylamino) methyl] -cyclohexylmethyl} amide; hydrochloride (CGP 71683A)) MC4 agonists (e.g. 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6, 7-hexahydropyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] -amide; (WO 01/91752)), orexin antagonists (eg 1- ( 2-methylbenzoxazol-6-yl) -3- [1,5] naphthyridin-4-ylurea; hydrochloride (SB-334867-A)), H3 agonist (3-cyclo Hexyl-1- (4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) propan-1-one oxalate (WO 00/63208)); TNF Agonists, CRF antagonists (e.g. [2-methyl-9- (2,4,6-trimethylphenyl) -9H-1,3,9-triazafluoren-4-yl] dipropylamine (WO 00/66585)), CRF BP antagonist (e.g. urocortin), urocortin agonist, β3 agonist (e.g. 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethylphenyl) -2- [2- (2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy) ) Ethylamino] -ethanol hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (melanocyte stimulating hormone) agonist, CCK-A agonist (eg {2- [4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)- 5- (2-cyclohexylethyl) thiazol-2-ylcarbamoyl] -5,7-dimethylindol-1-yl} acetic acid trifluoroacetate (WO 99/15525)), serotonin Inhibitors (e.g. dexfenfluramine), mixed serotonergic and noradrenergic compounds (e.g. WO 00/71549), 5HT agonists e.g. 1- (3-ethylbenzofuran-7-yl) piperazine oxalate (WO 01/09111), bombesin agonist, galanin antagonist, growth hormone (eg human growth hormone), growth hormone releasing compound (6-benzyloxy-1- (2-diisopropylaminoethylcarbamoyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinoline -2-carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH agonists (see e.g. EP 0 462 884), uncoupling protein 2 or 3 modulators, leptin agonists (e.g. Lee, Daniel W .; Leinung, Matthew C .; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia.Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA agonist ( Romokuripuchin, doprexin), lipase / amylase inhibitors (e.g. WO 00/40569), PPAR modulators (e.g. WO 00/78312), are administered in combination RXR modulators or TR-beta agonists, and.

本願発明の1つの実施態様において、他の有効成分はレプチンである；例えば、「Perspectives in the therapeutic use of leptin」, Salvador, Javier；Gomez-Ambrosi, Javier；Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001), 2(10), 1615-1622を参照のこと。   In one embodiment of the invention, the other active ingredient is leptin; for example, “Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001 ), 2 (10), 1615-1622.

1つの実施態様において、他の有効成分はデキサアンフェタミンまたはアンフェタミンである。   In one embodiment, the other active ingredient is dexamphetamine or amphetamine.

1つの実施態様において、他の有効成分はフェンフルラミンまたはデキサフェンフルラミンである。   In one embodiment, the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.

もう1つの実施態様において、他の有効成分はシブトラミン、またはシブトラミンのモノ-およびビス-脱メチル化活性代謝産物である。   In another embodiment, the other active ingredient is sibutramine, or the mono- and bis-demethylated active metabolite of sibutramine.

1つの実施態様において、他の有効成分はオルリスタットである。   In one embodiment, the other active ingredient is orlistat.

1つの実施態様において、他の有効成分はマジンドールまたはフェンテルミンである。   In one embodiment, the other active ingredient is mazindol or phentermine.

1つの実施態様において、式Iの化合物を、バルキング剤、好ましくは不溶性バルキング剤と組合わせて投与する(例えば、イナゴマメ(carob)/Caromax(R)(Zunft H J；ら, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 9月〜10月), 18(5), 230-6参照のこと))。CaromaxはNutrinova (Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Heochst, 65926 Frankfurt/Main))からのイナゴマメ-含有製品である。Caromax(R)との組合わせは、1つの製剤中で可能であり、または式Iの化合物およびCaromax(R)を別個に投与することによっても可能である。これに関連して、Caromax(R)は、食品、例えばベーカリー製品またはムーズリ・バーの形態で投与することもできる。 In one embodiment, a compound of formula I, bulking agents, preferably administered in combination with insoluble bulking agents (e.g., carob (carob) / Caromax (R) (Zunft HJ; et, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 September-October, 18 (5), 230-6)). Caromax is a carob-containing product from Nutrinova (Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Heochst, 65926 Frankfurt / Main). Combination with Caromax (R) is possible in one formulation or by administering the compound of formula I and Caromax (R) separately. In this connection, Caromax (R) is a food, for example may also be administered in bakery products or Muzuri bar form.

Figure 2006517563
Figure 2006517563

本化合物は、更に、1またはそれ以上の抗高血圧性有効成分と組合わせて投与してもよい。抗高血圧性有効成分の例としては、ベータブロッカー、例えばアルプレノロール、アテノール、チモロール、ピンドロール、プロパノロールおよびメトプロロール、ACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤、例えばべナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フ
ォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラムプリル、カルシウムチャネルブロッカー、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、並びにアルファブロッカー、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンが挙げられる。更に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる。 The compound may also be administered in combination with one or more antihypertensive active ingredients. Examples of active antihypertensive ingredients include beta blockers such as alprenolol, atenol, timolol, pindolol, propanolol and metoprolol, ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril. And rampril, calcium channel blockers such as nifedipine, felodipine, nicardipine, isradipine, nimodipine, diltiazem and verapamil, and alpha blockers such as doxazosin, urapidil, prazosin and terazosin. Further reference may be made to Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, edited by Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

本発明の化合物と、1またはそれ以上の上述の化合物および場合により1またはそれ以上の他の薬理活性物質とのあらゆる適当な組合わせが、本発明の保護の範囲に含まれるものとされることは理解されよう。   Any suitable combination of a compound of the present invention with one or more of the above-mentioned compounds and optionally one or more other pharmacologically active substances shall be included in the scope of protection of the present invention. Will be understood.

化合物の有効性を次のように試験した：
生物学的試験モデル：
食欲抑制効果を、雌NMRIマウスで試験した。17時間絶食させた後、強制飼養により試験製剤を投与した。動物は、自由に水が摂取できるようにして単独で収容し、製剤投与の30分後に濃縮ミルクを与えた。濃縮ミルクの消費量を30分毎に7時間測定し、動物の全体的な健康を観察した。測定されたミルク消費量を、ビヒクル処理した対照動物のものと比較した。

Figure 2006517563
The effectiveness of the compounds was tested as follows:
Biological test model:
The appetite suppression effect was tested in female NMRI mice. After fasting for 17 hours, the test formulation was administered by gavage. The animals were housed alone with free access to water and fed concentrated milk 30 minutes after formulation administration. Concentrated milk consumption was measured every 30 minutes for 7 hours to observe the overall health of the animals. The measured milk consumption was compared to that of a vehicle-treated control animal.
Figure 2006517563

実験の記述
IC50値を求めるための機能測定
ヒトMCH受容体のcDNAのクローニング、ヒトMCH受容体を発現する組換えHEK293細胞系の調製、および組換え細胞系を用いた機能測定を、Audinotらによる記載(J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001)と同様に行った。ただし、EDGE Biosystems (USA)社製のプラスミドpEAK8を使用して発現ベクターを構築した。トランスフェクションのための宿主は、「PEAK Stable Cells」と呼ばれる形質転換されたHEK細胞系(EDGE Biosystems社製)を用いた。本発明のリガンドの存在下で、アゴニスト（MCH）添加後の細胞のカルシウムフラックスの機能測定を、Molecular Devices(USA)社製FLIPR装置を使用して、装置製造元のプロトコルによって行った。 Description of experiment
Functional measurement to determine IC50 values Cloning of cDNA for human MCH receptor, preparation of recombinant HEK293 cell line expressing human MCH receptor, and functional measurement using recombinant cell system described by Audinot et al. (J Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001). However, an expression vector was constructed using plasmid pEAK8 manufactured by EDGE Biosystems (USA). As a host for transfection, a transformed HEK cell line called “PEAK Stable Cells” (EDGE Biosystems) was used. In the presence of the ligand of the present invention, the functional measurement of the calcium flux of the cells after addition of agonist (MCH) was performed using a Molecular Devices (USA) FLIPR device according to the protocol of the device manufacturer.

以下に詳述する実施例および製造方法は本発明を説明するためのもので、本発明を制限するものではない。   The examples and production methods described in detail below are for explaining the present invention and do not limit the present invention.

本発明の式Iの化合物は、原則的に既知の反応により製造できる。例えば、次の一般的
反応スキームに従って本化合物を得た。

Figure 2006517563
The compounds of formula I according to the invention can in principle be prepared by known reactions. For example, this compound was obtained according to the following general reaction scheme.
Figure 2006517563

本発明のその他の化合物は、一例として次のスキームに概述される更なる経路により得ることができる。

Figure 2006517563
Other compounds of the invention can be obtained by the further route outlined by way of example in the following scheme.
Figure 2006517563

更に他の例については、次のスキームに示されるようにして得た。

Figure 2006517563
Still other examples were obtained as shown in the following scheme.
Figure 2006517563

使用した一般的方法の説明は、例として、次の箇所で説明される：
方法A、BおよびCは実施例1で説明される；
方法Dは実施例2で説明される；
方法Eは実施例3で説明される；
方法E-aは実施例275で説明される；
方法E-bは実施例286で説明される；
方法Fは実施例4で説明される；
方法F-aは実施例264で説明される；
方法Gは実施例15で説明される；
方法Hは実施例237で説明される；
方法H-aは実施例298で説明される；
方法Iは実施例238で説明される；
方法Jは実施例245で説明される；
方法J-aは実施例297で説明される；
方法Kは実施例250で説明される；
方法Lは実施例254で説明される；
方法Mは実施例274で説明される；
方法Nは実施例277で説明される；
方法Oは実施例279で説明される；
方法O-aは実施例292で説明される；
方法O-bは実施例280で説明される；
方法Pは実施例285で説明される；
方法Qは実施例290で説明される；
方法Rは実施例309で説明される。 A description of the general method used is given by way of example in the following places:
Methods A, B and C are illustrated in Example 1;
Method D is described in Example 2;
Method E is described in Example 3;
Method Ea is described in Example 275;
Method Eb is described in Example 286;
Method F is described in Example 4;
Method Fa is described in Example 264;
Method G is described in Example 15;
Method H is described in Example 237;
Method Ha is described in Example 298;
Method I is described in Example 238;
Method J is described in Example 245;
Method Ja is described in Example 297;
Method K is described in Example 250;
Method L is described in Example 254;
Method M is described in Example 274;
Method N is described in Example 277;
Method O is described in Example 279;
Method Oa is described in Example 292;
Method Ob is described in Example 280;
Method P is described in Example 285;
Method Q is described in Example 290;
Method R is described in Example 309.

一般的説明
a) 構造式の記載様式
与えられた実施例の構造式を明確にするために、水素原子ではない原子のみを記載する。
表6〜13において、エナンチオマーに富んだ化合物は、立体性（stereogenic）中心上の印を付けた水素原子により識別される。特に明記しない限り、エナンチオマーに富んだ例は、3-アミノピロリジンの立体中心上の（R）配置を有するものを記載する。
b) 塩形態
本発明の化合物の多くは塩基であり、適当に、強酸との塩を形成できる。特に、トリフルオロ酢酸を含む移動相を使用してHPLCクロマトグラフィーにより化合物を精製した後で、これらはヒドロトリフルオロアセテートの形態となり得る。これらは、塩の溶液を、例えば炭酸ナトリウム溶液で単純に処理することにより、記載した遊離塩基に変換することができる。
c) 特性データの単位
記載した分子量の単位は、「g/mol」である。マススペクトルで観察されたピークは、モル分子イオン質量と分子イオンの電荷との整商（m/z）として示される。 General explanation
a) Description format of the structural formula In order to clarify the structural formula of the given example, only atoms that are not hydrogen atoms are listed.
In Tables 6-13, enantiomerically enriched compounds are identified by hydrogen atoms marked on the stereogenic center. Unless otherwise stated, enantiomerically enriched examples describe those having the (R) configuration on the stereocenter of 3-aminopyrrolidine.
b) Salt Forms Many of the compounds of the present invention are bases and can suitably form salts with strong acids. In particular, after purification of the compounds by HPLC chromatography using a mobile phase containing trifluoroacetic acid, they can be in the form of hydrotrifluoroacetate. These can be converted to the free bases described by simple treatment of a salt solution, for example with sodium carbonate solution.
c) Unit of characteristic data The unit of molecular weight described is “g / mol”. The peak observed in the mass spectrum is shown as the quotient (m / z) between the molar molecular ion mass and the molecular ion charge.

実施例1
N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミド

Figure 2006517563
Example 1
N-methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxyphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) acetamide
Figure 2006517563

方法A
DMF(10ml)中の4-フェノキシアニリン(3.33g)の溶液を、0℃に冷却したDMF(12ml)中のカルボニルジイミダゾール(2.92g)の溶液 に滴下して加えた。30分後、DMF(10ml)中のN-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド(3.80g)を滴下して加えた。反応溶液を、最初に室温で2時間および次いで80℃で30分間保持した。混合物を水(600ml)に滴下して加え、得られた沈殿を吸引濾過し、水で洗浄した。もう1つの方法として、生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮後にクロマトグラフィーで精製することもできる。これによって分子量444.54の生成物(C26H28N4O3)を得た；MS(ESI)：445(M+H+)。
N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド
方法B
エタノール(150ml)および酢酸エチル(300ml)中のN-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド(3.5g)およびパラジウム(II)ヒドロキシド(炭素上20％；0.9g)の懸濁液を、水素雰囲気(大気圧)下で3時間激しく撹拌した。次いで、触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。これにより、分子量233.32の生成物(C13H19N3O)を得た；MS(ESI)：234(M+H+)。
N-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド
方法C
4-フルオロニトロベンゼン(25.0g)を、DMF(300ml)中のN-メチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミド(25.2g)および炭酸セシウム(57.6g)の懸濁液にゆっくりと加えた。2時間後、反応混合物を水中に注ぎ、得られた沈殿を吸引して濾別した。別法として、生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮後にクロマトグラフィーで精製することもできる。これにより分子量263.30の生成物(C13H17N3O3)を得た：MS(ESI)：264(M+H+)。 Method A
A solution of 4-phenoxyaniline (3.33 g) in DMF (10 ml) was added dropwise to a solution of carbonyldiimidazole (2.92 g) in DMF (12 ml) cooled to 0 ° C. After 30 minutes, N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide (3.80 g) in DMF (10 ml) was added dropwise. The reaction solution was first held at room temperature for 2 hours and then at 80 ° C. for 30 minutes. The mixture was added dropwise to water (600 ml) and the resulting precipitate was filtered off with suction and washed with water. Alternatively, the product can be extracted with ethyl acetate and concentrated and purified by chromatography. This gave the product with a molecular weight of 444.54 (C26H28N4O3); MS (ESI): 445 (M + H +).
N- [1- (4-Aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide Method B
N-methyl-N- [1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide (3.5 g) and palladium (II) hydroxide (20% on carbon) in ethanol (150 ml) and ethyl acetate (300 ml) 0.9 g) of the suspension was stirred vigorously under a hydrogen atmosphere (atmospheric pressure) for 3 hours. The catalyst was then removed by filtration and the filtrate was concentrated. This resulted in the product with the molecular weight of 233.32 (C13H19N3O); MS (ESI): 234 (M + H +).
N-methyl-N- [1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide Method C
4-Fluoronitrobenzene (25.0 g) was slowly added to a suspension of N-methyl-N-pyrrolidin-3-ylacetamide (25.2 g) and cesium carbonate (57.6 g) in DMF (300 ml). After 2 hours, the reaction mixture was poured into water and the resulting precipitate was filtered off with suction. Alternatively, the product can be extracted with ethyl acetate and concentrated and purified by chromatography. This gave a product with a molecular weight of 263.30 (C13H17N3O3): MS (ESI): 264 (M + H +).

実施例2
1-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(4-フェノキシフェニル)ウレア

Figure 2006517563
方法D
N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミド(6.0g)、エタノール(250ml)、水(60ml)および水酸化ナトリウム溶液(10M；80ml)の混合物を、還流下で12時間加熱した。アルコールを留去し、得られた沈殿を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール 9：1 1％トリエチルアミンを含む)に付すことにより追加の生成物を得た。これにより、分子量402.50の生成物(C24H26N4O2)を得た；MS(ESI)：403(M+H+)。 Example 2
1- [4- (3-Methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -3- (4-phenoxyphenyl) urea
Figure 2006517563
 Method D
N-methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxyphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) acetamide (6.0 g), ethanol (250 ml), water (60 ml) and sodium hydroxide A mixture of solutions (10M; 80 ml) was heated under reflux for 12 hours. The alcohol was distilled off and the resulting precipitate was filtered with suction and washed with dichloromethane. The organic phase was concentrated and subjected to chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 9: 1 containing 1% triethylamine) to give additional product. This resulted in the product with a molecular weight of 402.50 (C24H26N4O2); MS (ESI): 403 (M + H +).

実施例3
N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-2-フェニルアセトアミド

Figure 2006517563
方法E
TOTU(327mg)を、DMF(3ml)中の1-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(4-フェノキシフェニル)ウレア(402mg)の溶液に0℃で加えた。10分後、ヒュニッヒ塩基(130mg)を加え、次いでDMF(1ml)中のフェニル酢酸(136mg)の溶液を加えた。室温で12時間反応させた後、水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量520.64の生成物(C32H32N4O3)をヒドロトリフルオロアセテート（hydrotrifluoro acetate）として得た；MS(ESI)：521(M+H+)。 Example 3
N-methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxyphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) -2-phenylacetamide
Figure 2006517563
 Method E
TOTU (327 mg) was added to a solution of 1- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -3- (4-phenoxyphenyl) urea (402 mg) in DMF (3 ml) at 0 ° C. It was. After 10 minutes, Hunig's base (130 mg) was added, followed by a solution of phenylacetic acid (136 mg) in DMF (1 ml). After reacting at room temperature for 12 hours, water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. This gave a product with a molecular weight of 520.64 (C32H32N4O3) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 521 (M + H +).

実施例4
(R)-N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミド

Figure 2006517563
(R)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを、方法Aにより4-フェノキシアニリンと反応させた。これにより、分子量444.54の生成物(C26H28N4O3)を得た；MS(ESI)：445(M+H+)。 Example 4
(R) -N-Methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxyphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) acetamide
Figure 2006517563
 (R) -N- [1- (4-Aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with 4-phenoxyaniline by Method A. This resulted in the product with the molecular weight of 444.54 (C26H28N4O3); MS (ESI): 445 (M + H +).

(R)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド
(R)-N-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミドを方法Bにより水素化した。これにより、分子量233.32の生成物(C13H19N3O)を得た；MS(ESI)：234(M+H+)。
(R)-N-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド (R) -N- [1- (4-Aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide
(R) -N-methyl-N- [1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide was hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 233.32 (C13H19N3O); MS (ESI): 234 (M + H +).
(R) -N-Methyl-N- [1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide

方法F
(R)-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド(1.3g)を数回に分けてDMF(50ml)中の水素化ナトリウム(油中50％；0.25g)の懸濁液に加えた。ガスの発生が止まった後に、ヨードメタン(0.82g)を加えた。1時間後、反応混合物を慎重に水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量263.30の生成物(C13H17N3O3)を得た；MS(ESI)：264(M+H+)。 Method F
(R) -N- [1- (4-Nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide (1.3 g) was divided into several portions of sodium hydride (50% in oil; 0.25 g) in DMF (50 ml). Was added to the suspension. After gas evolution ceased, iodomethane (0.82 g) was added. After 1 hour, the reaction mixture was carefully hydrolyzed with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. This resulted in the product with the molecular weight of 263.30 (C13H17N3O3); MS (ESI): 264 (M + H +).

(R)-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド
(R)-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを方法Cにより4-フルオロニトロベンゼンと反応させた。これにより、分子量249.27の生成物(C12H15N3O3)を得た；MS(ESI)：250(M+H+)。 (R) -N- [1- (4-Nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide
(R) -N-pyrrolidin-3-ylacetamide was reacted with 4-fluoronitrobenzene by Method C. This resulted in the product with the molecular weight of 249.27 (C12H15N3O3); MS (ESI): 250 (M + H +).

実施例5
(S)-N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミド

Figure 2006517563
実施例4に記載した手順を(S)-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドに適用した。これにより、分子量444.54の生成物(C26H28N4O3)を得た；MS(ESI)：445(M+H+)。 Example 5
(S) -N-Methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxyphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) acetamide
Figure 2006517563
 The procedure described in Example 4 was applied to (S) -N-pyrrolidin-3-ylacetamide. This resulted in the product with the molecular weight of 444.54 (C26H28N4O3); MS (ESI): 445 (M + H +).

実施例6
(R)-1-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(4-フェノキシフェニル)ウレア

Figure 2006517563
(R)-N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミドを方法Dにより反応させた。これにより、分子量402.50の生成物(C24H26N4O2)を得た；MS(ESI)：403(M+H+)。 Example 6
(R) -1- [4- (3-Methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -3- (4-phenoxyphenyl) urea
Figure 2006517563
 (R) -N-methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxyphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) acetamide was reacted by Method D. This resulted in the product with a molecular weight of 402.50 (C24H26N4O2); MS (ESI): 403 (M + H +).

実施例7
(S)-1-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(4-フェノキシフェニル)ウレア

Figure 2006517563
(S)-N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミドを方法Dにより反応させた。これにより、分子量402.50の生成物(C24H26N4O2)を得た；MS(ESI)：403(M+H+)。 Example 7
(S) -1- [4- (3-Methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -3- (4-phenoxyphenyl) urea
Figure 2006517563
 (S) -N-methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxyphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) acetamide was reacted by Method D. This resulted in the product with a molecular weight of 402.50 (C24H26N4O2); MS (ESI): 403 (M + H +).

実施例8
(R)-N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド

Figure 2006517563
(R)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを、方法Aにより4-シクロペンチルオキシアニリンと反応させた。これにより、分子量436.56の生成物(C25H32N4O3)を得た；MS(ESI)：437(M+H+)。
(S)-N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-ピロリジン-3-イル)-N-メチル-アセトアミドを、(S)-N-[1-(4-アミノ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミドから同じようにして得た。 Example 8
(R) -N- (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxyphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) -N-methylacetamide
Figure 2006517563
 (R) -N- [1- (4-Aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with 4-cyclopentyloxyaniline by Method A. This resulted in the product with the molecular weight of 436.56 (C25H32N4O3); MS (ESI): 437 (M + H +).
(S) -N- (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -N-methyl-acetamide is converted to (S) -N- Obtained analogously from [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide.

4-シクロペンチルオキシアニリン
4-ニトロフェノール(63.7g)、ブロモシクロペンタン(68.2g)、炭酸カリウム(63.3g)およびDMF(300ml)の混合物を80℃で24時間加熱した。冷却後、これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を方法Bにより水素化した。これにより、分子量177.25の生成物(C11H15NO)を得た；MS(ESI)：178(M+H+)。 4-cyclopentyloxyaniline
A mixture of 4-nitrophenol (63.7 g), bromocyclopentane (68.2 g), potassium carbonate (63.3 g) and DMF (300 ml) was heated at 80 ° C. for 24 hours. After cooling, it was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 177.25 (C11H15NO); MS (ESI): 178 (M + H +).

実施例9
1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレア

Figure 2006517563
N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミドを方法Dにより反応させた。これにより、分子量394.52の生成物(C23H30N4O2)を得た；MS(ESI)：395(M+H+)。
(R)-および(S)-1-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-3-[4-(3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-ウレアを、(R)-および(S)-N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-ピロリジン-3-イル)-N-メチル-アセトアミドから同じようにして得た。 Example 9
1- (4-Cyclopentyloxyphenyl) -3- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] urea
Figure 2006517563
 N- (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxyphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) -N-methylacetamide was reacted by Method D. This resulted in the product with the molecular weight of 394.52 (C23H30N4O2); MS (ESI): 395 (M + H +).
(R)-and (S) -1- (4-cyclopentyloxy-phenyl) -3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -urea are converted to (R)-and ( S) -N- (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -N-methyl-acetamide was obtained analogously.

実施例10
エチル(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)メチル-カルバメート

Figure 2006517563
エチル クロロホルメート(8μl)を、ジクロロメタン(3ml)中の1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレア(20mg)およびヒュニッヒ塩基(10mg)の溶液に滴下して加えた。12時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量466.59の生成物(C26H34N4O4)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：467(M+H+)。 Example 10
Ethyl (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxyphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) methyl-carbamate
Figure 2006517563
 Ethyl chloroformate (8 μl) was added to 1- (4-cyclopentyloxyphenyl) -3- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] urea (20 mg) and Hunig's base in dichloromethane (3 ml) Added dropwise to a solution of (10 mg). After 12 hours, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC. This gave the product with a molecular weight of 466.59 (C26H34N4O4) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 467 (M + H +).

実施例11
1-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-3-エチル-1-メチルウレア

Figure 2006517563
エチル イソシアネート(7μl)を、ジクロロメタン(3ml)中の1-(4-シクロ-ペンチル-オキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレア(20mg)およびヒュニッヒ塩基(10mg)の溶液に滴下して加えた。12時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量465.60の生成物(C26H35N5O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：466(M+H+)。 Example 11
1- (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxyphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) -3-ethyl-1-methylurea
Figure 2006517563
 Ethyl isocyanate (7 μl) was added to 1- (4-cyclo-pentyl-oxyphenyl) -3- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] urea (20 mg) and Hunig in dichloromethane (3 ml). Added dropwise to a solution of base (10 mg). After 12 hours, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC. This gave the product with a molecular weight of 465.60 (C26H35N5O3) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 466 (M + H +).

実施例12
1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-(4-｛3-[メチル-((R)-5-オキソ-ピロリジン-2-イルメチル)アミノ]ピロリジン-1-イル｝フェニル)ウレア

Figure 2006517563
(R)-5-ブロモメチルピロリジン-2-オン(15mg)を、DMF(3ml)中の1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレア(30mg)および炭酸カリウム(20mg)の懸濁液に加えた。2時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量491.64の生成物(C28H37N5O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：492(M+H+)。 Example 12
1- (4-Cyclopentyloxyphenyl) -3- (4- {3- [methyl-((R) -5-oxo-pyrrolidin-2-ylmethyl) amino] pyrrolidin-1-yl} phenyl) urea
Figure 2006517563
 (R) -5-Bromomethylpyrrolidin-2-one (15 mg) was added to 1- (4-cyclopentyloxyphenyl) -3- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) in DMF (3 ml). To a suspension of phenyl] urea (30 mg) and potassium carbonate (20 mg). After 2 hours, the reaction mixture was filtered and concentrated, and the residue was purified by preparative HPLC. This gave a product of molecular weight 491.64 (C28H37N5O3) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 492 (M + H +).

実施例13
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド

Figure 2006517563
N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを、方法Aにより、カルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量455.00の生成物(C25H31ClN4O2)を得た；MS(ESI)：455(M+H+)。 Example 13
4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) -pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide
Figure 2006517563
 N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with carbonyldiimidazole by Method A and then with 4- (4-chlorophenyl) piperidine. This resulted in the product with a molecular weight of 455.00 (C25H31ClN4O2); MS (ESI): 455 (M + H +).

(R)-および(S)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチル-メチル-アミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミドを、(R)-および(S)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド（methyacetamide）から同じようにして得た。   (R)-and (S) -4- (4-chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetyl-methyl-amino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide is converted to (R)- And (S) -N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methyacetamide in the same way.

実施例14
tert-ブチル(R)-[1-(4-｛[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ｝フェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート

Figure 2006517563
tert-ブチル(R)-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートを、方法Aにより、カルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで4-(4-クロロフェニル)ピペリ
ジンと反応させた。これにより、分子量513.09の生成物(C28H37ClN4O3)を得た；MS(ESI)
：513(M+H+)。 Example 14
tert-Butyl (R)-[1- (4-{[4- (4-chlorophenyl) piperidine-1-carbonyl] amino} phenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
Figure 2006517563
 tert-Butyl (R)-[1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate was reacted with carbonyldiimidazole by Method A and then with 4- (4-chlorophenyl) piperidine . This gave a product with a molecular weight of 513.09 (C28H37ClN4O3); MS (ESI)
: 513 (M + H +).

tert-ブチル(R)-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
tert-ブチル(R)-メチル-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメートを方法Bにより水素化した。これにより、分子量291.40の生成物(C16H25N3O2)を得た；MS(ESI)：292(M+H+)。
tert-ブチル(R)-メチル-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
tert-ブチル(R)-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメートを、方法Fにより、ヨードメタンを用いてアルキル化した。これにより、分子量321.38の生成物(C16H23N3O4)を得た；MS(ESI)：322(M+H+)。
tert-ブチル(R)-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
tert-ブチル(R)-ピロリジン-3-イルカルバメートを、方法Cにより4-フルオロニトロ-ベンゼンと反応させた。これにより、分子量307.35の生成物(C15H21N3O4)を得た；MS(ESI)：308(M+H+)。 tert-Butyl (R)-[1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
tert-Butyl (R) -methyl- [1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbamate was hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 291.40 (C16H25N3O2); MS (ESI): 292 (M + H +).
tert-Butyl (R) -methyl- [1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbamate
tert-Butyl (R)-[1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbamate was alkylated by Method F with iodomethane. This resulted in the product with the molecular weight of 321.38 (C16H23N3O4); MS (ESI): 322 (M + H +).
tert-Butyl (R)-[1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbamate
tert-Butyl (R) -pyrrolidin-3-ylcarbamate was reacted with 4-fluoronitro-benzene by Method C. This resulted in the product with the molecular weight of 307.35 (C15H21N3O4); MS (ESI): 308 (M + H +).

実施例15
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミド

Figure 2006517563
方法G
トリフルオロ酢酸(6.67g)を、ジクロロメタン(50ml)中のtert-ブチル(R)-[1-(4-｛[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ｝フェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート(1.5g)の溶液に加えた。3時間後、揮発性画分を除去し、残留物をジクロロメタン中にとった。炭酸ナトリウム溶液で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量412.97の生成物(C23H29ClN4O)を得た；MS(ESI)：413(M+H+)。 Example 15
(R) -4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
Figure 2006517563
 Method G
Trifluoroacetic acid (6.67 g) was added to tert-butyl (R)-[1- (4-{[4- (4-chlorophenyl) piperidine-1-carbonyl] amino} phenyl) pyrrolidine-3 in dichloromethane (50 ml). To a solution of -yl] methylcarbamate (1.5 g). After 3 hours, the volatile fraction was removed and the residue was taken up in dichloromethane. After washing with sodium carbonate solution, the organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. This resulted in the product with the molecular weight of 412.97 (C23H29ClN4O); MS (ESI): 413 (M + H +).

実施例16
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(4-｛(R)-3-[メチル-(1-メチル-ピペリジン-3-イルカルボニル)アミノ]ピロリジン-1-イル｝フェニル)アミド

Figure 2006517563
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを、方法Eにより1-メチルピペリジン-3-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量538.14の生成物(C30H40ClN5O2)を得た；MS(ESI)：538(M+H+)。 Example 16
4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid (4-{(R) -3- [methyl- (1-methyl-piperidin-3-ylcarbonyl) amino] pyrrolidin-1-yl} phenyl) amide
Figure 2006517563
 (R) -4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide is converted to 1-methylpiperidine-3-carboxylic acid by Method E. Reacted. This resulted in the product with the molecular weight of 538.14 (C30H40ClN5O2); MS (ESI): 538 (M + H +).

実施例17
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(4-(R)-｛3-[メチル-(2-ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]ピロリジン-1-イル｝フェニル)アミド

Figure 2006517563
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを、方法Eによりピペリジン-1-イル酢酸と反応させた。これにより、分子量538.14の生成物を得た(C30H40ClN5O2)；MS(ESI)：538(M+H+)。 Example 17
4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid (4- (R)-{3- [methyl- (2-piperidin-1-ylacetyl) amino] pyrrolidin-1-yl} phenyl) amide
Figure 2006517563
 (R) -4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide was reacted with piperidin-1-ylacetic acid by Method E. This gave a product with a molecular weight of 538.14 (C30H40ClN5O2); MS (ESI): 538 (M + H +).

実施例18
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(4-(R)-｛3-[メチル-(2-オキソ-チアゾリジン-4-カルボニル)アミノ]ピロリジン-1-イル｝フェニル)アミド

Figure 2006517563
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを、方法Eにより2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量542.10の生成物(C27H32ClN5O3S)を得た；MS(ESI)：542(M+H+)。 Example 18
4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid (4- (R)-{3- [methyl- (2-oxo-thiazolidine-4-carbonyl) amino] pyrrolidin-1-yl} phenyl) amide
Figure 2006517563
 (R) -4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide and 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid by Method E Reacted. This resulted in the product with the molecular weight of 542.10 (C27H32ClN5O3S); MS (ESI): 542 (M + H +).

実施例19
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(4-｛3-[メチル-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1-イル｝フェニル)アミド

Figure 2006517563
(R)-[N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミドを、方法Aにより、カルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで4-(4-クロロフェニル)-ピペリジンと反応させた。これにより、分子量508.98の生成物(C25H28ClF3N4O2)を得た；MS(ESI)：509(M+H+)。 Example 19
(R) -4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid (4- {3- [methyl- (2,2,2-trifluoroacetyl) amino] pyrrolidin-1-yl} phenyl) amide
Figure 2006517563
 (R)-[N- [1- (4-Aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide is reacted with carbonyldiimidazole by Method A, then Reaction with 4- (4-chlorophenyl) -piperidine. This resulted in the product with the molecular weight of 508.98 (C25H28ClF3N4O2); MS (ESI): 509 (M + H +).

(R)-[N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド
(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミドを方法Bにより水素化した。これにより、分子量287.29の生成物(C13H16F3N3O)を得た；MS(ESI)：288(M+H+)。
(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド
トリフルオロ酢酸無水物(0.5ml)を、ピリジン(2ml)中の(R)-メチル-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アミン(0.48g)の溶液に滴下して加えた。3時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をクエン酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量317.27の生成物(C13H14F3N3O3)を得た；MS(ESI)：318(M+H+)。
(R)-メチル-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アミン
ジクロロメタン(5ml)中のtert-ブチル(R)-メチル-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]-カルバメート(0.7g)の溶液を、トリフルオロ酢酸(3ml)で1時間処理した。反応溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタン中にとった。炭酸ナトリウム溶液で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量221.26の生成物(C11H15N3O2)を得た；MS(ESI)：222(M+H+)。 (R)-[N- [1- (4-Aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide
(R) -2,2,2-trifluoro-N-methyl-N- [1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide was hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 287.29 (C13H16F3N3O); MS (ESI): 288 (M + H +).
(R) -2,2,2-trifluoro-N-methyl-N- [1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide trifluoroacetic anhydride (0.5 ml) and pyridine (2 ml) To the solution of (R) -methyl- [1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] amine (0.48 g) was added dropwise. After 3 hours, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with citric acid solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. This resulted in the product with the molecular weight of 317.27 (C13H14F3N3O3); MS (ESI): 318 (M + H +).
(R) -Methyl- [1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] amine tert-butyl (R) -methyl- [1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-in dichloromethane (5 ml) A solution of [Il] -carbamate (0.7 g) was treated with trifluoroacetic acid (3 ml) for 1 hour. The reaction solution was concentrated and the residue was taken up in dichloromethane. After washing with sodium carbonate solution, the organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. This resulted in the product with the molecular weight of 221.26 (C11H15N3O2); MS (ESI): 222 (M + H +).

実施例20
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝メチルアミド

Figure 2006517563
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミドを、方法Fによりヨードメタンと反応させた。これにより、分子量469.03の生成物(C26H33ClN4O2)を得た；MS(ESI)：469(M+H+)。 Example 20
4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) -pyrrolidin-1-yl] phenyl} methylamide
Figure 2006517563
 4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) -pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide was reacted with iodomethane by Method F. This resulted in the product with the molecular weight of 469.03 (C26H33ClN4O2); MS (ESI): 469 (M + H +).

実施例21
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(4-｛3-[アセチル-(2-ジエチルアミノエチル)アミノ]ピロリジン-1-イル｝フェニル)アミド

Figure 2006517563
(R)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-(2-ジエチルアミノエチル)アセトアミドを、方法Aにより4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量540.15の生成物(C30H42ClN5O2)を得た；MS(ESI)：540(M+H+)。 Example 21
(R) -4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid (4- {3- [acetyl- (2-diethylaminoethyl) amino] pyrrolidin-1-yl} phenyl) amide
Figure 2006517563
 (R) -N- [1- (4-Aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N- (2-diethylaminoethyl) acetamide was reacted with 4- (4-chlorophenyl) piperidine by Method A. This resulted in the product with the molecular weight of 540.15 (C30H42ClN5O2); MS (ESI): 540 (M + H +).

(R)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-(2-ジエチルアミノエチル)アセトアミド
(R)-N-(2-ジエチルアミノエチル)-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミドを方法Bにより水素化した。これにより、分子量318.47の生成物(C18H30N4O)を得た；MS(ESI)：319(M+H+)。
(R)-N-(2-ジエチルアミノエチル)-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド
(R)-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミドを、方法Fにより2-クロロエチルジエチルアミンと反応させた。これにより、分子量348.45の生成物(C18H28N4O3)を得た；MS(ESI)：349(M+H+)。 (R) -N- [1- (4-Aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N- (2-diethylaminoethyl) acetamide
(R) -N- (2-diethylaminoethyl) -N- [1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide was hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 318.47 (C18H30N4O); MS (ESI): 319 (M + H +).
(R) -N- (2-Diethylaminoethyl) -N- [1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide
(R) -N- [1- (4-Nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide was reacted with 2-chloroethyldiethylamine by Method F. This resulted in the product with the molecular weight of 348.45 (C18H28N4O3); MS (ESI): 349 (M + H +).

実施例22
1-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(4-フェノキシフェニル)ウレア

Figure 2006517563
方法A、BおよびCにより、ジメチルピロリジン-3-イルアミンを4-フルオロニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-フェノキシアニリンと反応させた。これにより、分子量416.53の生成物(C25H28N4O2)を得た；MS(ESI)：417(M+H+)。 Example 22
1- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -3- (4-phenoxyphenyl) urea
Figure 2006517563
 According to methods A, B and C, dimethylpyrrolidin-3-ylamine was reacted with 4-fluoronitrobenzene, the resulting nitro compound was reduced with hydrogen, and finally aniline was reacted with CDI and 4-phenoxyaniline. This resulted in the product with the molecular weight of 416.53 (C25H28N4O2); MS (ESI): 417 (M + H +).

