JP2006316049A

JP2006316049A - 2,2-dialkoxyethylamine compound and method for producing the same

Info

Publication number: JP2006316049A
Application number: JP2006108215A
Authority: JP
Inventors: Isao Inoue; 勲井上; Masahiro Kuhara; 正裕久原
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2006-04-11
Filing date: 2006-04-11
Publication date: 2006-11-24
Also published as: WO2007117009A1; JPWO2007117009A1

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an industrially advantageous method for producing a 2,2-dialkoxyethylamine compound. <P>SOLUTION: The method for producing the compound represented by formula (2) (wherein, ring X represents an aromatic ring which may be substituted; R<SP>2</SP>represents a hydrogen atom, an alkyl which may be substituted or an aryl which may be substituted; R<SP>3</SP>represents a secondary alkyl; and R<SP>4</SP>represents a hydrogen atom or an alkyl) or its salt is characterized as follows. A compound represented by formula (1) (wherein, R<SP>1</SP>represents an arylsulfonyl or the like which may be substituted) is treated with a base in the coexistence of a secondary alcohol R<SP>3</SP>OH and then treated with an acid in the presence of an alcohol R<SP>4</SP>CH<SB>2</SB>OH. <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は、医薬等の原料化合物または中間体として有用な２，２−ジアルコキシエチルアミン化合物の工業的に有利な製造方法に関する。 The present invention relates to an industrially advantageous method for producing a 2,2-dialkoxyethylamine compound useful as a raw material compound or intermediate for pharmaceuticals and the like.

２，２−ジアルコキシエチルアミン化合物は、医薬、例えば、イミダゾール化合物、オキサゾール化合物またはピラジン化合物等を製造するための原料化合物または中間体として有用な化合物であり（非特許文献１〜３）、また、炎症性疾患治療薬等として用いられるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の中間体として有用である（特許文献１〜３）。 The 2,2-dialkoxyethylamine compound is a compound useful as a raw material compound or an intermediate for producing a pharmaceutical, for example, an imidazole compound, an oxazole compound or a pyrazine compound (Non-Patent Documents 1 to 3), It is useful as an intermediate for p38 MAP kinase inhibitors used as therapeutic agents for inflammatory diseases (Patent Documents 1 to 3).

２，２−ジアルコキシエチルアミン化合物を製造する方法としては、対応するエタノンオキシムトシレートをネバー（Ｎｅｂｅｒ）転位反応に付すことにより製造する方法が知られている（非特許文献１、４）。また、特許文献１では本反応を用いて、２−（アルキルチオピリミジン−４−イル）−２，２−ジメトキシエチルアミンを製造しているが、収率が高くなく、目的物の単離にカラム精製が必要であるという問題があった。そこで、収率が高くない理由を検討したところ、副生成物が多量に生成していることを見出した。また、工業的な製造を行うために塩にすることで結晶化できないかを種々検討したところ、塩酸塩は結晶となるものの吸湿性があり、作業性が悪く、結晶化による精製に適した塩は存在しないと思われた。そこで、副生成物の生成を抑制して高収率で目的物を得ることができ、再結晶法など簡便な精製方法によって取り扱いが容易な結晶として目的物を取得できる工業的に有利な製造方法が切望されていた。 As a method for producing a 2,2-dialkoxyethylamine compound, a method is known in which a corresponding ethanone oximutosylate is subjected to a Never rearrangement reaction (Non-patent Documents 1 and 4). In Patent Document 1, 2- (alkylthiopyrimidin-4-yl) -2,2-dimethoxyethylamine is produced using this reaction, but the yield is not high, and column purification is used for isolation of the target product. There was a problem that was necessary. Therefore, when the reason why the yield was not high was examined, it was found that a large amount of by-products were produced. In addition, when various studies were conducted on whether or not crystallization can be achieved by making a salt for industrial production, hydrochloride is a crystal, but has a hygroscopic property, poor workability, and suitable for purification by crystallization. Seemed not to exist. Therefore, an industrially advantageous production method capable of obtaining the target product as a crystal that can be easily handled by a simple purification method such as a recrystallization method, by suppressing the formation of by-products Was anxious.

Synthesis, 1980, 329-330Synthesis, 1980, 329-330 J. Heterocyclic Chem., 20, 533-538, 1983J. Heterocyclic Chem., 20, 533-538, 1983 J. Med. Chem., 1995, 38, 3342-3350J. Med. Chem., 1995, 38, 3342-3350 Chemical Reviews, 64(2), 81-89, 1964Chemical Reviews, 64 (2), 81-89, 1964 ＷＯ０３／０３５６３８WO03 / 035638 ＷＯ２００４／０９４４０４WO2004 / 094404 ＷＯ２００５／１０５７９０WO2005 / 105790

本発明は、２，２−ジアルコキシエチルアミン化合物の工業的に有利な製造方法を提供することにある。 This invention is providing the industrially advantageous manufacturing method of a 2, 2- dialkoxyethylamine compound.

前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、エタノンオキシムトシレートをイソプロパノール中で塩基と処理した後、メタノール中で酸と処理することにより、副生成物の生成を抑制することができ、さらに、特定の塩にすることで作業性がよく取り扱いが容易な結晶として目的物を単離できることを見出し、本発明を完成した。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have intensively studied and, after treating ethanone oximutosylate with a base in isopropanol, treated with an acid in methanol, thereby suppressing the formation of by-products. In addition, the inventors have found that the desired product can be isolated as a crystal that has good workability and is easy to handle by using a specific salt, thereby completing the present invention.

すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．式（１）の化合物を２級アルコール：Ｒ^３ＯＨの共存下、塩基で処理した後、アルコール：Ｒ^４ＣＨ_２ＯＨの存在下、酸で処理し、必要に応じてフリー化して遊離体とするか、さらに酸で処理することで塩を形成させることを特徴とする、式（２）の化合物またはその塩の製造方法。

（式中、環Ｘは置換されていてもよい芳香環を示す。
Ｒ^１は置換されていてもよいアリールスルホニルまたは置換されていてもよいアルキルスルホニルを示す。
Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールを示す。
Ｒ^３は２級アルキルを示す。
Ｒ^４は水素原子またはアルキルを示す。）
２．Ｒ^２が水素原子またはアルキルである前記１に記載の製造方法。
３．Ｒ^３がイソプロピルである前記１または２に記載の製造方法。
４．Ｒ^４が水素原子である前記１〜３のいずれかに記載の製造方法。
５．環Ｘがベンゼン環または６員の芳香族複素環であり、当該ベンゼン環および芳香族複素環はハロゲンまたはアルキルチオで置換されていてもよい前記１〜４のいずれかに記載の製造方法。 That is, the present invention is as follows.
1. The compound of formula (1) is treated with a base in the presence of secondary alcohol: R ³ OH, then treated with an acid in the presence of alcohol: R ⁴ CH ₂ OH, and freed as necessary to form the free form. Or a method of producing a compound of the formula (2) or a salt thereof, wherein the salt is formed by further treatment with an acid.

(In the formula, ring X represents an optionally substituted aromatic ring.
R ¹ represents an arylsulfonyl which may be substituted or an alkylsulfonyl which may be substituted.
R ² represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl.
R ³ represents secondary alkyl.
R ⁴ represents a hydrogen atom or alkyl. )
2. ^2. The production method according to 1 above, wherein R ² is a hydrogen atom or alkyl.
3. ^3. The production method according to 1 or 2 above, wherein R ³ is isopropyl.
4). The process according to any one of 1 to 3 R ⁴ is a hydrogen atom.
5. Ring X is a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring, The manufacturing method in any one of said 1-4 which the said benzene ring and aromatic heterocyclic ring may be substituted by the halogen or the alkylthio.

６．式（２）

（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物またはその塩。
７．式（２ａ）

（式中、環Ｘ’はベンゼン環または６員の芳香族複素環を示す。Ｒ^５はハロゲンまたはアルキルチオを示す。他の記号は前記と同義である。）
で表される前記６に記載の化合物またはその塩。
８．式（２ｂ）

（式中、Ｚ^１およびＺ^２は同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを示す。Ｒ^２ａは水素原子またはアルキルを示す。Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同義である。）
で表される前記６に記載の化合物またはその塩。
９．Ｒ^２ａが水素原子であり、Ｒ^３がイソプロピルであり、Ｒ^４が水素原子である前記８に記載の化合物またはそのフマル酸塩。 6). Formula (2)

(In the formula, each symbol has the same meaning as described above.)
Or a salt thereof.
7). Formula (2a)

(In the formula, ring X ′ represents a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring. R ⁵ represents halogen or alkylthio. Other symbols are as defined above.)
The compound or its salt of said 6 represented by these.
8). Formula (2b)

(In the formula, Z ¹ and Z ² are the same or different and each represents CH or N. R ^2a represents a hydrogen atom or alkyl. R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above.)
The compound or its salt of said 6 represented by these.
9. 9. The compound or its fumarate salt according to 8 above, wherein R ^2a is a hydrogen atom, R ³ is isopropyl, and R ⁴ is a hydrogen atom.

以下、本発明について、さらに詳細に説明する。
「アルキル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。好ましいアルキルとしては、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルが挙げられる。
「アルケニル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のＣ_２〜Ｃ_７アルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル等が挙げられる。好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アルケニルが挙げられる。
「アルキニル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のＣ_２〜Ｃ_７アルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、プロパルギル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニル等が挙げられる。好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アルキニルが挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えば、直鎖または分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。好ましいアルコキシとしては、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシが挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のＣ_２〜Ｃ_７アルカノイルが挙げられ、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アルカノイルが挙げられる。
「アリール」としては、例えば単環式、二環式または三環式のＣ_６−Ｃ_１４アリール、好ましくはＣ_６−Ｃ_１０アリールがあげられ、具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリルなどがあげられ、特にフェニル、ナフチルが好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルが挙げられ、好ましくはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルが挙げられる。
「シクロアルカン」としては、例えばＣ_３〜Ｃ_８シクロアルカンが挙げられ、好ましくはＣ_５〜Ｃ_７シクロアルカンが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
“Alkyl” includes, for example, linear or branched C ₁ -C ₆ alkyl, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl and the like. Preferred alkyl _include C 1 -C ₄ alkyl.
Examples of “alkenyl” include linear or branched C _{2 to} C ₇ alkenyl, and specific examples include vinyl, allyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl and the like. With preference given to _C 2 -C ₅ alkenyl.
Examples of “alkynyl” include linear or branched C ₂ -C ₇ alkynyl, and specific examples include ethynyl, propargyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, 3-hexynyl and the like. With preference given to _C 2 -C ₅ alkynyl.
Examples of “alkoxy” include linear or branched C ₁ -C ₆ alkoxy, and specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, hexoxy and the like. Preferred alkoxy _include C 1 -C ₄ alkoxy.
Examples of “alkanoyl” include linear or branched C ₂ -C ₇ alkanoyl, and specific examples include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, hexanoyl and the like. With preference given to _C 2 -C ₅ alkanoyl.
“Aryl” includes, for example, monocyclic, bicyclic or tricyclic C ₆ -C ₁₄ aryl, preferably C ₆ -C ₁₀ aryl, and specifically includes phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthryl. Among them, phenyl and naphthyl are particularly preferable.
“Cycloalkyl” includes, for example, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, preferably C ₃ -C ₆ cycloalkyl.
Examples of “cycloalkane” include C _{3 to} C ₈ cycloalkane, and preferably C _{5 to} C ₇ cycloalkane.
Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom and a chlorine atom.

