JP2006342128A - Application of inositol phosphate for prevention and treatment of alcoholic liver disease and non-alcoholic steatohepatitis - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、イノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸、又はそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分としたアルコール性肝疾患と非アルコール性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis：NASH)の治療と予防に適用した医薬品、飲食品並びに飼料としての用途に関わる。 The present invention is an alcohol comprising at least one substance selected from inositol, inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate, or a salt thereof as an active ingredient Involved in the use as a pharmaceutical, food and drink, and feed applied to the treatment and prevention of alcoholic liver disease and nonalcoholic steatohepatitis (NASH).
近年わが国におけるアルコールの総消費量は著明な増加を示し、飲酒者の増加のみならず、成人１人当りのアルコール消費量も増加していると共に、アルコール性肝障害者の数も増加傾向にあり、アルコール性肝障害は現代日本の飲酒状況をみると生活習慣病と呼ぶにふさわしく、その中の重要な位置を占めていると考えられる。こうしたアルコール性肝障害の具体的症状としては、アルコール性脂肪肝、アルコール性肝炎、アルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変、或いはアルコール性脂肪肝によって誘発するアルコール性高脂血症等を挙げることができる。 In recent years, the total consumption of alcohol in Japan has shown a marked increase. Not only the number of drinkers has increased, but the amount of alcohol consumed per adult has also increased, and the number of people with alcoholic liver disease has also been on the rise. Alcoholic hepatic disorder is considered to be a lifestyle-related disease in the current Japanese drinking situation, and is considered to occupy an important position in it. Specific symptoms of such alcoholic liver disorders include alcoholic fatty liver, alcoholic hepatitis, alcoholic liver fibrosis, alcoholic cirrhosis, or alcoholic hyperlipidemia induced by alcoholic fatty liver it can.
一方、昨今世界的に重要視され、近年に至ってアルコール性肝疾患と類似の病態が数多く報告されているNASHがある。これは通常の脂肪肝の経過中に原因不明の炎症が加わり肝機能が増悪し、飲酒もしないのにまるで大酒のみのような肝機能すなわちAST、ALT、γ−GTPの著増を示し、肝臓の組織もアルコール性肝障害に類似した像を呈する。NASHは、急増する肥満や糖尿病と密接に関連しており、欧米では以前より多く、我が国では比較的少ないとされてきたが、年々増加している。NASHになるとアルコール性肝障害と同様に肝臓の線維化が進み、肝硬変への進展をたどる。 On the other hand, there is NASH, which has recently been regarded as important worldwide, and has been reported in many cases similar to alcoholic liver disease. This is because the inflammation of unknown cause is added during the course of normal fatty liver, liver function is worsened, liver function just like drinking without drinking, ie AST, ALT, γ-GTP markedly increase, Liver tissue also presents an image similar to alcoholic liver injury. NASH is closely related to the rapidly increasing obesity and diabetes, and it has been increasing year by year, although it has been more in Europe and the United States and relatively less in Japan. When it becomes NASH, fibrosis of the liver progresses like alcoholic liver injury, and the progress to cirrhosis follows.
