JP2006502201A

JP2006502201A - Improved synthon synthesis

Info

Publication number: JP2006502201A
Application number: JP2004541917A
Authority: JP
Inventors: テイスークォン; チェングー; スーンハーヤン
Original assignee: エスケイエナジーアンドケミカルインコーポレイテッド
Priority date: 2002-10-03
Filing date: 2003-09-30
Publication date: 2006-01-19
Also published as: EP1551796A1; CA2500668A1; AU2003272793A1; KR20050105164A; CN1688539A; EP1551796A4; WO2004031131A1

Abstract

本開示は、容易に入手可能な3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンから出発しての商業的に重要なシンセトンECHBの改良された合成に関する。その反応は、中間体の単離または精製を行わないで単一ポット手順を使用する。この手順は、望ましくない副反応を最小限にし且つ商業的規模で容易に使用することのできる試薬および条件を使用するという当該技術において従来使用された手順を上回る利点を有する。生成物は、高收率で生成し容易に精製されて、L−カルニチンのような商業的に重要な生成物およびLipitoreのようなHMG-coAレダクターゼインヒビター製品において使用する製薬上重要な活性物質の更なる合成用の優れた中間体を提供する。The present disclosure relates to an improved synthesis of commercially important synthetone ECHB starting from readily available 3-hydroxy-γ-butyrolactone. The reaction uses a single pot procedure without intermediate isolation or purification. This procedure has advantages over previously used procedures in the art of using reagents and conditions that minimize undesirable side reactions and can be readily used on a commercial scale. The product is produced in high yield and easily purified to produce commercially important products such as L-carnitine and pharmaceutically important active substances for use in HMG-coA reductase inhibitor products such as Lipitore. Provides an excellent intermediate for further synthesis.

Description

Detailed Description of the Invention

発明の背景
(1) 発明の分野
本発明は、商業的に重要なシンセトン(syntheton)である低級アルキル4-シアノ-3-ヒドロキシブチレート(ACHB)の未単離中間体アルキル4-ハロ-3-ヒドロキシブチレート(好ましくは、4-イオド(AIHB)または4-ブロモ(ABHB)化合物のいずれかであり得る)による新規なワンポット合成に関する。好ましい実施態様においては、エチルエステル類EIHBまたはEBHBを使用する。該合成は、光学活性またはラセミ生成物に応用可能である。該合成は、所望の最終生成物を高収率、高純度で提供し、環境問題をもたらさず且つ望ましくない副反応を最小限にする試薬を使用して、商業的な規模の操作に容易に拡大可能である。 Background of the Invention
(1) Field of the Invention The present invention relates to an unisolated intermediate alkyl 4-halo-3-hydroxybutyrate of lower alkyl 4-cyano-3-hydroxybutyrate (ACHB), a commercially important syntheton. It relates to a novel one-pot synthesis with a rate, which can preferably be either 4-iodo (AIHB) or 4-bromo (ABHB) compounds. In a preferred embodiment, the ethyl esters EIHB or EBHB are used. The synthesis is applicable to optically active or racemic products. The synthesis facilitates commercial scale operation using reagents that provide the desired end product in high yield and purity, do not introduce environmental problems and minimize undesirable side reactions. It can be expanded.