環Ｘで示される「芳香環」としては、例えば芳香族炭化水素および芳香族複素環が挙げられる。なお、環Ｘが芳香族複素環である場合は、その環構成原子のうち炭素原子でオキシム炭素原子と結合する。
芳香族炭化水素としては、例えばＣ_６〜Ｃ_１４芳香族炭化水素があげられ、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等があげられる。なかでもベンゼンが好ましい。
芳香族複素環としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５ないし６員の単環式芳香族複素環、該単環式芳香族複素環がベンゼンと縮合した複素環および該単環式芳香族複素環の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環などが挙げられる。該芳香族複素環としては、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、フラザン、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の単環式芳香族複素環、およびベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチン、チアントレン、フェナトリジン、フェナトロリン、インドリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン等の１０〜１２員の縮合芳香族複素環等が挙げられる。なかでも、６員の単環式芳香族複素環が好ましく、とりわけピリジン、ピリミジンが好ましい。 Examples of the “aromatic ring” represented by ring X include aromatic hydrocarbons and aromatic heterocycles. In addition, when the ring X is an aromatic heterocyclic ring, it will couple | bond with an oxime carbon atom by the carbon atom among the ring member atoms.
Examples of aromatic hydrocarbons include C _{6 to} C ₁₄ aromatic hydrocarbons, and specific examples include benzene, naphthalene, anthracene, phenanthrene, and the like. Of these, benzene is preferred.
As the aromatic heterocycle, for example, as a ring-constituting atom, a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, Examples thereof include a heterocycle in which the monocyclic aromatic heterocycle is condensed with benzene and a heterocycle in which two identical or different heterocycles of the monocyclic aromatic heterocycle are condensed. Examples of the aromatic heterocycle include furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, oxadiazole, furazane, thiadiazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, and triazine. 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycles such as benzofuran, isobenzofuran, benzo [b] thiophene, indole, isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole, 1,2-benzisoxazole, Benzothiazole, benzopyran, 1,2-benzisothiazole, 1H-benzotriazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, naphthyridine Purine, pteridine, carbazole, α-carboline, β-carboline, γ-carboline, acridine, phenoxazine, phenothiazine, phenazine, phenoxatine, thianthrene, phenatridine, phenatroline, indolizine, pyrrolo [1,2-b] pyridazine, pyrazolo [1,5-a] pyridine, imidazo [1,2-a] pyridine, imidazo [1,5-a] pyridine, imidazo [1,2-b] pyridazine, imidazo [1,2-a] pyrimidine, 1 , 2,4-triazolo [4,3-a] pyridine and 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine. Of these, 6-membered monocyclic aromatic heterocycles are preferable, and pyridine and pyrimidine are particularly preferable.

環Ｘで表わされる「置換されていてもよい芳香環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されず、例えば以下に例示する置換基等が挙げられる。これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜１０個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個置換していてもよい。
＜置換基＞
（１）ハロゲン原子、（２）アルキル、（３）シアノ、（４）ニトロ、（５）トリフルオロメチル、（６）トリフルオロメトキシ、（７）オキソ、（８）チオキソ、（９）−ＯＲａ^１、（１０）−ＮＲａ^１Ｒａ^２、（１１）−ＮＲａ^１ＣＯＲａ^２、（１２）−ＣＯＯＲａ^１、（１３）−ＳＲａ^１、（１４）−ＳＯＲａ^１、（１５）−ＳＯ_２Ｒａ^１、（１６）−ＣＯＲａ^１
〔基中、Ｒａ^１、Ｒａ^２はそれぞれ独立して、（ａ）水素原子、（ｂ）置換されていてもよいアルキル、（ｃ）置換されていてもよいアルケニル、（ｄ）置換されていてもよいアルキニル、（ｅ）置換されていてもよいシクロアルキル、（ｆ）置換されていてもよいアリール、または（ｇ）置換されていてもよいヘテロアリールを表わす。また、これら置換基が複数選択される場合には、当該置換基は同一または異なっていてもよい。〕
Ｒａ^１、Ｒａ^２で表わされる「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロアリール」における置換基としては、例えば、前述に例示した置換基（１）〜（１６）等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。
これらの芳香環の置換基のうち、（１）ハロゲン原子、（１３）−ＳＲａ^１（Ｒａ^１はアルキルを示す。）が好ましい。 The “substituent” in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring X is not particularly limited as long as it is a substituent, and examples thereof include the substituents exemplified below. These optional substituents may be substituted at 1 to 10, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions.
<Substituent>
(1) halogen atom, (2) alkyl, (3) cyano, (4) nitro, (5) trifluoromethyl, (6) trifluoromethoxy, (7) oxo, (8) thioxo, (9) -ORa ¹ , (10) -NRa ¹ Ra ² , (11) -NRa ¹ CORa ² , (12) -COORa ¹ , (13) -SRa ¹ , (14) -SORa ¹ , (15) -SO ₂ Ra ¹ , (16) -CORa ¹
[In the group, Ra ¹ and Ra ² are each independently (a) a hydrogen atom, (b) an optionally substituted alkyl, (c) an optionally substituted alkenyl, (d) a substituted Or (e) an optionally substituted cycloalkyl, (f) an optionally substituted aryl, or (g) an optionally substituted heteroaryl. Further, when a plurality of these substituents are selected, the substituents may be the same or different. ]
“Optionally substituted alkyl”, “optionally substituted alkenyl”, “optionally substituted alkynyl”, “optionally substituted cycloalkyl” represented by Ra ¹ and Ra ² , “ Examples of the substituent in “optionally substituted aryl” and “optionally substituted heteroaryl” include the substituents (1) to (16) exemplified above, and these optional substituents. May be substituted at a substitutable position by 1 to 8, preferably 1 to 5.
Of these aromatic ring substituents, (1) a halogen atom and (13) -SRa ¹ (Ra ¹ represents alkyl) are preferred.

Ｒ^１における「置換されていてもよいアリールスルホニル」の置換基としては、例えば前述に例示した置換基（１）〜（１６）等が挙げられ、なかでもハロゲン原子、アルキル、アルコキシが好ましい。当該置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換アリールスルホニルの具体例としては、例えば、ｐ−トルエンスルホニルなどがあげられる。
Ｒ^１における「置換されていてもよいアルキルスルホニル」の置換基としては、例えば前述に例示した置換基（１）〜（１６）等が挙げられ、なかでもハロゲン原子、アルキル、アルコキシが好ましい。当該置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換アルキルスルホニルの具体例としては、例えば、トリフルオロメタンスルホニルなどがあげられる。
Ｒ^２における「置換されていてもよいアルキル」および「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、置換基であれば特に限定されず、例えば前述に例示した置換基（１）〜（１６）等が挙げられる。これら任意の置換基は好ましくは１〜３個置換していてもよい。
Ｒ^２として好ましくは、水素原子、アルキル等が挙げられ、特に水素原子が好ましい。
Ｒ^３における２級アルキルとしては、例えばＣ_３〜Ｃ_１０、好ましくはＣ_３〜Ｃ_６の２級アルキルが挙げられ、具体的にはイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−メチルブチル、１−メチルペンチル、１−メチルヘキシル、１−エチルヘキシル等が挙げられる。なかでも、イソプロピルが好ましい。
Ｒ^４として好ましくは、水素原子、メチル、エチル等が挙げられ、特に水素原子が好ましい。 Examples of the substituent of “optionally substituted arylsulfonyl” in R ¹ include the substituents (1) to (16) exemplified above, and among them, a halogen atom, alkyl, and alkoxy are preferable. The number of substituents may be 1 to 3, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Specific examples of the substituted arylsulfonyl include p-toluenesulfonyl and the like.
Examples of the substituent of “optionally substituted alkylsulfonyl” in R ¹ include the substituents (1) to (16) exemplified above, and among them, a halogen atom, alkyl, and alkoxy are preferable. The number of substituents may be 1 to 3, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Specific examples of the substituted alkylsulfonyl include trifluoromethanesulfonyl.
The substituent of “optionally substituted alkyl” and “optionally substituted aryl” in R ² is not particularly limited as long as it is a substituent. For example, the substituents (1) to (1) exemplified above 16) and the like. These optional substituents may preferably be substituted by 1 to 3 groups.
Preferred examples of R ² include a hydrogen atom and alkyl, and a hydrogen atom is particularly preferred.
Examples of the secondary alkyl in R ³ include C ₃ -C ₁₀ , preferably C ₃ -C ₆ secondary alkyl, specifically isopropyl, sec-butyl, 1-methylbutyl, 1-methylpentyl, Examples thereof include 1-methylhexyl and 1-ethylhexyl. Of these, isopropyl is preferable.
R ⁴ is preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl or the like, and particularly preferably a hydrogen atom.