米糠に含有されているフィチン酸(イノシトール六リン酸)およびイノシトールがこれらの疾患に対して予防、もしくは治療に有用と推測出来る報告は以下の通りである。即ち、フィチン酸がオロチン酸投与によるラットの肝臓への脂質の蓄積を抑制することが報告されている［J. Jpn. Soc. Nutr. Food Sci.、Ｖｏｌ．５０， ４（１９９７）］。また、ショ糖を主な炭水化物源にした餌でラットを飼育すると肝臓中に著しい脂肪の蓄積が見られるが、フィチン酸を同時に与えると脂肪の蓄積が著しく押さえられたと言う報告がある［Biosci. Biotech. Biochem., 59, 1159 (1995)］。特開平０１−２８７０３５号公報には、アルコールを投与したウサギにおいて、フィチン酸及びその塩が、血中のアルコールおよびアルデヒドの濃度を下げ、肝臓におけるアコールの代謝を促進することが示されている。また男性ボランティアが参加した実験において、フィチン酸及びその塩が、呼気中アルコール濃度の減少作用を有することが記載されている。一方、フィチン酸の構成成分であるイノシトールは、フィチン酸から製造されるが、イノシトールをコリンと同時にラットに投与すると、肝臓中の中性脂肪の蓄積が押さえられることが報告されている〔J. Nutrition, vol.110, 496 (1980)〕。また、ラット脂肪肝モデルで、イノシトール投与により、ラット肝臓の中性脂肪量の減少 ［Nutr. Res., Vol. 19, 9(1999)］ が確認されている。 The reports that phytic acid (inositol hexaphosphate) and inositol contained in rice bran can be presumed to be useful for the prevention or treatment of these diseases are as follows. That is, it has been reported that phytic acid inhibits lipid accumulation in rat liver by administration of orotic acid [J. Jpn. Soc. Nutr. Food Sci., Vol. 50, 4 (1997)]. In addition, there is a report that when rats are raised on a diet with sucrose as the main carbohydrate source, significant fat accumulation is observed in the liver, but when phytic acid is given at the same time, fat accumulation is significantly suppressed [Biosci. Biotech. Biochem., 59, 1159 (1995)]. JP-A-01-287035 shows that phytic acid and its salts lower the concentration of alcohol and aldehyde in blood and promote the metabolism of achol in the liver in rabbits administered with alcohol. In an experiment in which male volunteers participated, it has been described that phytic acid and its salts have an action of decreasing the alcohol concentration in breath. On the other hand, inositol, which is a component of phytic acid, is produced from phytic acid, but it has been reported that when inositol is administered to rats simultaneously with choline, accumulation of neutral fat in the liver is suppressed [J. Nutrition, vol.110, 496 (1980)]. In rat fatty liver model, it was confirmed that administration of inositol reduced the amount of neutral fat in rat liver [Nutr. Res., Vol. 19, 9 (1999)].
しかしながら、フィチン酸は生物学的利用率が低いことから、大量に用いると、その金属キレート作用により微量金属の摂取が押さえられる可能性がある。フィチン酸は過剰な鉄とキレートを形成し、鉄存在下のヒドロキシラジカル生成反応を抑制することから ［Biochem. J. Vol. 294, Pt3. 1993］ 抗酸化剤として肝障害の抑制に関与すると考えられるが、一方で肝障害の治癒に必要な亜鉛の不足を生じることも懸念される。また、イノシトールを単独で大量に摂取すると、ヒトによっては緩下作用が見られるなどの問題点もある。これらの問題点に関してイノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分としていることを特徴とする単一物質、もしくは混合物は上記の懸念を解決出来ると考えられた。 However, since phytic acid has a low bioavailability, ingestion of trace metals may be suppressed by its metal chelating action when used in large quantities. Phytic acid forms a chelate with excess iron and suppresses hydroxyl radical formation reaction in the presence of iron [Biochem. J. Vol. 294, Pt3. 1993] It is considered to be involved in the suppression of liver damage as an antioxidant. However, there is also a concern that it may cause a shortage of zinc necessary to cure liver damage. In addition, when inositol is ingested in a large amount alone, there is a problem that some people have a laxative effect. With regard to these problems, at least one substance selected from inositol, inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate and salts thereof is used as an active ingredient. It was thought that a single substance or mixture characterized by the above could solve the above concerns.