実施例23
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-イソブトキシ-フェニル)プロピオンアミド

Figure 2006517563
N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを、方法Eにより2-(4-イソブトキシフェニル)プロピオン酸と反応させた。これにより、分子量437.59の生成物(C26H35N3O3)を得た；MS(ESI)：438(M+H+)。 Example 23
N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -2- (4-isobutoxy-phenyl) propionamide
Figure 2006517563
 N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with 2- (4-isobutoxyphenyl) propionic acid by Method E. This resulted in the product with the molecular weight of 437.59 (C26H35N3O3); MS (ESI): 438 (M + H +).

実施例24
N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミド

Figure 2006517563
方法A、BおよびCにより、N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを4-フルオロニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-シクロペンチルオキシアニリンと反応させた。これにより、分子量422.53の生成物(C24H30N4O3)を得た；MS(ESI)：423(M+H+)。
(R)-および(S)-N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミドを、(R)-および(S)-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドから出発して類似のやり方で得た。 Example 24
N- (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxyphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) acetamide
Figure 2006517563
 According to methods A, B and C, N-pyrrolidin-3-ylacetamide is reacted with 4-fluoronitrobenzene, the resulting nitro compound is reduced with hydrogen, and finally aniline is reacted with CDI and 4-cyclopentyloxyaniline. It was. This resulted in the product with the molecular weight of 422.53 (C24H30N4O3); MS (ESI): 423 (M + H +).
(R)-and (S) -N- (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxyphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) acetamide is converted to (R)-and (S) -N Obtained in a similar manner starting from -pyrrolidin-3-ylacetamide.

実施例25
N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-N-エチルアセトアミド

Figure 2006517563
方法A、BおよびCにより、N-エチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを4-フルオロニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-シクロペンチルオキシアニリンと反応させた。これにより、分子量450.59の生成物(C26H34N4O3)を得た；MS(ESI)：451(M+H+)。 Example 25
N- (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxyphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) -N-ethylacetamide
Figure 2006517563
 According to methods A, B and C, N-ethyl-N-pyrrolidin-3-ylacetamide is reacted with 4-fluoronitrobenzene, the resulting nitro compound is reduced with hydrogen, and finally aniline is converted into CDI and 4-cyclopentyloxy. Reacted with aniline. This resulted in the product with the molecular weight of 450.59 (C26H34N4O3); MS (ESI): 451 (M + H +).

実施例26
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチル-アミノ)ピロリジン-1-イル]-3-メチルフェニル｝アミド

Figure 2006517563
方法A、BおよびCにより、N-メチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量469.03の生成物(C26H33ClN4O2)を得た；MS(ESI)：469(M+H+)。 Example 26
4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethyl-amino) pyrrolidin-1-yl] -3-methylphenyl} amide
Figure 2006517563
 According to methods A, B and C, N-methyl-N-pyrrolidin-3-ylacetamide is reacted with 1-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene and the resulting nitro compound is reduced with hydrogen and finally aniline Was reacted with CDI and 4- (4-chlorophenyl) piperidine. This resulted in the product with the molecular weight of 469.03 (C26H33ClN4O2); MS (ESI): 469 (M + H +).

実施例27
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-3-フルオロフェニル｝アミド

Figure 2006517563
方法A、BおよびCにより、N-メチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量472.99の生成物(C25H30ClFN4O2)を得た；MS(ESI)：473(M+H+)。 Example 27
4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) -pyrrolidin-1-yl] -3-fluorophenyl} amide
Figure 2006517563
 According to methods A, B and C, N-methyl-N-pyrrolidin-3-ylacetamide is reacted with 1,2-difluoro-4-nitrobenzene, the resulting nitro compound is reduced with hydrogen and finally aniline is CDI And reacted with 4- (4-chlorophenyl) piperidine. This resulted in the product with the molecular weight of 472.99 (C25H30ClFN4O2); MS (ESI): 473 (M + H +).

実施例28
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-2,6-ジフルオロフェニル｝アミド

Figure 2006517563
方法A、BおよびCにより、N-メチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量490.99の生成物(C25H29ClF2N4O2)を得た；MS(ESI)：491(M+H+)。 Example 28
4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2,6-difluorophenyl} amide
Figure 2006517563
 According to methods A, B and C, N-methyl-N-pyrrolidin-3-ylacetamide is reacted with 1,3,5-trifluoro-2-nitrobenzene and the resulting nitro compound is reduced with hydrogen and finally Aniline was reacted with CDI and 4- (4-chlorophenyl) piperidine. This resulted in the product with a molecular weight of 490.99 (C25H29ClF2N4O2); MS (ESI): 491 (M + H +).

実施例29
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-2-メチルフェニル｝アミド

Figure 2006517563
方法A、BおよびCにより、N-メチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを4-フルオロ-2-メチル-1-ニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量469.03の生成物(C26H33ClN4O2)を得た；MS(ESI)：469(M+H+)。 Example 29
4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2-methylphenyl} amide
Figure 2006517563
 According to methods A, B and C, N-methyl-N-pyrrolidin-3-ylacetamide is reacted with 4-fluoro-2-methyl-1-nitrobenzene, the resulting nitro compound is reduced with hydrogen and finally aniline Was reacted with CDI and 4- (4-chlorophenyl) piperidine. This resulted in the product with the molecular weight of 469.03 (C26H33ClN4O2); MS (ESI): 469 (M + H +).

実施例30
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-2-フルオロフェニル｝アミド

Figure 2006517563
方法A、BおよびCにより、N-メチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量472.99の生成物(C25H30ClFN4O2)を得た；MS(ESI)：473(M+H+)。 Example 30
4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) -pyrrolidin-1-yl] -2-fluorophenyl} amide
Figure 2006517563
 According to methods A, B and C, N-methyl-N-pyrrolidin-3-ylacetamide is reacted with 2,4-difluoro-1-nitrobenzene, the resulting nitro compound is reduced with hydrogen and finally aniline is CDI And reacted with 4- (4-chlorophenyl) piperidine. This resulted in the product with the molecular weight of 472.99 (C25H30ClFN4O2); MS (ESI): 473 (M + H +).

実施例31
tert-ブチル(R)-[1-(5-｛[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ｝ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート

Figure 2006517563
tert-ブチル(R)-[1-(4-｛[4-(4-クロロ-フェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}フェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートを製造するための合成手順を、4-フルオロニトロベンゼンの代わりに2-クロロ-5-ニトロピリジンを出発物質として行った。これにより、分子量514.07の生成物(C27H36ClN5O3)を得た；MS(ESI)：514(M+H+)。 Example 31
tert-butyl (R)-[1- (5-{[4- (4-chlorophenyl) piperidin-1-carbonyl] amino} pyridin-2-yl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
Figure 2006517563
 A synthetic procedure for preparing tert-butyl (R)-[1- (4-{[4- (4-chloro-phenyl) piperidin-1-carbonyl] amino} phenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate 2-Chloro-5-nitropyridine was used as a starting material instead of 4-fluoronitrobenzene. This resulted in the product with the molecular weight of 514.07 (C27H36ClN5O3); MS (ESI): 514 (M + H +).

実施例32
(R)-[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [6-(3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミド

Figure 2006517563
方法Gにより、tert-ブチル(R)-[1-(5-｛[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ｝ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートをトリフルオロ酢酸で処理した。これにより、分子量413.95の生成物(C22H28ClN5O)を得た；MS(ESI)：414(M+H+)。
ラセミ体の[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [6-(3-メチルアミノピロリジン-イル)ピリジン-3-イル]アミドを、同様にして得ることができた。 Example 32
(R)-[4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid [6- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] amide
Figure 2006517563
 According to Method G, tert-butyl (R)-[1- (5-{[4- (4-chlorophenyl) piperidin-1-carbonyl] amino} pyridin-2-yl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate was trimethylated. Treated with fluoroacetic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 413.95 (C22H28ClN5O); MS (ESI): 414 (M + H +).
Racemic [4- (4-chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid [6- (3-methylaminopyrrolidin-yl) pyridin-3-yl] amide could be obtained in a similar manner.

実施例33
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [6-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル]アミド

Figure 2006517563
方法A、BおよびCにより、N-メチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを2-クロロ-5-ニトロ-ピリジンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-(4-クロロフェニル)-ピペリジンと反応させた。これにより、分子量490.99の生成物(C25H29ClF2N4O2)を得た；MS(ESI)：491(M+H+)。 Example 33
4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid [6- [3- (acetylmethylamino) -pyrrolidin-1-yl] pyridin-3-yl] amide
Figure 2006517563
 According to methods A, B and C, N-methyl-N-pyrrolidin-3-ylacetamide is reacted with 2-chloro-5-nitro-pyridine, the resulting nitro compound is reduced with hydrogen and finally aniline is CDI And reacted with 4- (4-chlorophenyl) -piperidine. This resulted in the product with a molecular weight of 490.99 (C25H29ClF2N4O2); MS (ESI): 491 (M + H +).

実施例34
1-[4-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)フェニル]-3-(4-フェノキシフェニル)ウレア

Figure 2006517563
方法A、BおよびCにより、ジメチルピペリジン-4-イルアミンを4-フルオロニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリン([1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル]ジメチルアミン)をCDIおよび4-フェノキシアニリンと反応させた。これにより、分子量430.55の生成物(C26H30N4O2)を得た；MS(ESI)：431(M+H+)。 Example 34
1- [4- (4-Dimethylaminopiperidin-1-yl) phenyl] -3- (4-phenoxyphenyl) urea
Figure 2006517563
 According to methods A, B and C, dimethylpiperidin-4-ylamine is reacted with 4-fluoronitrobenzene, the resulting nitro compound is reduced with hydrogen and finally aniline ([1- (4-aminophenyl) piperidine-4 -Yl] dimethylamine) was reacted with CDI and 4-phenoxyaniline. This resulted in the product with the molecular weight of 430.55 (C26H30N4O2); MS (ESI): 431 (M + H +).

実施例35
1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルピペリジン-1-イル)フェニル]ウレア

Figure 2006517563
方法A、BおよびCにより、4-ピペリジン-4-イルモルホリンを4-フルオロニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-シクロペンチルオキシアニリンと反応させた。これにより、分子量464.61の生成物(C27H36N4O3)を得た；MS(ESI)：465(M+H+)。 Example 35
1- (4-Cyclopentyloxyphenyl) -3- [4- (4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl) phenyl] urea
Figure 2006517563
 According to methods A, B and C, 4-piperidin-4-ylmorpholine is reacted with 4-fluoronitrobenzene, the resulting nitro compound is reduced with hydrogen, and finally aniline is reacted with CDI and 4-cyclopentyloxyaniline. It was. This resulted in the product with the molecular weight of 464.61 (C27H36N4O3); MS (ESI): 465 (M + H +).

実施例36
4-ブトキシ-N-[4-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド

Figure 2006517563
方法Eにより、([1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル]ジメチルアミン)を4- 4-ブトキシ安息香酸と反応させた。これにより、分子量395.55の生成物(C24H33N3O2)を得た；MS(ESI)：396(M+H+)。 Example 36
4-Butoxy-N- [4- (4-dimethylaminopiperidin-1-yl) phenyl] benzamide
Figure 2006517563
 According to Method E, ([1- (4-aminophenyl) piperidin-4-yl] dimethylamine) was reacted with 4--4-butoxybenzoic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 395.55 (C24H33N3O2); MS (ESI): 396 (M + H +).

実施例37
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル]フェニル｝アミド

Figure 2006517563
方法Aにより、N-[1-(4-アミノフェニル)アゼチジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドをカルボニルジイミダゾールおよび4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量440.98の生成物(C24H29ClN4O2)を得た；MS(ESI)：441(M+H+)。 Example 37
4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) -azetidin-1-yl] phenyl} amide
Figure 2006517563
 According to Method A, N- [1- (4-aminophenyl) azetidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with carbonyldiimidazole and 4- (4-chlorophenyl) piperidine. This resulted in the product with the molecular weight of 440.98 (C24H29ClN4O2); MS (ESI): 441 (M + H +).

N-[1-(4-アミノフェニル)アゼチジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド
N-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]アセトアミドを方法Bにより水素化した。これにより、分子量219.29の生成物(C12H17N3O)を得た；MS(ESI)：220(M+H+)。
N-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]アセトアミド
方法Fにより、N-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]アセトアミドを、ヨードメタンを用いてアルキル化した。これにより、分子量249.27の生成物(C12H15N3O3)を得た；MS(ESI)：250(M+H+)。
N-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]アセトアミド
無水酢酸(0.6ml)を、ピリジン(1.2ml)中の1-(4-ニトロフェニル)-アゼチジン-3-イルアミン(0.5g)の溶液に加えた。1時間後、揮発性画分を除去した。これにより、分子量235.24の生成物(C11H13N3O3)を得た；MS(ESI)：236(M+H+)。
1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イルアミン
方法Gにより、tert-ブチル [1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]カルバメートをトリフルオロ酢酸で処理した。これにより、分子量193.21の生成物(C9H11N3O2)を得た；MS(ESI)：194(M+H+)。
tert-ブチル [1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]カルバメート
方法Cにより、tert-ブチル アゼチジン-3-イルカルバメートを4-フルオロニトロベンゼンと反応させた。これにより、分子量293.33の生成物(C14H19N3O4)を得た；MS(ESI)：294(M+H+)。 N- [1- (4-Aminophenyl) azetidin-3-yl] -N-methylacetamide
N-methyl-N- [1- (4-nitrophenyl) azetidin-3-yl] acetamide was hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 219.29 (C12H17N3O); MS (ESI): 220 (M + H +).
N-Methyl-N- [1- (4-nitrophenyl) azetidin-3-yl] acetamide According to Method F, N- [1- (4-nitrophenyl) azetidin-3-yl] acetamide is obtained using iodomethane. Alkylated. This resulted in the product with the molecular weight of 249.27 (C12H15N3O3); MS (ESI): 250 (M + H +).
N- [1- (4-Nitrophenyl) azetidin-3-yl] acetamide Acetic anhydride (0.6 ml) was added to 1- (4-nitrophenyl) -azetidin-3-ylamine (0.5 g) in pyridine (1.2 ml). ). After 1 hour, the volatile fraction was removed. This resulted in the product with the molecular weight of 235.24 (C11H13N3O3); MS (ESI): 236 (M + H +).
1- (4-Nitrophenyl) azetidin-3-ylamine According to Method G, tert-butyl [1- (4-nitrophenyl) azetidin-3-yl] carbamate was treated with trifluoroacetic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 193.21 (C9H11N3O2); MS (ESI): 194 (M + H +).
tert-Butyl [1- (4-nitrophenyl) azetidin-3-yl] carbamate By Method C, tert-butyl azetidin-3-ylcarbamate was reacted with 4-fluoronitrobenzene. This resulted in the product with the molecular weight of 293.33 (C14H19N3O4); MS (ESI): 294 (M + H +).

実施例38
tert-ブチル [1-(4-｛[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ｝-フェニル)アゼチジン-3-イル]メチルカルバメート

Figure 2006517563
方法Aにより、tert-ブチル [1-(4-アミノフェニル)アゼチジン-3-イル]メチルカルバメートをカルボニルジイミダゾールおよび4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量499.06の生成物(C27H35ClN4O3)を得た；MS(ESI)：499(M+H+)。 Example 38
tert-Butyl [1- (4-{[4- (4-chlorophenyl) piperidin-1-carbonyl] amino} -phenyl) azetidin-3-yl] methylcarbamate
Figure 2006517563
 According to Method A, tert-butyl [1- (4-aminophenyl) azetidin-3-yl] methylcarbamate was reacted with carbonyldiimidazole and 4- (4-chlorophenyl) piperidine. This resulted in the product with the molecular weight of 499.06 (C27H35ClN4O3); MS (ESI): 499 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノフェニル)アゼチジン-3-イル]メチルカルバメート
tert-ブチル メチル-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]カルバメートを方法Bにより水素化した。これにより、分子量277.37の生成物(C15H23N3O2)を得た；MS(ESI)：278(M+H+)。
tert-ブチル メチル-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]カルバメート
方法Fにより、tert-ブチル [1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]カルバメートを、ヨードメタンを用いてアルキル化した。これにより、分子量307.35の生成物(C15H21N3O4)を得た；MS(ESI)：308(M+H+)。 tert-Butyl [1- (4-aminophenyl) azetidin-3-yl] methylcarbamate
tert-Butyl methyl- [1- (4-nitrophenyl) azetidin-3-yl] carbamate was hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 277.37 (C15H23N3O2); MS (ESI): 278 (M + H +).
tert-Butyl methyl- [1- (4-nitrophenyl) azetidin-3-yl] carbamate According to Method F, tert-butyl [1- (4-nitrophenyl) azetidin-3-yl] carbamate is converted with iodomethane. Alkylated. This resulted in the product with the molecular weight of 307.35 (C15H21N3O4); MS (ESI): 308 (M + H +).

実施例39
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)フェニル]アミド

Figure 2006517563
方法Gにより、tert-ブチル [1-(4-｛[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ｝-フェニル)アゼチジン-3-イル]メチルカルバメートをトリフルオロ酢酸と反応させた。これにより、分子量398.94の生成物(C22H27ClN4O)を得た；MS(ESI)：399(M+H+)。 Example 39
4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid [4- (3-methylaminoazetidin-1-yl) phenyl] amide
Figure 2006517563
 According to Method G, tert-butyl [1- (4-{[4- (4-chlorophenyl) piperidin-1-carbonyl] amino} -phenyl) azetidin-3-yl] methylcarbamate was reacted with trifluoroacetic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 398.94 (C22H27ClN4O); MS (ESI): 399 (M + H +).

実施例40
N-メチル-N-[1-(4-[3-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]ウレイド]フェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド

Figure 2006517563
方法Aにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドをカルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニルアミンと反応させた。これにより、分子量445.53の生成物(C25H27N5O3)を得た；MS(ESI)：446(M+H+)。 Example 40
N-methyl-N- [1- (4- [3- [4- (pyridin-3-yloxy) phenyl] ureido] phenyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide
Figure 2006517563
 According to Method A, N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with carbonyldiimidazole and then with 4- (pyridin-3-yloxy) phenylamine. . This resulted in the product with the molecular weight of 445.53 (C25H27N5O3); MS (ESI): 446 (M + H +).

実施例41
N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミド

Figure 2006517563
方法Aにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドをカルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで4-ピペリジン-1-イルフェニルアミンと反応させた。これにより、分子量435.57の生成物(C25H33N5O2)を得た；MS(ESI)：436(M+H+)。 Example 41
N-methyl-N- (1- {4- [3- (4-piperidin-1-ylphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) acetamide
Figure 2006517563
 According to Method A, N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with carbonyldiimidazole and then with 4-piperidin-1-ylphenylamine. This resulted in the product with the molecular weight of 435.57 (C25H33N5O2); MS (ESI): 436 (M + H +).

実施例42
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-4-フェノキシベンズアミド

Figure 2006517563
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを4-フェノキシ安息香酸と反応させた。これにより、分子量429.52の生成物(C26H27N3O3)を得た；MS(ESI)：430(M+H+)。 Example 42
N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -4-phenoxybenzamide
Figure 2006517563
 According to Method E, N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with 4-phenoxybenzoic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 429.52 (C26H27N3O3); MS (ESI): 430 (M + H +).

実施例43
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-4-ブトキシベンズアミド

Figure 2006517563
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを4-ブトキシ安息香酸と反応させた。これにより、分子量409.53の生成物(C24H31N3O3)を得た；MS(ESI)：410(M+H+)。 Example 43
N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -4-butoxybenzamide
Figure 2006517563
 According to Method E, N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with 4-butoxybenzoic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 409.53 (C24H31N3O3); MS (ESI): 410 (M + H +).

実施例44
4-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド

Figure 2006517563
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを4-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸と反応させた。これにより、分子量454.02の生成物(C26H32ClN3O2)を得た；MS(ESI)：454(M+H+)。 Example 44
4- (4-Chlorophenyl) cyclohexanecarboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) -pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide
Figure 2006517563
 According to Method E, N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with 4- (4-chlorophenyl) cyclohexanecarboxylic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 454.02 (C26H32ClN3O2); MS (ESI): 454 (M + H +).

実施例45
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-3-(4-イソプロピルフェニル)-アクリルアミド

Figure 2006517563
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを3-(4-イソプロピルフェニル)アクリル酸と反応させた。これにより、分子量405.54の生成物(C25H31N3O2)を得た；MS(ESI)：406(M+H+)。 Example 45
N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -3- (4-isopropylphenyl) -acrylamide
Figure 2006517563
 According to Method E, N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with 3- (4-isopropylphenyl) acrylic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 405.54 (C25H31N3O2); MS (ESI): 406 (M + H +).

実施例46
テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)メチルアミド

Figure 2006517563
方法Eにより、1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレアをテトラヒドロフラン-2-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量492.62の生成物(C28H36N4O4)を得た；MS(ESI)：493(M+H+)。 Example 46
Tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxyphenyl) -ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) methylamide
Figure 2006517563
 According to Method E, 1- (4-cyclopentyloxyphenyl) -3- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] urea was reacted with tetrahydrofuran-2-carboxylic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 492.62 (C28H36N4O4); MS (ESI): 493 (M + H +).

実施例47
1-アセチルピロリジン-2-カルボン酸(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)メチルアミド

Figure 2006517563
方法Eにより、1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレアを1-アセチルピロリジン-2-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量533.68の生成物(C30H39N5O4)を得た；MS(ESI)：534(M+H+)。 Example 47
1-acetylpyrrolidine-2-carboxylic acid (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxyphenyl) -ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) methylamide
Figure 2006517563
 According to Method E, 1- (4-cyclopentyloxyphenyl) -3- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] urea was reacted with 1-acetylpyrrolidine-2-carboxylic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 533.68 (C30H39N5O4); MS (ESI): 534 (M + H +).

実施例48
5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)メチルアミド

Figure 2006517563
方法Eにより、1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレアを5-オキソピロリジン-2-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量505.62の生成物(C28H35N5O4)を得た；MS(ESI)：506(M+H+)。 Example 48
5-Oxopyrrolidine-2-carboxylic acid (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxyphenyl) -ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) methylamide
Figure 2006517563
 According to Method E, 1- (4-cyclopentyloxyphenyl) -3- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] urea was reacted with 5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 505.62 (C28H35N5O4); MS (ESI): 506 (M + H +).

実施例49
2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-ピロリジン-3-イル)メチルアミド

Figure 2006517563
方法Eにより、1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレアを2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量523.66の生成物(C27H33N5O4S)を得た；MS(ESI)：524(M+H+)。 Example 49
2-Oxothiazolidine-4-carboxylic acid (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxyphenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) methylamide
Figure 2006517563
 According to Method E, 1- (4-cyclopentyloxyphenyl) -3- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] urea was reacted with 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 523.66 (C27H33N5O4S); MS (ESI): 524 (M + H +).

実施例50
(R)-1-メチルピペリジン-3-カルボン酸 ｛1-[4-(4-シクロヘキシルベンゾイル-アミノ)フェニル]ピロリジン-3-イル｝メチルアミド

Figure 2006517563
方法Eにより、(R)-4-シクロヘキシル-N-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミドを1-メチルピペリジン-3-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量502.71の生成物(C31H42N4O2)を得た；MS(ESI)：503(M+H+)。 Example 50
(R) -1-Methylpiperidine-3-carboxylic acid {1- [4- (4-cyclohexylbenzoyl-amino) phenyl] pyrrolidin-3-yl} methylamide
Figure 2006517563
 According to Method E, (R) -4-cyclohexyl-N- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide was reacted with 1-methylpiperidine-3-carboxylic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 502.71 (C31H42N4O2); MS (ESI): 503 (M + H +).

実施例51
N-(1-｛4-[3-(6-シクロペンチルオキシピリジン-3-イル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド

Figure 2006517563
方法Aにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドをカルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで6-シクロペンチルオキシピリジン-3-イルアミンと反応させた。これにより、分子量437.55の生成物(C24H31N5O3)を得た；MS(ESI)：438(M+H+)。 Example 51
N- (1- {4- [3- (6-Cyclopentyloxypyridin-3-yl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) -N-methylacetamide
Figure 2006517563
 According to Method A, N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with carbonyldiimidazole and then with 6-cyclopentyloxypyridin-3-ylamine. This resulted in the product with the molecular weight of 437.55 (C24H31N5O3); MS (ESI): 438 (M + H +).

6-シクロペンチルオキシピリジン-3-イルアミン
5-ニトロピリジン-2-オール(14.0g)、ブロモシクロペンタン(8.0g)、炭酸カリウム(14g)およびDMF(200ml)の混合物を80℃で6時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物(2-シクロペンチルオキシ-5-ニトロピリジン)を方法Bにより水素化した。これにより、分子量178.24の生成物(C10H14N2O)を得た；MS(ESI)：179(M+H+)。 6-Cyclopentyloxypyridin-3-ylamine
A mixture of 5-nitropyridin-2-ol (14.0 g), bromocyclopentane (8.0 g), potassium carbonate (14 g) and DMF (200 ml) was heated at 80 ° C. for 6 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel. The resulting product (2-cyclopentyloxy-5-nitropyridine) was hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 178.24 (C10H14N2O); MS (ESI): 179 (M + H +).

実施例52
1-(6-シクロペンチルオキシピリジン-3-イル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]ウレア

Figure 2006517563
方法Dにより、N-(1-｛4-[3-(6-シクロペンチルオキシピリジン-3-イル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミドを水酸化ナトリウム溶液で処理した。これにより、分子量395.51の生成物(C22H29N5O2)を得た；MS(ESI)：395(M+H+)。 Example 52
1- (6-Cyclopentyloxypyridin-3-yl) -3- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) -phenyl] urea
Figure 2006517563
 According to Method D, N- (1- {4- [3- (6-cyclopentyloxypyridin-3-yl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) -N-methylacetamide was treated with sodium hydroxide solution. This resulted in the product with the molecular weight of 395.51 (C22H29N5O2); MS (ESI): 395 (M + H +).

実施例53
4'-フルオロビフェニル-4-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド

Figure 2006517563
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを4'-フルオロビフェニル-4-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量431.51の生成物(C26H26FN3O2)を得た；MS(ESI)：432(M+H+)。 Example 53
4'-Fluorobiphenyl-4-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide
Figure 2006517563
 According to Method E, N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with 4′-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 431.51 (C26H26FN3O2); MS (ESI): 432 (M + H +).

実施例54
4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド

Figure 2006517563
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量481.52の生成物(C27H26F3N3O2)を得た；MS(ESI)：482(M+H+)。 Example 54
4'-trifluoromethylbiphenyl-4-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) -pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide
Figure 2006517563
 According to Method E, N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with 4′-trifluoromethylbiphenyl-4-carboxylic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 481.52 (C27H26F3N3O2); MS (ESI): 482 (M + H +).

実施例55〜103
方法Eにより、1-(4-フェノキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレアを様々なカルボン酸と反応させた。生成物を表2にまとめた。
実施例104〜144
方法Eにより、1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレアを様々なカルボン酸と反応させた。生成物を表3にまとめた。
実施例145〜185
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを様々なカルボン酸と反応させた。生成物を表4にまとめた。 Examples 55-103
According to Method E, 1- (4-phenoxyphenyl) -3- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] urea was reacted with various carboxylic acids. The products are summarized in Table 2.
Examples 104-144
According to Method E, 1- (4-cyclopentyloxyphenyl) -3- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] urea was reacted with various carboxylic acids. The products are summarized in Table 3.
Examples 145-185
According to Method E, N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with various carboxylic acids. The products are summarized in Table 4.

実施例186〜234
方法Aにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドをカルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで様々なアミンと反応させた。生成物を表5にまとめた。 Examples 186-234
According to Method A, N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with carbonyldiimidazole and then with various amines. The products are summarized in Table 5.

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実施例235
N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-N-メチル-2-ピペリジン-1-イル-アセトアミド

Figure 2006517563
方法Eにより、1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレアをピペリジン-1-イル酢酸と反応させた。これにより、分子量519.69の生成物(C30H41N5O3)を得た；MS(ESI)：520(M+H+)。 Example 235
N- (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxyphenyl) ureido] phenyl} pyrrolidin-3-yl) -N-methyl-2-piperidin-1-yl-acetamide
Figure 2006517563
 According to Method E, 1- (4-cyclopentyloxyphenyl) -3- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] urea was reacted with piperidin-1-ylacetic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 519.69 (C30H41N5O3); MS (ESI): 520 (M + H +).

実施例236
1-メチルピペリジン-3-カルボン酸 ｛(R)-1-[5-(4-シクロヘキシルベンゾイルアミノ)ピリジン-2-イル]-ピロリジン-3-イル｝メチルアミド

Figure 2006517563
方法Eにより、(R)-4-シクロヘキシル-N-[6-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンズアミドを1-メチルピペリジン-3-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量503.69の生成物(C30H41N5O2)を得た；MS(ESI)：504(M+H+)。 Example 236
1-methylpiperidine-3-carboxylic acid {(R) -1- [5- (4-cyclohexylbenzoylamino) pyridin-2-yl] -pyrrolidin-3-yl} methylamide
Figure 2006517563
 According to Method E, (R) -4-cyclohexyl-N- [6- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] benzamide was reacted with 1-methylpiperidine-3-carboxylic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 503.69 (C30H41N5O2); MS (ESI): 504 (M + H +).

実施例237
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ブトキシフェニル)プロピオンアミド

Figure 2006517563
方法H
炭酸セシウム(36mg)およびn-ブチルブロミド(15mg)を、DMF(1ml)中のN-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオンアミド(27mg)の溶液に加えた。室温で2時間反応させた後、水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出したた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をジエチルエーテル/メタノールから結晶化した。これにより、分子量437.59の生成物(C26H35N3O3)を得た；MS(ESI)：438(M+H+)。
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオンアミド
方法Iにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸と反応させた。これにより、分子量381.48の生成物(C22H27N3O3)を得た；MS(ESI)：382(M+H+)。 Example 237
N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -2- (4-butoxyphenyl) propionamide
Figure 2006517563
 Method H
Cesium carbonate (36 mg) and n-butyl bromide (15 mg) were added to N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -2- (4-hydroxyphenyl) in DMF (1 ml). ) To a solution of propionamide (27 mg). After reacting at room temperature for 2 hours, water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate, concentrated and the residue was crystallized from diethyl ether / methanol. This resulted in the product with the molecular weight of 437.59 (C26H35N3O3); MS (ESI): 438 (M + H +).
N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -2- (4-hydroxyphenyl) propionamide N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidine-3 according to Method I -Il] -N-methylacetamide was reacted with 2- (4-hydroxyphenyl) propionic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 381.48 (C22H27N3O3); MS (ESI): 382 (M + H +).

実施例238
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド

Figure 2006517563
方法Hにより、N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミドをイソブチルブロミドと反応させた。これにより、分子量423.56の生成物(C25H33N3O3)を得た；MS(ESI)：424(M+H+)。 Example 238
N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -2- (4-isobutoxyphenyl) acetamide
Figure 2006517563
 According to Method H, N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -2- (4-hydroxyphenyl) acetamide was reacted with isobutyl bromide. This resulted in the product with the molecular weight of 423.56 (C25H33N3O3); MS (ESI): 424 (M + H +).

N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド
方法I
DMF(5ml)中の4-ヒドロキシフェニル酢酸(305mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(300mg)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(480mg)を、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド(470mg)と室温で3時間撹拌した。次いで、水を混合物に加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化した。これにより、分子量367.45の生成物(C21H25N3O3)を得た；MS(ESI)：368(M+H+)。 N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -2- (4-hydroxyphenyl) acetamide Method I
4-hydroxyphenylacetic acid (305 mg), 1-hydroxybenzotriazole (300 mg) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (480 mg) in DMF (5 ml) were added to N- [1- The mixture was stirred with (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide (470 mg) at room temperature for 3 hours. Water was then added to the mixture, which was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated and crystallized from diethyl ether. This resulted in the product with the molecular weight of 367.45 (C21H25N3O3); MS (ESI): 368 (M + H +).

実施例239
(R)-N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ブトキシフェニル)アセトアミド

Figure 2006517563
方法Eにより、(R)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを4-ブトキシフェニル酢酸と反応させた。これにより、分子量423.56の生成物(C25H33N3O3)を得た；MS(ESI)：424(M+H+)。 Example 239
(R) -N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -2- (4-butoxyphenyl) acetamide
Figure 2006517563
 According to Method E, (R) -N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with 4-butoxyphenylacetic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 423.56 (C25H33N3O3); MS (ESI): 424 (M + H +).

実施例240
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)プロピオンアミド

Figure 2006517563
方法Hにより、N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオンアミドをブロモメチルシクロプロパンと反応させた。これにより、分子量435.57の生成物(C26H33N3O3)を得た；MS(ESI)：436(M+H+)。 Example 240
N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -2- (4-cyclopropylmethoxyphenyl) propionamide
Figure 2006517563
 According to Method H, N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -2- (4-hydroxyphenyl) propionamide was reacted with bromomethylcyclopropane. This resulted in the product with the molecular weight of 435.57 (C26H33N3O3); MS (ESI): 436 (M + H +).

実施例241
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-シクロブチルメトキシフェニル)-プロピオンアミド

Figure 2006517563
方法Hにより、N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオンアミドをブロモメチルシクロブタンと反応させた。これにより分子量449.60の生成物(C27H35N3O3)を得た；MS(ESI)：450(M+H+)。 Example 241
N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -2- (4-cyclobutylmethoxyphenyl) -propionamide
Figure 2006517563
 According to Method H, N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -2- (4-hydroxyphenyl) propionamide was reacted with bromomethylcyclobutane. This resulted in the product with the molecular weight of 449.60 (C27H35N3O3); MS (ESI): 450 (M + H +).

実施例242
1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸｛4-[3-(アセチルメチル-アミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド

Figure 2006517563
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを1-(4-メトキシフェニル)-1-シクロプロパンカルボン酸と反応させた。これにより、分子量407.52の生成物(C24H29N3O3)を得た；MS(ESI)：408(M+H+)。 Example 242
1- (4-Methoxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid {4- [3- (acetylmethyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide
Figure 2006517563
 According to Method E, N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide was reacted with 1- (4-methoxyphenyl) -1-cyclopropanecarboxylic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 407.52 (C24H29N3O3); MS (ESI): 408 (M + H +).

実施例243
1-(4-ブトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル｝アミド

Figure 2006517563
方法Hにより、1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸｛4-[3-(アセチルメチル-アミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミドをn-ブチルブロミドと反応させた。これにより、分子量449.60の生成物(C27H35N3O3)を得た；MS(ESI)：450(M+H+)。 Example 243
1- (4-Butoxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) -pyrrolidin-1-yl] -phenyl} amide
Figure 2006517563
 By Method H, 1- (4-hydroxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid {4- [3- (acetylmethyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide was reacted with n-butyl bromide. This resulted in the product with the molecular weight of 449.60 (C27H35N3O3); MS (ESI): 450 (M + H +).

1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸｛4-[3-(アセチルメチル-アミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド
三臭化ホウ素-ジメチルスルフィド(460mg)を、ジクロロメタン(5.5ml)中の1-(4-メトキシ-フェニル)シクロプロパンカルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド(540mg)の溶液に0℃で加えた。室温で12時間反応させた後、水を混合物に加え、相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、トルエン/エタノール/酢酸エチル 8：1：1 0.1％ トリエチルアミンを含む)により精製した。これにより、分子量393.49の生成物(C23H27N3O3)を得た；MS(ESI)：394(M+H+)。 1- (4-Hydroxyphenyl) cyclopropanecarboxylic acid {4- [3- (acetylmethyl-amino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide Boron tribromide-dimethyl sulfide (460 mg) was added to dichloromethane (5.5 ml) To a solution of 1- (4-methoxy-phenyl) cyclopropanecarboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide (540 mg) in was added at 0 ° C. After reacting for 12 hours at room temperature, water was added to the mixture, the phases were separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, concentrated and purified by chromatography (silica gel, containing toluene / ethanol / ethyl acetate 8: 1: 1 0.1% triethylamine). This resulted in the product with the molecular weight of 393.49 (C23H27N3O3); MS (ESI): 394 (M + H +).

実施例244
(R)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチル-アミノ)ピロリジン-1-イル]-フェニル｝-N-メチルアミド

Figure 2006517563
(R)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチル-アミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド(22mg)を、DMF(1ml)中の水素化ナトリウム(油中95％；0.005g)の懸濁液に加えた。ガスの発生が止まった後でヨードメタン(0.02ml)を加えた。2時間後、反応混合物を慎重に水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をペンタンから結晶化した。これにより、分子量452,58の(C26H33FN4O2)生成物を得た；MS(ESI)：453(M+H+)。 Example 244
(R) -4- (4-Fluorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethyl-amino) pyrrolidin-1-yl] -phenyl} -N-methylamide
Figure 2006517563
 (R) -4- (4-Fluorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide (22 mg) in DMF (1 ml) Of sodium hydride (95% in oil; 0.005 g). After gas evolution ceased, iodomethane (0.02 ml) was added. After 2 hours, the reaction mixture was carefully hydrolyzed with water and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over magnesium sulfate, concentrated and the residue crystallized from pentane. This resulted in the (C26H33FN4O2) product with a molecular weight of 452,58; MS (ESI): 453 (M + H +).

実施例245
5-2-[(2-フルオロフェニル)エチニル]フラン-2-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド

Figure 2006517563
方法J
最初に、ジイソプロピルアミン(14.9mg)、次いでジオキサン(0.5ml)およびDMF(0.2ml)中の5-ブロモフラン-2-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド(50.0mg)および1-エチニル-2-フルオロベンゼン(17.7mg)の溶液を、不活性条件下で、DMF(0.5ml)中のパラジウム ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)ジクロリド(3.8mg)およびヨウ化銅(I)(0.9mg)の懸濁液に加えた。室温で12時間反応させた後、混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルを通して濾過し、濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量445.18の生成物(C26H24FN3O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：446(M+H+)。 Example 245
5-2-[(2-Fluorophenyl) ethynyl] furan-2-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) -pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide
Figure 2006517563
 Method J
First, diisopropylamine (14.9 mg), then 5-bromofuran-2-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl in dioxane (0.5 ml) and DMF (0.2 ml) } A solution of amide (50.0 mg) and 1-ethynyl-2-fluorobenzene (17.7 mg) under inert conditions palladium bis (tri-tert-butylphosphine) dichloride (3.8 mg in DMF (0.5 ml)) ) And copper (I) iodide (0.9 mg) in suspension. After reacting for 12 hours at room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate and filtered through silica gel, the filtrate was concentrated and purified by preparative HPLC. This resulted in the product with a molecular weight of 445.18 (C26H24FN3O3) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 446 (M + H +).