本発明の製造方法は、化合物（１）を２級アルコール共存下、塩基で処理する工程（反応１）を行い、Ｒ^４ＣＨ_２ＯＨの存在下、酸で処理する工程（反応２）を行い、必要に応じて、フリー化して遊離体とするか、さらに反応２で用いる酸と異なる酸の塩を形成させる工程（反応３）を行うことにより、化合物（２）またはその塩を得ることができる。
本製造方法の反応１は、以下のようにして実施することができる。
反応１において用いられる塩基としては、有機塩基（例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウムなど）、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）が挙げられる。当該塩基は、化合物（１）に対して１〜３モル当量の範囲で使用するが、好ましくは１〜１．５モル当量であり、特に好ましくは１〜１．１モル当量を使用する。
反応１は、必要に応じて溶媒中で実施することができ、そのような溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｔ−ブチルメチルエーテルなどがあげられる。なお、本反応では、溶媒の非存在下で実施するのが好ましく、その場合、共存させる２級アルコールを溶媒として使用するのが好ましい。
反応１で用いられる２級アルコールは、化合物（１）に対して１〜３モル当量の範囲で使用することができ、２級アルコールを溶媒として使用する場合は、過剰量の２級アルコールを使用することができる。
本反応は通常、−２０℃から加温下で実施することができ、好ましくは−５℃から１００℃の範囲であり、特に室温が好ましい。 The production method of the present invention includes a step of treating compound (1) with a base in the presence of a secondary alcohol (reaction 1), and a step of treating with an acid in the presence of R ⁴ CH ₂ OH (reaction 2). If necessary, the compound (2) or a salt thereof can be obtained by performing a step (reaction 3) in which the salt is freed to form a free form, or a salt of an acid different from the acid used in reaction 2 is formed. it can.
Reaction 1 of this manufacturing method can be implemented as follows.
Examples of the base used in Reaction 1 include organic bases (for example, sodium methylate, sodium ethylate, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium hydride, etc. ) And inorganic bases (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.). Although the said base is used in the range of 1-3 molar equivalent with respect to compound (1), Preferably it is 1-1.5 molar equivalent, Especially preferably, 1-1.1 molar equivalent is used.
Reaction 1 can be carried out in a solvent as necessary. Examples of such a solvent include THF, diethyl ether, dioxane, DMF, DMSO, dimethylacetamide (DMA), t-butyl methyl ether, and the like. . In addition, it is preferable to implement in this reaction in absence of a solvent, and in that case, it is preferable to use the secondary alcohol to coexist as a solvent.
The secondary alcohol used in reaction 1 can be used in the range of 1 to 3 molar equivalents relative to compound (1), and when a secondary alcohol is used as a solvent, an excess amount of secondary alcohol is used. can do.
This reaction can usually be carried out from −20 ° C. under heating, preferably in the range from −5 ° C. to 100 ° C., particularly preferably room temperature.

反応２は、以下のようにして実施することができる。
反応２に用いられる酸としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸など）、有機酸（例えば、酢酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、安息香酸など）があげられ、好ましくはフマル酸があげられる。当該酸は、化合物（１）に対して１〜３モル当量の範囲で使用するが、好ましくは１〜１．５モル当量であり、特に好ましくは１〜１．１モル当量を使用する。
反応２は、必要に応じて溶媒中で実施することができ、そのような溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ｔ−ブチルメチルエーテルなどがあげられる。なお、本反応では、溶媒の非存在下で実施するのが好ましく、その場合、Ｒ^４ＣＨ_２ＯＨを溶媒として使用するのが好ましい。
反応２で用いられるＲ^４ＣＨ_２ＯＨは、化合物（１）に対して１〜３モル当量の範囲で使用することができ、Ｒ^４ＣＨ_２ＯＨを溶媒として使用する場合は、過剰量のＲ^４ＣＨ_２ＯＨを使用することができる。
本反応は通常、−２０℃から加温下で実施することができ、好ましくは−５℃から１００℃の範囲であり、特に室温が好ましい。
この反応２によって、用いた酸との塩として単離することもできる。
なお、反応１において、生成物を単離せずに連続して反応２を実施することもできる。その場合は、反応１で残存する塩基を中和する量の酸を使用する必要がある。 Reaction 2 can be performed as follows.
Examples of the acid used in the reaction 2 include inorganic acids (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, etc.), organic acids (for example, acetic acid, fumaric acid, oxalic acid, citric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfone). Acid, p-toluenesulfonic acid, maleic acid, benzoic acid, etc.), preferably fumaric acid. Although the said acid is used in the range of 1-3 molar equivalent with respect to a compound (1), Preferably it is 1-1.5 molar equivalent, Most preferably, 1-1.1 molar equivalent is used.
Reaction 2 can be carried out in a solvent as necessary. Examples of such a solvent include THF, diethyl ether, dioxane, DMF, DMSO, DMA, t-butyl methyl ether and the like. In the present reaction is preferably carried out in the absence of a solvent, in which case, preferably used R 4 ^CH 2 _OH as a solvent.
R ⁴ CH ₂ OH used in Reaction 2 can be used in the range of 1 to 3 molar equivalents relative to compound (1). When R ⁴ CH ₂ OH is used as a solvent, an excess amount of R 4 ⁴ CH ₂ OH can be used.
This reaction can usually be carried out from −20 ° C. under heating, preferably in the range from −5 ° C. to 100 ° C., particularly preferably room temperature.
This reaction 2 can also be isolated as a salt with the acid used.
In reaction 1, reaction 2 can also be carried out continuously without isolating the product. In that case, it is necessary to use an amount of acid that neutralizes the base remaining in reaction 1.

必要に応じてなされる反応３は、以下のようにして実施することができる。
フリー化は、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）または有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）と処理することにより行うことができる。
また、反応２で用いる酸と異なる酸の塩を形成させるには、常法に従い、フリー化で得られた遊離体を当該異なる酸と処理することで塩を形成させることができる。
本反応３によって製造される塩としては、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩など）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩など）があげられ、好ましくはフマル酸塩があげられる。
反応２または反応３は、それぞれ反応１または反応２で得られる各目的物を単離精製した後、実施することができる。また、反応１または反応２の反応後、各目的物を単離せずに連続して反応２および／または反応３を実施することもできる。本発明においては、いずれの方法で行ってもよいが、目的物を単離せずに反応１、反応２および反応３を連続して実施することが好ましい。 Reaction 3 performed as necessary can be carried out as follows.
Freezing can be carried out by treating with an inorganic base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or an organic base (triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.). it can.
Moreover, in order to form the salt of an acid different from the acid used in Reaction 2, a salt can be formed by treating the free form obtained by making free with the different acid according to a conventional method.
Salts produced by this reaction 3 include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide, etc.), organic acid salts (eg, acetate, fumarate, oxalic acid). Salt, citrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, maleate, benzoate, etc.), preferably fumarate.
Reaction 2 or reaction 3 can be carried out after isolating and purifying each target product obtained in reaction 1 or reaction 2, respectively. Moreover, after the reaction of reaction 1 or reaction 2, reaction 2 and / or reaction 3 can also be implemented continuously without isolating each target product. In the present invention, any method may be used, but it is preferable to carry out reaction 1, reaction 2 and reaction 3 successively without isolating the target product.

本発明で得られた化合物（２）またはその塩は、慣用の方法により単離、精製することができる。特に、Ｚ^１ならびにＺ^２が共にＮであり、Ｒ^３がイソプロピル、Ｒ^４がメチルおよびＲ^５がメチルチオである化合物（２ｂ）のフマル酸塩は結晶化することができるため、再結晶法により結晶として単離・精製することができる。 Compound (2) or a salt thereof obtained in the present invention can be isolated and purified by a conventional method. In particular, the fumarate salt of the compound (2b) in which Z ¹ and Z ² are both N, R ³ is isopropyl, R ⁴ is methyl and R ⁵ is methylthio can be crystallized. It can be isolated and purified as crystals.

本発明の原料化合物（１）は、公知であるか、例えば、特許文献１の参考例５（１）及び（２）に従って、対応するケトンにヒドロシキルアミンを反応させてオキシムとし、続いて対応するスルホニルハライドを反応することで製造することができる。
Ｒ^１がｐ−トルエンスルホニルであり、Ｒ^２が水素であり、環Ｘが２−メチルチオピリミジン−４−イルである化合物（１）は、特許文献１に記載の公知方法に準じて製造することができる。また、当該化合物（１）は、以下の方法により製造することもできる。

（式中、Ｒ^７はトリフェニルメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）などの水酸基の保護基を示し、他の記号は前記と同義である。） The starting compound (1) of the present invention is publicly known or, for example, according to Reference Examples 5 (1) and (2) of Patent Document 1, a corresponding ketone is reacted with a hydroxylamine to form an oxime, followed by It can be produced by reacting a sulfonyl halide.
Compound (1) in which R ¹ is p-toluenesulfonyl, R ² is hydrogen, and ring X is 2-methylthiopyrimidin-4-yl should be produced according to the known method described in Patent Document 1. Can do. Moreover, the said compound (1) can also be manufactured with the following method.

(Wherein R ⁷ represents a protective group for a hydroxyl group such as triphenylmethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, silyl (trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.). The other symbols are as defined above.)

化合物（３）を有機合成化学の分野における慣用の方法により水酸基を保護して化合物（４）とした後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのアセタール体（ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジプロピルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジブチルアセタール、ジ−ｔ−ブチルアセタール、ジベンジルアセタール、エチレンアセタールなど）と、好ましくは還流下で反応させることにより、化合物（５）を製造することができる。化合物（４）から化合物（５）を製造する反応は、溶媒中または無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。本反応は、５０〜１５０℃、とりわけ８０〜１２０℃で好適に進行する。 After compound (3) is protected by a conventional method in the field of synthetic organic chemistry to form a compound (4), an acetal form of N, N-dimethylformamide (dimethylacetal, diethylacetal, dipropylacetal, diisopropylacetal , Dibutyl acetal, di-t-butyl acetal, dibenzyl acetal, ethylene acetal, etc.), preferably by reacting under reflux, compound (5) can be produced. The reaction for producing the compound (5) from the compound (4) can be carried out in a solvent or without a solvent. The solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include toluene, xylene, THF, dioxane, DMF, DMSO and the like. This reaction suitably proceeds at 50 to 150 ° C, particularly 80 to 120 ° C.

化合物（５）から化合物（６）を製造する反応は、溶媒中、化合物（５）とチオ尿素とを塩基存在下で反応させた後、アルキル化剤を反応させることにより実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、水酸化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。アルキル化剤としては、例えば、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル等が挙げられる。本反応は、０〜１００℃、とりわけ３０〜７０℃で好適に進行する。 The reaction for producing compound (6) from compound (5) can be carried out by reacting compound (5) and thiourea in a solvent in the presence of a base and then reacting with an alkylating agent. The solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include methanol, THF, dioxane and the like. Examples of the base include sodium methylate, sodium hydroxide, and t-butoxy potassium. Examples of the alkylating agent include methyl iodide and dimethyl sulfate. This reaction suitably proceeds at 0 to 100 ° C, particularly 30 to 70 ° C.