(2) 関連技術の説明
エチルエステルECHB並びに中間体EIHBおよびEBHBは、以前に報告された多くの合成法によって製造されている既知の化合物である。即ち、例えば、Hollingsworth等に付与された米国特許第6,114,566号においては、(R)-ECHB (化合物４)を、(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン(３)から出発し(S)-EBHB (５)および相応する未単離光学活性3,4-エポキシド(６)を経る３工程において製造している。第１工程においては、上記ラクトン(３)を酢酸中の30％臭化水素と60℃で4時間反応させている。エタノールを添加し、反応混合物を一定温度に4〜6時間放置させている。化合物を濃縮し、次いでトルエン中に取込み、中和後、濃縮して(S)-EBHBを90％の粗収率で調製している。蒸留後、黄色油状生成物を95％以上の純度で試験している。
上記(S)-EBHB中間体(５)は、水性エタノール中のNaCNにより50℃で処理している。溶媒の回転蒸発および酢酸エチル中での抽出による操作によって、(R)-ECHB(４)を95％の粗収率で黄色油状物として得、これを蒸留によりさらに精製している。上記粗収率はこの方法においては高いものの、その商業的規模への応用性に関する欠如がそのまま残っている。即ち、酢酸中30％HBr溶液の入手性は工業的規模においては制限され、且つ操作が酢酸の使用により複雑である。Hollingsworth等が使用した条件を再現させた本発明者等の結果は、望ましくない副生成物のエチル4-ヒドロキシクロトネートが3〜10％の収率で生成することを示していた。上記シアン化工程におけるエステル生成物の相応する酸への加水分解は、本発明者等が観察したもう１つの問題である。さらにまた、本発明者等は、エチル4-ヒドロキシクロトネートの低めの収率が判明した場合、相応する加水分解量の増大が存在することも観察した。
さらに、TMSCl/NaI/CH₂Cl₂の開環試薬としての使用を記載している文献が存在する；Tetrahedron Letters, 28(16), 1781-1782 (1987) (Larcheveque, M. and Henrot, S.)、Tetrahedron, 46(12), 4277-4282 (1990) (Larcheveque, M. and Henrot, S.)、およびWO 9306826号。LarchevequeとHenrotが報告しているように、(S)-3-ヒドロキシブチロラクトンの開環は、イオドヒドリン生成物の(S)-エチル3-ヒドロキシ-4-イオドブチレートを得るための種々の条件で実施されている。トリメチルシリルイオジドの多能性を利用して、彼等は、イオドヒドリンを適度の収率で得ることに成功している。しかしながら、この方法の使用に当っての幾つかの問題は、大規模製造においては予測されていたことである。TMSIは、かなり高価であり、極めて反応性で取扱いにおいて困難を生ずる。G. Olahのような他者によって公表されているように(Tetrahedron, 1982, 38, 2225-2227)、これらのタイプの反応は、通常、種々の副反応を引起し、精製過程を複雑にしている。 (2) Description of Related Art Ethyl ester ECHB and intermediates EIHB and EBHB are known compounds that have been produced by a number of previously reported synthetic methods. Thus, for example, in US Pat. No. 6,114,566 to Hollingsworth et al., (R) -ECHB (compound 4) is started from (S) -3-hydroxy-γ-butyrolactone (3) (S) — It is prepared in 3 steps via EBHB (5) and the corresponding unisolated optically active 3,4-epoxide (6). In the first step, the lactone (3) is reacted with 30% hydrogen bromide in acetic acid at 60 ° C. for 4 hours. Ethanol is added and the reaction mixture is left at a constant temperature for 4-6 hours. The compound is concentrated, then taken up in toluene, neutralized and concentrated to prepare (S) -EBHB in 90% crude yield. After distillation, the yellow oily product is tested with a purity of 95% or more.
The (S) -EBHB intermediate (5) is treated at 50 ° C. with NaCN in aqueous ethanol. Operation by rotary evaporation of the solvent and extraction in ethyl acetate afforded (R) -ECHB (4) as a yellow oil in 95% crude yield, which was further purified by distillation. Although the crude yield is high in this process, the lack of applicability to commercial scale remains. That is, the availability of a 30% HBr solution in acetic acid is limited on an industrial scale and the operation is complicated by the use of acetic acid. Our results, which reproduced the conditions used by Hollingsworth et al., Showed that the undesirable by-product ethyl 4-hydroxycrotonate was produced in 3-10% yield. Hydrolysis of the ester product to the corresponding acid in the cyanation step is another problem observed by the inventors. Furthermore, the inventors have also observed that if a lower yield of ethyl 4-hydroxycrotonate is found, there is a corresponding increase in the amount of hydrolysis.
In addition, there is literature describing the use of TMSCl / NaI / CH ₂ Cl _{2 as} a ring-opening reagent; Tetrahedron Letters, 28 (16), 1781-1782 (1987) (Larcheveque, M. and Henrot, S .), Tetrahedron, 46 (12), 4277-4282 (1990) (Larcheveque, M. and Henrot, S.), and WO 9306826. As reported by Larcheveque and Henrot, ring opening of (S) -3-hydroxybutyrolactone was carried out under various conditions to obtain the iodohydrin product (S) -ethyl 3-hydroxy-4-iodobutyrate. ing. Utilizing the multipotency of trimethylsilyliodide, they have succeeded in obtaining iodohydrin in moderate yields. However, some problems with the use of this method have been predicted in large scale manufacturing. TMSI is quite expensive, extremely reactive and difficult to handle. As published by others such as G. Olah (Tetrahedron, 1982, 38, 2225-2227), these types of reactions usually cause various side reactions, complicating the purification process. Yes.