5-ブロモフラン-2-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを5-ブロモ-2-フランカルボン酸と反応させた。これにより、分子量406.28の生成物(C18H20BrN3O3)を得た；MS(ESI)：407(M+H+)。 5-Bromofuran-2-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide According to Method E, N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl]- N-methylacetamide was reacted with 5-bromo-2-furancarboxylic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 406.28 (C18H20BrN3O3); MS (ESI): 407 (M + H +).

実施例246
5-2-[(4-フルオロフェニル)エチニル]フラン-2-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド

Figure 2006517563
方法Jにより、5-ブロモフラン-2-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミドを1-エチニル-4-フルオロベンゼンと反応させた。これにより、分子量445.18の生成物(C26H24FN3O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：446(M+H+)。 Example 246
5-2-[(4-Fluorophenyl) ethynyl] furan-2-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide
Figure 2006517563
 According to Method J, 5-bromofuran-2-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide was reacted with 1-ethynyl-4-fluorobenzene. This resulted in the product with a molecular weight of 445.18 (C26H24FN3O3) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 446 (M + H +).

実施例247
5-2-[(2-クロロフェニル)エチニル]フラン-2-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド

Figure 2006517563
方法Jにより、5-ブロモフラン-2-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミドを1-エチニル-2-クロロベンゼンと反応させた。これにより、分子量461.15の生成物(C26H24ClN3O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：462(M+H+)。 Example 247
5-2-[(2-Chlorophenyl) ethynyl] furan-2-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide
Figure 2006517563
 According to Method J, 5-bromofuran-2-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide was reacted with 1-ethynyl-2-chlorobenzene. This resulted in the product with a molecular weight of 461.15 (C26H24ClN3O3) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 462 (M + H +).

実施例248
R-4-ブトキシ-N-(3-フルオロ-4-｛3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-メチルアミノ]-ピロリジン-1-イル｝-フェニル)ベンズアミド

Figure 2006517563
エタノール(5ml)中の(R)-4-ブトキシ-N-[3-フルオロ-4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド(0,03g)およびイソブチレンオキシドの溶液を還流下で3時間加熱した。次いでこれを真空下で濃縮した。これにより、分子量457.59の生成物(C26H36FN3O3)を得た；MS(ESI)：458(M+H+)。 Example 248
R-4-butoxy-N- (3-fluoro-4- {3-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) -methylamino] -pyrrolidin-1-yl} -phenyl) benzamide
Figure 2006517563
 A solution of (R) -4-butoxy-N- [3-fluoro-4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide (0,03 g) and isobutylene oxide in ethanol (5 ml) under reflux. For 3 hours. It was then concentrated under vacuum. This resulted in the product with the molecular weight of 457.59 (C26H36FN3O3); MS (ESI): 458 (M + H +).

実施例249
R-4-ブトキシ-N-(3-フルオロ-4-｛3-[(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)メチルアミノ]ピロリジン-1-イル｝-フェニル)-N-メチルベンズアミド

Figure 2006517563
DMF(2ml)中の(R)-4-ブトキシ-N-[3-フルオロ-4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド(0.03g)、トリエチルアミン(0.02g)および4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール(0.03g)の溶液を80℃で16時間加熱した。冷却後、酢酸エチル(100ml)を加え、混合物を水(2x50ml)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量471.62の生成物(C27H38FN3O3)を得た；MS(ESI)：472(M+H+)。 Example 249
R-4-butoxy-N- (3-fluoro-4- {3-[(3-hydroxy-3-methylbutyl) methylamino] pyrrolidin-1-yl} -phenyl) -N-methylbenzamide
Figure 2006517563
 (R) -4-butoxy-N- [3-fluoro-4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide (0.03 g), triethylamine (0.02 g) and 4-methylamine in DMF (2 ml) A solution of bromo-2-methylbutan-2-ol (0.03 g) was heated at 80 ° C. for 16 hours. After cooling, ethyl acetate (100 ml) was added, the mixture was washed with water (2 × 50 ml), the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 471.62 (C27H38FN3O3); MS (ESI): 472 (M + H +).

4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール
メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M、46ml)を、ジエチルエーテル(100ml)中のエチル 3-ブロモプロピオネート(10g)の溶液にアルゴン下、室温で加えた。この間、混合物を20℃以上35℃以下に維持した。2時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注いだ。次いでこれをジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。これにより所望の生成物を得た。 4-Bromo-2-methylbutan-2-ol Methylmagnesium bromide (3M in diethyl ether, 46ml) was added to a solution of ethyl 3-bromopropionate (10g) in diethyl ether (100ml) at room temperature under argon. It was. During this time, the mixture was maintained at 20 ° C to 35 ° C. After 2 hours, the mixture was poured into saturated ammonium chloride solution. This was then extracted with diethyl ether, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave the desired product.

実施例250
R-4-ブトキシ-N-[6-(3-ジシクロプロピルアミノピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]ベンズアミド

Figure 2006517563
方法K
メタノール(2ml)中の(R)-N-[6-(3-アミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-4-ブトキシベンズアミド(0.065g)の溶液を、氷酢酸(0.11ml)および[(1-エトキシシクロ-プロピル)オキシ]トリメチルシラン(0.19g)と混合した。次いでナトリウムシアノボロヒドリド(0.051g)を加え、混合物を還流下で16時間加熱した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中にとり、水酸化ナトリウム(2N；20ml)および塩化ナトリウム溶液(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量434.59の生成物(C26H34N4O2)を得た；MS(ESI)：435(M+H+)。 Example 250
R-4-butoxy-N- [6- (3-dicyclopropylaminopyrrolidin-1-yl) -pyridin-3-yl] benzamide
Figure 2006517563
 Method K
A solution of (R) -N- [6- (3-aminopyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] -4-butoxybenzamide (0.065 g) in methanol (2 ml) was added to glacial acetic acid (0.11 ml). And mixed with [(1-ethoxycyclo-propyl) oxy] trimethylsilane (0.19 g). Sodium cyanoborohydride (0.051 g) was then added and the mixture was heated at reflux for 16 hours. The mixture was then filtered, concentrated, taken up in dichloromethane, washed with sodium hydroxide (2N; 20 ml) and sodium chloride solution (20 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 434.59 (C26H34N4O2); MS (ESI): 435 (M + H +).

実施例251
R-4-ブトキシ-N-[6-(3-ジシクロプロピルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-N-メチルベンズアミド

Figure 2006517563
方法Fにより、(R)-4-ブトキシ-N-[6-(3-ジシクロプロピルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンズアミドをメチル化した。これにより、分子量448.61の生成物(C27H36N4O2)を得た；MS(ESI)：449(M+H+)。 Example 251
R-4-butoxy-N- [6- (3-dicyclopropylaminopyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] -N-methylbenzamide
Figure 2006517563
 By Method F, (R) -4-butoxy-N- [6- (3-dicyclopropylaminopyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] benzamide was methylated. This resulted in the product with the molecular weight of 448.61 (C27H36N4O2); MS (ESI): 449 (M + H +).

実施例252
R-4-ブトキシ-N-｛6-[3-(シクロプロピルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル｝ベンズアミド

Figure 2006517563
方法Kにより、(R)-4-ブトキシ-N-[6-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンズアミドをシクロプロピル化した。これにより、分子量408.551の生成物(C24H32N4O2)を得た；MS(ESI)：409(M+H+)。 Example 252
R-4-butoxy-N- {6- [3- (cyclopropylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] pyridin-3-yl} benzamide
Figure 2006517563
 (R) -4-butoxy-N- [6- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] benzamide was cyclopropylated by Method K. This resulted in the product with the molecular weight of 408.551 (C24H32N4O2); MS (ESI): 409 (M + H +).

実施例253
tert-ブチル｛1-[4-(2-アミノ-4-ブトキシベンゾイルアミノ)-3-フルオロフェニル]ピロリジン-3-イル｝メチルカルバメート

Figure 2006517563
方法Eにより、tert-ブチル [1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートを4-ブトキシ-2-ニトロ安息香酸と反応させ、続けて水素化した。これにより、分子量500.62の生成物(C27H37FN4O4)を得た；MS(ESI)：501(M+H+)。 Example 253
tert-butyl {1- [4- (2-amino-4-butoxybenzoylamino) -3-fluorophenyl] pyrrolidin-3-yl} methylcarbamate
Figure 2006517563
 According to Method E, tert-butyl [1- (4-amino-3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate was reacted with 4-butoxy-2-nitrobenzoic acid followed by hydrogenation. This resulted in the product with the molecular weight of 500.62 (C27H37FN4O4); MS (ESI): 501 (M + H +).

4-ブトキシ-2-ニトロ安息香酸
ブタノール(20ml)中の4-フルオロ-2-ニトロ安息香酸(1.81g)の溶液を硫酸(3ml)と混合し、110℃で4時間撹拌した。酢酸エチル(100ml)を加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3x50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物(2.2g)を、アルゴン下、-10℃でブタノール(20ml)および水素化ナトリウム(2.18g)から調製したナトリウムブトキシレート溶液に-10℃で滴下して加え、次いで20時間撹拌した。酢酸エチル(100ml)を加え、混合物を水(2x50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。ブチル 4-ブトキシ-2-ニトロベンゾエートを、エタノール中、水酸化ナトリウム(5N；100ml)で室温で3時間加水分解した。混合物を塩酸(10N；100ml)で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。これにより、分子量239.23の生成物(C11H13NO5)を得た；MS(ESI)：240(M+H+)。 4-Butoxy-2-nitrobenzoic acid A solution of 4-fluoro-2-nitrobenzoic acid (1.81 g) in butanol (20 ml) was mixed with sulfuric acid (3 ml) and stirred at 110 ° C. for 4 hours. Ethyl acetate (100 ml) was added and the mixture was washed with saturated sodium bicarbonate solution (3 × 50 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue (2.2 g) was added dropwise at −10 ° C. to a sodium butoxylate solution prepared from butanol (20 ml) and sodium hydride (2.18 g) at −10 ° C. under argon and then stirred for 20 hours. Ethyl acetate (100 ml) was added and the mixture was washed with water (2 × 50 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC. Butyl 4-butoxy-2-nitrobenzoate was hydrolyzed with sodium hydroxide (5N; 100 ml) in ethanol for 3 hours at room temperature. The mixture was acidified with hydrochloric acid (10N; 100 ml) and extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This resulted in the product with the molecular weight of 239.23 (C11H13NO5); MS (ESI): 240 (M + H +).

実施例254
N-｛4-[3-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル)-2-オキソピロリジン-1-イル]フェニル｝-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミド

Figure 2006517563
方法L
N-[4-(3-ブロモ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミド(100mg)、炭酸カリウム(60mg)、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(44mg)およびDMF(2ml)の混合物を50℃で6時間維持した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量471.65の生成物(C30H37N3O2)を得た；MS(ESI)：472(M+H+)。 Example 254
N- {4- [3- (7-azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl) -2-oxopyrrolidin-1-yl] phenyl} -4-cyclohexyl-N-methylbenzamide
Figure 2006517563
 Method L
N- [4- (3-Bromo-2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] -4-cyclohexyl-N-methylbenzamide (100 mg), potassium carbonate (60 mg), 7-azabicyclo [2.2.1] heptane ( 44 mg) and DMF (2 ml) were maintained at 50 ° C. for 6 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 471.65 (C30H37N3O2); MS (ESI): 472 (M + H +).

N-[4-(3-ブロモ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミド
アセトニトリル(30ml)中のN-(4-アミノフェニル)-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミド(3.0g)をリン酸三ナトリウム(0.95g)と混合し、0℃で、2-ブロモ-4-クロロブチリルブロミド(2.9g)を加えた。1時間後、水(10ml)中の水酸化ナトリウム(0.85g)の溶液を加え、混合物を室温で6時間激しく撹拌した。次いで、等量の水酸化ナトリウム溶液を加え、48時間撹拌を続けた。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(移動相 酢酸エチル/ヘプタン 1：2)により精製した。これにより、分子量455.40の生成物(C24H27BrN2O2)を得た；MS(ESI)：456(M+H+)。 N- [4- (3-Bromo-2-oxo-pyrrolidin-1-yl) phenyl] -4-cyclohexyl-N-methylbenzamide N- (4-aminophenyl) -4-cyclohexyl- in acetonitrile (30 ml) N-methylbenzamide (3.0 g) was mixed with trisodium phosphate (0.95 g), and 2-bromo-4-chlorobutyryl bromide (2.9 g) was added at 0 ° C. After 1 hour, a solution of sodium hydroxide (0.85 g) in water (10 ml) was added and the mixture was stirred vigorously at room temperature for 6 hours. An equal volume of sodium hydroxide solution was then added and stirring continued for 48 hours. The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (mobile phase ethyl acetate / heptane 1: 2). This resulted in the product with the molecular weight of 455.40 (C24H27BrN2O2); MS (ESI): 456 (M + H +).

N-(4-アミノフェニル)-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミド
4-シクロヘキシルカルボン酸(5.0g)および4-ニトロフェニルイソシアネート(4.0g)をトルエン(150ml)中で3時間撹拌し、次いで一晩静置した。沈殿を吸引して濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られたアミドを方法Fによりエチル化し、方法Bにより水素化した。これにより、分子量308.43の生成物(C20H24N2O)を得た；MS(ESI)：309(M+H+)。 N- (4-aminophenyl) -4-cyclohexyl-N-methylbenzamide
4-Cyclohexylcarboxylic acid (5.0 g) and 4-nitrophenyl isocyanate (4.0 g) were stirred in toluene (150 ml) for 3 hours and then allowed to stand overnight. The precipitate was filtered off with suction and washed with diethyl ether. The resulting amide was ethylated by Method F and hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 308.43 (C20H24N2O); MS (ESI): 309 (M + H +).

実施例255
4-シクロヘキシル-N-メチル-N-[4-(3-モルホリン-4-イル-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド

Figure 2006517563
方法Lにより、N-[4-(3-ブロモ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミドをモルホリンと反応させた。これにより、分子量461.61の生成物(C28H35N3O3)を得た；MS(ESI)：462(M+H+)。 Example 255
4-Cyclohexyl-N-methyl-N- [4- (3-morpholin-4-yl-2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide
Figure 2006517563
 According to Method L, N- [4- (3-Bromo-2-oxo-pyrrolidin-1-yl) phenyl] -4-cyclohexyl-N-methylbenzamide was reacted with morpholine. This resulted in the product with the molecular weight of 461.61 (C28H35N3O3); MS (ESI): 462 (M + H +).

実施例256
4-シクロヘキシル-N-メチル-N-[4-(2-オキソ-3-ピペリジン-1-イルピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド

Figure 2006517563
方法Lにより、N-[4-(3-ブロモ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミドをピペリジンと反応させた。これにより、分子量459.64の生成物(C29H37N3O2)を得た；MS(ESI)：460(M+H+)。 Example 256
4-Cyclohexyl-N-methyl-N- [4- (2-oxo-3-piperidin-1-ylpyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide
Figure 2006517563
 According to Method L, N- [4- (3-Bromo-2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] -4-cyclohexyl-N-methylbenzamide was reacted with piperidine. This resulted in the product with the molecular weight of 459.64 (C29H37N3O2); MS (ESI): 460 (M + H +).

実施例257
4-シクロヘキシル-N-メチル-N-[4-(2'-オキソ[1,3']ビピロリジニル-1'-イル)フェニル]ベンズアミド

Figure 2006517563
方法Lにより、N-[4-(3-ブロモ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミドをピロリジンと反応させた。これにより、分子量445.61の生成物(C28H35N3O2)を得た；MS(ESI)：446(M+H+)。 Example 257
4-Cyclohexyl-N-methyl-N- [4- (2'-oxo [1,3 '] bipyrrolidinyl-1'-yl) phenyl] benzamide
Figure 2006517563
 According to Method L, N- [4- (3-Bromo-2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] -4-cyclohexyl-N-methylbenzamide was reacted with pyrrolidine. This resulted in the product with the molecular weight of 445.61 (C28H35N3O2); MS (ESI): 446 (M + H +).

実施例258
4-シクロヘキシル-N-メチル-N-[4-(3-メチルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド

Figure 2006517563
方法Lにより、N-[4-(3-ブロモ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミドをメチルアミンと反応させた。これにより、分子量405.54の生成物(C25H31N3O2)を得た；MS(ESI)：406(M+H+)。 Example 258
4-Cyclohexyl-N-methyl-N- [4- (3-methylamino-2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide
Figure 2006517563
 According to Method L, N- [4- (3-Bromo-2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] -4-cyclohexyl-N-methylbenzamide was reacted with methylamine. This resulted in the product with the molecular weight of 405.54 (C25H31N3O2); MS (ESI): 406 (M + H +).

実施例259
4-シクロヘキシル-N-[4-(3-シクロヘキシルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-N-メチルベンズアミド

Figure 2006517563
方法Lにより、N-[4-(3-ブロモ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミドをシクロヘキシルアミンと反応させた。これにより、分子量473.66の生成物(C30H39N3O2)を得た；MS(ESI)：474(M+H+)。 Example 259
4-Cyclohexyl-N- [4- (3-cyclohexylamino-2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] -N-methylbenzamide
Figure 2006517563
 According to Method L, N- [4- (3-Bromo-2-oxo-pyrrolidin-1-yl) phenyl] -4-cyclohexyl-N-methylbenzamide was reacted with cyclohexylamine. This resulted in the product with the molecular weight of 473.66 (C30H39N3O2); MS (ESI): 474 (M + H +).

実施例260
4-シクロヘキシル-N-｛4-[3-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル]フェニル｝-N-メチルベンズアミド

Figure 2006517563
方法Lにより、N-[4-(3-ブロモ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミドをシクロプロピルメチルアミンと反応させた。これにより、分子量445.61の生成物(C28H35N3O2)を得た；MS(ESI)：446(M+H+)。 Example 260
4-Cyclohexyl-N- {4- [3- (cyclopropylmethylamino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] phenyl} -N-methylbenzamide
Figure 2006517563
 According to Method L, N- [4- (3-Bromo-2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] -4-cyclohexyl-N-methylbenzamide was reacted with cyclopropylmethylamine. This resulted in the product with the molecular weight of 445.61 (C28H35N3O2); MS (ESI): 446 (M + H +).

実施例261
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル]フェニル｝-4-シクロヘキシル-N-メチル-ベンズアミド

Figure 2006517563
4-シクロヘキシル-N-メチル-N-[4-(3-メチルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド(52mg)をピリジン(0.5ml)および無水酢酸(130mg)と混合し、3時間後、揮発性画分を真空下で除去した。これにより、分子量447.58の生成物(C27H33N3O3)を得た；MS(ESI)：448(M+H+)。 Example 261
N- {4- [3- (acetylmethylamino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] phenyl} -4-cyclohexyl-N-methyl-benzamide
Figure 2006517563
 4-cyclohexyl-N-methyl-N- [4- (3-methylamino-2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide (52 mg) was mixed with pyridine (0.5 ml) and acetic anhydride (130 mg) After 3 hours, the volatile fraction was removed under vacuum. This resulted in the product with the molecular weight of 447.58 (C27H33N3O3); MS (ESI): 448 (M + H +).

実施例262
4-シクロヘキシル-N-メチル-N-[4-(4-メチルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド

Figure 2006517563
tert-ブタノール(8ml)、トリエチルアミン(350mg)および最後にジフェニルホスホリルアジド(1.18g)を1-｛4-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)メチルアミノ]フェニル｝-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸(1.5g)に加え、混合物を95℃で48時間加熱した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。方法Gにより、粗生成物を更に反応させた。これにより、分子量405.54の生成物(C25H31N3O2)を得た；MS(ESI)：406(M+H+)。 Example 262
4-Cyclohexyl-N-methyl-N- [4- (4-methylamino-2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide
Figure 2006517563
 tert-butanol (8 ml), triethylamine (350 mg) and finally diphenylphosphoryl azide (1.18 g) with 1- {4-[(4-cyclohexylbenzoyl) methylamino] phenyl} -5-oxo-pyrrolidine-3-carboxylic acid (1.5 g) and the mixture was heated at 95 ° C. for 48 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product was further reacted by Method G. This resulted in the product with the molecular weight of 405.54 (C25H31N3O2); MS (ESI): 406 (M + H +).

1-｛4-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)メチルアミノ]フェニル｝-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸
N-(4-アミノフェニル)-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミド(3.0g)をイタコン酸(1.27g)と共に100℃で3時間加熱した。シリカゲルを通しての濾過(移動相 酢酸エチル/メタノール 5：1)により精製を行った。これにより、分子量420.51の生成物(C25H28N2O4)を得た；MS(ESI)：421(M+H+)。 1- {4-[(4-cyclohexylbenzoyl) methylamino] phenyl} -5-oxo-pyrrolidine-3-carboxylic acid
N- (4-aminophenyl) -4-cyclohexyl-N-methylbenzamide (3.0 g) was heated with itaconic acid (1.27 g) at 100 ° C. for 3 hours. Purification was carried out by filtration through silica gel (mobile phase ethyl acetate / methanol 5: 1). This resulted in the product with the molecular weight of 420.51 (C25H28N2O4); MS (ESI): 421 (M + H +).

実施例263
N-｛4-[4-(アセチルメチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル]フェニル｝-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミド

Figure 2006517563
4-シクロヘキシル-N-メチル-N-[4-(4-メチルアミノ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド(101mg)をピリジン(20mg)および無水酢酸(25mg)と混合し、3時間後、揮発性画分を真空下で除去した。これにより、分子量447.58の生成物(C27H33N3O3)を得た；MS(ESI)：448(M+H+)。 Example 263
N- {4- [4- (acetylmethylamino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] phenyl} -4-cyclohexyl-N-methylbenzamide
Figure 2006517563
 4-cyclohexyl-N-methyl-N- [4- (4-methylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide (101 mg) was mixed with pyridine (20 mg) and acetic anhydride (25 mg) After 3 hours, the volatile fraction was removed under vacuum. This resulted in the product with the molecular weight of 447.58 (C27H33N3O3); MS (ESI): 448 (M + H +).

実施例264
tert-ブチル(1-｛5-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)プロピルアミノ]ピリジン-2-イル｝ピロリジン-3-イル)メチル-カルバメート

Figure 2006517563
方法F-a
tert-ブチル｛1-[5-(4-シクロヘキシルベンゾイルアミノ)ピリジン-2-イル]ピロリジン-3-イル｝メチルカルバメート(50mg)、炭酸セシウム(249mg)、ヨウ化カリウム(17mg)、N-メチルピロリドン(1.5ml)およびヨウ化プロピル(40mg)を60℃で5時間撹拌した。転化が不完全な場合は混合物を100℃で加熱し、更にヨウ化プロピル(40mg)を添加した後で、140℃で12時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Chromabond XTR上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量520.72の生成物(C31H44N4O3)を得た；MS(ESI)：521(M+H+)。 Example 264
tert-Butyl (1- {5-[(4-cyclohexylbenzoyl) propylamino] pyridin-2-yl} pyrrolidin-3-yl) methyl-carbamate
Figure 2006517563
 Method Fa
tert-butyl {1- [5- (4-cyclohexylbenzoylamino) pyridin-2-yl] pyrrolidin-3-yl} methylcarbamate (50 mg), cesium carbonate (249 mg), potassium iodide (17 mg), N-methyl Pyrrolidone (1.5 ml) and propyl iodide (40 mg) were stirred at 60 ° C. for 5 hours. In case of incomplete conversion, the mixture was heated at 100 ° C. and further propyl iodide (40 mg) was added followed by heating at 140 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and sodium bicarbonate solution, dried over Chromabond XTR and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 520.72 (C31H44N4O3); MS (ESI): 521 (M + H +).

実施例265
tert-ブチル(1-｛5-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)-(1-エチルプロピル)アミノ]ピリジン-2-イル｝ピロリジン-3-イル)-メチルカルバメート

Figure 2006517563
方法F-aにより、tert-ブチル｛1-[5-(4-シクロヘキシルベンゾイルアミノ)ピリジン-2-イル]ピロリジン-3-イル｝メチル-カルバメートを2-エチルブチルブロミドと反応させた。これにより、分子量548.78の生成物(C33H48N4O3)を得た；MS(ESI)：549(M+H+)。 Example 265
tert-butyl (1- {5-[(4-cyclohexylbenzoyl)-(1-ethylpropyl) amino] pyridin-2-yl} pyrrolidin-3-yl) -methylcarbamate
Figure 2006517563
 According to Method Fa, tert-butyl {1- [5- (4-cyclohexylbenzoylamino) pyridin-2-yl] pyrrolidin-3-yl} methyl-carbamate was reacted with 2-ethylbutyl bromide. This resulted in the product with the molecular weight of 548.78 (C33H48N4O3); MS (ESI): 549 (M + H +).

実施例266
tert-ブチル(1-｛5-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)-(3-メチルブタ-2-エニル)アミノ]ピリジン-2-イル｝ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート

Figure 2006517563
方法F-aにより、tert-ブチル｛1-[5-(4-シクロヘキシルベンゾイルアミノ)ピリジン-2-イル]ピロリジン-3-イル｝メチルカルバメートを3-メチル-2-ブテニルブロミドと反応させた。これにより、分子量546.76の生成物(C33H46N4O3)を得た；MS(ESI)：547(M+H+)。 Example 266
tert-butyl (1- {5-[(4-cyclohexylbenzoyl)-(3-methylbut-2-enyl) amino] pyridin-2-yl} pyrrolidin-3-yl) methylcarbamate
Figure 2006517563
 According to Method Fa, tert-butyl {1- [5- (4-cyclohexylbenzoylamino) pyridin-2-yl] pyrrolidin-3-yl} methylcarbamate was reacted with 3-methyl-2-butenyl bromide. This resulted in the product with the molecular weight of 546.76 (C33H46N4O3); MS (ESI): 547 (M + H +).

実施例267
tert-ブチル(1-｛5-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)メチルアミノ]ピリジン-2-イル｝ピロリジン-3-イル)メチル-カルバメート

Figure 2006517563
方法F-aにより、tert-ブチル｛1-[5-(4-シクロヘキシルベンゾイルアミノ)ピリジン-2-イル]ピロリジン-3-イル｝メチルカルバメートをヨウ化メチルと反応させた。これにより、分子量492.67の生成物(C29H40N4O3)を得た；MS(ESI)：493(M+H+)。 Example 267
tert-Butyl (1- {5-[(4-cyclohexylbenzoyl) methylamino] pyridin-2-yl} pyrrolidin-3-yl) methyl-carbamate
Figure 2006517563
 According to Method Fa, tert-butyl {1- [5- (4-cyclohexylbenzoylamino) pyridin-2-yl] pyrrolidin-3-yl} methylcarbamate was reacted with methyl iodide. This resulted in the product with the molecular weight of 492.67 (C29H40N4O3); MS (ESI): 493 (M + H +).

tert-ブチル｛1-[5-(4-シクロヘキシルベンゾイルアミノ)ピリジン-2-イル]ピロリジン-3-イル｝メチルカルバメートおよび適切なアルキル化剤から、方法F-aにより以下の更なる化合物を得た：
tert-ブチル(1-｛5-[sec-ブチル-(4-シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]ピリジン-2-イル｝ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート
tert-ブチル(1-｛5-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)イソプロピルアミノ]ピリジン-2-イル｝ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート
tert-ブチル(1-｛5-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)プロパ-2-イニルアミノ]ピリジン-2-イル｝ピロリジン-3-イル)-メチルカルバメート From tert-butyl {1- [5- (4-cyclohexylbenzoylamino) pyridin-2-yl] pyrrolidin-3-yl} methylcarbamate and a suitable alkylating agent, the following further compounds were obtained by Method Fa:
tert-butyl (1- {5- [sec-butyl- (4-cyclohexylbenzoyl) amino] pyridin-2-yl} pyrrolidin-3-yl) methylcarbamate
tert-butyl (1- {5-[(4-cyclohexylbenzoyl) isopropylamino] pyridin-2-yl} pyrrolidin-3-yl) methylcarbamate
tert-butyl (1- {5-[(4-cyclohexylbenzoyl) prop-2-ynylamino] pyridin-2-yl} pyrrolidin-3-yl) -methylcarbamate

実施例268
5-p-トリルエチニルフラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド

Figure 2006517563
ジイソプロピルアミン0.042mlを、DMF 0.2ml中のPd(tBu)2Cl2 3.8mgおよびCuI 0.95mgにアルゴン下で加えた。DMF 0.3ml中の5-ブロモフラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-アミド94.6mgの溶液、および次いでDMF 0.3ml中の4-エチニルトルエンの溶液を滴下して加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。分離した沈殿を吸引して濾別し、濾液を分取HPLCにより精製した。分子量413.52の所望の生成物をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：414。 Example 268
5-p-Tolylethynylfuran-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
Figure 2006517563
 0.042 ml diisopropylamine was added under argon to 3.8 mg Pd (tBu) 2 Cl 2 and 0.95 mg CuI in 0.2 ml DMF. A solution of 94.6 mg 5-bromofuran-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -amide in 0.3 ml DMF and then a solution of 4-ethynyltoluene in 0.3 ml DMF. Added dropwise. The solution was stirred overnight at room temperature. The separated precipitate was filtered off with suction, and the filtrate was purified by preparative HPLC. The desired product with a molecular weight of 413.52 was obtained as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 414.

5-ブロモフラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
方法Eにより、[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンを5-ブロモ-2-フランカルボン酸と反応させた。分子量378.27の生成物(C17H20BrN3O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：379(M+H+)。 5-Bromofuran-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide According to Method E, [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] dimethylamine is converted to 5-bromo Reaction with -2-furancarboxylic acid. The product with a molecular weight of 378.27 (C17H20BrN3O2) was obtained as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 379 (M + H +).

実施例269〜273を同様に製造した：

Figure 2006517563
Examples 269-273 were prepared similarly:
Figure 2006517563

実施例274
(R)-4'-フルオロビフェニル-4-カルボン酸 [6-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-アミド

Figure 2006517563
方法M
ギ酸(230mg)中に溶解した(R)-4'-フルオロビフェニル-4-カルボン酸 [6-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-アミド(390mg)をホルムアルデヒド溶液(37％水溶液；0.4ml)と混合し、混合物を80℃で3時間加熱した。冷却した反応溶液を濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量404.49の生成物(C24H25FN4O)を得た；MS(ESI)：405(M+H+)。 Example 274
(R) -4'-Fluorobiphenyl-4-carboxylic acid [6- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] -amide
Figure 2006517563
 Method M
(R) -4'-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid [6- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] -amide (390 mg) dissolved in formic acid (230 mg) in formaldehyde solution (37% aqueous solution; 0.4 ml) and the mixture was heated at 80 ° C. for 3 hours. The cooled reaction solution was concentrated and partitioned between ethyl acetate and saturated sodium carbonate solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 404.49 (C24H25FN4O); MS (ESI): 405 (M + H +).

実施例275
1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-フェニル｝アミド

Figure 2006517563
方法E-a
1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸0.048gおよびSOCl2 0.5mlおよびDMF1滴の混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、過剰のSOCl2を真空下で除去した。残留物をDMF 0.4ml中に溶解し、トリエチルアミン0.033mlおよびN-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド 0.048gを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次いで溶液を濾過し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量438.20の生成物(C25H31FN4O2)を、ヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：439(M+H+)。 Example 275
1- (4-Fluorophenyl) piperidine-4-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] -phenyl} amide
Figure 2006517563
 Method Ea
A mixture of 0.048 g of 1- (4-fluorophenyl) piperidine-4-carboxylic acid and 0.5 ml of SOCl 2 and 1 drop of DMF was stirred at room temperature for 2 hours. Excess SOCl 2 was then removed under vacuum. The residue was dissolved in 0.4 ml DMF and 0.033 ml triethylamine and 0.048 g N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide were added. The solution was stirred overnight at room temperature. The solution was then filtered and purified by preparative HPLC. This gave the product with a molecular weight of 438.20 (C25H31FN4O2) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 439 (M + H +).

1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
4-ブロモフルオロベンゼン0.875g、Pd(dba)3*CHCl3 0.016g、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル0.022gおよび炭酸セシウム 2.28gを、熱乾燥し、アルゴンフラッシュしたフラスコ中に入れ、脱ガスしたトルエン5ml中の4-ピペリジンカルボン酸エチル0.943gを加えた。溶液を100℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/水の中に取り上げた。有機相を10％ NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。
2N水酸化カリウム溶液4.4mlを、メタノール100ml中の1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル1.1gの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、5％塩酸でpHを6に調整し、溶液を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。 1- (4-Fluorophenyl) piperidine-4-carboxylic acid
0.875 g 4-bromofluorobenzene, 0.016 g Pd (dba) 3 * CHCl3, 0.022 g 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl and 2.28 g cesium carbonate were placed in a heat-dried, argon flushed flask and degassed 0.943 g of ethyl 4-piperidinecarboxylate in 5 ml of toluene was added. The solution was heated at 100 ° C. overnight. The mixture was cooled and then concentrated under vacuum. The residue was taken up in ethyl acetate / water. The organic phase was washed with 10% NaHCO 3 solution, dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by preparative HPLC.
4.4 ml of 2N potassium hydroxide solution was added to a solution of 1.1 g of ethyl 1- (4-fluorophenyl) piperidine-4-carboxylate in 100 ml of methanol. The mixture was stirred overnight at room temperature. The pH was then adjusted to 6 with 5% hydrochloric acid and the solution was concentrated under vacuum. The residue was purified by preparative HPLC.

実施例276
4-フェノキシシクロヘキサンカルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド

Figure 2006517563
PyBOP 0.251gおよびトリエチルアミン0.135mlを、DMF 9ml中の4-フェノキシシクロヘキサンカルボン酸0.106gおよびN-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド 0.113gの溶液に0℃で加えた。10分後、溶液を室温に戻し、この温度で一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物を水/酢酸エチルの中に取り上げた。酢酸エチル相を10％クエン酸および10％NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物を分取HPLCにより精製した。所望の生成物を得た。分子量435.25(C26H33N3O3)、MS：436(M+H+). Example 276
4-phenoxycyclohexanecarboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} amide
Figure 2006517563
 0.25 g of PyBOP and 0.135 ml of triethylamine were added to a solution of 0.106 g of 4-phenoxycyclohexanecarboxylic acid and 0.113 g of N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide in 9 ml of DMF. Added at ° C. After 10 minutes, the solution was allowed to warm to room temperature and stirred at this temperature overnight. The solvent was then removed under vacuum and the residue was taken up in water / ethyl acetate. The ethyl acetate phase was washed with 10% citric acid and 10% NaHCO3 solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC. The desired product was obtained. Molecular weight 435.25 (C26H33N3O3), MS: 436 (M + H +).

4-フェノキシシクロヘキサンカルボン酸
p-トルエンスルホニルクロリド0.63gを、ピリジン5.0ml中の4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル0.522gの溶液に加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を水および酢酸エチルの中に取り上げ、有機相を2N塩酸で3回洗浄し、飽和NaCl溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた生成物を、更に精製することなく次の工程に用いた。
得られた生成物(0.55g)をDMF 11.2ml中に溶解し、フェノール0.159gおよび炭酸セシウム0.549gを加えた。次いで、溶液を80℃で6時間加熱した。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n-ヘプタン1：1)により精製した。所望の生成物を得た。分子量248.32(C15H20O3)、MS：249(M+H+)。
2N水酸化カリウム溶液0.06mlを、水/THF(1：1) 8ml中の4フェノキシシクロヘキサンカルボン酸エチル 0.12gの溶液に加えた。溶液を60℃で3時間加熱した。酢酸エチルおよび10％クエン酸を混合物に加えた。水性相を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた化合物を、更に精製することなく次の工程に用いた。 4-phenoxycyclohexanecarboxylic acid
0.63 g of p-toluenesulfonyl chloride was added to a solution of 0.522 g of ethyl 4-hydroxycyclohexanecarboxylate in 5.0 ml of pyridine. The reaction was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The resulting solid was taken up in water and ethyl acetate and the organic phase was washed 3 times with 2N hydrochloric acid and once with saturated NaCl solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum. The resulting product was used in the next step without further purification.
The obtained product (0.55 g) was dissolved in 11.2 ml of DMF, and 0.159 g of phenol and 0.549 g of cesium carbonate were added. The solution was then heated at 80 ° C. for 6 hours. After cooling, the mixture was concentrated in vacuo and purified by column chromatography over silica gel (eluent: ethyl acetate / n-heptane 1: 1). The desired product was obtained. Molecular weight 248.32 (C15H20O3), MS: 249 (M + H +).
0.06 ml of 2N potassium hydroxide solution was added to a solution of 0.12 g of ethyl 4phenoxycyclohexanecarboxylate in 8 ml of water / THF (1: 1). The solution was heated at 60 ° C. for 3 hours. Ethyl acetate and 10% citric acid were added to the mixture. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum. The obtained compound was used in the next step without further purification.

実施例277
N-[4-(3-シクロヘキシルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-4-イソブトキシベンズアミド

Figure 2006517563
方法N
メタノール(2ml)中の(4-イソブトキシ-N-[4-(3-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド(50mg)を、アミノシクロヘキサン(28mg)および氷酢酸(10mg)と混合し、ナトリウムシアノボロヒドリド(トルエン中1M；0.17ml)の溶液を加えた。8時間後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量435.61の生成物(C27H37N3O2)を得た；MS(ESI)：436(M+H+)。 Example 277
N- [4- (3-cyclohexylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -4-isobutoxybenzamide
Figure 2006517563
 Method N
(4-Isobutoxy-N- [4- (3-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide (50 mg) in methanol (2 ml) was mixed with aminocyclohexane (28 mg) and glacial acetic acid (10 mg) to give sodium A solution of cyanoborohydride (1M in toluene; 0.17 ml) was added.After 8 hours, the reaction solution was concentrated and partitioned between ethyl acetate and water The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC, which gave a product with a molecular weight of 435.61 (C27H37N3O2); MS (ESI): 436 (M + H +).