得られた化合物（６）を有機合成化学の分野における慣用の方法により水酸基の保護基を脱保護した後、置換されていてもよいアリールスルホニルハライドまたは置換されていてもよいアルキルスルホニルハライドと反応させることにより、化合物（１ｂ）を製造することができる。スルホニル化は、特許文献１の参考例５（２）と同様にして実施できるが、具体的には、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、アセトン等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。本反応は、−２０〜８０℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行する。
なお、上記製造方法では、化合物（４）、（５）および（６）を単離することなく、化合物（３）から化合物（７）を直接製造することができる。 The obtained compound (6) is deprotected by a conventional method in the field of synthetic organic chemistry, and then reacted with an optionally substituted arylsulfonyl halide or an optionally substituted alkylsulfonyl halide. Thus, compound (1b) can be produced. The sulfonylation can be carried out in the same manner as in Reference Example 5 (2) of Patent Document 1, but specifically, it can be carried out in a solvent in the presence of a base. The solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include methylene chloride, chloroform, THF, toluene, and acetone. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like. This reaction suitably proceeds at -20 to 80 ° C, particularly 0 to 30 ° C.
In the above production method, compound (7) can be produced directly from compound (3) without isolating compounds (4), (5) and (6).

このようにして製造された化合物（２）を原料化合物として、特許文献１〜３等に記載された公知方法を用いて、医薬、特に関節炎などの炎症性疾患の予防または治療薬として用いられるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として有用な化合物（８）または化合物（９）を製造することができる。

（式中、環Ａはベンゼン環または単環性芳香族複素環を表し、該ベンゼン環および該単環性芳香族複素環は、ハロゲン原子、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい。
Ｗは単結合、または１もしくは２個のアルキルで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキレンを表す。
ｎは０、１、２、３または４を表す。
Ｒ^８は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を表す。
Ｒ^２ａは水素原子またはアルキルを表す。
Ｚ^２はＣＨまたはＮを表す。
Ｒ^９は、−ＮＲ^１１Ｒ^１２または−ＯＲ^１３を表す。
Ｒ^１１〜Ｒ^１３は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、水酸基、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシオキサリル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、置換されていてもよいフェニル置換カルボニルまたは置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルを表す。
Ｚ^３は酸素原子または−Ｎ（Ｒ^１４）−を示す。
Ｒ^１４は、水素原子、アルキルまたはアルカノイルを示す。
環Ｂはシクロアルカンまたは単環性飽和含窒素複素環を示す。
Ｙは単結合、ＳＯ_２またはＣＯを示す。
環Ｃは芳香族炭素環または置換されていてもよい複素環を示す。
Ｒ^１０は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、水酸基またはシアノを示す。
ｐは１または２を示す。ただし、ｐが２の時、２つのＲ^１０は同一または異なっていてもよい。） Using the compound (2) thus produced as a raw material compound, p38MAP used as a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory diseases such as drugs, particularly arthritis, using known methods described in Patent Documents 1 to 3, etc. Compound (8) or compound (9) useful as a kinase inhibitor can be produced.

(In the formula, ring A represents a benzene ring or a monocyclic aromatic heterocycle, and the benzene ring and the monocyclic aromatic heterocycle are a halogen atom, nitro, an optionally substituted alkyl, a substituted It may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of optionally substituted alkoxy, optionally substituted amino, optionally substituted carbamoyl and cyano.
W represents a single bond or C ₁ -C ₄ alkylene which may be substituted with 1 or 2 alkyls.
n represents 0, 1, 2, 3 or 4.
R ⁸ represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted phenyl or an optionally substituted heterocyclic group.
R ^2a represents a hydrogen atom or alkyl.
Z ² represents CH or N.
R ⁹ represents —NR ¹¹ R ¹² or —OR ¹³ .
R ^{11 to} R ¹³ are each independently a hydrogen atom, optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyl group, alkoxy, optionally substituted amino, optionally substituted alkanoyl, or substituted. Optionally substituted carbamoyl, alkoxyoxalyl, alkylsulfonyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted cycloalkyl substituted carbonyl, Represents an optionally substituted phenyl-substituted carbonyl or an optionally substituted heterocyclic group-substituted carbonyl.
Z ³ represents an oxygen atom or —N (R ¹⁴ ) —.
R ¹⁴ represents a hydrogen atom, alkyl or alkanoyl.
Ring B represents a cycloalkane or a monocyclic saturated nitrogen-containing heterocycle.
Y represents a single bond, SO ₂ or CO.
Ring C represents an aromatic carbocycle or an optionally substituted heterocycle.
R ¹⁰ represents a hydrogen atom, a halogen atom, nitro, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted amino, an optionally substituted carbamoyl, a hydroxyl group or cyano.
p represents 1 or 2. However, when p is 2, two R ¹⁰ may be the same or different. )

「複素環式基」としては、例えば、一部または全部が飽和していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含む、単環性、二環性または三環性の複素環式基が挙げられる。好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられ、具体的には、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリニル等が挙げられる。 Examples of the “heterocyclic group” include monocyclic, dicyclic, bicyclic, bicyclic, bicyclic, bicyclic, bicyclic, bicyclic, bicyclic, bicyclic, bicyclic, bicyclic, bicyclic, bicyclic, bicyclic, bicyclic, bicyclic, bicyclic, Examples thereof include cyclic or tricyclic heterocyclic groups. Preferred examples include 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic groups, and specific examples include furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyrrolyl. Pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, piperidinyl, pyrazolyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolyl, triazolyl, imidazolinyl, pyrazolinyl and the like.

「単環性または二環性芳香族複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含む単環性または二環性芳香族複素環が挙げられる。また、「単環性芳香族複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含む単環性芳香族複素環が挙げられ、例えば、５または６員の単環性芳香族複素環が挙げられる。単環性および二環性芳香族複素環の具体例としては、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キナゾリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、キノリン、クロメン、インドリジン、イソインドール、インドール、プリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等が挙げられる。好ましい単環性芳香族複素環としては、チオフェン、フランが挙げられる。
「単環性飽和含窒素複素環」としては、例えば、窒素原子を１〜２個含有し、さらに酸素原子または硫黄原子を１〜２個含有していてもよい４〜７員環の単環性飽和複素環が挙げられ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン等が挙げられる。 Examples of the “monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle” include a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Is mentioned. Examples of the “monocyclic aromatic heterocycle” include monocyclic aromatic heterocycles containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. A 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle may be mentioned. Specific examples of monocyclic and bicyclic aromatic heterocycles include thiophene, furan, furazane, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, Examples include triazine, quinazoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinazoline, quinoline, chromene, indolizine, isoindole, indole, purine, benzofuran, benzothiophene, and the like. Preferred monocyclic aromatic heterocycles include thiophene and furan.
The “monocyclic saturated nitrogen-containing heterocycle” is, for example, a 4- to 7-membered monocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms and further containing 1 to 2 oxygen or sulfur atoms. Specific saturated heterocycles, and specific examples include pyrrolidine, piperidine, and homopiperidine.

環Ａ上の置換基が「置換されてもよいアルキル」である場合、該アルキル上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アミノ等が挙げられる。該アルキルは、上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換アルキルの具体例としては、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、クロロエチル等が挙げられる。 When the substituent on ring A is “optionally substituted alkyl”, examples of the substituent on the alkyl include a halogen atom, a hydroxyl group, and amino. The alkyl may have 1 to 3 substituents, and when the number of substituents is 2 or more, the substituents may be the same or different. Specific examples of the substituted alkyl include hydroxymethyl, trifluoromethyl, aminomethyl, chloroethyl and the like.

環Ａ上の置換基が「置換されてもよいアルコキシ」である場合、該アルコキシ上の置換基としては、例えば、水酸基、アミノ等が挙げられる。該アルコキシは、上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 When the substituent on the ring A is “optionally substituted alkoxy”, examples of the substituent on the alkoxy include a hydroxyl group and amino. The alkoxy may have 1 to 3 substituents described above, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.

環Ａ上の置換基が「置換されてもよいアミノ」である場合、該アミノ上の置換基としては、例えば、アルキル（該アルキルは、アルコキシ、アミノおよびカルボキシより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、アルカノイル等が挙げられる。該アミノは、例えば上記置換基を、１または２個有していてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なってもよい。
環Ａ上の置換基が「置換されてもよいカルバモイル」である場合、該カルバモイル上の置換基としては、例えば、アルキル等が挙げられる。該カルバモイルは、上記置換基を１または２個有していてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 When the substituent on the ring A is “optionally substituted amino”, examples of the substituent on the amino include alkyl (the alkyl is the same or different selected from the group consisting of alkoxy, amino and carboxy) 1 to 3 groups may be substituted), alkanoyl and the like. The amino may have, for example, one or two of the above substituents, and when the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
When the substituent on ring A is “optionally substituted carbamoyl”, examples of the substituent on carbamoyl include alkyl and the like. The carbamoyl may have 1 or 2 substituents described above, and when the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.

環Ａ上の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノおよびシアノが挙げられる。特に好ましくはハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ等が挙げられ、その具体例としては、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ等が挙げられる。 The substituent on ring A preferably includes a halogen atom, nitro, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted amino and cyano. Particularly preferred are a halogen atom, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy and the like, and specific examples thereof include a fluorine atom, a chlorine atom, methyl, methoxy and the like.

Ｒ^８が「置換されてもよいアルキル」である場合、該アルキル上の置換基としては、例えば、アルキニル、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる１または２個の基で置換されてもよい）、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１または２個のアルキルで置換されてもよい）、フェニル、ナフチル等が挙げられる。該アルキルは、例えば上記置換基を、１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ、カルボキシ、アルキル置換されてもよいカルバモイル、フェニル等が挙げられる。 When R ⁸ is “optionally substituted alkyl”, examples of the substituent on the alkyl include alkynyl, cyano, alkoxy, hydroxyl group, amino (the amino is selected from the group consisting of alkyl, alkanoyl and alkylsulfonyl). And may be substituted with one or two selected groups), carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl (which may be substituted with one or two alkyls), phenyl, naphthyl and the like. The alkyl may have, for example, 1 to 3 substituents described above. When the number of substituents is 2 or more, the substituents may be the same or different. Preferred substituents include cyano, alkoxy, hydroxyl group, amino, carboxy, alkyl-substituted carbamoyl, phenyl and the like.