本発明においていうアルコール性肝障害は、短期的にはアルコールの直接作用及びその代謝中間産物のアセトアルデヒドなどによるものとされている。これとは異なり、慢性的・長期的にアルコールを過剰摂取すると、肝臓における脂肪の合成促進が起こりアルコール性脂肪肝及びアルコール性高脂血症になる。脂肪酸のエチルエステル化が進行して、脂肪酸代謝が変調を来すと共に、同時に生成する酸素ラジカルの作用とも相まって、肝細胞の壊死・脱落をともなってグリソン鞘と中心静脈または肝静脈間に線維隔壁が出来、肉眼的に再生結節の形成が見られるようになる。これに伴い、肝小葉の構造が変わり、循環動態に異常を示し、びまん性の病変となり、さらに繊維化、肝硬変などの経過をたどる。従って、これらのアルコール性肝障害に対して望まれる予防、治療作用を持つ物質はアルコールの短期的摂取と長期的・慢性的な摂取による肝障害に対して有効な物質でなければならない。一方 NASHは、過食、肥満や糖尿病によって誘発される脂肪肝以降、アルコール性肝障害に類似した病体変化を示し、肝硬変、肝癌へと進行する。この場合、アルコールの長期的・慢性的な摂取による肝障害に対して有効な物質が有用であると考えられた。 In the present invention, the alcoholic liver disorder referred to in the present invention is caused by the direct action of alcohol and a metabolic intermediate product such as acetaldehyde in the short term. On the other hand, if alcohol is excessively consumed for both chronic and long-term, the synthesis of fat in the liver is promoted, resulting in alcoholic fatty liver and alcoholic hyperlipidemia. Fatty acid ethyl esterification progresses and fatty acid metabolism is modulated. At the same time, coupled with the action of oxygen radicals generated, the hepatic cell necrosis and detachment cause a fiber partition between the Gleason sheath and the central vein or hepatic vein. And the formation of regenerated nodules can be seen macroscopically. Along with this, the structure of the hepatic lobule changes, showing abnormalities in circulatory dynamics, resulting in a diffuse lesion, followed by the course of fibrosis, cirrhosis and the like. Therefore, substances having preventive and therapeutic actions desired for these alcoholic liver disorders must be effective substances for liver disorders caused by short-term alcohol intake and long-term / chronic intake. On the other hand, NASH shows pathological changes similar to alcoholic liver injury after fatty liver induced by overeating, obesity and diabetes, and progresses to cirrhosis and liver cancer. In this case, it was considered that a substance effective for liver damage caused by long-term and chronic intake of alcohol was useful.
特許文献１において、フィチン酸及び塩がアルコール投与時のウサギの血中アルコール濃度およアルコール摂取時のびヒト呼気中アルコール濃度をそれぞれ低下させる作用を有することが記載されているおり、短期的なアルコール性肝障害に有効であると考えられる。しかしながら、イノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分とする組成物が短期のアルコール性肝障害に対する発症抑制作用及び治癒作用を有するか否かについては示唆していない。 Patent Document 1 describes that phytic acid and salts have the action of lowering the blood alcohol concentration of rabbits during alcohol administration and the alcohol concentration of human breath during alcohol intake, and short-term alcohol. It is thought that it is effective for liver disorder. However, a composition containing at least one substance selected from inositol, inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate and salts thereof as an active ingredient is short-term. There is no suggestion of whether or not it has an onset-suppressing action and a healing action on alcoholic liver damage.
一方、イノシトールおよびフィチン酸が脂肪肝の進行を抑えるという報告がなされている。非特許文献１には、フィチン酸がオロチン酸誘発性肝障害に対する発症抑制作用を有することが記載されている。オロチン酸誘発性肝障害は、オロチン酸により肝臓での脂肪合成が促進され、さらに肝臓から血中への脂肪の移行が抑制され、それにより脂肪肝を誘発する肝障害であることが知られている。また、非特許文献２には、ショ糖を主な炭水化物源にした餌でラットを飼育すると肝臓中に著しい脂肪の蓄積が見られるが、フィチン酸を同時に与えると脂肪の蓄積が著しく押さえられたことが示されている。さらに非特許文献３では、コリンを除去した餌で飼育したラットでは、肝臓に脂肪が蓄積するが、イノシトールをコリンと同時に投与すると、肝臓中の中性脂肪の蓄積が押さえられることが報告されている。また、非特許文献４では、ラット脂肪肝モデルで、イノシトール投与によりラット肝臓の中性脂肪量の減少が記載されている。これらの結果はイノシトールおよびフィチン酸がアルコールの長期的・慢性的な摂取による肝障害、およびNASHに対して有効な物質であると考えられた。しかしながらこれらの報告には、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分とする組成物が、慢性的・長期的なアルコール性肝障害、並びにNASHに対する発症抑制作用及び治癒作用を有するか否かについては示唆していない。 On the other hand, it has been reported that inositol and phytic acid suppress the progression of fatty liver. Non-Patent Document 1 describes that phytic acid has a suppressive action on orotic acid-induced liver injury. Orotic acid-induced liver injury is known to be a liver injury that promotes fatty synthesis in the liver by orotic acid and further suppresses the transfer of fat from the liver to the blood, thereby inducing fatty liver. Yes. In Non-Patent Document 2, when rats were fed with a diet using sucrose as the main carbohydrate source, significant fat accumulation was observed in the liver, but when phytic acid was given at the same time, fat accumulation was significantly suppressed. It has been shown. Furthermore, in Non-Patent Document 3, it is reported that in rats fed with choline-free food, fat accumulates in the liver, but when inositol is administered simultaneously with choline, accumulation of neutral fat in the liver is suppressed. Yes. Non-Patent Document 4 describes a reduction in the amount of neutral fat in rat liver by administration of inositol in a rat fatty liver model. These results suggest that inositol and phytic acid are effective substances for liver damage caused by long-term and chronic intake of alcohol and NASH. However, these reports include a composition containing at least one substance selected from inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate and salts thereof as an active ingredient. There is no suggestion of whether or not the product has chronic and long-term alcoholic liver damage, as well as an onset-suppressing and curative effect on NASH.