4-イソブトキシ-N-[4-(3-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
方法E-aにより、4-イソブトキシ安息香酸を4-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル)フェニルアミンと反応させた。得られたアセトン(10ml)中のアミド(0.25g)をパラ-トルエンスルホン酸(一水和物、109mg)と混合し、混合物を還流下で8時間沸騰させた。トリエチルアミン(0.5ml)を添加後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量352.44の生成物(C21H24N2O3)を得た；MS(ESI)：353(M+H+)。
4-ブトキシ-N-[4-(3-オキソピロリジン-1-イル)-フェニル]ベンズアミドを、4-ブトキシ安息香酸を用いて、同様にして得た。同様に、4-ブトキシ安息香酸および4-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニルアミンから、最初に4-ブトキシ-N-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル]ベンズアミドを得、これを方法Fによりメチル化した後に、パラ-トルエンスルホン酸で上述のように処理し、4-ブトキシ-N-[3-フルオロ-4-(3-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミドを得た。 4-Isobutoxy-N- [4- (3-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide According to Method Ea, 4-isobutoxybenzoic acid is converted to 4- (1,4-dioxa-7-azaspiro [4.4] nona-7 Reaction with -yl) phenylamine. The resulting amide (0.25 g) in acetone (10 ml) was mixed with para-toluenesulfonic acid (monohydrate, 109 mg) and the mixture was boiled under reflux for 8 hours. After adding triethylamine (0.5 ml), the mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. This resulted in the product with the molecular weight of 352.44 (C21H24N2O3); MS (ESI): 353 (M + H +).
4-Butoxy-N- [4- (3-oxopyrrolidin-1-yl) -phenyl] benzamide was obtained analogously using 4-butoxybenzoic acid. Similarly, from 4-butoxybenzoic acid and 4- (1,4-dioxa-7-azaspiro [4.4] non-7-yl) -3-fluorophenylamine, first, 4-butoxy-N- [4- ( 1,4-Dioxa-7-azaspiro [4.4] non-7-yl) -3-fluorophenyl] benzamide was obtained, methylated by Method F and treated with para-toluenesulfonic acid as described above. 4-butoxy-N- [3-fluoro-4- (3-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide was obtained.

4-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル)フェニルアミン
トリメチルクロロシラン(9.3g)を、ジクロロメタン(30ml)およびエチレングリコール(2.67g)中の1-ベンジル-3-ピロリジノン(5.0g)の溶液にゆっくりと加えた。18時間後、混合物を水酸化ナトリウム溶液(1N)中に注いだ。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール(30ml)中に溶解し、ギ酸アンモニウム(5.2g)および水酸化パラジウム(炭素上10％、300mg)を加えた。混合物を還流下で8時間沸騰させ、濾過し、濃縮した。方法Cにより、残留物を4-フルオロニトロベンゼンと反応させた。最後に、方法Bにより水素化を行った。これにより、分子量220.27の生成物(C12H16N2O2)を得た；MS(ESI)：221(M+H+)。
4-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニルアミンを、3,4-ジフルオロニトロベンゼンを用いて同じようにして得た。 4- (1,4-Dioxa-7-azaspiro [4.4] non-7-yl) phenylamine Trimethylchlorosilane (9.3 g) was added to 1-benzyl-3-ethyl in dichloromethane (30 ml) and ethylene glycol (2.67 g). Slowly added to a solution of pyrrolidinone (5.0 g). After 18 hours, the mixture was poured into sodium hydroxide solution (1N). The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was dissolved in methanol (30 ml) and ammonium formate (5.2 g) and palladium hydroxide (10% on carbon, 300 mg) were added. The mixture was boiled under reflux for 8 hours, filtered and concentrated. According to Method C, the residue was reacted with 4-fluoronitrobenzene. Finally, hydrogenation was performed by Method B. This resulted in the product with a molecular weight of 220.27 (C12H16N2O2); MS (ESI): 221 (M + H +).
4- (1,4-Dioxa-7-azaspiro [4.4] non-7-yl) -3-fluorophenylamine was obtained in the same manner using 3,4-difluoronitrobenzene.

実施例278
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(メチルピリミジン-2-イル-アミノ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル｝アミド

Figure 2006517563
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]アミド(100mg)を、N-メチルピロリドン(3ml)中で、炭酸カリウム(100mg)および2-ブロモピリミジン(50mg)と、100℃で4時間反応させた。次いで、反応溶液を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量491.04の生成物(C27H31ClN6O)を得た；MS(ESI)：491(M+H+)。 Example 278
(R) -4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (methylpyrimidin-2-yl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -phenyl} amide
Figure 2006517563
 (R) -4- (4-Chlorophenyl) piperidine-1-carboxylic acid [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) -phenyl] amide (100 mg) in N-methylpyrrolidone (3 ml) Reaction was carried out with potassium carbonate (100 mg) and 2-bromopyrimidine (50 mg) at 100 ° C. for 4 hours. The reaction solution was then partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 491.04 (C27H31ClN6O); MS (ESI): 491 (M + H +).

実施例279
tert-ブチル [1-(4-｛[5-(2-フルオロフェニル)フラン-2-カルボニル]アミノ｝フェニル)ピロリジン-3-イル]メチル-カルバメート

Figure 2006517563
方法O
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg)を、10ml二頚フラスコ中で、アルゴン下、脱ガスしたトルエン(4ml)中のtert-ブチル(1-｛4-[(5-ブロモフラン-2-カルボニル)アミノ]フェニル｝ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート(252mg)の溶液に加え、室温で10分間撹拌した。次いで、2-フルオロベンゼンボロン酸(エタノール1ml中73mg)の溶液および2M炭酸ナトリウム溶液 0.35mlを加え、混合物を100℃で24時間撹拌した。
次いで、水(5ml)および酢酸エチル(5ml)を反応混合物に加え、有機相を分離し、水性相を酢酸エチル(10ml)で2回抽出した。合体した有機相を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した。分子量479.56(C27H30FN3O4)；MS(ESI)：480(M+H+)の所望の生成物を、ヒドロトリフルオロアセテートとして得た。別法として、炭酸セシウムを塩基として使用し、反応物をマイクロ波装置中で3分間、150℃で加熱することができる。 Example 279
tert-butyl [1- (4-{[5- (2-fluorophenyl) furan-2-carbonyl] amino} phenyl) pyrrolidin-3-yl] methyl-carbamate
Figure 2006517563
 Method O
Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (20 mg) was tert-butyl (1- {4-[(5-bromofuran-2) in toluene (4 ml) degassed under argon in a 10 ml two-necked flask -Carbonyl) amino] phenyl} pyrrolidin-3-yl) methylcarbamate (252 mg) was added and stirred at room temperature for 10 minutes. Then a solution of 2-fluorobenzeneboronic acid (73 mg in 1 ml ethanol) and 0.35 ml 2M sodium carbonate solution were added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours.
Water (5 ml) and ethyl acetate (5 ml) were then added to the reaction mixture, the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate (10 ml). The combined organic phases were concentrated and the residue was purified by preparative HPLC. The desired product of molecular weight 479.56 (C27H30FN3O4); MS (ESI): 480 (M + H +) was obtained as hydrotrifluoroacetate. Alternatively, cesium carbonate can be used as the base and the reaction can be heated in a microwave apparatus for 3 minutes at 150 ° C.

tert-ブチル(1-｛4-[(5-ブロモフラン-2-カルボニル)アミノ]フェニル｝ピロリジン-3-イル)メチル-カルバメート
方法Eにより、5-ブロモフラン-2-カルボン酸をtert-ブチル [1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートと反応させた。これにより、分子量464.36の生成物(C21H26BrN3O4)を得た；MS(ESI)：464(M+H+)。
以下の化合物を同様に製造した：
5-ブロモフラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
tert-ブチル(1-｛4-[(5-ブロモチオフェン-2-カルボニル)アミノ]フェニル｝ピロリジン-3-イル)メチル-カルバメート
2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
4-ヨード-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
(R)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-4-ヨードベンズアミド
4-ブロモ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3-フルオロベンズアミド tert-butyl (1- {4-[(5-bromofuran-2-carbonyl) amino] phenyl} pyrrolidin-3-yl) methyl-carbamate According to Method E, 5-bromofuran-2-carboxylic acid is converted to tert-butyl [1 Reaction with-(4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate. This resulted in the product with the molecular weight of 464.36 (C21H26BrN3O4); MS (ESI): 464 (M + H +).
The following compounds were prepared similarly:
5-Bromofuran-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
tert-butyl (1- {4-[(5-bromothiophene-2-carbonyl) amino] phenyl} pyrrolidin-3-yl) methyl-carbamate
2-Bromothiazole-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
4-Iodo-N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide
(R) -N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -3-fluorophenyl] -4-iodobenzamide
4-Bromo-N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -3-fluorobenzamide

実施例280
(3R)-3'-シアノビフェニル-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]アミド

Figure 2006517563
方法O-b
Pd(PPh3)4 0.002mgを、脱ガスしたDMF 0.45ml中の(R)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-4-ヨードベンズアミド 0.022gの溶液に加え、室温で10分間撹拌した。次いで、水0.035ml、K3PO4 0.021gおよび3-シアノフェニルボロン酸 0.008gを該溶液に加えた。反応溶液を80℃で一晩加熱した。次いで、溶液を濾過し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量428.20の生成物(C26H25FIN4O)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：429(M+H+)。 Example 280
(3R) -3'-cyanobiphenyl-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -3-fluorophenyl] amide
Figure 2006517563
 Method Ob
0.022 g of (R) -N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -3-fluorophenyl] -4-iodobenzamide in 0.45 ml of degassed DMF with 0.002 mg of Pd (PPh3) 4 And stirred for 10 minutes at room temperature. Then 0.035 ml of water, 0.021 g of K 3 PO 4 and 0.008 g of 3-cyanophenylboronic acid were added to the solution. The reaction solution was heated at 80 ° C. overnight. The solution was then filtered and purified by preparative HPLC. This gave the product with a molecular weight of 428.20 (C26H25FIN4O) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 429 (M + H +).

実施例281
3,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-アミド

Figure 2006517563
方法O-bにより、1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンをN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]-2-フルオロ-4-ボロン酸 ベンズアミドと反応させた。これにより、分子量439.19の生成物(C25H24F3N3O)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：440(M+H+)。 Example 281
3,2 ', 4'-trifluorobiphenyl-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -amide
Figure 2006517563
 By Method Ob, 1-bromo-2,4-difluorobenzene was reacted with N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -phenyl] -2-fluoro-4-boronic acid benzamide. This resulted in the product with a molecular weight of 439.19 (C25H24F3N3O) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 440 (M + H +).

N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-2-フルオロ-4-ボロン酸 ベンズアミド
方法E-bにより、4-カルボキシ-3-フルオロフェニルボロン酸を[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量371.18の生成物(C19H23BFN3O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：372(M+H+)。 N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -2-fluoro-4-boronic acid benzamide According to method Eb, 4-carboxy-3-fluorophenylboronic acid is converted to [1- (4-amino (Phenyl) pyrrolidin-3-yl] dimethylamine. This gave the product with a molecular weight of 371.18 (C19H23BFN3O3) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 372 (M + H +).

実施例282
5-(2,4-ジフルオロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]アミド

Figure 2006517563
方法O-bにより、1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを2-ボロン酸 チオフェン-5-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミドと反応させた。これにより、分子量427.52の生成物(C23H23F2N3OS)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：428(M+H+)。 Example 282
5- (2,4-Difluorophenyl) thiophene-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -phenyl] amide
Figure 2006517563
 1-Bromo-2,4-difluorobenzene was reacted with 2-boronic acid thiophene-5-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide by Method Ob. This resulted in the product with a molecular weight of 427.52 (C23H23F2N3OS) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 428 (M + H +).

2-ボロン酸 チオフェン-5-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-アミド
方法E-bにより、5-カルボキシ-2-チオフェンボロン酸を[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量359.15の生成物(C17H22BN3O3S)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：360(M+H+)。 2-boronic acid thiophene-5-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -amide Method Eb converts 5-carboxy-2-thiopheneboronic acid to [1- (4-aminophenyl ) Pyrrolidin-3-yl] -dimethylamine. This resulted in the product with a molecular weight of 359.15 (C17H22BN3O3S) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 360 (M + H +).

実施例283
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-6-(4-フルオロフェニル)ニコチンアミド

Figure 2006517563
5-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]ピリジン-2-イル [
トリフルオロ-メタンスルホネートを、方法O-bの条件下(マイクロ波装置中、15分間、140℃で加熱)で4-フルオロベンゼンボロン酸と反応させた。これにより、分子量404.20の生成物(C24H25FN4O)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：405(M+H+)。 Example 283
N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -6- (4-fluorophenyl) nicotinamide
Figure 2006517563
 5- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenylcarbamoyl] pyridin-2-yl [
Trifluoro-methanesulfonate was reacted with 4-fluorobenzeneboronic acid under the conditions of Method Ob (microwave apparatus, heated at 140 ° C. for 15 minutes). This gave a product with a molecular weight of 404.20 (C24H25FN4O) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 405 (M + H +).

5-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]ピリジン-2-イル [トリフルオロメタンスルホネート
DME 0.4ml中のN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-6-ヒドロキシ-ニコチンアミド 0.0.5gの懸濁液を、DME 0.4ml中のLDA溶液(2M) 0.084mlの溶液に0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、DME 0.2ml中のN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド 0.055gの溶液を混合物に加えた。反応溶液を室温に戻し、80℃で3時間加熱した。冷却後、溶液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/水中にとり、水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製した。 5- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenylcarbamoyl] pyridin-2-yl [trifluoromethanesulfonate
A suspension of 0.0.5 g N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -6-hydroxy-nicotinamide in 0.4 ml DME was added to a solution of LDA (2M) 0.084 g in 0.4 ml DME. To the solution in ml was added at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. A solution of 0.055 g N-phenyltrifluoromethanesulfonimide in 0.2 ml DME was then added to the mixture. The reaction solution was returned to room temperature and heated at 80 ° C. for 3 hours. After cooling, the solution was concentrated under vacuum. The residue was taken up in ethyl acetate / water and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, concentrated under vacuum and purified by preparative HPLC.

N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシニコチンアミド
方法E-bにより、6-ヒドロキシニコチン酸を[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量326.17の生成物(C18H22N4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：327(M+H+)。 N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -phenyl] -6-hydroxynicotinamide According to method Eb, 6-hydroxynicotinic acid is converted to [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] Reacted with dimethylamine. This gave a product of molecular weight 326.17 (C18H22N4O2) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 327 (M + H +).

実施例284
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-6-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド

Figure 2006517563
方法O-bにより、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸を5-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]ピリジン-2-イル [トリフルオロメタンスルホネートと反応させた。これにより、分子量422.00の生成物(C24H24F2N4O)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：423(M+H+)。 Example 284
N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -6- (2,4-difluorophenyl) nicotinamide
Figure 2006517563
 According to Method Ob, 2,4-difluorophenylboronic acid was reacted with 5- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -phenylcarbamoyl] pyridin-2-yl [trifluoromethanesulfonate. This gave a product with a molecular weight of 422.00 (C24H24F2N4O) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 423 (M + H +).

実施例285
2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド

Figure 2006517563
方法E-aにより、2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸を[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量421.20の生成物(C25H25F2N3O)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：422(M+H+)。 Example 285
2 ', 4'-Difluorobiphenyl-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
Figure 2006517563
 According to Method Ea, 2 ′, 4′-difluorobiphenyl-4-carboxylic acid was reacted with [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] dimethylamine. This resulted in the product with a molecular weight of 421.20 (C25H25F2N3O) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 422 (M + H +).

2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸
方法P
1N水酸化リチウム溶液0.098mlを、THF/水(1：1) 1ml中の2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸エチル0.051gの溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。5％塩酸を用いて溶液を中性化し、これを真空下で濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した。
2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸エチル
Pd(PPh3)4 0.009gを脱ガスしたトルエン 0.96ml中の4-ヨード安息香酸エチル 0.091gの溶液に加え、室温で10分間撹拌した。次いで、エタノール 0.114ml中の2,4-ジフルオロフェニルボロン酸0.047gの溶液および2N Na2CO3溶液0.201mlを反応溶液に加えた。溶液を100℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、水/酢酸エチルを残留物に加えた。水性相を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、分取HPLCにより精製した。 2 ', 4'-Difluorobiphenyl-4-carboxylic acid Method P
0.098 ml of 1N lithium hydroxide solution was added to a solution of 0.051 g of ethyl 2 ′, 4′-difluorobiphenyl-4-carboxylate in 1 ml of THF / water (1: 1) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solution was neutralized with 5% hydrochloric acid, which was concentrated under vacuum and the residue was purified by preparative HPLC.
Ethyl 2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-carboxylate
0.009 g of Pd (PPh 3 ) 4 was added to a solution of 0.091 g of ethyl 4-iodobenzoate in 0.96 ml of degassed toluene and stirred at room temperature for 10 minutes. Then a solution of 0.047 g of 2,4-difluorophenylboronic acid in 0.114 ml of ethanol and 0.201 ml of 2N Na 2 CO 3 solution were added to the reaction solution. The solution was heated at 100 ° C. overnight. The reaction mixture was then concentrated in vacuo and water / ethyl acetate was added to the residue. The aqueous phase was extracted 3 times with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, the solvent was removed in vacuo and purified by preparative HPLC.

実施例286
2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-アミド

Figure 2006517563
方法E-b
HATU 0.095g、HOBT 0.068gおよびトリエチルアミン 0.035mlを、DMF 2ml中の2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸 0.047gおよびN-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド 0.058gの溶液に0℃で加えた。10分後、溶液を室温に戻し、この温度で一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物を水/酢酸エチルの中に取り上げた。酢酸エチル相を10％ NaHCO3溶液および水で洗浄した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物を分取HPLCにより精製した。分子量449.19の所望の生成物(C26H25F2N3O2)を得た,MS：450(M+H+)。 Example 286
2 ', 4'-Difluorobiphenyl-4-carboxylic acid {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -amide
Figure 2006517563
 Method Eb
0.095 g HATU, 0.068 g HOBT and 0.035 ml triethylamine, 0.047 g 2 ', 4'-difluorobiphenyl-4-carboxylic acid and 2 N- [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] in 2 ml DMF To a solution of 0.058 g of -N-methylacetamide was added at 0 ° C. After 10 minutes, the solution was allowed to warm to room temperature and stirred at this temperature overnight. The solvent was then removed under vacuum and the residue was taken up in water / ethyl acetate. The ethyl acetate phase was washed with 10% NaHCO3 solution and water. The ethyl acetate phase was dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC. The desired product (C26H25F2N3O2) with a molecular weight of 449.19 was obtained, MS: 450 (M + H +).

実施例287
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)-ベンズアミド

Figure 2006517563
方法E-aにより、3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸を[1-(4-アミノフェニル)-ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量424.00の生成物(C25H33FN4O)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：425(M+H+)。 Example 287
N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -3-fluoro-4- (4-methylpiperidin-1-yl) -benzamide
Figure 2006517563
 According to method Ea, 3-fluoro-4- (4-methylpiperidin-1-yl) benzoic acid was reacted with [1- (4-aminophenyl) -pyrrolidin-3-yl] dimethylamine. This gave the product with a molecular weight of 424.00 (C25H33FN4O) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 425 (M + H +).

3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
方法Pにより、3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸メチルを水酸化リチウムで処理した。これにより、分子量237.28の生成物(C13H16FNO2)を得た；MS(ESI)：238(M+H+)。
3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸メチル
炭酸カリウム0.076gを、DMF 0.5ml中の3,4-ジフルオロ-安息香酸メチル0.086gおよび4-メチルピペリジン 0.050gの溶液に加えた。反応物を60℃で2日間加熱し、濾過し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量251.3の生成物(C14H18FNO2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：252(M+H+)。 3-Fluoro-4- (4-methylpiperidin-1-yl) benzoic acid Methyl 3-fluoro-4- (4-methylpiperidin-1-yl) benzoate was treated with lithium hydroxide by Method P. This resulted in the product with the molecular weight of 237.28 (C13H16FNO2); MS (ESI): 238 (M + H +).
Methyl 3-fluoro-4- (4-methylpiperidin-1-yl) benzoate 0.076 g potassium carbonate, 0.086 g methyl 3,4-difluoro-benzoate and 0.050 g 4-methylpiperidine in 0.5 ml DMF Added to. The reaction was heated at 60 ° C. for 2 days, filtered and purified by preparative HPLC. This gave the product with a molecular weight of 251.3 (C14H18FNO2) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 252 (M + H +).

実施例288
4-ブトキシ-N-(4-｛3-[(2-ジメチルアミノアセチル)メチルアミノ]ピロリジン-1-イル｝フェニル)-N-メチル-ベンズアミド

Figure 2006517563
方法Eにより、4-ブトキシ-N-メチル-N-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミドをN,N-ジメチルグリシンと反応させた。これにより、分子量466.63の生成物(C27H38N4O3)を得た；MS(ESI)：467(M+H+)。
(R)-4-ブトキシ-N-(4-[3-[(2-ジメチルアミノアセチル)メチルアミノ]ピロリジン-1-イル]フェニル)-N-メチルベンズアミドを同様にして得た。 Example 288
4-Butoxy-N- (4- {3-[(2-dimethylaminoacetyl) methylamino] pyrrolidin-1-yl} phenyl) -N-methyl-benzamide
Figure 2006517563
 According to Method E, 4-butoxy-N-methyl-N- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide was reacted with N, N-dimethylglycine. This resulted in the product with the molecular weight of 466.63 (C27H38N4O3); MS (ESI): 467 (M + H +).
(R) -4-butoxy-N- (4- [3-[(2-dimethylaminoacetyl) methylamino] pyrrolidin-1-yl] phenyl) -N-methylbenzamide was obtained in the same manner.

実施例289
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-4-ブトキシ-N-メチルベンズアミド

Figure 2006517563
4-ブトキシ-N-メチル-N-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミドを、ピリジンおよび無水酢酸と混合した。2時間後、揮発性画分を除去した。これにより、分子量423.56の生成物(C25H33N3O3)を得た；MS(ESI)：424(M+H+)。 Example 289
N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -4-butoxy-N-methylbenzamide
Figure 2006517563
 4-Butoxy-N-methyl-N- [4- (3-methylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide was mixed with pyridine and acetic anhydride. After 2 hours, the volatile fraction was removed. This resulted in the product with the molecular weight of 423.56 (C25H33N3O3); MS (ESI): 424 (M + H +).

実施例290
4-ブチリルアミノ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド

Figure 2006517563
方法Q
ジクロロメタン(2ml)中の4-アミノ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド(32mg)を、炭酸カリウム(50mg)およびブチリルクロリド(11mg)と混合した。混合物を濾過し、12時間後に濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量394.52の生成物(C23H30N4O3)を得た；MS(ESI)：395(M+H+)。
別法として、方法Eにより4-アミノ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]ベンズアミドを酪酸と反応させることができる。 Example 290
4-Butyrylamino-N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide
Figure 2006517563
 Method Q
4-Amino-N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide (32 mg) in dichloromethane (2 ml) was mixed with potassium carbonate (50 mg) and butyryl chloride (11 mg). The mixture was filtered and concentrated after 12 hours. The residue was purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 394.52 (C23H30N4O3); MS (ESI): 395 (M + H +).
Alternatively, Method E can react 4-amino-N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -phenyl] benzamide with butyric acid.

4-アミノ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
方法Eにより、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ安息香酸を1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させ、生成物を方法Gにより処理した。これにより、分子量324.43の生成物(C19H24N4O)を得た；MS(ESI)：325(M+H+)。 4-Amino-N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide According to Method E, 4-tert-butoxycarbonylaminobenzoic acid is converted to 1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl The product was treated with Method G by reaction with dimethylamine. This resulted in the product with the molecular weight of 324.43 (C19H24N4O); MS (ESI): 325 (M + H +).

実施例291
2-フェニルエチニルチアゾール-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-アミド

Figure 2006517563
2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド(100mg)をテトラヒドロフラン(2ml)中に溶解し、フェニルアセチレン(52mg)、トリエチルアミン(52mg)、トリフェニルホスフィン(17mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(89mg)およびヨウ化銅(I)(9.6mg)を加えた。反応混合物をマイクロ波装置中、3分間、150℃で加熱し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量416.55の生成物(C24H24N4OS)を得た；MS(ESI)：417(M+H+)。 Example 291
2-Phenylethynylthiazole-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -amide
Figure 2006517563
 2-bromothiazole-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide (100 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (2 ml), phenylacetylene (52 mg), triethylamine (52 mg), Triphenylphosphine (17 mg), bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (89 mg) and copper (I) iodide (9.6 mg) were added. The reaction mixture was heated in a microwave apparatus for 3 minutes at 150 ° C. and then concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 416.55 (C24H24N4OS); MS (ESI): 417 (M + H +).

実施例292
5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-アミド

Figure 2006517563
方法O-a
トルエン中に溶解した5-クロロピリジン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド(100mg)を、4-フルオロフェニルボロン酸(81mg)、POPD(15mg)および炭酸セシウム(2M水溶液；0.5ml)と混合した。反応物をマイクロ波装置中10分間、150℃で加熱し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量404.49の生成物(C24H25FN4O)を得た；MS(ESI)：405(M+H+)。 Example 292
5- (4-Fluorophenyl) pyridine-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -amide
Figure 2006517563
 Method Oa
5-chloropyridine-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide (100 mg) dissolved in toluene, 4-fluorophenylboronic acid (81 mg), POPD (15 mg) And mixed with cesium carbonate (2M aqueous solution; 0.5 ml). The reaction was heated in a microwave apparatus for 10 minutes at 150 ° C. and then concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 404.49 (C24H25FN4O); MS (ESI): 405 (M + H +).

5-クロロピリジン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
方法Eにより、[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンを5-クロロピリジン-2-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量344.85の生成物(C18H21ClN4O)を得た；MS(ESI)：345(M+H+)。 5-chloropyridin-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide According to Method E, [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] dimethylamine is converted to 5- Reaction with chloropyridine-2-carboxylic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 344.85 (C18H21ClN4O); MS (ESI): 345 (M + H +).

実施例293
5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-アミド

Figure 2006517563
方法O-aにより、5-クロロピリジン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを4-メチルフェニルボロン酸と反応させた。これにより、分子量400.53の生成物(C25H28N4O)を得た；MS(ESI)：401(M+H+)。 Example 293
5- (4-Fluorophenyl) pyridine-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -amide
Figure 2006517563
 According to Method Oa, 5-chloropyridine-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide was reacted with 4-methylphenylboronic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 400.53 (C25H28N4O); MS (ESI): 401 (M + H +).

実施例294
1-ベンゼンスルホニルピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]アミド

Figure 2006517563
N-メチルピロリドン(2ml)中に溶解したピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド(70mg)を、炭酸カリウム(45mg)およびベンゼンスルホニルクロリド(35mg)と混合した。12時間後、混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量456.61の生成物(C24H32N4O3S)を得た；MS(ESI)：457(M+H+)。 Example 294
1-Benzenesulfonylpiperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -phenyl] amide
Figure 2006517563
 Piperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide (70 mg) dissolved in N-methylpyrrolidone (2 ml) was added to potassium carbonate (45 mg) and benzenesulfonyl chloride (35 mg ). After 12 hours, the mixture was filtered and the filtrate was purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 456.61 (C24H32N4O3S); MS (ESI): 457 (M + H +).

実施例295
1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド

Figure 2006517563
N-メチルピロリドン(2ml)中に溶解したピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド(70mg)を、炭酸カリウム(45mg)および4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(40mg)と混合した。12時間後、混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量474.60の生成物(C24H31FN4O3S)を得た；MS(ESI)：475(M+H+)。 Example 295
1- (4-Fluorobenzenesulfonyl) piperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
Figure 2006517563
 Piperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide (70 mg) dissolved in N-methylpyrrolidone (2 ml) was added to potassium carbonate (45 mg) and 4-fluorobenzenesulfonyl Mixed with chloride (40 mg). After 12 hours, the mixture was filtered and the filtrate was purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 474.60 (C24H31FN4O3S); MS (ESI): 475 (M + H +).

実施例296
1-(ブタン-1-スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]アミド

Figure 2006517563
N-メチルピロリドン(2ml)中に溶解したピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド(70mg)を、炭酸カリウム(45mg)およびブチルスルホニルクロリド(30mg)と混合した。12時間後、混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量436.62の生成物(C22H36N4O3S)を得た；MS(ESI)：437(M+H+)。 Example 296
1- (butane-1-sulfonyl) piperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -phenyl] amide
Figure 2006517563
 Piperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide (70 mg) dissolved in N-methylpyrrolidone (2 ml) was added to potassium carbonate (45 mg) and butylsulfonyl chloride (30 mg ). After 12 hours, the mixture was filtered and the filtrate was purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 436.62 (C22H36N4O3S); MS (ESI): 437 (M + H +).

実施例297
5-(4-ブトキシフェニルエチニル)フラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]アミド

Figure 2006517563
方法J-a
5-ブロモフラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド(75mg)を、1-ブトキシ-4-エチニルベンゼン(35mg)と一緒にN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中に溶解し、アルゴン下、無水テトラヒドロフラン(3ml)中のPd(tBu3P)2Cl2(4mg)、ヨウ化銅(I)(75mg)およびN,N-ジイソプロピルアミン(20mg)の懸濁液に滴下して加えた。混合物を室温で8時間撹拌した。反応物を、シリンジフィルターに通して濾過することによって処理し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量471.6の生成物(C29H33N3O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：472(M+H+)。 Example 297
5- (4-Butoxyphenylethynyl) furan-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -phenyl] amide
Figure 2006517563
 Method Ja
5-bromofuran-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide (75 mg) together with 1-butoxy-4-ethynylbenzene (35 mg) in N, N-dimethylformamide Suspension of Pd (tBu3P) 2Cl2 (4 mg), copper (I) iodide (75 mg) and N, N-diisopropylamine (20 mg) in anhydrous tetrahydrofuran (3 ml) under argon Added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction was processed by filtration through a syringe filter, concentrated and the crude product was purified by preparative HPLC. This gave a product with a molecular weight of 471.6 (C29H33N3O3) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 472 (M + H +).

実施例298
6-ブトキシ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミド

Figure 2006517563
方法H-a
DMSO 1ml中の水酸化カリウム0.1gの溶液を室温で10分間撹拌し、次いでN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシニコチンアミド0.1gを加えた。反応溶液を10分間撹拌し、次いで1-ブロモブタン0.084gを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを添加後、水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量382.24の生成物(C22H30N4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：383(M+H+)。 Example 298
6-Butoxy-N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] nicotinamide
Figure 2006517563
 Method Ha
A solution of 0.1 g potassium hydroxide in 1 ml DMSO was stirred at room temperature for 10 minutes, then 0.1 g N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -phenyl] -6-hydroxynicotinamide was added. . The reaction solution was stirred for 10 minutes and then 0.084 g of 1-bromobutane was added. The mixture was stirred overnight at room temperature. After adding water and ethyl acetate, the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, concentrated under vacuum and purified by preparative HPLC. This gave the product with a molecular weight of 382.24 (C22H30N4O2) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 383 (M + H +).

実施例299
6-シクロプロピルメトキシ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミド

Figure 2006517563
方法H-aにより、(ブロモメチル)シクロプロパンをN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシニコチンアミドと反応させた。これにより、分子量380.
22の生成物(C22H28N4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：381(M+H+)。 Example 299
6-Cyclopropylmethoxy-N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] nicotinamide
Figure 2006517563
 (Bromomethyl) cyclopropane was reacted with N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -phenyl] -6-hydroxynicotinamide by Method Ha. This gives a molecular weight of 380.
22 products (C22H28N4O2) were obtained as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 381 (M + H +).

実施例300
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-6-イソブトキシニコチンアミド

Figure 2006517563
方法H-aにより、1-ブロモ-2-メチルプロパンをN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシニコチンアミドと反応させた。これにより、分子量382.24の生成物(C22H30N4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：383(M+H+)。 Example 300
N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -6-isobutoxynicotinamide
Figure 2006517563
 1-Bromo-2-methylpropane was reacted with N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -phenyl] -6-hydroxynicotinamide by Method Ha. This gave the product with a molecular weight of 382.24 (C22H30N4O2) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 383 (M + H +).

実施例301
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-6-(4-フルオロフェノキシ)ニコチンアミド

Figure 2006517563
炭酸カリウム49mgを、DMF 0.8ml中の6-クロロ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミド0.041gおよび4-フルオロフェノール(30mg)の溶液に加え、反応物をマイクロ波装置中で90分間、140℃で加熱した。水および酢酸エチルの添加後、水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量420.2の生成物(C24H25FN4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：421(M+H+)。 Example 301
N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -6- (4-fluorophenoxy) nicotinamide
Figure 2006517563
 49 mg of potassium carbonate was added to a solution of 0.041 g of 6-chloro-N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] nicotinamide and 4-fluorophenol (30 mg) in 0.8 ml of DMF and reacted The object was heated at 140 ° C. for 90 minutes in a microwave apparatus. After the addition of water and ethyl acetate, the aqueous phase was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, concentrated under vacuum and purified by preparative HPLC. This gave a product with a molecular weight of 420.2 (C24H25FN4O2) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 421 (M + H +).

6-クロロ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミド
方法E-bにより、6-クロロニコチン酸を[1-(4-アミノ-フェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量344.14の生成物(C18H21ClN4O)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：345(M+H+)。 6-Chloro-N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] nicotinamide According to method Eb, 6-chloronicotinic acid was converted to [1- (4-amino-phenyl) pyrrolidin-3-yl] Reacted with dimethylamine. This gave a product with a molecular weight of 344.14 (C18H21ClN4O) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 345 (M + H +).

以下の実施例を同様に製造した。

Figure 2006517563
The following examples were prepared similarly.
Figure 2006517563

実施例305
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-2-フルオロ-4-フェノキシベンズアミド

Figure 2006517563
粉末状モレキュラーシーブ(4Å)、酢酸銅0.01gおよびN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-2-フルオロ-4-ボロン酸ベンズアミド0.02gを、塩化メチレン0.5ml中のフェノール0.008gの溶液に加え、40℃で24時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物を水/酢酸エチル中にとり、水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量419.2の生成物(C25H26FN3O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：420(M+H+)。 Example 305
N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -2-fluoro-4-phenoxybenzamide
Figure 2006517563
 Powdered molecular sieve (4Å), 0.01 g of copper acetate and 0.02 g of N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -2-fluoro-4-boronic acid benzamide in 0.5 ml of methylene chloride Was added at a temperature of 40 ° C. for 24 hours. The solvent was then removed under vacuum, the residue was taken up in water / ethyl acetate and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, concentrated under vacuum and purified by preparative HPLC. This gave a product with a molecular weight of 419.2 (C25H26FN3O2) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 420 (M + H +).

N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-2-フルオロ-4-ボロン酸ベンズアミド
方法E-bにより、4-カルボキシ-3-フルオロフェニルボロン酸を[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量371.18の生成物(C19H23BFN3O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：372(M+H+)。 N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -2-fluoro-4-boronic acid benzamide According to Method Eb, 4-carboxy-3-fluorophenylboronic acid is converted to [1- (4-amino (Phenyl) pyrrolidin-3-yl] dimethylamine. This gave the product with a molecular weight of 371.18 (C19H23BFN3O3) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 372 (M + H +).

実施例306
4-(3-シアノフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミド

Figure 2006517563
方法O-aにより、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを3-ブロモ-ベンゾニトリルと反応させた。これにより、分子量415.54の生成物(C25H29N5O)を得た；MS(ESI)：416(M+H+)。 Example 306
4- (3-Cyanophenyl) -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
Figure 2006517563
 According to Method Oa, 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid [4- ( 3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide was reacted with 3-bromo-benzonitrile. This resulted in the product with the molecular weight of 415.54 (C25H29N5O); MS (ESI): 416 (M + H +).

4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
方法Aにより、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量440.40の生成物(C24H37BN4O3)を得た；MS(ESI)：441(M+H+)。 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid [4- (3-dimethylamino Pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide According to Method A, 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1,2,3,6-tetrahydro Pyridine was reacted with [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] dimethylamine. This resulted in the product with the molecular weight of 440.40 (C24H37BN4O3); MS (ESI): 441 (M + H +).

実施例307
4-(2-シアノフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミド

Figure 2006517563
方法O-aにより、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを2-ブロモベンゾニトリルと反応させた。これにより、分子量415.54の生成物(C25H29N5O)を得た；MS(ESI)：416(M+H+)。 Example 307
4- (2-Cyanophenyl) -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
Figure 2006517563
 According to Method Oa, 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid [4- ( 3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide was reacted with 2-bromobenzonitrile. This resulted in the product with the molecular weight of 415.54 (C25H29N5O); MS (ESI): 416 (M + H +).

実施例308
4-(3-メチルスルファニルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド

Figure 2006517563
方法O-aにより、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを3-ブロモチオアニソールと反応させた。これにより、分子量436.62の生成物(C25H32N4OS)を得た；MS(ESI)：437(M+H+)。 Example 308
4- (3-Methylsulfanylphenyl) -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
Figure 2006517563
 According to Method Oa, 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid [4- ( 3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide was reacted with 3-bromothioanisole. This resulted in the product with the molecular weight of 436.62 (C25H32N4OS); MS (ESI): 437 (M + H +).

実施例309
4-(5-クロロピリジン-2-イルオキシ)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド

Figure 2006517563
炭酸カリウム0.143gをDMF 2ml中の4-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]フェニルアセテート0.19gの溶液に加え、この溶液をマイクロ波装置中で15分間、130℃で加熱した。次いで、溶液を水および酢酸エチルと混合し、水性相を凍結乾燥し、残留物を、更に精製することなく次の工程に用いた。 Example 309
4- (5-Chloropyridin-2-yloxy) -N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide
Figure 2006517563
 0.143 g of potassium carbonate is added to a solution of 0.19 g of 4- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenylcarbamoyl] phenylacetate in 2 ml of DMF and this solution is placed in a microwave apparatus for 15 minutes at 130 ° C. And heated. The solution was then mixed with water and ethyl acetate, the aqueous phase was lyophilized and the residue was used in the next step without further purification.

方法R
DMF 0.8ml中のN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-4-ヒドロキシベンズアミド0.05g、2,5-ジクロロピリジン0.017gおよび炭酸カリウム0.064gの溶液を、マイクロ波装置中で30分間、230℃で加熱した。溶液を濾過し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量436.17の生成物(C24H25ClN4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：437(M+H+)。 Method R
A solution of 0.05 g N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -4-hydroxybenzamide, 0.017 g 2,5-dichloropyridine and 0.064 g potassium carbonate in 0.8 ml DMF was microwaved. Heated at 230 ° C. for 30 minutes in the apparatus. The solution was filtered and purified by preparative HPLC. This gave a product of molecular weight 436.17 (C24H25ClN4O2) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 437 (M + H +).