Ｒ^８が「置換されてもよいシクロアルキル」である場合、該シクロアルキル上の置換基としては、例えば、（１）水酸基、（２）アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のアルコキシで置換されてもよい）、（３）アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい：(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)アルコキシカルボニル、(iv)カルバモイル（該カルバモイルは、１または２個のアルキルで置換されてもよい）、および(v)アルキルスルホニル〕、（４）カルボキシ、（５）アルキル〔該アルキルは、水酸基、アルコキシおよびアミノより成る群から選ばれる基で置換されてもよい〕、（６）アルキル置換されていてもよいカルバモイル等が挙げられる。該シクロアルキルは、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 When R ⁸ is “optionally substituted cycloalkyl”, examples of the substituent on the cycloalkyl include (1) hydroxyl group, (2) alkoxy (the alkoxy is substituted with 1 to 3 alkoxy groups). (3) amino [the amino may be substituted with the same or different one or two groups selected from the group consisting of the following (i) to (v): (i) alkyl , (Ii) alkanoyl, (iii) alkoxycarbonyl, (iv) carbamoyl, which may be substituted with 1 or 2 alkyls, and (v) alkylsulfonyl], (4) carboxy, (5 ) Alkyl [wherein the alkyl may be substituted with a group selected from the group consisting of hydroxyl, alkoxy and amino], (6) carbamoyl which may be substituted with alkyl, and the like. The cycloalkyl may have, for example, 1 to 3 substituents described above. When the number of substituents is 2 or more, the substituents may be the same or different.

Ｒ^８が「置換されてもよいフェニル」である場合、該フェニル上の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン原子、（２）ニトロ、（３）アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、カルボキシおよびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、（４）アルケニル、（５）シアノ、（６）水酸基、（７）アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、（８）アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(iv)より成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい：(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)カルバモイル（該カルバモイルは、アルキルおよびシクロアルキルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい）、および(iv)アルキルスルホニル〕、（９）アルカノイル、（１０）カルボキシ、（１１）アルコキシカルボニル、（１２）カルバモイル〔該カルバモイルは、次の(i)および(ii)より成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい：(i)アルキル（該アルキルは、１〜３個の水酸基で置換されてもよい）、および(ii)シクロアルキル〕、（１３）アルキルチオ、（１４）アルキルスルフィニル、（１５）アルキルスルホニル、（１６）フェニル、（１７）テトラゾリル、（１８）複素環式基置換カルボニル（該複素環式基は、アルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）等が挙げられる。Ｒ¹が置換されてもよいフェニルである場合、該フェニルは、例えば上記置換基を、１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、（１）ハロゲン原子、（２）アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、カルボキシおよびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、（３）シアノ、（４）アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）等が挙げられる。置換基の置換位置としては、置換しうる位置であればいずれでもよく、特に好ましい位置としては２位が挙げられる。
Ｒ^８が「複素環式基置換カルボニルで置換されたフェニル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性含窒素脂肪族複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル等が挙げられる。 When R ⁸ is “optionally substituted phenyl”, examples of the substituent on the phenyl include (1) a halogen atom, (2) nitro, (3) alkyl (the alkyl is a halogen atom, a hydroxyl group, , (4) alkenyl, (5) cyano, (6) hydroxyl group, (7) alkoxy (which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of amino, carboxy and phenylsulfonyl) The alkoxy may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of a halogen atom, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, phenyl and morpholinylcarbonyl), (8) amino [the amino May be substituted with one or two identical or different groups selected from the group consisting of (i) to (iv): (i) alkyl, (ii) (Iii) carbamoyl (which may be substituted with one or two identical or different groups selected from the group consisting of alkyl and cycloalkyl), and (iv) alkylsulfonyl], (9) alkanoyl , (10) carboxy, (11) alkoxycarbonyl, (12) carbamoyl [the carbamoyl may be substituted with the same or different 1 or 2 groups selected from the group consisting of the following (i) and (ii): Good: (i) alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups), and (ii) cycloalkyl], (13) alkylthio, (14) alkylsulfinyl, (15) alkylsulfonyl, (16) phenyl, (17) tetrazolyl, (18) heterocyclic group-substituted carbonyl (the heterocyclic group is alkyl and alkoxycarbo And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of nyl). When R ¹ is an optionally substituted phenyl, the phenyl may have, for example, 1 to 3 substituents described above. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same or different. It may be. Preferred substituents include (1) a halogen atom, (2) alkyl (the alkyl is substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, amino, carboxy and phenylsulfonyl. (3) cyano, (4) alkoxy (the alkoxy is the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, phenyl and morpholinylcarbonyl) And the like may be substituted. The substitution position of the substituent may be any position that can be substituted, and a particularly preferred position is the 2-position.
When R ⁸ is “phenyl substituted with a heterocyclic group-substituted carbonyl”, examples of the heterocyclic group include the above-mentioned heterocyclic groups, and preferably a 5- or 6-membered monocyclic ring. Nitrogen aliphatic heterocyclic groups are mentioned. Specific examples include pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl and the like.

Ｒ^８が「置換されていてもよい複素環式基」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル等が挙げられ、特に好ましくは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アルキル置換されていてもよいカルバモイルおよびカルボキシより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、シアノ、水酸基、アミノ、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１または２個のアルキルで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、フェニル等が挙げられる。該複素環式基は、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 When R ⁸ is “optionally substituted heterocyclic group”, examples of the heterocyclic group include the above-mentioned heterocyclic groups, and preferably a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group. And cyclic groups. Specific examples include furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, tetrazolyl, tetrahydropyranyl and the like, particularly preferably piperidinyl, tetrahydropyranyl and the like. Is mentioned. Examples of the substituent on the heterocyclic group include a halogen atom, nitro, alkyl (the alkyl is substituted with a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group, an optionally substituted carbamoyl group, and a carboxy group). Cyano, hydroxyl group, amino, alkanoyl, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl (which may be substituted with 1 or 2 alkyls), alkylsulfonyl, phenyl and the like. The heterocyclic group may have, for example, 1 to 3 substituents described above. When the number of substituents is 2 or more, the substituents may be the same or different.

化合物（８）および化合物（９）におけるｎとＲ^８の好ましい組合せとしては、例えば、（１）ｎが０であって、Ｒ^８が置換されていてもよいアルキルであるもの、（２）ｎが１であって、Ｒ^８が置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、（３）ｎが１であって、Ｒ^８が置換されていてもよいフェニルであるもの、（４）ｎが１であって、Ｒ^８が置換されていてもよい複素環式基であるもの、（５）ｎが０であって、Ｒ^８が置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、および（６）ｎが０であって、Ｒ^８が置換されていてもよい複素環式基であるもの等が挙げられる。特に好ましくは、（１）ｎが０であって、Ｒ^８が置換されていてもよいアルキルであるもの、（２）ｎが１であって、Ｒ^８が置換されていてもよいフェニルであるもの、（３）ｎが０であって、Ｒ^８が置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、および（４）ｎが０であって、Ｒ^８が置換されていてもよい複素環式基であるもの等が挙げられる。さらに好ましくは、（１）ｎが０であって、Ｒ^８が水酸基で置換されてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるもの、（２）ｎが１であって、Ｒ^８がフェニル（該フェニルは、シアノ、フッ素原子、塩素原子およびメチルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）であるもの、（３）ｎが０であり、Ｒ^８がＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルであるもの、および（４）ｎが０であり、Ｒ^８がテトラヒドロピラニルであるもの等が挙げられる。 Preferred combinations of n and R ⁸ in the compounds (8) and (9) include, for example, (1) n is 0 and R ⁸ is an optionally substituted alkyl, (2) n 1 and R ⁸ is an optionally substituted cycloalkyl, (3) n is 1 and R ⁸ is an optionally substituted phenyl, (4) n is 1 wherein R ⁸ is an optionally substituted heterocyclic group, (5) n is 0 and R ⁸ is an optionally substituted cycloalkyl, and (6 ) N is 0, and R ⁸ is an optionally substituted heterocyclic group. Particularly preferably, (1) n is 0 and R ⁸ is an optionally substituted alkyl, and (2) n is 1 and R ⁸ is an optionally substituted phenyl. (3) n is 0 and R ⁸ is an optionally substituted cycloalkyl, and (4) n is 0 and R ⁸ is optionally substituted heterocyclic The thing etc. which are groups are mentioned. More preferably, (1) n is 0 and R ⁸ is C ₁ -C ₄ alkyl optionally substituted with a hydroxyl group, (2) n is 1 and R ⁸ is phenyl Phenyl may be substituted with a group selected from the group consisting of cyano, fluorine atom, chlorine atom and methyl), (3) n is 0, and R ⁸ is C ₃ -C ₄ cycloalkyl. And (4) n is 0 and R ⁸ is tetrahydropyranyl.