フィチン酸は生物学的利用率が低いことから、大量に用いると、その金属キレート作用により微量金属の摂取が押さえられる可能性がある。特に、亜鉛の吸収を妨げることは懸念される。一方、イノシトールを単独で大量に摂取すると、ヒトによっては緩下作用が見られるなどの問題点もある。 Since phytic acid has a low bioavailability, ingestion of trace metals may be suppressed by its metal chelating action when used in large quantities. In particular, it is a concern that the absorption of zinc is hindered. On the other hand, when inositol is ingested in a large amount alone, there are problems such as a laxative effect being seen in some humans.
このような従来技術に鑑みて、本発明はイノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分とするアルコール性肝障害或いはNASHに対する強力な発症抑制作用及び治癒作用を有する組成物を提供することを目的とするものである。 In view of such prior art, the present invention provides at least one selected from inositol, inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate, and salts thereof. It is an object of the present invention to provide a composition having a potent onset inhibitory action and healing action against alcoholic liver injury or NASH containing a substance as an active ingredient.
イノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸の混合物はフィチン酸の加熱加水分解、もしくはフィターゼ処理等によりにより容易に作成することが可能である。またそれらの塩の混合物は中和処理により容易に作成することが出来る。また高速液体クロマトグラフィーなどにより単体を調製することも容易である。 A mixture of inositol, inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate can be easily prepared by heat hydrolysis of phytic acid, phytase treatment, etc. is there. Moreover, the mixture of those salts can be easily prepared by the neutralization process. It is also easy to prepare a simple substance by high performance liquid chromatography.
本発明者らは、イノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分として用いて、そのアルコール性肝障害或いはNASHに対する発症抑制作用及び治癒作用の有無を実験を介して検討したところ、イノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分とする組成物がアルコール性肝障害或いはNASHに対する優れた発症抑制作用を有し且つアルコール性肝障害或いはNASHに対する優れた治癒作用を有することを見出した。 The present inventors use at least one substance selected from inositol, inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate and salts thereof as an active ingredient. In addition, the presence or absence of the onset inhibitory effect and curative effect on alcoholic liver injury or NASH was examined through experiments. A composition comprising at least one substance selected from pentaphosphate and a salt thereof as an active ingredient has an excellent onset inhibitory effect on alcoholic liver disorder or NASH, and an excellent cure for alcoholic liver disorder or NASH It was found to have an action.
本発明は、このような発見に基づいて完成に至ったものである。本発明の目的は、ノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分とする組成物からなる、アルコール性肝障害或いはNASHに対して際立った発症抑制作用及び治癒作用を有する医薬品・食品・飼料組成物を提供することにある。 The present invention has been completed based on such findings. The object of the present invention is to contain at least one substance selected from inositol, inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate and salts thereof as an active ingredient. An object of the present invention is to provide a pharmaceutical / food / feed composition comprising a composition, which has a remarkable onset-suppressing action and healing action against alcoholic liver injury or NASH.