4-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]フェニル アセテート
方法E-bにより、4-アセトキシ安息香酸を[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量367.19の生成物(C21H25N3O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：368(M+H+)。 4- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenylcarbamoyl] phenyl acetate React 4-acetoxybenzoic acid with [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] dimethylamine by Method Eb I let you. This gave the product with a molecular weight of 367.19 (C21H25N3O3) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 368 (M + H +).

実施例310
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-4-(5-フルオロピリジン-2-イルオキシ)ベンズアミド

Figure 2006517563
方法Rにより、2-クロロ-5-フルオロピリジンをN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-4-ヒドロキシベンズアミドと反応させた。これにより、分子量420.2の生成物(C24H25FN4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：421(M+H+)。 Example 310
N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -4- (5-fluoropyridin-2-yloxy) benzamide
Figure 2006517563
 According to Method R, 2-chloro-5-fluoropyridine was reacted with N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -4-hydroxybenzamide. This gave a product with a molecular weight of 420.2 (C24H25FN4O2) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 421 (M + H +).

実施例311
4-(6-クロロピリジン-3-イルオキシ)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド

Figure 2006517563
これを、実施例310の反応の副生成物として得た。これにより、分子量436.95の生成物(C24H25ClN4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：437(M+H+)。 Example 311
4- (6-Chloropyridin-3-yloxy) -N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] benzamide
Figure 2006517563
 This was obtained as a byproduct of the reaction of Example 310. This gave a product with a molecular weight of 436.95 (C24H25ClN4O2) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 437 (M + H +).

実施例312
5-クロロ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミド

Figure 2006517563
[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン(32mg)およびカルボニルジイミダゾール(27.1mg)をアセトニトリル(1.5ml)に溶解し、混合物を3時間撹拌した。トリエチルアミン(63.4μl)を、THF(1ml)およびクロロホルム(0.5ml)中の5-クロロ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4']ビピリジン(40.7mg)の溶液に加えた。15分後、混合物を最初の溶液に滴下して加え、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。第1級および/または第2級アミンの混入を次の工程で除いた。すなわち残留物をジクロロメタン(1.5ml)中に溶解し、この溶液をジクロロメタン(6ml)およびトリエチルアミン(128μl)中のポリマー結合p-トルエンスルホニルクロリド(0.5g)の撹拌懸濁液に加えた。3時間後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンで数回洗浄した。合体した有機相を濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：酢酸エチル/ジクロロメタン(5％)、アンモニア(メタノール中7N、2％)、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン(5％)、アンモニア(メタノール中7N、3％))により精製した。これにより、分子量425.97の生成物(C23H28ClN5O)を得た；MS(ESI)：426(M+H+)。 Example 312
5-Chloro-3 ', 6'-dihydro-2'H- [2,4'] bipyridinyl-1'-carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
Figure 2006517563
 [1- (4-Aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] dimethylamine (32 mg) and carbonyldiimidazole (27.1 mg) were dissolved in acetonitrile (1.5 ml) and the mixture was stirred for 3 hours. Triethylamine (63.4 μl) in a solution of 5-chloro-1 ′, 2 ′, 3 ′, 6′-tetrahydro- [2,4 ′] bipyridine (40.7 mg) in THF (1 ml) and chloroform (0.5 ml) Added to. After 15 minutes, the mixture was added dropwise to the first solution and stirred overnight. The mixture was concentrated and the residue was partitioned between dichloromethane and water. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Primary and / or secondary amine contamination was removed in the next step. That is, the residue was dissolved in dichloromethane (1.5 ml) and this solution was added to a stirred suspension of polymer-bound p-toluenesulfonyl chloride (0.5 g) in dichloromethane (6 ml) and triethylamine (128 μl). After 3 hours, the resin was filtered and washed several times with dichloromethane. The combined organic phase was concentrated. The residue was chromatographed (silica gel, mobile phase: ethyl acetate / dichloromethane (5%), ammonia (7N in methanol, 2%), then ethyl acetate / dichloromethane (5%), ammonia (7N in methanol, 3%) ). This resulted in the product with the molecular weight of 425.97 (C23H28ClN5O); MS (ESI): 426 (M + H +).

5-クロロ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4']ビピリジン
クロロホルム(2.4ml)中のtert-ブチル 5-クロロ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジン-1'-カルボキシレート(50mg)の溶液を塩化水素(ジオキサン中4N；0.8ml)と混合し、13時間後、混合物を濃縮した。これにより、分子量194.67の生成物(C10H11ClN2)を得た；MS(ESI)：195(M+H+)。 5-chloro-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro- [2,4'] bipyridine tert-butyl 5-chloro-3 ', 6'-dihydro-2'H in chloroform (2.4 ml) A solution of-[2,4 '] bipyridine-1'-carboxylate (50 mg) was mixed with hydrogen chloride (4N in dioxane; 0.8 ml) and after 13 hours the mixture was concentrated. This resulted in the product with the molecular weight of 194.67 (C10H11ClN2); MS (ESI): 195 (M + H +).

tert-ブチル 5-クロロ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジン-1'-カルバメート
DMF(窒素で脱ガスした；4.5ml)中の2-ブロモ-5-クロロピリジン(131mg)の溶液を、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルバメート(Eastwood, Paul R., tetrahedron Lett, 41, 19, 2000, 3705-3708；200mg)、炭酸カリウム(0.265g)およびPd(dppf)Cl2(50mg)の混合物に加えた。混合物を80℃で8時間加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：ヘプタン/酢酸エチル(2％)/ジクロロメタン(5％)、次いでヘプタン/酢酸エチル(5％)/ジクロロメタン(5％))により精製した。 tert-butyl 5-chloro-3 ', 6'-dihydro-2'H- [2,4'] bipyridine-1'-carbamate
A solution of 2-bromo-5-chloropyridine (131 mg) in DMF (degassed with nitrogen; 4.5 ml) was added to tert-butyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3, 2] Dioxaborolan-2-yl) -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carbamate (Eastwood, Paul R., tetrahedron Lett, 41, 19, 2000, 3705-3708; 200 mg), potassium carbonate (0.265 g ) And Pd (dppf) Cl 2 (50 mg). The mixture was heated at 80 ° C. for 8 hours. After cooling, the mixture was diluted with dichloromethane and washed with sodium carbonate solution and water. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography (silica gel, mobile phase: heptane / ethyl acetate (2%) / dichloromethane (5%), then heptane / ethyl acetate (5%) / dichloromethane (5%)).

実施例313
5-(2-アミノ-4-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]アミド

Figure 2006517563
5-(2-ニトロ-4-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]アミドを方法Bにより水素化した。これにより、分子量404.22の生成物(C24H28N4O2)を得た；MS(ESI)：405(M+H+)。 Example 313
5- (2-Amino-4-methylphenyl) furan-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] amide
Figure 2006517563
 5- (2-Nitro-4-methylphenyl) furan-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] amide was hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 404.22 (C24H28N4O2); MS (ESI): 405 (M + H +).

実施例314
5-(2-アセチルアミノ-4-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド

Figure 2006517563
方法Qにより、5-(2-アミノ-4-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]アミドを塩化アセチルと反応させた。これにより、分子量446.23の生成物(C26H30N4O3)を得た；MS(ESI)：447(M+H+)。 Example 314
5- (2-acetylamino-4-methylphenyl) furan-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
Figure 2006517563
 According to Method Q, 5- (2-amino-4-methylphenyl) furan-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] amide was reacted with acetyl chloride. This resulted in the product with the molecular weight of 446.23 (C26H30N4O3); MS (ESI): 447 (M + H +).

実施例315
5-(2-イソブチリルアミノ-4-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミド

Figure 2006517563
方法Qにより、5-(2-アミノ-4-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]アミドを塩化イソブチリルと反応させた。これにより、分子量474.26の生成物(C28H34N4O3)を得た；MS(ESI)：475(M+H+)。 Example 315
5- (2-Isobutyrylamino-4-methylphenyl) furan-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
Figure 2006517563
 According to Method Q, 5- (2-amino-4-methylphenyl) furan-2-carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] amide was reacted with isobutyryl chloride. This resulted in the product with the molecular weight of 474.26 (C28H34N4O3); MS (ESI): 475 (M + H +).

実施例316
5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]メチルアミド

Figure 2006517563
ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-メチルアミド(44.4mg)および2,5-ジクロロピリジン(60mg)を160℃で15分間加熱した。o-キシレン(0.5ml)を加え、160℃で2時間加熱を続けた。冷却した粗製混合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル/アンモニア(メタノール中7N))により精製した。これにより、分子量442.01の生成物(C24H32ClN5O)を得た；MS(ESI)：442(M+H+)。 Example 316
5'-Chloro-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylamide
Figure 2006517563
 Piperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -methylamide (44.4 mg) and 2,5-dichloropyridine (60 mg) were heated at 160 ° C. for 15 minutes. o-Xylene (0.5 ml) was added and heating was continued at 160 ° C. for 2 hours. The cooled crude mixture was purified by chromatography (silica gel, eluent: ethyl acetate / ammonia (7N in methanol)). This resulted in the product with the molecular weight of 442.01 (C24H32ClN5O); MS (ESI): 442 (M + H +).

ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]メチルアミド
方法Gにより、tert-ブチル 4-｛[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]メチルカルバモイル｝-ピペリジン-1-カルボキシレートをトリフルオロ酢酸で処理した。これにより、分子量330.48の生成物(C19H30N4O)を得た；MS(ESI)：331(M+H+)。
ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]-アミドを同様に製造することができる。 Piperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] methylamide According to Method G, tert-butyl 4-{[4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] methyl Carbamoyl} -piperidine-1-carboxylate was treated with trifluoroacetic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 330.48 (C19H30N4O); MS (ESI): 331 (M + H +).
Piperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] -amide can be prepared analogously.

tert-ブチル 4-｛[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]メチルカルバモイル｝-ピペリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(15ml)中のN-Boc-ピペリジン-4-カルボン酸(550mg)およびピリジン(0.47ml)の溶液を塩化チオニル(0.21ml)と混合し、30分後、ジメチル[1-(4-メチルアミノフェニル)ピロリジン-3-イル]アミン(0.5g)、トリエチルアミン(1.17ml)、DMAP(0.44g)およびジクロロメタン(10ml)の溶液を滴下して加えた。16時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル/アンモニア(メタノール中7N))により精製した。これにより、分子量430.60の生成物(C24H38N4O3)を得た；MS(ESI)：431(M+H+)。
tert-ブチル 4-｛[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]カルバモイル｝ピペリジン-1-カルボキシレートを同様に製造することができる。 tert-Butyl 4-{[4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] methylcarbamoyl} -piperidine-1-carboxylate N-Boc-piperidine-4-carboxylic acid (550 mg in dichloromethane (15 ml)) ) And pyridine (0.47 ml) were mixed with thionyl chloride (0.21 ml) and after 30 minutes dimethyl [1- (4-methylaminophenyl) pyrrolidin-3-yl] amine (0.5 g), triethylamine (1.17 ml), DMAP (0.44 g) and dichloromethane (10 ml) were added dropwise. After 16 hours, the mixture was diluted with dichloromethane, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by chromatography (silica gel, eluent: ethyl acetate / ammonia (7N in methanol)). This resulted in the product with the molecular weight of 430.60 (C24H38N4O3); MS (ESI): 431 (M + H +).
tert-Butyl 4-{[4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] carbamoyl} piperidine-1-carboxylate can be prepared analogously.

以下の実施例を同様に製造した。

Figure 2006517563
The following examples were prepared similarly.
Figure 2006517563

実施例320
3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド

Figure 2006517563
ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-アミド(30mg)および2-クロロピリジン(90mg)を、160℃で2時間加熱した。2-クロロピリジン(0.2ml)を加え、混合物を再び160℃で4時間加熱した。冷却した粗製混合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル/アンモニア(メタノール中3N))により精製した。これにより、分子量393.54の生成物(C23H31N5O)を得た；MS(ESI)：394(M+H+)。 Example 320
3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
Figure 2006517563
 Piperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -amide (30 mg) and 2-chloropyridine (90 mg) were heated at 160 ° C. for 2 hours. 2-Chloropyridine (0.2 ml) was added and the mixture was heated again at 160 ° C. for 4 hours. The cooled crude mixture was purified by chromatography (silica gel, eluent: ethyl acetate / ammonia (3N in methanol)). This resulted in the product with the molecular weight of 393.54 (C23H31N5O); MS (ESI): 394 (M + H +).

以下の実施例を同様に製造した。

Figure 2006517563
The following examples were prepared similarly.
Figure 2006517563

実施例323
5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミド

Figure 2006517563
ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド(30mg)、2,5-ジクロロピリジン(30mg)およびトリブチルアミン(0.2ml)を160℃で2時間加熱した。冷却した粗製混合物をヘプタンで洗浄し、クロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル/アンモニア(メタノール中3N))により精製した。これにより、分子量427.98の生成物(C23H30ClN5O)を得た；MS(ESI)：428(M+H+)。 Example 323
5'-Chloro-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2 '] bipyridinyl-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
Figure 2006517563
 Piperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide (30 mg), 2,5-dichloropyridine (30 mg) and tributylamine (0.2 ml) heated at 160 ° C. for 2 hours did. The cooled crude mixture was washed with heptane and purified by chromatography (silica gel, eluent: ethyl acetate / ammonia (3N in methanol)). This resulted in the product with the molecular weight of 427.98 (C23H30ClN5O); MS (ESI): 428 (M + H +).

実施例324
1-(4-クロロ-2-シアノフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド

Figure 2006517563
実施例323に記載したようにして、ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを2,5-ジクロロベンゾニトリルと反応させた。これにより、分子量452.00の生成物(C25H30ClN5O)を得た；MS(ESI)：452(M+H+)。 Example 324
1- (4-Chloro-2-cyanophenyl) piperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide
Figure 2006517563
 Piperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide was reacted with 2,5-dichlorobenzonitrile as described in Example 323. This resulted in the product with the molecular weight of 452.00 (C25H30ClN5O); MS (ESI): 452 (M + H +).

実施例325
1-(2-アセチルアミノ-4-クロロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]メチルアミド

Figure 2006517563
炭素上パラジウム(10％；10mg)を、氷酢酸(5ml)中の1-(4-クロロ-2-ニトロ-フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]メチルアミド(50mg)の溶液に加えた。この溶液を水素雰囲気下(1 bar)で撹拌し、無水酢酸(14μl)を加えた。1時間後、更に無水酢酸(6μl)を加え、混合物を15分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル/アンモニア(メタノール中7N))により精製した。これにより、分子量498.07の生成物(C27H36ClN5O2)を得た；MS(ESI)：498(M+H+)。 Example 325
1- (2-acetylamino-4-chlorophenyl) piperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylamide
Figure 2006517563
 Palladium on carbon (10%; 10 mg) was added to 1- (4-chloro-2-nitro-phenyl) piperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl] in glacial acetic acid (5 ml). ) Phenyl] methylamide (50 mg) was added. The solution was stirred under a hydrogen atmosphere (1 bar) and acetic anhydride (14 μl) was added. After 1 hour, more acetic anhydride (6 μl) was added and the mixture was stirred for 15 minutes. The suspension was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by chromatography (silica gel, eluent: ethyl acetate / ammonia (7N in methanol)). This resulted in the product with the molecular weight of 498.07 (C27H36ClN5O2); MS (ESI): 498 (M + H +).

以下の実施例を同様に製造した。

Figure 2006517563
The following examples were prepared similarly.
Figure 2006517563

実施例329
(R)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)アセトアミド

Figure 2006517563
炭酸セシウム(100mg)および4-フェニルピペリジン(48mg)を、アセトニトリル(5ml)およびDMF(1ml)中の(R)-2-クロロ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アセトアミド(80mg)の溶液に加え、混合物を65℃で12時間維持した。混合物から揮発性画分を除去し、残留物を水およびジクロロメタンの間に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：メタノール/ジクロロメタン)により精製した。これにより、分子量406.58の生成物(C25H34N4O)を得た；MS(ESI)：407(M+H+)。
別法として、炭酸カリウムまたはピリジンを補助塩基として使用し、触媒としてヨウ化カリウムを加えるか、またはマイクロ波装置中で150℃で反応を行うことができる。 Example 329
(R) -N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -2- (4-phenylpiperidin-1-yl) acetamide
Figure 2006517563
 Cesium carbonate (100 mg) and 4-phenylpiperidine (48 mg) were added to (R) -2-chloro-N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) in acetonitrile (5 ml) and DMF (1 ml). Phenyl] acetamide (80 mg) was added to the solution and the mixture was maintained at 65 ° C. for 12 hours. Volatile fractions were removed from the mixture and the residue was partitioned between water and dichloromethane. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography (silica gel, eluent: methanol / dichloromethane). This resulted in the product with the molecular weight of 406.58 (C25H34N4O); MS (ESI): 407 (M + H +).
Alternatively, potassium carbonate or pyridine can be used as an auxiliary base and potassium iodide can be added as a catalyst or the reaction can be carried out at 150 ° C. in a microwave apparatus.

(R)-2-クロロ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アセトアミド
トリエチルアミン(2.03g)をジクロロメタン(120ml)中の(R)-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-ジメチルアミン(3.15g)の溶液に加え、次いでクロロアセチルクロリド(2.26g)を滴下して加えた。3時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：メタノール/ジクロロメタン)により精製した。これにより、分子量281.79の生成物(C14H20ClN3O)を得た；MS(ESI)：282(M+H+)。
以下の化合物を同様にして得た：
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-クロロアセトアミド2-クロロ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アセトアミド
(R)-2-クロロ-N-[6-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アセトアミド (R) -2-Chloro-N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] acetamide Triethylamine (2.03 g) in (R)-[1- (4-amino Phenyl) pyrrolidin-3-yl] -dimethylamine (3.15 g) was added followed by chloroacetyl chloride (2.26 g) dropwise. After 3 hours, the mixture was diluted with dichloromethane and washed with water and brine. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography (silica gel, eluent: methanol / dichloromethane). This resulted in the product with the molecular weight of 281.79 (C14H20ClN3O); MS (ESI): 282 (M + H +).
The following compounds were obtained analogously:
N- {4- [3- (acetylmethylamino) pyrrolidin-1-yl] phenyl} -2-chloroacetamide 2-chloro-N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] acetamide
(R) -2-Chloro-N- [6- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] acetamide

以下の実施例を、実施例329に記載した方法と同様に製造した：

Figure 2006517563
The following examples were prepared similarly to the method described in Example 329:
Figure 2006517563

実施例340
(R)-4-ベンジルピペリジン-1-カルボン酸 [6-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-アミド

Figure 2006517563
(R)-6-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミンをDMF(0.5ml)中のカルボニルジイミダゾール(53mg)の溶液に0℃で加えた。15分後、4-ベンジルピペリジン(57mg)を加え、混合物を90℃で1時間加熱した。冷却した混合物から揮発性画分を除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：メタノール/ジクロロメタン)により精製した。これにより、分子量407.56の生成物(C24H33N5O)を得た；MS(ESI)：408(M+H+)。 Example 340
(R) -4-Benzylpiperidine-1-carboxylic acid [6- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] -amide
Figure 2006517563
 (R) -6- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) pyridin-3-ylamine was added at 0 ° C. to a solution of carbonyldiimidazole (53 mg) in DMF (0.5 ml). After 15 minutes, 4-benzylpiperidine (57 mg) was added and the mixture was heated at 90 ° C. for 1 hour. Volatile fractions were removed from the cooled mixture. The residue was purified by chromatography (silica gel, eluent: methanol / dichloromethane). This resulted in the product with the molecular weight of 407.56 (C24H33N5O); MS (ESI): 408 (M + H +).

以下の実施例を同様に製造した：

Figure 2006517563
The following examples were prepared similarly:
Figure 2006517563

実施例348
(R)-4-シクロプロピルメトキシ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-ベンズアミド

Figure 2006517563
方法Bにより、(R)-4-ベンジルオキシ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]ベンズアミドを脱ベンジル水素化した。得られた(R)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-4-ヒドロキシベンズアミドを、方法Hにより、シクロプロピルメチルブロミドを用いてアルキル化した。これにより、分子量397.50の生成物(C23H28N3O2)を得た；MS(ESI)：398(M+H+)。 Example 348
(R) -4-cyclopropylmethoxy-N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -3-fluorophenyl] -benzamide
Figure 2006517563
 By Method B, (R) -4-benzyloxy-N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -3-fluorophenyl] benzamide was debenzylhydrogenated. The resulting (R) -N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -3-fluorophenyl] -4-hydroxybenzamide was alkylated by Method H with cyclopropylmethyl bromide . This resulted in the product with the molecular weight of 395.50 (C23H28N3O2); MS (ESI): 398 (M + H +).

以下の実施例を、方法Hにより同様にして得た：

Figure 2006517563
The following examples were obtained analogously by method H:
Figure 2006517563

実施例352
(R)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-4-(ピリジン-2-イルオキシ)ベンズアミド

Figure 2006517563
方法Rにより、(R)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-4-ヒドロキシベンズアミドを2-クロロピリジンと反応させた。これにより、分子量434.52の生成物(C25H27N4O2)を得た；MS(ESI)：435(M+H+)。 Example 352
(R) -N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -3-fluorophenyl] -4- (pyridin-2-yloxy) benzamide
Figure 2006517563
 By method R, (R) -N- [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) -3-fluorophenyl] -4-hydroxybenzamide was reacted with 2-chloropyridine. This resulted in the product with the molecular weight of 434.52 (C25H27N4O2); MS (ESI): 435 (M + H +).

実施例353〜実施例507
方法Aにより、様々なピロリジニルアニリンを様々なアミンと反応させた。得られた生成物を表6にまとめた。 Example 353 to Example 507
According to Method A, various pyrrolidinylanilines were reacted with various amines. The resulting products are summarized in Table 6.

実施例508〜実施例1130
方法Eにより、様々なピロリジニルアニリンを様々な酸と反応させた。得られた生成物を表7にまとめた。 Example 508 to Example 1130
According to Method E, various pyrrolidinylanilines were reacted with various acids. The resulting products are summarized in Table 7.

実施例1131〜実施例1232
方法Oにより、様々な(ヘテロ)アリールハライドを様々なボロン酸と反応させた。得られた生成物を表8にまとめた。 Example 1131 to Example 1232
According to Method O, various (hetero) aryl halides were reacted with various boronic acids. The resulting products are summarized in Table 8.

実施例1233〜実施例1237
方法Jにより、様々なアリールハライドを様々なアセチレンと反応させた。得られた生成物を表9にまとめた。 Example 1233 to Example 1237
According to Method J, various aryl halides were reacted with various acetylenes. The resulting products are summarized in Table 9.

実施例1238〜実施例1403
方法Nにより、様々なアミノピロリジンおよびＮ−アリールピロリジノンを様々なアルデヒド、ケトンおよびアミンと反応させた。得られた生成物を表10にまとめた。 Example 1238 to Example 1403
By Method N, various aminopyrrolidines and N-arylpyrrolidinones were reacted with various aldehydes, ketones and amines. The resulting products are summarized in Table 10.

実施例1404〜実施例1423
方法Eにより、様々なアミノピロリジンをホルムアルデヒドで還元的メチル化した。得られた生成物を表11にまとめた。 Example 1404 to Example 1423
According to Method E, various aminopyrrolidines were reductively methylated with formaldehyde. The resulting products are summarized in Table 11.

実施例1424〜実施例1443
方法Fにより、様々なアミドをアルキル化した。得られた生成物を表12にまとめた。 Example 1424-Example 1443
Various amides were alkylated by Method F. The resulting products are summarized in Table 12.

実施例1444〜実施例1618
方法Gにより、様々なtert-ブチルカルバメートを分解した。得られた生成物を表13にまとめた。 Example 1444-Example 1618
Method G decomposed various tert-butyl carbamates. The resulting products are summarized in Table 13.

Figure 2006517563
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中間体として必要なピロリジニルアニリンの合成
[1-(4-アミノ-2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
方法C-a
3-ジメチルアミノピロリジン(0.34g)を、DMF(5ml)中の2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.52g)の溶液にゆっくりと加えた。1時間後、酢酸エチル(30ml)を反応混合物に加え、これを10％塩酸(2x20ml)で抽出したた。水性相を酢酸エチル(2x20ml)で洗浄し、10％アンモニアでpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出した。黄色溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター中で濃縮した。次いで、残留物をジクロロメタン(50ml)中に溶解し、亜鉛(10g)を加え、氷酢酸(5ml)を氷中で冷却しながらゆっくりと滴下して加えた。懸濁液を15分間撹拌し、濾過し、10％アンモニア(2x20ml)で洗浄し、濃縮した。これにより、分子量239.75の生成物(C12H18ClN3)を得た；MS(ESI)：239(M+H+)、240(M+H+)。 Synthesis of pyrrolidinylaniline required as an intermediate
[1- (4-Amino-2-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] dimethylamine Method Ca
3-Dimethylaminopyrrolidine (0.34 g) was slowly added to a solution of 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene (0.52 g) in DMF (5 ml). After 1 hour, ethyl acetate (30 ml) was added to the reaction mixture, which was extracted with 10% hydrochloric acid (2 × 20 ml). The aqueous phase was washed with ethyl acetate (2 × 20 ml), adjusted to pH> 10 with 10% ammonia and extracted with ethyl acetate. The yellow solution was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in a rotary evaporator. The residue was then dissolved in dichloromethane (50 ml), zinc (10 g) was added and glacial acetic acid (5 ml) was added slowly dropwise while cooling in ice. The suspension was stirred for 15 minutes, filtered, washed with 10% ammonia (2 × 20 ml) and concentrated. This gave a product with a molecular weight of 239.75 (C12H18ClN3); MS (ESI): 239 (M + H +), 240 (M + H +).

5-アミノ-2-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル
ジメチルアミノピロリジンを2-フルオロ-5-ニトロベンゾニトリルで処理し、続けて方法C-aにより還元した。これにより、分子量230.32の生成物(C13H18N4)を得た；MS(ESI)：231(M+H+)。 5-Amino-2- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) benzonitrile Dimethylaminopyrrolidine was treated with 2-fluoro-5-nitrobenzonitrile and subsequently reduced by method Ca. This resulted in the product with the molecular weight of 230.32 (C13H18N4); MS (ESI): 231 (M + H +).

[1-(4-アミノ-3-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
ジメチルアミノピロリジンを3-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼンで処理し、続けて方法C-aにより還元した。これにより、分子量239.75の生成物(C12H18ClN3)を得た；MS(ESI)：239(M+H+)、240(M+H+)。 [1- (4-Amino-3-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] dimethylamine Dimethylaminopyrrolidine was treated with 3-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene and subsequently reduced by method Ca. This gave a product with a molecular weight of 239.75 (C12H18ClN3); MS (ESI): 239 (M + H +), 240 (M + H +).

[1-(4-アミノ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
ジメチルアミノピロリジンを4-フルオロ-2-メチル-1-ニトロベンゼンで処理し、続けて方法C-aにより還元した。これにより、分子量219.33の生成物(C13H21N3)を得た；MS(ESI)：220(M+H+)。 [1- (4-Amino-3-methylphenyl) pyrrolidin-3-yl] dimethylamine Dimethylaminopyrrolidine was treated with 4-fluoro-2-methyl-1-nitrobenzene and subsequently reduced by method Ca. This resulted in the product with the molecular weight of 219.33 (C13H21N3); MS (ESI): 220 (M + H +).

tert-ブチル(R)-[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
方法C-b
tert-ブチル(R)-(+)-ピロリジン-3-イルカルバメート(1.86g)を、DMF(10ml)中の3,4-ジフルオロニトロベンゼン(1.59g)および炭酸カリウム(2.8g)の懸濁液にゆっくりと加えた。10分後、酢酸エチル(50ml)を加え、分離漏斗中で、混合物を水(3x50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をDMF(10ml)中に溶解し、水素化ナトリウム(0.48g)を加えた。次いで、15分後、ヨウ化メチル(1.41g)を氷中で冷却しながら加えた。30分後、酢酸エチル(50ml)を加え、分離漏斗中で、混合物を水(3x50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで物質を方法Bについて記載したように処理した。これにより、分子量309.39の生成物(C16H24FN3O2)を得た；MS(ESI)：310(M+H+)。
tert-ブチル(S)-[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートを同様にして得た。 tert-Butyl (R)-[1- (4-amino-2-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate Method Cb
tert-Butyl (R)-(+)-pyrrolidin-3-ylcarbamate (1.86 g) in suspension of 3,4-difluoronitrobenzene (1.59 g) and potassium carbonate (2.8 g) in DMF (10 ml) Slowly added to. After 10 minutes, ethyl acetate (50 ml) was added and the mixture was washed with water (3 × 50 ml) in a separatory funnel, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dissolved in DMF (10 ml) and sodium hydride (0.48 g) was added. Then, after 15 minutes, methyl iodide (1.41 g) was added with cooling in ice. After 30 minutes, ethyl acetate (50 ml) was added and the mixture was washed with water (3 × 50 ml) in a separatory funnel, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The material was then processed as described for Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 309.39 (C16H24FN3O2); MS (ESI): 310 (M + H +).
tert-Butyl (S)-[1- (4-amino-2-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate was obtained similarly.

tert-ブチル(R)-[1-(2-フルオロ-4-イソプロピルアミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
方法Nにより、tert-ブチル(R)-[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートを、アセトンを用いて、還元剤としてトリアセトキシボロヒドリドを用いてアルキル化した。これにより、分子量351.47の生成物(C19H30FN3O2)を得た；MS(ESI)：352(M+H+)。 tert-butyl (R)-[1- (2-fluoro-4-isopropylaminophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate tert-butyl (R)-[1- (4-amino-2-) Fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate was alkylated using acetone and triacetoxyborohydride as the reducing agent. This resulted in the product with the molecular weight of 351.47 (C19H30FN3O2); MS (ESI): 352 (M + H +).

tert-ブチル(R)-[1-(2-フルオロ-4-シクロブチルアミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチル-カルバメート
方法Nにより、tert-ブチル(R)-[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートを、シクロブタノンを用いて、還元剤としてトリアセトキシボロヒドリドを用いてアルキル化した。これにより、分子量363.48の生成物(C20H30FN3O2)を得た；MS(ESI)：364(M+H+)。 tert-Butyl (R)-[1- (2-fluoro-4-cyclobutylaminophenyl) pyrrolidin-3-yl] methyl-carbamate According to Method N, tert-butyl (R)-[1- (4-amino- 2-Fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate was alkylated using cyclobutanone with triacetoxyborohydride as the reducing agent. This resulted in the product with the molecular weight of 363.48 (C20H30FN3O2); MS (ESI): 364 (M + H +).

tert-ブチル(R)-[1-(2-フルオロ-4-メチルアミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
tert-ブチル(R)-｛1-[4-(ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ)-2-フルオロフェニル]ピロリジン-3-イル｝-メチルカルバメートを、方法Bについて記載したように処理した。これにより、分子量323.41の生成物(C17H26FN3O2)を得た；MS(ESI)：324(M+H+)。 tert-Butyl (R)-[1- (2-fluoro-4-methylaminophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
tert-Butyl (R)-{1- [4- (benzyloxycarbonylmethylamino) -2-fluorophenyl] pyrrolidin-3-yl} -methylcarbamate was treated as described for Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 323.41 (C17H26FN3O2); MS (ESI): 324 (M + H +).

tert-ブチル(R)-｛1-[4-(ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ)-2-フルオロフェニル]ピロリジン-3-イル｝-メチルカルバメート
tert-ブチル(R)-(+)-[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート(0.93g)を、ジクロロメタン(30ml)中のN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(2.49g)の溶液に加えた。12時間後、混合物を水(2(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリルから再結晶化した。このようにして得られた生成物をDMF(10ml)中に溶解し、水素化ナトリウム(0.24g)を加えた。15分後、ヨウ化メチル(0.71g)を氷中で冷却しながら加えた。15分後、酢酸エチル(50ml)を加え、混合物を水(3x30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。これにより、分子量457.55の生成物(C25H32FN3O4)を得た；MS(ESI)：458(M+H+)。 tert-Butyl (R)-{1- [4- (benzyloxycarbonylmethylamino) -2-fluorophenyl] pyrrolidin-3-yl} -methylcarbamate
tert-Butyl (R)-(+)-[1- (4-amino-2-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate (0.93 g) was dissolved in N- (benzyloxycarbonyl) in dichloromethane (30 ml). Oxy) succinimide (2.49 g) was added to the solution. After 12 hours, the mixture was washed with water (2 (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was recrystallized from acetonitrile. The product thus obtained was DMF ( Sodium hydride (0.24 g) was added and after 15 minutes methyl iodide (0.71 g) was added while cooling in ice, 15 minutes later, ethyl acetate (50 ml) was added. The mixture was washed with water (3 × 30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated, which gave the product with molecular weight 457.55 (C25H32FN3O4); MS (ESI): 458 (M + H +).

(R)-[1-(2-フルオロ-4-メチルアミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
方法Gにより、(R)-｛1-[4-(ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ)-2-フルオロフェニル]ピロリジン-3-イル｝メチルカルバミン酸 tert-ブチルエステルを処理し、得られたアミンを方法Mによりメチル化した。最後に、方法Bにより水素化を行った。これにより、分子量237.32の生成物(C13H20FN3)を得た；MS(ESI)：238(M+H+)。
ジメチル-[1-(4-メチルアミノフェニル)ピロリジン-3-イル]アミンを同様に製造することができる。 (R)-[1- (2-Fluoro-4-methylaminophenyl) pyrrolidin-3-yl] dimethylamine According to Method G, (R)-{1- [4- (benzyloxycarbonylmethylamino) -2- Fluorophenyl] pyrrolidin-3-yl} methylcarbamic acid tert-butyl ester was treated and the resulting amine was methylated by Method M. Finally, hydrogenation was performed by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 237.32 (C13H20FN3); MS (ESI): 238 (M + H +).
Dimethyl- [1- (4-methylaminophenyl) pyrrolidin-3-yl] amine can be prepared analogously.