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいアルキル」である場合、該アルキル上の置換基としては、例えば、（１）水酸基、（２）アルコキシ、（３）アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、（４）アルコキシカルボニル、（５）シクロアルキル〔該シクロアルキルは、水酸基、アルキル置換されていてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、カルボキシおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい〕、（６）フェニル〔該フェニルは、次の(i)〜(vi)より成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい：(i)ハロゲン原子、(ii)アルコキシ、(iii)アミノ（該アミノは、アルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で基で置換されていてもよい）、(iv)アルコキシカルボニル、(v)カルバモイル、および(vi)モルホリニルカルボニル〕、（７）複素環式基〔該複素環式基は、次の(i)〜(v)より成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい：(i)アルキル（該アルキルは１〜３個の水酸基で置換されていてもよい）、(ii)水酸基、(iii)アミノ、(iv)アルコキシカルボニル、および(v)カルバモイル〕等が挙げられる。Ｒ^４〜Ｒ^６が置換されていてもよいアルキルである場合、該アルキルは、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「複素環式基で置換されたアルキル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、チエニル、フリル等が挙げられる。 When R ^{11 to} R ¹³ are “optionally substituted alkyl”, examples of the substituent on the alkyl include (1) hydroxyl group, (2) alkoxy, (3) amino (the amino is alkyl , May be substituted with the same or different 1 or 2 groups selected from the group consisting of alkanoyl and alkylsulfonyl), (4) alkoxycarbonyl, (5) cycloalkyl [the cycloalkyl is a hydroxyl group, alkyl-substituted Optionally substituted amino, alkanoylamino, alkylsulfonylamino, alkyl (wherein the alkyl may be substituted with a group selected from the group consisting of hydroxyl, alkoxy, amino, and optionally substituted carbamoyl), Selected from the group consisting of carboxy and optionally substituted carbamoyl May be substituted with 1 to 3 groups which are the same or different], (6) phenyl [the phenyl is the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of the following (i) to (vi): Optionally substituted with a group: (i) a halogen atom, (ii) alkoxy, (iii) amino (wherein the amino is a group with one or two groups selected from the group consisting of alkyl and alkoxycarbonyl) (Iv) alkoxycarbonyl, (v) carbamoyl, and (vi) morpholinylcarbonyl], (7) a heterocyclic group [the heterocyclic group is the following (i) May be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of: (v): (i) alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups), (ii) hydroxyl group, (iii) amino, (iv) alkoxycarbonyl, and (v) carbamoy ], And the like. When R ^{4 to} R ⁶ are optionally substituted alkyl, the alkyl may have, for example, 1 to 3 substituents described above. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is They may be the same or different.
In the case where R ^{11 to} R ¹³ are “alkyl substituted with a heterocyclic group”, the heterocyclic group includes the above-mentioned heterocyclic group, and preferably a 5- or 6-membered single ring. And cyclic heterocyclic groups. Specific examples include pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thienyl, furyl and the like.

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいアミノ」である場合、該アミノ基上の置換基としては、例えば、アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシおよび複素環式基より成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、シクロアルキル（該シクロアルキルは１〜３個の水酸基で置換されていてもよい）、複素環式基等が挙げられる。該アミノは、例えば上記置換基を１または２個有していてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「複素環式基置換アルキルで置換されたアミノ」または「複素環式基で置換されたアミノ」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル等が挙げられる。 When R ^{11 to} R ¹³ are “optionally substituted amino”, examples of the substituent on the amino group include alkyl (the alkyl is selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group, and a heterocyclic group). And may be substituted with the same or different 1 to 3 groups), cycloalkyl (the cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups), a heterocyclic group, and the like. The amino may have, for example, 1 or 2 of the above substituents, and when the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
In addition, when R ^{11 to} R ¹³ are “amino substituted with a heterocyclic group-substituted alkyl” or “amino substituted with a heterocyclic group”, the heterocyclic group includes the above heterocyclic group. Preferably, a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group is used. Specific examples include pyridyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morpholinyl and the like.

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいアルカノイル」である場合、該アルカノイル上の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アミノ（該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、アルコキシカルボニル等が挙げられる。該アルカノイルは、例えば上記置換基を、１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 When R ^{11 to} R ¹³ are “optionally substituted alkanoyl”, examples of the substituent on the alkanoyl include a hydroxyl group, alkoxy, amino (the amino is the same selected from the group consisting of alkyl and alkanoyl). Or optionally substituted with different 1 or 2 groups), alkoxycarbonyl and the like. The alkanoyl may have, for example, 1 to 3 of the above substituents, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいカルバモイル」である場合、該カルバモイル上の置換基としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、複素環式基等が挙げられる。該カルバモイルは、例えば上記置換基を、１または２個有していてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「複素環式基で置換されたカルバモイル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジル等が挙げられる。 When R ^{11 to} R ¹³ are “optionally substituted carbamoyl”, examples of the substituent on the carbamoyl include alkyl, cycloalkyl, and heterocyclic group. The carbamoyl may have, for example, 1 or 2 of the above substituents, and when the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
In addition, when R ^{11 to} R ¹³ are “carbamoyl substituted with a heterocyclic group”, the heterocyclic group includes the above-described heterocyclic group, and preferably a 5- or 6-membered single ring. And cyclic heterocyclic groups. Specific examples include pyridyl, pyrimidinyl, piperidyl and the like.

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいシクロアルキル」である場合、該シクロアルキル上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）、水酸基、アルコキシ、アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、カルボキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル（該カルバモイルは、アルキル、シクロアルキルおよび複素環式基より成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。Ｒ^１１〜Ｒ^１３が置換されていてもよいシクロアルキルである場合、該シクロアルキルは、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「複素環式基置換カルバモイルで置換されたシクロアルキル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジル等が挙げられる。 When R ^{11 to} R ¹³ are “optionally substituted cycloalkyl”, examples of the substituent on the cycloalkyl include a halogen atom and alkyl (the alkyl is substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, and an alkyl group). Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of carbamoyl, hydroxyl group, alkoxy, amino (wherein the amino is selected from the group consisting of alkyl, alkanoyl, alkoxycarbonyl and alkylsulfonyl) Optionally substituted by the same or different selected 1 or 2 groups), carboxy, alkanoyloxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl (wherein the carbamoyl is the same selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl and heterocyclic groups) Or substituted with different 1 or 2 groups Good), and the like. When R ^{11 to} R ¹³ are an optionally substituted cycloalkyl, the cycloalkyl may have, for example, 1 to 3 of the above substituents. When the number of substituents is 2 or more, The groups may be the same or different.
In addition, when R ^{11 to} R ¹³ are “cycloalkyl substituted with a heterocyclic group-substituted carbamoyl”, examples of the heterocyclic group include the above-described heterocyclic groups, preferably 5 or 6 members. And monocyclic heterocyclic groups having a ring. Specific examples include pyridyl, pyrimidinyl, piperidyl and the like.

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいフェニル」である場合、該フェニル上の置換基としては、例えば、アルキル、水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ（該アミノは、１または２個のアルキルで置換されていてもよい）等が挙げられる。該フェニルは、例えば上記置換基を、１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 When R ^{11 to} R ¹³ are “optionally substituted phenyl”, examples of the substituent on the phenyl include an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a halogen atom, and an amino group (the amino group is 1 or 2 And may be substituted with alkyl). The phenyl may have, for example, 1 to 3 substituents described above, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよい複素環式基」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては、例えば、アルキル（該アルキルは、フェニル、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルスルホニル、オキソ等が挙げられる。該複素環式基は、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 When R ^{11 to} R ¹³ are “optionally substituted heterocyclic group”, the heterocyclic group includes the above-mentioned heterocyclic group, and preferably a 5- or 6-membered monocyclic ring Sex heterocyclic group. Specific examples include piperazinyl, piperidyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl and the like. Examples of the substituent on the heterocyclic group include alkyl (wherein the alkyl is 1 to 3 groups selected from the group consisting of phenyl, hydroxyl, alkoxy, amino, and optionally substituted carbamoyl). Carboxy, alkoxycarbonyl, alkanoyl, alkylsulfonyl, oxo and the like. The heterocyclic group may have, for example, 1 to 3 substituents described above. When the number of substituents is 2 or more, the substituents may be the same or different.

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル」である場合、該シクロアルキル上の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アミノ（該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、アルコキシカルボニル等が挙げられる。該シクロアルキルは、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 When R ^{11 to} R ¹³ are “optionally substituted cycloalkyl-substituted carbonyl”, examples of the substituent on the cycloalkyl include a hydroxyl group, alkoxy, amino (the amino is a group consisting of alkyl and alkanoyl). And may be substituted with one or two groups selected from the same or different from each other), alkoxycarbonyl and the like. The cycloalkyl may have, for example, 1 to 3 substituents described above. When the number of substituents is 2 or more, the substituents may be the same or different.

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよいフェニル置換カルボニル」である場合、該フェニル上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ、アミノ（該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。該フェニルは、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 When R ^{11 to} R ¹³ are “optionally substituted phenyl-substituted carbonyl”, examples of the substituent on the phenyl include a halogen atom, a hydroxyl group, alkoxy, amino (the amino is composed of alkyl and alkanoyl). And may be substituted with the same or different 1 or 2 groups selected from the group). The phenyl may have, for example, 1 to 3 substituents described above. When the number of substituents is 2 or more, the substituents may be the same or different.

Ｒ^１１〜Ｒ^１３が「置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル、水酸基、アミノ（該アミノは、１または２個のアルキルで置換されていてもよい）、アルカノイル、オキソ等が挙げられる。該複素環式基は、例えば上記置換基を、１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 When R ^{11 to} R ¹³ are “optionally substituted heterocyclic group-substituted carbonyl”, examples of the heterocyclic group include the above-described heterocyclic groups, and preferably a 5- or 6-membered ring. And monocyclic heterocyclic groups. Specific examples include piperidyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, morpholinyl and the like. Examples of the substituent on the heterocyclic group include a halogen atom, alkyl, hydroxyl group, amino (the amino may be substituted with 1 or 2 alkyls), alkanoyl, oxo and the like. It is done. The heterocyclic group may have, for example, 1 to 3 substituents described above. When the number of substituents is 2 or more, the substituents may be the same or different.

例えば、化合物（２ｂ）におけるＺ^１がＮである化合物（２ｃ）を用いて、化合物（８）は以下の方法により製造することができる。
スキーム１：

（式中、Ｐはｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアミノ基の保護基を示す。Ｒ^５ａはハロゲン、置換されていてもよいアリールスルフィニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、または置換されていてもよいアルキルスルホニルを示す。他の記号は前記と同義である。） For example, compound (8) can be produced by the following method using compound (2c) in which Z ¹ in compound (2b) is N.
Scheme 1:

(In the formula, P represents a protecting group for an amino group such as t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc. R ^5a is halogen, optionally substituted arylsulfinyl, optionally substituted arylsulfonyl, substituted; An optionally substituted alkylsulfinyl, or an optionally substituted alkylsulfonyl, the other symbols are as defined above.

スキーム２：

（式中、各記号は前記と同義である。） Scheme 2:

(In the formula, each symbol has the same meaning as described above.)