発明の概要
本発明は、容易に入手可能な3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンから出発する商業的に重要なシンセトンACHBの改良された合成に関する。その反応は、中間体の単離または精製を行わないで単一ポット手順を使用する。この手順は、望ましくない副反応を最小限にし且つ商業的規模で容易に使用することのできる試薬および条件を使用するという当該技術において従来使用された手順を上回る利点を有する。生成物は、高収率で生成し容易に精製されて、L−カルニチンのような商業的に重要な生成物並びにLipitor^R (アトルバスタチン、Pfizer社)のようなHMG-coAレダクターゼインヒビター製品において使用する製薬上重要な活性物質の更なる合成のための優れた中間体を提供する。
本発明方法の第１工程においては、ラセミ形または光学活性形いずれかの出発3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを、ハロゲン化剤を使用する開環に供する。この反応は、アシル化剤および低級アルカノールの存在下で実施する場合、より迅速に、より清潔に且つ定量的収率で進行する。適切なハロゲン化剤としては、臭化物またはヨウ化物のいずれかを与える試薬があり、これらの試薬としては、例えば、溶液中または気体状の臭化水素、ヨウ化水素、トリメチルシリルブロマイドもしくはイオジド、または塩酸、硫酸等のような鉱酸の存在下の好ましくは臭化ナトリウムのような臭化もしくはヨウ化アルカリ金属がある。適切なアシル化剤としては、塩化アセチルもしくは臭化アセチルのような低級アルカノイルハライド類、無水酢酸のような無水アルカン酸、低級脂肪族カルボン酸のエチルエステルのようなアルカン酸低級アルキル、最も好ましくは酢酸エチルもしくはギ酸エチル、およびこれらの混合物がある。本明細書において使用するとき、用語“低級”とは、1〜4個の炭素原子を有する成分を含む。本発明の実施において有用な別の試薬は、双方の官能性を奏する低級アルカノイルブロマイドを含む。好ましい低級アルカノイルブロマイドは、臭化アセチルである。この反応においては酢酸の存在下での臭化水素の使用を回避して望ましくない副反応を回避することが大いに望ましい。 SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to an improved synthesis of commercially important syntheton ACHB starting from readily available 3-hydroxy-γ-butyrolactone. The reaction uses a single pot procedure without intermediate isolation or purification. This procedure has advantages over previously used procedures in the art of using reagents and conditions that minimize undesirable side reactions and can be readily used on a commercial scale. The product is produced in high yield and easily purified for use in commercially important products such as L-carnitine as well as in HMG-coA reductase inhibitor products such as Lipitor ^R (atorvastatin, Pfizer) It provides an excellent intermediate for further synthesis of pharmaceutically important active substances.
In the first step of the process of the invention, either the racemic or optically active starting 3-hydroxy-γ-butyrolactone is subjected to ring opening using a halogenating agent. This reaction proceeds more rapidly, cleaner and in quantitative yield when carried out in the presence of an acylating agent and a lower alkanol. Suitable halogenating agents include reagents that provide either bromide or iodide, such as, for example, in solution or gaseous hydrogen bromide, hydrogen iodide, trimethylsilyl bromide or iodide, or hydrochloric acid. Preferably, there is a bromide or alkali metal iodide such as sodium bromide in the presence of a mineral acid such as sulfuric acid. Suitable acylating agents include lower alkanoyl halides such as acetyl chloride or acetyl bromide, alkanoic anhydrides such as acetic anhydride, lower alkyl alkanoates such as ethyl esters of lower aliphatic carboxylic acids, most preferably There are ethyl acetate or ethyl formate, and mixtures thereof. As used herein, the term “lower” includes components having 1 to 4 carbon atoms. Another reagent useful in the practice of the present invention includes lower alkanoyl bromides that exhibit both functionalities. A preferred lower alkanoyl bromide is acetyl bromide. In this reaction it is highly desirable to avoid the use of hydrogen bromide in the presence of acetic acid to avoid unwanted side reactions.