2-ジメチルアミノ-N-[1-(2-フルオロ-4-メチルアミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド
方法Gにより、(R)-｛1-[4-(ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ)-2-フルオロフェニル]ピロリジン-3-イル｝メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを処理し、得られたアミンを方法EによりN,N-ジメチルグリシンと反応させた。最後に、方法Bにより水素化を行った。これにより、分子量308.40の生成物(C16H25FN4O)を得た；MS(ESI)：309(M+H+)。 2-Dimethylamino-N- [1- (2-fluoro-4-methylaminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide According to Method G, (R)-{1- [4- (benzyloxycarbonyl) Methylamino) -2-fluorophenyl] pyrrolidin-3-yl} methyl-carbamic acid tert-butyl ester was treated and the resulting amine was reacted with N, N-dimethylglycine by Method E. Finally, hydrogenation was performed by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 308.40 (C16H25FN4O); MS (ESI): 309 (M + H +).

tert-ブチル (R)-[1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
方法C-bにより、2,4-ジフルオロニトロベンゼンをtert-ブチル(R)-(+)-ピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、メチル化し、次いで水素化した。これにより、分子量309.39の生成物(C16H24FN3O2)を得た；MS(ESI)：310(M+H+)。 tert-Butyl (R)-[1- (4-Amino-3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate By method Cb, 2,4-difluoronitrobenzene is tert-butyl (R)-(+)- Treated with pyrrolidin-3-ylcarbamate, methylated and then hydrogenated. This resulted in the product with the molecular weight of 309.39 (C16H24FN3O2); MS (ESI): 310 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
方法C-c
tert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメート(1.86g)を、DMF(10ml)中の4-フルオロ-1-ニトロナフタレン(1.91g)および炭酸カリウム(2.8g)の懸濁液にゆっくりと加えた。10分後、酢酸エチル(50ml)を加え、混合物を分離漏斗中で水(3x50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、この物質を方法Bについて記載したように処理した。これにより、分子量341.46の生成物(C20H27N3O2)を得た；MS(ESI)：342(M+H+)。 tert-Butyl [1- (4-aminonaphthalen-1-yl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate Method Cc
tert-Butylmethylpyrrolidin-3-ylcarbamate (1.86 g) was slowly added to a suspension of 4-fluoro-1-nitronaphthalene (1.91 g) and potassium carbonate (2.8 g) in DMF (10 ml). . After 10 minutes, ethyl acetate (50 ml) was added and the mixture was washed with water (3 × 50 ml) in a separatory funnel, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This material was then treated as described for Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 341.46 (C20H27N3O2); MS (ESI): 342 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-aにより還元した。これにより、分子量370.29の生成物(C16H24BrN3O2)を得た；MS(ESI)：370(M+H+)、372(M+H+)。 tert-butyl [1- (4-amino-3-bromophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
2-Bromo-4-fluoro-1-nitrobenzene was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-ylcarbamate and then reduced by Method Ca. This gave a product with a molecular weight of 370.29 (C16H24BrN3O2); MS (ESI): 370 (M + H +), 372 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-シアノ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-aにより還元した。これにより、分子量316.41の生成物(C17H24N4O2)を得た；MS(ESI)：317(M+H+)。 tert-Butyl [1- (4-amino-3-cyanophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
2-Cyano-4-fluoro-1-nitrobenzene was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-yl-carbamate and then reduced by Method Ca. This resulted in the product with the molecular weight of 316.41 (C17H24N4O2); MS (ESI): 317 (M + H +).

tert-ブチル [1-(5-アミノ-6-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロピリジンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-cにより還元した。これにより、分子量326.83の生成物(C15H23ClN4O2)を得た；MS(ESI)：326(M+H+)、327(M+H+)。 tert-Butyl [1- (5-amino-6-chloropyridin-2-yl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
2-Chloro-6-fluoro-3-nitropyridine was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-ylcarbamate and then reduced by Method Cc. This resulted in the product with a molecular weight of 326.83 (C15H23ClN4O2); MS (ESI): 326 (M + H +), 327 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-2,3-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2,3,4-トリフルオロニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-cにより還元した。これにより、分子量327.38の生成物(C16H23F2N3O2)を得た；MS(ESI)：328(M+H+)。 tert-Butyl [1- (4-amino-2,3-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
2,3,4-Trifluoronitrobenzene was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-ylcarbamate and then reduced by Method Cc. This resulted in the product with the molecular weight of 327.38 (C16H23F2N3O2); MS (ESI): 328 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-2-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
3-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-aにより還元した。これにより、分子量370.29の生成物(C16H24BrN3O2)を得た；MS(ESI)：370(M+H+)、372(M+H+)。 tert-Butyl [1- (4-amino-2-bromophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
3-Bromo-4-fluoro-1-nitrobenzene was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-ylcarbamate and then reduced by Method Ca. This gave a product with a molecular weight of 370.29 (C16H24BrN3O2); MS (ESI): 370 (M + H +), 372 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
3,4,5-トリフルオロニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量327.38の生成物(C16H23F2N3O2)を得た；MS(ESI)：328(M+H+)。 tert-Butyl [1- (4-amino-2,6-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
3,4,5-trifluoronitrobenzene was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-yl-carbamate and then hydrogenated by Method Cc. This resulted in the product with the molecular weight of 327.38 (C16H23F2N3O2); MS (ESI): 328 (M + H +).

tert-ブチル(R)-[1-(4-アミノ-2-ヒドロキシメチルフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)メタノールをtert-ブチル(R)-(+)-ピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量307.40の生成物(C16H25N3O3)を得た；MS(ESI)：308(M+H+)。 tert-Butyl (R)-[1- (4-amino-2-hydroxymethylphenyl) pyrrolidin-3-yl] carbamate
(2-Fluoro-5-nitrophenyl) methanol was treated with tert-butyl (R)-(+)-pyrrolidin-3-yl-carbamate and then hydrogenated by Method Cc. This resulted in the product with the molecular weight of 307.40 (C16H25N3O3); MS (ESI): 308 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量311.81の生成物(C15H22ClN3O2)を得た；MS(ESI)：311(M+H+)、312(M+H+)。 tert-butyl [1- (4-amino-2-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
2-Chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-yl-carbamate and then hydrogenated by Method Cc. This gave a product with a molecular weight of 311.81 (C15H22ClN3O2); MS (ESI): 311 (M + H +), 312 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
3,4,6-トリフルオロニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量327.38の生成物(C16H23F2N3O2)を得た；MS(ESI)：328(M+H+)。 tert-Butyl [1- (4-amino-2,5-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
3,4,6-trifluoronitrobenzene was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-ylcarbamate and then hydrogenated by Method Cc. This resulted in the product with the molecular weight of 327.38 (C16H23F2N3O2); MS (ESI): 328 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
tert-ブチル4-フルオロ-3-メチルニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量291.40の生成物(C16H25N3O2)を得た；MS(ESI)：292(M+H+)。 tert-butyl [1- (4-amino-2-methylphenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
tert-Butyl 4-fluoro-3-methylnitrobenzene was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-yl-carbamate and then hydrogenated by Method Cc. This resulted in the product with the molecular weight of 291.40 (C16H25N3O2); MS (ESI): 292 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-3-トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
4-フルオロ-2-トリフルオロメチルニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量345.37の生成物(C16H22F3N3O2)を得た；MS(ESI)：346(M+H+)。 tert-Butyl [1- (4-amino-3-trifluoromethylphenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
4-Fluoro-2-trifluoromethylnitrobenzene was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-yl-carbamate and then hydrogenated by Method Cc. This resulted in the product with the molecular weight of 345.37 (C16H22F3N3O2); MS (ESI): 346 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-2-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2,4-ジフルオロ-3-クロロニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量329.80の生成物(C15H21ClN3O2)を得た；MS(ESI)：329(M+H+)、330(M+H+)。 tert-Butyl [1- (4-amino-2-chloro-3-fluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
2,4-Difluoro-3-chloronitrobenzene was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-yl-carbamate and then hydrogenated by Method Cc. This gave the product with a molecular weight of 329.80 (C15H21ClN3O2); MS (ESI): 329 (M + H +), 330 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-2-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
3-シアノ-4-フルオロニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量302.38の生成物(C16H22N4O2)を得た；MS(ESI)：303(M+H+)。 tert-Butyl [1- (4-amino-2-cyanophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
3-Cyano-4-fluoronitrobenzene was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-yl-carbamate and then hydrogenated by Method Cc. This resulted in the product with the molecular weight of 302.38 (C16H22N4O2); MS (ESI): 303 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
1-クロロ-5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量325.84の生成物(C16H24ClN3O2)を得た；MS(ESI)：325(M+H+)、326(M+H+)。 tert-Butyl [1- (4-amino-5-chloro-2-methylphenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
1-Chloro-5-fluoro-4-methyl-2-nitrobenzene was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-ylcarbamate and then hydrogenated by Method Cc. This gave a product with a molecular weight of 325.84 (C16H24ClN3O2); MS (ESI): 325 (M + H +), 326 (M + H +).

tert-ブチル(R)-[1-(5-アミノピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-クロロ-5-ニトロピリジンをtert-ブチル(R)-(+)-ピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-bにより水素化した。これにより、分子量322.37の生成物(C16H24FN3O2)を得た；MS(ESI)：323(M+H+)。 tert-Butyl (R)-[1- (5-aminopyridin-2-yl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
2-Chloro-5-nitropyridine was treated with tert-butyl (R)-(+)-pyrrolidin-3-yl-carbamate and then hydrogenated by Method Cb. This resulted in the product with the molecular weight of 322.37 (C16H24FN3O2); MS (ESI): 323 (M + H +).

tert-ブチル [1-(5-アミノピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-クロロ-5-ニトロピリジンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量322.37の生成物(C16H24FN3O2)を得た；MS(ESI)：323(M+H+)。 tert-Butyl [1- (5-aminopyridin-2-yl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
2-Chloro-5-nitropyridine was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-yl-carbamate and then hydrogenated by Method Cc. This resulted in the product with the molecular weight of 322.37 (C16H24FN3O2); MS (ESI): 323 (M + H +).

tert-ブチル(R)-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
4-フルオロニトロベンゼンをtert-ブチル(R)-(+)-ピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-bにより水素化した。これにより、分子量291.40の生成物(C16H25N3O2)を得た；MS(ESI)：292(M+H+)。 tert-Butyl (R)-[1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
4-Fluoronitrobenzene was treated with tert-butyl (R)-(+)-pyrrolidin-3-yl-carbamate and then hydrogenated by Method Cb. This resulted in the product with the molecular weight of 291.40 (C16H25N3O2); MS (ESI): 292 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-2-トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
4-フルオロ-3-トリフルオロメチルニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量345.37の生成物(C16H22F3N3O2)を得た；MS(ESI)：346(M+H+)。 tert-Butyl [1- (4-amino-2-trifluoromethylphenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
4-Fluoro-3-trifluoromethylnitrobenzene was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-yl-carbamate and then hydrogenated by Method Cc. This resulted in the product with the molecular weight of 345.37 (C16H22F3N3O2); MS (ESI): 346 (M + H +).

tert-ブチル [1-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量306.419の生成物(C16H26N4O2)を得た；MS(ESI)：306(M+H+)、307(M+H+)。 tert-Butyl [1- (5-amino-4-methylpyridin-2-yl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
2-Chloro-4-methyl-5-nitropyridine was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-ylcarbamate and then hydrogenated by Method Cc. This gave the product with a molecular weight of 306.419 (C16H26N4O2); MS (ESI): 306 (M + H +), 307 (M + H +).

tert-ブチル [1-(5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量306.419の生成物(C16H26N4O2)を得た；MS(ESI)：306(M+H+)、307(M+H+)。 tert-Butyl [1- (5-amino-3-methylpyridin-2-yl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
2-Chloro-3-methyl-5-nitropyridine was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-yl-carbamate and then hydrogenated by Method Cc. This gave the product with a molecular weight of 306.419 (C16H26N4O2); MS (ESI): 306 (M + H +), 307 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-2-ヒドロキシメチルフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)メタノールをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量321.42の生成物(C17H27N3O3)を得た；MS(ESI)：322(M+H+)。 tert-Butyl [1- (4-amino-2-hydroxymethylphenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
(2-Fluoro-5-nitrophenyl) methanol was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-yl-carbamate and then hydrogenated by Method Cc. This resulted in the product with the molecular weight of 321.42 (C17H27N3O3); MS (ESI): 322 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-3-クロロ-2-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリルをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量350.5の生成物(C17H23ClN4O2)を得た；MS(ESI)：350(M+H+)、351(M+H+)。 tert-Butyl [1- (4-amino-3-chloro-2-cyanophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
2-Chloro-6-fluoro-3-nitrobenzonitrile was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-yl-carbamate and then hydrogenated by Method Cc. This gave the product with a molecular weight of 350.5 (C17H23ClN4O2); MS (ESI): 350 (M + H +), 351 (M + H +).

tert-ブチル [1-(4-アミノ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
4-フルオロ-2-メチルニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量291.40の生成物(C16H25N3O2)を得た；MS(ESI)：292(M+H+)。 tert-butyl [1- (4-amino-3-methylphenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate
4-Fluoro-2-methylnitrobenzene was treated with tert-butylmethylpyrrolidin-3-ylcarbamate and then hydrogenated by Method Cc. This resulted in the product with the molecular weight of 291.40 (C16H25N3O2); MS (ESI): 292 (M + H +).

tert-ブチル [1-(5-アミノピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
2-クロロ-5-ニトロピリジンをtert-ブチル(R)-(+)-ピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量278.36の生成物(C14H22N4O2)を得た；MS(ESI)：279(M+H+)。 tert-Butyl [1- (5-aminopyridin-2-yl) pyrrolidin-3-yl] carbamate
2-Chloro-5-nitropyridine was treated with tert-butyl (R)-(+)-pyrrolidin-3-ylcarbamate and then hydrogenated by Method Cc. This resulted in the product with the molecular weight of 278.36 (C14H22N4O2); MS (ESI): 279 (M + H +).

5-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミン
トルエン(20ml)中、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(2g)、3-(ジメチルアミノ)ピロリジン(1.14g)、(R)-(+)2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.5g)、パラジウム(II)アセテート(0.09g)、炭酸セシウム(4.5g)の懸濁液を100℃で3時間加熱した。室温に冷却し、続けて1N塩酸(2x100ml)で抽出した。水性相をアンモニアでpH>10に調整し、酢酸エチル(2x100ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、この物質を方法Bについて記載したように処理した。これにより、分子量206.29の生成物(C11H18FN4)を得た；MS(ESI)：207(M+H+)。 5- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) pyridin-2-ylamine in toluene (20 ml), 5-bromo-2-nitropyridine (2 g), 3- (dimethylamino) pyrrolidine (1.14 g), (R )-(+) 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (0.5 g), palladium (II) acetate (0.09 g), cesium carbonate (4.5 g) Heated at ° C for 3 hours. Cooled to room temperature and subsequently extracted with 1N hydrochloric acid (2 × 100 ml). The aqueous phase was adjusted to pH> 10 with ammonia, extracted with ethyl acetate (2 × 100 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This material was then treated as described for Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 206.29 (C11H18FN4); MS (ESI): 207 (M + H +).

N-[1-(4-アミノフェニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド
trans-N-(4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミドを方法Cにより4-フルオロニトロベンゼンと反応させ、次いで生成物を方法Bにより水素化した。これにより、分子量249.32の生成物(C13H19N3O2)を得た；MS(ESI)：250(M+H+)。 N- [1- (4-Aminophenyl) -4-hydroxypyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide
trans-N- (4-Hydroxypyrrolidin-3-yl) -N-methylacetamide was reacted with 4-fluoronitrobenzene by Method C and then the product was hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 249.32 (C13H19N3O2); MS (ESI): 250 (M + H +).

trans-N-(4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド
tert-ブチル trans-3-ヒドロキシ-4-メチルアミノピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、tetrahedron：Asymmetry 2001, 12, 2989)をピリジン(1.5g)および無水酢酸(0.567g)と混合した。3時間後、高真空下で揮発性画分を除去した。残留物を方法Gにより処理した。これにより、分子量158.20の生成物(C7H14N2O2)を得た；MS(ESI)：159(M+H+)。 trans-N- (4-Hydroxypyrrolidin-3-yl) -N-methylacetamide
tert-Butyl trans-3-hydroxy-4-methylaminopyrrolidine-1-carboxylate (1.0 g, tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2989) was mixed with pyridine (1.5 g) and acetic anhydride (0.567 g). After 3 hours, the volatile fraction was removed under high vacuum. The residue was treated by Method G. This resulted in the product with the molecular weight of 158.20 (C7H14N2O2); MS (ESI): 159 (M + H +).

trans-1-(4-アミノフェニル)-4-ジメチルアミノピロリジン-3-オール
tert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(2.0g、tetrahedron：Asymmetry 2001, 12, 2989)を、ジメチルアミン(40％水溶液、10ml)と12時間撹拌した。混合物を濃縮し、水および酢酸エチルの間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を方法Gにより処理した。得られたアミンを方法Cにより4-フルオロニトロベンゼンと反応させた。得られたニトロ化合物を方法Bにより水素化した。これにより、分子量221の生成物(C12H19N3O)を得た；MS(ESI)：222(M+H+)。 trans-1- (4-Aminophenyl) -4-dimethylaminopyrrolidin-3-ol
tert-Butyl 6-oxa-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (2.0 g, tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2989) was stirred with dimethylamine (40% aqueous solution, 10 ml) for 12 hours. . The mixture was concentrated and partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product was processed by Method G. The resulting amine was reacted with 4-fluoronitrobenzene by Method C. The resulting nitro compound was hydrogenated by Method B. This resulted in the product with a molecular weight of 221 (C12H19N3O); MS (ESI): 222 (M + H +).

[1-(4-アミノフェニル)-4-メトキシピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
別法として、前述の方法において製造されたニトロ化合物を、方法Fによりヨウ化メチルでアルキル化し、次いで方法Bにより水素化することができる。これにより、分子量235の生成物(C13H21N3O)を得た；MS(ESI)：236(M+H+)。 [1- (4-Aminophenyl) -4-methoxypyrrolidin-3-yl] dimethylamine Alternatively, the nitro compound prepared in the foregoing method is alkylated with methyl iodide by Method F and then by Method B Can be hydrogenated. This resulted in the product with a molecular weight of 235 (C13H21N3O); MS (ESI): 236 (M + H +).

[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
ジメチルピロリジン-3-イルアミンを方法Cにより4-フルオロニトロベンゼンと反応させ、次いで生成物を方法Bにより水素化した。これにより、分子量205.31の生成物(C12H19N3)を得た；MS(ESI)：206(M+H+)。 [1- (4-Aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] dimethylamine Dimethylpyrrolidin-3-ylamine was reacted with 4-fluoronitrobenzene by Method C and the product was then hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 205.31 (C12H19N3); MS (ESI): 206 (M + H +).

1-(4-アミノフェニル)-3-ジメチルアミノピロリジン-2-オン
リン酸三ナトリウム(3.56g)をアセトニトリル(30ml)中の4-ニトロアニリン(5.0g)の溶液に加え、0℃で、2-ブロモ-4-クロロブチリルブロミド(11g)を加えた。1時間後、水(10ml)中の水酸化ナトリウム(3.2g)の溶液を加え、混合物を室温で激しく撹拌した。6時間後、同量の水酸化ナトリウム溶液を再度加え、混合物を一晩静置した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物(0.5g)をジメチルアミン(160mg)と共に、トルエン(20ml)中、80℃で3時間加熱した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を方法Bにより水素化した。これにより、分子量219.29の生成物(C12H17N3O)を得た；MS(ESI)：220(M+H+)。
1-(4-アミノフェニル)-3-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル)ピロリジン-2-オンを同様のやり方で得た。 1- (4-Aminophenyl) -3-dimethylaminopyrrolidin-2-one Trisodium phosphate (3.56 g) was added to a solution of 4-nitroaniline (5.0 g) in acetonitrile (30 ml) at 0 ° C. 2-Bromo-4-chlorobutyryl bromide (11 g) was added. After 1 hour, a solution of sodium hydroxide (3.2 g) in water (10 ml) was added and the mixture was stirred vigorously at room temperature. After 6 hours, the same amount of sodium hydroxide solution was added again and the mixture was allowed to stand overnight. The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product (0.5 g) was heated with dimethylamine (160 mg) in toluene (20 ml) at 80 ° C. for 3 hours. The reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product was hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 219.29 (C12H17N3O); MS (ESI): 220 (M + H +).
1- (4-Aminophenyl) -3- (7-azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl) pyrrolidin-2-one was obtained in a similar manner.

4-[3-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル)ピロリジン-1-イル]フェニルアミン
THF(10ml)中の1-(4-ニトロフェニル)-3-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル)ピロリジン-2-オン(0.25g)をボラン-THF錯体(THF中1M、0.83ml)と混合し、還流下で3時間沸騰させた。反応の完了後、混合物を水で希釈し、塩酸(4N)でpH9〜10に調整した。酢酸エチル中に抽出し、乾燥し、有機相を濃縮し、粗生成物を得、これを方法Bにより水素化した。これにより、分子量257.38の生成物(C16H23N3)を得た；MS(ESI)：258(M+H+)。 4- [3- (7-Azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl) pyrrolidin-1-yl] phenylamine
1- (4-Nitrophenyl) -3- (7-azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl) pyrrolidin-2-one (0.25 g) in THF (10 ml) was treated with borane-THF complex (1M in THF 0.83 ml) and boiled under reflux for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was diluted with water and adjusted to pH 9-10 with hydrochloric acid (4N). Extraction into ethyl acetate, drying and concentration of the organic phase gave a crude product, which was hydrogenated by method B. This resulted in the product with the molecular weight of 257.38 (C16H23N3); MS (ESI): 258 (M + H +).

(R)-1'-(4-アミノフェニル)-[1,3']ビピロリジニル-2-オン
tert-ブチル [1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメートを方法Gにより処理した。粗生成物(1.4g)をアセトニトリル(20ml)中に溶解し、リン酸三ナトリウム(0.67g)および4-クロロブチリルクロリド(1.1g)と混合した。2時間後、水(10ml)中の水酸化ナトリウム(0.6g)を加え、混合物を激しく撹拌した。12時間後、同量の水酸化ナトリウム溶液を再度加え、混合物を更に24時間撹拌した。濃縮した反応溶液を水および酢酸エチルの間に分配し、有機相を乾燥し、濃縮した。残留物を方法Bにより水素化した。これにより、分子量245.33の生成物(C14H19N3O)を得た；MS(ESI)：246(M+H+)。 (R) -1 '-(4-Aminophenyl)-[1,3'] bipyrrolidinyl-2-one
tert-Butyl [1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbamate was treated by Method G. The crude product (1.4 g) was dissolved in acetonitrile (20 ml) and mixed with trisodium phosphate (0.67 g) and 4-chlorobutyryl chloride (1.1 g). After 2 hours, sodium hydroxide (0.6 g) in water (10 ml) was added and the mixture was stirred vigorously. After 12 hours, the same amount of sodium hydroxide solution was added again and the mixture was stirred for a further 24 hours. The concentrated reaction solution was partitioned between water and ethyl acetate and the organic phase was dried and concentrated. The residue was hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 245.33 (C14H19N3O); MS (ESI): 246 (M + H +).

1-メチルピペリジン-3-カルボン酸 [(R)-1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルアミド
tert-ブチル(R)-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートを方法Gにより処理し、方法Eにより1-メチルピペリジン-3-カルボン酸と反応させた。最後に、方法Eにより水素化した。これにより、分子量316.45の生成物(C18H28N4O)を得た；MS(ESI)：317(M+H+)。
(R)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-2-ジメチルアミノ-N-メチルアセトアミドを、N,N-ジメチルグリシンを用いて、同様のやり方で得た。 1-Methylpiperidine-3-carboxylic acid [(R) -1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylamide
tert-Butyl (R)-[1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] methylcarbamate was treated by Method G and reacted with 1-methylpiperidine-3-carboxylic acid by Method E. Finally, it was hydrogenated by method E. This resulted in the product with the molecular weight of 316.45 (C18H28N4O); MS (ESI): 317 (M + H +).
(R) -N- [1- (4-Aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -2-dimethylamino-N-methylacetamide was obtained in a similar manner using N, N-dimethylglycine.

N-[(R)-1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-(2-ジエチルアミノエチル)アセトアミド
N-(2-ジエチルアミノエチル)-N-[(R)-1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミドを方法Bにより水素化した。これにより、分子量318.47の生成物(C18H30N4O)を得た；MS(ESI)：319(M+H+)。 N-[(R) -1- (4-Aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -N- (2-diethylaminoethyl) acetamide
N- (2-diethylaminoethyl) -N-[(R) -1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide was hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 318.47 (C18H30N4O); MS (ESI): 319 (M + H +).

N-(2-ジエチルアミノエチル)-N-[(R)-1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド
塩化アセチル(2.9g)を乾燥ジクロロメタン50ml中に溶解し、トリエチルアミン5.3mlと混合し、N,N-ジエチル-N'-[(R)-1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]-エタン-1,2-ジアミン(5.8g)の添加後、室温で30分間撹拌した。続けて、(LCMSによって検査し)、水(10ml)を反応物に加え、混合物をジクロロメタン(2x10ml)で抽出した。合体した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 10：1)により分離した。これにより、分子量348.45の生成物(C18H28N4O3)を得た；MS(ESI)：349(M+H+)。 N- (2-diethylaminoethyl) -N-[(R) -1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide Acetyl chloride (2.9 g) was dissolved in 50 ml of dry dichloromethane and 5.3 ml of triethylamine was dissolved. After mixing, addition of N, N-diethyl-N ′-[(R) -1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] -ethane-1,2-diamine (5.8 g) followed by 30 at room temperature Stir for minutes. Subsequently (checked by LCMS), water (10 ml) was added to the reaction and the mixture was extracted with dichloromethane (2 × 10 ml). The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, the solvent was removed and the crude product was separated by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 10: 1). This resulted in the product with the molecular weight of 348.45 (C18H28N4O3); MS (ESI): 349 (M + H +).

N,N-ジエチル-N'-[(R)-1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]エタン-1,2-ジアミン
方法Gにより、tert-ブチル(2-ジエチルアミノエチル)-[(R)-1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(7.9g)をトリフルオロ酢酸と反応させた。これにより、分子量306.41の生成物(C16H26N4O2)を得た；MS(ESI)：307(M+H+)。 N, N-diethyl-N ′-[(R) -1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] ethane-1,2-diamine According to Method G, tert-butyl (2-diethylaminoethyl)-[ (R) -1- (4-Nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbamate (7.9 g) was reacted with trifluoroacetic acid. This resulted in the product with the molecular weight of 306.41 (C16H26N4O2); MS (ESI): 307 (M + H +).

tert-ブチル(2-ジエチルアミノエチル)-[(R)-1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
tert-ブチル [(R)-1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(6.0g)をN,N-ジメチルホルムアミド50ml中に溶解し、水素化ナトリウム(1.1g)の添加後、室温で30分間撹拌し、次いでクロロエチルジエチルアミン塩酸塩(4.1g)を加えた。続けて、混合物を、水分を除去しながら室温で4時間撹拌した。水(50ml)を添加して反応を停止し、これを酢酸エチル(3x50ml)で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去した。これにより、分子量406.53の生成物(C21H34N4O4)を得た；MS(ESI)：407(M+H+)。 tert-Butyl (2-diethylaminoethyl)-[(R) -1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbamate
tert-Butyl [(R) -1- (4-nitrophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbamate (6.0 g) was dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide and after addition of sodium hydride (1.1 g) Stir at room temperature for 30 minutes, then add chloroethyldiethylamine hydrochloride (4.1 g). Subsequently, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours while removing moisture. Water (50 ml) was added to quench the reaction, it was extracted with ethyl acetate (3 × 50 ml), the combined organic phases were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed. This resulted in the product with the molecular weight of 406.53 (C21H34N4O4); MS (ESI): 407 (M + H +).

ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 モノ-tert-ブチルエステルを方法Eにより、[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させ、次いで、生成物を方法Gにより処理した。これにより、分子量316.45の生成物(C18H28N4O)を得た；MS(ESI)：317(M+H+)。 Piperidine-4-carboxylic acid [4- (3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] amide Piperidine-1,4-dicarboxylic acid mono-tert-butyl ester according to method E, [1- (4-aminophenyl ) Pyrrolidin-3-yl] dimethylamine and then the product was treated by Method G. This resulted in the product with the molecular weight of 316.45 (C18H28N4O); MS (ESI): 317 (M + H +).

中間体として必要なアミンの合成
スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,1'-シクロペンタン]-5-アミン
メタノール(90ml)中のスピロ[5-ニトロ-1,3-ベンゾジオキソール-2,1'-シクロペンタン](8.8g)の溶液を、炭素上パラジウム(10％、0.1g)の存在下で、6 bar下で水素化した。室温で30分後、混合物を濾過し、濃縮した。これにより、分子量191.23の生成物(C11H13NO2)を得た；MS(ESI)：192(M+H+)。 Synthesis of the necessary amine as an intermediate Spiro [1,3-benzodioxole-2,1'-cyclopentane] -5-amine Spiro [5-nitro-1,3-benzodioxyl in methanol (90 ml) Sol-2,1′-cyclopentane] (8.8 g) was hydrogenated under 6 bar in the presence of palladium on carbon (10%, 0.1 g). After 30 minutes at room temperature, the mixture was filtered and concentrated. This resulted in the product with the molecular weight of 191.23 (C11H13NO2); MS (ESI): 192 (M + H +).

スピロ[5-ニトロ-1,3-ベンゾジオキソール-2,1'-シクロペンタン]
ジクロロメタン20ml中のスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,1'-シクロペンタン](8.5g)の溶液を、10℃で65％濃度の硝酸(65ml)に滴下して加えた。5〜10℃で2時間後、混合物を水で希釈し、有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合体した有機相を中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ヘプタンから結晶化した。これにより、分子量221.21の生成物(C11H11NO4)を得た；MS(ESI)：222(M+H+)。 Spiro [5-nitro-1,3-benzodioxole-2,1'-cyclopentane]
A solution of spiro [1,3-benzodioxole-2,1'-cyclopentane] (8.5 g) in 20 ml dichloromethane was added dropwise at 65C to 65% strength nitric acid (65 ml). After 2 hours at 5-10 ° C., the mixture was diluted with water, the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were washed with water until neutral, dried over sodium sulfate, concentrated and crystallized from heptane. This resulted in the product with the molecular weight of 221.21 (C11H11NO4); MS (ESI): 222 (M + H +).

スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,1'-シクロペンタン]
カテコール(11g)およびシクロペンタノン(9ml)を、トルエン(150ml)中で、p-トルエンスルホン酸(0.18g)と共に、ウォータートラップを用いて還流下で加熱した。18時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル 4：1)により精製した。これにより、分子量176.22の生成物(C11H12O2)を得た；MS(ESI)：177(M+H+)。 Spiro [1,3-benzodioxole-2,1'-cyclopentane]
Catechol (11 g) and cyclopentanone (9 ml) were heated under reflux with p-toluenesulfonic acid (0.18 g) in toluene (150 ml) using a water trap. After 18 hours, the mixture was concentrated and purified by chromatography (silica gel, heptane / ethyl acetate 4: 1). This resulted in the product with the molecular weight of 176.22 (C11H12O2); MS (ESI): 177 (M + H +).

5-クロロ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-1'H-[2,4']ビピリジニル-4'-オール
ブチルリチウム(ヘキサン中15％；7.6ml)を、ジエチルエーテル(50ml)中の2-ブロモ-5-クロロピリジン(2.0g)の溶液に-78℃で滴下して加え、1時間後、ジエチルエーテル(10ml)中のN-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジノン(2.1g)の溶液を滴下して加えた。30分後、水を注意深く加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を方法Gにより処理した。これにより、分子量212.68の生成物(C10H13ClN2O)を得た；MS(ESI)：213(M+H+)。
以下の化合物を同様にして得た：
5-フルオロ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-1'H-[2,4']ビピリジニル-4'-オール
6-クロロ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-1'H-[3,4']ビピリジニル-4'-オール。 5-Chloro-2 ', 3', 5 ', 6'-tetrahydro-1'H- [2,4'] bipyridinyl-4'-ol butyllithium (15% in hexane; 7.6 ml) was added to diethyl ether ( To a solution of 2-bromo-5-chloropyridine (2.0 g) in 50 ml) dropwise at −78 ° C. and after 1 hour N-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinone (10 ml) in diethyl ether (10 ml) 2.1 g) of solution was added dropwise. After 30 minutes, water was carefully added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was treated by Method G. This resulted in the product with the molecular weight of 212.68 (C10H13ClN2O); MS (ESI): 213 (M + H +).
The following compounds were obtained analogously:
5-Fluoro-2 ', 3', 5 ', 6'-tetrahydro-1'H- [2,4'] bipyridinyl-4'-ol
6-chloro-2 ', 3', 5 ', 6'-tetrahydro-1'H- [3,4'] bipyridinyl-4'-ol.

6-シクロペンチルオキシピリジン-3-イルアミン
2-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン(1.4g)、シクロペンチルブロミド(1.5g)および炭酸カリウム(3g)の混合物をDMF(20ml)中で、80℃で6時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(移動相 酢酸エチル/ヘプタン 1：2)により精製した。このようにして得たニトロ化合物を方法Bにより水素化した。これにより、分子量178.24の生成物(C10H14N2O2)を得た；MS(ESI)：179(M+H+)。 6-Cyclopentyloxypyridin-3-ylamine
A mixture of 2-hydroxy-5-nitropyridine (1.4 g), cyclopentyl bromide (1.5 g) and potassium carbonate (3 g) was heated in DMF (20 ml) at 80 ° C. for 6 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (mobile phase ethyl acetate / heptane 1: 2). The nitro compound thus obtained was hydrogenated by Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 178.24 (C10H14N2O2); MS (ESI): 179 (M + H +).

6-(4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン
ジクロロメタン(100ml)中のジエチル亜鉛(ヘキサン中1M、19ml)を、トリフルオロ酢酸(3ml)と0℃で混合した。20分後、ジクロロメタン(10ml)中のジヨードメタン(3ml)を加えた。次いでジクロロメタン(10ml)中の4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(3.0g)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。塩酸(1N)の添加後、相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量191.25の生成物(C12H14FN)を得た；MS(ESI)：192(M+H+)。 6- (4-Fluorophenyl) -3-azabicyclo [4.1.0] heptane Diethyl zinc (1M in hexane, 19 ml) in dichloromethane (100 ml) was mixed with trifluoroacetic acid (3 ml) at 0 ° C. After 20 minutes, diiodomethane (3 ml) in dichloromethane (10 ml) was added. Then 4- (4-fluorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine (3.0 g) in dichloromethane (10 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the addition of hydrochloric acid (1N), the phases were separated and the organic phase was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. This resulted in the product with a molecular weight of 191.25 (C12H14FN); MS (ESI): 192 (M + H +).

中間体として必要なカルボン酸の合成
4-(4-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
4-(4-メチルピペリジン1-イル)ベンゾニトリル(1.2g)を、水(2ml)およびエチレングリコール(8ml)中で3時間、水酸化カリウム(0.7g)と共に加熱還流した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、2N塩酸で酸性化した。沈殿した生成物を吸引して濾別し、ジクロロメタン中に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化した。これにより、分子量219.29の生成物(C13H17NO2)を得た；MS(ESI)：220(M+H+)。 Synthesis of carboxylic acids required as intermediates
4- (4-Methylpiperidin-1-yl) benzoic acid
4- (4-Methylpiperidin-1-yl) benzonitrile (1.2 g) was heated to reflux with potassium hydroxide (0.7 g) in water (2 ml) and ethylene glycol (8 ml) for 3 hours. The mixture was diluted with water, washed with ethyl acetate and acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitated product was filtered off with suction, dissolved in dichloromethane, dried over sodium sulfate, concentrated and crystallized from diethyl ether. This resulted in the product with the molecular weight of 219.29 (C13H17NO2); MS (ESI): 220 (M + H +).

4-(4-メチルピペリジン1-イル)ベンゾニトリル
4-フルオロベンゾニトリル(1.21g)を、4-メチルピペリジン(1.00g)と共に180℃で1時間加熱した。次いで混合物を酢酸エチル中に取り上げ、水、2N水酸化ナトリウム溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、n-ペンタンから結晶化した。これにより、分子量200.29の生成物(C13H16N2)を得た；MS(ESI)：201(M+H+)。 4- (4-Methylpiperidin-1-yl) benzonitrile
4-Fluorobenzonitrile (1.21 g) was heated with 4-methylpiperidine (1.00 g) at 180 ° C. for 1 hour. The mixture was then taken up in ethyl acetate, washed with water, 2N sodium hydroxide solution and saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, concentrated and crystallized from n-pentane. This resulted in the product with a molecular weight of 200.29 (C13H16N2); MS (ESI): 201 (M + H +).

4-ブトキシシクロヘキサンカルボン酸
水素化ナトリウム(2.78g)を、アルゴン下、氷中で冷却しながらDMF中のエチル 4-ヒドロキシシクロカルボキシレート(10g)およびヨウ化ブチル(10.6g)の溶液に加えた。12時間後、混合物を氷(200g)上に注ぎ、酢酸エチル(100ml)で抽出し、次いで水(3x50ml)で洗浄した。有機相を濃縮し、エタノール(50ml)および5N水酸化ナトリウム(30ml)と混合した。溶液を60℃で4時間加熱した。室温に冷却し、次いで2N塩酸でpH<2に調節し、酢酸エチル(3x50ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。これにより、分子量200.28の生成物(C11H20O3)を得た；MS(ESI)：201(M+H+)。 4-Butoxycyclohexanecarboxylic acid Sodium hydride (2.78 g) was added to a solution of ethyl 4-hydroxycyclocarboxylate (10 g) and butyl iodide (10.6 g) in DMF with cooling in ice under argon. . After 12 hours, the mixture was poured onto ice (200 g), extracted with ethyl acetate (100 ml), then washed with water (3 × 50 ml). The organic phase was concentrated and mixed with ethanol (50 ml) and 5N sodium hydroxide (30 ml). The solution was heated at 60 ° C. for 4 hours. Cooled to room temperature, then adjusted to pH <2 with 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (3 × 50 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This resulted in the product with a molecular weight of 200.28 (C11H20O3); MS (ESI): 201 (M + H +).

1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
メチル 1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボキシレート(217mg)をメタノール4ml中に溶解し、2N水酸化ナトリウム溶液2mlで水素化した。2N塩酸4mlで酸性化した後、得られた沈殿を濾過し、酢酸エチル5ml中にとり、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量203.2の生成物(C10H9N3O2)を得た；MS(ESI)：204(M+H+)。 Methyl 1-benzyl-1H- [1,2,3] triazole-4-carboxylate 1-benzyl-1H- [1,2,3] triazole-4-carboxylate (217 mg) was dissolved in 4 ml of methanol; Hydrogenated with 2 ml of 2N sodium hydroxide solution. After acidification with 4 ml of 2N hydrochloric acid, the resulting precipitate was filtered, taken up in 5 ml of ethyl acetate and purified by preparative HPLC. This resulted in the product with a molecular weight of 203.2 (C10H9N3O2); MS (ESI): 204 (M + H +).

メチル 1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボキシレート
ベンジルアジド(266mg)を、溶媒混合物(tert-ブタノール/水3：1)8ml中のアスコルビン酸ナトリウム(20mg)および硫酸銅(5mg)と一緒に溶解し、プロピオン酸メチル(336mg)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。白色沈殿を分離し、フリット上で吸引して濾過し、
続けて乾燥した。これにより、分子量217.23の生成物(C11H11N3O2)を得た；MS(ESI)：218(M+H+)。
1-ビフェニル-4-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸を4-エチニルビフェニルおよびエチルアジドアセテートから同様に製造した。 Methyl 1-benzyl-1H- [1,2,3] triazole-4-carboxylate benzyl azide (266 mg), sodium ascorbate (20 mg) and sulfuric acid in 8 ml of solvent mixture (tert-butanol / water 3: 1) Dissolved with copper (5 mg) and methyl propionate (336 mg) was added. The solution was stirred at room temperature for 2 hours. The white precipitate is separated and filtered by suction on a frit,
Continue to dry. This resulted in the product with the molecular weight of 217.23 (C11H11N3O2); MS (ESI): 218 (M + H +).
1-biphenyl-4-yl-1H- [1,2,3] triazole-4-carboxylic acid was prepared similarly from 4-ethynylbiphenyl and ethyl azidoacetate.

1-ブチル-1H-インドール-5-カルボン酸
水素化ナトリウム(油中50％、1.4g)をDMF(100ml)中のメチル 1H-インドール-5-カルボキシレート(5.0g)に加え、ガスの発生が止まった後で、ブロモブタン(3.9g)を加えた。12時間後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(移動相 酢酸エチル/ヘプタン 1：6)により精製した。得られたエステルをメタノール(10ml)中に溶解し、水(10ml)中で12時間、水酸化ナトリウム(0.6g)と共に還流下で沸騰させた。混合物を水で希釈し、塩酸で酸性化し、続けて酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量217.27の生成物(C13H15NO2)を得た；MS(ESI)：218(M+H+)。 1-Butyl-1H-indole-5-carboxylic acid Sodium hydride (50% in oil, 1.4 g) is added to methyl 1H-indole-5-carboxylate (5.0 g) in DMF (100 ml) to generate gas After ceased, bromobutane (3.9 g) was added. After 12 hours, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed three times with water. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (mobile phase ethyl acetate / heptane 1: 6). The resulting ester was dissolved in methanol (10 ml) and boiled under reflux with sodium hydroxide (0.6 g) in water (10 ml) for 12 hours. The mixture was diluted with water, acidified with hydrochloric acid and subsequently extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. This resulted in the product with the molecular weight of 217.27 (C13H15NO2); MS (ESI): 218 (M + H +).

3'-アセチルアミノビフェニル-4-カルボン酸
3'-アミノビフェニル-4-カルボン酸(0.2g)をピリジン(0.7g)および無水酢酸(180mg)と混合し、14時間後、揮発性画分を除去した。残留物を水酸化ナトリウム溶液(2N)中に取り上げ、ジエチルエーテルで洗浄した。水性相を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量255.28の生成物(C15H13NO3)を得た；MS(ESI)：256(M+H+)。 3'-acetylaminobiphenyl-4-carboxylic acid
3′-aminobiphenyl-4-carboxylic acid (0.2 g) was mixed with pyridine (0.7 g) and acetic anhydride (180 mg), and after 14 hours, the volatile fraction was removed. The residue was taken up in sodium hydroxide solution (2N) and washed with diethyl ether. The aqueous phase was acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. This resulted in the product with the molecular weight of 255.28 (C15H13NO3); MS (ESI): 256 (M + H +).