以下に本発明を完成するにあたり、本発明者らが行った実験について詳述する。本発明はこれらの実験において得られた知見に基づいて完成したものである。本発明者らは、上述したように、特許文献１において、フィチン酸及び塩がアルコール投与時のウサギの血中アルコール濃度およアルコール摂取時のびヒト呼気中アルコール濃度をそれぞれ低下させる作用を有することが記載されているおり、短期的なアルコール性肝障害に有効であると考えられる。しかしながら、イノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分とする組成物が短期のアルコール性肝障害に対する発症抑制作用及び治癒作用を有するか否かについて以下の実験を行い、鋭意検討した。 The experiments conducted by the present inventors in completing the present invention are described in detail below. The present invention has been completed based on the knowledge obtained in these experiments. As described above, the inventors of the present invention described in Patent Document 1 that phytic acid and a salt have an action of lowering the blood alcohol concentration of a rabbit at the time of alcohol administration and the alcohol concentration of human breath at the time of alcohol intake. Is described and is considered to be effective for short-term alcoholic liver injury. However, a composition containing at least one substance selected from inositol, inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate and salts thereof as an active ingredient is short-term. The following experiments were carried out to determine whether or not it has a suppressive action and a curative action on alcoholic liver damage.
即ち、日本白色ウサギ3羽を24時間絶食させた後、アルコール1 g/ｋgを投与し、その後の用い、血中のアルコールの消長と同時に、アルコールからの代謝産物のアセトアルデヒド及びケトン体を測定した。さらに、同一のウサギにイノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分とする組成物を4日間連続腹腔内投与（20 mg/ｋg）した。最終投与から24時間絶食させた後、アルコール1 g/ｋgを投与し、その後の血中のアルコールの消長（ベーリンガー・マンハイム社製 血中アルコールUVテスト[BMY]）と、アルコールからの代謝産物のアセトアルデヒド（ガスクロマトグラフィーで測定）及びケトン体（三和化学研究所製 ケトンテスト「三和」）を測定した。その結果、イノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分とする組成物を投与したウサギでは、血中のアルコール濃度と同アセトアルデヒド濃度が減少し、ケトン体の濃度が上昇していることが認められた。このことからイノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分とする組成物が、短期的なアルコール性肝障害に有効であることが明らかになった。 That is, after fasting three Japanese white rabbits for 24 hours, 1 g / kg of alcohol was administered, and the subsequent use was measured simultaneously with the change of alcohol in blood, and the acetaldehyde and ketone bodies of metabolites from alcohol were measured. . Further, the same rabbit contains at least one substance selected from inositol, inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate and salts thereof as an active ingredient. The composition was administered intraperitoneally (20 mg / kg) for 4 days. After fasting for 24 hours from the last administration, 1 g / kg of alcohol was administered, and then the change of alcohol in blood (Boehringer Mannheim's blood alcohol UV test [BMY]) and metabolites from alcohol Acetaldehyde (measured by gas chromatography) and ketone bodies (ketone test “Sanwa” manufactured by Sanwa Chemical Laboratory) were measured. As a result, a composition comprising at least one substance selected from inositol, inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate and salts thereof as an active ingredient In the administered rabbits, it was confirmed that the alcohol concentration and the acetaldehyde concentration in the blood decreased, and the ketone body concentration increased. Therefore, a composition comprising at least one substance selected from inositol, inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate and salts thereof as an active ingredient It was found to be effective for short-term alcoholic liver injury.
非特許文献3にコリン欠乏食摂取のラットにおける脂肪肝に対して、イノシトールが発症抑制作用を有することが記載されていることに鑑みて、イノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分とする組成物が上記の誘発性脂肪肝モデルに対する発症抑制作用を有するか否かを明らかにするために、以下の実験を行い、鋭意検討した。 In view of the fact that inositol has an inhibitory action on fatty liver in rats fed on choline-deficient diet in Non-Patent Document 3, inositol, inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol tris Whether or not a composition comprising as an active ingredient at least one substance selected from phosphoric acid, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate, and salts thereof has an onset-inhibiting action on the inducible fatty liver model. In order to clarify, the following experiment was conducted and earnestly examined.