上記第１工程は、そのような条件が偏狭に臨界的ではないので、任意の好都合な反応条件で実施し得る。適切な反応温度は、0〜100℃の範囲内であり得る。好ましい温度は、50〜60℃の範囲内である。開環後、生成したカルボン酸を低級アルカノールのようなアルキル化剤、最も好ましくはエタノールの存在下にエステル化して、所望の中間体生成物AIHBまたはABHBを調製する。上記アシル化剤および低級アルキルは、他方の反応物に対して等モル量よりも多く存在し得、それによって反応用の溶媒として作用し得る。
上記第１工程反応は、塩化水素、塩化ナトリウム/塩化水素またはトリメチルシリルクロライドのような塩素化剤によっては成功裏に実施されなかったことに留意すべきである。
所望の開環反応は、本発明の手順に従って達成され、AIHBまたはABHBのいずれかを定量的な粗収率で且つこれらの中間体を単離および精製する必要なしに次の工程において直接使用可能にする純度で生成させる。
本発明の第２工程においては、上記第１工程において得られた粗未単離AIHBまたはABHB生成物をシアン化物イオン源と反応させて所望生成物ACHBを最も好ましくはエチルエステル(ECHB)として得る。この反応工程における適切なシアン化物イオン源は、シアン化アルカリ金属、最も好ましくはシアン化ナトリウムまたはカリウムである。該シアン化反応は、第１工程において使用したのと同じ溶媒、即ち、水性混合物中に存在し得るエタノール(1：10〜10：1のエタノール対水比)のような低級アルカノールを使用して好都合に実施する。当該方法の第１工程におけるように、使用する温度条件は、偏狭に臨界的ではない。しかしながら、シアン化物試薬のAIHBまたはABHB中間体への添加によって生ずる発熱反応故に、反応を約25℃の温度で開始し、温度を冷却によっておよそこのレベルまたはそれ以下に維持することが望ましい。シアン化物イオン試薬の添加終了後、反応混合物を約35℃の温度に1〜24時間、最も好ましくは約6時間加熱し得る。 The first step can be carried out at any convenient reaction conditions since such conditions are not narrowly critical. A suitable reaction temperature may be in the range of 0-100 ° C. A preferred temperature is in the range of 50-60 ° C. After ring opening, the resulting carboxylic acid is esterified in the presence of an alkylating agent such as a lower alkanol, most preferably ethanol, to prepare the desired intermediate product AIHB or ABHB. The acylating agent and lower alkyl can be present in greater than equimolar amounts relative to the other reactant, thereby acting as a solvent for the reaction.
It should be noted that the first step reaction was not successfully performed with chlorinating agents such as hydrogen chloride, sodium chloride / hydrogen chloride or trimethylsilyl chloride.
The desired ring-opening reaction is accomplished according to the procedure of the present invention, and either AIHB or ABHB can be used directly in the next step in quantitative crude yield and without the need to isolate and purify these intermediates To a purity of
In the second step of the present invention, the crude unisolated AIHB or ABHB product obtained in the first step is reacted with a cyanide ion source to obtain the desired product ACHB most preferably as the ethyl ester (ECHB). . A suitable cyanide ion source in this reaction step is an alkali metal cyanide, most preferably sodium or potassium cyanide. The cyanation reaction uses the same solvent used in the first step, ie a lower alkanol, such as ethanol (1:10 to 10: 1 ethanol to water ratio) that may be present in the aqueous mixture. Conveniently implemented. As in the first step of the method, the temperature conditions used are not critically narrow. However, because of the exothermic reaction caused by the addition of the cyanide reagent to the AIHB or ABHB intermediate, it is desirable to start the reaction at a temperature of about 25 ° C. and maintain the temperature at about this level or less by cooling. After completion of the cyanide ion reagent addition, the reaction mixture can be heated to a temperature of about 35 ° C. for 1 to 24 hours, most preferably about 6 hours.