3'-イソブチリルアミノビフェニル-4-カルボン酸
3'-アミノビフェニル-4-カルボン酸(0.2g)を、ジクロロメタン中で炭酸カリウム(121mg)および塩化イソブチリル(94mg)と混合した。12時間後、混合物を水酸化ナトリウム溶液で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性相を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量283.33の生成物(C17H17NO3)を得た；MS(ESI)：284(M+H+)。 3'-isobutyrylaminobiphenyl-4-carboxylic acid
3′-Aminobiphenyl-4-carboxylic acid (0.2 g) was mixed with potassium carbonate (121 mg) and isobutyryl chloride (94 mg) in dichloromethane. After 12 hours, the mixture was diluted with sodium hydroxide solution and washed with diethyl ether. The aqueous phase was acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. This resulted in the product with the molecular weight of 283.33 (C17H17NO3); MS (ESI): 284 (M + H +).

5-ブトキシピリジン-2-カルボン酸
水素化ナトリウム(油中50％、250mg)を、DMF(20ml)中に溶解したベンゾヒドリル 5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシレート(2.0g)に加え、ガスの発生が止まった後で、1-ブロモブタン(0.72g)を加えた。混合物を90℃で6時間加熱した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を方法Bと同様に水素化した。これにより、分子量195.22の生成物(C10H13NO3)を得た；MS(ESI)：196(M+H+)。 5-Butoxypyridine-2-carboxylic acid Sodium hydride (50% in oil, 250 mg) was added to benzohydryl 5-hydroxypyridine-2-carboxylate (2.0 g) dissolved in DMF (20 ml) to generate gas. After the ceased, 1-bromobutane (0.72 g) was added. The mixture was heated at 90 ° C. for 6 hours. This was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was hydrogenated as in Method B. This resulted in the product with the molecular weight of 195.22 (C10H13NO3); MS (ESI): 196 (M + H +).

4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-カルボン酸
ベンゾヒドリル 5-トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン-2-カルボキシレート(3.0g)を、4-メチルピペリジン(1.4g)と共に80℃で1時間加熱した。直後に、反応混合物を分取HPLCにより精製し、次いで方法と同様に水素化した。これにより、分子量220.27の生成物(C12H16N2O2)を得た；MS(ESI)：221(M+H+)。 4-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,3 ′] bipyridinyl-6′-carboxylic acid benzohydryl 5-trifluoromethanesulfonyloxypyridine-2-carboxylate (3.0 g) Heated with methylpiperidine (1.4 g) at 80 ° C. for 1 hour. Immediately afterwards, the reaction mixture was purified by preparative HPLC and then hydrogenated as in the method. This resulted in the product with a molecular weight of 220.27 (C12H16N2O2); MS (ESI): 221 (M + H +).

N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]テレフタルアミド酸
方法P-a
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]テレフタルアミド酸 メチルエステル(1.7g)をメタノール(20ml)中に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(2N、15ml)と共に室温で24時間撹拌した。転化が不完全な場合は、加熱還流することもできる。有機溶媒を留去し、混合物を塩酸で酸性化した。析出した沈殿を吸引して濾別し、乾燥した。これにより、分子量353.42の生成物(C20H23N3O3)を得た；MS(ESI)：354(M+H+)。 N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] terephthalamic acid Method Pa
N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] terephthalamic acid methyl ester (1.7 g) was dissolved in methanol (20 ml) and mixed with sodium hydroxide solution (2N, 15 ml) at room temperature for 24 hours. Stir for hours. When the conversion is incomplete, it can be heated to reflux. The organic solvent was distilled off and the mixture was acidified with hydrochloric acid. The deposited precipitate was filtered off with suction and dried. This resulted in the product with the molecular weight of 353.42 (C20H23N3O3); MS (ESI): 354 (M + H +).

N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]テレフタルアミド酸 メチルエステル
方法Eにより、[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンをテレフタル酸モノメチルエステルと反応させた。これにより、分子量367.45の生成物(C21H25N3O3)を得た；MS(ESI)：368(M+H+)。 N- [4- (3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl) phenyl] terephthalamic acid methyl ester According to Method E, [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] dimethylamine and Reacted. This resulted in the product with the molecular weight of 367.45 (C21H25N3O3); MS (ESI): 368 (M + H +).

4-(シクロペンタンカルボニルメチルアミノ)安息香酸
メチル 4-メチルアミノベンゾエートを方法Eによりシクロペンタンカルボン酸と反応させ、次いで方法P-aにより加水分解した。これにより、分子量247.30の生成物(C14H17NO3)を得た；MS(ESI)：248(M+H+)。
以下の化合物を同様にして得た：
4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)-3-メトキシ安息香酸
2-クロロ-4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)安息香酸
2-フルオロ-4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)安息香酸
4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)-3-メチル安息香酸
4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)安息香酸
4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)-3-トリフルオロメトキシ安息香酸
3-クロロ-4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)安息香酸
5-クロロ-4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)-2-メトキシ安息香酸
4-[(シクロヘキサ-1-エンカルボニル)アミノ]安息香酸
4-[(シクロペンタ-1-エンカルボニル)アミノ]安息香酸 Methyl 4- (cyclopentanecarbonylmethylamino) benzoate 4-methylaminobenzoate was reacted with cyclopentanecarboxylic acid by Method E and then hydrolyzed by Method Pa. This resulted in the product with the molecular weight of 247.30 (C14H17NO3); MS (ESI): 248 (M + H +).
The following compounds were obtained analogously:
4- (Cyclopentanecarbonylamino) -3-methoxybenzoic acid
2-Chloro-4- (cyclopentanecarbonylamino) benzoic acid
2-Fluoro-4- (cyclopentanecarbonylamino) benzoic acid
4- (Cyclopentanecarbonylamino) -3-methylbenzoic acid
4- (Cyclopentanecarbonylamino) benzoic acid
4- (Cyclopentanecarbonylamino) -3-trifluoromethoxybenzoic acid
3-Chloro-4- (cyclopentanecarbonylamino) benzoic acid
5-chloro-4- (cyclopentanecarbonylamino) -2-methoxybenzoic acid
4-[(Cyclohex-1-enecarbonyl) amino] benzoic acid
4-[(Cyclopent-1-enecarbonyl) amino] benzoic acid

3-フルオロ-4-(1-メチルブトキシ)安息香酸
ジオキサン6.8ml中の1-[3-フルオロ-4-(1-メチルブトキシ)フェニル]エタノン0.449gの溶液を、NaOH 1.36g、水6.8ml中の臭素1.6g中に滴下した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで50℃で1時間加熱した。二亜硫酸ナトリウム溶液を加えることによって過剰のブロミドを分解し、次いで該溶液を25％濃度の塩酸溶液中に注ぎ、20分間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量226.1の生成物(C12H15FO3)を得た；MS(ESI)：227(M+H+)。 3-Fluoro-4- (1-methylbutoxy) benzoic acid A solution of 0.449 g of 1- [3-fluoro-4- (1-methylbutoxy) phenyl] ethanone in 6.8 ml of dioxane was added to 1.36 g of NaOH and 6.8 ml of water. The solution was added dropwise to 1.6 g of bromine. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then heated at 50 ° C. for 1 hour. Excess bromide was destroyed by adding sodium disulfite solution, then the solution was poured into 25% strength hydrochloric acid solution and stirred for 20 minutes. This solution was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, concentrated under vacuum and purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 226.1 (C12H15FO3); MS (ESI): 227 (M + H +).

1-[3-フルオロ-4-(1-メチルブトキシ)フェニル]エタノン
NaH 0.058gをDMF 2ml中の2-ペンタノール0.176 gの溶液に加え、この溶液を室温で1時間撹拌した。次いで3,4-ジフルオロ-アセトフェノン0.312gを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチル中にとり、水で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた化合物を、更に精製することなく反応に用いた。
以下の化合物を同様にして得た：
4-シクロブトキシ-3-フルオロ安息香酸
3-フルオロ-4-(2-メチルシクロプロピルメトキシ)安息香酸
4-(2-シクロプロピルエトキシ)-3-フルオロ安息香酸
3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-3-イルオキシ)安息香酸
4-(1-アセチルピペリジン-3-イルオキシ)-3-フルオロ安息香酸
3-フルオロ-4-(1-メチルピロリジン-3-イルオキシ)安息香酸
4-(1-アセチルピロリジン-3-イルオキシ)-3-フルオロ安息香酸
3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)安息香酸 1- [3-Fluoro-4- (1-methylbutoxy) phenyl] ethanone
0.058 g NaH was added to a solution of 0.176 g 2-pentanol in 2 ml DMF and the solution was stirred at room temperature for 1 hour. Then 0.312 g of 3,4-difluoro-acetophenone was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was taken up in ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum. The resulting compound was used in the reaction without further purification.
The following compounds were obtained analogously:
4-Cyclobutoxy-3-fluorobenzoic acid
3-Fluoro-4- (2-methylcyclopropylmethoxy) benzoic acid
4- (2-Cyclopropylethoxy) -3-fluorobenzoic acid
3-Fluoro-4- (1-methylpiperidin-3-yloxy) benzoic acid
4- (1-Acetylpiperidin-3-yloxy) -3-fluorobenzoic acid
3-Fluoro-4- (1-methylpyrrolidin-3-yloxy) benzoic acid
4- (1-Acetylpyrrolidin-3-yloxy) -3-fluorobenzoic acid
3-Fluoro-4- (1-methylpiperidin-3-ylmethoxy) benzoic acid

4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)安息香酸
水酸化カリウム0.518 gを、THF/水(1：1) 2ml中のエチル 4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ベンゾエート0.428gの溶液に加えた。溶液を110℃で6時間加熱した。次いでTHFを真空下で除去し、水性相を凍結乾燥し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量250.04の生成物(C13H8F2O3)を得た；MS(ESI)：251(M+H+)。 4- (2,4-Difluorophenoxy) benzoic acid 0.518 g of potassium hydroxide was added to a solution of 0.428 g of ethyl 4- (2,4-difluorophenoxy) benzoate in 2 ml of THF / water (1: 1). The solution was heated at 110 ° C. for 6 hours. The THF was then removed under vacuum and the aqueous phase was lyophilized and purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 250.04 (C13H8F2O3); MS (ESI): 251 (M + H +).

エチル 4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ベンゾエート
NaH 0.018gを、DMF 0.5ml中の2,4-ジフルオロフェノール0.1gの溶液に加えた。反応物を室温で45分間撹拌した。次いで、DMF 0.5ml中のエチル 4-フルオロベンゾエート0.129gを滴下して加えた。反応物を110℃で一晩加熱した。冷却後、真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル/水中に取り上げた。酢酸エチル相を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量278.08の生成物(C15H12F2O3)を得た；MS(ESI)：279(M+H+)。方法E-bにより、4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)安息香酸を[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量437.19の生成物(C25H25F2N3O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：438(M+H+)。 Ethyl 4- (2,4-difluorophenoxy) benzoate
0.018 g NaH was added to a solution of 0.1 g 2,4-difluorophenol in 0.5 ml DMF. The reaction was stirred at room temperature for 45 minutes. Then 0.129 g of ethyl 4-fluorobenzoate in 0.5 ml of DMF was added dropwise. The reaction was heated at 110 ° C. overnight. After cooling, it was concentrated in vacuo and the residue was taken up in ethyl acetate / water. The ethyl acetate phase was washed 3 times with water, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 278.08 (C15H12F2O3); MS (ESI): 279 (M + H +). 4- (2,4-Difluorophenoxy) benzoic acid was reacted with [1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-3-yl] -dimethylamine by Method Eb. This gave the product with a molecular weight of 437.19 (C25H25F2N3O2) as hydrotrifluoroacetate; MS (ESI): 438 (M + H +).

4-ブトキシ-3-メトキシ安息香酸
メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエートを、方法Hによりブロモブタンを用いてアルキル化し、方法P-aにより加水分解した。これにより、分子量224.26の生成物(C12H16O4)を得た；MS(ESI)：225(M+H+)。
以下の化合物を同様に製造した：
4-ブトキシ-3,5-ジクロロ安息香酸
4-ブトキシ-3-ニトロ安息香酸
4-ブトキシ-3-クロロ安息香酸
4-ブトキシ-3,5-ジメチル安息香酸
4-ブトキシ-2,3-ジクロロ-5-メトキシ安息香酸
4-ブトキシ-2,3,5,6-テトラフルオロ安息香酸
4-ブトキシ-3-フルオロ安息香酸
3-アセチル-4-ブトキシ安息香酸
2,4-ジブトキシ安息香酸
4-ブトキシ-2-クロロ安息香酸 Methyl 4-butoxy-3-methoxybenzoate 4-Hydroxy-3-methoxybenzoate was alkylated with bromobutane by Method H and hydrolyzed by Method Pa. This resulted in the product with the molecular weight of 224.26 (C12H16O4); MS (ESI): 225 (M + H +).
The following compounds were prepared similarly:
4-Butoxy-3,5-dichlorobenzoic acid
4-Butoxy-3-nitrobenzoic acid
4-Butoxy-3-chlorobenzoic acid
4-Butoxy-3,5-dimethylbenzoic acid
4-Butoxy-2,3-dichloro-5-methoxybenzoic acid
4-Butoxy-2,3,5,6-tetrafluorobenzoic acid
4-Butoxy-3-fluorobenzoic acid
3-acetyl-4-butoxybenzoic acid
2,4-dibutoxybenzoic acid
4-Butoxy-2-chlorobenzoic acid

4-プロポキシメチル安息香酸
水素化ナトリウム(油中50％；0.42g)を、DMF(8ml)中のプロパノール(0.6g)の溶液に注意深く加えた。ガスの発生が止まった後で、メチル 4-ブロモメチルベンゾエート(1.0g)を加えた。4時間後、混合物を水および酢酸エチルの間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を方法P-aにより加水分解した。これにより、分子量194.23の生成物(C11H14O3)を得た；MS(ESI)：195(M+H+)。
以下の化合物を同様に製造した：
4-エトキシメチル安息香酸
4-ブトキシメチル安息香酸
4-イソブトキシメチル安息香酸
4-フェノキシメチル安息香酸
4-(ピリジン-3-イルオキシメチル)安息香酸
4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)安息香酸
4-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル安息香酸
4-インドール-1-イルメチル安息香酸
4-フェニルスルファニルメチル安息香酸
4-(ピリミジン-2-イルスルファニルメチル)安息香酸
4-(ピリジン-2-イルスルファニルメチル)安息香酸
4-(2-シアノフェノキシメチル)安息香酸
4-(2-クロロフェノキシメチル)安息香酸
4-シクロブトキシメチル安息香酸
4-シクロペンチルオキシメチル安息香酸
4-シクロヘキシルオキシメチル安息香酸
4-sec-ブトキシメチル安息香酸
4-ペントキシメチル安息香酸 4-Propoxymethylbenzoic acid Sodium hydride (50% in oil; 0.42 g) was carefully added to a solution of propanol (0.6 g) in DMF (8 ml). After gas evolution ceased, methyl 4-bromomethylbenzoate (1.0 g) was added. After 4 hours, the mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was hydrolyzed by method Pa. This resulted in the product with the molecular weight of 194.23 (C11H14O3); MS (ESI): 195 (M + H +).
The following compounds were prepared similarly:
4-Ethoxymethylbenzoic acid
4-Butoxymethylbenzoic acid
4-Isobutoxymethylbenzoic acid
4-phenoxymethylbenzoic acid
4- (Pyridin-3-yloxymethyl) benzoic acid
4- (Pyridin-2-yloxymethyl) benzoic acid
4-Benzoimidazol-1-ylmethylbenzoic acid
4-Indol-1-ylmethylbenzoic acid
4-Phenylsulfanylmethylbenzoic acid
4- (Pyrimidin-2-ylsulfanylmethyl) benzoic acid
4- (Pyridin-2-ylsulfanylmethyl) benzoic acid
4- (2-Cyanophenoxymethyl) benzoic acid
4- (2-Chlorophenoxymethyl) benzoic acid
4-Cyclobutoxymethylbenzoic acid
4-Cyclopentyloxymethylbenzoic acid
4-cyclohexyloxymethylbenzoic acid
4-sec-Butoxymethylbenzoic acid
4-Pentoxymethylbenzoic acid

4-(3-オキソ-3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタピラゾール-2-イル)安息香酸
エタノール(12ml)中の4-ヒドラジノ安息香酸(0.3g)、エチル-2-オキソシクロペンタンカルボキシレート(0.31g)およびp-トルエンスルホン酸(340mg)の溶液を、還流下で12時間沸騰させた。濃縮した反応溶液を分取HPLCにより精製した。単離した反応生成物(エチルエステルとして)を方法P-aにより加水分解した。これにより、分子量244.25の生成物(C13H12N2O3)を得た；MS(ESI)：245(M+H+)。 4- (3-oxo-3a, 4,5,6-tetrahydro-3H-cyclopentapyrazol-2-yl) benzoic acid 4-hydrazinobenzoic acid (0.3 g) in ethanol (12 ml), ethyl-2-oxo A solution of cyclopentanecarboxylate (0.31 g) and p-toluenesulfonic acid (340 mg) was boiled under reflux for 12 hours. The concentrated reaction solution was purified by preparative HPLC. The isolated reaction product (as ethyl ester) was hydrolyzed by method Pa. This resulted in the product with the molecular weight of 244.25 (C13H12N2O3); MS (ESI): 245 (M + H +).

4-ブトキシ-2-メトキシ安息香酸
方法Hにより、4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒドを、1-ブロモブタンを用いてアルキル化した。得られたジオキサン(100ml)中のアルデヒド(6.4g)をリン酸二水素ナトリウム(14.4g)および硫酸(2.4ml)と混合し、溶液を10℃に冷却した。水(100ml)中の亜塩素酸ナトリウム(3.61g)の溶液を、温度が10℃を超えないようにして添加した。添加が完了してから15分後、亜硫酸ナトリウム(4.6g)を加えた。更に15分後、pHを塩酸で2に調整し、ジオキサンをロータリーエバポレーター中で除去した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量224.26の生成物(C12H16O4)を得た；MS(ESI)：225(M+H+)。
4-ブトキシ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸を副生成物として得た。 4-Butoxy-2-methoxybenzoic acid According to Method H, 4-hydroxy-2-methoxybenzaldehyde was alkylated with 1-bromobutane. The resulting aldehyde (6.4 g) in dioxane (100 ml) was mixed with sodium dihydrogen phosphate (14.4 g) and sulfuric acid (2.4 ml) and the solution was cooled to 10 ° C. A solution of sodium chlorite (3.61 g) in water (100 ml) was added such that the temperature did not exceed 10 ° C. 15 minutes after the addition was complete, sodium sulfite (4.6 g) was added. After an additional 15 minutes, the pH was adjusted to 2 with hydrochloric acid and dioxane was removed in a rotary evaporator. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. This resulted in the product with the molecular weight of 224.26 (C12H16O4); MS (ESI): 225 (M + H +).
4-Butoxy-5-chloro-2-methoxybenzoic acid was obtained as a by-product.

4-(1-プロポキシエチル)安息香酸
メチル 4-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾエート(2.0g)をDMF(30ml)中に溶解し、これをヨウ化プロピル(3.8g)と混合し、次いで水素化ナトリウム(油中50％、0.53g)を加えた。発熱反応が終わった後、混合物を1時間撹拌し、次いで水を注意深く加えた。これを酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を方法P-aにより加水分解した。これにより、分子量208.26の生成物(C12H16O3)を得た；MS(ESI)：209(M+H+)。 Methyl 4- (1-propoxyethyl) benzoate 4- (1-hydroxyethyl) benzoate (2.0 g) was dissolved in DMF (30 ml), mixed with propyl iodide (3.8 g) and then hydrogenated. Sodium (50% in oil, 0.53 g) was added. After the exothermic reaction was over, the mixture was stirred for 1 hour and then water was carefully added. This was extracted with ethyl acetate and the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was hydrolyzed by method Pa. This gave a product with a molecular weight of 208.26 (C12H16O3); MS (ESI): 209 (M + H +).

Claims (20)