即ち、６週齢Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット15匹を３群（1群5匹）に分け、それぞれにコリン欠乏−アミノ酸規定食（CDAA食）、CDAA食＋１％コリン、およびCDAA食＋１％イノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分とする組成物食（以下組成物食）を自由摂食させ、12時間明暗周期、23℃で2週間飼育した。飼育終了後、肝臓重量の測定、及びFolchらの方法［ J. Biol. Chem. Vol. 226, 1, 497 (1957) ］で肝臓中の中性脂質含量を測定した。血清中のアルカリフォスファターゼ（ALP）およびアラニントランスフェラーゼ（ALT）を測定した。その結果CDAA食群では肝臓の重量が16ｇに対して、CDAA食＋１％コリン群では肝臓の重量が9g、CDAA食＋１％組成物食群では肝臓の重量が13gであった。肝臓1g湿重量当りの中性脂質量はCDAA食群で350mg、CDAA食＋１％コリン群で25mg、CDAA食＋１％組成物食群で310mgであった。またALPはCDAA食群では380U/L、CDAA食＋１％コリン群では800U/L、およびCDAA食＋１％組成物食群では590U/Lであった。 ALTはCDAA食群では41U/L、CDAA食＋１％コリン群では520U/L、およびCDAA食＋１％組成物食群では480U/Lであった。以上のようにCDAA食で2週間飼育したラットは脂肪肝を呈したが、CDAA食＋１％組成物食群では脂肪肝が押さえられたと同時に、肝臓機能も改善が見られた。また、この期間中ラットに下痢などの副作用は認められなかった。以上のことから、アルコールによる長期的な肝障害、もしくはNASHに対して、イノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分とする組成物が有効であることを示している。 That is, 15 6-week-old Wistar male rats were divided into 3 groups (5 rats per group), each with choline deficiency-amino acid diet (CDAA diet), CDAA diet + 1% choline, and CDAA diet + 1% inositol Composition diet containing at least one substance selected from monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate and salts thereof (hereinafter referred to as composition diet) Were fed freely and reared at 23 ° C. for 2 weeks with a 12-hour light-dark cycle. After the breeding, the liver weight was measured, and the neutral lipid content in the liver was measured by the method of Folch et al. [J. Biol. Chem. Vol. 226, 1, 497 (1957)]. Serum alkaline phosphatase (ALP) and alanine transferase (ALT) were measured. As a result, in the CDAA diet group, the liver weight was 16 g, in the CDAA diet + 1% choline group, the liver weight was 9 g, and in the CDAA diet + 1% composition diet group, the liver weight was 13 g. The amount of neutral lipid per 1 g wet weight of liver was 350 mg in the CDAA diet group, 25 mg in the CDAA diet + 1% choline group, and 310 mg in the CDAA diet + 1% composition diet group. ALP was 380 U / L in the CDAA diet group, 800 U / L in the CDAA diet + 1% choline group, and 590 U / L in the CDAA diet + 1% composition diet group. ALT was 41 U / L in the CDAA diet group, 520 U / L in the CDAA diet + 1% choline group, and 480 U / L in the CDAA diet + 1% composition diet group. As described above, the rats fed with the CDAA diet for 2 weeks exhibited fatty liver, while the CDAA diet + 1% composition diet group suppressed fatty liver and improved liver function. During this period, no side effects such as diarrhea were observed in the rats. From the above, for long-term liver damage due to alcohol, or NASH, from inositol, inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate and their salts This shows that a composition containing at least one selected substance as an active ingredient is effective.
本発明は上記目的を達成するものであり、アルコール性肝障害或いはNASHに対して強力な発症抑制作用及び治癒作用を有する組成物を提供する。即ち、イノシトール、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質を有効成分とする組成物からなる、アルコール性肝障害或いはNASHに対して際立った発症抑制作用及び治癒作用を有する組成物を提供する。また、本発明は、該組成物からなる医薬・食品・飼料を提供する。 The present invention achieves the above object, and provides a composition having a potent onset-inhibiting action and a healing action against alcoholic liver injury or NASH. That is, it comprises a composition comprising at least one substance selected from inositol, inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate and salts thereof as an active ingredient. The present invention provides a composition having a marked onset-suppressing action and curative action against alcoholic liver injury or NASH. The present invention also provides a pharmaceutical / food / feed comprising the composition.
以下に、本発明の好ましい態様について述べるが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Although the preferable aspect of this invention is described below, this invention is not limited to these.
本発明のアルコール性肝臓疾患及びNASH予防剤及び治療剤は、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質からなるものであり、これら全てを混合していても良いし、フィチン酸や遊離のリン酸が含有していても問題ない。 The agent for preventing and treating alcoholic liver disease and NASH according to the present invention is at least one selected from inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate, and salts thereof. It consists of various kinds of substances, and all of these may be mixed, or even if phytic acid or free phosphoric acid is contained.