反応混合物のpHは、確実に、7〜11、好ましくは7.5〜10.5、最も好ましくは8〜9.5の範囲内にすることが重要である。必要であれば、ヨウ化水素または臭化水素のようなハロゲン化水素を添加してpH調整を実施してもよい。予期に反して、この方法で上記反応を実施することにより、シアン化物イオンとの反応を水または水/アルコール混合物中のEBHBにより強塩基条件下に実施する場合に起ることが知られている副反応(エチル4-ヒドロキシクロトネート生成およびエステルの加水分解)が実質的に低減され或いは完全に排除されさえすることを見出した。従来技術の水性条件を使用する場合に観察される3〜10％の副生成物エチル4-ヒドロキシクロトネートとは対照的に、総計で < 2%のGCピークによるエチル4-ヒドロキシクロトネートが、本発明の条件を使用するときは通常観察されている。さらにまた、検出し得るレベルの加水分解生成物は観察されていない。
その後、上記反応混合物は、適切な有機溶媒または溶媒混合物による抽出および反応溶媒の濃縮により通常の方法で処理し得る。最終生成物は、真空分留によりバッチまたは連続方式によって精製して、所望のCHBを高收率且つ医療上重要な最終製品の商業規模での製薬製造においての使用に適する純度で調製し得る。
本発明の実施を、以下の非限定的な実施例によってさらに具体的に説明する。 It is important to ensure that the pH of the reaction mixture is within the range of 7-11, preferably 7.5-10.5, most preferably 8-9.5. If necessary, pH may be adjusted by adding hydrogen halide such as hydrogen iodide or hydrogen bromide. Unexpectedly, carrying out the above reaction in this way is known to occur when the reaction with cyanide ions is carried out under strong base conditions with EBHB in water or water / alcohol mixtures. We have found that side reactions (ethyl 4-hydroxycrotonate formation and ester hydrolysis) are substantially reduced or even completely eliminated. In contrast to the 3-10% by-product ethyl 4-hydroxycrotonate observed when using prior art aqueous conditions, a total of <4% ethyl 4-hydroxycrotonate with a GC peak It is usually observed when using the conditions of the present invention. Furthermore, no detectable levels of hydrolysis products have been observed.
The reaction mixture can then be processed in the usual manner by extraction with a suitable organic solvent or solvent mixture and concentration of the reaction solvent. The final product can be purified in a batch or continuous manner by vacuum fractionation to prepare the desired CHB in high yield and purity suitable for use in commercial manufacturing of medically important end products.
The practice of the present invention is further illustrated by the following non-limiting examples.