工程Ａ：化合物（１０−ａ）、化合物（１０−ｂ）または化合物（１０−ｃ）との反応
化合物（２ｂ）から化合物（１１）を製造する反応は、以下の通り、行うことができる。
（１）化合物（１０−ａ）におけるＹがハロゲン原子である場合、本反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等が挙げられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。本反応は、−２０〜１００℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行する。また、Ｙにおけるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、このうち、臭素、ヨウ素がとりわけ好ましい。
（２）化合物（１０−ａ）におけるＹが水酸基である場合、本反応は、溶媒中、添加剤および活性化剤の存在下で実施することができる（Synthesis, 1 (1981)）。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジメチル、１，１−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等が挙げられる。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ０〜５０℃で好適に進行する。
（３）化合物（１０−ａ）におけるＹがジヒドロキシボラニルである場合、本反応は、溶媒中、触媒および塩基の存在下で実施することができる（Tetrahedron Letters, 39, 2933(1998)）。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＦ等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸銅（ＩＩ）等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン等が挙げられる。本反応は、−１０〜１００℃、とりわけ２０〜６０℃で好適に進行する。
（４）化合物（１０−ｂ）または化合物（１０−ｃ）の場合、本反応は、通常の還元的アルキル化反応により実施することができ（Journal of Organic Chemistry, 61, 3849(1996)）、化合物（２−ｂ）を溶媒中、化合物（１０−ｂ）または化合物（１０−ｃ）および還元剤と反応させることにより化合物（１１）を製造することができる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等があげられ、なかでもトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等があげられる。本反応は、−２０〜１００℃、とりわけ室温で好適に進行する。 Step A : Reaction with Compound (10-a), Compound (10-b) or Compound (10-c) The reaction for producing compound (11) from compound (2b) can be carried out as follows.
(1) When Y in the compound (10-a) is a halogen atom, this reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base. The solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include DMF, DMSO, 1-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and the like. Examples of the base include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium t-butoxide, butyl lithium, lithium diisopropylamide and the like. This reaction suitably proceeds at -20 to 100 ° C, particularly 0 to 30 ° C. In addition, examples of the halogen atom in Y include chlorine, bromine, and iodine. Among these, bromine and iodine are particularly preferable.
(2) When Y in the compound (10-a) is a hydroxyl group, this reaction can be carried out in a solvent in the presence of an additive and an activator (Synthesis, 1 (1981)). The solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include methylene chloride, THF, dioxane, chloroform and the like. Examples of the additive include triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, and the like. Examples of the activator include diethyl azodicarboxylate, dimethyl azodicarboxylate, 1,1-azobis (N, N-dimethylformamide), 1,1- (azodicarbonyl) dipiperidine and the like. This reaction suitably proceeds at -30 to 100 ° C, particularly 0 to 50 ° C.
(3) When Y in the compound (10-a) is dihydroxyboranyl, this reaction can be carried out in a solvent in the presence of a catalyst and a base (Tetrahedron Letters, 39, 2933 (1998)). The solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include methylene chloride, chloroform, DMF and the like. Examples of the catalyst include copper (II) acetate. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, pyridine and the like. This reaction suitably proceeds at −10 to 100 ° C., particularly 20 to 60 ° C.
(4) In the case of compound (10-b) or compound (10-c), this reaction can be carried out by a usual reductive alkylation reaction (Journal of Organic Chemistry, 61, 3849 (1996)) Compound (11) can be produced by reacting compound (2-b) with compound (10-b) or compound (10-c) and a reducing agent in a solvent. Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like, and among these, sodium triacetoxyborohydride is preferable. Examples of the solvent include water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, t-butyl alcohol, THF, dioxane, diethyl ether, acetone, ethyl acetate, isopropyl acetate, DMF, DMSO and the like. This reaction suitably proceeds at −20 to 100 ° C., particularly at room temperature.

工程Ａ’：化合物（１０−ａ）との反応
本反応は、上記工程Ａの（１）〜（３）と同様に実施することができる。 Step A ′ : Reaction with Compound (10-a) This reaction can be carried out in the same manner as (1) to (3) in Step A above.

工程Ｂ：化合物（１２）との反応
本反応は、溶媒中で実施することができる（Journal of Medicinal Chemistry, 9, 858(1966)）。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＴＨＦ、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソピロピル、ジエチルエーテル、トルエン等が挙げられる。本反応は、−２０〜８０℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行する。 Step B : Reaction with Compound (12) This reaction can be carried out in a solvent (Journal of Medicinal Chemistry, 9, 858 (1966)). The solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include THF, chloroform, methylene chloride, dioxane, ethyl acetate, isopropylpyrate, diethyl ether, toluene and the like. This reaction suitably proceeds at -20 to 80 ° C, particularly 0 to 30 ° C.

工程Ｃ：環化反応
本反応は、酸で処理することにより実施することができる。酸処理における酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、なかでも塩酸が好ましい。本反応は溶媒中で実施してもよく、そのような溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アルコール溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなど）などがあげられる。 Step C : Cyclization reaction This reaction can be carried out by treatment with an acid. Examples of the acid in the acid treatment include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like, and hydrochloric acid is particularly preferable. This reaction may be carried out in a solvent, and as such a solvent, any solvent that does not adversely influence the reaction may be used. For example, alcohol solvents (methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, etc.) ) Etc.

工程Ｄ：酸化反応
Ｒ^５がＳＲ^６である場合、本反応は、溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、メタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。酸化剤としては、オキソン（商品名、ＤｕＰｏｎｔ社製）、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられ、なかでも次亜塩素酸ナトリウムが好ましい。次亜塩素酸ナトリウムを用いる場合には必要に応じて酸（酢酸など）の存在下で実施することができる。本反応は、−２０〜６０℃、とりわけ−１０〜３０℃で好適に進行する。
なお、Ｒ^５がハロゲンである場合、酸化反応を行わずに次工程の反応を実施することができる。 Step D : Oxidation reaction When R ⁵ is SR ⁶ , this reaction can be carried out in a solvent using an oxidizing agent. The solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include water, methanol, THF, dioxane, chloroform, methylene chloride, acetone, and methyl ethyl ketone. Examples of the oxidizing agent include oxone (trade name, manufactured by DuPont), 3-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, sodium hypochlorite, and the like, and sodium hypochlorite is particularly preferable. When sodium hypochlorite is used, it can be carried out in the presence of an acid (such as acetic acid) as necessary. This reaction suitably proceeds at -20 to 60 ° C, particularly -10 to 30 ° C.
Note that when R ⁵ is halogen, the reaction in the next step can be performed without performing the oxidation reaction.

工程Ｅ：化合物（１９）または化合物（２０）との反応
化合物（１９）との反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ５０〜１００℃で好適に進行する。
化合物（２０）との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ブチルリチウム等が挙げられる。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行する。 Step E : Reaction with Compound (19) or Compound (20) The reaction with compound (19) can be carried out in a solvent. The solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include dioxane, THF, DMF, DMSO and the like. This reaction suitably proceeds at 0 to 150 ° C, particularly 50 to 100 ° C.
The reaction with compound (20) can be carried out in a solvent in the presence of a base. The solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include THF, dioxane, DMF, DMSO and the like. Examples of the base include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium t-butoxide, butyl lithium and the like. This reaction suitably proceeds at -30 to 100 ° C, particularly 0 to 30 ° C.

上記工程において、アミノ等の官能基を有する場合には、必要に応じて、有機合成化学の分野における慣用の方法により、官能基を保護して反応を行うことができ、反応後、保護基を脱保護して目的物を得ることができる。アミノ基の保護、脱保護反応が必要な工程は、例えば、化合物（１５）および化合物（２１）を得る工程、ならびに化合物（１５）を原料化合物として反応を行う工程Ａおよび工程Ｂなどがあげられる。
ここで、アミノ基の保護基としては、有機合成化学の分野で通常使用されるアミノ基の保護基が挙げられる。具体的には、Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd.ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999に記載の保護基が挙げられ、例えば、メチルカーバメート類、エチルカーバメート類、置換エチルカーバメート類（ｔ−ブチルカーバメート、ベンジルカーバメート等）、ウレア型誘導体類、アミド類（ホルミル、アセチル等）、環状イミド類（フタロイル等）、アルキル類（ベンジル等）、イミン誘導体類、エナミン誘導体類、スルフェニル類、スルホニル類等が挙げられ、なかでもカーバメート類が好ましい。 In the above step, when having a functional group such as amino, the reaction can be carried out by protecting the functional group by a conventional method in the field of synthetic organic chemistry, if necessary. The desired product can be obtained by deprotection. Examples of the steps that require amino group protection and deprotection include a step of obtaining compound (15) and compound (21), and step A and step B in which reaction is carried out using compound (15) as a raw material compound. .
Here, the amino-protecting group includes amino-protecting groups usually used in the field of organic synthetic chemistry. Specific examples include protecting groups described in Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd.ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999. For example, methyl carbamates, Ethyl carbamates, substituted ethyl carbamates (t-butyl carbamate, benzyl carbamate, etc.), urea type derivatives, amides (formyl, acetyl etc.), cyclic imides (phthaloyl etc.), alkyls (benzyl etc.), imine derivatives , Enamine derivatives, sulfenyls, sulfonyls, etc., among which carbamates are preferred.

上記スキームのうち、化合物（２ｃ）から工程Ａおよび工程Ｂの順に実施することが好ましく、工程Ａおよび工程Ｂは連続して実施することもできる。
工程Ｃ、工程Ｄおよび工程Ｅは、相互に順序を変更して実施することができ、なかでも工程Ｃ、工程Ｄ、および工程Ｅならびに工程Ｄ、工程Ｃおよび工程Ｅの順に実施することが好ましい。 Among the above schemes, it is preferable to carry out step A and step B in order from compound (2c), and step A and step B can also be carried out successively.
The process C, the process D, and the process E can be carried out by changing the order of each other, and in particular, the process C, the process D, and the process E and the process D, the process C, and the process E are preferably performed in this order. .

また、環Ａが置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｗが単結合であり、Ｚ^１がＮである化合物（１８）を原料化合物として、特許文献３等に記載の公知方法を用いて、化合物（９）を製造することもできる。

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（１８−ａ）と化合物（３１）との反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ５０〜１００℃で好適に進行する。
また、特許文献３に記載のＢ法またはＣ法に準じて、化合物（１８−ａ）と対応する原料化合物を反応させることにより、対応する化合物（９）を製造することもできる。 Further, ring A is an optionally substituted benzene ring, W is a single bond, and Z ¹ is N. Using compound (18) as a raw material compound, a known method described in Patent Document 3 or the like is used. Compound (9) can also be produced.

(In the formula, each symbol has the same meaning as described above.)
The reaction of compound (18-a) and compound (31) can be carried out in a solvent. The solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include dioxane, THF, DMF, DMSO and the like. This reaction suitably proceeds at 0 to 150 ° C, particularly 50 to 100 ° C.
Moreover, according to the method B or C described in Patent Document 3, the corresponding compound (9) can also be produced by reacting the compound (18-a) with the corresponding starting compound.