式I
Figure 2006517563
 の化合物、またはそのＮ−オキシドまたは生理学的に忍容される塩。
ここで、式Iにおいて、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、-(CH2)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C2-C8)-アルケニル、CO-(C2-C8)-アルキニル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO-(C1-C4)-アルキル-S(O)p-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；または、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；
pは0、1、2であり；
q、r、sは互いに独立して0、1、2、3、4であり；
R13、R14は互いに独立して5〜10員の芳香族環系であり、これは窒素、酸素および硫黄の群から選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であるか；または
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、COO(R80)、CON(R81)(R93)、N(R82)(R83)、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、そして該3〜12員の環は、更にF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R
39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)およびCOOHのような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；
または、
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R80、R81、R93は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R82、R83は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであるか；または
R82とR83は場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO(C1-C6)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
n、mは互いに独立して0、1、2であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であるか；または、
基AおよびBまたは基DおよびGはそれぞれC(R42)であり、そして一緒になって5-または6員の炭素環式または複素環式基を形成し、結果的に全体として二環系を形成し；
R42はH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、N(R49)SO2(R50)、CO(R51)、-(CR84R85)x-O(R86)であり；
R43、R44、R45、R46、R47、R49は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
R84、R85は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R86はH、(C1-C6)-アルキル、アリールであり；
xは1、2、3、4、5、6であり；
R10はH、(C1-C8)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニルであり；
XはN(R52)、O、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)O、CO、C≡C、式-(CR87R88)Y-の基(式中、1またはそれ以上の-(CR87R88)-基はYにより置き換えられて、化学的に妥当な基となっていてもよい)であり；
YはO、S、N(R89)であり；
R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R87、R88は互いに独立してH、(C1-C4)-アルキルであり、ここでy個の基中のR87およびR88はそれぞれの場合において同じかまたは異なる意味を有してよく；
yは2、3、4、5、6であり；
R89はH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは、3〜14員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含む複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R59)(R60)、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
R57、R58、R59、R60、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R57とR58、R59とR60は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、C=C、式-(CR90R91)z-の基(式中、1またはそれ以上の-(CR90R91)-基はZにより置き換えられて化学的に妥当な基となっていてもよい)であり；
vは1、2、3、4であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
ZはO、S、N(R92)、CO、SO、SO2であり；
R90、R91は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり、ここでz個の基中のR90およびR91はそれぞれの場合において同じかまたは異なる意味を有してよく；
zは2、3、4、5、6であり；
R92はH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環であり、該環は酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよく、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；または
E、KおよびR11は一緒になって三環系を形成し、該環は互いに独立して飽和、部分飽和または不飽和であり、そしてそれぞれ3〜8個の環原子を含んでよい。 Formula I
Figure 2006517563
 Or an N-oxide or physiologically tolerated salt thereof.
Where in Formula I:
R1 and R2 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl,-(CR78R79) o -R12,-(CH 2 ) o -R12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, aryloxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -alkynyl, CO- (C 1 -C 8 )- Alkyl, -CO- (CH 2 ) o -R12, CO-aryloxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO- (C 2 -C 8 ) -alkenyl, CO- (C 2 -C 8 )- alkynyl, COCH = CH (R13), COCC (R14), CO- (C 1 -C 4) - alkyl -S (O) p - (C 1 -C 4) - alkyl, CO (C (R15) ( R16 )) q N (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) r CON (R21) (R22), CO (C (R23) (R24)) s O (R25); or , R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 10-membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which is separated from the nitrogen atom by oxygen May contain 0 to 4 further heteroatoms selected from the group of nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring system further comprises F, Cl, Br, C F 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, Hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), hydroxy, COO (R29), N (R30) Optionally substituted with CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, N (R31) (R32) or SO 2 CH 3 ;
o is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
p is 0, 1, 2;
q, r and s are independently of each other 0, 1, 2, 3, 4;
R13, R14 are each independently a 5-10 membered aromatic ring system, which may contain 0-2 additional heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur, and F, Optionally substituted with Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 are independently of each other H, (C 1 -C 6 ) -alkyl. Yes;
R18 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (R33); or
R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered ring, which Apart from the nitrogen atom, it may contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R33 is a 5- to 10-membered aromatic ring system, which may contain 0-2 additional heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur, and F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally substituted with O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R12 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, CN, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R80), CON ( R81) (R93), N (R82) (R83), 3-12 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which is one or more selected from the group of N, O and S a may contain a hetero atom), and the ring of the 3-12 membered further F, Cl, Br, I, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF 3, oxo, O- (C 1 - C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8) - cycloalkenyl, (C 2 -C 6) - alkynyl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, N (R34) (R35) , COCH = CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R
39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COCOO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R40), S (O) u May include substituents such as (R41) and COOH;
t is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
u is 0, 1, 2;
Or
R34, R35, R37, R38 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- (C 1 -C 6 )- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of alkyl, oxygen and sulfur, and may optionally be substituted with 1 to 2 oxo groups;
R36, R39 independently of one another (C 3 -C 8) - cycloalkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, 0 aromatic ring system nitrogen, is selected from the group of oxygen and sulfur May contain 2 additional heteroatoms and is substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl May be;
R40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
R41 is (C 1 -C 6) - alkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, aromatic ring system nitrogen, 0-2 additional heteroatoms selected from oxygen and the group of sulfur And may be substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R78, R79 independently of one another are H, (C 1 -C 8) - alkyl, hydroxy - (C 1 -C 4) - alkyl, OH, (C 1 -C 4 ) - alkoxy - (C 1 -C 4 ) -Alkyl;
R80, R81, R93 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
R82 and R83 are independently of each other H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; or
R82 and R83 are optionally combined with the nitrogen atom to which they are attached to form a 5- to 6-membered ring, which is separated from the nitrogen atom by N- (C 1 -C 6 ) -alkyl. May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of oxygen and sulfur and optionally be substituted with 1 to 2 oxo groups;
R3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R4, R5 independently of one another are H, (C 1 -C 6) - alkyl, OH, O- (C 1 -C 6) - alkyl, O-CO (C 1 -C 6) - alkyl, S- ( C 1 -C 6 ) -alkyl;
R6, R7, R8, R9 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
R6 and R7, R8 and R9 are independently of one another, optionally oxo;
n and m are 0, 1, and 2 independently of each other;
A, B, D, G are independently of each other N, C (R42); or
Groups A and B or groups D and G are each C (R42) and together form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group, resulting in an overall bicyclic system. Forming;
R42 is H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- ( C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cyclo Alkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, ( C 0 -C 8) - alkylene - aryl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, S- aryl, N (R43) (R44) , SO 2 -CH 3, COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CON (R45) (R46), N (R47) CO (R48), N (R49) SO 2 (R50), CO (R51),-(CR84R85) x -O (R86) Yes;
R43, R44, R45, R46, R47, R49 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
R43 and R44, R45 and R46, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R48, R50, R51 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
R84 and R85 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R86 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, aryl;
x is 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -alkynyl;
X is N (R52), O, bond, C = C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) O, CO, C≡C, a group of formula-(CR87R88) Y- , One or more-(CR87R88)-groups may be replaced by Y to be chemically reasonable groups);
Y is O, S, N (R89);
R52, R53, R54, R55, R56 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R87, R88 are independently of each other H, (C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein R87 and R88 in the y groups may have the same or different meanings in each case;
y is 2, 3, 4, 5, 6;
R89 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
E is a 3 to 14 membered divalent carbocyclic ring structure or a heterocyclic ring structure containing 0 to 4 heteroatoms selected from the group of N, O and S, optionally H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , Oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- ( C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cyclo Alkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, ( C 0 -C 8) - alkylene - aryl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, S- aryl, N (R57) (R58) , SO 2 -CH 3, COOH, COO- (C 1 -C 6) - alkyl, CON (R59) (R60) , N (R61) CO (R62), N (R63) SO 2 (R64), with a substituent selected from the group of CO (R65) And may be monocyclic or bicyclic;
R57, R58, R59, R60, R61, R63 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
R57 and R58, R59 and R60, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0-1 additional heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R62, R64, R65 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
K is a bond, O, OCH 2, CH 2 O, S, SO, SO2, N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70)) v, CO, C≡ C, C = C, a group of formula-(CR90R91) z- , wherein one or more of the-(CR90R91)-groups may be replaced by Z to be a chemically reasonable group. Yes;
v is 1, 2, 3, 4;
R66, R67, R68, R69, R70 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
Z is O, S, N (R92), CO, SO, SO 2 ;
R90 and R91 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -Alkyl, wherein R90 and R91 in the z groups may have the same or different meanings in each case;
z is 2, 3, 4, 5, 6;
R92 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R11 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -Alkynyl, a 3 to 10 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which ring may contain 0 to 4 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur; here the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , NO 2, CN, (C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 1 -C 8) - alkyl, (C 1 -C 4) - Alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy, hydroxy- (C 1 -C 4 ) - alkyl, COO (R74), N ( R75) CO (C 1 -C 6) - alkyl, N (R76) (R77) or may be further substituted with SO 2 CH 3;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
R72 and R73, R76 and R77, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur; or
E, K and R11 taken together form a tricyclic system, which are independently of one another saturated, partially saturated or unsaturated and each may contain 3 to 8 ring atoms. 式Iにおいて、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CH2)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C2-C8)-アルケニル、CO-(C2-C8)-アルキニル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO-(C1-C4)-アルキル-S(O)p-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；
pは0、1、2であり；
q、r、sは互いに独立して0、1、2、3、4であり；
R13、R14は互いに独立して5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であり；
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、そして該3〜12員環は、更にF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)およびCOOHのような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R34とR35は場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO(C1-C6)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
n、mは互いに独立して0、1、2であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であり；
R42はH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、N(R49)SO2(R50)、CO(R51)であり；
R43、R44、R45、R46、R47、R49は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニルであり；
XはN(R52)、O、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)Oであり；
R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R59)(R60)、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
R57、R58、R59、R60、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R57とR58、R59とR60は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡Cであり；
vは1、2、3、4であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環であり、該環
は酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよく、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてもよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；または
E、KおよびR11は、一緒になって三環系を形成し、ここで該環は互いに独立して飽和、部分飽和または不飽和であり、そしてそれぞれ3〜8個の環原子を含んでよい、
請求項１に記載の式Iの化合物、またはその生理学的に忍容される塩。 In formula I,
R1, R2 independently of one another H, (C 1 -C 8) - alkyl, - (CH 2) o -R12 , (C 1 -C 4) - alkoxy - (C 1 -C 4) - alkyl, aryl Oxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -alkynyl, CO- (C 1 -C 8 ) -alkyl, -CO- (CH 2 ) o -R12, CO- aryloxy - (C 1 -C 4) - alkyl, CO- (C 2 -C 8) - alkenyl, CO- (C 2 -C 8) - alkynyl, COCH = CH (R13) , COCC (R14), CO- (C 1 -C 4 ) -alkyl-S (O) p- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO (C (R15) (R16)) q N (R17) ( R18), CO (C (R19) (R20)) r CON (R21) (R22), CO (C (R23) (R24)) s O (R25); or R1 and R2 are the same Together with the nitrogen atom forming a 4- to 10-membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which, apart from the nitrogen atom, is selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur It may contain 0-4 further heteroatoms, wherein said heterocyclic ring systems may further F, Cl, Br, CF 3 , NO 2, CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 )- alkylene - aryl, oxo, CO (R26), CON ( R27) (R28), hydroxy, COO (R29), N ( R30) CO (C 1 -C 6) - alkyl, N (R31) (R32) or SO Optionally substituted with 2 CH 3 ;
o is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
p is 0, 1, 2;
q, r and s are independently of each other 0, 1, 2, 3, 4;
R13 and R14 are independently from each other a 5- to 10-membered aromatic ring system, which may contain 0 to 2 further heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur. And optionally substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 are independently of each other H, (C 1 -C 6 ) -alkyl. Yes;
R18 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (R33);
R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered ring, which Apart from the nitrogen atom, it may contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R33 is a 5-10 membered aromatic ring system, which may contain 0-2 additional heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen, and sulfur, and F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally substituted with O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R12 is OH, a 3-12 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which may contain one or more heteroatoms selected from the group of N, O and S; The 3- to 12-membered ring further includes F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, N (R34) (R35), COCH = CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO ( C (R37) (R38)) t (R39), CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COCOO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R40), S (O) u (R41) and COOH May contain substituents such as
t is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
u is 0, 1, 2;
R34, R35, R37, R38 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- (C 1 -C 6 ) -alkyl May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of oxygen and sulfur and optionally be substituted with 1 to 2 oxo groups;
R36, R39 independently of one another (C 3 -C 8) - cycloalkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, 0 aromatic ring system nitrogen, is selected from the group of oxygen and sulfur May contain 2 additional heteroatoms and is substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl May be;
R40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
R41 is (C 1 -C 6) - alkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, aromatic ring system nitrogen, 0-2 additional heteroatoms selected from oxygen and the group of sulfur And may be substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R4, R5 independently of one another are H, (C 1 -C 6) - alkyl, OH, O- (C 1 -C 6) - alkyl, O-CO (C 1 -C 6) - alkyl, S- ( C 1 -C 6 ) -alkyl;
R6, R7, R8, R9 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R6 and R7, R8 and R9 are independently of one another, optionally oxo;
n and m are 0, 1, and 2 independently of each other;
A, B, D, G are independently N, C (R42);
R42 is H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- ( C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cyclo Alkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, ( C 0 -C 8) - alkylene - aryl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, S- aryl, N (R43) (R44) , SO 2 -CH 3, COOH, COO- (C 1 -C 6) - alkyl, CON (R45) (R46), N (R47) CO (R48), N (R49) SO 2 (R50), CO (R51);
R43, R44, R45, R46, R47, R49 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R43 and R44, R45 and R46, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R48, R50, R51 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
R10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -alkynyl;
X is N (R52), O, a bond, C = C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) O;
R52, R53, R54, R55, R56 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
E is a 3-8 membered divalent carbocyclic ring structure or a heterocyclic ring structure having 0-4 heteroatoms selected from the group of N, O and S, optionally H , F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1- C 4) - alkyl, S- (C 1 -C 6) - alkyl, (C 1 -C 6) - alkyl, (C 2 -C 6) - alkenyl, (C 3 -C 8) - cycloalkyl, O -(C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 0- C 8) - alkylene - aryl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, S- aryl, N (R57) (R58) , SO 2 -CH 3, COOH, COO- (C 1 -C 6 ) - alkyl, CON (R59) (R60) , N (R61) CO (R62), N (R63) SO 2 (R64), may have a substituent selected from the group of CO (R65), and May be monocyclic or bicyclic;
R57, R58, R59, R60, R61, R63 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R57 and R58, R59 and R60, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0-1 additional heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R62, R64, R65 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
K is a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, S, SO, SO 2 , N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70)) v , CO, C ≡C;
v is 1, 2, 3, 4;
R66, R67, R68, R69, R70 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R11 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -Alkynyl, a 3 to 10 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which ring may contain 0 to 4 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur; here the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , NO 2, CN, (C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 1 -C 8) - alkyl, (C 1 -C 4) - Alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy, COO (R74), N (R75) Optionally further substituted with CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, N (R76) (R77) or SO 2 CH 3 ;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R72 and R73, R76 and R77, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur; or
E, K and R11 taken together form a tricyclic system, wherein the rings are independently of one another saturated, partially saturated or unsaturated and each may contain 3 to 8 ring atoms ,
2. A compound of formula I according to claim 1, or a physiologically tolerated salt thereof. 式Iにおいて、
R1、R2は互いに独立して、H、(C1-C8)-アルキル、-(CH2)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO-(C1-C4)-アルキル-S(O)p-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4であり；
pは0、1、2であり；
q、r、sは互いに独立して0、1、2、3であり；
R13、R14は互いに独立して5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であり；
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成してよく、これは該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、そして該3〜12員環は更にF、Cl、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)およびS(O)u(R41)のような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4であり；
uは0、1、2であり；
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであ
り；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
n、mは互いに独立して0、1、2であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であり；
R42はH、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、O-(C0-C2)-アルキレン-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、N(R49)SO2(R50)、CO(R51)であり；
R43、R44、R45、R46、R47、R49は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
XはN(R52)、O、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)Oであり；
R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、CF3、NO2、OH、CN、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R59)(R60)、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
R57、R58、R59、R60、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R57とR58、R59とR60は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、CH2O、N(R66)、(C(R69)(R70))v、C≡Cであり；
vは1、2であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、3〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい、
請求項１または２に記載の式Iの化合物。 In formula I,
R1, R2 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl,-(CH 2 ) o -R12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO- (C 1 -C 8 ) -alkyl, -CO- (CH 2 ) o -R12, COCH = CH (R13), COCC (R14), CO- (C 1 -C 4 ) -alkyl-S (O ) p- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) r CON (R21) (R22) , CO (C (R23) (R24)) s O (R25); or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached are 4- to 10-membered monocyclic, bicyclic Or forms a spirocyclic ring, which may contain, apart from the nitrogen atom, 0 to 2 further heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring The system is further F, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), hydroxy, COO (R29), N ( R30) CO (C 1 -C 6) - alkyl, N (R31) (R32) or may be substituted by SO 2 CH 3
o is 0, 1, 2, 3, 4;
p is 0, 1, 2;
q, r, and s are 0, 1, 2, and 3 independently of each other;
R13, R14 are each independently a 5- to 10-membered aromatic ring system, which may further contain one heteroatom selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur, and F, Cl, ( C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally substituted with O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 are independently of each other H, (C 1 -C 6 ) -alkyl. Yes;
R18 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (R33);
R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32 may be independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, forming a 5-6 membered ring, Apart from the nitrogen atom, it may contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R33 is a 5- to 10-membered aromatic ring system, which may further contain one heteroatom selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur, and F, Cl, (C 1 -C 6 ) Optionally substituted with -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R12 is OH, a 3-12 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which may contain one or more heteroatoms selected from the group of N, O and S; The 3- to 12-membered ring is further F, Cl, CF 3 , CN, oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 8 ) -Alkylene-aryl, N (R34) (R35), COCH = CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), May include substituents such as CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COCOO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R40) and S (O) u (R41);
t is 0, 1, 2, 3, 4;
u is 0, 1, 2;
R34, R35, R37, R38 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- (C 1 -C 6 )- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of alkyl, oxygen and sulfur and may optionally be substituted with 1 to 2 oxo groups;
R36 and R39 are each independently (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, a 5- to 10-membered aromatic ring system, which is further selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur Heteroatoms and may be substituted with F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
R41 is (C 1 -C 6) - alkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, aromatic ring system nitrogen, 0-2 additional heteroatoms selected from oxygen and the group of sulfur And may be substituted with F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R4, R5 independently of one another H, (C 1 -C 6) - alkyl, OH, O- (C 1 -C 6) - alkyl, O-CO (C 1 -C 6) - alkyl;
R6, R7, R8, R9 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R6 and R7, R8 and R9 are independently of one another, optionally oxo;
n and m are 0, 1, and 2 independently of each other;
A, B, D, G are independently N, C (R42);
R42 is H, F, Cl, Br, CF 3 , CN, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 0 -C 2) - alkylene - aryl, O- (C 0 -C 2) - alkylene - aryl, N (R43) (R44) , SO 2 -CH 3, COO- (C 1 -C 6) - alkyl, CON (R45) (R46), N (R47) CO (R48), N (R49) SO 2 (R50), CO (R51);
R43, R44, R45, R46, R47, R49 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R43 and R44, R45 and R46, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R48, R50, R51 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
R10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
X is N (R52), O, a bond, C = C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) O;
R52, R53, R54, R55, R56 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
E is a 3- to 8-membered divalent carbocyclic ring structure or a heterocyclic ring structure having 0 to 4 heteroatoms selected from the group of N, O and S, optionally H , F, Cl, CF 3 , NO 2 , OH, CN, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, O -(C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, N (R57) (R58), SO 2 -CH 3 , COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CON (R59) (R60), N (R61 ) CO (R62), N (R63) SO 2 (R64), may have a substituent selected from the group of CO (R65) and may be monocyclic or bicyclic ;
R57, R58, R59, R60, R61, R63 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R57 and R58, R59 and R60 are independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- ( May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R62, R64, R65 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
K is a bond, O, CH 2 O, N (R66), (C (R69) (R70)) v , C≡C;
v is 1, 2;
R66, R67, R68, R69, R70 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R11 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, 3-10 membered single A cyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which may contain 0 to 4 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 )- Alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy, COO (R74), N (R75) CO (C 1 -C 6 ) -alkyl , N (R76) (R77) or SO 2 CH 3 may be further substituted;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R72 and R73, R76 and R77, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur,
A compound of formula I according to claim 1 or 2. 式Iにおいて、A、B、D、Gは互いに独立してNまたはC(R42)であり、そしてこの環中の窒素原子の総数は0〜2である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Iの化合物。   In formula I, A, B, D, G are independently of each other N or C (R42), and the total number of nitrogen atoms in the ring is 0-2. A compound of formula I according to paragraphs. nは1であり、そして
mは1または2である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Iの化合物。 n is 1 and
m is 1 or 2,
5. A compound of formula I according to any one of claims 1-4. 式Iにおいて、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；
q、rは互いに独立して1、2、3であり；
sは0、1、2、3、4であり；
R13、R14は互いに独立してフェニル環であり、該環は0〜1個の窒素原子を含んでよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であり；
または
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、COO(R80)、CON(R81)(R82)、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜12員環は、更にF、Cl、Br、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)
のような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
または
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R80、R81は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9はHであり；
または
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
nは1であり
mは1または2であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であるか；
または
基AおよびBまたはDおよびGはそれぞれC(R42)であり、そして一緒になってオルト-フェニレン単位を形成し、結果的に全体として1,4-二置換ナフタレン系を形成し；
R42はH、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、CO(R51)、-(CR84R85)x-O(R86)であり；
R43、R44、R45、R46、R47は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
R84、R85はHであり；
R86はH、(C1-C6)-アルキルであり；
xは0、1、2であり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
XはN(R52)、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)O、C≡C、CH2-CH2、YCH2であり；
YはO、S、N(R89)であり；
R89はH、(C1-C8)-アルキルであり；
R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
R57、R58、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C=C、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；
vは1、2、3、4であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい、
請求項１に記載の式Iの化合物、またはそのN-オキシドまたは生理学的に忍容される塩。 In formula I,
R1 and R2 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl,-(CR78R79) o -R12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8) - alkenyl, CO- (C 1 -C 8) - alkyl, -CO- (CH 2) o -R12 , CO- aryloxy - (C 1 -C 4) - alkyl, COCH = CH ( R13), COCC (R14), CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) r CON (R21) (R22), CO (C ( R23) (R24)) s O (R25); or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached a 4- to 10-membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring And the ring may contain, apart from the nitrogen atom, 0 to 2 further heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring system Furthermore, F, Cl, CF 3 , (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, Hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), hydroxy, COO (R29), N ( R30) CO (C 1 -C 6) - alkyl, N (R31) (R32) or may be substituted by SO 2 CH 3;
o is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
q and r are 1, 2, and 3 independently of each other;
s is 0, 1, 2, 3, 4;
R13 and R14 are each independently a phenyl ring, which may contain 0-1 nitrogen atoms;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 are independently of each other H, (C 1 -C 6 ) -alkyl. Yes;
R18 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (R33);
Or
R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5- to 6-membered ring, Apart from the nitrogen atom, it may contain 0-1 additional heteroatoms selected from the group of N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R33 is a 5- to 10-membered aromatic ring system, which may further contain one heteroatom selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur, and F, Cl, (C 1 -C 6 ) Optionally substituted with -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R12 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, CN, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R80), CON (R81) (R82), a 3-12 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which may contain one or more heteroatoms selected from the group of N, O and S And the 3- to 12-membered ring is further F, Cl, Br, OH, CF 3 , CN, oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- ( C 1 -C 4) - alkyl, (C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, N (R34) ( R35), COCH = CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COCOO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R40), S (O) u (R41)
May contain substituents such as
t is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
u is 0, 1, 2;
R34, R35, R37, R38 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
Or
R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- (C 1 -C 6 )- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of alkyl, oxygen and sulfur and may optionally be substituted with 1 to 2 oxo groups;
R36, R39 independently of one another (C 3 -C 8) - cycloalkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, 0 aromatic ring system nitrogen, is selected from the group of oxygen and sulfur May contain 2 further heteroatoms and may be substituted with F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
R41 is (C 1 -C 6) - alkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, aromatic ring system nitrogen, 0-2 additional heteroatoms selected from oxygen and the group of sulfur And may be substituted with F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R78, R79 independently of one another are H, (C 1 -C 8) - alkyl, hydroxy - (C 1 -C 4) - alkyl, OH, (C 1 -C 4 ) - alkoxy - (C 1 -C 4 ) -Alkyl;
R80 and R81 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R4, R5 independently of one another are H, (C 1 -C 6) - alkyl, OH, O- (C 1 -C 6) - alkyl, O-CO- (C 1 -C 6) - alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R6, R7, R8, R9 are H;
Or
R6 and R7, R8 and R9 are independently of one another, optionally oxo;
n is 1
m is 1 or 2;
Are A, B, D and G independently of each other N or C (R42);
Or the groups A and B or D and G are each C (R42) and together form an ortho-phenylene unit, resulting in a total 1,4-disubstituted naphthalene system;
R42 is H, F, Cl, Br, CF 3 , CN, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, S -(C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, N (R43 ) (R44), SO 2 —CH 3 , CON (R45) (R46), N (R47) CO (R48), CO (R51), — (CR84R85) x —O (R86);
R43, R44, R45, R46, R47 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
Or
R43 and R44, R45 and R46, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R48, R50, R51 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
R84 and R85 are H;
R86 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
x is 0, 1, 2;
R10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
X is N (R52), a bond, C = C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) O, C≡C, CH 2 —CH 2 , YCH 2 ;
Y is O, S, N (R89);
R89 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R52, R53, R54, R55, R56 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
E is a 3-8 membered divalent carbocyclic ring structure or a heterocyclic ring structure having 0-4 heteroatoms selected from the group of N, O and S, optionally H , F, Cl, Br, OH , CF 3, NO 2, CN, OCF 3, O- (C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 1 -C 4) - alkoxy - (C 1 -C 4 ) -Alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, ( C 3 -C 8) - cycloalkenyl, (C 2 -C 6) - alkynyl, (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, S- aryl, It may have a substituent selected from the group of N (R57) (R58), SO 2 -CH 3 , N (R61) CO (R62), N (R63) SO 2 (R64), CO (R65) And may be monocyclic or bicyclic;
R57, R58, R61, R63, independently of one another, are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R62, R64, R65 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
K is a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, S, SO, SO 2 , N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70)) v , CO, C = C, C≡C, SCH 2 , SO 2 CH 2 ;
v is 1, 2, 3, 4;
R66, R67, R68, R69, R70 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R11 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -Alkynyl, 3 to 10 membered monocyclic, bicyclic, tricyclic or spirocyclic ring, which may contain 0 to 4 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur Wherein the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -Alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73 ), hydroxy, COO (R74), N ( R75) CO (C 1 -C 6) - alkyl, N (R76) (R77) or may be further substituted with SO 2 CH 3;
Whether R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
Or
R72 and R73, R76 and R77, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur,
2. A compound of formula I according to claim 1, or an N-oxide or physiologically tolerated salt thereof. 式Ia：
Figure 2006517563
 [式中、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであるか、またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、
ここで、該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；ここでR1およびR2が共にCO(R26)であることはなく；
oは0、1、2、3、4であり；
qは1、2、3であり；
sは0、1、2であり；
R15、R16、R17、R18、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであるか；
または
R17とR18、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく； R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C2)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜12員環は、更にF、OH、CF3、CN、オキソ、(C1-C6)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COO(R40)、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく；
R34、R35は互いに独立してH、(C1-C4)-アルキルであり；
R40はH、(C1-C6)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリールであり；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R42、R42'は互いに独立してH、F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキルであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
XはN(R52)、結合、C=C、C(R53)(R54)、CH2CH2であり；
R52、R53、R54は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは5〜7員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜3個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、CF3、OH、CN、OCF3、NO2、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
R65はH、(C1-C8)-アルキルであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；
vは1、2、3であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11は(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、オキソ、CO(R71)、ヒドロキシ、N(R75)CO(C1-C6)-アルキルまたはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい]
を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはそのＮ−オキシドまたは生理学的に忍容される塩。 Formula Ia:
Figure 2006517563
 [Where
R1 and R2 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl,-(CR78R79) o -R12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl. Or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 10-membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, the ring being separate from the nitrogen atom 0 to 2 further heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur,
Where the heterocyclic ring system is further F, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4) - alkyl, hydroxy - (C 1 -C 4) - alkyl, (C 0 -C 2) - alkylene - aryl, oxo, CO (R26), CON ( R27) (R28), hydroxy, N (R31) Optionally substituted with (R32) or SO 2 CH 3 ; where R 1 and R 2 are not both CO (R26);
o is 0, 1, 2, 3, 4;
q is 1, 2, 3;
s is 0, 1, 2;
R15, R16, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32 are each independently H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
Or
R17 and R18, R27 and R28, R31 and R32, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5- to 6-membered ring, which ring and the nitrogen atom Alternatively, it may contain 0-1 additional heteroatoms selected from the group N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur; R12 may be OH, O- (C 1 -C 6 ) -Alkyl, O- (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, CN, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 3-12 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring ( Which may comprise 1 to 3 heteroatoms selected from the group of N, O and S), wherein the 3 to 12 membered ring further comprises F, OH, CF 3 , CN, oxo, (C 1- C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, N (R34) (R35), COO (R40), including CO (C 1 -C 6 ) -alkyl substituents Can be;
R34 and R35 are independently of each other H, (C 1 -C 4 ) -alkyl;
R40 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl;
R78, R79 independently of one another are H, (C 1 -C 8) - alkyl, hydroxy - (C 1 -C 4) - alkyl, OH, (C 1 -C 4 ) - alkoxy - (C 1 -C 4 ) -Alkyl;
R42, R42 ′ are independently of each other H, F, Cl, Br, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
X is N (R52), a bond, C = C, C (R53) (R54), CH 2 CH 2 ;
R52, R53, R54 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
E is a 5- to 7-membered divalent carbocyclic ring structure or a heterocyclic ring structure having 0 to 3 heteroatoms selected from the group of N, O, and S, optionally H , F, Cl, Br, CF 3, OH, CN, OCF 3, NO 2, O- (C 1 -C 6) - alkyl, (C 1 -C 6) - alkyl, SO 2 -CH 3, CO ( R65) may have a substituent selected from the group;
R65 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
K is a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, S, SO 2 , N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70)) v , CO, C≡C , SCH 2 , SO 2 CH 2 ;
v is 1, 2, 3;
R66, R67, R68, R69, R70 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R11 is (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, 3-10 membered monocyclic, bicyclic, tricyclic or spiro a ring (which may comprise 0-4 heteroatoms selected from oxygen, from the group of nitrogen and sulfur), wherein the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , CN, ( C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 1 -C 8) - alkyl, oxo, CO (R71), hydroxy, N (R75) CO (C 1 -C 6) - alkyl or SO 2 CH 3 May be further substituted;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
R72 and R73, R76 and R77, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0-1 additional heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur]
7. A compound according to any one of claims 1 to 6, or an N-oxide or a physiologically tolerated salt thereof, characterized in that 式Ib：
Figure 2006517563
 [式中、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく、ここでR1およびR2が共にCO(R26)であることはなく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；
q、rは互いに独立して1、2、3であり；
sは0、1、2、3、4であり；
R13、R14は互いに独立してフェニル環であり、これは0〜1個の窒素原子を含んでよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であるか；
または
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、COO(R80)、CON(R81)(R82)、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜12員環は更にF、Cl、Br、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)のような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R80、R81は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
R57、R58、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C=C、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；
vは1、2、3、4であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3 SCF3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい]
を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはそのＮ−オキシドまたは生理学的に忍容される塩。 Formula Ib:
Figure 2006517563
 [Where
R1 and R2 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl,-(CR78R79) o -R12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8) - alkenyl, CO- (C 1 -C 8) - alkyl, -CO- (CH 2) o -R12 , CO- aryloxy - (C 1 -C 4) - alkyl, COCH = CH ( R13), COCC (R14), CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) r CON (R21) (R22), CO (C ( R23) (R24)) s O (R25); or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached a 4- to 10-membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring Which, apart from the nitrogen atom, may contain 0 to 2 further heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring system further comprises F, Cl, CF 3 , (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy -(C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), hydroxy, COO (R29), N ( R30) CO (C 1 -C 6) - alkyl, N (R31) (R32) or may be substituted by SO 2 CH 3, where R1 and R2 is not both CO (R26);
o is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
q and r are 1, 2, and 3 independently of each other;
s is 0, 1, 2, 3, 4;
R13 and R14, independently of one another, are phenyl rings, which may contain 0-1 nitrogen atoms;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 are independently of each other H, (C 1 -C 6 ) -alkyl. Yes;
R18 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, CO (R33);
Or
R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered ring, which Apart from the nitrogen atom, it may contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of N- (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur;
R33 is a 5- to 10-membered aromatic ring system, which may further contain one heteroatom selected from the group of nitrogen, oxygen and sulfur, and F, Cl, (C 1 -C 6 ) Optionally substituted with -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R12 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, CN, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R80), CON (R81) (R82), a 3-12 membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring, which may contain one or more heteroatoms selected from the group of N, O and S And the 3- to 12-membered ring is further F, Cl, Br, OH, CF 3 , CN, oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4) - alkyl, (C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, N (R34) (R35 ), COCH = CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, COCOO May include substituents such as (C 1 -C 6 ) -alkyl, COO (R40), S (O) u (R41);
t is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
u is 0, 1, 2;
Whether R34, R35, R37, R38 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
Or
R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- (C 1 -C 6 )- May contain 0 to 1 further heteroatoms selected from the group of alkyl, oxygen and sulfur, and may optionally be substituted with 1 to 2 oxo groups;
R36, R39 independently of one another (C 3 -C 8) - cycloalkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, 0 aromatic ring system nitrogen, is selected from the group of oxygen and sulfur May contain 2 further heteroatoms and may be substituted with F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
R41 is (C 1 -C 6) - alkyl, an aromatic ring system of 5 to 10-membered, aromatic ring system nitrogen, 0-2 additional heteroatoms selected from oxygen and the group of sulfur And may be substituted with F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R78, R79 independently of one another are H, (C 1 -C 8) - alkyl, hydroxy - (C 1 -C 4) - alkyl, OH, (C 1 -C 4 ) - alkoxy - (C 1 -C 4 ) -Alkyl;
R80 and R81 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
E is a 3-8 membered divalent carbocyclic ring structure or a heterocyclic ring structure having 0-4 heteroatoms selected from the group of N, O and S, optionally H , F, Cl, Br, OH , CF 3, NO 2, CN, OCF 3, O- (C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 1 -C 4) - alkoxy - (C 1 -C 4 ) -Alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, ( C 3 -C 8) - cycloalkenyl, (C 2 -C 6) - alkynyl, (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, O- (C 0 -C 8) - alkylene - aryl, S- aryl, It may have a substituent selected from the group of N (R57) (R58), SO 2 -CH 3 , N (R61) CO (R62), N (R63) SO 2 (R64), CO (R65) And may be monocyclic or bicyclic;
R57, R58, R61, R63, independently of one another, are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R62, R64, R65 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
K is a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, S, SO, SO 2 , N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70)) v , CO, C = C, C≡C, SCH 2 , SO 2 CH 2 ;
v is 1, 2, 3, 4;
R66, R67, R68, R69, R70 are independently of each other H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R11 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -Alkynyl, 3 to 10 membered monocyclic, bicyclic, tricyclic or spirocyclic ring, which may contain 0 to 4 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur Wherein the ring system is F, Cl, Br, CF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -Alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73 ), Hydroxy, COO (R74), N (R75) CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, N (R76) (R77) or SO 2 CH 3 SCF 3 ;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 are each independently H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; or
R72 and R73, R76 and R77, independently of each other, optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring, which, apart from the nitrogen atom, is N- May contain 0-1 additional heteroatoms selected from the group of (C 1 -C 6 ) -alkyl, oxygen and sulfur]
7. A compound according to any one of claims 1 to 6, or an N-oxide or a physiologically tolerated salt thereof, characterized in that 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の１またはそれ以上を含む医薬。   A medicament comprising one or more of the compounds according to any one of claims 1-8. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の１またはそれ以上、および１またはそれ以上の食欲抑制性有効成分を含む医薬。   A medicament comprising one or more compounds according to any one of claims 1 to 8, and one or more appetite-suppressing active ingredients. 肥満症の予防用または治療用医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。   9. A compound of formula I according to any one of claims 1 to 8 for use as a medicament for the prevention or treatment of obesity. II型糖尿病の予防用または治療用医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。   9. A compound of formula I according to any one of claims 1 to 8 for use as a medicament for the prevention or treatment of type II diabetes. 肥満症の予防用または治療用医薬として使用するための、少なくとも１種の更なる食欲抑制性有効成分と組合わせた請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。   9. A compound of formula I according to any one of claims 1 to 8, in combination with at least one further appetite-suppressing active ingredient for use as a medicament for the prevention or treatment of obesity. II型糖尿病の予防用または治療用医薬として使用するための、少なくとも１種の更なる食欲抑制性有効成分と組合わせた請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。   9. A compound of formula I according to any one of claims 1 to 8, in combination with at least one further appetite-suppressing active ingredient for use as a medicament for the prevention or treatment of type II diabetes. 有効成分を医薬として適当な担体と混合し、この混合物を投与に適当な形態に変換することから成る、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１またはそれ以上を含む医薬の製造方法。   9. One or more of the compounds of formula I according to any one of claims 1 to 8, comprising mixing the active ingredient with a pharmaceutically suitable carrier and converting the mixture into a form suitable for administration. A method for producing a medicament comprising the same. 哺乳動物の減量用医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。   Use of a compound of formula I according to any one of claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for weight loss in mammals. 肥満症の予防用または治療用医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。   Use of a compound of formula I according to any one of claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of obesity. II型糖尿病の予防用または治療用医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。     Use of a compound of formula I according to any one of claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of type II diabetes. 健康の障害および他の精神医学的徴候の治療用、および概日リズムに関連する障害の治療用、および薬物乱用の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。   9. The preparation of a medicament for the treatment of health disorders and other psychiatric signs and for the treatment of disorders related to circadian rhythm and for the treatment of drug abuse. Use of a compound of formula I as described in MCHアンタゴニストとしての請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。   Use of a compound of formula I according to any one of claims 1 to 8 as an MCH antagonist.
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NO (1) NO20054220L (en)
NZ (1) NZ541823A (en)
OA (1) OA13027A (en)
PA (1) PA8595901A1 (en)
PE (1) PE20040952A1 (en)
PL (1) PL378065A1 (en)
RS (1) RS20050666A (en)
RU (1) RU2005128551A (en)
TN (1) TNSN05194A1 (en)
TW (1) TW200510297A (en)
UA (1) UA86760C2 (en)
UY (1) UY28186A1 (en)
WO (1) WO2004072025A2 (en)
ZA (1) ZA200506369B (en)

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2005016910A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines and methods for producing them
JP2006528643A (en) * 2003-07-24 2006-12-21 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 4-Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for the treatment or prevention of pain
JP2007520466A (en) * 2003-12-23 2007-07-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 3- (4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl) -propionic acid-phenylamide derivatives and related compounds used in the form of MCH antagonists (melanin-containing hormones) for the treatment of eating disorders
WO2008153182A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Morpholine derivative
WO2010038803A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 持田製薬株式会社 2-indoleacrylamide analogue
WO2010101246A1 (en) * 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Piperidine and pyrrolidine derivatives having npy y5 receptor antagonism
WO2010101247A1 (en) * 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Cyclohexane derivative having npy y5 receptor antagonism
JP2011500697A (en) * 2007-10-17 2011-01-06 サノフィ−アベンティス Substituted N-phenyl-bipyrrolidine urea and therapeutic use thereof
JP2011500694A (en) * 2007-10-17 2011-01-06 サノフィ−アベンティス Substituted N-phenyl-pyrrolidinylmethylpyrrolidine amide and therapeutic uses thereof
JP2011500696A (en) * 2007-10-17 2011-01-06 サノフィ−アベンティス Substituted N-phenyl-bipyrrolidinecarboxamides and therapeutic uses thereof
JP2011500693A (en) * 2007-10-17 2011-01-06 サノフィ−アベンティス Substituted N-phenyl-bipyrrolidinecarboxamides and therapeutic uses thereof
JP2011522000A (en) * 2008-06-05 2011-07-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Pharmaceutical combination comprising a DGAT inhibitor and a PPAR agonist
JP2012511012A (en) * 2008-12-05 2012-05-17 サノフイ Substituted piperidine spiropyrrolidinone and piperidinone used as H3 modulators
JP2013526529A (en) * 2010-05-11 2013-06-24 サノフイ Substituted N-heteroarylbipyrrolidinecarboxamides, their preparation and therapeutic use
JP2013526526A (en) * 2010-05-11 2013-06-24 サノフイ Substituted N-heteroaryl spirolactam bipyrrolidines, their preparation and therapeutic use
JP2013526527A (en) * 2010-05-11 2013-06-24 サノフイ Substituted phenylcycloalkylpyrrolidine (piperidine) spirolactams and amides, their preparation and therapeutic use
JP2016504276A (en) * 2012-11-05 2016-02-12 ナント ホールディングス アイピー，エルエルシー Cyclic sulfonamide-containing derivatives as hedgehog signaling pathway inhibitors
JP2016041740A (en) * 2009-12-22 2016-03-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Substituted benzamide derivatives
JP2017526706A (en) * 2014-09-10 2017-09-14 エピザイム，インコーポレイティド Isoxazole carboxamide compounds

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
KR20060025141A (en) 2003-05-15 2006-03-20 아르퀼 인코포레이티드 Inhibitors of p38 and methods of using the same
PL1867644T3 (en) * 2003-07-24 2009-10-30 Euro Celtique Sa Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004003812A1 (en) * 2004-01-25 2005-08-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, methods of their preparation and their use as pharmaceuticals
US7829560B2 (en) 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
WO2006022442A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic amide derivatives having dihydroorotate dehydrogenase inhibiting activity
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
MX2007003321A (en) * 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents.
CA2582327A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Takao Suzuki 2-arylcarboxamide-nitrogeneous heterocycle compound
JP5188807B2 (en) * 2004-10-18 2013-04-24 イーライ リリー アンド カンパニー 1- (Hetero) aryl-3-amino-pyrrolidine derivatives for use as mGluR3 receptor antagonists
JP2008517064A (en) 2004-10-19 2008-05-22 アークル インコーポレイテッド Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of P38 MAP kinase
DE102004051277A1 (en) 2004-10-21 2006-04-27 Merck Patent Gmbh Heterocyclic carbonyl compounds
JPWO2006054793A1 (en) * 2004-11-19 2008-06-05 財団法人新産業創造研究機構 Benzofuran compound and pharmaceutical composition containing the same
EP1836179B1 (en) 2004-12-30 2015-05-06 Janssen Pharmaceutica NV Piperidine- and piperazine-1-carboxylic acid amide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase (faah) for the treatment of anxiety, pain and other conditions
JP5221147B2 (en) * 2005-01-25 2013-06-26 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Compounds used for inflammation and immunity related applications
WO2007039462A2 (en) 2005-09-30 2007-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Indane derivatives as mch receptor antagonists
EP2295432A1 (en) * 2006-02-10 2011-03-16 TransTech Pharma Inc. Process for the preparation of aminobenzimidazole derivatives
CN101370501A (en) * 2006-02-15 2009-02-18 塞诺菲-安万特股份有限公司 Novel azacycly-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
EP1987042B1 (en) * 2006-02-15 2015-01-21 Sanofi Novel amino alcohol-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
AR059898A1 (en) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv DERIVATIVES OF 3-CIANO-PIRIDONA 1,4-DISUSTITUTED AND ITS USE AS ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEIVERS
US7553854B2 (en) 2006-04-19 2009-06-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
US8163746B2 (en) 2006-04-19 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide derivative
UA93548C2 (en) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
US8461167B2 (en) * 2006-05-08 2013-06-11 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Acetylenic heteroaryl compounds
CA2650273C (en) 2006-05-08 2016-06-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Monocyclic heteroaryl compounds
KR20090047458A (en) 2006-08-08 2009-05-12 사노피-아벤티스 Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
CN101506203B (en) * 2006-08-24 2013-10-16 诺瓦提斯公司 2- (pyrazin-2-yl) -thiazole and 2- (1h-pyraz0l-3-yl) -thiazole derivatives as well as related compounds as stearoyl-coa desaturase (scd) inhibitors for the treatment of metabolic, cardiovascular and other syndromes
BRPI0716532A2 (en) * 2006-09-11 2013-09-24 Glaxo Group Ltd azabicyclic compounds as monoamine resorption inhibitors
WO2008039794A1 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
AR063311A1 (en) * 2006-10-18 2009-01-21 Novartis Ag ORGANIC COMPOUNDS
AU2008205252B2 (en) * 2007-01-09 2013-02-21 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0706793D0 (en) * 2007-04-05 2007-05-16 Evotec Ag Compounds
EP2152270B1 (en) * 2007-06-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine/Piperazine derivatives
EP2152271B1 (en) 2007-06-08 2015-10-21 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AU2008258560C1 (en) 2007-06-08 2014-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
TW200918521A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
KR20100080597A (en) 2007-09-14 2010-07-09 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 1,3-disubstituted-4-phenyl-1h-pyridin-2-ones
KR101520086B1 (en) 2007-09-14 2015-05-14 얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1'H-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
NZ584152A (en) 2007-09-14 2011-11-25 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
AU2008314922B2 (en) 2007-10-24 2013-08-29 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide compound or salt thereof
JP5433582B2 (en) 2007-11-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． Imidazo [1,2-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of the mGluR2 receptor
EP2070924A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft New 2 hetarylthiazol-4-carboxylic acid derivatives, their manufacture and use as medicine
EP2070916A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-Arylthiazol-4-carboxylic acid derivatives, their manufacture and use as medicine
EP2070925A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft New 2-substituted tiazol-4-carboxylic acid derivatives, their manufacture and use as medicine
RU2364597C1 (en) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко HETEROCYCLIC INHIBITORS OF Hh-SYGNAL CASCADE, BASED ON THEM MEDICINAL COMPOSITIONS AND METHOD OF TREATING DISEASES INDUCED BY ABBARANT ACTIVITY OF Hh-SIGNAL SYSTEM
AR072707A1 (en) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis HETEROCICLIC COMPOUNDS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, DRUGS THAT UNDERSTAND THESE COMPOUNDS AND THE USE OF THEM
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010033349A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Merck & Co., Inc. Phthalimide derivative metabotropic glutamate r4 ligands
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009314631B2 (en) 2008-11-12 2014-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
EA020671B1 (en) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF mGluR2 RECEPTORS
BRPI1012870B8 (en) 2009-05-12 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors and pharmaceutical composition
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011060026A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Jansen Pharmaceutica Nv Piperazinecarboxamide derivative useful as a modulator of fatty acid amide hydrolase (faah)
UA108233C2 (en) 2010-05-03 2015-04-10 Fatty acid amide hydrolysis activity modulators
UY33469A (en) 2010-06-29 2012-01-31 Irm Llc Y Novartis Ag COMPOSITIONS AND METHODS TO MODULATE THE WNT SIGNALING ROAD
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
PT2649069E (en) 2010-11-08 2015-11-20 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
WO2012120055A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivates, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120057A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Novel substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683698B1 (en) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivates substituted with adamantane or noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683700B1 (en) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetra-substituted oxathiazine derivatives, method for their preparation, their usage as medicament and medicament containing same and its use
WO2012120058A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8957093B2 (en) 2011-06-06 2015-02-17 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylindole modulators of PPARG
WO2012170561A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 The Scripps Research Institute (T.S.R.I.) N-benzylindole modulators of pparg
US9309227B2 (en) 2011-11-22 2016-04-12 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of PPARG
US9238658B2 (en) 2011-12-06 2016-01-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as SCD 1 inhibitors
US9102669B2 (en) 2011-12-06 2015-08-11 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as SCD 1 inhibitors
EP2852585A1 (en) * 2012-05-11 2015-04-01 AbbVie Inc. Nampt inhibitors
AR094929A1 (en) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co DERIVATIVES OF PHENYLPIRAZOL AS POWERFUL INHIBITORS OF ROCK1 AND ROCK2
JP6423372B2 (en) 2013-02-28 2018-11-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
JO3368B1 (en) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-a]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
JO3367B1 (en) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ME03518B (en) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
KR102502485B1 (en) 2014-01-21 2023-02-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US10016394B2 (en) 2014-04-16 2018-07-10 The Scripps Research Institute PPARG modulators for treatment of osteoporosis
BR112017000714A2 (en) * 2014-07-16 2018-01-09 Novogen ltd functionalized and substituted indols as anti-cancer agents
CN107108581B (en) * 2014-08-21 2020-06-23 百时美施贵宝公司 Tieback benzamide derivatives as potent ROCK inhibitors
KR20180044384A (en) * 2015-08-28 2018-05-02 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. As a ROR gamma modulator, novel carbocyclic compounds
HUE050986T2 (en) 2016-03-17 2021-01-28 Hoffmann La Roche 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
CN108815167B (en) * 2017-05-24 2021-04-13 四川晶华生物科技有限公司 Application of compound in preparing medicine for treating tumor
TW202136238A (en) * 2020-01-06 2021-10-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 ROR[gamma]T inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CN115160269A (en) * 2021-04-02 2022-10-11 北京大学 Arylcarboxamide derivatives as positive allosteric modulators of NMDAR
WO2023141432A2 (en) 2022-01-18 2023-07-27 Maze Therapeutics, Inc. Apol1 inhibitors and methods of use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002098871A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenylcarboxamides and process for preparation thereof
WO2002098839A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides and process for preparation thereof
JP2004175739A (en) * 2002-11-28 2004-06-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd Medicinal composition

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2663336B1 (en) 1990-06-18 1992-09-04 Adir NOVEL PEPTIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME.
ES2162941T3 (en) * 1994-10-26 2002-01-16 Upjohn Co ANTIMICROBIAL COMPOUNDS OF PHENYLOXAZOLIDINONE.
CN1158290C (en) 1996-01-17 2004-07-21 诺沃挪第克公司 Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
BRPI9711437B8 (en) 1996-08-30 2021-05-25 Novo Nordisk As glp-1 derivatives
DK0958296T3 (en) 1996-12-31 2003-08-18 Reddys Lab Ltd Dr Heterocyclic Compounds, Methods of Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them and Their Use in the Treatment of Diabetes and Related Diseases
DE19726167B4 (en) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, process for its preparation and pharmaceutical preparation containing it
KR20010021936A (en) 1997-07-16 2001-03-15 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
CO4970713A1 (en) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo DERIVATIVES OF CARBOXAMIDOTIAZOLES, THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM
EP1028948B1 (en) * 1997-11-07 2003-01-29 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles as h3 receptor antagonists
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19845405C2 (en) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Aryl-substituted propanolamine derivatives and their use
EP1140087A4 (en) 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
NZ514095A (en) * 1999-02-10 2001-09-28 Welfide Corp Amide compounds and medicinal use thereof
AU774526B2 (en) * 1999-04-09 2004-07-01 Astrazeneca Ab Adamantane derivatives
WO2000063208A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
AU4808300A (en) 1999-04-30 2000-11-17 Neurogen Corporation 9h-pyrimido(4,5-b)indole derivatives: crf1 specific ligands
GB9911863D0 (en) 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
SE9901875D0 (en) * 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2000078312A1 (en) 1999-06-18 2000-12-28 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
MXPA02000973A (en) 1999-07-29 2002-07-30 Lilly Co Eli Benzofurylpiperazines and benzofurylhomopiperazines: serotonin agonists.
JP4792186B2 (en) 1999-09-01 2011-10-12 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Sulfonyl carboxamide derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
DK1277736T3 (en) 2000-04-28 2007-10-01 Asahi Kasei Pharma Corp New bicyclic compounds
CA2408486A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
CA2410597A1 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
WO2002006278A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
IL153645A0 (en) * 2000-07-31 2003-07-06 Smithkline Beecham Plc Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11cby receptor
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents
JP2002338537A (en) * 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp Amide compound and its medicinal use
AU2002346048A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-16 Merck And Co., Inc. Benzodiazepine bradykinin antagonists
DE10142734A1 (en) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Gmbh New (((oxazolylalkyl)-cycloalkyl)-alkyl)-benzoic acid derivatives, are peroxisome proliferator activated receptor agonists or antagonists used e.g. for treating lipid metabolism disorders, type II diabetes, syndrome X and obesity
AU2003227437A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Shionogi And Co., Ltd. PYRAZOLO(1,5-a)PYRIMIDINE DERIVATIVE AND NAD(P)H OXIDASE INHIBITOR CONTAINING THE SAME

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002098871A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenylcarboxamides and process for preparation thereof
WO2002098839A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides and process for preparation thereof
JP2004175739A (en) * 2002-11-28 2004-06-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd Medicinal composition

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006528643A (en) * 2003-07-24 2006-12-21 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 4-Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for the treatment or prevention of pain
JP4866610B2 (en) * 2003-08-18 2012-02-01 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines
JPWO2005016910A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines and methods for producing them
US8530662B2 (en) 2003-08-18 2013-09-10 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines, and method of manufacturing them
JP2007520466A (en) * 2003-12-23 2007-07-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 3- (4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl) -propionic acid-phenylamide derivatives and related compounds used in the form of MCH antagonists (melanin-containing hormones) for the treatment of eating disorders
JP5368304B2 (en) * 2007-06-15 2013-12-18 田辺三菱製薬株式会社 Morpholine derivative
WO2008153182A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Morpholine derivative
US8975252B2 (en) 2007-06-15 2015-03-10 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. Morpholine derivative
JP2011500697A (en) * 2007-10-17 2011-01-06 サノフィ−アベンティス Substituted N-phenyl-bipyrrolidine urea and therapeutic use thereof
JP2011500694A (en) * 2007-10-17 2011-01-06 サノフィ−アベンティス Substituted N-phenyl-pyrrolidinylmethylpyrrolidine amide and therapeutic uses thereof
JP2011500696A (en) * 2007-10-17 2011-01-06 サノフィ−アベンティス Substituted N-phenyl-bipyrrolidinecarboxamides and therapeutic uses thereof
JP2011500693A (en) * 2007-10-17 2011-01-06 サノフィ−アベンティス Substituted N-phenyl-bipyrrolidinecarboxamides and therapeutic uses thereof
JP2011522000A (en) * 2008-06-05 2011-07-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Pharmaceutical combination comprising a DGAT inhibitor and a PPAR agonist
WO2010038803A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 持田製薬株式会社 2-indoleacrylamide analogue
JP2012511012A (en) * 2008-12-05 2012-05-17 サノフイ Substituted piperidine spiropyrrolidinone and piperidinone used as H3 modulators
JP5685181B2 (en) * 2009-03-05 2015-03-18 塩野義製薬株式会社 Cyclohexane derivative having NPYY5 receptor antagonistic action
WO2010101246A1 (en) * 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Piperidine and pyrrolidine derivatives having npy y5 receptor antagonism
US8653125B2 (en) 2009-03-05 2014-02-18 Shionogi Co., Ltd. Cyclohexane derivative having NPY Y5 receptor antagonism
US8889674B2 (en) 2009-03-05 2014-11-18 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having NPY Y5 receptor antagonism
WO2010101247A1 (en) * 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Cyclohexane derivative having npy y5 receptor antagonism
JP2016041740A (en) * 2009-12-22 2016-03-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Substituted benzamide derivatives
JP2013526527A (en) * 2010-05-11 2013-06-24 サノフイ Substituted phenylcycloalkylpyrrolidine (piperidine) spirolactams and amides, their preparation and therapeutic use
JP2013526526A (en) * 2010-05-11 2013-06-24 サノフイ Substituted N-heteroaryl spirolactam bipyrrolidines, their preparation and therapeutic use
JP2013526529A (en) * 2010-05-11 2013-06-24 サノフイ Substituted N-heteroarylbipyrrolidinecarboxamides, their preparation and therapeutic use
JP2016504276A (en) * 2012-11-05 2016-02-12 ナント ホールディングス アイピー，エルエルシー Cyclic sulfonamide-containing derivatives as hedgehog signaling pathway inhibitors
US10183013B2 (en) 2012-11-05 2019-01-22 Nant Holdings Ip, Llc Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway
JP2017526706A (en) * 2014-09-10 2017-09-14 エピザイム，インコーポレイティド Isoxazole carboxamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20050710A2 (en) 2006-07-31
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