実施例１
(A) 開環試薬としての臭化水素/塩化アセチル/酢酸エチル/エタノールによる
10gの(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンと50mlの酢酸エチルの混合物を0℃に冷却した。攪拌しながら、7.7gの塩化アセチルをゆっくり添加した。その後、総計で50mlのエタノール中6N HBr (50mlのEtOHと24g (3当量)のHBr)を添加し、混合物を50℃まで温め、この温度で3時間維持した。混合物を濃縮して上記酢酸エチルの殆どを除去した。エタノール50mlを残留物に加え、得られた溶液を50℃で5時間攪拌した。混合物を濃縮して溶媒の殆どを除去した。生じた生成物は、通常、定量的収率で僅かに黄色気味の油状物として得られた。しかしながら、これを、次の工程で、さらに単離または精製することなく直接使用する。
(B) 開環試薬としての臭化水素/酢酸エチル/エタノールによる
10gの(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンと50mlの酢酸エチルの混合物に、50mlのエタノール中6N HBr (50mlのEtOHと24g (3当量)のHBr)を添加した。混合物を50℃まで温め、この温度で5時間維持した。混合物を濃縮して上記酢酸エチルの殆どを除去した。エタノール50 mlを残留物に加え、得られた溶液を50℃で5時間攪拌した。混合物を濃縮して溶媒の殆どを除去した。生じた生成物は、通常、定量的収率で僅かに黄色気味の油状物として得られたが、これは、次の工程で、さらに単離または精製することなく直接使用し得る。
(C) 開環試薬としての無水酢酸/酢酸エチル/エタノール/臭化水素による
10 gの(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン、9.2mlの無水酢酸および50mlの酢酸エチルの混合物に、50mlのエタノール中6N HBr (50mlのEtOHと24g (3当量)のHBr)を添加し、混合物を、50℃まで温めこの温度で3時間維持した。混合物を濃縮して上記酢酸エチルの殆どを除去した。エタノール50mlを残留物に加え、得られた溶液を50℃で5時間攪拌した。混合物を濃縮して溶媒の殆どを除去した。生じた生成物は、通常、定量的収率で僅かに黄色気味の油状物として得られたが、これは、次の工程で、さらに単離または精製することなく直接使用し得る。 Example 1
(A) With hydrogen bromide / acetyl chloride / ethyl acetate / ethanol as ring-opening reagent
A mixture of 10 g (S) -3-hydroxy-γ-butyrolactone and 50 ml ethyl acetate was cooled to 0 ° C. While stirring, 7.7 g of acetyl chloride was added slowly. A total of 50 ml of 6N HBr in ethanol (50 ml EtOH and 24 g (3 eq) HBr) was then added and the mixture was warmed to 50 ° C. and maintained at this temperature for 3 hours. The mixture was concentrated to remove most of the ethyl acetate. 50 ml of ethanol was added to the residue and the resulting solution was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The mixture was concentrated to remove most of the solvent. The resulting product was usually obtained as a slightly yellowish oil in quantitative yield. However, it is used directly in the next step without further isolation or purification.
(B) with hydrogen bromide / ethyl acetate / ethanol as ring-opening reagent
To a mixture of 10 g (S) -3-hydroxy-γ-butyrolactone and 50 ml ethyl acetate was added 6N HBr (50 ml EtOH and 24 g (3 eq) HBr) in 50 ml ethanol. The mixture was warmed to 50 ° C. and maintained at this temperature for 5 hours. The mixture was concentrated to remove most of the ethyl acetate. 50 ml of ethanol was added to the residue and the resulting solution was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The mixture was concentrated to remove most of the solvent. The resulting product was usually obtained in quantitative yield as a slightly yellowish oil, which can be used directly in the next step without further isolation or purification.
(C) with acetic anhydride / ethyl acetate / ethanol / hydrogen bromide as ring-opening reagent
To a mixture of 10 g (S) -3-hydroxy-γ-butyrolactone, 9.2 ml acetic anhydride and 50 ml ethyl acetate was added 6N HBr (50 ml EtOH and 24 g (3 eq) HBr) in 50 ml ethanol. The mixture was warmed to 50 ° C. and maintained at this temperature for 3 hours. The mixture was concentrated to remove most of the ethyl acetate. 50 ml of ethanol was added to the residue and the resulting solution was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The mixture was concentrated to remove most of the solvent. The resulting product was usually obtained in quantitative yield as a slightly yellowish oil, which can be used directly in the next step without further isolation or purification.

(D) 開環試薬としての塩化アセチル/酢酸エチル/エタノール/臭化ナトリウムによる
10gの(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンと50mlの酢酸エチルの混合物を0℃に冷却した。攪拌しながら、7.7gの塩化アセチルをゆっくり添加した。50mlのエタノール中6N HBr (50mlのEtOHと24g (3当量)のHBr)を添加し、混合物を50℃まで温め、この温度で3時間維持した。混合物を濃縮して上記酢酸エチルの殆どを除去した。エタノール50mlを残留物に加え、得られた溶液を50℃で48時間攪拌した。混合物を濃縮して溶媒の殆どを除去した。生じた生成物は、通常、定量的収率で僅かに黄色気味の油状物として得られたが、これは、さらに単離または精製することなく直接使用し得る。
(E) 開環試薬としての臭化アセチル/エタノールによる
100gの(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン、136 gのエタノールおよび400mlの酢酸エチルの混合物を0℃に冷却した。攪拌しながら、241gの臭化アセチルをゆっくり添加した。混合物を50℃に温め、この温度で5時間維持した。混合物を濃縮して上記酢酸エチル溶媒の殆どを除去した。エタノール400 mlを残留物に加え、得られた溶液を50℃で5時間攪拌した。該溶液は、通常僅かに黄色気味であり、濃縮して、実施例２に示すように、単離または更なる精製なしで、次の工程において直接使用し得た。収率は、およそ定量的であった。 (D) with acetyl chloride / ethyl acetate / ethanol / sodium bromide as ring-opening reagent
A mixture of 10 g (S) -3-hydroxy-γ-butyrolactone and 50 ml ethyl acetate was cooled to 0 ° C. While stirring, 7.7 g of acetyl chloride was added slowly. 50 ml of 6N HBr in ethanol (50 ml EtOH and 24 g (3 eq) HBr) was added and the mixture was warmed to 50 ° C. and maintained at this temperature for 3 hours. The mixture was concentrated to remove most of the ethyl acetate. 50 ml of ethanol was added to the residue and the resulting solution was stirred at 50 ° C. for 48 hours. The mixture was concentrated to remove most of the solvent. The resulting product was usually obtained as a slightly yellowish oil in quantitative yield, which can be used directly without further isolation or purification.
(E) With acetyl bromide / ethanol as ring-opening reagent
A mixture of 100 g (S) -3-hydroxy-γ-butyrolactone, 136 g ethanol and 400 ml ethyl acetate was cooled to 0 ° C. With stirring, 241 g of acetyl bromide was added slowly. The mixture was warmed to 50 ° C. and maintained at this temperature for 5 hours. The mixture was concentrated to remove most of the ethyl acetate solvent. 400 ml of ethanol was added to the residue and the resulting solution was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The solution was usually slightly yellowish and could be concentrated and used directly in the next step without isolation or further purification as shown in Example 2. The yield was approximately quantitative.