更に、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸及びそれらの塩から選択された少なくとも1種類の物質含有量が、ヒトに投与する場合、症状、剤形等に依存して異なるが、一般的には成人に対し900mg/kg/日まで摂取可能で、好ましくは550mg/kg/日が好ましい。 Furthermore, when at least one substance selected from inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate, and salts thereof is administered to humans, In general, it can be taken up to 900 mg / kg / day for adults, preferably 550 mg / kg / day, although it varies depending on the dosage form.
本発明イノシトールリン酸類及びそれらの塩は無臭であり、経口的に投与しやすいため希釈することなくそのまま使用することもできるが、使用形態に応じて更に水等の溶媒で希釈したり、料理などに混和したり、或いは粉末、顆粒、タブレット、カプセルといった状態で投与することができ、薬剤、食品、飼料等の利用目的の相違により適宜選択される。 The inositol phosphates and their salts of the present invention are odorless and can be used as they are without being diluted because they are easy to administer orally, but depending on the form of use, they can be further diluted with a solvent such as water, cooking, etc. Or can be administered in the form of powders, granules, tablets, capsules, etc., and is appropriately selected depending on the purpose of use of drugs, foods, feeds and the like.
本発明のイノシトールリン酸類及びそれらの塩は、安全性が高いという特徴を持つ。さらに、本発明のイノシトールリン酸類及びそれらの塩は、製剤化においても非常に長期的にも安定である。 The inositol phosphates and salts thereof of the present invention are characterized by high safety. Furthermore, the inositol phosphates and their salts of the present invention are stable in formulation and very long term.
加え、これら肝障害がもたらす黄疸、肝腫大、腹水、脾腫、浮腫、肝性、昏睡、局所痛、胃腸症状、全身倦怠感等を改善させることも可能である。 In addition, it is also possible to improve jaundice, hepatomegaly, ascites, splenomegaly, edema, hepatic, coma, local pain, gastrointestinal symptoms, general malaise, etc. caused by these liver disorders.
本発明のアルコール性肝臓疾患及びNASHの予防剤及び治療剤は、粉末でも良く、製剤化したものでもよいが、連続投与可能な形状が好ましい。 The preventive and therapeutic agents for alcoholic liver disease and NASH of the present invention may be powders or may be formulated, but a form that can be continuously administered is preferred.
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
（製造例1〜4） (製剤用組成物)
次の各種製剤用組成物を調施した。
製剤用組成物A：
本発明品 (イノシトール5%、イノシトール一リン酸10%、イノシトール二リン酸10%、イノシトール三リン酸25%、イノシトール四リン酸30%、イノシトール五リン酸20%)を700mg採取し、これに賦形剤として乳糖を添加して乾燥させ、全量を1000mgになした粉状物。
製剤用組成物B：
本発明品 (イノシトール5%、イノシトール一リン酸10%、イノシトール二リン酸10%、イノシトール三リン酸25%、イノシトール四リン酸30%、イノシトール五リン酸20%)を800mg採取し、これに賦形剤として乳糖を添加して乾燥させ、全量を1000mgになした粉状物。
製剤用組成物C：
本発明品 (イノシトール5%、イノシトール一リン酸10%、イノシトール二リン酸10%、イノシトール三リン酸25%、イノシトール四リン酸30%、イノシトール五リン酸20%)を700mg採取し、これに溶媒として精製水を添加して全量を1000mgになした溶液。
製剤用組成物D：
本発明品 (イノシトール5%、イノシトール一リン酸10%、イノシトール二リン酸10%、イノシトール三リン酸25%、イノシトール四リン酸30%、イノシトール五リン酸20%)を800mg採取し、これに溶媒として精製水を添加して全量を1000mgになした溶液。
(Production Examples 1 to 4) (Composition for formulation)
The following various pharmaceutical compositions were prepared.
Formulation composition A:
700 mg of the product of the present invention (5% inositol, 10% inositol monophosphate, 10% inositol diphosphate, 25% inositol triphosphate, 30% inositol tetraphosphate, 20% inositol pentaphosphate) Powdered product with lactose added as an excipient and dried to a total of 1000 mg.