以下、実施例および参考例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１

ｔ−ブトキシナトリウム（6.3g）をイソプロパノール（100ml）に懸濁させた後、化合物（１）（20.0g）を加え、室温にて２時間撹拌した。不溶物をろ別し、イソプロパノール（40ml）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、メタノール（100ml）とフマル酸（6.9g）を加えて、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエン（100ml）を加えて、８０〜９０℃で３０分撹拌した。冷却後、結晶をろ取し、トルエンで洗浄後、乾燥して、化合物（２）（17.7g）を結晶として得た。収率８０．０％
融点：105 ℃ (dec.)
IR (ATR): 2976, 2530, 1705, 1631, 1547, 1384, 1336, 1064 cm^-1
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.69 (d, J=5.0, 1H), 7.42 (d, J=5.0, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.73 (sept, J=6.1, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (q, J=12.7, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.1, 3H) and 0.87 (d, J=6.1, 3H) EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a reference example are given and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited to these.
Example 1

After suspending t-butoxy sodium (6.3 g) in isopropanol (100 ml), compound (1) (20.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The insoluble material was filtered off and washed with isopropanol (40 ml). The filtrate and washings were combined, methanol (100 ml) and fumaric acid (6.9 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, toluene (100 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at 80 to 90 ° C. for 30 minutes. After cooling, the crystals were collected by filtration, washed with toluene, and dried to obtain Compound (2) (17.7 g) as crystals. Yield 80.0%
Melting point: 105 ° C (dec.)
IR (ATR): 2976, 2530, 1705, 1631, 1547, 1384, 1336, 1064 cm ^-1
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 8.69 (d, J = 5.0, 1H), 7.42 (d, J = 5.0, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.73 (sept, J = 6.1, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (q, J = 12.7, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.1, 3H) and 0.87 (d, J = 6.1, 3H)

ＨＰＬＣ条件
次の測定条件でＨＰＬＣ分析を行い、反応混合物中の主な組成を表１に示す。
検出波長（ＵＶ）：２５４ｎｍ
カラム：Ｌ−ＣＯＬＵＭＮＯＤＳ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
温度：４０℃
移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル混液（９５：５）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水混液（９５：５）
グラジェント（Ｂ％）：０％→１５分→１００％ HPLC conditions HPLC analysis was performed under the following measurement conditions, and the main composition in the reaction mixture is shown in Table 1.
Detection wavelength (UV): 254 nm
Column: L-COLUMN ODS 4.6 mm × 150 mm
Temperature: 40 ° C
Mobile phase A: 0.05% trifluoroacetic acid / acetonitrile mixture (95: 5)
Mobile phase B: acetonitrile / water mixture (95: 5)
Gradient (B%): 0% → 15 minutes → 100%

化合物Ａ：１−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）エタノンオキシム
ＨＰＬＣ分析の結果から、副生成物である化合物Ａがわずかに認められるが、参考例１と比較して、化合物Ａの副生が大幅に抑制され、化合物（２）を高収率で製造できることが判明した。

Compound A: 1- (2-Methylthiopyrimidin-4-yl) ethanone oxime From the results of HPLC analysis, compound A which is a by-product is slightly observed. It was found that the raw material was greatly suppressed and the compound (2) could be produced in a high yield.

参考例１

化合物（１）（5.0g）をメタノール（25ml）に懸濁させた後、２８％ナトリウムメチラート（3.1g）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、反応混合物にトルエン（25ml）を加え、３０分攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液にフマル酸（1.7g）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエン（25ml）を加えて、６０℃で４５分攪拌した。冷却後、結晶をろ取し、トルエンで洗浄後、乾燥して、化合物（３）（3.2g）を結晶として得た。収率６２．５％
ＨＰＬＣ条件
実施例１と同じ測定条件でＨＰＬＣ分析を行い、反応混合物中の主な組成を表２に示す。 Reference example 1

Compound (1) (5.0 g) was suspended in methanol (25 ml), 28% sodium methylate (3.1 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, toluene (25 ml) was added to the reaction mixture and stirred for 30 minutes. Insoluble material was filtered off, fumaric acid (1.7 g) was added to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, toluene (25 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 45 min. After cooling, the crystals were collected by filtration, washed with toluene, and then dried to obtain compound (3) (3.2 g) as crystals. Yield 62.5%
HPLC conditions HPLC analysis was performed under the same measurement conditions as in Example 1, and the main composition in the reaction mixture is shown in Table 2.

化合物Ａ：１−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）エタノンオキシム
化合物Ｂ：４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２−メチルチオピリミジン
ＨＰＬＣ分析の結果から、実施例１と比較して化合物Ａが多く副生しているだけでなく、化合物Ｂの副生成物も認められた。

Compound A: 1- (2-Methylthiopyrimidin-4-yl) ethanone oxime Compound B: 4- (1- (methoxyimino) ethyl) -2-methylthiopyrimidine As a result of HPLC analysis, it was compared with Example 1. Not only a large amount of Compound A was by-produced, but also a by-product of Compound B was observed.

参考例２

（１）２，３−ブタンジオンモノオキシム（1300.0g）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（24.5g）をトルエン（3900ml）に加え、２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（1189.7ｇ）を滴下後、室温で３時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、減圧濃縮して、化合物（１）を得た。続いて、化合物（１）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（3064.1g）を加え、２３時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧濃縮し、化合物（２）を得た。続いて、化合物（２）にチオ尿素（1468.0g）、28%ナトリウムメチラート（2728.6g）及びメタノール（3090ml）を加え、２時間加熱還流した。冷却後、硫酸ジメチル（2756.9g）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液にトルエンとトリエチルアミンを加え、水と飽和食塩水の順に洗浄後、減圧濃縮し、化合物（３）を得た。続いて、化合物（３）にメタノール（6875ml）と35％塩酸（1676.0g）を加え、１時間加熱還流した。冷却後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出晶を含水メタノールと水の順に洗浄し、乾燥後、化合物（４）（1435.3g）を得た。なお、得られた化合物（４）の融点は特許文献１に記載のものと一致した。
（２）アセトン（7077ml）に化合物（４）（1415.3g）とｐ-トルエンスルホニルクロリド（1619.9g）を加え、トリエチルアミン（937.9g）を滴下後、室温にて6時間撹拌した。反応混合物に水（7077ml）を滴下した後、析出晶をろ取し、含水アセトンで洗浄後、乾燥し、化合物（５）（2472.6g）を結晶として得た。なお、得られた化合物（４）の融点は特許文献１に記載のものと一致した。 Reference example 2

(1) 2,3-butanedione monooxime (1300.0 g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (24.5 g) were added to toluene (3900 ml), and 2,3-dihydro-2H-pyran (1189.7 g) was added dropwise. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in this order, and concentrated under reduced pressure to give compound (1). Subsequently, N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (3064.1 g) was added to compound (1), and the mixture was heated to reflux for 23 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain compound (2). Subsequently, thiourea (1468.0 g), 28% sodium methylate (2728.6 g) and methanol (3090 ml) were added to compound (2), and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After cooling, dimethyl sulfate (2756.9 g) was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours. Toluene and triethylamine were added to the reaction solution, washed in turn with water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure to obtain compound (3). Subsequently, methanol (6875 ml) and 35% hydrochloric acid (1676.0 g) were added to compound (3), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was neutralized by adding an aqueous sodium hydroxide solution, and the precipitated crystals were washed with water-containing methanol and water in this order and dried to obtain Compound (4) (1435.3 g). In addition, melting | fusing point of the obtained compound (4) corresponded with the thing of patent document 1.
(2) Compound (4) (1415.3 g) and p-toluenesulfonyl chloride (1619.9 g) were added to acetone (7077 ml), and triethylamine (937.9 g) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 6 hours. Water (7077 ml) was added dropwise to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water-containing acetone and dried to give compound (5) (2472.6 g) as crystals. In addition, melting | fusing point of the obtained compound (4) corresponded with the thing of patent document 1.

本発明の製造方法は、従来法よりも副生成物の生成が抑制され、高い収率で目的物を製造することができる。また、本製造方法により得られる目的物は取り扱いが容易な結晶として取得することができるため、本方法は工業的に有利な製造方法である。
In the production method of the present invention, the production of by-products is suppressed as compared with the conventional method, and the target product can be produced in a high yield. Moreover, since the target product obtained by this production method can be obtained as crystals that are easy to handle, this method is an industrially advantageous production method.

Claims

The compound of formula (1) is treated with a base in the presence of secondary alcohol: R ³ OH, then treated with an acid in the presence of alcohol: R ⁴ CH ₂ OH, and freed as necessary to form the free form. Or a method of producing a compound of the formula (2) or a salt thereof, wherein the salt is formed by further treatment with an acid.

(In the formula, ring X represents an optionally substituted aromatic ring.
R ¹ represents an arylsulfonyl which may be substituted or an alkylsulfonyl which may be substituted.
R ² represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl.
R ³ represents secondary alkyl.
R ⁴ represents a hydrogen atom or alkyl. )

The production method according to claim 1, wherein R ² is a hydrogen atom or alkyl.

The production method according to claim 1, wherein R ³ is isopropyl.

The production method according to claim 1, wherein R ⁴ is a hydrogen atom.

The production method according to any one of claims 1 to 4, wherein the ring X is a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocycle, and the benzene ring and the aromatic heterocycle may be substituted with halogen or alkylthio.

Formula (2)

(In the formula, each symbol has the same meaning as in claim 1.)
Or a salt thereof.

Formula (2a)

(In the formula, ring X ′ represents a benzene ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring. R ⁵ represents halogen or alkylthio. Other symbols have the same meanings as in claim 1).
The compound of Claim 6 represented by these, or its salt.

Formula (2b)

(In the formula, Z ¹ and Z ² are the same or different and each represents CH or N. R ^2a represents a hydrogen atom or alkyl. R ³ and R ⁴ have the same meanings as in claim 1 and R ⁵ Is synonymous with the meaning in claim 7.)
The compound of Claim 6 represented by these, or its salt.

The compound according to claim 8 or a fumarate thereof, wherein R ^2a is a hydrogen atom, R ³ is isopropyl, and R ⁴ is a hydrogen atom.