実施例２
(A) エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチレート(ECHB)製造におけるワンポット手順
実施例１から得られた溶液(20gの(S)-3−ヒドロキシGBLから出発した)に、NaCN溶液を添加した(必要であれば、HBrまたはHClのような更なる鉱酸を添加してpHを8〜9.5に調整し得る)。
上記からの溶液を25℃に冷却した。40mlの水中22.6gのNaCNの溶液を20分間に亘って添加した。反応温度を添加の間25℃より低く保った。添加後、反応混合物を25℃で1時間攪拌した。反応を35℃に6時間温めた。溶液を25℃に冷却し、100mlの塩化メチレンで2回抽出した。濃縮後、33gの粗エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチレートを得た。定量GCによる分析収率は、平均で > 80%の生成物収率であった。
R配位の上記ECHB生成物を、真空分留によりバッチまたは連続方式でさらに精製した。蒸留における回収は、> 95%である。
b.p. 270℃ (116℃/106.7 Pa (0.8 mmHg))
¹H-NMR (CDCl₃、250 MHz)、δppm：4.36(m、1H)；4.21(q、J=7.0、2H)；3.49(s、1H)；2.64(m、4H)および1.30(t、J=7.0、1H)。[文献(米国特許第5,155,251号)；¹H-NMR (CDCl₃、200 MHz)、δppm：4.36(m、1H)；4.18(q、2H)；3.84(s、1H)；2.64(m、4H)および1.29(t、1H)]。
¹³C-NMR (CDCl₃、250 MHz)、δppm：171.96、117.34、64.54、61.68、40.40、25.44および14.49。[文献(米国特許第6,114,566A号)；¹³C-NMR (CDCl₃、75 MHz)、δppm：171.3、117.2、63.8、61.0、40.1、24.9および13.9]。
[α]D²⁵ = −32.7°(C = 1、CHCl₃)。[文献(米国特許第5,155,251号)；[α]D²⁵ = −33.1°(C = 1.08、CHCl₃)]。
%e.e. >98% (GCによる、ラクトン出発物質の光学純度維持)。 Example 2
(A) One -pot procedure in the preparation of ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyrate (ECHB) To the solution obtained from Example 1 (starting with 20 g of (S) -3-hydroxy GBL) was added NaCN solution. (If necessary, additional mineral acids such as HBr or HCl can be added to adjust the pH to 8-9.5).
The solution from above was cooled to 25 ° C. A solution of 22.6 g NaCN in 40 ml water was added over 20 minutes. The reaction temperature was kept below 25 ° C. during the addition. After the addition, the reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. The reaction was warmed to 35 ° C. for 6 hours. The solution was cooled to 25 ° C. and extracted twice with 100 ml of methylene chloride. After concentration, 33 g of crude ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyrate was obtained. The analytical yield by quantitative GC averaged> 80% product yield.
The R-coordinated ECHB product was further purified batchwise or continuously by vacuum fractionation. Recovery in distillation is> 95%.
bp 270 ° C (116 ° C / 106.7 Pa (0.8 mmHg))
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 250 MHz), δ ppm: 4.36 (m, 1H); 4.21 (q, J = 7.0, 2H); 3.49 (s, 1H); 2.64 (m, 4H) and 1.30 (t, J = 7.0, 1H). [Literature (US Pat. No. 5,155,251); ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 200 MHz), δ ppm: 4.36 (m, 1H); 4.18 (q, 2H); 3.84 (s, 1H); 2.64 (m, 4H ) And 1.29 (t, 1H)].
¹³ C-NMR (CDCl ₃ , 250 MHz), δ ppm: 171.96, 117.34, 64.54, 61.68, 40.40, 25.44 and 14.49. [Literature (US Pat. No. 6,114,566A); ¹³ C-NMR (CDCl ₃ , 75 MHz), δ ppm: 171.3, 117.2, 63.8, 61.0, 40.1, 24.9 and 13.9].
[α] D ²⁵ = −32.7 ° (C = 1, CHCl ₃ ). [Literature (US Pat. No. 5,155,251); [α] D ²⁵ = −33.1 ° (C = 1.08, CHCl ₃ )].
% ee> 98% (GC maintains optical purity of lactone starting material).