Formulation composition B:
800 mg of the product of the present invention (5% inositol, 10% inositol monophosphate, 10% inositol diphosphate, 25% inositol triphosphate, 30% inositol tetraphosphate, 20% inositol pentaphosphate) Powdered product with lactose added as an excipient and dried to a total of 1000 mg.
Formulation C:
700 mg of the product of the present invention (5% inositol, 10% inositol monophosphate, 10% inositol diphosphate, 25% inositol triphosphate, 30% inositol tetraphosphate, 20% inositol pentaphosphate) A solution in which purified water is added as a solvent to make the total amount 1000 mg.
Formulation composition D:
800 mg of the product of the present invention (5% inositol, 10% inositol monophosphate, 10% inositol diphosphate, 25% inositol triphosphate, 30% inositol tetraphosphate, 20% inositol pentaphosphate) A solution in which purified water is added as a solvent to make the total amount 1000 mg.
(製造例5)
下記の原料を混合してチューブ食品タイプアルコール性肝臓疾患及びNASHの予防作用を製造した。
チューブ食品
製剤用組成物A：10g
ソフトマーガリン：70g
(Production Example 5)
The following ingredients were mixed to produce a tube food type alcoholic liver disease and NASH preventive action.
Tube food formulation A: 10g
Soft margarine: 70g
（製造例6）
下記の処方で通常の方法で打錠し、300mg/錠の錠剤タイプアルコール性肝臓疾患及びNASHの予防作用を製造した。
錠剤
製剤用組成物A：270mg
ステアリン酸マグネシウム：30mg
(Production Example 6)
Tableting was carried out in the usual manner with the following formulation to produce a 300 mg / tablet tablet-type alcoholic liver disease and NASH preventive action.
Tablet preparation composition A: 270 mg
Magnesium stearate: 30mg
（製造例7）
下記の原料を飴製造の常法により混合してアルコール性肝臓疾患及びNASHの予防作用を有するグミを製造した。
グミ
製剤用組成物A：7g
水飴：10g
ゼラチン：15g
フレーバー：微量
着色料：微量
精製水：63g
(Production Example 7)
The following raw materials were mixed according to a conventional method for producing koji to produce a gummy having a preventive action against alcoholic liver disease and NASH.
Gummy preparation composition A: 7g
Minamata: 10g
Gelatin: 15g
Flavor: Trace coloring: Trace purified water: 63g
（製造例8）
下記の原料を飴製造の常法により混合してアルコール性肝臓疾患及びNASHの予防作用を有する飴を製造した。
キャンディ
製剤用組成物B：500mg
ショ糖：2400
水飴：1100
香料：微量
精製水：700
(Production Example 8)
The following raw materials were mixed according to a conventional method for producing koji to produce a koji having an effect of preventing alcoholic liver disease and NASH.
Candy formulation B: 500mg
Sucrose: 2400
Minamata: 1100
Fragrance: Trace purified water: 700
（製造例9）
下記の原料をチューイングガム製造の常法により混合してアルコール性肝臓疾患及びNASHの予防作用を有するチューイングガムを製造した。
チューイングガム
製剤用組成物C：0.6g
ショ糖：1g
水飴：0.5g
ガムベース：0.6g
グルコース：0.3ｇ
香料：微量
(Production Example 9)
The following raw materials were mixed by a conventional method of chewing gum production to produce a chewing gum having a preventive action against alcoholic liver disease and NASH.
Chewing gum formulation C: 0.6 g
Sucrose: 1g
Minamata: 0.5g
Gum base: 0.6g
Glucose: 0.3g
Fragrance: Trace amount
（製造例10）
下記の原料をドリンク製造の常法により混合してアルコール性肝臓疾患及びNASHの予防作用を有するドリンク剤を製造した。
ドリンク剤
製剤用組成物C：1.0g
ショ糖：2.0g
フィチン酸：適量
香料：微量
精製水：27mL
(Production Example 10)
The following raw materials were mixed by a conventional method for producing a drink to produce a drink having a preventive action against alcoholic liver disease and NASH.
Composition C for drink preparation: 1.0g
Sucrose: 2.0g
Phytic acid: appropriate amount Fragrance: Trace purified water: 27mL
Claims (3)
Claim 1 in which at least one substance selected from inositol, inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate and salts thereof is mixed as an active ingredient The food-drinks or feed aiming at any one of -2.
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