本明細書において引用した文献は、全て参考として本明細書に合体させる。本発明は、本発明の精神または本質的な特徴から逸脱することなしに他の特定の態様で具現化し得、従って、本発明の範囲の指標としては、上述の明細よりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきである。 All references cited herein are hereby incorporated by reference. The present invention may be embodied in other specific forms without departing from the spirit or essential characteristics of the invention, and as a result, the scope of the invention is indicated by the claims rather than the foregoing specification. Should be referred to.

Claims

A process for producing a lower alkyl 4-cyano-3-hydroxybutyrate (ACHB) characterized by comprising the following in combination:
a) 3-Hydroxy-γ-butyrolactone is reacted in a lower alkanol solvent in the presence of an acylating agent using a halogenating reagent to produce a lower alkyl-4-halo-3-hydroxybutyrate (halo is bromo And a reaction product comprising:
b) reacting the reaction product from step (a) with a cyanide ion source in a reaction mixture having a pH in the range of 7-11, without isolation or purification, to minimize the amount of side reaction products. Preparing a lower alkyl 4-cyano-3-hydroxybutyrate (ACHB) comprising:

The halogenating reagent in step (a) is selected from the group consisting of hydrogen bromide, hydrogen iodide, acyl halide, trimethylsilyl halide and alkali metal halide in solution or in gaseous form, such halide being bromide and 2. A process according to claim 1, selected from iodides.

The method of claim 2, wherein the halogenating reagent is liquid hydrogen bromide.

The method according to claim 1, wherein the acylating agent in step (a) is selected from the group consisting of halogenated lower alkanoyls, anhydrous lower alkanoic acids, lower alkyl alkanoates and mixtures thereof.

The method of claim 4, wherein the acylating agent is acetyl chloride.

The method of claim 4, wherein the acylating agent is acetic anhydride.

The method of claim 4, wherein the acylating agent is ethyl acetate or ethyl formate.

The method of claim 1, wherein acetyl bromide acts as the halogenating reagent and the acylating agent.

The method of claim 1, wherein the cyanide ion source in step (b) is an alkali metal cyanide.

The method of claim 9, wherein the alkali metal cyanide is sodium cyanide.

The method according to claim 1, wherein the step (a) and the step (b) are sequentially carried out in one reaction vessel.

The method of claim 1, wherein the method uses a racemic reactant to produce a racemic product.

The method of claim 1, wherein the method uses an optically active reactant to produce an optically active product.

14. The method of claim 13, wherein the method uses a reactant having (S) coordination.

The reaction product of step (a) is ethyl 4-bromo-3-hydroxybutyrate (EBHB) and the final product formed is ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyrate (ECHB). The method according to 1.

The process according to claim 1, wherein step (b) is carried out at a pH in the range of 8 to 9.5.

The process according to claim 1, wherein step (b) is carried out in aqueous ethanol.